CH674368A5

CH674368A5 -

Info

Publication number: CH674368A5
Application number: CH1746/87A
Authority: CH
Inventors: Masahiro Kise; Masahiko Kitano; Masakuni Ozaki; Kenji Kazuno; Ichiro Shirahase; Yoshifumi Tomii; Jun Segawa
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1986-05-14
Filing date: 1987-05-07
Publication date: 1990-05-31
Also published as: DE3786843T2; DK171967B1; BE1002102A4; IT1205958B; ZA873179B; NL193319B; CA1272482C; NO871990L; FI872091A; KR870011145A; JPH0587077B2; GB8710340D0; EP0249043A2; NL193319C; NO173445C; IL82395A; EP0249043A3; FR2598709A1; FI87076B; CA1272482A

Description

DESCRIPTION

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'acide quinoléinecarboxylique présentant une action antibactérienne et utilisables comme agents thérapeutiques pour diverses maladies infectieuses. Elle concerne plus particulièrement des dérivés de l'acide quinoléinecarboxylique représentés par la formule générale (I) suivante et leurs sels physiologiquement acceptables:

•COOR'

(I)

dans laquelle R1 est l'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe phényle substitué ou non substitué; R2 est l'hydrogène, un groupe alkyle, alcoxy, hydroxy, halogène, nitro ou amino substitué ou non 15 substitué; R3 est l'hydrogène ou un groupe alkyle éventuellement substitué; R4 et R5 sont identiques ou différents et sont des groupes alkyle ou hydroxyalkyle ou peuvent se combiner avec l'azote adjacent en formant un groupe amino cyclique qui peut être substitué et peut contenir également des atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre 20 comme hétéroatomes; et X est un halogène.

En ce qui concerne les agents antibactériens synthétiques comme remèdes pour des maladies infectieuses causées par des bactéries Gram négatives, l'acide nalidixique, l'acide piromidique, l'acide pipémidique, l'énoxacine (AT-2266), l'ofloxacine (DL-8280), etc., 25 ont été largement utilisés, mais ils ne sont pas satisfaisants comme remèdes pour des maladies infectieuses causées par des bactéries Gram positives et celles causées par Pseudomonas aeruginosa (chronique) qui sont en augmentation ces derniers temps et sont difficiles à soigner. Pour résoudre ce problème, on a préparé par synthèse 30 divers composés et de nombreuses demandes de brevet ont été déposées.

La titulaire a préparé elle aussi par synthèse divers composés;

elle a trouvé que l'acide quinoléinecarboxylique présentait une excellente action antibactérienne et elle a déjà déposé des demandes de 35 brevet (voir demandes de brevet japonais 57/136.588 et 58/103.393). Dans ces demandes de brevet, il est décrit principalement des acides thiazoloquinoléinecarboxyliques, et, comme composé semblable aux composés de la présente invention, l'acide 7-chloro-6-fluoro-4-oxo-4H-(l,3-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique est décrit comme 40 matière de départ.

Il existe également une divulgation dans l'US-A-4 550104 en ce qui concerne des dérivés de l'acide thiazoloquinoléinecarboxylique.

Il existe certaines limites à l'effet de ces agents antibactériens, et, en ce qui concerne la sécurité, les résultats ne sont pas toujours satis-45 faisants. Pour surmonter ces difiicultés, la titulaire a poursuivi des études, elle a trouvé une série de composés qui présentent un effet pharmacologique bien meilleur que ceux de l'art antérieur avec une toxicité moindre, et elle a réalisé la présente invention.

En conséquence, un des buts de la présente invention est de 50 mettre au point de nouveaux produits pharmaceutiques qui sont nettement meilleurs que les agents antibactériens synthétiques classiques tels que précédemment mentionnés.

Les composés de la présente invention sont des substances nouvelles qui n'ont pas été décrites jusqu'à présent dans la littérature 5j antérieure. Les caractéristiques de la structure chimique résident dans les deux points suivants:

1) le cycle formé entre les atomes d'azote et de soufre du squelette de la 2-mercaptoquinolone est un cycle thiazétidine; et

2) la position 6 du squelette de la quinoléine et la position 7 de 60 celui-ci sont substituées par un halogène et par une amine, respectivement.

Un groupe alkyle préféré représenté par R1 dans la formule générale (I) est un groupe alkyle inférieur linéaire ou ramifié ayant 1 à 6 atomes de carbone, tel qu'un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, 65 isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec.-butyle, tert.-butyle, n-pentyle, isopentyle, n-hexyle, isohexyle, etc.

Des exemples de substituants du groupe phényle représentés par R1 sont les groupes alkyle, alcoxy, hydroxy, halogène, trifluoro-

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méthyle, nitro, etc. Des exemples des groupes alkyle en tant que ces substituants sont ceux qui ont été donnés ci-dessus. En ce qui concerne le groupe alcoxy, on préfère un groupe alcoxy inférieur linéaire ou ramifié en Q à C4, tel qu'un groupe méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec.-butoxy, tert.-butoxy, etc. En ce qui concerne l'halogène, on peut énumérer le chlore, le brome, l'iode et le fluor et, parmi eux, on préfère en particulier le fluor.

Des exemples des groupes alkyle, alcoxy et-halogène représentés par R2 sont ceux indiqués comme substituants pour le groupe phényle ci-dessus. Des exemples du groupe amino substitué sont des groupes acylamino (par exemple les groupes acétylamino et propionylamino).

Comme exemples du groupe alkyle représenté par R3, on peut indiquer ceux donnés à titre d'exemple pour R1. Un tel groupe alkyle peut être substitué par un groupe hydroxy, alcoxy, acyloxy, etc. En ce qui concerne le substituant pour le groupe alkyle, on peut utiliser ceux donnés à titre d'exemple ci-dessus. Des exemples de groupe acyloxy sont les groupes acétyloxy, propionyloxy,

butyryloxy, pivaloyloxy et autres groupes en C2 à C6. En ce qui concerne l'halogène représenté par X, on citera le fluor ou le chlore.

Le groupe alkyle représenté par R4 et R5 est de préférence un groupe alkyle inférieur linéaire ou ramifié en Cj à C4, par exemple un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, iso-butyle, etc. Un groupe hydroxyalkyle préféré représenté par R4 et R5 est un groupe en C1 à C4 tel que les groupes 2-hydroxyéthyle, 3-hydroxypropyle, 2-hydroxypropyle, etc. Des exemples du groupe amino cyclique représenté par

R4

-n;

/ \.

sont par exemple un cycle à 4 à 8 maillons pouvant en outre contenir des atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre. Des exemples de ce groupe amino cyclique sont les groupes azétidino, pyrrolidino, pipéridino, azépino, azocino, pipêrazino, homopipérazino,

pyrrolino, morpholino, thiomorpholino, imidazolino, imidazolidino, imidazolinino, pyrazolidino, pyrazolino, etc.

Un tel groupe amino cyclique peut également contenir un à trois substituants qui peuvent être identiques ou différents. Des exemples de ces substituants sont les groupes alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, aralkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, aminoalkyle, cyanoalkyle, carboalcoxyalkyle, acylalkyle, acyle, hydroxy, oxo, amino, alkylamino, dialkylamino, etc. Le groupe alkyle d'un tel substituant peut comprendre ceux donnés à titre d'exemples pour R1 ci-dessus. En ce qui concerne le groupe alcényle, on préfère un groupe alcényle inférieur linéaire ou ramifié en C2 à C6 tel que les groupes vinyle, allyle, isopropényle, 2-méthallyle, 2-butényle, 3-butényle, etc. Des exemples du groupe alcynyle sont des groupes alcynyle inférieurs linéaires ou ramifiés en C2 à C6 tels que les groupes éthynyle, 1-propynyle et 2-propynyle. Des exemples du groupe aryle sont les groupes phényle, alpha-naphtyle, bêta-naphtyle, biphényle, etc., et parmi eux on préfère particulièrement le groupe phényle. Des exemptes préférés du groupe aralkyle sont ceux en C7 à C12 tels que les groupes benzyle, phénéthyle, phénylpropyle, naphtylméthyle, etc.

