DE2305575C2 - - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Imidazo-[2,1-b]-chinazolin
derivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel,
die diese Verbindungen enthalten. Die Verbindungen sind als
blutdrucksenkende und Blutplättchenaggregierung verhindernde
Mittel wertvoll.
In J. Chem. Soc. [London] Sect. C 1970, 16, 2134 bis 36 ist
die Umsetzung von 2-Amino-1-Methyl-1,4-dihydro-chinazolin mit
elektrophilen Reagenzien beschrieben. Man erhält dabei Oxo
dihydro-pyrimidochinazoline.
In Experientia 27 [1971) 8, 875 ist 1,2,3,5-Tetrahydroimidazo-
(2,1-b)-chinazolin beschrieben. Dieses Verbindung ist als
Hypotensivum wirksam und zeigt bei α-blockierender Komponente
keine orthostatische Hypotonie.
Schließlich sind in der BE-PS 7 60 013 Imidazol- und Pyrimido-
(2,1-b)-Chinazoline beschrieben. Auch diese Verbindungen
zeigen hypotensive Aktivität.
Gegenstand der Erfindung sind Imidazo-[2,1-b]-chinazolin
derivate der allgemeinen Formel I:
worin
- a) R² und R³, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxygruppe oder eine gerad kettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen bedeuten, oder
- b) R² und R³ zusammen für Methylendioxy stehen, oder
- c) R² eine Nitro- bzw. eine Aminogruppe und R³ Wasserstoff bedeuten
- und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
Hypertension ist eine ziemlich häufige und ernsthafte Er
krankung, insbesondere bei älteren Leuten. Hoher Blutdruck,
ein Ergebnis von Hypertension, ist eine häufige aber ernste
Krankheit. Insbesondere ist Hypertension oft die Ursache
von lähmenden oder tödlichen Schlaganfällen bei älteren
Leuten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bei der
Behandlung von leichter bis schwerer Hypertension brauchbar.
Weiter wurde gefunden, daß die meisten dieser Verbindungen
auch ausgezeichnete Eigenschaften als Mittel gegen Blut
plättchenaggregationen haben. Diese Verbindungen sind bei
der Verhütung von intravaskulären Thrombosen, bei der Verhütung
von Koronarthrombosen, bei der Verhütung von vorübergehenden
ischämischen Episoden, bei der Verhütung von Plättchenthrombose
bei der Verwendung von prothetischen Vorrichtungen (künstlichen
Herzklappen, etc.) brauchbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in
mehreren möglichen tautomeren Formen vorliegen, beispielsweise:
Alle möglichen Tautomere sind ein wesentlicher Bestandteil
der vorliegenden Erfindung und werden
als mit eingeschlossen betrachtet.
Zu den nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzen
gehören die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Niedrig
alkylsulfate, Niedrigalkyl- und Arylsulfonate, Phosphate,
Sulfate, Maleate, Fumarate, Succinate, Tartrate, Citrate
und andere üblicherweise verwendete.
Die Salze, die durch Anwendung der verschiedenen Säuren erhalten
werden, haben in manchen Fällen besondere Vorzüge hin
sichtlich erhöhter Stabilität, erhöhter Löslichkeit, ver
ringerter Löslichkeit, Leichtigkeit von Kristallbildung,
Fehlen von unangenehmem Geschmack, etc. Diese Eigenschaften ergänzen
jedoch nur die im Vordergrund stehende physiologische
Wirkung der freien Base, die von der Art der bei der Salzher
stellung verwendeten Säure unabhängig ist.
Die vorliegende Erfindung schafft auch ein Verfahren zur
Herstellung der Verbindungen der Formel I, das dadurch
gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen
Formel IV:
worin R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen
und R⁴ für eine verzweigte oder geradekettige Alkylgruppe
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
mit mindestens 1 Mol Bromcyan in einem Niedrigalkanol umsetzt, wobei, falls R² und R³ Wasserstoff bedeuten, die F-, Cl-, Br- und NO₂-Reste gewünschtenfalls auch durch Halogenierung bzw. Nitrierung eingeführt werden können.
mit mindestens 1 Mol Bromcyan in einem Niedrigalkanol umsetzt, wobei, falls R² und R³ Wasserstoff bedeuten, die F-, Cl-, Br- und NO₂-Reste gewünschtenfalls auch durch Halogenierung bzw. Nitrierung eingeführt werden können.
