DE69400791T2

DE69400791T2 - 5-Amino-8-methyl-7-pyrrolidinylchinolin-3-Carbonsäurederivat

Info

Publication number: DE69400791T2
Application number: DE69400791T
Authority: DE
Inventors: Yasuo Ito; Noriyuki Kado; Hideo Kato; Yoichi Yamamoto; Singo Yasuda; Toshihiko Yoshida
Original assignee: Hokuriku Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Abbott Japan Co Ltd
Priority date: 1993-08-27
Filing date: 1994-06-20
Publication date: 1997-03-06
Anticipated expiration: 2014-06-21
Also published as: ATE144508T1; TW252107B; ES2096413T3; HU221952B1; NO305515B1; EP0641793B1; GR3021715T3; CN1117491A; MY111702A; HUT67259A; CA2126118A1; NZ260851A; CA2126118C; DK0641793T3; AU6487094A; PL175870B1; FI942976A; FI942976A0; SG52147A1; KR100218807B1

Description

Hintergrund der Erfindung

Stand der Technik

Die Erfindung betrifft ein neues 5-Amino-8-methyl-7-pyrrolidinylchinolin-3- carbonsäurederivat, eines seiner Stereoisomere und eines seiner pharmakologisch annehmbaren Salze, die eine hervorragende antibakterielle Aktivität besitzen sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung mit einer wirksamen Menge des Derivats, das zur Behandlung von Infektionserkrankungen geeignet ist. Es betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung sowie die synthetischen Zwischenverbindungen.

Beschreibung des Stands der Technik

Ciprofloxacin ist ein gut bekanntes antibakterielles Mittel mit einem Chinolinkern, der in 1-Stellung einen Cyclopropylrest hat (Merck-Index, 11. Ausgabe, 2315).
Versuche, Ciprofloxacin zu verbessern, schlossen ein die Herstellung zahlreicher Substituenten in 5-, 7- und 8- Stellung. Die Erfindung betrifft jedoch die erste Herstellung einer Chinolonverbindung mit einer Arninogruppe in 5-Stellung und einer Methylgruppe in 8-Stellung sowie einer Pyrrolidinylgruppe in 7-Stellung.
Bisher ist die antibakterielle Aktivität der Chinolonverbindungen ungenügend. Ist sie ausreichend, treten starke Gegenreaktionen auf, z. B. Phototoxizität, chromosomale Aberration, Krämpfe, etc. Der Einsatz dieser Mittel ist somit bedenklich.
Die folgenden Fundstellen beschreiben die vorstehenden Nachteile der antibakteriellen Chinolonmittel:
1) "Quinolon Antimicrobial Agents", 2. Ausgabe, Kapitel 26, ed. D. C. Hooper und J. S. Wolfson, American Society für Mikrobiologie, Washington D. C., 489, 1993 (behandelt Phototoxizität, chromosomale Aberration, Krämpfe, etc.)
2) Mutagentests 2 (3), 154, 1993 (chromosomale Aberrationen, etc.)
3) Environ. Mol. Mutagen., 13, 238 1989 (chromosomale Aberrationen, etc.)
Die Beziehung zwischen den besonderen Eigenschaften der Substituenten, die an den jeweiligen Stellen verwendet werden, und den vorstehend genannten Nachteilen ist nachstehend beschrieben. Es ist z.B. bekannt, daß ein relativ sperriger Substituent, z. B. Chlor oder eine Methylgruppe in 8-Stellung des Chinolinkerns, für die antibakterielle Aktivität wünschenswert ist. Viele der Verbindungen aber, die ein Chloratom als Substituent in 8-Stellung haben, verursachen starke Gegenreaktionen, z. B. Phototoxizität oder chromosomale Aberrationen, etc. Verbindungen mit einem Methylsubstituenten verursachen starke Gegenreaktionen, z.B. chromosomale Aberrationen, etc. Diese Verbindungen erlauben keinen sicheren Einsatz.
In 5-Stellung wird oft eine Arninogruppe, ein Halogenatom oder eine Methylgruppe, etc. als Substituent verwendet. Ein derartiger Substituent hat den Nachteil, daß er die antibakterielle Aktivität vermindert und zudem starke Gegenreaktionen verursacht, z.B. Phototoxizität, chromosomale Aberrationen, etc. Sie erlauben somit keinen sicheren Einsatz.
Die Verwendung einer Piperazinylgruppe in 7-Stellung hat zudem keine ausreichende antibakterielle Aktivität, während die Verwendung einer 3-Aminopyrrolidinylgruppe, die eine ausreichende antibakterielle Aktivität hat, zu starken Gegenreaktionen führt, z.B. chromosomale Aberrationen, etc. und somit erneut keinen sicheren Einsatz ermöglicht.

Zusammenfassung der Erfindung

Untersuchungen zur Lösung der vorstehend genannten Probleme ergaben die Erfindung, d.h. das 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäurederivat mit 5-Amino-, 8-Methyl- und 7-Pyrrolidinylgruppen am Chinolinkern.
Die erfindungsgemäße Verbindung besitzt eine sehr wirksame antbakterielle Aktivität. Es entstehen zudem keine starken Gegenreaktionen der Phototoxizität, keine chromosomalen Aberration, Krämpfe, etc., auch wenn man dies vor dem Hintergrund der bisherigen Versuche erwartet hätte. Die vorliegende Verbindung besitzt zudem eine hervorragende Gewebeverteilung, die eine rasche Verteilung einer hohen Konzentration der Verbindung in die zu behandelnden Zielgewebe der Lungen, Nieren, etc. ermöglicht.
Erfindungsgemäß wird ein neues 5-Amino-8-methyl-7-pyrrolidinylchinolin-3- carbonsäurederivat der allgemeinen Formel (I) bereitgestellt:
worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe ist; R² ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkanoylgruppe, eine halogenierte Niederalkanoylgruppe oder ein Rest eines Carbonsäureesters ist; R³ ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe ist; R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe sind; oder zwei der Gruppen R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; gemeinsam eine -(CH&sub2;)n-Gruppe bilden können, worin n 1 oder 2 ist,
eines seiner Stereoisomere oder eines seiner pharmakologisch annehmbaren Salze zusammen mit einem Verfahren zur Herstellung der gleichen Verbindungen und eine pharmazeutische Zusammensetzung mit einer wirksamen Menge der gleichen Verbindungen und Verfahren zur Behandlung von Infektionserkrankungen durch die Verabreichung einer wirksamen Menge der gleichen Verbindungen an die Patienten.
Die Erfindung stellt in einer weiteren Ausführungsform ein neues 8- Methylchinolin-3-carbonsäurederivat der allgemeinen Formel (II) bereit:
worin R&sup7; eine Niederalkylgruppe ist; R&sup8; eine Nitrogruppe oder eine Aminogruppe ist; X ein Halogenatom ist; das eine wirksame Zwischenverbindung für die vorstehend genannte allgemeine Formel (I) ist.