En ce qui concerne le groupe hydroxyalkyle, on préfère ceux en Cj à C4 tels que les groupes hydroxyméthyle, 2-hydroxyéthyle,

Procédé A

3-hydroxypropyle, 2-hydroxypropyle, etc. En ce qui concerne le groupe alcoxyalkyle, on préfère ceux en C2 à C6, tels que les groupes méthoxyéthyle, méthoxypropyle, éthoxyméthyle et éthoxyéthyle. Un tel groupe alcoxyalkyle peut encore être substitué par un groupe s hydroxyle. En ce qui concerne le groupe aminoalkyle, on préfère ceux en ci à c4 tels que les groupes aminoéthyle, 2-aminoéthyle, 3-aminopropyle, 4-aminobutyle, etc. En ce qui concerne le groupe cyanoalkyle, on préfère ceux en C2 à C4 tels que par exemple les groupes cyanométhyle, 2-cyanéthyle et 3-cyanopropyle. En ce qui io concerne le groupe acylalkyle, on préfère ceux en C3 à C8 tels que le groupe benzoyle ou le groupe acyle (tel que le groupe acyloxy pour R3) auquel est combiné un groupe alkylène en Cj à C4. Un tel groupe acylalkyle peut être encore substitué par des groupes carboxy, carbométhoxy, carboéthoxy, etc. En ce qui concerne le 15 groupe acyle, on préfère des groupes en Ct à C6 tels que les groupes formyle, acétyle, propionyle, n-butyryle, isobutyryle, valéryle, iso-valéryle, pivaloyle, n-hexanoyle, trifluorométhyle, etc. En ce qui concerne le groupe alkylamino, on préfère ceux en Cj à C4 tels que les groupes mêthylamino, éthylamino, n-propylamino, isopropyl-20 amino, n-butylamino, etc. Des exemples du groupe dialkylamino sont les groupes diméthylamino, diéthylamino, di-(n-propyl)amino, etc.

Lorsque ces substituants ont des cycles benzéniques, les cycles peuvent encore être substitués par des groupes alcoxy ou amino tels 25 que ceux donnés ci-dessus à titre d'exemples.

Des exemples des sels du composé (I) de la présente invention sont des sels avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide fluorhydrique, l'acide bromhydrique, etc., des sels avec des acides 30 organiques tels que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide tar-trique, l'acide lactique, l'acide nitrique, l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide succinique, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide toluènesulfoni-que, l'acide naphtalènesulfonique, l'acide camphosulfonique, etc., et 35 des sels avec un métal alcalin ou métal alcalinoterreux tel que le sodium, le potassium, le calcium, etc.

Comme exemples représentatifs de la présente invention, on citera les composés suivants en plus des composés indiqués dans les exemples:

40 6-fluoro-l-(4-fluorophényl)-6-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'éthyle;

6-fluoro-1 -(4-fluorophényl)-4-oxo-7-( 1 -pipérazinyl)-4H-( 1,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'éthyle; 6-fluoro-l-(4-fluorophényl)-7-(3-méthyl-l-pipêrazinyl)-4-oxo-4H-(l,3)-thi-45 azéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'éthyle; 6-fluoro-l-(4-fluoro-phényl)-7-(3,4-diméthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'éthyle; l-(4-chlorophényl)-6-fluoro-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'éthyle; l-(4-chlorophényl)-6-fluoro-4-oxo-7-(l-pipér-50 azinyl)-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'éthyle; 1-(4-chlorophényl)-6-fluoro-7-(3-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'éthyle; l-(4-chlorophényl)-6-fluoro-7-(3,4-diméthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'éthyle, et acide 55 6-fluoro-8-méthoxy-l-méthyl-4-oxo-7-(l-pipérazinyl)-4H-(l,3)-thi-azéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique (F = 193° C, déc.; ester éthylique(F = 190° C, déc.).

Les composés de la présente invention peuvent par exemple être préparés par les procédés suivants:

coor"

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Dans les formules, R1, R2, R4, R5 et X sont tels que précédemment définis; Y et Z sont des halogènes identiques ou dilîérents; et R3 est un groupe alkyle.

Procédé B

(II)

ZCH -R

1

o coor3

/ Agent d'ha-logénation sch2~r coor"

schr

Y (V)

Dans les formules, R1, R2, R3, R4, R5, X, Y et Z sont les mêmes que dans le procédé A.

,3

Procédé C

9 coor 4 y

" ' r nh

5/

R (VI) R

coor"

H (la)

Dans les formules, X, R1, R2, R3, R4 et R5 sont les mêmes que dans le procédé A.

ProcédéD

(VI)

Hydrolyse l 4

o cooh r —nh r5

cooh

Dans les formules, X, R1, R2, R4 et R5 sont les mêmes que ci-dessus.

Il ressort des descriptions ci-dessus que les composés de la présente invention se préparent en gros par deux voies. L'une consiste à préparer un cycle thiazétidine en utilisant un acide quinoléinecarboxylique substitué par un groupe amino en position 7 comme matière de départ (procédés A et B) et une autre consiste à préparer un cycle thiazétidine, puis à introduire un groupe amino en position 7 (procédés C et D). Dans ce qui suit, chacune de ces procédés sera illustré de manière plus détaillée.

Procédé A: Le composé (II) et un dihalogénure (par exemple de l'iodure de méthylène, le bromure d'éthylidène, le bromure de benzylidène, etc.) sont mis à réagir habituellement à 0 à 120° C en présence d'un agent d'élimination des acides (par exemple le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, la triéthylamine, etc.) dans un solvant qui est inactif vis-à-vis de la réaction, après quoi il se produit une cyclisation donnant (la). Comme solvant, on préfère un solvant aprotique tel que le N,N-dimêthylformamide, le N,N-diméthylacétamide, le sulfoxyde de diméthyle, le sulforane, etc. Les quantités de dihalogénure et d'agent d'élimination des acides sont de préférence non inférieures à des quantités équimolaires et elles sont de préférence de 1,1 à 2,5 moles pour 1 mole de (II). Pour accélérer la réaction, on peut ajouter une quantité catalytique (0,01 à 0,1 équivalent molaire) d'iodure de sodium ou d'iodure de potassium.

Procédé B: Le composé (II) et l'halogénure (zch2r1) sont en général mis à réagir à 0 à 80° C en utilisant le même solvant et le même agent d'élimination des acides que dans le procédé A pour préparer (IV). Puis on halogène (IV) avec un agent d'halogénation 45 (par exemple le N-bromosuccinimide, le N-chlorosuccinimide, etc.) dans un solvant inerte (par exemple le chloroforme, le dichloromé-thane, le tétrachlorure de carbone et un autre solvant du type hydrocarbure halogéné) pour donner (V). Puis on cyclise (V), généralement à 0 à 80° C, en utilisant le même solvant et le même agent d'éli-50 mination des acides que dans le procédé A, ce qui donne (la).

Procédé C: Le composé (VI) est condensé avec une amine pour donner (la). Dans cette réaction, l'amine est mise à réagir dans un solvant qui est inactif pour la réaction (par exemple le N,N-dimé-thylformamide, le N,N-diméthylacétamide, le sulfoxyde de dimé-55 thyle, le sulforane, l'acétonitrile, et un autre solvant aprotique), habituellement entre 0 et 80° C (par exemple à 40 à 60° C). La quantité d'amine est de 1,5 à 2,5 moles pour 1 mole de (VI).

Procédé D : Le composé (VI) est hydrolysé au moyen d'un acide (par exemple de l'acide sulfurique concentré, de l'acide sulfurique 60 fumant, de l'acide polyphosphorique ou un mélange de ceux-ci)

pour donner (VII). Cette réaction est effectuée en utilisant un excès (par exemple un excès de 1 à 30 fois en poids et de préférence de 5 à 10 fois en poids d'un acide comme solvant, habituellement à 0 à 60° C. Cette réaction d'hydrolyse peut aussi être effectuée dans un 65 excès de 20 à 30 fois en poids (de préférence dans un excès de 5 à 10 fois en poids) d'hydroxyde de potassium, ou d'hydroxyde de sodium à 1 à 5% dans un alcool aqueux (méthanol, éthanol, propa-nol, butanol, etc.), généralement entre la température ambiante et

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60° C. Puis on fait réagir (VII) avec une amine dans le même solvant que dans le procédé C, ce qui donne (Ib). La réaction est habituellement effectuée à 0 à 60° C et, de préférence, entre 0° C et la température ambiante.

Il existe d'autres procédés, dont l'un consiste à partir d'un composé répondant à la formule générale (VIII), et à préparer le produit par la voie suivante:

n

R'

r3-ooc coor3

r3-ooc coor"

n s

R1 (IX)

F O

coor-

Dans les formules, les définitions de R1, R2, R3, R4, Rs et X sont les mêmes que dans le procédé A.

Ainsi, le composé (VIII) et un dihalogénure sont mis à réagir en présence d'un agent d'élimination des acides (par exemple le carbonate de potassium) dans un solvant inerte (par exemple le N,N-diméthylformamide). Puis on soumet (IX) à une fermeture de cycle pour préparer (la). Cette réaction de fermeture de cycle peut être effectuée par un procédé connu en soi, par exemple par un procédé consistant à chauffer, et par un procédé utilisant une substance acide telle que l'oxychlorure de phosphore, le chlorure, le pentachlorure de phesphore, le trichlorure de phosphore de thionyle, l'acide sulfurique fumant, l'acide sulfurique concentré, l'acide polyphosphori-que, un polyphosphate, etc. Lorsqu'on utilise une substance acide, celle-ci est utilisée dans une quantité allant de 1 mole à un fort excès (de préférence 20 à 30 moles) de substance acide pour 1 mole de (IX), et la réaction est habituellement effectuée entre 0 et 100° C (de préférence entre 0 et 60° C). Il est également possible de former un cycle thiazétidine en partant d'une substance 3,4-difluorée, puis de le condenser avec une amine de la même manière que dans le procédé Cpour donner (la). Lorsque R2 est l'hydrogène, (X) se forme comme sous-produit, et, après l'avoir éliminé du mélange réaction-nel, on fait réagir le résidu avec une amine. On peut aussi effectuer la séparation après la condensation avec une amine.

