DE3786843T2

DE3786843T2 - Chinolincarbonsäurederivate.

Info

Publication number: DE3786843T2
Application number: DE87106953T
Authority: DE
Inventors: Kenji Kazuno; Masahiro Kise; Masahiko Kitano; Masakuni Ozaki; Jun Room Segawa; Ichiro Shirahase; Yoshifumi Tomii
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1986-05-14
Filing date: 1987-05-13
Publication date: 1994-03-03
Anticipated expiration: 2007-05-14
Also published as: FI87076B; NL8701071A; IL82395A0; IT8747926A0; IL82395A; GB8710340D0; EP0249043B1; DK248387D0; NL193319B; ES2006142A6; GB2190376A; EP0249043A3; IT1205958B; NO173445C; EP0249043A2; CA1272482C; FR2598709A1; ZA873179B; US4843070A; KR870011145A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Chinolincarbonsäurederivate, die antibakterielle Wirkung zeigen und nützlich als therapeutische Mittel für verschiedene Infektionskrankheiten sind. Insbesondere betrifft sie Chinolincarbonsäurederivate der nachfolgenden allgemeinen Formel (I) und deren physiologisch annehmbaren Salze
worin R¹ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder unsubstituiertes oder mit Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro substituiertes Phenyl ist, R² Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Halogen, Nitro, oder unsubstituiertes oder mit Acyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiertes Amino ist, R³ Wasserstoff oder unsubstituiertes oder mit Hydroxy, Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden und Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Hydroxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind, oder R&sup4; und R&sup5; kombiniert sein und ein 4- bis 8-gliedriges cyclisches Amino zusammen mit dem aus Azetidino, Pyrrolidino, Piperidino, Azepino, Azocino, Piperazino, Homopiperazino, Pyrrolino, Morpholino, Thiomorpholino, Imidazolino, Imidazolidino, Imidazolinino, Pyrazolidino und Pyrazolino ausgewählten benachbarten Sickstoffatom bilden können und wobei das cyclische Amino mit 1 bis 3 aus Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (wobei das Alkoxyalkyl gegebenenfalls mit Hydroxyl substituiert sein kann), Aminoalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyanoalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Carboethoxymethyl, Acylalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Acyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Oxo, Amino, Alkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Dialkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, und X Halogen ist.
Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Chinolincarbonsäurederivaten der allgemeinen Formel (I) und deren physiologische Salze und eine eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung, die nützlich zur Behandlung von Bakterien- oder Pilzinfektionen bei Menschen und Tieren sind.
Synthetische antibakterielle Mittel, die als Heilmittel für Infektionskrankheiten, die durch Gram-negative Bakterien verursacht werden, sind Nalidixinsäure, Piromidinsäure, Pipemidinsäure, Enoxacin (AT-2266), Ofloxacin (DL-8280) oder dergleichen in großem Umfang eingesetzt worden, sind nicht ausreichend als Heilmittel für Infektionskrankheiten, die durch Gram-positive Bakterien und durch Pseudomonas aeruginosa (chronisch) erzeugt werden. Diese Erkrankungen haben in den vergangen Jahren zugenommen und sind nur schwer zu heilen. Zur Lösung dieses Problems sind verschiedene Verbindungen synthetisiert worden und viele Patentanmeldungen sind eingereicht worden.
Die Erfinder der vorliegenden Patentanmeldung haben auch verschiedene Verbindungen synthetisiert und fanden, daß Chinolincarbonsäure ausgezeichnete antibakterielle Wirkungen zeigt und haben Patentanmeldungen (Japanische Offenlegungsschriften 57/136,588 und 58/103,393) eingereicht. In diesen Anmeldungen sind hauptsächlich Thiazolochinolinsäuren offenbart, und eine zu den Verbindungen der vorliegenden Erfindung ähnliche Verbindung, 7-Chlor-6-fluor-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, wird als ein Ausgangsmaterial offenbart.
Aus der US-PS 4,550,104 sind Thiazolochinolincarbonsäurederivate bekannt.
Es gibt jedoch eine gewisse Begrenzung in der Wirkung dieser antibakteriellen Mittel und hinsichtlich der Sicherheit sind ebenfalls keine ausreichenden Ergebnisse erzielt worden. Um die bestehenden Schwierigkeiten zu lösen, wurden gemäß vorliegender Erfindung eines Reihe von Verbindungen gefunden, welche erheblich bessere pharmakologische Wirkungen zeigten als die aus dem Stand der Technik, die überdies eine geringere Toxizität als diese zeigten.
Demgemäß ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue pharmazeutische Mittel zu entwickeln, die erheblich besser sind als die vorstehend genannten herkömmlichen synthetischen antibakteriellen Mittel.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind neue Substanzen, die bis jetzt noch nicht im Stand der Technik beschrieben worden sind. Die charakteristischen Merkmale ihrer chemischen Struktur liegen in den folgenden zwei Punkten:
(1) ein zwischen dem Stickstoff- und dem Schwefelatom des 2- Mercaptochinolinskelettes gebildeter Ring ist ein Thiazetidinring; und
(2) die Positionen 6 und 7 des Chinolinskeletts sind jeweils mit Halogen bzw. Amin substituiert.
Das bevorzugte Alkyl gemäß R¹ in der allgemeinen Formel (I) ist geradkettiges oder verzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, Isohexyl oder dergleichen genannt.
Beispiele für Substituenten von Phenyl, dargestellt durch R¹, sind Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder dergleichen. Beispiele der Alkyle als solche Substituenten sind solche, wie sie vorstehend angegeben worden sind. Als das Alkoxy werden geradkettiges oder verzweigtes Niederalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt und beispielhaft seien Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy und dergleichen genannt. Als die verwendeten Halogen können Chlor, Brom, Iod und Fluor genannt werden und von diesen wird Fluor besonders bevorzugt.
Beispiele von Alkyl, Alkoxy und Halogen, dargestellt durch R², sind diejenigen, wie sie vorstehend beispielhaft als Substituenten für Phenyl genannt wurden. Beispiele für substituiertes Amino sind Acylamino (z. B. Acetylamino und Propionylamino).
Als Beispiele von Alkyl, dargestellt durch R³, können diejenigen, wie bei R¹ angegeben, aufgezählt werden. Ein solches Alkyl kann mit Hydroxy, Alkoxy, Acyloxy und dergleichen substituiert sein. Als ein Substituent für das Alkyl können die vorstehend genannten Substituenten verwendet werden. Beispiele für Acyloxy sind Acetyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Pivaroyloxy und andere mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Als das durch X dargestellte Halogen können Fluor oder Chlor aufgezählt werden.
Das durch R&sup4; und R&sup5; dargestellte Alkyl ist vorzugsweise ein geradkettiges oder verzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl und dergleichen. Das durch R&sup4; und R&sup5; dargestellte bevorzugte Hydroxylalkyl ist mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert und ist zum Beispiel 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Hydroxypropyl oder dergleichen. Beispiele für cyclisches Amino, dargestellt durch -N< R&sup4;/R&sup5; , sind zum Beispiel 4- bis 8-gliedrige Ringe und können darüber hinaus Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome in sich enthalten.
Beispiele für solch cyclisches Amino sind Azetidino, Pyrrolidino, Piperidino, Azepino, Azocino, Piperazino, Homopiperazino, Pyrrolino, Morpholino, Thiomorpholinop, Imidazolino, Imidazolidino, Imidazolinino, Pyrazolidino, Pyrazolino oder dergleichen.
Solche ein cyclisches Amino kann ein bis drei Substituenten aufweisen, die gleich oder verschieden sein können. Beispiele solcher Substituenten sind Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Aralkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aminoalkyl, Cyanoalkyl, Carboalkoxyalkyl, Acylalkyl, Acyl, Hydroxy, Oxo, Amino, Alkylamino, Dialkylamino oder dergleichen. Das Alkyl eines solchen Substituenten kann diejenigen enthalten, wie sie vorstehend für R¹ aufgezählt worden sind. Als das Alkenyl werden geradkettiges oder verzweigtes Niederalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt und beispielhaft können Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2-Methallyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl oder dergleichen genannt werden. Beispiele von Alkinyl sind geradkettiges oder verzweigtes Niederalkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und beispielhaft seien Ethinyl, 1-Propinyl und 2-Propinyl genannt. Beispiele für Aryl sind Phenyl, alpha-Naphthyl, beta-Naphthyl, Biphenyl oder dergleichen, von denen Phenyl besonders bevorzugt ist. Beispiele von Aralkyl sind vorzugsweise solche mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen und beispielhaft seien Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl, Naphthylmethyl oder dergleichen genannt.
Als das Hydroxyalkyl wird eines mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt und beispielhaft seien Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Hydroxypropyl oder dergleichen genannt. Bevorzugt als Alkoxyalkyl ist solches mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und beispielhaft seien Methoxyethyl, Methoxypropyl, Ethoxymethyl und Ethoxyethyl genannt. Ein solches Alkoxyalkyl kann weiter mit Hydroxyl substituiert sein. Als Aminoalkyl wird eines mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt und beispielhaft seien Aminomethyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 4-Aminobutyl oder dergleichen genannt. Als Cyanoalkyl wird eines mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt und beispielhaft seien Cyamomethyl, 2-Cyanoethyl und 3-Cyanopropyl genannt. Als Acylalkyl wird eines mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bevorzugt und beispielhaft seien Benozyl oder Acyl (wie es beispielhaft als Acyloxy bei R³ beispielhaft erwähnt worden ist), das mit Alkylen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen kombiniert wird, genannt. Ein solches Acylalkyl kann darüber hinaus mit Carboxy, Carbomethoxy, Carboethoxy oder dergleichen substituiert sein. Als Acyl wird eines mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt und beispielhaft seien Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, n-Hexanoyl, Trifluoracetyl oder dergleichen genannt. Als Alkylamino wird eines mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt und beispielhaft seien Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, n-Butylamino oder dergleichen genannt. Beispiele für Dialkylamino sind Dimethylamino, Diethylamino, Di- (n-propyl)-amino oder dergleichen.
Falls diese Substituenten einen Benzolring aufweisen, kann der Ring darüber hinaus mit Alkoxy oder Amino, wie sie vorstehend aufgezählt worden sind, substituiert sein.
Beispiele für Salze der Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung sind Salze mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Fluorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder dergleichen, Salze mit organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Dioxybernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Kampfersulfonsäure oder dergleichen, und Salze mit Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, wie Natrium, Kalium, Calcium oder dergleichen.
Als repräsentative Beispiele für die vorliegende Erfindung können beispielhaft die nachfolgenden Verbindungen zusätzlich zu den in den Beispielen genannten Verbindungen genannt werden:
Ethyl-6-fluor-1-(4-fluorphenyl)-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4- oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat;
Ethyl-6-fluor-1-(4-fluorphenyl)-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-4H- [1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat;
Ethyl-6-fluor-1-(4-fluorphenyl)-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4- oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat;
Ethyl-6-fluor-1-(4-fluorphenyl)-7-(3,4-dimethyl-1-piperazinyl)-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat;