Eingehende Beschreibung der Erfindung

Die bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung stellen die folgende Verbindung der vorstehenden allgemeinen Formel (I) bereit,
1) worin R¹, R² und R³ jeweils Wasserstoffatome sind,
2) worin R&sup4; und R&sup5; gemeinsam eine -(CH&sub2;)&sub2;-Gruppe bilden,
3) worin R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; jeweils Wasserstoffatome sind,
4) worin R&sup4; eine Methylgruppe ist; R&sup5; und R&sup6; jeweils Wasserstoffatome sind, eines ihrer Stereoisomere oder eines ihrer pharmakologisch annehmbaren Salze.
Die bevorzugte Ausführungsform der Erfindung stellt zudem ein Verfahren bereit zur Herstellung dieser Verbindung, eine pharmakologische Zusammensetzung mit einer wirksamen Menge dieser Verbindungen und Verfahren zur Behandlung von Infektionserkrankungen, indem dem Patienten eine wirksame Menge der Verbindungen verabreicht werden sowie Zwischenprodukte der Verbindungen.
Bei der vorstehenden Formel (I) und (II) kann eine Niederalkylgruppe, dargestellt durch R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7;, das 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, z.B. eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine sec-Butylgruppe oder eine tert- Butylgruppe, etc. sein; R² steht auch für eine Niederalkanoylgruppe oder eine halogenierte Niederalkanoylgruppe oder für einen Rest eines Carbonsäureesters. Ist R² eine Niederalkanoylgruppe, so enthält sie 1 bis 6 Kohlenstoffatome, z. B. eine Formylgruppe, eine Acetylgruppe, eine Propanoylgruppe, eine Butyroylgruppe oder eine Trimethylacethylgruppe, etc.; ist R² eine halogenierte Niederalkanolylgruppe, besteht diese aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei die einzelnen Halogenatome ausgewählt sind aus Fluoratomen, Chloratomen, Bromatomen, etc. Sie ist z.B. eine Fluoracetylgruppe, eine Difluoracetylgruppe, eine Trifluoracetylgruppe, eine Chloracetylgruppe, eine Dichloracetytlgruppe oder eine Trichloracetylgruppe, etc.; ist R² ein Rest eines Carbonsäureesters, ist dieser eine Niederalkyloxycarbonylgruppe oder eine Aryloxycarbonylgruppe. Er ist z.B. eine Benzyloxycarbonylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Methoxycarbonylgruppe oder eine tert- Butoxycarbonylgruppe, etc.; ein durch X dargestelltes Halogenatom ist z.B. ein Fluoratom, Chloratom oder ein Bromatom, etc.
Zwei der Gruppen R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; bilden zusammen eine -(CH&sub2;)n-Gruppe (in der Formel ist n 1 oder 2), z.B. bilden R&sup4; und R&sup5; zusammen entweder eine CH&sub2;- Gruppe oder eine -(CH&sub2;)&sub2;-Gruppe, während R&sup5; und R&sup6; zusammen eine -CH&sub2;-Gruppe oder eine -(CH&sub2;)&sub2;-Gruppe bilden.
Die erfindungsgemäße Verbindung der vorstehenden allgemeinen Formel (I) kann in ein gewünschtes pharmakologisch annehmbares Salz übergeführt werden. Die so hergestellten Salze können dann wieder umgewandelt werden, so daß die freien Verbindungen entstehen.
Die pharmakologisch annehmbaren Salze der erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel (I) sind Salze nach Säurezugabe oder Salze nach Laugenzugabe. Beispiele für Salze nach Säurezugabe schließen ein: Salze einer Mineralsäure, z. B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Nitrat, Sulfat oder Phosphat, etc. und Salze einer organischen Säure, z. B. Acetat, Maleat, Fumarat, Citrat, Oxalat, Malat, Methansulfonat, p-Tolouolsulfonat, Mandelat, 10-Camphersulfonat, Tartrat oder Lactat, etc. Beispiele für Salze nach Alkalizugabe schließen ein: anorganische Alkalisalze, z. B. Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium oder Ammoniumsalze, etc. und organische Alkalisalze, z.B. Ethanolaminsalze oder N,N- Dialkylethanolaminsalze, etc.
Die Verbindung der vorstehenden allgemeinen Formel (I) besitzt ein oder mehrere asymetrische Kohlenstoffatome; das Molekül; eines seiner Stereoisomere oder Gemische aus Stereoisomeren sind in der Erfindung enthalten.
Die folgenden Verbindungen sind Beispiele des erfindungsgemäßen 5-Amino-8- methyl-7-pyrrolidinylchinolin-3-carbonsäurederivats. Sie sind aber nicht vollständig.
1) 5-Amino-7-(7-amino-5-azaspirol[2.4]hept-5-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro- 8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure
2) 5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methyl-7-(7-methylamino-5- azaspirol[2.4]hept-5-yl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure
3) 5-Amino-1-cyclopropyl-7-(7-dimethylamino-5-azaspirol[2.4]hept-5-yl)-6-fluor-1,4- dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure
4) 5-Amino-7-(3-amino-1pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methyl-4- oxochinolin-3-carbonsäure
5) 5-Amino-7-(3-amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8- methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure
6) 5-Amino-7-(3-amino-4,4-dimethyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4- dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure
7) 5-Amino-7-(3-amino-3-methyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8- methyl-4-oxochinolin-3 carbonsäure
8) 5-Amino-7-(3-amino-4-methylen-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro- 8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure
9) 5-Amino-7-(1-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4- dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure
10) 5-Amino-1-cyclopropyl-7-(3-dimethylamino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1,4-dihydro-8- methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure
11) 5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methyl-7-(3-methylamino-1- pyrrolidinyl)-4-oxochinolin-3carbonsäure
eines ihrer Stereoisomere oder eines ihrer pharmakologisch annehmbaren Salze.
Aus den vorstehend genannten Verbindungen sind die Verbindungen (1), (4) und (5), ihre Stereoisomere und ihre pharmakologisch annehmbaren Salze besonders zu erwähnen.
Erfindunggemäß werden verschiedene Verfahren bereitgestellt zur Herstellung des neuen 5-Amino-8-methyl-7-pyrrolidinylchinolin-3-carbonsäurederivats der vorstehend genannten Formel (I) einschließlich des nachstehend beschriebenen Verfahrens. Die nachstehenden Verfahren sind nicht vollständig.
Gemäß dieses Beispiels des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens können die Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel (I) hergestellt werden durch Umsetzen in einem Lösungsmittel eines 7-halogenierten Chinolin-3-carbonsäurederivats der allgemeinen Formel (III).
worin R¹ und X die vorstehend angegebene Bedeutungen besitzen, mit einem Pyrrolidinderivat der allgemeinen Formel (IV:)
worin R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base und gegebenenfalls anschließende Hydrolyse.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren kann jedes geeignete, inerte Lösungsmittel verwendet werden. Beispiele für inerte Lösungsmittel schließen ein: Alkohole, z.B. Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder n-Butanol, etc.; aprotische polare Lösungsmittel, z.B. Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphortriamid, etc.; aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol oder Toluol, etc.; organische Basen, z. B. Pyridin, Picolin, Lutidin und Collidin, etc.; oder ein Gemisch der vorstehend genannten Lösungsmittel, etc. Es kann eine Base, z.B. Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin, 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen, 1,2,2,6,6-Pentamethylpiperidin, 1,4-Diazabicyclo [2.2.2]octan, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat, etc. verwendet werden. Wird eine organische Base als Lösungsmittel verwendet, dann kann zudem diese anstelle der vorstehend genannten verwendet werden.
Die Umsetzung kann bei einer Temperatur erfolgen, die von der Eisbadtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Umsetzungslösungsmittels reicht.
Die Hydrolyse kann nach einem bekannten Verfahren in Anwesenheit von Säure oder Alkali erfolgen. Es kann eine Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure, etc. bei einer sauren Hydrolyse verwendet werden; eine Base, z. B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, etc. kann bei einer alkalischen Hydrolyse verwendet werden. Diese Säuren oder Basen können verwendet werden als wäßrige Lösungen oder auch als Lösung in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Methanol, Ethanol, n-Butanol, sec- Butanol oder tert-Butanol, etc., das gegebenenfalls mit Wasser versetzt wird. Die Hydrolyse kann bei einer Temperatur erfolgen, die von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Umsetzungslösungsmittels reicht.
Gemäß des zweiten Beispiels des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens können die Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel (I) hergestellt werden durch Umsetzen in einem Lösungsmittel eines Borsäurederivats der allgemeinen Formel (V):
worin X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Pyrrolidinderivat der vorstehenden allgemeinen Formel (IV) in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base und gegebenenfalls durch eine Dechelatierungsbehandlung, wobei ein protisches polares Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base verwendet wird.
Es kann jedes geeignete inerte Lösungsmittel im Verfahren verwendet werden, um die Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel (V) mit den Verbindungen der vorstehenden Formel (IV) umzusetzen. Beispiele für inerte Lösungsmittel schließen ein: Alkohole, z. B. Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder n-Butanol, etc; aprotische polare Lösungsmittel, z. B. Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, N-Methyl- 2-pyrrolidon, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphortriamid, etc.; aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol oder Toluol, etc.; organische Basen, z. B. Pyridin, Picolin, Lutidin oder Collidin, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan oder Chloroform, etc.; oder ein Gemisch aus den vorstehenden Lösungsmitteln, etc.
Es kann eine Base, z. B. Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen, 1,2,2,6,6-Pentamethylpiperidin, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat, etc. verwendet werden. Wird eine organische Base als Lösungsmittel verwendet, dann kann diese Base anstelle der vorstehend genannten verwendet werden. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur erfolgen, die von der Eisbadtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Umsetzungslösungsmittels reicht.
Bei der Dechelatierung kann ein protisches polares Lösungsmittel verwendet werden einschließlich Alkohole, z. B. Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder n-Butanol, etc.; Wasser; oder ein Gemisch der vorstehend genannten Lösungsmittel oder ein Gemisch der aprotischen Lösungsmittel, z. B. Acetonitril, N,N- Dimethylformamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphortriamid, Benzol, Toluol, Pyridin, Picolin, Lutidin, Collidin, Dichlormethan, 1,2- Dichlorethan oder Chloroform, etc. und ein protisches polares Lösungsmittel, z. B. Alkohol oder Wasser, etc. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur erfolgen, die von der Eisbadtemperatur bis Rückflußtemperatur des verwendeten Umsetzungslösungsmittels reicht.
Gemäß des dritten Beispiels des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens können die erfindungsgemäßen Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel (I), worin R² ein Wasserstoffatom ist, hergestellt werden durch Hydrolyse einer Verbindung der vorstehenden allgemeinen Formel (I), worin R² eine Niederalkanoylgruppe oder eine halogenierte Niederalkanoylgruppe ist oder durch Behandeln einer Verbindung der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel (I), worin R² ein Rest eines Carbonsäureesters ist, mit einer Säure in einem Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kationenfängers.
Die Hydrolyse kann nach einem bekannten Verfahren in Anwesenheit von Säure oder Lauge erfolgen. Es kann eine Säure, z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure, etc. bei einer sauren Hydrolyse verwendet werden; und eine Base, z.B Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, etc. kann bei einer alkalischen Hydrolyse verwendet werden. Diese Säuren oder Basen können als wäßrige Lösung oder auch als Lösung in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Methanol, Ethanol, n-Butanol, sec-Butanol oder tert- Butanol, etc. verwendet werden, das gegebenenfalls mit Wasser versetzt wird. Die Hydrolyse kann bei einer Temperatur erfolgen, die von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Umsetzungslösungsmittels reicht.
Der Carbonsäureesterrest kann in einem Lösungsmittel, z. B. Essigsäure, Ethylacetat, Dioxan, Wasser, Methanol, Ethanol oder in einem Gemisch aus diesen, etc. entfernt werden; als Kationenfänger kann z. B. Anisol, Thioanisol, etc. verwendet werden; als Säure kann Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure, etc. verwendet werden. Die Entfernung des Carbonsäureesterrests kann bei der Eisbadtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels erfolgen.
Gemäß des vierten Beispiels des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens können die erfindungsgemäßen Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel (I), worin R² und/oder R³ jeweils eine Niederalkylgruppe sind, hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der vorstehenden allgemeinen Formel (I), worin R² und/oder R³ jeweils ein Wasserstoffatom sind, mit einem halogenierten Niederalkyl in einem Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base; oder mit einer Aldehydverbindung der allgemeinen Formel (VI):
R&sup9;-CHO
worin R&sup9; ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe in Gegenwart von Ameisensäure ist.
Beim Herstellungsverfahren kann im Fall der halogenierten Niederalkylgruppe ein Lösungsmittel, z. B. N,N-Dimethylformamid, Aceton, Ethanol, Tetrahydrofuran, Benzol oder Chloroform, etc. und eine Base, z.B. Triethylamin oder Kaliumcarbonat, etc. verwendet werden. Bei der Verwendung einer Aldehydverbindung der vorstehenden allgemeinen Formel (VI) kann der verwendete Aldehyd Formaldehyd, Acetaldehyd oder Propionaldehyd, etc. sein. Es ist wünschenswert, den Formaldehyd als wäßrige Lösung (Formalin) zu verwenden; beim verwendeten Acetaldehyd oder Propionaldehyd ist es wünschenswert, Nitrobenzol als Lösungsmittel zu verwenden. Sämtliche vorstehend genannten Umsetzungen können zudem bei einer Temperatur erfolgen, die von der Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Umsetzungslösungsmittels reicht.
Beim erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren können die Ausgangsmaterialien der vorstehenden allgemeinen Formel (III) und (V) durch das nachstehende Verfahren hergestellt werden. Die Einzelheiten dazu werden in den nachstehenden Beispielen angegeben.
Die Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel (VII) sind darüberhinaus bekannte Verbindungen einer ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr.62-215572. Schritt Nitrierung Base Reduktion Schritt
worin X die vorstehend angegebene Bedeutung hat und Y ein Halogenatom ist.
Schritt 1) Die 3-Methyl-2,4,5-trihalogenierte Benzolsäure (VII) wird nitriert, so daß man die Verbindung (VIII) erhält. Bei diesem Schritt können Salpetersäure, Kaliumnitrat oder Ammoniumnitrat, etc. als Nitrierungsmittel verwendet werden; als Lösungsmittel kann Schwefelsäure, Essigsäure, Essigsäureanhydrid oder Trifluoressigsäureanhydrid, etc. verwendet werden.
Schritt 2) Die Verbindung (VIII) wird behandelt mit einem Chlorierungsmittel, z.B. Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, etc. ohne oder in einem Lösungsmittel, z. B. Chloroform, Methylenchlorid oder 1,2-Dichlorethan, etc. in Gegenwart oder Abwesenheit von N,N-Dimethylformamid, so daß man das Säurechlorid (IX) erhält.
Schritt 3) Es wird die Verbindung (IX) und ein Diethylethoxymagnesiummalonat, das getrennt davon mit Ethanol, Diethylmalonat und Magnesium hergestellt worden war, in einem Lösungsmittel, z. B. Benzol oder Toluol, etc. kondensiert. Danach erhält man die Verbindung (X).
Schritt 4) Die Verbindung (X) wird hydrolysiert und decarboxyliert, indem man sie mit Wasser in Gegenwart einer Säure, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, etc. erhitzt. Danach erhält man die Verbindung (XI).
Schritt 5) Die Verbindung (XI) wird mit Ethylorthoformat in Gegenwart oder Abwesenheit einer Lewis-Säure, z.B. Zinkchlorid, etc., in Essigsäureanhydrid umgesetzt. Danach erhält man die Verbindung (XII).
Schritt 6) Die Verbindung (XII) wird mit Cyclopropylamin in einem Lösungsmittel umgesetzt, so daß man die Verbindung (XIII) erhält. Bei diesem Schritt kann irgendein geeignetes inertes Lösungsmittel verwendet werden einschließlich Alkohole, z. B. Methanol oder Ethanol, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Chloroform oder 1,2-Dichlorethan, etc.; aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol oder Toluol, etc.; oder aprotische polare Lösungsmittel, z. B. Acetonitril oder N,N- Dimethylformamid, etc.
Schritt 7) Die Verbindung (XIII) wird mit einer Base im Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines Katalysators zyklisiert. Danach erhält man die Verbindung (XIV(II)). Bei diesem Schritt kann Kaliumcarbonat, Natriumhydrid oder Kalium-tert-butoxid, etc. als Base verwendet werden; als Lösungsmittel können Ether, z B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, etc. oder aprotische polare Lösungsmittel, z.B. Acetonitril oder N,N-Dimethylformamid, etc. verwendet werden; als Katalysator können verwendet werden: Kronenether, Tetrabutylammoniumbromid oder Benzyltriethylammoniumbromid, etc.
Schritt 8) Die Verbindung (XIV(II)) wird reduziert mit einem Katalysator, z.B. Raney-Nickel, Palladiumcarbonat oder Platinoxid, etc., oder sie wird unter sauren Bedingungen mit Metallen, z.B. Eisen, Zinn oder Zink, etc. reduziert. Danach erhält man die Verbindung (III-a(II)). Bei diesem Schritt kann Essigsäure, Wasser, Methanol, Ethanol oder N,N-Dimethylformamid, etc. als Lösungsmittel verwendet werden; bei der Reduktion mit Metallen kann Salzsäure, Essigsäure oder Bromsäure, etc. als Säure verwendet werden.
Schritt 9) Die Verbindung (III-a(II)) wird hydrolysiert in einem Lösungsmittel, z. B. Wasser, Essigsäure, Alkohol oder wäßriger Alkohol, etc. unter sauren Bedingungen mit Salzsäure, Essigsäure oder Bromsäure, etc.. Danach erhält man die Verbindung (III-b).
Schritt 10) Die Verbindung (III-b) wird umgesetzt mit Bortrifluoridetherat in einem Lösungsmittel, z. B. Ether, Aceton oder Methylisobutylketon, etc. Danach erhält man die Verbindung (V).
Eine pharmazeutische Zusammensetzung mit einer wirksamen Menge einer oder mehrerer Verbindungen des neuen 5-Amino-8-methyl-7-pyrrolidinylchinolin-3-carbonsäurederivats der vorstehenden allgemeinen Formel (I), eines seiner Stereoisomeren oder eines seiner pharmakologisch annehmbaren Salze, die gemäß des vorstehenden Verfahrens hergestellt wurden, können als Kapsel, Tablette, Feingranulat, Granulat, Pulver oder Sirup, etc. zur oralen Verabreichung oder als Injektion, Zäpfchen, Augentropfen, Augensalbe, Ohrlösung oder dermatologische Dosirungsform vorliegen. Die erfindungsgemäße pharmazeutisch Zusammensetzung kann hergestellt werden durch Zugeben eines pharmazeutisch annehmbaren Additivs zum 5-Amino-8-methyl-7- pyrrolidinylchinolin-3-carbonsäurederivat, zu einem seiner Stereoisomere oder zu einem seiner pharmakologisch annehmbaren Salze. Dann erfolgt ein herkömmliches Herstellungsverfahren. Zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung, die geeignet ist zur oralen Verabreichung oder als Zäpfchen, kann das Additiv ein Verdünnungsmittel enthalten, z. B. Lactose, D-Mannitol, Maisstärke oder kristalline Cellulose, etc. ein Zersetzungsmittel, z.B. Carboxymethylcellulose oder Calciumcarboxymethylcellulose, etc.; ein Bindemittel, z.B. Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon, etc.; ein Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat oder Talk, etc.; ein Beschichtungsmittel, z.B. Hydroxypropylmethylcellulose, Sucrose oder Titanoxid, etc.; einen Weichmacher, z.B. Polyethylenglykol, etc.; oder eine Base, z.B. Polyethylenglykol oder Hartfett, etc. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung, die geeignet ist zum Injizieren, oder als Augentropfen oder Ohrtropfen verwendet wird, kann Träger umfassen, z.B. ein Lösungshilfsmittel oder Lösungsmittel, z.B. destilliertes Wasser zur Injizierung, Kochsalz oder Propylenglykol, etc., das geeignet ist für eine wäßrige Zusammensetzung oder eine Zusammensetzung zur Herstellung einer wäßrigen Lösung vor der Verwendung; ein Mittel zum Einstellen des pH-Werts, z.B. anorganische und organische Säuren oder Basen; ein isotonisches Mittel, z.B. Natriumchlorid, Glucose oder Glycerin, etc.; oder es kann ein Stabilisierungsmittel, etc., verwendet werden. Zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung, die als Augensalbe oder dermatologisches Arzneimittel geeignet ist, kann ein Additiv verwendet werden, z. B. ein geeigneter pharmazeutischer Inhaltsstoff, z.B. weißes Petrolatum, Macrogol, Glycerin, flüssiges Paraffin oder ein Stoff, der für eine Salbe, Creme oder Kataplasma geeignet ist.
Die Verwendung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung umfaßt die orale oder parenterale Verabreichung der vorstehend genannten Zusammensetzung an den Patienten. Die Dosis der pharmazeutischen Zusammensetzung beträgt beim Erwachsenen im allgemeinen etwa 10 bis 1000 mg täglich bei oraler Verabreichung oder etwa 1 bis 500 mg täglich bei parenteraler Verabreichung. Die Dosis kann je nach Zustand des zu behandelnden Patienten erhöht oder erniedrigt werden.