Lorsqu'on utilise une diamine telle que la pipérazine comme réactif dans les procédés de préparation ci-dessus, un des groupes amine est protégé si nécessaire par un procédé connu. L'amine est mise à réagir avec (VI), puis les groupes protecteurs sont détachés, ce qui donne le composé désiré (composé N-non substitué). Il est également possible d'introduire le ou les substituants sur l'atome d'azote dans le composé N-non substitué par un procédé connu en soi pour préparer un composé diaminê N-substituê.

Un dérivé 8-substitué peut également être préparé par introduction du ou des substituants désirés dans le composé obtenu ci-dessus (dans lequel R2 est l'hydrogène) par un procédé connu en soi.

Lorsque le composé préparé par les procédés ci-dessus est un ester (c'est-à-dire que R3 est un groupe alkyle), il est hydrolysé, si on le désire, pour donner un acide carboxylique (c'est-à-dire que R3 est l'hydrogène). Cette réaction d'hydrolyse est effectuée en utilisant un fort excès d'un acide (par exemple l'acide sulfurique, l'acide sulfurique fumant, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide bromhydrique/acide acétique, l'acide chlorosulfonique, l'acide poly-phosphorique, etc.) et de préférence un excès d'acide de 10 à 20 fois comme solvant, entre la température ambiante et 110° C. On peut aussi effectuer l'hydrolyse en agitant, entre la température ambiante

25 et 60° C, dans un alcool aqueux à 1 à 5% (par exemple le mêthanol, l'êthanol, le propanol et le butanol; parmi ceux-ci, on préfère le tert.-butanol), un excès de 20 à 30 fois (de préférence de 5 à 10 fois) d'hydroxyde de potassium ou d'hydroxyde de sodium.

Une autre manière d'opérer consiste à chauffer l'ester en agitant 30 à 60-150° C, de préférence à 100-110° C dans un excès de 10 à 100 fois de l'alcool correspondant à l'ester désiré en présence d'une quantité catalytique d'acide sulfurique concentré, ce qui fournit l'ester désiré.

Dans le cas de l'acide carboxylique (R3 est l'hydrogène), celui-ci 35 est, si on le désire, estérifié pour donner un ester (c'est-à-dire que R3 est un groupe alkyle). Dans cette estérification, on peut utiliser un procédé d'estérification connu en soi tel que l'utilisation de chlorure de thionyle et d'un alcool; d'un alcool et d'un agent de condensation (par exemple le dicyclocarbodiimide); ou d'un halogénure d'alkyle et 40 d'un alcoolate. Dans le cas de l'acide carboxylique, on peut l'utiliser sous la forme d'un sel pharmacologiquement acceptable (par exemple un sel de sodium ou de potassium), par un procédé connu en soi.

Certains des composés de départ (II) et (VIII) sont nouveaux et 45 ces nouveaux composés sont préparés par un procédé connu (par exemple par un procédé décrit dans la demande de brevet japonais 57/136588) ou par le même procédé que dans les exemples de référence donnés ci-après.

De nouveaux composés de départ (VI) sont donnés plus loin 50 dans les exemples de référence, et ils sont préparés d'une manière identique ou semblable au procédé A ou au procédé B ci-dessus. L'amine est une substance connue ou peut être préparée d'une manière semblable aux procédés connus.

Le composé (I) désiré, préparé en tant que tel, peut être séparé et 55 purifié par divers moyens connus en soi, tels que par exemple concentration, conversion de propriétés de liquide, transfert dans un autre solvant, extraction par un solvant, cristallisation, recristallisation, distillation fractionnée, chromotographie, etc.

Lorsque les composés de la présente invention sont administrés 60 comme médicaments, ils sont administrés aux animaux et à l'homme tels quels ou sous la forme d'une composition pharmaceutique contenant de 0,1 à 99,5%, de préférence de 0,5 à 90%, du composé de la présente invention dans un support non toxique et inerte pharma-ceutiquement acceptable.

65 Comme support, on peut utiliser un ou plusieurs diluants, charges et autres agents auxiliaires pour préparations pharmaceutiques solides, semi-solides ou liquides. Il est souhaitable que les compositions pharmaceutiques soient administrées sous forme de dose

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unitaire. La composition pharmaceutique de la présente invention peut être administrée par voie orale, tissulaire, locale (par la peau) ou rectale. Il va sans dire que l'administration est effectuée au moyen d'une forme convenant pour chaque procédé d'administration. L'administration orale est particulièrement préférée.

Il est souhaitable que la dose utilisée comme remède pour des maladies infectieuses soit ajustée en tenant compte de l'état des malades (par exemple âge, poids corporel, etc.), de la voie d'administration, du type et de la gravité des maladies, etc. Habituellement, la dose est de 50 à 1000 mg/jour/être humain (de préférence de 100 à 300 mg/jour/être humain) calculée comme quantité d'ingrédient actif présente dans la solution. Dans certains cas, une dose inférieure suffira, tandis que, dans d'autres cas, une dose supérieure pourra être nécessaire. Il est souhaitable que la dose soit divisée en deux ou trois prises quotidiennes.

On donnera ci-dessous plusieurs exemples de référence pour la préparation de la présente invention, un exemple et des exemples d'essai des composés de la présente invention, à titre d'illustration supplémentaire de la présente invention.

Exemple de référence 1:

6,7-Difluoro-l-mëthyl-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)-quinoléine-3-carboxylate d'éthyle

(1) On mélange 600 g de 3,4-difluoraniline et 1410 g de triméthyl-amine et, en refroidissant à la glace et en agitant, on y fait couler goutte à goutte 389 g de sulfure de carbone sur une durée de

2,5 heures. On agite le mélange à la même température pendant 2 heures supplémentaires, ce qui provoque l'apparition progressive de cristaux. On réchauffe progressivement le mélange à la température ambiante, on l'agite pendant 2 heures et on le conserve dans un réfrigérateur pendant deux nuits. On ajoute du chloroforme (2 litres) au mélange réactionnel dans lequel des cristaux se solidifient, on agite le mélange pour les maintenir en suspension et on y fait couler goutte à goutte du chloroformiate d'éthyle à 10° C (température interne) sur une durée de 2 heures. On agite le mélange pendant 3,5 heures supplémentaires à la température ambiante. Après la réaction, on verse la solution réactionnelle dans de l'eau glacée, on acidifie légèrement le mélange avec de l'acide chlorhydrique concentré et on recueille la couche chloroformique. On la lave à l'eau, on la sèche et on la concentre, et on purifie le résidu par Chromatographie sur colonne (n-hexane/gel de silice), ce qui donne 558,6 g d'iso-thiocyanate de 3,4-difluorophényle sous la forme d'une huile incolore.

(2) On fait couler goutte à goutte du malonate d'éthyle (200,3 g) dans un mélange agité de 2850 ml de dioxanne et d'hydroxyde de potassium (70,2 g) finement pulvérisé sur une durée de 3 heures. Lorsque l'addition est terminée, on fait couler goutte à goutte 186,2 g de l'huile obtenue en (1) à la température ambiante en agitant, puis on agite le mélange pendant 18 heures. On y ajoute progressivement, goutte à goutte, du chlorure de méthoxyméthyle (100,2 g) en refroidissant à la glace et en agitant, puis on agite à la température ambiante pendant 3 heures, on verse sur de l'eau glacée, on extrait à l'acétate d'éthyle, on lave l'extrait à l'eau et on le sèche. On purifie le résidu obtenu par Chromatographie sur une colonne de gel de silice (un mélange n-hexane/acétate d'éthyle (2:1) est utilisé comme solution d'élution), ce qui donne 383,8 g de l-(3,4-difluoro-phénylamino)-l-(méthoxyméthylthio)méthylènemalonate de diéthyle huileux.

(3) On dissout la substance huileuse (85,5 g) obtenue en (2) ci-dessus dans 250 g d'éther diphénylique et on chauffe la solution en agitant à 240° C pendant 5 à 10 minutes. On la refroidit à 80° C, on la verse dans 1 litre de n-hexane et on la laisse reposer une nuit dans un emplacement frais. On recueille par filtration les cristaux qui s'en séparent et on les lave avec du n-hexane, ce qui donne 195 g de 6,7-difluoro-4-hydroxy-2-méthoxyméthylthioquinoléine-3-carboxylate d'éthyle, cristaux jaune pâle, F = 126-129° C.