Ethyl-1-(4-chlorphenyl)-6-fluor-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4- oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat;
Ethyl-1-(4-chlorphenyl)-6-fluor-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-4H- [1,3thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat;
Ethyl-1-(4-chlorphenyl)-6-fluor-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4- oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat;
Ethyl-1-(4-chlorphenyl)-6-fluor-7-(3,4-dimethyl-1-piperazinyl)-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat und
6-Fluor-8-methoxy-1-methyl-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure (Schmelzpunkt 193ºC (Zersetzung); Ethylester, Schmelzpunkt 190ºC (Zersetzung)).
Die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung können zum Beispiel nach den folgenden Verfahren hergestellt werden: Verfahren A
in den Formeln haben R¹, R², R&sup4;, R&sup5; und X die vorstehend angegebene Bedeutung, Y und Z sind gleiche oder verschiedene Halogene und R³ ist Alkyl. Verfahren B
In den Formeln haben R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, X, Y und Z dieselbe Bedeutung wie beim Verfahren A. Verfahren C
In den Formeln haben R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und X die gleiche Bedeutung wie beim Verfahren A. Verfahren D
In den Formeln haben R¹, R², R&sup4;, R&sup5; und X dieselbe Bedeutung wie vorstehend angegeben.
Wie vorstehend angegeben, werden die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung nach grober Klassifizierung auf zwei Weisen hergestellt. Die eine ist die Herstellung eines Thiazetidinringes unter Verwendung von mit Aminogruppen in Position 7 substituierter Chinolincarbonsäure als Ausgangsmaterial (Verfahren A und B) und die andere ist die Herstellung eines Thiazetidinringes mit anschließender Einführung einer Aminogruppe in Position 7 (Verfahren C und D). Nachfolgend werden diese Verfahren näher erläutert.
Verfahren A: (II) und ein Dihalogenid (zum Beispiel Methyleniodid, Ethylidenbromid, Brnzylidenbromid oder dergleichen) werden üblicherweise bei 0 bis 120ºC in Gegenwart eines Säure entfernenden Mittels (zum Beispiel Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Triethylamin oder dergleichen) in einem Lösungsmittel umgesetzt, das während der Reaktion inaktiv ist, wobei eine Cyclisierung unter Bildung von (Ia) eintritt. Als das Lösungsmittel werden nicht-protische Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Sulforan oder dergleichen bevorzugt. Die Mengen an Dihalogenid und Säure entfernendes Mittel sind vorzugsweise nicht weniger als äquimolar und insbesondere betragen sie 1,1 bis 2,5 Mol auf 1 Mol (II). Zur Beschleunigung der Umsetzung kann die Umsetzung durch Zugabe einer katalytischen Menge (0,01 bis 0,1 Moläguivalent) Natriumiodid oder Kaliumiodid durchgeführt werden.
Verfahren B: (II) und das Halogenid (ZCH&sub2;R¹) werden im allgemeinen bei 0 bis 80ºC unter Verwendung des gleichen Lösungsmittels und des Säure entfernenden Mittels, wie in Verfahren A, umgesetzt, um (IV) zu bilden. Im Anschluß daran wird (IV) mit einem Halogenierungsmittel (zum Beispiel N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid oder dergleichen) in einem inerten Lösungsmittel (zum Beispiel Chloroforin, Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff und andere halogenierte kohlenwasserstoffartige Lösungsmittel) halogeniert, um (V) zu bilden. Im Anschluß daran wird (V) im allgemeinen bei 0 bis 80ºC unter Verwendung des gleichen Lösungsmittels und des Säure entfernenden Mittels, wie in Verfahren A, cyclisiert, um (Ia) zu bilden.
Verfahren C: (VI) wird mit einem Amin unter Bildung von (Ia) umgesetzt. Bei dieser Umsetzung wird das Amin in einem Lösungsmittel, das in der Umsetzung inaktiv ist (zum Beispiel N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Sulforan, Acetonitril und andere nicht-protische Lösungsmittel), üblicherweise bei 0 bis 80ºC (zum Beispiel 40 bis 60ºC) umgesetzt. Die Menge an Amin beträgt 1,5 bis 2,5 Mol auf 1 Mol (VI).
Verfahren D: (VI) wird unter Verwendung einer Säure (zum Beispiel konzentrierte Schwefelsäure, rauchende Schwefelsäure oder eine Mischung davon) hydrolysiert, um (VII) zu bilden. Die Umsetzung wird unter Verwendung eines Überschusses (zum Beispiel 1-bis 30-facher Gewichtsüberschuß und insbesondere 5- bis 10-facher Gewichtsüberschuß) einer Säure als ein Lösungsmittel gewöhnlich bei 0 bis 60ºC durchgeführt. Die Hydrolysereaktion kann auch in 20- bis 40-fachem Gewichtsüberschuß (vorzugsweise 5-bis 10-fachem Gewichtsüberschuß) von 1 bis 5% Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid in wäßrigem Alkohol (Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol oder dergleichen) im allgemeinen bei Raumtemperatur bis 60ºC durchgeführt werden. Im Anschluß daran wird (VII) mit einem Amin in dem gleichen Lösungsmittel, wie es im Verfahren C eingesetzt worden ist, umgesetzt, um (Ib) zu bilden. Die Reaktion wird gewöhnlicherweise bei 0 bis 60ºC und vorzugsweise bei 0ºC bis Raumtemperatur durchgeführt.
Es gibt auch noch andere Verfahren und ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) kann das Erzeugnis nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden.
In den Formeln haben R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und X dieselbe Bedeutung wie beim Verfahren A.
So werden (VIII) und ein Dihalogenid in Gegenwart eines Säure entfernenden Mittels (zum Beispiel Kaliumcarbonat) in einem inerten Lösungsmittel (zum Beispiel N,N-Dimethylformamid) umgesetzt. Im Anschluß daran wird (IX) einer Ringschlußreaktion unterworfen, um (Ia) zu bilden. Diese Ringschlußreaktion kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden zum Beispiel durch ein Verfahren unter Erwärmen und ein Verfahren unter Verwendung saurer Substanzen wie Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, rauchende Schwefelsäure, konzentrierte Schwefelsäure, Polyphosphorsäure, Polyphosphat oder dergleichen. Wenn eine saure Substanz eingesetzt wird, beträgt ihre Menge 1 Mol bis einen starken Überschuß (bevorzugt 20 bis 30 Mol) der sauren Substanz pro 1 Mol (IX) und die Umsetzung wird üblicherweise bei 0 bis 100ºC (vorzugsweise bei 0 bis 60ºC) durchgeführt. Es ist auch möglich, daß ein Thiazetidinring ausgehend von der 3,4-Difluorsubstanz gebildet wird, und anschließend die Kondensierung auf dieselbe Weise wie in Verfahren C bewirkt wird, um (Ia) zu bilden. Falls R² Wasserstoffist, wird (X) als ein Nebenprodukt erzeugt und, nach dessen Entfernung aus der Reaktionsmischung, der Rückstand mit einem Amin umgesetzt. Die Trennung kann auch nach der Kondensation mit einem Amin durchgeführt werden.
Wenn ein Diamin wie Piperazin als ein Reaktant in den vorstehend beschriebenen Herstellungsverfahren verwendet wird, wird eine der Amingruppen, falls notwendig, durch bekannte Verfahren geschützt. Das Amin wird mit (VI) umgesetzt und anschließend die Schutzgruppen entfernt, um zur gewünschten Verbindung (N-nichtsubstituierte Verbindung) zu gelangen. Es ist auch möglich, daß der(die) Substituent(en) zu dem Stickstoffatom der N-nichtsubstituierten Verbindung in an sich bekannter Weise eingeführt wird(werden), um die N-substituierte Diaminoverbindung zu bilden.
Das 8-substituierte Derivat kann auch durch Einführung des(r) gewünschten Substituent(en) zu der vorstehend erhaltenen Verbindung (in der R² Wasserstoff ist) durch an sich bekannte Verfahren hergestellt werden.
Wenn die durch die vorstehenden Verfahren hergestellte Verbindung ein Ester (d. h. R³ ist Alkyl) ist, wird sie, falls gewünscht, hydrolysiert, um eine Carbonsäure (d. h. R³ ist Wasserstoff) zu bilden. Dies Hydrolysereaktion wird unter Verwendung eines großen Überschusses an Säure (zum Beispiel Schwefelsäure, rauchende Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure/Essigsäure, Chlorsulfonsäure, Polyphosphorsäure oder dergleichen) und vorzugsweise dem 10- bis 20-fachen Überschuß an Säure als einem Lösungsmittel bei Raumtemperatur bis 110ºC durchgeführt. Alternativ kann die Hydrolyse auch durch Rühren bei Raumtemperatur bis 60ºC in einem 1-bis 5%-igen wäßrigen Alkohol (zum Beispiel Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, wobei von denen tert.-Butanol bevorzugt ist) in 20- bis 30-fachem Überschuß (vorzugsweise 5- bis 10-fachem Überschuß) an Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid durchgeführt werden.
Gemäß einem anderen Verfahren wird der Ester unter Rühren bei 60 bis 150ºC, vorzugsweise bei 100 bis 110ºC, im 10- bis 100- fachem Überschuß an dem dem gewünschten Ester entsprechenden Alkohol in Gegenwart einer katalytischen Menge an konzentrierter Schwefelsäure erhitzt, wobei der gewünschte Ester erhalten werden kann.
Im Fall von Carbonsäure (R³ ist Wasserstoff) wird diese, falls gewünscht, verestert, um einen Ester (d. h. R³ ist Alkyl) zu erhalten. Bei dieser Veresterung können an sich bekannte Veresterungsverfahren verwendet werden, zum Beispiel die Verwendung von Thionylchlorid und Alkohol, Alkohol und Kondensierungsmittel (z. B. Dicyclohexylcarbodiimid), oder Alkylhalogenid und Alkoholat. Im Fall der Carbonsäure kann diese in Form ihres pharmakologisch annehmbaren Salzes (z. B. Natrium- oder Kaliumsalz) in an sich bekannter Weise verwendet werden.
Einige der Ausgangsverbindungen (II) und (VIII) sind neu und solche neuen Verbindungen werden durch bekannte Verfahren (wie sie zum Beispiel in der Japanischen Offenlegungsschrift 57/136588 beschrieben sind) oder durch dasselbe Verfahren wie das nachfolgende Bezugsbeispiel hergestellt.
Die neuen Ausgangsverbindungen (VI) werden später in den Bezugsbeispielen genannt und sie werden auf die gleiche oder auf ähnliche Weise, wie vorstehend unter Verfahren A oder B angegeben, hergestellt. Das Amin ist eine bekannte Substanz oder kann auf ähnliche Weise in den bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die als solche hergestellte gewünschte Verbindung (I) kann in an sich bekannter Weise abgetrennt und gereinigt werden, zum Beispiel Konzentrieren, Umwandlung der Flüssigeigenschaften, Übertragung in andere Lösungsmittel, Extraktion mit einem Lösungsmittel, Kristallisation, Umkristallisation, fraktionierte Destillation, Chromatographie oder dergleichen.
Wenn die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung als Arzneimittel verabreicht werden, werden sie dem Tier einschließlich dem Menschen als solches oder als pharmazeutische Zusammensetzung, welche 0,1 bis 99,5%, insbesondere 0,5 bis 90%, der Verbindung gemäß vorliegender Erfindung enthält, in nichttoxischen und inerten pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen gegeben.
Als Trägerstoffe können einer oder mehrere feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe oder andere Hilfsmittel für pharmazeutische Zubereitungen verwendet werden. Es ist gewünscht, daß die pharmazeutischen Zusammensetzungen in der Einheitsdosisform verabreicht werden. Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß vorliegender Erfindung kann durch den Mund, über das Gewebe, lokal (über die Haut) oder über den Enddarm verabreicht werden. Es ist überflüssig darauf hinzuweisen, daß die Verabreichung in einer jeder anderen Verabreichungsform geeigneten Form erfolgen kann. Die orale Verabreichung ist besonders bevorzugt.
Es ist gewünscht, daß die Heilmitteldosis für Infektionskrankheiten in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten (zum Beispiel Alter, Körpergewicht oder dergleichen), Verabreichungsweise, Art und Grad der Erkrankung und ähnlichen Bedingungen eingestellt wird. Üblicherweise beträgt die Dosis 50 bis 1000 mg/Tag/Person (vorzugsweise 100 bis 300 mg/Tag/Person), berechnet als Gehalt an der wirksamen Verbindung gemäß vorliegender Erfindung. In einigen Fällen kann auch eine geringere Dosis ausreichend sein, während in einigen weiteren Fällen eine höhere Dosis erforderlich sein kann. Vorzugsweise wird die Dosis so geteilt, daß sie zwei- bis dreimal pro Tag verabreicht wird.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand der Bezugsbeispiele zur Herstellung, Beispielen und Tests der Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung näher erläutert.