Pharmakologische Wirkung

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind 5-amidierte, 8-methylierte oder 7- pyrrolidinylierte analoge Verbindungen der nachstehenden Vergleichsverbindungen. Die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den Vergleichsbeispielen übersteigt die Erwartungen, die auf dem Stand der Technik beruhen.
Die Untersuchungen haben gezeigt, daß die gleichzeitige Einführung von Amino-, Methyl- und Pyrrolidinylgruppen in die 5-, 8- bzw. 7-Stellungen des Chinolonkerns die chromosomale Aberrationsaktivität dieser Verbindungen vermindert. Diese Wirkung der Substituenten war bisher unbekannt und konnte auf der Grundlage Technik nicht erwartet werden, d.h. bezogen auf die strukturelle Umwandlung der Vergleichsverbindungen. Dies wird durch die folgenden Ergebnisse des chromosomalen Aberrationstests (das Testverfahren wird nachstehend beschrieben) gezeigt.
Die Ergebnisse sind in den Tabellen 1 - 3 gezeigt.
Die nachstehenden Verbindungen wurden als Vergleichsverbindungen verwendet.
Vergleichsverbindung A: 7-((S)-7-Amino-5-azaspiro[2.4]hept-5-yl)-1-cyclopropyl-6- fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (bekannte Verbindung, ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung Nr.95176/1991)
Vergleichsverbindung B: 5-Amino-7-((S)-7-Amino-5-azaspiro[2.4]hept-5-yl)-1- cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäurehydrochlorid (Neue Verbindung)
Vergleichsverbindung C: 7-((S)-7-Amino-5-azaspiro[2.4]hept-5-yl)-1-cyclopropyl-6- fluor-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure (bekannte Verbindung, ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung Nr.95176/1991)
Vergleichsverbindung D: 7-((S)-3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor1,4- dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (bekannte Verbindung, ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung Nr.258855/1988)
Vergleichsverbindung E: 5-Amino-7-((S)-3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6- fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (Neue Verbindung)
Vergleichsverbindung F: 7-((S)-3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4- dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure (Neue Verbindung)
Vergleichsverbindung G: 5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- piperazinylchinolin-3-carbonsäure (bekannte Verbindung, ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung Nr. 28157/1990)
Vergleichsverbindung H: 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro--8-methyl-4-oxo-7- piperazinylchinolin-3-carbonsäurehydrochlorid (bekannte Verbindung, ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung Nr.215572/1987) Vergleichsverbindung I: 5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methyl-4- oxo-7-piperazinylchinolin-3-carbonsäurehydrochlorid (bekannte Verbindung, ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung Nr.215572/1987)

1) 5-Amidierung (5-H 5-NH&sub2;)

Die Tabelle 1 zeigt folgendes: Die Beobachtung der relativen Aktivitäten der Vergleichsverbindungen A und B ((-) (+)), D und E ((-) (3+)) führte zur Annahme, daß die Einführung einer Aminogruppe in die 5-Stellung des Chinolonkerns die chromosomale Aberrationsaktivität erhöhen sollte.
Es wurde deshalb angenommen, daß die erfindungsgemäße Verbindungen (Beispiele 10 und 12), die 5-amidierte analoge Verbindungen der Vergleichsverbindungen C und F sind, eine stärkere Aktivität haben als die Vergleichsverbindungen C bzw. F mit hoher chromosomaler Aberrationsaktivität. Im Gegensatz zu den Erwartungen hatten die erfindungsgemäßen Verbindungen (-). Derartige Ergebnisse konnten durch den Stand der Technik nicht vorhergesehen werden.

2) 8-Methylierung (8-H 8-Me)

Tabelle 2 zeigt folgendes:
Hinsichtlich der Beobachtungen der relativen Aktivitäten der Vergleichsverbindungen A und C ((+) (3+)), D und F ((-) (3+)) wurde angenommen, daß die Einführung einer Methylgruppe in 8-Stellung des Chinolonkerns die chromosomale Aberrationsaktivität erhöhen würde.
Es wurde deshalb angenommen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen (Beispiele 10 und 12), die 8-methylierte analoge Verbindungen der Vergleichsverbindungen B und E sind, eine stärkere Aktivität haben als die Vergleichsverbindungen B bzw. E mit chromosomaler Aberrationsaktivität. Im Gegensatz zu diesen Erwartungen hatten die erfindungsgemäßen Verbindungen (-). Derartige Ergebnisse konnten durch den Stand der Technik nicht vorhergesehen werden.

3) 7-Pyrrolidinylierung (7-Piperazinyl 7-Pyrrolidinyl)

Tabelle 3 zeigt folgendes:
Hinsichtlich der Beobachtungen der relativen Aktivitäten der Vergleichsverbindungen G und B ((-) (+)), H und C ((-) (3+)), G und E ((-) (3+)), H und F ((-) (3+)) wurde angenommen, daß der Ersatz einer Piperazinylgruppe durch eine Pyrrolidinylgruppe in 7-Stellung des Chinolonkerns die chromosomale Aberrationsaktivität erhöhen würde.
Es wurde deshalb angenommen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen (Beispiele 10 und 12), die 7-pyrrolidinylierte analoge Verbindungen der Vergleichsverbindung I sind, positive Werte und eine stärkere Aktivität als die Vergleichsverbindungen 1 haben würden. Im Gegensatz zu dieser Erwartung hatten die erfindungsgemäßen Verbindungen (-). Solche Ergebnisse konnten durch den Stand der Technik nicht vorhergesehen werden. Tabelle 1 5-Amidierung (5-H 5-NH&sub2;)
1) Häufigkeiten der chromosomalen Aberration an CHL-Zellen, die mit 30 µg/ml der Testverbindung behandelt wurden. Die anderen Angaben sind Werte, bei denen mit 100 µg/ml der Testverbindung behandelt wurde.
(-: < 10%, +: 10-20%, 2+: 20-50%, 3+: > 50%) Tabelle 2 8-Methylierung (8-H 8-CH&sub3;)
1) Häufigkeiten der chromosomalen Aberration an CHL-Zellen, die mit 30 µg/ml der Testverbindung behandelt wurden. Die anderen Angeben sind Werte, bei denen mit 100 µg/ml der Testverbindung behandelt wurde.
(-: < 10%, +: 10-20%, 2+: 20-50%, 3+: > 50%) Tabelle 3 7-Pyrrolidinylierung (7-Piperazinyl 7-Pyrrolidinyl)
1) Häufigkeiten der chromosomalen Aberration an CHL-Zellen, die mit 30 µg/ml der Testverbindung behandelt wurden. Die anderen Angaben sind Werte, bei denen mit 100 µg/ml der Testverbindung behandelt wurde.
(-: < 10%, +: 10-20%, 2+: 20-50%, 3+: > 50%)

< Besondere Kennzeichen der erfindungsgemäßen Verbindungen>

Die hervorragenden Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind zusammengefaßt in den Tabellen 4-6, die die Testergebnisse für die folgenden Eigenschaften zeigen: antibakterielle Aktivität gegen Standard-Laborstämme und klinisch isolierte Stämme, die tatsächlich Infektionserkrankungen verursachen, chromosomale Aberration, Induktion von Micronucleus, Phototoxizität, Erzeugung von Krämpfen und Gewebeverteilung. Als Vergleichsverbindung wurde Ciprofloxacin (Merck-Index, 11. Ausgabe, Nr.2315) verwendet.

1. Antibakterielle Aktivität

Die Minimal-Inhibitionskonzentrationen (MIC) der Testverbindungen wurden durch das Agarverdünnungs-Verfahren bestimmt, wie es im Standardverfahren der Japan Society of Chemotherapy (Chemotherapy (Tokyo), 29, 1, 76 (1981)) beschrieben wurde. Die eingesetzten Stämme waren:
Staphylococcus aureus (S. aureus)
Enterococcus faecalis (E. faecalis)
Escherichia coli (E. coli)
Klebsiella pneumoniae (K. pneumoniae)
Serratia marcescens (S. marcescens)
Enterobacter cloacae (E. cloacae)
Acinetobacter calcoaceticus (A. calcoaceticus)
Die Ergebnisse sind in den Tabellen 4-A und 4-B gezeigt.
Die erfindungsgemäßen Beispiele haben hervorragende antibakterielle Aktivitäten gegen klinisch isolierte Stämme. Die erhaltenen Ergebnisse waren besser als diejenigen der Vergleichsverbindungen (Ciprofloxacin). Es bestand insbesondere ein bedeutender Unterschied in der Aktivität gegen grampositive Bakterien. Tabelle 4-A Antibakterielle Aktivität (Laborstandardstämme. MIC µg/ml) Tabelle 4-B Antibakterielle Aktivität (klinisch isolierte Stämme MIC µg/ml)

2. Chromosomaler Abberationstest

Der chromosomale Abberationstest erfolgte mit einer Zellinie aus einer China- Hamsterlunge (CHL). Als positive Kontrolle wurde 2-(2-Furyl)-3-(5-nitro-2-furyl)acrylamid verwendet. Die Zellen, die mit den Testverbindungen behandelt wurden, wurden 6 Stunden bei 37ºC in 5 % CO&sub2;-befeuchteter Luft kultiviert. Nach der 6 stündigen Behandlung wurden die Zellen gewaschen. Die gewaschenen Zellen wurden mit frischem Medium versetzt. Sie wurden weitere 18 Stunden kultiviert. Es wurde Colcernid 2 Stunden vor der Chromosomenherstellung zu den Kulturen zugegeben, um die Metaphasezellen zu gewinnen. Die Häufigkeiten der chromosomalen Abberation an CHL-Zellen, die mit 100 µg/ml Testverbindungen behandelt wurden, sind in Tabelle 5- A gezeigt.
Die Werte der erfindungsgemäßen Verbindungen sind alle (-).