(4) On fait couler goutte à goutte de l'acide chlorhydrique concentré (600 ml) dans une suspension de 195 g des cristaux obtenus en

(3) dans 1 litre d'éthanol à la température ambiante, en agitant. Lorsque l'addition goutte à goutte est terminée, on agite le mélange pendant 2 heures, on y ajoute de l'eau glacée, on recueille par filtration les cristaux qui s'en séparent, on les lave à l'eau et on les sèche à l'air, ce qui donne 166,6 g de 6,7-difluoro-4-hydroxy-2-mercapto-quinoléine-3-carboxylate d'éthyle, cristaux jaunes, F = 201-203° C (déc.).

(5) On introduit dans un ballon du bromure d'éthylidène (110,0 g), 77,4 g de carbonate de potassium, 4,6 g d'iodure de potassium et 540 ml de N,N-diméthylformamide, et on les chauffe en agitant à 105-110° C. On fait couler goutte à goutte dans la solution ci-dessus une solution de 80 g des cristaux obtenus en (4) dans 1400 ml de N,N-diméthylformamide. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange à la même température pendant 2,5 heures. Lorsque la réaction est terminée, on concentre le mélange sous vide. On verse la solution concentrée sur de l'eau glacée et on recueille par filtration les cristaux qui s'en séparent, après quoi on les lave à l'eau et on les sèche à l'air, ce qui donne 61,4 g de 6,7-difluoro-l-méthyl-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'éthyle sous la forme de cristaux bruts. On les fait recristalliser dans un mélange 10:1 de chloroforme et de méthanol, ce qui donne 41,2 g de cristaux incolores.

Point de fusion: 200-202° C.

Analyse élémentaire pour C^H^FjN^S:

Calculé: C 54,02 H 3,56 N4,50%

Trouvé: C 54,54 H 3,42 N4,29%

Exemple de référence 2:

(1) On dissout de la 2-fluoro-6-méthoxyaniline (7,80 g) et 17,23 g de bromhydrate de di-(2-brométhyl)amine dans 5 ml d'eau et, en chauffant à environ 110° C sur un bain d'huile, on y ajoute 10 ml d'une solution à 30% d'hydroxyde de potassium (environ 3,5 ml chacun une fois par heure). On poursuit le chauffage (7 heures au total). Après refroidissement, on alcalinise la solution avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium pour effectuer le relargage et on l'extrait deux fois par du chloroforme. On lave l'extrait avec une solution saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de sodium, on en fait évaporer le solvant et on purifie le résidu par Chromatographie sur colonne, ce qui donne 8,95 g de l-(2-fluoro-6-méthoxyphényl)pipérazidine huileuse, avec un rendement de 34,94 g, soit 94%.

(2) On dissout le composé (34,89 g) obtenu de la même manière qu'en (1) ci-dessus dans 50 g d'acide formique et 135 g de formol à 37% et on chauffe la solution au reflux pendant 75 minutes à une température de bain de 110° C. On concentre la solution réactionnelle sous vide et on la dissout dans de l'acide chlorhydrique dilué. On élimine les matières insolubles, on lave le résidu avec l'acétate d'éthyle, on l'alcalinise avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, on le relargue et on l'extrait par du chloroforme. On sèche l'extrait sur du sulfate de sodium et on en fait évaporer le solvant. On dissout le résidu dans de l'éther, on y ajoute de l'acide chlorhy-drique/éthanol, et on en sépare le chlorhydrate. On lave les cristaux avec de l'éther, on les sèche, on les dissout dans de l'eau, on y ajoute une solution d'hydroxyde de sodium et on extrait à l'éther. On lave l'extrait avçc une solution saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de sodium et on en fait évaporer le solvant, ce qui donne 26,18 g de l-(2-fluoro-6-méthoxyphényl)-4-méthylpipérazine huileuse, rendement 70%.

(3) On dissout le composé (27,56 g) obtenu de la même manière qu'en (2) ci-dessus et 42,14 g de sulfate d'argent dans 600 ml d'acide sulfurique concentré, on y fait couler goutte à goutte une solution de 21,60 g de brome dans 1200 ml d'acide sulfurique concentré sur une durée de 30 minutes, en refroidissant à la glace, et on poursuit l'agitation pendant 90 minutes supplémentaires. On verse la solution réactionnelle sur de la glace, on alcalinise le mélange avec de l'hydroxyde de sodium en refroidissant à la glace et on l'extrait deux fois avec du chloroforme. On lave l'extrait avec une solution saturée

5

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15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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de chlorure de sodium et on le sèche sur sulfate de sodium. On en fait évaporer le solvant et on le purifie par Chromatographie sur colonne, ce qui donne 14,12 g de l-(3-bromo-2-fluoro-6-méthoxy-phényl)-4-méthylpipérazine. Rendement 38%.

(4) On dissout le composé (13,42 g) obtenu de la même manière qu'en (3) ci-dessus dans 500 ml d'acide sulfurique concentré et on y ajoute goutte à goutte une solution de 4,70 g de nitrate de potassium dans 70 ml d'acide sulfurique concentré sur ime durée de 20 minutes, en refroidissant à la glace (la température étant de 4 à 6° Q. On agite le mélange-pendant 30 minutes supplémentaires, on le verse sur de l'eau glacée, on l'alcalinise faiblement par du bicarbonate de sodium et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution saturée de chlorure de sodium et on le sèche sur sulfate de sodium. On en fait évaporer le solvant et on le purifie par Chromatographie sur colonne, ce qui donne 3,29 g de l-(3-bromo-2-fluoro-5-nitro-6-méthoxyphényl)-4-méthylpipérazine. Rendement 21%.

(5) On dissout le composé (2,778 g) obtenu de la même manière qu'en (4) ci-dessus dans 60 ml d'acide chlorhydrique concentré et on y ajoute goutte à goutte, en refroidissant avec de la glace, une solution de 7,38 g de chlorure stanneux dihydrate dans 80 ml d'acide chlorhydrique concentré. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange pendant 30 minutes supplémentaires, on le verse sin: de la glace, on le neutralise avec de l'hydroxyde de sodium dilué, et on l'extrait par du chloroforme. On lave l'extrait avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, on le sèche sur sulfate de sodium et on en fait évaporer le solvant sous vide. On obtient comme résidu 2,432 g de l-(5-amino-3-bromo-2-fiuoro-6-méthoxyphényl)-4-méthylpipérazine. Rendement 96%.

(6) On dissout le composé (2,33 g) obtenu de la même manière qu'en (5) ci-dessus dans 150 ml d'éthanol, puis on y ajoute 0,30 g d'hydroxyde de sodium et 200 mg de palladium à 5% sur carbone et on effectue la réduction catalytique à la température ambiante et sous la pression ordinaire. On filtre la solution réactionnelle et on concentre le filtrat sous vide. On l'extrait avec du chloroforme, on lave l'extrait avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, on le sèche sur sulfate de sodium et on en fait évaporer le solvant, ce qui donne 1,68 g de l-(5-amino-2-fiuoro-6-méthoxyphényl)-4-méthyl-pipérazine.

Exemple 1:

(1) Acide 6-fluoro-l-méthyl-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-4H- (1,3)-thiazêto (3,2-a) quinoléine-3-carboxyligue

A 50,0 g d'acide sulfurique fumant refroidi et agité, on ajoute peu à peu et progressivement 4,73 g de cristaux de 6,7-difiuoro-l-méthyl-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxyIate d'éthyle, préparé de la même manière qu'en (5) de l'exemple de référence 1, et on les y dissout. On agite la solution obtenue à 60° C pendant 30 minutes. On verse la solution réactionnelle sur de la glace, on centrifuge les cristaux laiteux qui s'en séparent, on les lave à l'eau et on les sèche à l'air, ce qui donne 4,02 g de cristaux pulvérulents d'acide 6,7-difluoro-l-méthyl-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique. F 269-272° C (déc.).

(2) On refroidit dans de l'eau glacée un mélange de 14,1 g de cristaux obtenus en (1) ci-dessus et de 300 ml de N,N-diméthylform-amide, et on y fait couler progressivement, goutte à goutte, en agitant, 10,6 g de N-méthylpipérazine. On agite alors le mélange pendant 22 heures à la température ambiante. Après la réaction, on fait évaporer sous vide le N,N-diméthylformamide. On ajoute au résidu de l'acétone et on recueille par filtration les cristaux qui se séparent, après quoi on les lave avec de l'acétone, du chloroforme et de l'éther, ce qui donne 12,63 g de cristaux du composé désiré.

F 262° C (déc.).

Analyse élémentaire pour C13H18FN303S:

Calculé: C 56,18 H 4,99 N 11,56%

Trouvé: C 56,17 H 5,18 NI 1,48%

Le chlorhydrate fond à 288-290° C (déc.); le sulfate fond à 252° C; le méthanesulfonate fond à 251-253° C (déc.).; le toluènesul-fonate fond à 265-268° C (déc.); le 2-naphtalènesulfonate fond à 207-210° C (déc.); le 1-naphtalènesulfonate fond à 223-225° C (déc.); 5 l'éthanesulfonate fond à 273-275° C (déc.); le 10-camphosulfonate fond à 257-259° C (déc.); le benzènesulfonate fond à 246-248° C (déc.); le maléate fond à 238-240° C (déc.); et le triphosphate fond à 201-203° C (déc.).