Bezugsbeispiel 1

Ethyl-6,7-difluor-1-methyl-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat

(1) 3,4-Difluoranilin (600 g) und 1410 g Triethylamin werden gemischt und unter Eiskühlung und Rühren werden 389 g Kohlenstoffdisulfid während 2,5 Stunden zugetropft. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur während weiteren 2 Stunden gerührt, wobei allmählich Kristalle gebildet werden. Die Mischung wurde allmählich auf Raumtemperatur erwärmt, während 2 Stunden gerührt und in einem Kühlschrank während 2 Nächten gehalten. Chloroform (2 Liter) wurde der Reaktionsmischung, in der die Kristalle verfestigt waren, zugesetzt, die Mischung gerührt, um sie in Suspension zu bringen, und Ethylchlorformiat bei 10ºC (Innentemperatur) während 2 Stunden zugetropft. Die Mischung wurde weitere 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Umsetzung wurde die Reaktionslösung in Eiswasser gegossen, die Mischung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und die Chloroformschicht gesammelt. Diese wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert und der Rückstand durch Säulenchromatographie (n-Hexan/Siliciumdioxidgel) gereinigt, wobei 558,6 g 3,4-Difluorphenylisothiocyanat als farbloses Öl erhalten wurden.
(2) Ethylmalonat (200,3 g) wurde in eine gerührte Mischung aus 2850 ml Dioxan und feinpulvrigem Kaliumhydroxid (70,2 g) während 3 Stunden zugetropft. Sobald das Zutropfen beendet war, wurden 186,2 g des gemäß (a) erhaltenen Öls bei Raumtemperatur unter Rühren zugetropft und die Mischung während 18 Stunden gerührt. Methoxymethylchlorid (100,2 g) wurde allmählich unter Eiskühlung und Rühren zugetropft, anschließend bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt, in Eiswasser überführt, mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der gebildete Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxidgel (n-Hexan/Ethylacetat (2 : 1) als Elutionsmittel) gereinigt, wobei 383,8 g öliges Diethyl-1-(3,4-difluorphenylamino)-1-(methoxymethylthio)methylenmalonat erhalten wurden.
(3) Die gemäß (2) erhaltene ölige Substanz (85,5 g) wurde in 250 g Diphenylether gelöst und die Lösung unter Rühren bei 240 C während 5 bis 10 Minuten erhitzt. Diese Lösung wurde auf 80ºC abgekühlt, in 1 Liter n-Hexan übergeführt und über Nacht an einem kalten Platz stehengelassen. Die sich abscheidenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit n-Hexan gewaschen, wobei 195 g Ethyl-6,7-difluor-4-hydroxy-2-methoxymethylthiochinolin-3-carboxylat als fahlgelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 126-129ºC erhalten wurden.
(4) Konzentrierte Salzsäure (600 ml) wurde in eine Suspension aus 195 g der gemäß (3) erhaltenen Kristalle in 1 Liter Ethanol bei Raumtemperatur unter Rühren zugetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Mischung während 2 Stunden gerührt, Eiswasser zugesetzt, die sich abscheidenden Kristalle durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet, wobei 166,6 g Ethyl-6,7-difluor-4-hydroxy-2-mercaptochinolin-3-carboxylat als gelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 201-203ºC (Zersetzung) erhalten wurden.
(5) Ethylidenbromid (110,0 g), 77,4 g Kaliumcarbonat, 4,6 g Kaliumiodid und 540 ml N,N-Dimethylformamid wurden in einen Kolben eingebracht und unter Rühren bei 105 bis 110ºC erhitzt. Eine Lösung aus 80 g der gemäß (4) erhaltenen Kristalle in 1400 ml N,N-Dimethylformamid wurde der vorstehenden Lösung zugetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Mischung bei derselben Temperatur während 2,5 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Mischung im Vakuum konzentriert. Die konzentrierte Lösung wurde in Eiswasser übergeführt und die sich abscheidenden Kristalle durch Filtration gesammelt, gefolgt durch Waschen mit Wasser und Trocknen mit Luft, wobei 61,4 g Ethyl-6,7-difluor-1-methyl-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat als Rohkristalle erhalten wurden. Diese wurden aus einer 10 : 1-Mischung aus Chloroform und Methanol umkristallisiert, wobei 41,2 g farblose Kristalle eines Schmelzpunkts von 200-202ºC erhalten wurden.
Elementaranalyse berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub1;F&sub2;NO&sub3;S:
berechnet (%): C 54,02, H 3,56, N 4,50
gefunden (%): C 54,54, H 3,42, N 4,29