3. Micronucleustest

Bei diesem Test wurden 9 Wochen alte männliche BDF 1 Mäuse verwendet. Die Testverbindungen wurden intraperitoneal mit einer Dosis von 250 mg/kg injiziert. Nach 24 Stunden wurden die Mäuse getötet. Das Knochenmark des Oberschenkelknochens wurde aufgenommen. Die Knochenmarkabstriche wurden auf Objektträgem mit Methanol befestigt und mit Giemsa gemäß des gewöhnlichen Verfahrens angefärbt. Bei jedem Tier wurde die Zahl der mikronudeierten polychromatischen Erythrocyten (MNPCE) je 1000 polychromate Erythrocyten (PCE) unter dem Mikroskop gezählt. Cyclophosphamid wurde als positive Kontrolle verwendet. Das Auftreten von MNPCE (Prozent der Zahl an MNPCE je 1000 PCE) ist in Tabelle 5-B gezeigt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen verursachten keinen statistisch bedeutenden Anstieg von MNPCE, im Vergleich zur Kontrolle (Kochsalz).

4. Phototoxizität

Es wurde männlichen Hartley-Meerschweinchen die Testverbindungen mit einer Dosis von 10 mg/kg intravenös verabreicht. Ihre Rücken wurden unmittelbar 90 Minuten mit UVA bestrahlt. Es wurde 24 Stunden nach der UVA-Bestrahlung auf den Rücken Erythemas beobachtet. Die Zahl der Meerschweinchen mit Erythemas ist in Tabelle 5-C gezeigt.
Keine der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigte Phototoxizität.

5. Krämpfe

1) Intraperitoneale (i. p.) Verabreichung

Es wurde 5 Wochen alten männlichen ICR-Mäusen Fenbufen mit einer Dosis von 100 mg/kg oral verabreicht. Dreißig Minuten später wurden die Testverbindungen mit einer Dosis von 100 mg/kg intraperitoneal injiziert. Anschließend wurde der Beginn der Krämpfe aufgezeichnet. Die Zahl der Mäuse mit Krämpfen ist in Tabelle 5-C gezeigt.
Keine der erfindungsgemäßen Verbindungen erzeugte Krämpfe.

2) Intracerebroventriculare (i. c. v.) Verabreichung

Es wurden männliche Wistar-Ratten mit 180-220 g Natriumpentobarbital (45 mg/kg, i. p.) betäubt und in einem Zielgerät angebracht. Zur intracerebroventrikulären Injektion wurde eine Führkanüle aus rostfreiem Stahl mit 0,6 mm Durchmesser in jeder Ratte implantiert, wobei sie 1,5 mm über dem linken seitlichen Cerebroventricel (A: 6,2, R: 1,0, H: +1,0) gemäß des Atlas von De Groot (1959) angebracht wurden. Die Führkanüle wurde mit Dentalzement auf dem Kopf befestigt und mit einem Stylus aus rostfreiem Stahl mit einem Durchmesser von 0,3 mm geschlossen. Um eine Infektion zu vermeiden wurden 10 000 Einheiten Kaliumpenicillin G intramuskulär injiziert. Die Ratten konnten sich einige Tage von der Operation erholen.
Um die Krämpfe zu messen, wird 30 Minuten nach der intraperitonealen Injektion von 50 mg/kg Fenbufen 20 µg der Testverbindungen durch eine 0,3 mm dicke rostfreie Stahlkanüle mit einem Polyethylenkatheter zugegeben, der 1,5 mm länger war als die Führkanüle, um in das richtige Cerebroventricel (H: +1,0) eingebracht zu werden. Bei jeder Untersuchung wurden drei Ratten getestet. Sie wurden mindestens fünf Stunden beobachtet, ob Krampferscheinungen auftraten. Die Stellung der Intracerebroventricular-Kanüle wurde durch die Injektion von 10 µl 1%igem Evans Blue bestätigt. Dann wurde das Gehirn jeder Ratte, das beim Experiment verwendet worden war, abgetrennt. Die Zahl der Ratten mit Krämpfen ist in Tabelle 5-C gezeigt. Keine der erfindungsgemäßen Verbindungen erzeugte Krämpfe. (Fundstellen):
De Groot, J. (1959). The Rat forebrain in stereotaxic coordinates. Ver. Kon. Ned. Acad. Wet., Naturkunde 52:1-40 Tabelle 5-A Chromosomaler Abberationstest
1) Häufigkeit der chromosomalen Abberation an CHL-Zellen, die mit 100 µg/ml Testverbindung behandelt wurden.
(-: < 10%, ÷: 10 20%, 2 ÷: 20 50%, 3 ÷: > 50%) Tabelle 5-B Mikronucleustest
1) Prozentsatz der Zahl an MNPCE pro 1000 PCE. Tabelle 5-C Phototoxizität Krämpfe
1) Zahl der Tiere mit Erythemas/Zahl der getesteten Tiere.
2) Zahl der Tiere mit Krämpfen/Zahl der getesteten Tiere.

6. Gewebeverteilung

Es wurden sieben Wochen alte männliche Sprague-Dawley-Ratten verwendet. Die Testverbindungen wurden Ratten, die über Nacht auf Diät gesetzt wurden, mit einer Dosis von 5 mg/kg oral verabreicht. Die Ratten wurden bei Abständen von 0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 und 24 Stunden nach der Verabreichung mit Ether betäubt. Es wurden Blutproben von der abdominalen Aorta entnommen. Man erhielt auf gewöhnlichem Weg Plasmaproben aus den Blutproben. Die Lungen und Nieren wurden nach der Blutgewinnung entfernt und mit 4 ml bzw. 7ml 1 M HCL-Citratpuffer (pH 4,0) homogeniert.
Die Konzentration der Testverbindungen in den biologischen Flüssigkeiten (Plasma und in jedem getesteten Gewebe), wurde mit dem HPLC-Verfahren bestimmt.
Es wurde Salzsäure und Ether zu 0,5 ml Plasma oder 0,5 g jedes Gewebehomogenats zugegeben. Das Gemisch wurde gerüttelt und zentrifugiert. Nach dem Entfernen der organischen Phase wurde aq. NaOH-Lösung, Phosphatpuffer (pH 7,0) und Chloroform zur wäßrigen Phase zugegeben. Das Gemisch wurde gerüttelt und zentrifugiert. Die organische Phase wurde dann konzentriert. Der Rückstand wurde gelöst und einer HPLC unterworfen. Die Konzentration der Testverbindungen in jeder biologischen Flüssigkeit bei Tmax (Zeit der Maximalkonzentration im Plasma) ist in Tabelle 6 gezeigt.

(HPLC-Bedingung)

Säule TSK-Gel-ODS 80
Mobile Phase pH 2,5; 0,03 M Phosphatpuffer: CH&sub3;CN (3:1)
Fließgeschwindigkeit 1,2 ml/min
Injektionsvolumen 100 µl
Aufgezeichnet durch UV bei 308 nm
Die Konzentrationen der erfindungsgemäßen Verbindung in den Lungen und Nieren, den verbliebenen Zielorganen, war 16 bzw. 7,4 mal höher als diejenige von Ciprofloxacin. Die Konzentrationsverhältnisse (Gewebe/Plasma) der erfindungsgemäßen Verbindung in den Lungen und Nieren waren somit 8,6- bzw. 4,2 mal höher als diejenige von Ciprofloxacin. Die Werte zeigen, daß sich die erfindungsgemäßen Verbindungen gut im Gewebe verteilen. Tabelle 6 Gewebeverteilung
1) Zeitdauer der M&ximalkonzentration der Testverbindung im Plasma.
2) Konzentration der Testverbindung in jeder biologischen Flüssigkeit bei Tmax. Jeder Wert in den Klammern gibt das Konzentrationverhältnis (Gewebe/Plasma) an. Die Werte von Ciprofloxacin sind dem Handbuch von Ciprofloxacin in New Drug Symposium I entnommen (32. Allgemeines Meeting der West Japanese Blaneh of Japan Society of Chemotherapy).

< Vergleich mit analogen Verbindungen>

Die hervorragenden Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden verglichen mit Wirkungen analoger Verbindungen, die nur einen verschiedenen Substituenten aus den 5-, 7- und 8-Substituenten der erfindungsgemäßen Verbindungen besitzt. Die Vergleichsdaten sind in den Tabellen 7 und 8 gezeigt.
Sämtliche Daten der antibakteriellen Aktivität, chromosomalen Aberrationsaktivität, Phototoxizität und Anregung von Krämpfen wurden aus den gleichen Testverfahren erhalten wie diejenigen, die vorstehend beschrieben wurden. Aus diesen sind die Daten der antibakteriellen Aktivität, die in den Tabellen 7 und 8 gezeigt sind MIC-(Minimal-Inhibitionskonzentrationen), Werte gegen klinisch isolierte Stämme (HPC527, HPC308 und HPC292) von S. aureus, das eine grampositive Bakterie ist
Tabelle 7 zeigt:
Eine erfindungsgemäße Verbindung (Beispiel 10) mit einer höheren antibakteriellen Aktivität als die analoge Vergleichsverbindung B (mit nur einen unterschiedlichen Substituenten in 8-Stellung, der sie von der erfindungsgemäßen Verbindung unterscheidet). Die erfindungsgemäßen Verbindungen hatten auch keine Toxizität (chromosomale Abberation und Phototoxizität) die bei der Vergleichsverbindung B beobachtet wurde.
Die erfindungsgemäße Verbindung (Beispiel 10) hat eine hervorragende antibakterielle Aktivität, die genauso stark ist wie die analoge Vergleichsverbindung C (mit nur einen unterdschiedlichen Substituenten in 5-Stellung, der sie von der erfindungsgemäßen Verbindung unterscheidet). Sie hat nicht die Toxizität (chromosomale Abberation), die bei der Vergleichsverbindung C beobachtet wurde. Zwar hat die Vergleichsverbindung C keine Phototoxizität, die zu der der erfindungsgemäßen Verbindung ähnlich ist, die Verabreichung der Vergleichsverbindung C hatte aber den Tod von einem von fünf Meerschweinchen zur Folge. Diese Ergebnisse zeigen, daß die Vergleichsverbindung C eine höhere Toxizität hat als die erfindungsgemäße Verbindung.
Eine erfindungsgemäße Verbindung (Beispiel 10) hatte eine viel höhere antibakterielle Aktivität als die analoge Vergleichsverbindung I (mit nur einen unterschiedlichen Substituenten in 7-Stellung, der sie von der erfindungsgemäßen Verbindung unterscheidet). Sie hatte auch keine Toxizität (Krämpfe), die bei der Vergleichsverbindung I beobachtet wurde.
Die starken chromosomalen Abberationsaktivität der Vergleichsverbindung C wurde schon bei der ICAAC (31. Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Chicago, Illinois, Abstract Nr.1507 (1991)) veröffentlicht.
Tabelle 8 zeigt:
Eine erfindungsgemäße Verbindung (Beispiel 12) hatte eine viel höhere antibakterielle Aktivität als die analoge Vergleichsverbindung E (mit nur einen unterschiedlichen Substituenten in 8-Stellung, der sie von der erfindungsgemäßen Verbindung unterscheidet). Sie hatte auch keine Toxizität (chromosomale Aberration), die bei der Vergleichsverbindung E beobachtet wurde. Zwar hatte die Vergleichsverbindung E eine Phototoxizität, die zu der der erfindungsgemäßen Verbindung ähnlich ist, die Verabreichung der Vergleichsverbindung E hatte aber den Tod von zwei von fünf Meerschweinchen zur Folge. Diese Ergebnisse zeigen, daß die Vergleichsverbindung E eine viel höhere Toxizität hat als die erfindungsgemäße Verbindung.
Eine erfindungsgemäße Verbindung (Beispiel 12) hatte eine höhere antibakterielle Aktivität als die analoge Vergleichsverbindung F (mit nur einem unterschiedlichen Substituenten in 5-Stellung, der sie von der erfindungsgemäßen Verbindung unterscheidet). Sie hatt auch keine Toxizität (chromosomale Aberration und Phototoxizität), die bei der Vergleichsverbindung F beobachtet wurde.
Eine erfindungsgemäße Verbindung (Beispiel 12) hatte eine viel höhere antibakterielle Aktivität als die analoge Vergleichsverbindung I (diese besitzt nur einen unterschiedlichen Substituenten in 7-Stellung, der sie von der erfindungsgemäßen Verbindung unterscheidet). Sie hat auch keine Toxizität (Krämpfe), die bei der Vergleichsverbindung I beobachtet wurde.
Die Toxizität (z. B. chromosomale Aberration, Phototoxizität und Krämpfe), die von einigen der antibakteriellen Mittel mit einem Chinolonkern verursacht wurde, stellt für die klinische Verwendung derartiger Mittel ein ernstes Problem dar. Die erfindungsgemäßen Verbindungen lösen diese Probleme. Sie haben somit ein großes Potential als antibakterielle Mittel der nächsten Generation. Tabelle 7 Vergleichsdaten 1
1) Häufigkeiten der chromosomalen Aberration an CHL-Zellen, die mit 30 µg/ml der Testverbindung behandelt wurden. Da sämtliche Zellen nach der Behandlung mit 100 µg/ml Testvebindung starben, konnten die Häufigkeiten der chromosmalen Aberration nicht beobachtet werden.
2) Sämtliche Mäuse, die für den Test verwendet wurden, hatten ein Sedationssymptom, das als Vorläufer für Krämpfe gilt.
Antibakterielle Aktivität: MIC (µg/ml) der Testverbindung gegen 3 Stämme von S.aureus, HPC527, HPC308 und HPC292
(obere Werte: HPC527, mittlere Werte: HPC308, untere Wert: HPC292)
Chromosomale Aberration: Häufigkeiten von chromosomaler Aberration an CHL- Zellen, die mit 100 µg/ml Testverbindung behandelt wurden.
(-: (10%, +: 10-20%, 2+: 20-50%, 3+: > 50%)
Phototoxizität: Meerschweinchen, 10 mg/kg, i.v.
Krämpfe: Maus, 100 mg/kg, i.p. und Ratte, 20 µg, i.c.v. Tabelle 8 Vergleichsdaten 2
Sämtliche Mäuse, die für den Test verwendet wurden, hatten ein Sedationssymptom, das als Vorläufer für Krämpfe gilt.
Antibakterielle Aktivität: MIC (µg/ml) der Testverbindung gegen 3 Stämme von S.aureus, HPC527, HPC308 und HPC292
(obere Werte: HPC527, mittlere Werte: HPC308, untere Wert: HPC292)
Chromosomale Aberration: Häufigkeiten von chromosomaler Aberration an CHL- Zellen, die mit 100 µg/ml Testverbindung behandelt wurden.
Phototoxizität: Meerschweinchen, 10 mg/kg, i.v.
Krämpfe: Maus, 100 mg/kg, i.p. und Ratte, 20 µg, i.c.v.