On prépare une solution méthanolique de méthylate de sodium à io partir de 0,126 g de sodium et de 30 ml de méthanol anhydre et on y ajoute 2,0 g de l'acide carboxylique obtenu ci-dessus, après quoi on agite pendant 2 heures environ. On recueille par filtration les cristaux qui se séparent après évaporation du méthanol. On lave les cristaux avec du méthanol, de l'acétone et de l'éther et on les sèche, 15 ce qui donne 2,1 g de sel de sodium. F 306-309° C (déc.).

Exemple 2:

7- (4-Acétyl-l -pipérazinyl)-6-chloro-4-oxo-4H- (1,3)-thiazêto (3,2-a)quinoléme-3-carboxylate d'éthyle

20

Dans 50 ml de N,N-diméthylformamide, on introduit 2,35 g d'iodure de méthylène et 2,5 g de carbonate de potassium et on y fait couler goutte à goutte, progressivement, en agitant, une solution de 3,0 g de 7-(4-acétyl-l-pipérazinyl)-6-chloro-4-hydroxy-2-mercapto-quinoléine-3-carboxylate d'éthyle dans 30 ml de N,N-diméthylform-amide. On agite ensuite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure, on le concentre sous vide, on ajoute de l'eau au résidu, et on recueille les cristaux insolubles par filtration. On les lave à l'eau, on les sèche et on les fait recristalliser dans un mélange d'éthanol et de chloroforme comme solvant, ce qui donne 2,49 g de cristaux pulvérulents incolores. F 266-268° C (déc.).

Analyse élémentaire pour ClgH2oClN304S • '/4H20:

Calculé: C 52,96 H 4,91 N9,75%

Trouvé: C 53,16 H 4,69 N9,69%

35

Exemple 3:

Acide 6-chloro-l-méthyl-7-( l-pipérazinyl)-4-oxo-4H-(1,3 )-thiazé-to (3,2-a) quinoléine-3-carboxylique

40 On chauffe en agitant sur un bain d'huile à 100-110° C, pendant 2 heures, un mélange de 610 mg de 7-(4-acétyl-l-pipêrazinyl)-6-chloro-l-mêthyl-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'éthyle, 12 ml d'acide chlorhydrique à 5% et 3 ml d'éthanol. Après refroidissement à 50° C environ, on neutralise avec 45 de l'ammoniaque à 5%. On recueille par filtration les cristaux qui se séparent, on les lave à l'eau, on les sèche et on les fait recristalliser dans le N,N-diméthylformamide, ce qui donne des cristaux jaune pâle. F non inférieur à 300° C (déc.).

50 Analyse élémentaire pour Cj 0H16ClN3O3S ■ 1,5 H20 :

Calculé: C 48,92 H 4,87 N 10,70%

Trouvé: C 49,27 H 4,46 N 10,66%

RMN S (DMSO-d6): 2,10 (d, 3H), 2,90 (m, 4H), 3,10 (m, 4H), s5 6,40 (q, 1H), 7,01 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,00-9,00 (large, 1H).

Exemple 4:

6-Fluoro-l-méthy 1-4-0X0-7-( l-pipérazinyl)-4H-( l,3)-thiazé-to(3,2-a) quinoléine-3-carboxylate d'éthyle

60 On met en suspension du 6,7-difluoro-l-méthyl-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'éthyle (5,0 g) dans 150 ml de N,N-diméthylformamide et on agite la suspension avec 4,6 g de pipérazine à la température ambiante pendant 48 heures. On fait évaporer sous vide le N,N-diméthylformamide et on ajoute au 65 résidu de l'eau glacée pour recueillir les cristaux par filtration. La purification par Chromatographie sur colonne (gel de silice/chloro-forme-méthanol, 1:1) donne 3,0 g du composé désiré. F 224° C (déc.).

9

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Analyse élémentaire pour C18H2oFN303S • % H20:

Calculé: C 55,30 H 5,54 N 10,74%

Trouvé: C 55,29 H 5,52 N 10,37%

Exemple 5:

7-(4-Acétonyl-l-pipérazinyl)-6-fluoro-l-méthyl-4-oxo-4H-( 1,3-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-earboxylate d'éthyle

On met en suspension du 6-fluoro-l-méthyl-7-(l-pipèrazinyl)-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'éthyle (3,8 g) dans 50 ml de N,N-diméthylformamide, on y ajoute 1,66 g de carbonate de potassium, on y fait couler goutte à goutte 1,65 g de brom-acétone en refroidissant à la glace et en agitant, et on agite le mélange à la température ambiante pendant 20 heures. On verse la solution réactionnelle sur de l'eau glacée, on recueille par filtration les cristaux qui se séparent, on les lave à l'eau, on les sèche et on les fait recristalliser dans de l'éthanol, ce qui donne 3,7 g du composé désiré sous forme de cristaux pulvérulents incolores. F 196-200° C (déc.).

Analyse élémentaire pour C21H24FN304S:

Calculé: C 58,18 H 5,58 N9,69%

Trouvé: C 57,93 H 5,39 N9,46%

Exemple 6:

Acide 7-(4-acétyl-l-pipérazinyl)-6-fluoro-4-oxo-4H-(l,3)-thi-azéto ( 3,2-a ) quinoléine-3-carboxylique

(1) Sel de sodium du 3-(4-acétyl-l-pipérazinyl)-4-fluorophényl-aminomercaptométhylènemalonate d'éthyle.

Dans 5 ml de tétrahydrofuranne sec, on met en suspension 0,173 g d'hydrure de sodium, on y fait couler goutte à goutte 0,57 g de malonate de diéthyle en refroidissant et en agitant, et on agite le mélange pendant 30 minutes à la température ambiante. On ajoute à celui-ci une solution de 1,0 g d'isothiocyanate de 3-(4-acétyl-l-pipér-azinyl)-4-fluorophényle dans 5,0 ml de tétrahydrofuranne sec et on agite le mélange à la température ambiante. Après la réaction, on concentre la solution réactionnelle sous vide et on la lave avec de l'éther, ce qui donne 1,93 g d'une poudre hygroscopique.

(2) 3-(3-(4-acétyl-l-pipérazinyl)-4-fluorophényl)-(l,3)-thi-azétidine-2-ylidènemalonate d'éthyle.

On dissout la poudre (1,66 g) obtenue en (1) dans 10 ml de tétrahydrofuranne sec. On fait couler goutte à goutte la solution dans une solution de 1,16 g d'iodure de méthylène et de 0,60 g de carbonate de potassium dans 20 ml de N-N-diméthylformamide en agitant. On agite le mélange à environ 60° C pendant 2 heures. On dilue la solution réactionnelle avec de l'eau glacée et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau, on le sèche et on le concentre, puis on le fait recristalliser dans de l'éther, ce qui donne 810 mg de cristaux incolores. F 136-137° C.

(3) Acide 7-(4-acétyl-l-pipérazinyl)-6-fluoro-4-oxo-4H-(l,3)-thi-azéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique et 7-(4-acétyl-l-pipérazinyl)-6-fluoro-4-oxo-4H-(l,3-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'éthyle.

On mélange les cristaux (800 mg) obtenus en (2) ci-dessus avec 30 g d'acide polyphosphorique (PPA) et on les chauffe à 120° C pendant 1 heure, en agitant. On verse la solution réactionnelle dans de l'eau glacée, on recueille par filtration les cristaux qui s'en séparent, on les lave à l'eau et on les sèche à l'air. La purification par Chromatographie sur colonne (gel de silice/chloroforme-méthanol, 40:1 -»-4:1) donne 130 mg de l'acide carboxylique (F 247-249° C, déc.) et 180 mg d'ester éthylique (F 278-280° C, déc.).

(4) Acide 7-(4-acétyl-l-pipérazinyl)-6-fluoro-4-oxo-4H-(l,3)-thi-azéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique.

On dissout les cristaux (670 mg) obtenus en (2) ci-dessus dans 10 g d'acide sulfurique fumant, en agitant et en refroidissant, et on chauffe la solution en agitant à 100° C pendant 5 minutes. Après refroidissement, on verse le produit de la réaction sur de la glace, on recueille par filtration les cristaux qui se séparent, on les lave à l'eau et on les sèche, ce qui donne 520 mg de cristaux pulvérulents incolores (F 247-249° C, déc.).