Bezugsbeispiel 2

(1) 2-Fluor-6-methoxyanilin (7,80 g) und 17,23 g Di-(2-bromethyl)-aminhydrobromid wurden in 5 ml Wasser gelöst und 10 ml 30%-ige Kaliumhydroxidlösung wurden nach Erhitzen auf etwa 110ºC auf einem Bad zugesetzt (jeweils etwa 3,5 ml einmal pro Stunde). Das Erwärmen wurde anschließend fortgesetzt (7 Stunden insgesamt). Nach Abkühlen wurde die Reaktionslösung mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid zum Aussalzen alkalisch gemacht und zweimal mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei 8,95 g eines öligen 1-(2-Fluor-6-methoxyphenyl)-piperazins in 34,94 g Ausbeute oder 94% erhalten wurden.
(2) Die gemäß (1) erhaltene Verbindung (34,89 g) wurde in 50 g Ameisensäure und 135 g 37%-igem Formal in gelöst und die Lösung 75 Minuten bei einer Badtemperatur von 110ºC unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum konzentriert und in verdünnter Salzsäure gelöst. Unlösliches wurde entfernt, der Rückstand mit Ethylacetat gewaschen, mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid alkalisch gemacht, ausgesalzen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in Ether gelöst, Salzsäure/Ethanol zugesetzt und das Hydrochlorid davon abgetrennt. Die Kristalle wurden mit Ether gewaschen, getrocknet, in Wasser gelöst, eine Natriumhydroxidlösung zugesetzt und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel davon abgedampft, wobei 26,18 g eines öligen 1-(2-Fluor-6-methoxyphenyl)-4-methylpiperazins in einer Ausbeute von 70% erhalten wurden.
(3) Die gemäß (2) erhaltene Verbindung (27,56 g) und 42,14 g Silbersulfat wurden in 600 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst, eine Lösung aus 21,60 g Brom in 1200 ml konzentrierter Schwefelsäure während etwa 30 Minuten unter Eiskühlung zugetropft und das Rühren für weitere 90 Minuten fortgesetzt. Die Reaktionslösung wurde in Eis überführt, die Mischung mit Natriumhydroxid unter Eiskühlung alkalisch gemacht und zweimal mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei 14,12 g 1-(3-Brom-2-fluor-6- methoxyphenyl)-4-methylpiperazin in einer Ausbeute von 38% erhalten wurden.
(4) Die gemäß (3) erhaltene Verbindung (13,42 g) wurde in 500 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und eine Lösung aus 4,70 g Kaliumnitrat in 70 ml konzentrierter Schwefelsäure während 20 Minuten unter Eiskühlung (Temperatur von 4 bis 6ºC) zugetropft. Anschließend wurde während 30 Minuten gerührt, dann in Eiswasser überführt, die Mischung mit Natriumbicarbonat schwach alkalisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und die Reinigung mittels Säulenchromatographie durchgeführt, wobei 3,29 g 1-(3-Brom-2-fluor-5- nitro-6-methoxyphenyl)-4-methylpiperazin in einer Ausbeute von 21% erhalten wurden.
(5) Die gemäß (4) erhaltene Verbindung (2,778 g) wurde in 60 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und eine Lösung aus 7,38 g Zinnchloriddihydrat in 80 ml konzentrierter Salzsäure unter Eiskühlung zugetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Mischung während 30 Minuten gerührt, in Eis überführt, mit verdünnten Natriumhydroxid neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Als Rückstand wurden 2,432 g 1-(5-Amino-3-brom-2-fluor-6-methoxyphenyl)-4-methylpiperazin in einer Ausbeute von 96% erhalten.
(6) Die gemäß (5) erhaltene Verbindung (2,33 g) wurde in 150 ml Ethanol gelöst, anschließend 0,30 g Natriumhydroxid und 200 mg 5%-iger Palladiumkohlenstoff zugesetzt und die katalytische Reduktion bei Raumtemperatur unter Normaldruck durchgeführt. Die Reaktionslösung wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Das erhaltene Filtrat wurde mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel davon abgedampft, wobei 1,68 g 1-(5-Amino-2-fluor-6-methoxyphenyl)-4-methylpiperazin erhalten wurden.

Beispiel 1

(1) 6-Fluor-1-methyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-4H- [1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure

Zu 50 g gekühlter und gerührter rauchender Schwefelsäure wurden in geringen Mengen und allmählich 4,73 g Kristalle des gemäß (5) des Bezugsbeispiels 1 hergestellten Ethyl-6,7-difluor-1-methyl-4-oxo-4H[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylats zugesetzt und darin gelöst. Die erhaltene Lösung wurde bei 60ºC während 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Eis überführt, die sich abscheidenden milchigen Kristalle zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet, wobei 4,02 g pulverförmige Kristalle von 6,7-Difluor-1-methyl-4-oxo- 4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure eines Schmelzpunkts von 269-272ºC (Zersetzung) erhalten wurden.
(2) Eine Mischung von 14,1 g der gemäß (1) erhaltenen Kristalle und 300 ml N,N-Dimethylformamid wurde in Eiswasser gekühlt und 10,6 g N-Methylpiperazin allmählich unter Rühren zugetropft. Anschließend wurde die Mischung während 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Umsetzung wurde N,N-Dimethylformamid im Vakuum abgedampft. Dem Rückstand wurde Aceton zugesetzt und die sich abscheidenden Kristalle durch Filtration gesammelt und anschließend mit Aceton, Chloroform und Ether gewaschen, wobei 12,63 g Kristalle der gewünschten Verbindung eines Schmelzpunkts von 262ºC (Zersetzung) erhalten wurden.
Elementaranalyse berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub8;FN&sub3;O&sub3;S:
berechnet (%): C 56,18, H 4,99, N 11,56
gefunden (%): C 56,17, H 5,18, N 11,48
Hydrochlorid schmilzt bei 288-290ºC (Zersetzung), Sulfat bei 252ºC, Methansulfonat bei 251-253ºC (Zersetzung), Toluolsulfonat bei 265-268ºC (Zersetzung), 2-Naphthalensulfonat bei 207-210ºC (Zersetzung), 1-Naphthalensulfonat bei 223-225ºC (Zersetzung), Ethansulfonat bei 273-275ºC (Zersetzung), d-10- Kampfersulfonat bei 257-259ºC (Zersetzung), Benzolsulfonat bei 246-248ºC (Zersetzung), Maleat bei 238-240ºC (Zersetzung) und Triphosphat bei 201-203ºC (Zersetzung).
Eine methanolische Lösung von Natriummethylat wurde aus 0,126 g Natrium und 30 ml wasserfreiem Methanol hergestellt und 2,0 g der vorstehend erhaltenen Carbonsäure zugesetzt und anschließend während etwa 2 Stunden gerührt. Die sich abscheidenden Kristalle wurden durch Filtration nach Verdampfen des Methanols erhalten. Die Kristalle wurden mit Methanol, Aceton und Ether gewaschen und getrocknet, wobei 2,1 g des Natriumsalzes eines Schmelzpunkts von 306-309ºC (Zersetzung) erhalten wurden.

Beispiel 2

Ethyl-7-(4-acetyl-1-piperazinyl)-6-chlor-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a)chinolin-3-carboxylat

In 50 ml N,N-Dimethylformamid wurden 2,35 g Methyleniodid und 2,5 g Kaliumcarbonat eingebracht und eine Lösung aus 3,0 g Ethyl-7-(4-acetyl-1-piperazinyl)-6-chlor-4-hydroxy-2-mercaptochinolin-3-carboxylat in 30 ml N,N-Dimethylformamid allmählich unter Rühren zugetropft. Anschließend wurde die Mischung bei Raumtemperatur während 1 Stunde gerührt, im Vakuum konzentriert, Wasser dem Rückstand zugesetzt und unlösliche Kristalle durch Filtration gesammelt. Diese wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus einem Mischlösungsmittel von Ethanol und Chloroform umkristallisiert, wobei 2,49 g farblose pulverförmige Kristalle eines Schmelzpunkts von 266-268ºC (Zersetzung) erhalten wurden.
Elementaranalyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;ClN&sub3;O&sub4;S·½H&sub2;O:
berechnet (%): C 52,96, H 4,91, N 9,75
gefunden (%): C 53,16, H 4,69, N 9,69

Beispiel 3

6-Chlor-1-methyl-7-(1-piperazinyl)-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto- [3,2-a]chinolin-3-carbonsäure

Eine Mischung aus 610 mg Ethyl-7-(4-acetyl-1-piperazinyl)-6- chlor-1-methyl-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat, 12 ml 5%-iger Salzsäure und 3 ml Ethanol wurde unter Rühren in einem Ölbad auf 110 bis 110ºC während 2 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen auf etwa 50ºC wurde diese Mischung mit 5% Ammoniakwasser neutralisiert. Die sich abscheidenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus N,N-Dimethylformamid umkristallisiert, wobei blaßgelbe Kristalle eines Schmelzpunkts von nicht weniger als 300ºC (Zersetzung) erhalten wurden.
Elementaranalyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;ClN&sub3;O&sub3;S·½1H&sub2;O:
berechnet (%): C 48,92, H 4,87, N 10,70
gefunden (%): C 49,27, H 4,46, N 10,66
NMR δDMSO-d&sub6;): 2,10 (d, 3H), 2,90 (m, 4H), 3,10 (m, 4H), 6,40 (q, 1H), 7,01 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,00-9,00 (br, 1H).