Die meisten erfindungsgemäßen Verbindungen können wie in
Schema I gezeigt hergestellt werden.
Stufe 1
Stufe 2
wobei R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen und R⁴ C₁-C₆-Alkyl bedeutet.
In anderen Fällen, insbesondere wenn R² oder R³ Brom oder
NO₂ bedeutet, kann es wünschenswert sein, nach der Herstellung
von Verbindung I zu bromieren oder zu nitrieren. (Vgl. die
Beispiele)
Die Stufen 1 und 2 obigen Schemas I zur Herstellung von Verbindungen der allge
meinen Formel (I) des Anspruches 1 werden wie folgt ausgeführt:
Stufe 1:
Reduktion von 1 Mol Verbindung III, vorzugsweise mit
einem Edelmetallkatalysator, insbesondere Aktivkohle
mit 5% Palladium, in Gegenwart von Wasserstoff bei
positivem Druck bis 3 Mol Wasserstoff absorbiert sind,
in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem
C₁-C₆-Alkanol, wie Äthanol, n-Propanol, Isopropanol
und dergleichen zur Herstellung einer Verbindung der
Formel IV, und
Stufe 2:
Behandeln von 1 Mol Verbindung IV mit mindestens 1 Mol, vor
zugsweise ca. 1,0 bis 2,0 Mol und am bevorzugtesten
etwa 1,0 bis 1,1 Mol Bromcyan in einem C₁-C₆-Alkanol,
vorzugsweise Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, mit oder
ohne Anwesenheit von etwas Wasser, mit Hilfe von Wärme,
vorzugsweise bei etwa Rückflußtemperaturen, zur Herstellung
von Verbindung I.
Die pharmazeutisch verträglichen, nicht-toxischen Salze der
Verbindungen der Formel I werden hergestellt durch Zugeben von
stöchiometrischen oder größeren Mengen der gewünschten Säure
zu einer Lösung der Verbindungen I. Da die Verbindungen I nur eine
stark basische Gruppierung aufweisen, bilden sie nur Monosalze,
beispielsweise das Monohydrochlorid.
Pharmakologische Untersuchungen haben gezeigt, daß die er
findungsgemäßen Verbindungen blutdrucksenkende Wirkung
besitzen.
Der Blutdruck von nicht anästhetisierten Ratten und Hunden
wird direkt gemessen mit Hilfe eines Umwandlers, der mit
einer intraarteriellen Kanüle verbunden ist, und bei anästheti
sierten Hunden mit einem Quecksilbermanometer, das an einer
Karotiskanüle befestigt ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in Form des
Hydrochlorids gemäß dem obigen Verfahren bei genetisch
hypertensiven Ratten in Dosen von 50 mg/kg oral getestet.
Es scheint als würden die Verbindungen nicht auf die gleiche
Weise wirken wie 2-(2,6-Dichloranilino)-2-imidazolinhydro
chlorid ["CATAPRES"]. Ihre Wirkung ist vermutlich nicht auf
α-adrenerge Blockade oder auf ganglienblockierende
Wirkung zurückzuführen.
Bei der Behandlung von Hypertension bei Tieren und beim
Menschen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen oral
und/oder parenteral, gemäß den herkömmlichen Verfahren zur
Verabreichung von blutdrucksenkenden Mitteln in einer
Menge von etwa 0,5 mg/kg Dosis bis 30 mg/kg Dosis, abhängig
von dem Verabreichungsweg und der speziellen erfindungsgemäßen
Verbindung verabreicht. Die bevorzugte Dosierung für die
erfindungsgemäßen Verbindungen liegt im Bereich von etwa
1,0 bis 15,0 mg/kg Dosis, zwei- bis viermal täglich.
Pharmakologische Untersuchungen haben auch gezeigt, daß die
erfindungsgemäßen Verbindungen Antiblutplättchen-Aggregations
wirkung besitzen.