Analyse élémentaire povn C17H16FN304S- Vi H20: 5 Calculé: C 52,84 H 4,43 N 10,87%

Trouvé: C 53,04 H 4,53 N 10,79%

Exemple 7 :

10 Acide 6-fluoro-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-l-phényl-4H-( 1,3 )-thiazëto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique

On met en suspension 3 g de 6-fluoro-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-l-phényl-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate 15 d'éthyle dans 30 ml d'une solution mélangée d'hydroxyde de potassium à 5%/tert.-butanol/eau (75:25) et on chauffe la suspension à 50° C pendant 4 heures en agitant. On y ajoute 30 à 40 ml d'eau pour préparer une solution homogène. On neutralise la solution avec de l'acide acétique et on l'extrait avec du chloroforme auquel 2o on a ajouté une faible quantité de méthanol. On sèche l'extrait, on le concentre et on fait recristalliser le résidu obtenu dans de l'éthanol pour obtenir le produit désiré. Rendement 2,23 g. F 216-217° C (déc.).

Les composés suivants ont été préparés d'une manière semblable 25 à celle des exemples 1 à 7.

Acide 6-fluoro-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-4H-(l,3)-thi-azéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique. F non inférieur à 300° C (déc.).

nGr(cm-'): 3400, 2800,1700,1625,1600,1485,1375,1300, 30 1250,1230,1110, 1010, 890, 850.

Acide l-éthyl-6-fluoro-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique. F 233-234° C (déc.).

Acide 6-fluoro-7-(l-pipérazinyl)-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique. Chlorhydrate. F non inférieur à 300° C 35 (déc.).

IR™r (cm-1): 3500, 2700,1690,1620,1500,1390,1270,1115,

800.

Acide 6-fluoro-7-morpholino-4-oxo-4H-(l ,3)-thiazéto(3,2-a)-quinoléine-3-carboxylique. F 244-248° C (déc.). Diphosphate F 182-40 190° C (déc.).

Acide 6-fluoro-7-thiomorpholino-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique. F 220-242° C (déc.).

Acide 7-(4-allyl-l-pipérazinyl)-6-fluoro-l-méthyl-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique. F 216-218° C (déc.). 45 Acide 7-(4-éthyl-l-pipérazinyl)-6-fluoro-l-méthyl-4-oxo-4H-(1,3)-thiazéto-(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique. Fluorhydrate, F 211-214° C (déc.).

Acide 6-fluoro-7-(4-isopropyl-l-pipérazinyl)-l-méthyl-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique. F 227-228° C (déc.). 50 Acide 7-fluoro-7-(4-(2-hydroxyéthyl)-l-pipérazinyl)-l-méthyl-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique. F 230-232° C (déc.).

Acide 7-(3-aminoéthyl-l-pyrrolidinyl)-6-fluoro-l-méthyl-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique. F 213° C (déc.). 55 Acide 6-fluoro-7-(3-hydroxy-l-pyrrolidinyl)-l-méthyl-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique. F 253° C (déc.). Sulfate, F 206-208° C (déc.).

Acide 6-fluoro-7-(imidazol-l-yl)-l-méthyl-4-oxo-4H-(l,3)-thi-azéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique. F 248-251° C (déc.). 60 Acide 6-iîuoro-7-(3-hydroxyméthyl-l-pyrrolidinyl)-l-méthyl-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique. F 268-270° C (déc.).

Acide 7-(4-acétyl-l-pipérazinyl)-6-fluoro-l-méthyl-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique. F 263-265° C (déc.). 65 Acide 6-fluoro-l-méthyl-7-morpholino-4-oxo-4H-(l,3)-thi-azéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique. F 250-252° C (déc.). Sulfate, F 192-198° C (déc.).

Acide 6-fluoro-l-méthyl-7-thiomorpholino-4-oxo-4H-(l ,3)-thi-

674 368

10

azéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique. F 258-260° C (déc.). Sulfate, F 229-231° C (déc.).

Acide 6-fluoro-7-(4-méthyl-l-homopipérazinyl)-l-méthyl-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique. F 158-164° C (déc.).

Acide 7-fluoro-7-(3-hydroxypipéridino)-l-méthyl-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique. F 255-257° C (déc.).

Acide 7-(4-(4-aminobenzyl)-l-pipérazinyl)-6-fluoro-l-méthyl-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique. F 209-211°C (déc.).

Acide 6-fluoro-7-(2-méthylimidazol-l-yl)-l-méthyl-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique. F 282-284° C (déc.).

Acide 6-fluoro-7-(4-hydroxypipéridino)-l-méthyl-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique. F 266-268° C (déc.).

Acide 6-fluoro-7-pipéridino-l-méthyl-4-oxo-4H-(l ,3)-thi-azéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique. F 246-248° C (déc.).

Acide 6-fluoro-l-méthyl-7-(l-pyrrolidinyl)-4-oxo-4H-(l,3)-thi-azéto-(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique. F 275-277° C (déc.).

Acide 6-fluoro-7-(4-(4-méthoxyphényl)-1 -pipérazinyl)-l -méthyl-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique. F 258-260° C (déc.).

Acide 6-fluoro-7-(4-phényl-l-pipérazinyl)-l-méthyl-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique. F 267-269° C (déc.).

Acide 6-fluoro-7-(3-hydroxy-4-hydroxyméthyl-l-pyrrolidinyl)-l-méthyl-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique. F 245-246° C (déc.).

Acide 6-fluoro-7-(3,4-di(2-hydroxyéthyl)-l-pyrrolidinyl)-l-méthyl-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique. F 220-221° C (déc.).

Acide 7-(N,N-dihydroxyéthylamino)-6-fluoro-l-méthyl-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique. F 227-230° C (déc.).

Acide 6-fluoro-l-méthyl-7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique. F 222-230° C (déc.). Ethanesulfonate, F 250-251° C (déc.). d-10-camphosulfonate, F 238-240° C (déc.).

Acide 6-fluoro-l-méthyl-7-(4-méthyl-l-pipéridino)-4-oxo-4H-(l,3)-tMazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique. F 249-251° C (déc.).

Acide 7-(3-diméthylamino-l-pyrrolidinyl)-6-fluoro-l-méthyl-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique. Chlorhydrate, F 275-276° C (déc.).

Acide 6-fiuoro-l-méthyl-7-(3-oxo-l-pipérazinyl)-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoIéine-3-carboxylique. F 254-256° C (déc.).

Sulfate, F 198-200° C (déc.).

Acide 6-fluoro-l-méthyl-7-(3-méthylamino-l-pyrrolidinyl)-4-oxo-4H-(l ,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique. Chlorhydrate, F 213-216° C (déc.).

Acide 6-fluoro-l-méthyl-7-(4-méthyl-l-pipêrazinyl)-8-nitro-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique. Nitrate, F non inférieur à 300° C (déc.).

1RS (cm"1): 3400,1700, 1620, 1595,1530,1480,1450,1380, 1270,1125,1070, 970, 800.

Acide 6-fluoro-I-méthyl-7-(4-méthyl-3-oxo-l-pipérazinyl)-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique. F 254-255° C (déc.).

Acide 8-amino-6-fluoro-l-méthyl-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique. F 240° C (déc.).

8-Chloro-6-fluoro-l-méthyl-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'éthyle. F 196-197° C.

6-Fluoro-l-méthyl-7-(4-méthyI-l-pipérazinyl)-8-nitro-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'éthyle. F 185-188° C (déc.).

6-Fluoro-l-méthyl-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'éthyle. F 223-225° C.

8-Bromo-6-fluoro-l-méthyl-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-

4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'éthyle. F 191-192° C (déc.).

Acide 8-chloro-6-fluoro-l-méthyl-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique. F 189-190° C 5 (déc.).

Acide 8-bromo-6-fluoro-1 -méthyl-7-(4-méthyl-1 -pipérazinyl)-4-oxo-4H-(l ,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique. F 198-200° C (déc.).

8-Amino-6-fluoro-1 -méthyl-7-(4-méthyl-1 -pipérazinyl)-4-oxo-10 4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'éthyle. F 200-205° C (déc.).

6-Fluoro-7-(4-méthyl-l-pipéraziny])-4-oxo-4H-(l,3)-thiazêto-(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'éthyle, F 260-265° C (déc.).

8-Acétamido-6-fluoro-l-méthyl-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-is oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'éthyle. F 192-195° C (déc.).

8-Diacétylamino-6-fluoro-l-méthyl-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-4H-(l ,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'éthyle. F 212-214° C (déc.).

20 Acide 6-fluoro-l-méthyl-4-oxo-7-(l-pipérazinyl)-4H-(l,3)-thi-azéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique. F 215-218° C (déc.). Hémisulfate, F 285° C (déc.); chlorhydrate, F 295-300° C (déc.); méthane-sulfonate, F 236-239° C (déc.); p-toluènesulfonate, F 196-200° C (déc.); maléate, F 225-227° C (déc.). 25 7-Diméthylamino-6-fluoro-l-méthyl-4-oxo-4H-(l,3)-thi-azéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'éthyle. F 194° C.

6-Fluoro-l-méthyl-7-(3-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'éthyle. F133-135° C.