Beispiel 4

Ethyl-6-fluor-1-methyl-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat

Ethyl-6,7-difluor-1-methyl-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat (5,0 g) wurde in 150 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert und die Suspension mit 4,6 g Piperazin bei Raumtemperatur während 48 Stunden gerührt. Das N,N-Dimethylformamid wurde im Vakuum abgedampft und dem Rückstand wurde Eiswasser zugesetzt, um die Kristalle durch Filtration zu sammeln. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie (Siliciumdioxidgel/Chloroform-Methanol (1 : 1)) wobei 3,0 g der gewünschten Verbindung eines Schmelzpunkts von 224ºC (Zersetzung) erhalten wurden.
Elementaranalyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;FN&sub3;O&sub3;S·3/4H&sub2;O:
berechnet (%): C 55,30, H 5,54, N 10,74
gefunden (%): C 55,29, H 5,52, N 10,37

Beispiel 5

Ethyl-7-(4-acetonyl-1-piperazinyl)-6-fluor-1-methyl-4-oxo-4H- [1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat

Ethyl-6-fluor-1-methyl-7-(1-piperazinyl)-4-oxo-4H-[1,3]-thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat (3,8 g) wurde in 50 ml N,N- Dimethylformamid suspendiert, 1,66 g Kaliumcarbonat zugesetzt, 1,65 g Bromaceton unter Eiskühlung und Rühren zugetropft und die Mischung bei Raumtemperatur während 20 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser überführt und die sich abscheidenden Kristalle durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Ethanol umkristallisiert, wobei 3,7 g der gewünschten Verbindung als farblose pulverförmige Kristalle eines Schmelzpunkt von 196-200ºC (Zersetzung) erhalten wurden.
Elementaranalyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;FN&sub3;O&sub4;S:
berechnet (%): C 58,18, H 5,58, N 9,69
gefunden (%): C 57,93, H 5,39, N 9,46

Beispiel 6

7-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-6-fluor-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto [3,2-a]chinolin-3-carbonsäure

(1) Natriumsalz von Ethyl-3-(4-acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorphenylaminomercaptomethylenmalonat

In 5 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 0,173 g Natriumhydrid suspendiert, 0,57 g Diethylmalonat unter Kühlen und Rühren zugetropft und die Mischung während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung von 1,0 g 3- (4-Acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorphenylisothiocyanat in 5,0 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Umsetzung wurde die Reaktionslösung im Vakuum konzentriert und mit Ether gewaschen, wobei 1,93 g eines hygroskopischen Pulvers erhalten wurden.

(2) Ethyl-3-[3-(4-acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorphenyl]-[1,3]thiazetidin-2-ylidenmalonat

Das gemäß (1) erhaltene Pulver (1,66 g) wurde in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wurde in eine Lösung aus 1,16 g Methyleniodid und 0,60 g Kaliumcarbonat in 20 ml N,N-Dimethylformamid unter Rühren eingetropft. Die Mischung wurde bei etwa 60ºC während 2 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Eiswasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, gefolgt von einer Kristallisierung aus Ether, wobei 810 mg farblose Kristalle eines Schmelzpunkts von 136-137ºC erhalten wurden.
(3) 4-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-6-fluor-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto- [3,2-a]chinolin-3-carbonsäure und Ethyl-7-(4-acetyl-1-piperazinyl)-6-fluor-4-oxo-4H-1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat Die gemäß (2) erhaltenen Kristalle (800 mg) wurden mit 30 g Polyphosphorsäure (PPA) gemischt und bei 120ºC während 1 Stunde unter Rühren erhitzt. Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser überführt, die sich abscheidenden Kristalle durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet.
Die Reinigung durch Säulenchromatographie (Siliciumdioxidgel, Chloroform-Methanol (40 : 1 → 4 : 1)) ergab 130 mg der Carbonsäure (Schmelzpunkt 247-249ºC, Zersetzung) und 180 mg des Ethylesters (Schmelzpunkt 278-280ºC, Zersetzung).
(4) 7-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-6-fluor-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto- [3,2-a]chinolin-3-carbonsäure Die gemäß (2) erhaltenen Kristalle (670 mg) wurden in 10 g rauchender Schwefelsäure unter Rühren und Kühlen gelöst und die Lösung unter Rühren bei 100ºC während 5 Minuten erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsprodukt in Eis überführt, die sich abscheidenden Kristalle durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 520 mg farblose pulverförmige Kristalle eines Schmelzpunkts von 247-249ºC (Zersetzung) erhalten wurden.
Elementaranalyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;FN&sub3;O&sub4;S·½H&sub2;O:
berechnet (%): C 52,84, H 4,43, N 10,87
gefunden (%): C 53,04, H 4,53, N 10,79

Beispiel 7

6-Fluor-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1-phenyl-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure

3 g Ethyl-6-fluor-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1-phenyl- 4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat wurden in 30 ml eines Mischlösungsmittels aus 5% Kaliumhydroxid/tert. -Butanol- Wasser (75 : 25) suspendiert und die Suspension bei 50ºC während 4 Stunden unter Rühren erhitzt. Dazu wurden 30 bis 40 ml Wasser gegeben, um eine homogene Lösung zu bilden. Die Lösung wurde mit Essigsäure neutralisiert und mit Chloroform, welchem eine geringe Menge Methanol zugesetzt war, extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, konzentriert und der sich ergebende Rückstand aus Ethanol umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 2,23 g und einem Schmelzpunkt von 216-217ºC (Zersetzung) erhalten wurde.
Die nachfolgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise, wie sie in den Beispielen 1 bis 7 angegeben ist, erhalten:
6-Fluor-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto- [3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt nicht weniger als 300ºC (Zersetzung).
IRKBr/max (cm&supmin;¹): 3400, 2800, 1700, 1625, 1600, 1485, 1375, 1300, 1250, 1230, 1110, 1010, 890, 805.
1-Ethyl-6-fluor-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 233-234ºC (Zersetzung).
6-Fluor-7-(1-piperazinyl)-4oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Hydrochlorid, Schmelzpunkt nicht weniger als 300ºC (Zersetzung).
IRKBr/max (cm&supmin;¹): 3500, 2700, 1690, 1620, 1500, 1390, 1270, 1115, 800.
6-Fluor-7-morpholino-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3- carbonsäure, Schmelzpunkt 244-248ºC (Zersetzung); Diphosphat Schmelzpunkt 182-190ºC (Zersetzung).
6-Fluor-7-thiomorpholino-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 220-242ºC (Zersetzung).
7-(4-Allyl-1-piperazinyl)-6-fluor-1-methyl-4-oxo-4H[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 216-218ºC (Zersetzung).
7-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-6-fluor-1-methyl-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Hydrofluorid, Schmelzpunkt 211-214ºC (Zersetzung).
6-Fluor-7-(4-isopropyl-1-piperazinyl)-1-methyl-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 227-228ºC (Zersetzung).
6-Fluor-7-(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl)-1-methyl-4-oxo- 4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 230-232ºC (Zersetzung).
7-(3-Aminometyl-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-methyl-4-oxo-4H [1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 213ºC (Zersetzung).
6-Fluor-7-(3-hydroxy-1-pyrrolidinyl)-1-methyl-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 253ºC (Zersetzung); Sulfat, Schmelzpunkt 206-208ºC (Zersetzung).
6-Fluor-7-(imidazol-1-yl)-1-methyl-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto- [3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 248-251ºC (Zersetzung).
6-Fluor-7-(3-hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-1-methyl-4-oxo-4H- [1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 268-270ºC (Zersetzung).
7-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-6-fluor-1-methyl-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 263-265ºC (Zersetzung).
6-Fluor-1-methyl-7-morpholino-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 250-252ºC (Zersetzung); Sulfat, Schmelzpunkt 192-198ºC (Zersetzung).
6-Fluor-1-methyl-7-thiomorpholino-4-oxo-4H[1,3]thiazeto- [3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 258-260ºC (Zersetzung); Sulfat, Schmelzpunkt 229-231ºC (Zersetzung).
6-Fluor-7-(4-methy-1-homopiperazinyl)-1-methyl-4-oxo-4H- [1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 158-164ºC (Zersetzung).
6-Fluor-7-(3-hydroxypiperidino)-1-methyl-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 255-257ºC (Zersetzung).
7-(4-(4-Aminobenzyl)-1-piperazinyl)-6-fluor-1-methyl-4-oxo-4H [1,3]-thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 209-211ºC (Zersetzung).
6-Fluor-7-(2-methylimidazol-1-yl)-1-methyl-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 282-284ºC (Zersetzung).
6-Fluor-7-(4-hydroxypiperidino)-1-methyl-4-oxo-4H[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 266-268ºC (Zersetzung).
6-Fluor-7-piperidino-1-methyl-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 246-248ºC (Zersetzung).
6-Fluor-1-methyl-7-(1-pyrrolidinyl)-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto- [3,2-a]-chinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 275-277ºC (Zersetzung).
6-Fluor-7-(4-(4-methoxyphenyl)-1-piperazinyl)-1-methyl-4-oxo- 4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 258-260ºC (Zersetzung).
6-Fluor-7-(4-phenyl-1-piperazinyl)-1-methyl-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 267-269ºC (Zersetzung).
6-Fluor-7-(3-hydroxy-4-hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-1-methyl- 4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 245-246ºC (Zersetzung).
6-Fluor-7-(3,4-di-(2-hydroxyethyl)-1-pyrrolidinyl)-1-methyl-4- oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 220-221ºC (Zersetzung).
7-(N,N-Dihydroxyethylamino)-6-fluor-1-methyl-4-oxo-4H[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 227-230ºC (Zersetzung).
6-Fluor-1-methyl-7-(3-amino-1-pyrro1idinyl)-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 222-230ºC (Zersetzung); Ethansulfonat, Schmelzpunkt 250-251ºC (Zersetzung); d-10-Kampfersulfonat, Schmelzpunkt 238-240ºC (Zersetzung).
6-Fluor-1-methyl-7-(4-methyl-1-piperidino)-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 249-251ºC (Zersetzung).
7-(3-Dimethylamino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-methyl-4-oxo-4H- [1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Hydrochlorid, Schmelzpunkt 275-276ºC (Zersetzung).
6-Fluor-1-methyl-7-(3-oxo-1-piperazinyl)-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 254-256ºC (Zersetzung); Sulfat, Schmelzpunkt 198-200ºC (Zersetzung).
6-Fluor-1-methyl-7-(3-methylamino-1-pyrrolidinyl)-4-oxo-4H- [1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Hydrochlorid, Schmelzpunkt 213-216ºC (Zersetzung).
6-Fluor-1-methyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-8-nitro-4-oxo-4H- [1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Nitrat, Schmelzpunkt nicht weniger als 300ºC (Zersetzung).
IRKBr/max (cm&supmin;¹): 3400, 1700, 1620, 1595, 1530, 1480, 1450, 1380, 1270, 1125, 1070, 970, 800.
6-Fluor-1-methyl-7-(4-methyl-3-oxo-1-piperazinyl)-4-oxo-4H- [1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 254-255ºC (Zersetzung).
8-Amino-6-fluor-1-methyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-4H- [1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 240ºC (Zersetzung).
Ethyl-8-chlor-6-fluor-1-methyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4- oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat, Schmelzpunkt 196-197ºC.
Ethyl-6-fluor-1-methyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-8-nitro-4- oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat, Schmelzpunkt 185-188ºC (Zersetzung).
Ethyl-6-fluor-1-methyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-4H [1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat, Schmelzpunkt 223-225ºC.
Ethyl-8-brom-6-fluor-1-methyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4- oxo-4H-[1,3]thiazeto-3,2-a]chinolin-3-carboxylat, Schmelzpunkt 191-192ºC (Zersetzung).
8-Chlor-6-fluor-1-methyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-4H- [1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 189-190ºC (Zersetzung).
8-Brom-6-fluor-1-methyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-4H- [1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 198-200ºC (Zersetzung).
Ethyl-8-amino-6-fluor-1-methyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4- oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat, Schmelzpunkt 200-205ºC (Zersetzung).
Ethyl-6-fluor-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat, Schmelzpunkt 260-265ºC (Zersetzung).
Ethyl-8-acetamido-6-Fluor-1-methyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl) 4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat, Schmelzpunkt 192-195ºC (Zersetzung).
Ethyl-8-diacetylamino-6-fluor-1-methyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat- Schmelzpunkt 212-214ºC (Zersetzung).
6-Fluor-1-methyl-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-4H-[1,3]thiazeto- [3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 215-218ºC (Zersetzung); ½ Sulfat, Schmelzpunkt 285ºC (Zersetzung); Hydrochlorid, Schmelzpunkt 295-300ºC (Zersetzung); Methansulfonat, Schmelzpunkt 236-239ºC (Zersetzung); p-Toluolsulfonat, Schmelzpunkt 196-200ºC (Zersetzung); Maleat, Schmelzpunkt 225-227ºC (Zersetzung).
Ethyl-7-dimethylamino-6-fluor-1-methyl-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto- [3,2-a]chinolin-3-carboxylat, Schmelzpunkt 194ºC. Ethyl-6-fluor-1-methyl-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-4H- [1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat, Schmelzpunkt 133-135ºC.
Ethyl-6-fluor-7-(4-isopropyl-1-piperazinyl)-1-methyl-4-oxo-4H [1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat, Schmelzpunkt 230-231ºC.
Ethyl-1-ethyl-6-fluor-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-4H- [1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat, Schmelzpunkt 211-212ºC.
Ethyl-6-fluor-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat, Schmelzpunkt nicht weniger als 300ºC (Zersetzung).
IRKBr/max (cm&supmin;¹): 3400, 2950, 1705, 1625, 1595, 1500, 1370, 1320, 1250, 1155, 1050, 895, 850, 795.
Ethyl-7-(3,4-dimethyl-1-piperazinyl)-6-fluor-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat, Schmelzpunkt 262ºC (Zersetzung).
Ethyl-6-fluor-1-methyl-7-morpholino-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto- [3,2-a]chinolin-3-carboxylat, Schmelzpunkt 257-258ºC (Zersetzung).
Ethyl-7-(3,4-dimethyl-1-piperazinyl)-6-fluor-1-methyl-4-oxo- 4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat, Schmelzpunkt 204-206ºC.
Ethyl-6-fluor-7-(3-hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-1-methyl-4- oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat, Schmelzpunkt 230-233ºC (Zersetzung).
Ethyl-6-fluor-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat, Schmelzpunkt nicht weniger als 300ºC (Zersetzung).
IRKBr/max (cm&supmin;¹): 3400, 3260, 1705, 1625, 1595, 1540, 1500, 1370, 1325, 1250, 1160, 1090, 1040, 795.