Das Aggregometer-Verfahren von Born, G.V.R. J. Physiol.,
London, 162, 67P (1962) in der Modifikation gemäß Mustard, J.F.,
Hegardt, B. Rowsell, H.C. und MacMillan, R.L., J. Lab. Clin.
Med. 64, 548 (1964) wird zur Bewertung der in vitro Aktivität
der verschiedenen Verbindungen hinsichtlich der Inhibierung
von durch Adenosindiphosphat (ADP) und Kollagen induzierter
Plättchenaggregation verwendet. Plättchenreiches Plasma
wird durch Zentrifugieren aus citriertem (3,8%) Kaninchenblut
abgetrennt. ADP in einer Endkonzentration von 0,5 γ/ml
oder 0,05 ml Kollagensuspension, hergestellt nach dem von
Evans, G., Marian, M.C., Packham, M.A., Nishizawa, E.E.,
Mustard, J. F. und Murphy, E.A., J. Exp. Med., 128, 877 (1968)
beschriebenen Verfahren werden verwendet, um Aggregation zu
induzieren. Die verschiedenen getesteten Verbindungen werden
in Dimethylsulfoxyd gelöst, so daß 5 µl zu dem plättchen
reichen Plasma gegeben die gewünschte Testkonzentration ergeben.
Trägerkontrollversuche werden durchgeführt und
mit der Aggregation verglichen, die in plättchenreichem
Plasma, das verschiedene Konzentrationen der Testverbindungen
enthält, induziert wird. Man erhält Dosis-Reaktions-Kurven
und berechnet die Werte wirksamer Konzentration (EC₅₀).
Tabelle I zeigt die blutdrucksenkende und Blutplättchen
aggregation verhindernde Wirkung einiger bevorzugter Aus
führungsformen der vorliegenden Erfindung.
BL-3459, BL-3880 und BL-3067 wurden bei Ratten nicht oral
getestet.
BL-3459 bei Hunden, orale Verabreichung, ED₅₀ = 2,04 mg/kg
vs ADP.
Die Toxizität der Verbindung BL-4162 nach oraler
und intraperitonaler Verabreichung wurde untersucht.
Die verabreichbare Konzentration (und Dosis) der
untersuchten Verbindung BL-4162 wurde durch deren
Löslichkeit begrenzt. Es wurden folgende akute
Toxizitätswerte erhalten:
Alle beschriebenen Verbindungen haben zufriedenstellende IR- und NMR-Spektren.
Die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert. Die Temperaturen sind in °C gemessen
und die Drucke in mmHg (mm).
Zu einer Suspension von 55,9 g (4,0 × 10-1 Mol) Äthylglycin
hydrochlorid in 300 ml absolutem Äthylalkohol gibt man langsam
(ca. 5 Minuten) unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von
70 ml (5,0 × 10-1 Mol) Triäthylamin in 200 ml absolutem Äthyl
alkohol. Man erhitzt die Mischung zum Rückfluß und gibt während
einer Zeit von 1,5 Stunden eine Lösung von 17,2 g (1,0 × 10-1
Mol) o-Nitrobenzylchlorid in 200 ml absolutem Äthylalkohol
zu. Nach beendeter Zugabe läßt man die Mischung 18 Stunden
am Rückfluß, kühlt auf Raumtemperatur ab und entfernt das
Lösungsmittel im Vakuum. Zu dem festen Rückstand gibt man
500 ml Wasser und genügend 10%ige Chlorwasserstoffsäure,
um die Lösung sauer zu machen (pH 3). Die saure Lösung wird
mit 2mal 150 ml Methylenchlorid gewaschen, durch Zugabe von
gesättigtem Natriumbicarbonat neutral gemacht (pH 7) und das
unlösliche Öl wird mit 2mal 250 ml Methylenchlorid extrahiert.
Man vereinigt die Methylenchloridextrakte, wäscht mit
250 ml Wasser, trocknet über K₂CO₃ und entfernt das Lösungsmittel
im Vakuum, wobei man ein gelbes Öl erhält. Da das Öl
beim Destillieren nicht stabil ist, wird die Verbindung
als solche in einer anschließenden Reaktion verwendet.