6-Fluoro-7-(4-isopropyl-l-pipérazinyl)-l-méthyl-4-oxo-4H-(l,3)-30 thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'éthyle. F 230-231° C.

l-Ethyl-6-fluoro-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-4H-(l,3)-thi-azéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'éthyle. F 211-212° C.

6-Fluoro-7-(3-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto-(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'éthyle. F non inférieur à 300° C

35 (déc.).

1RS (cm"1): 3400,2950,1705,1625, 1595,1500,1370,1320, 1250,1155,1050, 895, 850,795.

7-(3,4-Diméthyl-l-pipérazinyl)-6-fluoro-4-oxo-4H-(l,3)-thi-azéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'éthyle. F 262° C (déc.).

40 6-Fluoro-l-méthyl-7-morpholino-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'éthyle. F 257-258° C (déc.).

7-(3,4-Diméthyl-l-pipérazinyl)-6-fluoro-l-méthyl-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'éthyle. F 204-206° C.

6-Fluoro-7-(3-hydroxyméthyl-l-pyrrolidinyl)-l-méthyl-4-oxo-45 4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'éthyle. F 230-233° C. (déc.).

6-Fluoro-4-oxo-7-(l-pipêrazinyl)-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quino-léine-3-carboxylate d'éthyle. F non inférieur à 300° C (déc.).

1RS (cm"1): 3400,3260, 1705,1625,1595, 1540,1500,1370, 50 1325, 1250, 1160, 1090, 1040,795.

6-Fluoro-l-méthyl-7-(4-méthyl-3-oxo-l-pipérazinyl)-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'éthyle. F 195-198° C.

6-Fluoro-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-l-phényl-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'éthyle. F 208-209° C.

6-Fluoro-4-oxo-l-phényl-7-(l-pipérazinyl)-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'éthyle. F 189-191° C (déc.).

6-Fluoro-7-(3-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-l-phényl-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'éthyle. F 153° C. 60 7-(3,4-Diméthyl-l-pipérazinyl)-6-fluoro-4-oxo-l-phényl-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'éthyle. F 165° C.

6-Fluoro-l-méthyl~4-oxo-7-(l-pipérazinyl)-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'isopropyle. F 220° C (déc.).

Acide 7-(3,4-diméthyl-l-pipérazinyl)-6-fluoro-l-méthyl-4-oxo-65 4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique. F 198-201° C (déc.). Formiate, F 220° C (déc.).

6-Fluoro-l-méthyl-4-oxo-7-(l-pipérazinyl)-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate de méthyle. F 208° C (déc.).

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Acide 6-chloro-4-oxo-7-(l-pipérazinyl)-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique. F 235-240° C (déc.).

Acide 6-chloro-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-4H-(l,3)-thi-azéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique. F 220-230° C (déc.).

Acide 6-chloro-l-méthyl-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique. F 257-259° C (déc.). Chlorhydrate, F 250-255° C (déc.). Sulfate, F 225-230° C (déc.).

7-(4-Acétonyl-3-méthyl-1 -pipérazinyl)-6-fluoro-1 -méthyl-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'éthyle. F 190-192° C.

7-(3,4-Diméthyl-1 -pipérazinyl)-6-fluoro-1 -méthyl-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylatedeméthyle. F 199-204° C (déc.).

7-(3,4-Diméthyl-l-pipérazinyl)-6-fluoro-l-mêthyl-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'isopropyle. F 194-197° C (déc.).

7-(4-Acétonyl-l-pipérazinyl)-6-fluoro-l-phényl-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'éthyle. F 190-191° C (déc.).

Acide 7-(4-acétonyl-1 -pipérazinyl)-6-fluoro-1 -méthyl-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique. F 208-209° C (déc.). Chlorhydrate, F 255-257° C (déc.); méthanesulfonate, F 215-218° C (déc.); maléate, F 156-158°C (déc.); p-toluènesulfonate, F 245-248° C (déc.); sel de sodium, F > 300° C (déc.).

7-(4-Acétonyl-l-pipérazinyl)-6-fluoro-4-oxo-4H-(l,3)-thi-azéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'éthyle. F 248-250° C (déc.).

Acide 6-fiuoro-l-méthyl-7-(3-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique. F 170-172° C (déc.).

6-Fluoro-8-méthoxy-l-méthyl-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'éthyle. F 213° C (déc.).

6-Fluoro-l-méthyl-7-(l-pipérazinyl)-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto-(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate de glycérol. F 155-160° C.

6-Fluoro-l-méthyl-7-(l-pipérazinyl)-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto-(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate de n-butyle. F 212-213° C (déc.).

6-Fluoro-l-méthyl-7-(4-(3-méthyl-2-oxobutyl)-l-pipérazinyl)-4-oxo-4H-(l ,3)-thiazéto(3,2-a)quinoIéine-3-carboxylate d'éthyle. F 183°C.

l-(4-Chlorophényl)-6-fluoro-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'éthyle.

F 142-143° C.

6-Fluoro-l-méthyl-7-(l-pipérazinyl)-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate de 3-hydroxypropyle. F 208-209° C.

6-Fluoro-l-méthyl-7-(l-pipérazmyl)-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate de méthoxyéthyle. F 198-201° C (déc.).

6-Fluoro-l-méthyl-7-(l-pipérazinyl)-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'hydroxyéthyle. F 164-168° C (déc.).

6-Fluoro-l-méthyI-4-oxo-7-(4-(2-oxo-2-phényIéthyl)-l-pipérazi-nyl)-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'éthyle.

F 203-205° C (déc.).

7-(4-(3,3-Diméthyl-2-oxobutyl)-l-pipérazinyl)-6-fluoro-l-méthyl-4-oxo-4H-(l ,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'éthyle.

F 180-182° C (déc.).

6-Fluoro-l-méthyl-4-oxo-7-(4-(3-oxobutyl)-l-pipérazinyl)-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'éthyle. F 169-171° C (déc.).

6-Fluoro-1 -méthyl-4-oxo-7-(4-trifluoroacétyl-1 -pipérazinyl)-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'éthyle. F 241-242° C (déc.).

7-(4-Ethyl-l-pipêrazinyl)-6-fluoro-l-méthyl-4-oxo-4H-(l,3)-thi-azéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'hydroxyéthyle. F 159-162° C (déc.).

7-(4-Ethyl-1 -pipérazinyl)-6-fluoro-1 -méthyl-4-oxo-4H-(l ,3)-thi-azéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'éthyle. F 236-238° C (déc.).

6-Fluoro-7-(4-(2-méthoxyéthyl)-l-pipérazinyl)-l-méthyl-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'éthyle.

F 188-189°C.

7-(4-Carboéthoxyméthyl-l-pipérazinyl)-6-fluoro-l-méthyl-4-oxo-

4H-(1,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'éthyle.

F 205-207° C (déc.).

6-Fluoro-7-(4-hydroxyéthyl-l-pipérazinyl)-l-méthyl-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'éthyle. F 215-216° C

5 (déc.).

7-(4-Cyanométhyl-l-pipérazinyl)-6-fluoro-l-méthyl-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'éthyle. F 252-253° C (déc.).

6-Fluoro-1 -méthyl-7-(4-(2-propyl)-1 -pipérazinyl)-4-oxo-4H-îo (l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'éthyle. F 209-210° C (déc.).

6-Fluoro-7-morpholino-4-oxo-l-phényl-4H-(l,3)-thiazéto-(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'éthyle. F 211° C.

6-Fluoro-7-(4-(2-hydroxyéthoxyéthyl)-l-pipêrazinyl)-l-méthyl-4-15 oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'éthyle.

F 196-198°C.

Acide 6-fluoro-l-(4-fluorophényl)-4-oxo-7-(l-pipérazinyl)-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique. F 298-304° C (déc.). Ester éthylique. F 192° C (déc.).

20 Acide l-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-4-oxo-7-(l-pipérazinyl)-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique. F > 300° C (déc.). Ester éthylique. F ISO" C (déc.).

Acide l-(2,5-difiuorophényl)-6-fluoro-4-oxo-7-(l-pipérazinyl)-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique. F 280-284° C 25 (déc.).

Acide 6-fluoro-7-(4-méthyl-1 -pipérazinyl)-4-oxo-1 -phényI-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique. F 216-217°C (déc.); chlorhydrate, F 270° C (déc.); méthanesulfonate, F 205-210° C (déc.); p-toluènesulfonate, F 160-166° C; maléate, F 180-182° C 30 (déc.); sel de sodium. F 290-300° C (déc.).

Acide 6-fluoro-4-oxo-l-phényl-7-(l-pipérazinyl)-4H-(l,3)-thi-azéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique. F 210-230° C (déc.); chlorhydrate, F 220° C (déc.); p-toluènesulfonate, F 200-205° C (déc.); maléate, F 210° C (déc.). 35 6-Fluoro-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-l-phényl-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate de pivaloyloxyméthyle. F 169-172° C.