Beispiele

Die Erfindung wird zudem weiter an den folgenden Beispiele beschrieben. Die Beispiele dienen nur der Darstellung und sind nicht vollständig.

Beispiel 1

2,4,5-Trifluor-3-methyl-6-nitrobenzoesäure

Ein Gemisch aus 370 ml konzentrierter Schwefelsäure und 61,2 ml 70%iger Salpetersäure wurde mit 36,6 g 2,4,5-Trifluor-3-methyl-6-nitrobenzoesäure bei 55 bis 70ºC portionsweise unter Rühren versetzt. Nach zwei Stunden bei Raumtemperatur wurde das Umsetzungsgemisch auf Eis gegossen und mit Isopropylether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und verdampft. Man erhielt 30,6 g der gesuchten Verbindung als gelbe Kristalle.
NMR-Spektrum: δ(CD&sub3;OD) ppm: 2,29 (3H, t, J=2Hz).

Beispiel 2

Diethyl-(2,4,5-trifluor-3-methyl-6-nitrobenzoyl)malonat

Es wurde eine Suspension aus 27,0 g 2,4,5-Trifluor-3-methyl-6- nitrobenzoesäure, 19,5 ml Oxalylchlorid und einige Tropfen N,N-Dimethylformamid in 270 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur zwei Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde verdampft, so daß man 2,4,5-Trifluor-3-methyl-6- nitrobenzoylchlorid erhielt. Unabhängig davon wurde zu einer Suspension aus 3,08 g Magnesium und einigen Tropfen Tetrachlorkohlenstoff in 6,4 ml absolutem Ethanol eine Lösung aus 19.2 ml Diethylmalonat in 12 ml absolutem Ethanol bei 50ºC zugetropft. Dann wurde bei gleicher Temperatur 1,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde verdampft, in Toluol gelöst und dann wieder verdampft. Zu einer Lösung aus diesem Rückstand in 30 ml Toluol wurde eine Lösung aus dem vorstehend hergestellten 2,4,5-Trifluor-3-methyl-6-nitrobenzoylchlorid in 30 ml Toluol unter Eiskühlung zugetropft. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wurden 100 ml 5%ige Schwefelsäure zur Reaktionsmischung zugetropft. Die entstandene Lösung wurde mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und verdampft. Man erhielt 47,3 g der gesuchten Verbindung als braunes Öl.
NMR-Spektrum: δ(CDCl&sub3;) ppm: 1,12 (3H, t, J = 7,5Hz), 1,38 (3H, t, J = 7,5Hz), 2,33 (3H, t, 3 = 2 Hz), 3,36, 14,,18 (gesamt 1H, jeweils s), 4,07 (2H, q, J = 7,5 Hz), 4,38 (2H, q, 3=7,5 Hz).

Beispiel 3

Ethyl-(2,4,5-trifluor-3 -methyl-6-nitrobenzoyl)acetat

Eine Suspension aus 45,3 g Diethyl-(2,4,5-trifluor-3-methyl-6- nitrobenzoyl)malonat und 30 mg p-Toluolsulfonsäure in 120 ml Wasser wurde unter Rückfluß 50 Minuten erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Dietbylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und verdampft. Man erhielt 34,2 g der gesuchten Verbindung als braunes Öl.
NMR-Spektrum. δ(CDCl&sub3;) ppm: 1,26, 1,34 (gesamt 3H, jeweils t, J = 7 Hz), 2,33, 2,35 (gesamt 3H, jeweils t, J = 2,5 Hz), 3,91, 5,48, 12,34 (gesamt 2H, jeweils s), 4,20, 4,28 (gesamt 2H, jeweils q, 3 = 7 Hz).

Beispiel 4

Ethyl-3-cyclopropylamino-2-(2,4,5-trifluor-3-methyl-6-nitrobenzoyl)acrylat

Ein Gemisch aus 31,9 g Ethyl-(2,4,5-trifluor-3-methyl-6-nitrobenzoyl)acetat, 26,2 ml Ethylorthoformat und 23,8 ml Essigsäureanhydrid wurden unter Rückfluß eine Stunde erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde verdampft, so daß man 46,2 g Ethyl-3- ethoxy-2-(2,4,5-trifluor-3-methyl-6-nitrobenzoyl)acrylat als braunes Öl erhielt. Zu einer Lösung aus 45,4 g dieser Verbindung in 328 ml Ethanol wurde unter Eiskühlung 9,6 ml Cyclopropylamin zugetropft. Dabei wurde gerührt. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde das Umsetzungsgemisch verdampft. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie (Silicagel, n-Hexan-methylenchlorid (1:1)) gereinigt. Man erhielt 28,8 g der gesuchten Verbindung als gelbe Kristalle. Die Umkristallisation aus Isopropylether ergab gelbe Nadeln, Schmp. 115 - 115,5 ºC.
Analyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;F&sub3;N&sub2;O&sub5;
Berechnet %: C, 51,62; H, 4,06; N, 7,52
Gefunden %: C, 51,57; H, 3,92; N, 7,53

Beispiel 5

Ethyl-1-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-methyl-5-nitro-4-oxochinohn-3- carboxylat

Ein Lösung aus 27,1 g Ethyl-3-cyclopropylamino-2-(2,4,5-trifluor-3-methyl-6- nitrobenzoyl)-acrylat in 270 ml 1,4-Dioxan wurde mit 3,2 g Natriummhydrid (60%ige Mineralöldispersion) portionsweise versetzt und bei Raumtemperatur eine Stunden lang gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit 300 ml Wasser versetzt. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gewonnen. Man erhielt 19,5 g der gesuchten Verbindung als farblose Kristalle, die aus N,N-Dimethylformamid umkristallisiert wurden, so daß man farblose Nadeln erhielt. Schmp. 260 - 263ºC.
Analyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;F&sub2;N&sub2;O&sub5;
Berechnet %: C, 54,55; H, 4,01; N, 7,95
Gefunden %: C, 54,51; H, 4,00; N, 7,90

Beispiel 6

Ethyl-5-amino-1-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3- carboxylat

Eine Suspension aus 18,5 g Ethyl-1-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8- methyl-5-nitro-4-oxochinolin-3-carboxylat und 10 ml Raney-Nickel in 300 ml Essigsäure wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang unter Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wurde abgefiltert und das verbliebene Filtrat wurde verdampft. Dieser Rückstand wurde mit 51 ml einer 10%igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung versetzt. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und verdampft. Man erhielt 14,8 g der gesuchten Verbindung als schwach gelbe Kristalle. Diese wurden aus Acetonitril umkristallisiert, so daß man schwach gelbe Nadeln erhielt. Schmp. 182,5 - 185,5ºC.
Analyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;F&sub2;N&sub2;O&sub3;
Berechnet %: C, 59,62; H, 5,00; N, 8,69
Gefunden %: C, 59,74; H, 5,08; N, 8,60

Beispiel 7

5-Amino-1-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure

Ein Gemisch aus 14,8 g Ethyl-5-amino-1-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8- methyl-4-oxochinolin-3-carboxylat, 37,2 ml Salzsäure und 150 ml 90%ige Essigsäure wurde unter Rückfluß 2 Stunden lang erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die ausgefällten Kristalle durch Futration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Man erhielt 11,8 g der gesuchten Verbindung als gelbe Kristalle. Die Kristalle wurden anschließend aus N,N-Dimethylformamid umkristallisiert, so daß man gelbe Kristalle erhielt. Schmp 290,5ºC (Zersetzung).
Analyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub2;F&sub2;N&sub2;O&sub3;
Berechnet %: C, 57,15; H, 4,11; N, 9,52
Gefunden %: C, 57,10; H, 4,03; N, 9,53

Beispiel 8

[5-Amino-1-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxachinolin-3- carboxylato-O³,O&sup4;]difluorboron-(5-amino-1-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8- methyl-4-oxachinolin-3-carbonsäure-BF&sub2;-Chelat)

Ein Gemisch aus 5,00 g 5-Amino-1-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8- methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 3,13 ml Bortrifluoridetherat und 75 ml Methylisobutylketon wurde unter Rückfluß 1 Stunde erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die ausgefällten Kristalle durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen. Man erhielt 5,38 g der gesuchten Verbindung als gelbe Kristalle.
NMR-Spektrum; δ(DMSO-d&sub6;) ppm: 1,08 - 1,15 (2H, m), 1,21 - 1,30 (2H, m), 2,67 (3H, d, J = 2,5 Hz), 4,52 - 4,59 (1H, M), 7,28 (2H, br-s), 9,10 (1H, s).

Beispiel 9

5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxo-7-((S)-7- trifluoracetylamino-5-azaspiro[2.4]hept-5-yl)-chinolin-3-carbonsäure

Ein Gemisch aus 2,13 g [5-Amino-1-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8- methyl-4-oxachinolin-3-carboxylato-O³,O&sup4;]difluorboron, 2,28 g (S)-7-Trifluoracetylamino-5-azaspiro[2.4]heptanhydrochlorid ([α]D²&sup0; -54,1º (c = 0,1, H&sub2;O)), 3,12 ml Triethylamin und 8,5 ml Dimethylsulfoxid wurde bei 30ºC vier Tage gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde unter Eiskühlung mit Wasser versetzt. Das entstandene Gemisch wurde mit 10%iger Salzsäure auf pH 3 angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Man erhielt 2,04 g dunkelbraune Kristalle. Die Kristalle wurden mit Säulenchromatographie (Silicagel,, Methylenchlorid-Methanol (50: 1 10 : 1)) gereinigt. Man erhielt 0,38 g gelbe Kristalle. Ein Gemisch aus 0,38 g dieser Kristalle, 0,38 ml Triethylamin und 8 ml Methanol wurde unter Rückfluß 9 Stunden lang erhitzt. Dann wurde verdampft. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Wasser, Isopropanol und Diethylether gewaschen. Man erhielt 0,26 g der gesuchten Verbindung als gelbe Kristalle. Die Kristalle wurden anschließend aus einem Methylenchlorid-Methanol-Gemisch unrkristallisiert. Man erhielt gelbe Kristalle. Schmp. 246,5 - 248ºC.
Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;F&sub4;N&sub4;O&sub4;
Berechnet %: C, 54,77; H, 4,60; N, 11,61
Gefunden %: C,54,57; H,4,70; N, 11,56
spezifische Rotation [α]D²&sup0; -135,6º (c = 0,1,DMF)

Beispiel 10

5-Amino-7-((S)-7-amino-5-azaspiro[2.4]hept-5-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro- 8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure

Ein Gemisch aus 0,26 g 5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methyl- 4-oxo-7-((S)-7-trifluoracetylamino-5-azaspiro[2.4]hept-5-yl)chinolin-3-carbonsäure, 0,18 g Kaliumhydroxid und 1,8 ml Wasser wurde bei Raumtemperatur 0,5 Stunden lang gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit 10%iger Salzsäure auf pH 8 neutralisiert. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Man erhielt 0,21 g der gewünschten Verbindung. Diese wurde aus Acetonitril umkristallisiert, so daß man 0,16 g gelbe Prismen erhielt. Schmp. 216,5 - 218ºC.
Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;FN&sub4;O&sub3;
Berechnet %: C, 62,16; H, 6,00; N, 14,50
Gefunden %: C, 62,13; H, 6,00; N, 14,64
spezifische Rotation [α]D²&sup0; -48,0º (c = 0,05, DMF)