Zu einer Lösung von 13,0 g (5,46 × 10-2 Mol) N-(o-Nitrobenzyl)-
äthylenglycin in 200 ml absolutem Äthylalkohol gibt man langsam
0,76 g (5 Gew.-%) Aktivkohle mit 10% Palladium-Katalysator
und gibt die Mischung in eine Parr Hydriervorrichtung. Man
schüttelt die Mischung bis die theoretische Wasserstoffmenge
(16,4 × 10-2 Mol) absorbiert ist, nimmt sie aus der Hydrier
vorrichtung und filtriert unter Absaugen. Der Katalysator
wird mit Äthylalkohol gewaschen und das Lösungsmittel wird
im Vakuum entfernt, wobei ein gelbes Öl zurückbleibt. Dieses
Öl wird durch Destillation gereinigt, wobei sich 8,8 g
eines farblosen Öls ergeben. Die Ausbeute beträgt 77%.
Kp 124 bis 126°C (0,03 mm Hg).
Analyse C₁₁H₁₆N₂O₂
berechnet:C 63,44, H 7,74, N 13,45% gefunden:C 63,57, H 7,89, N 13,57%
berechnet:C 63,44, H 7,74, N 13,45% gefunden:C 63,57, H 7,89, N 13,57%
Zu einer Lösung von 6,24 g (3,0 × 10-2 Mol) N-(o-Aminobenzyl)-
äthylglycinat in 150 ml 95%igem Äthylalkohol gießt man bei
Raumtemperatur eine Lösung von 3,19 g (3,0 × 10-2 Mol) Bromcyan
in 30 ml 95%igem Äthylalkohol. Man rührt die Mischung
15 Minuten bei Raumtemperatur, erhitzt dann 18 Stunden zum
Rückfluß, kühlt auf Raumtemperatur und entfernt das Lösungs
mittel im Vakuum. Zu der sich ergebenden halbfesten Masse
gibt man 200 ml Wasser und macht sie durch Zugeben einer ge
sättigten Natriumbicarbonatlösung basisch (pH 10). Nach 0,5
Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird der Niederschlag ab
filtriert, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum über P₂O₅
getrocknet, wobei sich 3,33 g eines farblosen Pulvers ergeben,
F < 285°C. Die Ausbeute beträgt 65%. Reinigung erfolgt durch
Kristallisation aus heißem Dimethylformamid oder durch Bildung
des Hydrochloridsalzes aus Acetonitril/Äther-Lösungsmittelpaar.
1-H-2,3,4,5-Tetrahydroimidazo-[2,1-b]-chinazolin-2-on-
hydrochlorid: F 259 bis 263°C unter Zersetzung.
Analyse C₁₀H₉N₃O · HCl
berechnet:C 53,70, H 4,51, N 18,79, Cl 15,85% gefunden:C 53,57, H 4,79, N 18,93, Cl 15,77%
berechnet:C 53,70, H 4,51, N 18,79, Cl 15,85% gefunden:C 53,57, H 4,79, N 18,93, Cl 15,77%
Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 1 das verwendete
o-Nitrobenzylchlorid durch eine äquimolare Menge des ent
sprechend R²,R³-substituierten o-Nitrobenzylchlorids,
so erhält man die Verbindungen der Formel III, worin
R² und R³ die nachstehenden Bedeutungen besitzen:
Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 2 das darin ver
wendete N-(o-Nitrobenzyl)-äthylglycin durch eine äquimolare
Menge der geeignet R²,R³-substituierten Verbindung III,
so erhält man die Verbindungen der Formel IV:
Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 3 das dabei ver
wendete N-(o-Aminobenzyl)-äthylglycinat durch eine äquimolare
Menge der geeigneten Verbindung IV, wie in Beispiel 5 be
schrieben, so erhält man die nachstehenden Verbindungen der
Formel I:
Die IR- und NMR-Spektren aller Verbindungen stehen in Einklang
mit der gewünschten Struktur.