Ethyl-6-fluor-1-methyl-7-(4-methyl-3-oxo-1-piperazinyl)-4-oxo- 4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat, Schmelzpunkt 195-198ºC.
Ethyl-6-fluor-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1-phenyl-4H- [1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat, Schmelzpunkt 208-209ºC.
Ethyl-6-fluor-4-oxo-1-phenyl-7-(1-piperazinyl)-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat, Schmelzpunkt 189-191ºC (Zersetzung).
Ethyl-6-fluor-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1-phenyl-4H- [1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat, Schmelzpunkt 153ºC.
Ethyl-7-(3,4-dimethyl-1-piperazinyl)-6-fluor-4-oxo-1-phenyl- 4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat, Schmelzpunkt 165ºC.
Isopropyl-6-fluor-1-methyl-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat, Schmelzpunkt 220ºC (Zersetzung).
7-(3,4-Dimethyl-1-piperazinyl)-6-fluor-1-methyl-4-oxo-4H- [1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 198-201ºC (Zersetzung); Formiat, Schmelzpunkt 220ºC (Zersetzung).
Methyl-6-fluor-1-methyl-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat, Schmelzpunkt 208ºC (Zersetzung).
6-Chlor-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 235-240ºC (Zersetzung).
6-Chlor-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto- [3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 220-230ºC (Zersetzung).
6-Chlor-1-methyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 257-259ºC (Zersetzung); Hydrochlorid, Schmelzpunkt 250-255ºC (Zersetzung; Sulfat, Schmelzpunkt 225-230ºC (Zersetzung).
Ethyl-7-(4-acetonyl-3-methyl-1-piperazinyl)-6-fluor-1-methyl- 4-oxo-4-H[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat, Schmelzpunkt 190-192ºC.
Methyl-7-(3,4-dimethyl-1-piperazinyl)-6-fluor-1-methyl-4-oxo- 4H-1,3-thiazeto-3,2-a-chinolin-3-carboxylat, Schmelzpunkt 199-204ºC (Zersetzung).
Isopropyl-7-(3,4-dimethyl-1-piperazinyl)-6-fluor-1-methyl-4- oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat, Schmelzpunkt 194-197ºC (Zersetzung).
Ethyl-7-(4-acetonyl-1-piperazinyl)-6-fluor-1-phenyl-4-oxo-4H- [1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat, Schmelzpunkt 190-191ºC (Zersetzung).
7-(4-Acetonyl-1-piperazinyl)-6-fluor-1-methyl-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 208-209ºC (Zersetzung); Hydrochlorid, Schmelzpunkt 255-257ºC (Zersetzung; Methansulfonat, Schmelzpunkt 215-218ºC (Zersetzung);
Maleat, Schmelzpunkt 156-158ºC (Zersetzung); p-Toluolsulfonat, Schmelzpunkt 245-248ºC (Zersetzung); Natriumsalz, Schmelzpunkt > 300ºC (Zersetzung).
Ethyl-7-(4-acetonyl-1-piperazinyl)-6-fluor-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat, Schmelzpunkt 248-250ºC (Zersetzung).
6-Fluor-1-methyl-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 170-172ºC (Zersetzung).
Ethyl-6-fluor-8-methoxy-1-methyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4- oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat, Schmelzpunkt 213ºC (Zersetzung).
Glycerin-6-fluor-1-methyl-7-(1-piperazinyl)-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat, Schmelzpunkt 155-160ºC.
n-Butyl-6-fluor-1-methyl-7-(1-piperazinyl)-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat, Schmelzpunkt 212-213ºC (Zersetzung).
Ethyl-6-fluor-1-methyl-7-(4-(3-methyl-2-oxobutyl)-1-piperazinyl)-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat, Schmelzpunkt 183ºC.
Ethyl-1-(4-chlorphenyl)-6-fluor-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4- oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat, Schmelzpunkt 142-143ºC.
3-Hydroxypropyl-6-fluor-1-methyl-7-(1-piperazinyl)-4-oxo-4H- [1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat, Schmelzpunkt 208-209ºC (Zersetzung).
Methoxyethyl-6-fluor-1-methyl-7-(1-piperazinyl)-4-oxo-4H- [1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat, Schmelzpunkt 198-201ºC (Zersetzung).
Hydroxyethyl-6-fluor-1-methyl-7-(1-piperazinyl)-4-oxo-4H- [1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat, Schmelzpunkt 164-168ºC (Zersetzung).
Ethyl-6-fluor-1-methyl-4-oxo-7-(4-(2-oxo-2-phenylethyl)-1- piperazinyl)-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat, Schmelzpunkt 203-205ºC (Zersetzung).
Ethyl-7-(4-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-1-piperazinyl)-6-fluor-1- methyl-4-oxo-4H-[1,3] thiazeto[3,2-a] hinolin-3-carboxylat, Schmelzpunkt 180-182ºC (Zersetzung).
Ethyl-6-fluor-1-methyl-4-oxo-7-(4-(3-oxobutyl)-1-piperazinyl)- 4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat, Schmelzpunkt 169-171ºC (Zersetzung).
Ethyl-6-fluor-1-methyl-4-oxo-7-(4-trifluoracetyl-1-piperazinyl)-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat, Schmelzpunkt 241-242ºC (Zersetzung).
Hydroxyethyl-7-(4-ethyl-1-piperazinyl)-6-fluor-1-methyl-4-oxo- 4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat, Schmelzpunkt 159-162ºC (Zersetzung).
Ethyl-7-(4-ethyl-1-piperazinyl)-6-fluor-1-methyl-4-oxo-4H- [1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat, Schmelzpunkt 236-238ºC (Zersetzung).
Ethyl-6-fluor-7-(4-(2-methoxyethyl)-1-piperazinyl)-1-methyl-4- oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat, Schmelzpunkt 188-189ºC.
Ethyl-7-(4-carboeehoxymethyl-1-piperazinyl)-6-fluor-1-methyl 4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat, Schmelzpunkt 205-207ºC (Zersetzung).
Ethyl-6-fluor-7-(4-hydroxyethyl-1-piperazinyl)-1-methyl-4-oxo- 4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat, Schmelzpunkt 215-216ºC (Zersetzung).
Ethyl-7-(4-cyanomethyl-1-piperazinyl)-6-fluor-1-methyl-4-oxo- 4H-[1,3-]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat, Schmelzpunkt 252-253ºC (Zersetzung).
Ethyl-6-fluor-1-methyl-7-(4-(2-propinyl)-1-piperazinyl)-4-oxo- 4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat, Schmelzpunkt 209-210ºC (Zersetzung).
Ethyl-6-fluor-7-morpholino-4-oxo-1-phenyl-4H-[1,3]thiazeto- [3,2-a]chinolin-3-carboxylat, Schmelzpunkt 211ºC.
Ethyl-6-fluor-7-(4-(2-hydroxyethoxyethyl)-1-piperazinyl)-1- methyl-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat, Schmelzpunkt 196-198ºC.
6-Fluor-1-(4-fluorphenyl)-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 298-304ºC (Zersetzung); Ethylester, Schmelzpunkt 192ºC (Zersetzung).
1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-4H- [1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt > 300ºC (Zersetzung); Ethylester, Schmelzpunkt 180ºC (Zersetzung).
1-(2,5-Difluorphenyl)-6-fluor-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-4H- [1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 280-284ºC (Zersetzung).
6-Fluor-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1-phenyl-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 216-217ºC (Zersetzung); Hydrochlorid, Schmelzpunkt 270ºC (Zersetzung);
Methansulfonat, Schmelzpunkt 205-210ºC (Zersetzung); p- Toluolsulfonat, Schmelzpunkt 160-166ºC; Maleat, Schmelzpunkt 180-182ºC (Zersetzung); Natriumsalz, Schmelzpunkt 290-300ºC (Zersetzung).
6-Fluor-4-oxo-1-phenyl-7-(1-piperazinyl)-4H-[1,3]thiazeto- [3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 210-230ºC (Zersetzung); Hydrochlorid, Schmelzpunkt 220ºC (Zersetzung);
p-Toluolsulfonat, Schmelzpunkt 200-205ºC (Zersetzung); Maleat, Schmelzpunkt 210 C (Zersetzung).
Pivaloyloxymethyl-6-fluor-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1- phenyl-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat, Schmelzpunkt 169-172ºC.
Pivaloyloxymethyl-7-(4-acetonyl-1-piperazinyl)-6-fluor-1- methyl-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat, Schmelzpunkt 132-115ºC.
6-Fluor-8-methoxy-1-methyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo- 4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 220ºC (Zersetzung).
6-Fluor-8-methoxy-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1-phenyl- 4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 176-177ºC; Ethylester, Schmelzpunkt 96-98ºC (Zersetzung).
Ethyl-6-fluor-8-methoxy-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-4H- [1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat, Schmelzpunkt 219ºC (Zersetzung).
1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4- oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 209-211ºC (Zersetzung); Ethylester, Schmelzpunkt 212-214ºC.
1-(2,5-Difluorphenyl)-6-fluor-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4- oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 213-215ºC (Zersetzung); Ethylester, Schmelzpunkt 218-220ºC.
1-(2,6-Difluorphenyl)-6-fluor-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4- oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 229-232ºC (Zersetzung); Ethylester, Schmelzpunkt 144-147ºC (Zersetzung).
1-(3,4-Difluorphenyl-6-fluor-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo- 4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 277-280ºC (Zersetzung); Ethylester, Schmelzpunkt 170-173ºC.
6-Fluor-1-(4-fluorphenyl)-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-4H- [1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 208-215ºC (Zersetzung); Ethylester, Schmelzpunkt 121-122ºC.
6-Fluor-1-(3-fluorphenyl)-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-4H- [1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 222-225ºC (Zersetzung); Ethylester, Schmelzpunkt 180-183ºC.
6-Fluor-1-(2-fluorphenyl)-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-4H- [1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 203-205ºC (Zersetzung); Ethylester, Schmelzpunkt 198-201ºC.
6-Fluor-1-(4-methylphenyl)-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo- 4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 191-193ºC (Zersetzung); Ethylester, Schmelzpunkt 156-160ºC.
6-Fluor-1-(2-methylphenyl)-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo- 4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 185-187ºC (Zersetzung); Ethylester, Schmelzpunkt 162-165ºC.
Ethyl-6-fluor-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-(4-nitrophenyl)-4- oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat, Schmelzpunkt 228-231ºC (Zersetzung).
6-Fluor-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-(4-trifluorphenyl)-4-oxo- 4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 239-242ºC (Zersetzung); Ethylester, Schmelzpunkt 200-203ºC.
6-Fluor-7-(4-Methyl-1-piperazinyl)-1-(3-trifluorphenyl)-4-oxo- 4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 223-226ºC (Zersetzung); Ethylester, Schmelzpunkt 206-209ºC.