Beispiel 11

5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxo-7-((S)-3- trifluoracetylamino-1-pyrrolidinyl)-chinolin-3-carbonsäure

Ein Gemisch aus 2,5 g [5-Amino-1-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8- methyl-4-oxochinolin-3-carboxylato-O³,O&sup4;]-difluorboron, 3,20 g (S)-3-Trifluoracetylaminopyrrolidinhydrochlorid ([α]D²&sup0; -28,1º (c = 1, MeOH)), 3,26 ml Triethylamin und 10 ml Dimethylsulfoxid wurde bei 30ºC drei Tage gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit 10 ml 10%iger Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und verdampft. Man erhielt 3,66 g gelbe Kristalle. Ein Gemisch aus 3,66 g der Kristalle, 3,8 ml Triethylamin und 30 ml Methanol wurde unter Rückfluß 3,6 Stunden erhitzt. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, so daß man 0,72 g der gesuchten Verbindung als gelbe Kristalle erhielt. Die Kristalle wurden anschließend aus Acetonitril umkristallisiert Man erhielt 0,41 g gelbe Kristalle, Schmp. 238,5 - 240ºC.
Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;F&sub4;N&sub4;O&sub4;
Berechnet %: C, 52,63; H, 4,42; N, 12,28
Gefunden %: C, 52,64; H, 4,37; N, 12,35
spezifische Rotation [α]D²&sup0; -28,1º (c = 0,1, DMSO)

Beispiel 12

5-Amino-7-((S)-3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methyl-4- oxochinolin-3-carbonsäurehydrochlorid

Ein Gemisch aus 0,62 g 5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methyl- 4-oxo-7-((S)-3-trifluoracetylamino-1-pyrrolidinyl)-chinolin-3-carbonsäure, 0,57 g Kaliumhydroxid und 10 ml Wasser wurde bei Raumtemperatur eine Stunden lang gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit 10%iger Salzsäure neutralisiert und verdampft. Der Rückstand wurde mit Ethanol verdünnt. Der unlösliche Niederschlag wurde abfiltriert und das entstandene Filtrat wurde verdampft. Eine Lösung des Rückstands in Aceton wurde mit ethanolischer Salzsäure versetzt. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Man erhielt 0,53 g gelbe Kristalle. Die Kristalle wurden anschließend aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 40 mg der gesuchten Verbindung als gelbe Kristalle. Schmp. 263,5ºC (Zersetzung).
Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub1;FN&sub4;O&sub3; HCl
Berechnet %: C, 54,48; H, 5,59; N, 14,12
Gefunden %: C, 54,22; H, 5,61; N, 13,88
spezifische Rotation [α]D²&sup0; -37,4º (c = 0,1, H&sub2;O)

Beispiel 13

5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methyl-7-(cis-4-methyl-3- trifluoracetylamino-1-pyrrolidinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure

Ein Gemisch aus 4,00 g [5-Amino-1-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8- methyl-4-oxochinolin-3-carboxylato-O³,O&sup4;]-difluorboron, 4,08 g cis-4-Methyl-3- trifluoracetylaminopyrrolidinhydrochlorid, 5,09 ml N,N-Diisopropylethylamin und 16 ml Dimethylsulfoxid wurde bei 30ºC drei Tage gerührt Das Umsetzungsgemisch wurde mit Wasser und Methylenchlorid unter Eiskühlung versetzt. Das entstandene Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Methylenchlorid gewaschen. Man erhielt 0,99 g der gelbbraune Kristalle (A). Die Methy]enchloridschicht des Filtrats wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid trituriert, so daß man 1,15 g gelb-braune Kristalle (B) erhielt. Das Filtrat wurde verdampft. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie (Silicagel, Methylenchlorid-Methanol (100 : 1)) gereinigt. Man erhielt 0,25 g gelb-braune Kristalle (C). Ein Gemisch aus 2,39 g der Kristalle (A,B und C), 2,42 ml Triethylamin, 48 ml Methanol und 24 ml 1,2-Dichlorethan wurde unter Rückfluß 9 Stunden lang erhitzt und dann verdampft. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt. Das Gemisch wurde mit 10%iger Salzsäure auf pH 4 angesäuert. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Wasser, Isopropanol und Diethylether gewaschen. Man erhielt 2,24 g der gesuchten Verbindung als gelbe Kristalle. Die Kristalle wurden anschließend aus einem Gemisch aus N,N-Dimethylformamid und Ethanol umkristallisiert, so daß man gelbe Nadeln erhielt. Schmp. 253 - 254,5ºC.
Analyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;F&sub4;N&sub4;O&sub4;
Berechnet %: C, 53,62; H, 4,71; N, 11,91
Gefunden %: C, 53,41; H, 4,94; N, 11,70

Beispiel 14

5-Amino-7-(cis-3-amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8- methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure

Ein Gemisch aus 2,00 g 5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methyl- 7-(cis-4-methyl-3-trifluoracetylamino-1-pyrrolidinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 1,40 g Kaliumhydroxid und 14 ml Wasser wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Dann wurde mit 10%iger Salzsäure auf pH 8 neutralisiert. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Wasser, Isopropanol und Diethylether gewaschen. Man erhielt 1,65 g der gesuchten Verbindung als gelbe Kristalle. Die Kristalle wurden anschließend aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol umkristallisiert. Man erhielt 1,32 g gelbe Prismen, Schmp. 213,5 - 215ºC.
Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub3;FN&sub4;O&sub3;
Berechnet %: C, 60,95; H, 6,19; N, 14,96
Gefunden %: C, 60,83: H, 6,35; N, 14,83

Beispiel 15

5-Amino-1-cyclopropyl-7-((S)-4,4-dimethyl-3-trifluoracetylamino-1-pyrrolidinyl)-6- fluor-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure

Ein Gemisch aus 4,00 g [5-Amino-1-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8- methyl-4-oxochinolin-3-carboxylato-O³,O&sup4;]-difluorboron, 432 g (S)-4,4-Dimethyl-3- trifluoracetylaminopyrrolidinhydrochlorid ([α]D²&sup0; +25,6º (c = 1, MeOH)), 5,09 ml N,N-Diisopropylethylamin und 16 ml Dimethylsulfoxid wurde bei 30ºC drei Tage gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Wasser unter Eiskühlung verdünnt, mit 10%iger Salzsäure auf pH 3 angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie (Silicagel, Methylenchlorid-Methanol (100 : 1)) gereinigt. Man erhielt gelb-braune Kristalle. Die Kristalle wurden mit Diethylether gewaschen, so daß man 0,68 g gelb-braune Kristalle erhielt. Ein Gemisch aus 0,68 g der Kristalle, 0,67 ml Triethylamin, 14 ml Methanol und 11 ml 1,2-Dichlorethan wurde unter Rückfluß 10 Stunden erhitzt. Dann wurde verdampft. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Man erhielt 0,57 g der gesuchten Verbindung als gelbe Kristalle. Die Kristalle wurden anschließend aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt gelbe Stäbchen. Schmp. 253,5 - 255ºC.
Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;F&sub4;N&sub4;O&sub4;
Berechnet %: C, 54,54; H, 4,99; N, 11,57
Gefunden %: C, 54,33; H, 4,88; N, 11,63
spezifische Rotation [α]D²&sup0; +42,6º (c = 0,1, MeOH)

Beispiel 16

5-Amino-7-((S)-3-amino-4,4-dimethyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl--6-fluor-1,4- dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure

Ein Gemisch aus 0,47 g 5-Amino-1-cyclopropyl-7-((S)-4,4-dimethyl-3- trifluoracetylamino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3- carbonsäure, 0,32 g Kaliumhydroxid und 3,2 ml Wasser wurde bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit 10%iger Salzsäure auf pH 8 neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Aceton und Diethylether trituriert, so daß man 0,30 g der gesuchten Verbindung als gelbe Kristalle erhielt. Die Kristalle wurden anschließend aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt 0,18 g gelbe Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 191,5 - 193ºC.
Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;FN&sub4;O&sub3;
Berechnet %: C, 61,84; H, 6,49; N, 14,42
Gefunden %: C, 61,70; H, 6,51; N, 14,32
pezifische Rotation [α]D²&sup0; + 190,9º (c = 0,1, 0,1 N NaOH)

Beispiel 17

5-Amino-7-(3-tert-butoxycarbonylamino-3-methyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6- fluor-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure

Ein Gemisch aus 3,00 g [5-Amino-1-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8- methyl-4-oxochinolin-3-carboxylato-O³,O&sup4;]-difluorboron, 2,11 g 3-tert-Butoxycarbonylamino-3-methylpyrrolidin, 1,53 ml N,N-Diisopropylethylamin und 12 ml Dimethylsulfoxid wurde bei 30ºC 2,5 Tage gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie (Silicagel, Methylenchlorid-Methanol (99 : 1)) gereinigt. Man erhielt 0,97 g gelbe Kristalle. Ein Gemisch aus 0,97 g der Kristalle, 1,00 ml Triethylamin und 40 ml Methanol wurde unter Rückfluß 2,5 Stunden erhitzt und dann verdampft. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Man erhielt 0,84 g der gesuchten Verbindung als gelbe Kristalle. Diese wurden aus Acetonitril unikristallisiert, so daß man 0,76 g gelbe Nadeln erhielt. Schmp. 198-201ºC.
Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub1;FN&sub4;O&sub5;
Berechnet %: C, 60,75; H, 6,58; N, 11,81
Gefunden %: C, 60,43; H, 6,66; N, 11,56

Beispiel 18

5-Amino-7-(3-amino-3-methyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8- methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure

Es wurde zu 0,76 g 5-Amino-7-(3-tert-butoxycarbonylamino-3-methyl-1- pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure 1,1 ml Salzsäure zugegeben. Dann wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit einer Lösung aus 0,89 g Kaliumhydroxid in 1,8 ml Wasser unter Eiskühlung versetzt. Das entstandene Gemisch wurde mit 10%iger Salzsäure auf pH 8 neutralisiert. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Man erhielt 0,33 g der gesuchten Verbindung als gelbe Kristalle. Die Kristalle wurde anschließend aus einem Methylenchlorid Methanol-Gemisch umkristallisiert. Man erhielt 0,30 g gelbe Kristalle. Schmp. 217 - 221ºC.
Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub3;FN&sub4;O&sub3; 1/4H&sub2;O
Berechnet %: C, 60,23; H, 6,25; N, 14,79
Gefunden %: C, 59,98; H, 6,25; N, 14,53

Beispiel 19

5-Amino-7-((S)-7-tert-butoxycarbonylamino-5-azaspiro[2.4]hept-5-yl)-1-cyclopropyl- 6-fluor-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure

Ein Gemisch aus 6,0 g [5-Amino-1-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8- methyl-4-oxochinolin-3-carboxylato-O³,O&sup4;]-difluorboron, 5,59 g (S)-7-tert- Butoxycarbonylamino-5-azaspiro[2.4]heptan ([α]D²&sup0; -46,6º (c = 1, MeOH)), 3,06 ml N,N-Diisopropylethylamin und 24 ml Dimethylsulfoxid wurde bei 30ºC 3 Tage gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Wasser verdünnt, mit 10%iger Salzsäure auf pH 7 neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie (Silicagel, Methylenchlorid-Methanol (100 : 1)) gereinigt. Man erhielt gelbe Kristalle, die mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Diethylether gewaschen wurden. Man erhielt 3,17 g schwach gelbe Kristalle. Ein Gemisch aus 3,14 g dieser Kristalle, 3,09 ml Triethylamin, 62 ml Methanol und 31 ml 1,2-Dichlorethan wurde unter Rückfluß 14 Stunden erhitzt und dann verdampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit 10%iger Salzsäure auf pH 7 neutralisiert. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Wasser, Isopropanol und Diethylether gewaschen. Man erhielt 2,79 g der gesuchten Verbindung als schwach gelbe Kristalle, die aus einem Methylenchlorid-Methanol-Gemisch umkristallisiert wurden. Man erhielt schwach gelbe Nadeln. Schmp. 217,5 - 219ºC.
Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub1;FN&sub4;O&sub5;
Berechnet %; C, 61,72; H, 6,42; N, 11,52
Gefunden %: C, 61,71; H, 6,48; N, 11,39
Spezifische Rotation [αJD²&sup0; -96,6º (c = 0,1, DMF)

Beispiel 20

5-Amino-7-((S)-7-amino-5-azaspiro[2.4]hept-5-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1.4-dihydro- 8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure

Es wurden zu 8,80 g 5-Amino-7-((S)-7-tert-butoxycarbonylamino-5- azaspiro[2.4]hept-5-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3- carbonsäure 11 ml Salzsäure zugegeben und dann bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit einer Lösung aus 10,5 g Kaliumhydroxid in 32 ml Wasser unter Eiskühlung versetzt. Das entstandene Gemisch wurde mit 10%iger Salzsäure auf pH 8 neutralisiert. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Die Kristalle wurden mit Methylenchlorid verdünnt. Die anorganische Substanz wurde abfiltriert. Das entstandene Filtrat wurde verdampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether trituriert, so daß man 5,53 g der gesuchten Verbindung als gelbe Kristalle erhielt. Die Umkristallisation aus Acetonitril ergab gelbe Prismen, bei denen es sich um die Verbindung aus Beispiel 10 handelte.
Folgende Salze wurden auf gewöhnliche Weise erhalten.