Zu einer kräftig gerührten Lösung von 1,87 g (0,01 Mol)
1-H-2,3,4,5-Tetrahydroimidazo-[2,1-b]-chinazolin-2-on in 40 ml
Eisessig gibt man tropfenweise bei Raumtemperatur 1,60 g (0,01
Mol) Brom. Man rührt die Mischung 1 Stunde lang bei Raumtemperatur,
gibt 50 ml Wasser zu und konzentriert das Volumen im
Vakuum auf 10 bis 15 ml. Man gibt weitere 50 ml Wasser zu,
macht die Lösung mit Ammoniumhydroxyd basisch, erwärmt und
filtriert unlösliches Material unter Absaugen ab. Den farblosen
Feststoff wäscht man mit Wasser, trocknet und kristallisiert
ihn aus 50 ml 5%iger Chlorwasserstoffsäure, wobei man 0,8 g
(30%) eines farblosen Feststoffes erhält, F < 275°. Die
Reinigung erfolgt durch Kristallisation aus Methanol/Äther,
F 275°, wobei sich das gewünschte Produkt ergibt.
Analyse C₁₀H₈BrN₃O · HCl
berechnet:C 39,70, H 3,00, N 13,89% gefunden:C 39,34, H 3,20, N 13,88%
berechnet:C 39,70, H 3,00, N 13,89% gefunden:C 39,34, H 3,20, N 13,88%
Zu einer gerührten Suspension mit 0° von 11,20 g (6,0 × 10-2
Mol) 1-H-2,3,4,5-Tetrahydroimidazo-[2,1-b]-chinazolin-2-on
in 150 ml Acetonitril gibt man tropfenweise 83,0 g (6,6 × 10-2
Mol Salpetersäure) einer 5%igen Salpetersäure/Schwefelsäure
lösung. Man rührt die Mischung 45 Minuten bei 0°, erwärmt
dann auf Raumtemperatur und rührt weitere 2 Stunden. Man
gießt die Mischung in 700 ml Eiswasser, trennt die organische
Schicht ab, wäscht die saure wäßrige Lösung mit 2 × 100 ml
Methylenchlorid und filtriert. Man macht die wäßrige Lösung
durch tropfenweise Zugabe von 40%igem Natriumhydroxyd
basisch (pH 8), rührt die basische Lösung 30 Minuten und
filtriert den Niederschlag durch Absaugen ab. Der gelbe Feststoff
wird mit Wasser, dann mit Aceton gewaschen und im
Hochvakuum getrocknet. Die Ausbeute ist nahezu quantitativ.
Man suspendiert den Feststoff in 350 ml Wasser, sättigt die
Lösung mit Chlorwasserstoff, erhitzt zum Sieden und filtriert ab.
Man gibt 100 ml gesättigte Natriumchloridlösung zu, kühlt
und isoliert den Niederschlag, der 6,92 g eines gelben Pulvers
ergibt, F < 280°. Die Ausbeute beträgt 43%. Die Spektraldaten
stehen in Einklang mit der zugeordneten Struktur. Das 1-H-7-
Nitro-2,3,4,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]-chinazolin-2-on-hydro
chlorid wird als solches in der anschließenden Reaktion verwendet.
Zu einer Suspension von 9,18 g (3,4 × 10-2 Mol) 1-H-7-Nitro-
2,3,4,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]-chinazolin-2-on-hydrochlorid
in 300 ml 95%igem Äthanol gibt man 10 ml konzentrierte
Chlorwasserstoffsäure und 0,45 g Aktivkohle mit 10% Palladium-
Katalysator. Man gibt die Mischung in eine Parr Hydriervor
richtung, schüttelt bis die theoretische Wasserstoffmenge
absorbiert ist, entfernt sie aus der Vorrichtung und gibt
150 ml Wasser zu, um den Niederschlag aufzulösen. Die Mischung
wird durch Absaugen abfiltriert, man wäscht den Katalysator
mit 95%igem Äthanol und dampft die Mischung zur Trockne
ein, wobei sich 9,02 g eines gelben Pulvers ergeben. Man
reinigt die freie Base, was 1-H-7-Amino-2,3,4,5-tetrahydroimidazo-
[2,1-b]-chinazolin-2-on ergibt, F < 275°.