Testbeispiel

Nachfolgend ist das Ergebnis der antibakteriellen Experimente mit repräsentativen Beispielen von Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung auf ihre Wirksamkeit angegeben.
1. Messung der minimalen Inhibitionskonzentration (MIC) Testverfahren: Die MIC wurde durch ein Agarplattenverdünnungsverfahren gemäß einer Standardmethode der Japan Chemotherapeutic Society (vgl. Nippon Kagaku Ryoho Gakkaishi, 29(1), 76-79, 1981) bestimmt. Dabei wurden die bei 37ºC während 18 Stunden unter Verwendung einer Sensibilitätstestbouillon (Nissei) inkubierten Organismen auf 10&sup6; CFU/ml unter Verwendung derselben Brühe verdünnt. Diese wurde unter Verwendung einer Microplanter auf einen arzneimittelhaltigen Sensibilitätstestagar (Nissei) geimpft, während 18 Stunden bei 37ºC in Kultur gehalten und die MIC bestimmt. Als Kontrolle wurden in den Tests 1 und 2 jeweils Enoxacin und Ofloxacin verwendet. Die Ergebnisse sind der Tabelle 1 zu entnehmen. Die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung zeigten eine sehr starke antibakterielle Wirkung gegen Gram-positive und -negative Bakterien einschließlich Pseudomonas aeruginosa. Tabelle 1 (Test 1) Verwendete Stämme Enoxacin 1 - S. aureus 209-P JC 2 - aureus Smith 3 - M. luteus ATCC 9341 4 - B. subtilis ATCC 6633 5 - E. coli NIHJ JC-2 6 - E. coli KC-14 7 - K. pneumoniae K-1966 8 - E. cloacae No. 1 9 - S. marcescens IFO 3736 10 - P. vulgaris HX-19 11 - S. flexneri 12 - P. aeruginosa E-2 13 - A. calcoaceticus 54 Tabelle 1 Stämme Tabelle 1 (Test 2) Verwendete Stämme Ofloxacin 1 - S. aureus 209-P JC 2 - S. epidermidis 3 - M. luteus ATCC 9341 4 - B. subtilis ATCC 6633 5 - E. coli NIHJ JC-2 6 - K. pneumoniae K-1966 7 - S. marcescens IFO 3736 8 - Proteus mirabilis 181 9 - S. flexneri 10 - P. aeruginosa E-2
Die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung, die in der vorstehenden Tabelle eingesetzt worden sind, sind nachfolgend angegeben:
(1): 6-Fluor-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure;
(2): 6-Fluor-1-methyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-4H- [1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure;
(3): 6-Fluor-7-morpholino-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure;
(4): 7-4-Allyl-1-piperazinyl)-6-fluor-1-methyl-4-oxo-4H- [1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure;
(5): 6-Fluor-1-methyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-4H- [1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäuresulfat;
(6): 6-Fluor-1-methyl-7-thiomorpholino-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäuresulfat;
(7): 6-Chlor-1-methyl-4-oxo-7-(1-piperäzinyl)-4H-[1,3] thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure;
(8): 6-Fluor-1-methyl-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-4-oxo-4H- [1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäureethansulfonat;
(9): 8-Amino-6-fluor-1-methyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4- oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure;
(10): 7-4-(4-Aminobenzyl)-1-piperazinyl)-6-fluor-1-methyl-4 oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure;
(11): 6-Fluor-4-oxo-1-phenyl-7-(1-piperazinyl)-4H-[1,3] thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure;
(12): 6-Fluor-1-(4-fluorphenyl)-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-4H- [1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure;
(13): 6-Fluor-1-methyl-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-4H-[1,3] thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure und
(14): 6-Fluor-8-methoxy-1-methyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4- oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure.
Die Zahl der geimpften Bakterien betrug in allen Fällen 10&sup6; und die Einheit der MIC ist Microgramm/ml.
2. Therapeutische Wirkung auf die Infektion in Mäusen Testverfahren: Escherichia coli KC-14 und Pseudomonas aeruginosa E-2 wurden in 4% Mucin suspendiert und 0,25 ml davon wurden in die Peritonealhöhle von männlichen ddy-Mäusen (Körpergewicht ca. 20 g, Alter 4 Wochen, 10 Mäuse pro Gruppe) geimpft. Die Zahl der geimpften Bakterien betrug 5,1 x 104 CFU/Maus und 7,5·10&sup4; CFU/Maus für entweder E. coli und P. aeruginosa. Das Arzneimittel wurde auf einmal 2 Stunden nach der Infektion mit Bakterien verabreicht und aus der Überlebensrate nach einer Woche die ED&sub5;&sub0;-Werte nach der Behrens- Karber-Methode berechnet. Als Kontrollen wurden Ofloxacin und Enoxacin verwendet. Die Ergebnisse sind der nachfolgenden Tabelle 2 zu entnehmen. Tabelle 2 Verbindung Ofloxacin Enoxacin
Die für die Berechnung der ED&sub5;&sub0;-Werte verwendeten Bakterien waren E. coli KC-14 für (1) und P. aeruginosa E-2 für (2). Die gemäß vorliegender Erfindung eingesetzten Verbindungen waren die folgenden:
(1): 6-Fluor-1-methyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-4H- [1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure;
(2): Ethyl-6-fluor-1-methyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo- 4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat;
(3): Ethyl-7-(3,4-dimethyl-1-piperazinyl)-6-fluor-1-methyl-4- oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat;
(4): Ethyl-6-fluor-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1-phenyl- 4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat;
(5): Ethy-7-(4-acetonyl-1-piperazinyl)-6-fluor-1-methyl-4- oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat;
(6): 7-(4-Acetonyl-1-piperazinyl)-6-fluor-1-methyl-4-oxo-4H- [1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure und
(7): 6-Fluor-1-methyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-4H- [1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäuresulfat.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigten eine starke therapeutische Wirkung auf die Infektionskrankheiten der Mäuse. Sie zeigten insbesondere eine stärkere Aktivität gegenüber P. aeruginosa als Enoxacin, von dem behauptet wurde, daß es eine starke Wirkung zeigt.
3. Akute Toxizität Die Ergebnisse der oralen Verabreichung an männliche ddy-Mäuse (Alter: 7 Wochen, Körpergewicht: ca. 35 g, 3 Mäuse pro Gruppe) für 2 Wochen wurden aufgezeigt. Alle getesteten Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung zeigten eine niedere Toxizität. So waren zum Beispiel die LD&sub5;&sub0;-Werte der folgenden Verbindungen nicht niedriger als 3 g/kg zu jedem Zeitpunkt.
6-Fluor-1-methyl-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-4H-[1,3]thiazeto [3,2-a]chinolin-3-carbonsäure;
Ethyl-7-(3,4-dimethyl-1-piperazinyl)-6-fluor-1-methyl-4-oxo- 4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat;
Ethyl-7-(4-acetonyl-1-piperazinyl)-6-fluor-1-methyl-4-oxo-4H- [1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxylat und
6-Fluor-1-methyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure.

Wirkung

Aus den vorstehenden Tatsachen ergibt sich ganz eindeutig, daß die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung in erheblich geringeren Dosen wirksam sind als die herkömmlichen antibakteriellen Mittel, nicht nur gegenüber P. aeruginosa, sondern auch sowohl gegenüber Gram-positiven und -negativen Bakterien, und daß sie ein antibakterielles Wirkungsspektrum über einen weiten Bereich zeigen.
Viele der herkömmlichen Pharmazeutika sind vom freien Carbonsäuretyp und im allgemeinen ist ihre Biozugänglichkeit nicht ausreichend. Daher wird sehr oft beobachtet, daß sie keine so starke therapeutische Wirkung gegenüber Infektionskrankheiten zeigen, wie man es aufgrund ihrer antibakteriellen Aktivität in vitro erwartet.
Sowohl der Carbonsäuretyp als auch der Estertyp der Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung zeigt eine therapeutische Wirksamkeit gegenüber Infektionskrankheiten im Test in vivo. Verbindungen des Estertyps zeigen insbesondere eine gute Absorbierbarkeit nach oraler Verabreichung, behalten hohe Blutniveaus über eine lange Zeit bei und zeigen eine ausreichende therapeutische Wirkung.
Zusätzlich ist die Toxizität der Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung sehr niedrig. Daher können die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung sicher bei Säugetieren sowie dem Menschen als ein therapeutisches Mittel für sowohl Erkrankungen, die das Körpersystem betreffen, und lokale Erkrankungen, wie zum Beispiel Infektionskrankheiten im Harntrakt und Gallentrakt, verwendet werden.

Claims

1. Chinolincarbonsäurederivate der nachfolgenden allgemeinen Formel (I) und deren physiologisch annehmbaren Salze

worin R¹ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder unsubstituiertes oder mit Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro substituiertes Phenyl ist, R² Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Halogen, Nitro oder unsubstituiertes oder mit Acyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiertes Amino ist, R³ Wasserstoff oder unsubstituiertes oder mit Hydroxy, , Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden und Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Hydroxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind, oder R&sup4; und R&sup5; kombiniert sein und ein vier- bis achtgliedriges cyclisches Amino zusammen mit dem aus Azetidino, Pyrrolidino, Piperidino, Azepino, Azocino, Piperazino, Homopiperazino, Pyrrolino, Morpholino, Thiomorpholino, Imidazolino, Imidazolidino, Imidazolinino, Pyrazolidino und Pyrazolino ausgewählten benachbarten Stickstoffatom bilden können, und wobei das cyclische Amino mit 1 bis 3 aus Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (wobei dieses Alkoxyalkyl gegebenenfalls durch Hydroxyl substituiert sein kann), Aminoalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyanoalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Carboethoxymethyl, Acylalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Acyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Oxo, Amino, Alkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Dialkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, und X Halogen ist.

2. Verfahren zur Herstellung von Chinolincarbonsäurederivaten der allgemeinen Formel (I) und deren physiologisch annehmbaren Salze, in der R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und x die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) worin R&sup6; Alkyl, A Fluor oder N< R&sup4;/R&sup5; sind und die anderen Symbole die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Dihalogenverbindung der Formel

Z/Y > CH - R¹,

worin Y und Z gleich oder verschieden und Halogen sind und R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, umgesetzt wird, und für den Fall, daß A Fluor ist, mit einem Amin der Formel

NH < R&sup4;/R&sup5;,

worin R&sup4; und R&sup5; die vorstehend angegebene Bedeutung haben, umgesetzt und, falls nötig, in der gewünschten Stufe in dem vorstehend beschriebenen Ablauf hydrolysiert wird.

3. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der allgemeinen Formel (IXa)

worin die Symbole die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (VIIIa)

mit einer Dihalogenverbindung der Formel

Z/Y > CH-R¹,

worin die Symbole die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben, umgesetzt wird.

4. Verfahren zum Herstellen von Chinolincarbonsäurederivaten der allgemeinen Formel (I) und deren physiologisch annehmbaren Salze

worin die Symbole die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (IXa)

worin die Symbole die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben, einem Ringschluß unterworfen wird und für den Fall, daß A Fluor ist, anschließend mit einem Amin der Formel

NH < R&sup4;/R&sup5;,

worin die Symbole die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben, kondensiert und, falls nötig, bei der gewünschten Stufe während des vorstehend beschriebenen Ablaufs hydrolysiert wird.

5. Eine zur Behandlung bakterieller oder pilzartiger Infektionen bei Menschen und Tieren nützliche pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 enthält.