Methansulfonat

Beschreibung: Gelbe Nadeln (EtOH-H&sub2;O)
Schmp.: 263-264,5ºC (Zersetzung)
Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;FN&sub4;O&sub3; CH&sub4;O&sub3;S
Berechnet %: C, 52,27; H, 5,64; N, 11,61
Gefunden %: C, 52,02; H, 5,54; N, 11,53
Spezifische Rotation [α]D²&sup0; -93,6º (c = 0,1, MeOH)

p-Toluolsulfonat

Beschreibung: Gelbe Kristalle (EtOH)
Schmp.:188-189,5ºC
Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;FN&sub4;O&sub3; C&sub7;H&sub8;O&sub3;S 1/2H&sub2;O
Berechnet %: C, 57,13; H, 5,68; N, 9,87
Gefunden %: C, 56,95; H, 5,85; N, 9.77
Spezifische Rotation [α]D²&sup0; -73,1º (c = 0,05, MeOH)

Hydrochlorid

Beschreibung: Gelbe Kristalle (EtOH-H&sub2;O)
Schmp.: 276-280ºC (Zersetzung)
Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;FN&sub4;O&sub3; HCl
Berechnet %: C, 56,80; H, 5,72; N, 13,25
Gefunden %: C, 56,72; H, 5,79; N, 13,04

Beispiel 21

5-Amino-7-(3-teri-butoxycarbonylamino-3-methyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6- fluor-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure (Isomer A)

Ein Gemisch aus 3,00 g [5-Amino-1-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8- methyl-4-oxochinolin-3-carboxylato-O³,O&sup4;]-difluorboron, 2,11 g 3-tert- Butoxycarbonylamino-3-methylpyrrolidin (Isomer A&sub5; [α]D²&sup0; +7,4º (c = 0,5, MeOH)), 1,53 ml N,N-Diisopropylethylamin und 12 ml Dimethylsulfoxid wurde bei 30ºC 1,5 Tage gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde in 60 ml Eiswasser gegossen. Es wurden 60 ml Methylenchlorid zum Umsetzungsgemisch zugegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur wurden die unlöslichen Begleitstoffe abfiltriert. Die wäßrige Schicht wurde dann abgetrennt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridschichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie (Silicagel, Methylenchlorid und Methylenchlorid-Methanol (100 :1)) gereinigt. Man erhielt 1,18 g gelbe Kristalle. Ein Gemisch aus 1,18 g der Kristalle, 1,19 ml Triethylamin und 24 ml Methanol wurde unter Rückfluß 3 Stunden erhitzt und dann verdampft. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Man erhielt 0,96 g der gesuchten Verbindung als gelbe Kristalle, die aus Acetonitril umkristallisiert wurden. Man erhielt schwach gelbe Nadeln. Schmp. 213,5-214,5ºC.
Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub1;FN&sub4;O&sub5;
Berechnet %; C, 60,75; H, 6,58; N, 11,81
Gefunden %: C, 60,63; H, 6,55; N, 11,80
Spezifische Rotation [α]D²&sup0; +47,0º (c = 0,1, MeOH)

Beispiel 22

5-Amino-7-(3-amino-3-methyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8- methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure (Isomer A) - methansulfonat

Es wurden 0,8 g des in Beispiel 21 erhaltenen 5-Amino-7-(3-tert- butoxycarbonylamino-3-methyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8- methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure (Isomer A) mit 0,98 mi Salzsäure unter Eiskühlung versetzt. Dann wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit einer Lösung aus 0,93 g Kaliumhydroxid in 3,1 ml Wasser versetzt. Dann wurde bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt. Das entstandene Gemisch wurde mit 10%iger Salzsäure auf pH8 neutralisiert. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Man erhielt 0,55 g gelbe Kristalle, die in Methansulfonat auf gewöhnliche Weise umgewandelt wurden. Die Umkristallisation aus einem Ethanol-Wasser-Gemisch (9 :1) ergab 0,43 g der gesuchten Verbindung als gelbe Nadeln. Schmp. 261 - 262,5ºC.
Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub3;FN&sub4;O&sub3; CH&sub4;O&sub3;S
Berechnet %: C, 51,05; H, 5,78; N, 11,91
Gefunden %: C, 50,89; H, 5,93; N, 11,78
spezifische Rotation [α]D²&sup0; -50,6º (c = 0,1, MeOH)

Beispiel 23

5-Amino-7-(3-tert-butoxycarbonylamino-3-methyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6- fluor-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure (Isomer B)

Ein Gemisch aus 3,00 g [5-Amino-1-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8- methyl-4-oxochinolin-3-carboxylato-O³,O&sup4;]-difluorboron, 2,11 g 3-tert- Butoxycarbonylamino-3-methylpyrrolidin (Isomer B, [α]D²&sup0; -8,2º (c = 0,5, MeOH), 1,53 ml N,N-Diisopropylethylamin und 12 ml Dimethylsulfoxid wurde bei 30ºC zwei Tage gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde in 60 ml Eiswasser gegossen. Es wurden 60 ml Methylenchlorid zum Umsetzungsgemisch zugegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur wurden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridschichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie (Silicagel, Methylenchlorid und Methylenchlorid- Methanol (100 : 1)) gereinigt. Man erhielt 0,91 g gelblich-orange Kristalle. Ein Gemisch aus 0,91 g der Kristalle, 0,92 ml Triethylamin und 18 ml Methanol wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann verdampft. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Man erhielt 0,86 g der gesuchten Verbindung als gelbe Kristalle, die aus Acetonitril umkristallisiert wurden. Man erhielt schwach gelbe Nadeln. Schmp. 214,5 - 215,5ºC.
Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub1;FN&sub4;O&sub5;
Berechnet %: C, 60,75; H, 6,58; N, 11,81
Gefunden %: C, 60,85; H, 6,57; N, 11,76
spezifische Rotation [α]D²&sup0; -47,8º (c = 0,1, MeOH)

Beispiel 24

5-Amino-7-(3-amino-3-methyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8- methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure (Isomer B) - methansulfonat

Es wird 0,7 g der in Beispiel 23 erhaltenen 5-Amino-7-(3-tert-butoxycarbonylamino-3- methyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3- carbonsäure (Isomer B) mit 0,86 ml Salzsäure unter Eiskühlung versetzt. Dann wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Das Umsetzungsgemisch wird mit einer Lösung aus 0,82 g Kaliumhydroxid in 2,7 ml Wasser versetzt und dann bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt Das erhaltene Gemisch wurde mit 10%iger Salzsäure auf pH 8 neutralisiert. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Man erhielt 0,48 g gelbe Kristalle, die auf gewöhnliche Weise zu Methansulfonat umgewandelt wurden. Die Umkristallisation aus einem Ethanol/Wasser- Gemisch (9 : 1) ergab 0,31 g der gesuchten Verbindung als gelbe Nadeln. Schmp. 260,5 - 262ºC.
Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub3;FN&sub4;O&sub3; CH&sub4;O&sub3;S
Berechnet %: C, 51,05; H, 5,78; N, 11,91
Gefunden %: C, 50,75; H, 5,88; N, 11,69
spezifische Rotation [α]D²&sup0; +46,6º (c = 0,1, MeOH)

Beispiel 25

5-Amino-7-((S)-7-tert-butoxycarbonylamino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4- dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure

Ein Gemisch aus 2,00 g [5-Amino-1-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8- methyl-4-oxochinolin-3-carboxylato-O³,O&sup4;]-difluorboron, 1,63 g (S)-3-tert- Butoxycarbonylaminopyrrolidon ([α]D²&sup0; -25,0º (c = 1, MeOH)), 1,02 ml N,N- Diisopropylethylamin und 8 ml Dimethylsulfoxid wurde bei 30ºC 22 Stunden gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie (Silicagel, Methylenchlorid-Methanol (100 1)) gereinigt. Man erhielt ein gelblich-braunes Öl das mit einem Aceton- Diethylether-Gemisch trituriert wurde, so daß man 1,07 g gelblich-braune Kristalle erhielt. Ein Gemisch aus 1,07 g der Kristalle, 1,11 ml Triethylamin, 22 ml Methanol und 11 ml 1,2-Dichlorethan wurde unter Rückfluß 10 Stunden erhitzt und dann verdampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und das resultierende Gemisch wurde mit 10%iger Salzsäure auf pH 7 neutralisiert. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Man erhielt 0,95 g der gesuchten Verbindung als gelbe Kristalle. Diese wurden aus Methanol umkristallisiert, so daß man gelbe Nadeln erhielt. Schmp. 135 - 136,5ºC.
Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub9;FN&sub4;O&sub5;
Berechnet %: C, 59,99; H, 6,35; N, 12,17
Gefunden %: C, 59,98; H, 6,45; N, 11,99
Spezifische Rotation [α]D²&sup0; -33,3º (c = 0,1, DMF)

Beispiel 26

5-Amino-7-((S)-3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methyl-4- oxochinolin-3-carbonsäure

Es wurde 4,07 g 5-Amino-7-((S)-3-tert-butoxycarbonylamino-1-pyrrolidinyl)-1- cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure mit 5,2 ml Salzsäure bei Raumtemperatur versetzt. Dann wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit einer Lösung aus 4,9 g Natriumhydroxid in 16 ml Wasser versetzt, um den pH-Wert unter Eiskühlung auf 11 einzustellen. Das erhaltene Gemisch wurde mit 10%iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 8 neutralisiert. Die Wasserschicht wurde abdekantiert. Das Öl wurde mit einer geringen Menge Methanol trituriert. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Isopropanol gewaschen, so daß man 3,05 g gelbe Kristalle erhielt. Die Kristalle wurden mit Ethanol verdünnt. Die unlöslichen Niederschläge wurden abfiltriert und das erhaltene Filtrat wurde verdampft. Der Rückstand wurde mit einem Methylenchlorid- Methanol-Gemisch (19 : 1) verdünnt. Die unlöslichen Niederschläge wurden und das erhaltene Filtrat wurde verdampft. Man erhielt 2,58 g der gesuchten Verbindung als gelbe Kristalle Diese wurden aus einem Methylenchlorid-Methanol- Gemisch umkristallisiert. Man erhielt schwach gelbe Kristalle. Schmp. 202 - 204ºC (Zersetzung).
Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub1;FN&sub4;O&sub3; H&sub2;O
Berechnet %: C, 57,13; H, 6,13; N, 14,81
Gefunden %: C, 57,36; H, 5,91; N, 14,70
spezifische Rotation [α]D²&sup0; -11,0º (c = 0,1, DMF)
Folgende Salze wurden auf gewöhnliche Weise erhalten.