Analyse C₁₀H₁₀N₄O
berechnet:C 59,39, H 4,98, N 27,71% gefunden:C 59,14, H 5,16, N 28,03%
berechnet:C 59,39, H 4,98, N 27,71% gefunden:C 59,14, H 5,16, N 28,03%
Man erhitzt eine Mischung von 16,0 g (6,91 × 10-2 Mol) und
750 ml 48%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure 22 Stunden
zum Rückfluß, kühlt die Mischung durch Zugeben von Eis ab,
filtriert den Niederschlag durch Absaugen ab, wäscht mit
Wasser und trocknet. Den Niederschlag löst man in einer
Mindestmenge in Chlorwasserstoffsäure, behandelt ihn mit
Aktivkohle filtriert und kühlt über Nacht (4°). Man isoliert
und trocknet den Niederschlag, wobei man 4,65 g farbloser
Nadeln erhält, F < 280°, das gewünschte Produkt.
Analyse C₁₀H₉N₃O₂ · HCl
berechnet:C 50,11, H 4,21, N 17,53% gefunden:C 49,82, H 4,30, N 17,33%
berechnet:C 50,11, H 4,21, N 17,53% gefunden:C 49,82, H 4,30, N 17,33%
Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 10 das
1-H-6-Methoxy-2,3,4,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]-chinazolin-
2-on, das dabei verwendet wird, durch eine äquimolare Menge
1-H-7-Methoxy-2,3,4,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]-chinazolin-
2-on, so erhält man das gewünschte Produkt, F 300°.
Analyse C₁₀H₉N₃O₂ · HCl
berechnet:C 50,11, H 4,21, N 17,53% gefunden:C 50,31, H 4,46, N 17,42%
berechnet:C 50,11, H 4,21, N 17,53% gefunden:C 50,31, H 4,46, N 17,42%
Zu einer Lösung von 1,30 g (8 mMol) wasserfreiem Eisen-III-
chlorid in 30 ml Nitromethan gibt man 1,30 g (5 mMol) festes
6-Chlor-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]-chinazolin-2-on
und leitet 0,36 g (5 mMol) Chlor ein. Man verschließt das
System, erwärmt in einem Ölbad über Nacht auf 50°C, kühlt
auf Raumtemperatur ab und entfernt das Lösungsmittel im
Vakuum. Man suspendiert den erhaltenen Feststoff in 50 ml
Wasser, macht die Mischung mit Natriumbicarbonat basisch
(pH 10), rührt für 20 Minuten bei Raumtemperatur, saugt den
Feststoff ab, wäscht mit Wasser, dann mit Isopropylalkohol
und trocknet, wobei man das gewünschte Produkt erhält, das
man in Acetonitril in das Hydrochlorid überführt.
Analyse für C₁₀H₇Cl₂N₃O · HCl
berechnet:C 41,06, H 2,76, N 14,36, Cl 36,36% gefunden:C 42,45, H 2,95, N 15,27, Cl 31,66%
berechnet:C 41,06, H 2,76, N 14,36, Cl 36,36% gefunden:C 42,45, H 2,95, N 15,27, Cl 31,66%
Die schlechten Analysenergebnisse werden auf den HCl-Verlust
beim Trocknen zurückgeführt.
Claims (4)
1. Imidazo-[2,1-b]-chinazolinderivate der allgemeinen Formel I:
worin
- a) R² und R³, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxygruppe oder eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
- b) R² und R³ zusammen für Methylendioxy stehen, oder
- c) R² eine Nitro- bzw. eine Aminogruppe und R³ Wasserstoff bedeuten
und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach
Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß
man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV:
worin R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen
und R⁴ für eine verzweigte oder geradkettige Alkylgruppe
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht.
mit mindestens 1 Mol Bromcyan in einem Niedrigalkanol unter Erwärmen umsetzt, wobei, falls R² und R³ Wasserstoff bedeuten, die F-, Cl-, Br- und NO₂-Reste gewünschtenfalls auch durch Halogenierung bzw. Nitrierung eingeführt werden können.
mit mindestens 1 Mol Bromcyan in einem Niedrigalkanol unter Erwärmen umsetzt, wobei, falls R² und R³ Wasserstoff bedeuten, die F-, Cl-, Br- und NO₂-Reste gewünschtenfalls auch durch Halogenierung bzw. Nitrierung eingeführt werden können.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch mindestens eine
Verbindung nach Anspruch 1.
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