Methansulfonat

Beschreibung: Gelbe Nadeln (MeOH)
Schmp.: 280-281,5ºC (Zersetzung)
Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub1;FN&sub4;O&sub3; CH&sub4;O&sub3;S 1/4H&sub2;O
Berechnet %: C, 49,50; H, 5,58; N, 12,15
Gefunden %: C, 49,50; H, 5,58; N, 12,03
Spezifische Rotation [α]D²&sup0; -27,7º (c = 0,1, H&sub2;O)

p-Toluolsulfonat

Beschreibung: Gelbe Kristalle (iso-PrOH-H&sub2;O)
Schmp.: 238-241ºC (Zersetzung)
Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub1;FN&sub4;O&sub3; C&sub7;H&sub8;O&sub3;S 1/2H&sub2;O
Berechnet %: C, 55,44; H, 5,58; N, 10,34
Gefunden %: C, 55,47; H, 5,56; N, 10,22
Spezifische Rotation [α]D²&sup0; -24,0º (c=0,1,H&sub2;O)

Beispiel 27

5-Amino-1-cyclopropyl-7-((S)-3-dimethylamino-3-methyl-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1,4- dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure

Ein Gemisch aus 3,00 g [5-Amino-1-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8- methyl-4-oxochinolin-3-carboxylato-O³,O&sup4;]-difluorboron, 1,20 g (S)-3- dimethylaminopyrrolidin [[α]D²&sup0; -13,4º (c = 10, EtOH)], 1,53 ml N,N- Diisopropylethylamin und 12 ml Dimethylsulfoxid wurde bei 30ºC 2 Tage gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie (Silicagel, Methylenchlorid und Methylenchlorid-Methanol (30 : 1)) gereinigt. Man erhielt 1,18 g gelblich-orange Kristalle. Ein Gemisch aus 1, 18 g der Kristalle, 1,42 ml Triethylamin, 24 ml Methanol und 12 ml 1,2-Dichlorethan wurde unter Rückfluß 4 Stunden erhitzt und dann verdampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit 10%iger wäßrige Natriumhydroxidlösung auf pH 8 neutralisiert. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Man erhielt 0,96 g der gesuchten Verbindung als gelbe Kristalle. Die Umkristallisation aus Acetonitril ergab gelbe Nadeln. Schmp. 204-205,5ºC.
Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;FN&sub4;O&sub3;
Berechnet %: C, 61,84; H, 6,49; N, 14,42
Gefunden %: C, 61,72; H, 6,46; N, 14,44
Spezifische Rotation [α]D²&sup0; +156,0º (c = 0,1, MeOH)

Beispiel 28

5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxo-7-[3-(trifluoracetyl)- (methyl)amino-1-pyrrolidinyl]-chinolin-3-carbonsäure

Ein Gemisch aus 3,00 g [5-Amino-1-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8- methyl-4-oxochinolin-3-carboxylato-O³,O&sup4;]-difluorboron, 2,44 g 3-(Trifluoracetyl)- (methyl)aminopyrrolidinhydrochlorid 3,36 ml N,N-Diisopropylethylarnin und 12 ml Dimethylsulfoxid wurde bei 30ºC 4 Tage gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert. Das erhaltene Filtrat wurde mit Wasser verdünnt und die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden mit Wasser und Ethylacetat gewaschen, so daß man gelb-braune Kristalle erhielt. Diese wurden mit Säulenchromatographie (Silicagel, Methylenchlorid und Methylenchlorid-Methanol (50 : 1)) gereinigt. Man erhielt 0,92 g gelb-orange Kristalle. Ein Gemisch aus 0,90 g der Kristalle, 0,91 ml Triethylamin, 18 ml Methanol und 9 ml 1,2-Dichlorethan wurde unter Rückfluß 5 Stunden erhitzt und dann verdampft. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Man erhielt 0,77 g der gesuchten Verbindung als gelbe Kristalle, die aus Methanol umkristallisiert wurden. Man erhielt gelbe Kristalle. Schmp. 189-190ºC.
Analyse für C&sub2;&sub1; H&sub2;&sub2;F&sub4;N&sub4;O&sub4;
Berechnet %: C, 53,62; H, 4,71; N, 11,91
Gefunden %: C, 53,50; H, 4,42; N, 11,84

Beispiel 29

5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methyl-7-(3-methylamino-1- pyrrolidinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure

Ein Gemisch aus 0,60 g 5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methyl- 4-oxo-7-[3-(trifluoracetyl)-(methyl)amino-1-pyrrolidinyl]-chinolin-3-carbonsäure, 0,38 g Kaliumhydroxid und 3,8 ml Wasser wurde bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit 10%iger Salzsäure auf pH 8 - 9 neutralisiert. Die ausgefallten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Man erhielt 0,47 g der gesuchten Verbindung als gelbe Kristalle. Diese wurden aus Methanol umkristallisiert, so daß man gelbe Säulen erhielt. Schmp. 200,5-202ºC.
Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub3;FN&sub4;O&sub3;
Berechnet %: C, 60,95; H, 6,19; N, 14,96
Gefunden %: C, 60,78; H, 6,17; N, 15,01

Beispiel 30

Ein Gemisch aus 20,0 g 5-Amino-1-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8- methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 28,9 g (S)-7-tert-Butoxycarbonylamino-5- azaspiro[2.4]heptan ([α]D²&sup0; -47,2º (c = 1, MeOH) und 80 ml Dimethylsulfoxid wurde bei 100ºC 36 Stunden erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde in 500 ml Eiswasser gegossen. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser und Isopropanol gewaschen und dann aus einem Methylenchlorid/Methanol-Gemisch umkristallisiert. Man erhielt 14,7 g der gesuchten Verbindung, bei der es sich um die Verbindung aus Beispiel 19 handelte.

Beispiel 31

Ethyl-1-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-methyl-5-nitro-4-oxochinolin-3- carboxylat

Eine Lösung aus 10,0 g Ethyl-3-cyclopropylamino-2-(2,4,5-trifluor-3-methyl-6- nitrobenzoyl)acrylat und 0,1 g 18-Kronen-6-ether in 100 ml Tetrahydrofuran wurde mit 8,04 g Natriumcarbonat versetzt. Dann wurde das Gemisch bei Raumtemperatur 23 Stunden gerührt. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Tetrahydrofuran, Wasser und Aceton gewaschen. Man erhielt 8,56 g der gesuchten Verbindung. Die Umkristallisation aus N,N-Dimethylformamid ergab farblose Nadeln, bei denen es sich um die Verbindung aus Beispiel 5 handelte.

Beispiel 32

Es wurde die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung als Tablette auf gewöhnliche Weise hergestellt, wobei man folgende Inhaltsstoffe verwendete:

Beispiel 33

Es wurde die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung als Kapsel auf gewöhnliche Weise hergestellt, wobei man folgende Inhaltsstoffe verwendete:

Beispiel 34

Es wurde die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung als Pulver auf gewöhnliche Weise hergestellt, wobei man folgende Inhaltsstoffe verwendete:

Beispiel 35

Es wurde die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung als Injektion auf gewöhnliche Weise hergestellt, wobei man folgende Inhaltsstoffe verwendete:

Beispiel 36

Es wurde die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung als Zäpfchen auf gewöhnliche Weise hergestellt, wobei man folgende Inhaltsstoffe verwendete:

Beispiel 37

Es wurde die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung als Salbe auf gewöhnliche Weise hergestellt, wobei man folgende Inhaltsstoffe verwendete:
Die Vergleichsverbindungen (A-I) wurden auf gleiche Weise hergestellt wie diejenigen, die in den Beispielen 9 und 10 beschrieben wurden.

Vergleichsverbindung A

7-((S)-7-Amino-5-azaspiro[2.4]hept-5-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4- oxochinolin-3-carbonsäurehydrochlorid

Beschreibung: schwachgelbe Nadeln
Schmp.: 284-288 ºC (Zersetung)

Vergleichsverbindung B

5-Amino-7-((S)-7-Amino-5-azaspiro[2.4]hept-5-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro- 4-oxochinolin-3-carbonsäurehydrochlorid

Beschreibung: schwachgelbe Nadeln
Schmp.: 276-279 ºC (Zersetung)

Vergleichsverbindung C

7-((S)-7-Amino-5-azaspiro[2.4]hept-5-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4- oxochinolin-3-carbonsäure

Beschreibung: farblose Kristalle
Schmp.: 176-178 ºC

Vergleichsverbindung D

7-((S)-3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure

Beschreibung: farblose Kristalle
Schmp.: 253-254 ºC (Zersetzung)

Vergleichsverbindung E

5-Amino-7-((S)-3-Amino-1-pyrrolidiny)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4- oxochinolin-3-carbonsäure

Beschreibung: schwach gelbbraune Kristalle
Schmp.: 226-228 ºC (Zersetzung)

Vergleichsverbindung F

Beschreibung: schwach braune Kristalle
Schmp.: 192-193,5 ºC (Zersetzung)

Vergleichsverbindung G

5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazinylquinolin-3-carbonsäure

Beschreibung: schwach gelbe Nadeln
Schmp.: 213-214 ºC (Zersetzung)

Vergleichsverbindung H

1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxo-7-piperazinylquinolin-3- carbonsäurehydrochlorid

Beschreibung: schwach braune Nadeln
Schmp.: 279-281 ºC (Zersetzung)

Vergleichsverbindung I

5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxo-7-piperazinylquinolin-3- carbonsäurehydrochlorid

Beschreibung: gelbe Nadeln
Schmp.: > 300ºC

Claims

1. Ein 5-Amino-8-methyl-7-pyrrolidinylchinolin-3-carbonsäure- Derivat der allgemeinen Formel (I):

worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe ist; R² ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoylgruppe, eine halogenierte Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 Halogenatomen oder ein Rest eines Carbonsäureesters aus der durch Benzyloxycarbonyl- und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxycarbonylgruppen gebildeten Gruppe ist; R³ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe ist; R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe sind;

und zwei der Gruppen R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; gemeinsam eine -(CH&sub2;)n-Gruppe bilden können, worin n 1 oder 2 ist;

eines seiner Stereoisomeren oder eines seiner pharmakologisch annehmbaren Salze.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹, R² und R³ jeweils ein Wasserstoffatom sind; eines ihrer Stereoisomeren oder eines ihrer pharmakologisch annehmbaren Salze.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylgruppe sind; eines ihrer Stereoisomeren oder eines ihrer pharmakologisch annehmbaren Salze.

4. Verbindung nach Anspruch 3, worin die C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe eine Methylgruppe ist; eines ihrer Stereoisomeren oder eines ihrer pharmakologisch annehmbaren Salze.

5. Verbindung nach Anspruch 3, worin R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; jeweils ein Wasserstoffatom sind; eines ihrer Stereoisomeren oder eines ihrer pharmakologisch annehmbaren Salze.

6. Verbindung nach Anspruch 3, worin R&sup4; eine Methylgruppe und R&sup5; und R&sup6; jeweils ein Wasserstoffatom sind; eines ihrer Stereoisomeren oder eines ihrer pharmakologisch annehmbaren Salze.

7. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin zwei der Gruppen R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; gemeinsam eine -(CH&sub2;)n-Gruppe bilden, worin n 1 oder 2 ist; eines ihrer Stereoisomeren oder eines ihrer pharmakologisch annehmbaren Salze.

8. Verbindung nach Anspruch 7, worin R&sup4; und R&sup5; zusammen eine -(CH&sub2;)n-Gruppe bilden, worin n 1 oder 2 ist; eines ihrer Stereoisomeren oder eines ihrer pharmakologisch annehmbaren Salze.

9. Verbindung nach Anspruch 8, worin n 2 ist; eines ihrer Stereoisomeren oder eines ihrer pharmakologisch annehmbaren Salze.

10. 5-Amino-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor- 1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure, eines ihrer Stereoisomeren oder eines ihrer pharmakologisch annehmbaren Salze.

11. 5-Amino-7-(3-amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-6- fluor-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure, eines ihrer Stereoisomeren oder eines ihrer pharmakologisch annehmbaren Salze.

12. 5-Amino-7-(7-amino-5-azaspiro[2.4]hept-5-yl)-1-cyclopropyl- 6-fluor-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure, eines ihrer Stereoisomeren oder eines ihrer pharmakologisch annehmbaren Salze.

13. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Infektionskrankheiten, umfassend eine wirksame Menge einer oder mehrerer Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 12, eines ihrer Stereoisomeren oder eines ihrer pharmakologisch annehmbaren Salze zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Additiv.

14. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, eines ihrer Stereoisomeren oder eines ihrer pharmakologisch annehmbaren Salze, bei dem stufenweise ein 7-halogeniertes Chinolin-3-carbonsäure-Derivat der allgemeinen Formel (III):

worin X ein Halogenatom ist und R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt,

mit einem Pyrrolidin-Derivat der allgemeinen Formel (IV) umsetzt:

worin R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, und danach gegebenenfalls hydrolysiert.

15. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, eins ihrer Stereoisomeren oder eins ihrer pharmakologisch annehmbaren Salze, bei dem man stufenweise eine Verbindung der allgemeinen Formel (V):

worin X ein Halogenatom ist,

mit einem Pyrrolidin-Derivat der allgemeinen Formel (IV) umsetzt:

worin R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und danach gegebenenfalls dechelatiniert.

16. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R² ein Wasserstoffatom ist, eins ihrer Stereoisomeren oder eins ihrer pharmakologisch annehmbaren Salze&sub1; bei dem man stufenweise eine Verbindung gemäß Anspruch 1 hydrolysiert, worin R² eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoylgruppe, eine halogenierte Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 Halogenatomen ist, oder stufenweise eine Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R² ein Rest eines Carbonsäureesters aus der durch Benzyloxycarbonyl- und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxycarbonylgruppen gebildeten Gruppe ist, mit einer Säure behandelt.

17. 8-Methylchinolin-3-carbonsäure-Derivat der allgemeinen Formel (II):

worin R&sup7; eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe ist; R&sup8; eine Nitrogruppe oder eine Aminogruppe ist; X ein Halogenatom ist.

18. Verwendung einer Verbindung oder Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 und 16 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Infektionserkrankungen.