7-(4-Acétonyl-l-pipérazinyl)-6-fluoro-l-méthyl-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate de pivaloylméthyle.

40 F 132-135° C.

Acide 6-fluoro-8-méthoxy-l-méthyl-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique. F 220° C (déc.).

Acide 6-fluoro-8-méthoxy-7-(4-méthyl-1 -pipérazinyl)-4-oxo-1 -« phényl-4H-(l ,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique. F 176-177° C. Ester éthylique. F 96-98° C (déc.).

6-Fluoro-8-méthoxy-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'éthyle, F 219° C (déc.).

Acide l-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-7-(4-mêthyl-l-pipérazinyl)-50 4-oxo-4H-(l ,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique.

F 209-211° C (déc.). Ester éthylique. F 212-214° C.

Acide l-(2,5-difluorophényl)-6-fluoro-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinolêine-3-carboxylique. F 213-215° C (déc.). Ester éthylique. F 218-220° C.

Acide l-(2,6-difluorophényl)-6-fluoro-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique.

F 229-232° C (déc.). Ester éthylique. F 144-147° C (déc.).

1 -(3,4-Difluorophényl)-6-fluoro-7-(4-méthyl-l -pipérazinyl)-4-60 oxo-4H-(l,3)-thiazéto'(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate. F 277-280° C (déc.). Ester éthylique, F 170-173° C.

Acide 6-fluoro-1 -(4-fluorophényl)-7-(4-méthyl-1 -pipérazinyl)-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique. F 208-215° C (déc.). Ester éthylique, F 121-122° C.

65 Acide 6-fluoro-1 -(3-fluorophényl)-7-(4-méthyl-1 -pipérazinyl)-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique. F 222-225° C (déc.). Ester éthylique, F 180-183° C.

Acide 6-fluoro-1 -(2-fluorophényl)-7-(4-méthyl-1 -pipérazinyl)-4-

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12

oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique. F. 203-205° C (déc.). Ester éthylique. F 198-201° C.

Acide 6-fluoro-l-(4-mêthylphényl)-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique. F 191-193° C (déc.). Ester éthylique, F 156-160° C.

Acide 6-fluoro-l-(2-mêthylphényl)-7-(4-méthyl-l-pipêrazinyl)-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique. F 185-187° C (déc.). Ester éthylique, F 162-165° C.

6-Fluoro-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-l-(4-nitrophényl)-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'éthyle. F 228-231° C (déc.).

Acide 6-fluoro-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-l-(4-trifluorophényl)-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique. F 239-242° C (déc.). Ester éthylique, F 200-203° C.

Acide 6-fluoro-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-l-(3-trifluorophênyl)-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique. F 223-226° C (déc.). Ester éthylique, F 206-209° C.

Exemple d'essai:

On trouvera ci-après les résultats de détermination de l'effet antibactérien d'exemples représentatifs des composés de la présente invention.

^ 1. Mesure de la concentration minimale inhibitrice (CMI)

Méthode d'essai: la CMI est mesurée par la méthode de dilution sur plaque de gélose conformément à une méthode normalisée de la Japan Chemotherapeutic Society [cf. Nippon Kagaku Ryoho Gakkaishi, 29(1), 76-79 (1981)]. On fait incuber les organismes à io 37° C pendant 18 heures en utilisant le bouillon d'essai de la sensibilité (Nissei) et on les dilue à 10e unités formant des colonies/ml en utilisant le même bouillon. On inocule ce bouillon, en utilisant un appareil dit «microplanter», dans une gélose d'essai de sensibilité (Nissei) contenant le médicament, on le cultive à 37° C pendant 15 18 heures et on mesure la CMI. A titre de témoin, on utilise de l'énoxacine et de l'ofloxacine dans les essais 1 et 2, respectivement. Le résultat est donné dans le tableau 1. Les composés de la présente invention présentent une très forte activité antibactérienne contre les bactéries Gram positives et négatives, y compris Pseudomonas 20 aeruginosa.

Tableau 1 (Essai 1 )

Souches utilisées

Enoxacine

(D

(2)

©

S. aureus 209-P JC

0,78

0,05

0,1

©

S. aureus Smith

0,78

0,05

©

M. luteus ATCC 9341

25

12,5

1,56

©

B.subtilis ATCC 6633

0,2

0,025

©

E. coli NIHJ JC-2

0,2

0,0125

0,025

©

E. coli KC-14

0,1

^0,0063

©

K. pneumoniae K-1966

0,2

0,025

©

E. cloacae N° 1

0,1

0,025

©

S. marcescens IFO 3736

0,39

0,05

®

P. vulgaris HX-19

0,05

^0,0063

0,0125

®

S.flexneri

0,1

2=0,0063

0,0125

®

P. aeruginosa E-2

0,78

0,39

A. calcoaceticus 54

1,56

0,39

0,2

13

Tableau 1 (suite)

674 368

Souches

(3)

(4)

(5)

(6)

(?)

(8)

(9)

(10)

©

0,025

0,05

0,1

0,05

0,1

0,025

0,39

0,05

©

^0,0063

0,05

^0,0063

0,2

0,05

0,2

g 0,0063

<D

12,5

1,56

0,2

50

0,39

©

g 0,0063

0,025

^0,0063

0,2

0,05

0,2

^0,0063

©

0,1

0,05

0,025

0,2

0,05

0,1

0,2

©

0,025

^0,0063

0,05

0,025

^0,0063

0,05

©

0,025

0,05

0,025

0,1

0,025

0,1

0,2

©

0,39

0,1

0,025

0,39

0,05

0,025

0,2

0,39

©

0,2

0,05

0,78

0,1

0,39

1,56

^0,0063

0,0125

^0,0063

0,025

^0,0063

0,025

0,1

©

0,025

0,0125

0,1

0,0125

:£ 0,0063

0,05

0,1

@

0,78

0,39

0,78

1,56

0,1

1,56

3,13

®

0,39

0,1

0,19

0,2

3,13

0,78

0,39

Tableau 1 (Essai 2 )

Souches utilisées

Ofloxacine

(11)

(12)

(13)

(14)

©

S. aureus 209-P JC

0,78

0,2

0,1

©

S. epidermidis

1,56

0,39

3,13

0,39

©

M.luteus ATCC 9341

3,13

1,56

0,2

©

B.subtilis ATCC 6633

0,2

0,05

0,1

0,025

©

E. coli NIHJ JC-2

0,05

0,025

0,0125

0,05

©

K. pneumoniae K-1966

0,1

0,025

0,0125

0,025

©

S. marcescens IFO 3736

0,39

0,05

0,39

0,05

0,2

©

Proteus mirabilis 181

0,1

0,05

0,2

0,025

0,0125

©

S.flexneri

0,1

0,025

0,0125

®

P. aeruginosa E-2

1,56

0,2

0,39

0,2

0,39

674368

14

Les composés de la présente invention figurant dans le tableau ci-dessus sont les suivants.

1) Acide 6-fluoro-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique.

2) Acide 6-fluoro-l-méthyl-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique.

3) Acide 6-fluoro-7-morpholino-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoIéine-3-carboxylique.

4) Acide 7-(4-allyl-l-pipérazinyl)-6-fluoro-l-méthyl-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique.

5) Acide 6-fluoro-l-méthyl-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique (sulfate).

6) Acide 6-fluoro-l-méthyl-7-thiomorpholino-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique (sulfate).

7) Acide 6-chloro-l-méthyl-4-oxo-7-(l-pipérazinyl)-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique.

8) Acide 6-fluoro-l-méthyl-7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique (éthanesulfonate).

9) Acide 8-amino-6-fluoro-l-méthyl-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-4H-(l ,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique, et

10) Acide 7-(4-(4-aminobenzyl)-l-pipérazmyl)-6-fluoro-l-méthyl-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique.

11) Acide 6-fluoro-4-oxo-l-phényl-7-(l-pipérazinyl)-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique.

12) Acide 6-fluoro-l-(4-fluorophényl)-4-oxo-7-(l-pipérazinyl)-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinolêine-3-carboxylique.

13) Acide 6-fluoro-l-méthyl-4-oxo-7-(l-pipêrazinyl)-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique, et

14) Acide 6-fluoro-8-méthoxy-l-méthyl-7-(4-méthyl-l-pipérazi-nyl)-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique.

Le nombre des bactéries inoculées a été de 10® dans tous les cas, et l'unité de CMI était le microgramme/ml.

2. Effet thérapeutique sur l'infection chez la souris

Méthode d'essai: On met en suspension Escherichia coli KC-14 et Pseudomonas aeruginosa E-2 dans de la mucine à 4% et on inocule 0,25 ml dans la cavité péritonéale de souris mâles de souche ddY (poids corporel environ 20 g; âge 4 semaines; 10 souris par groupe). Le nombre des bactéries inoculées a été de 5,1 x 104 colonies formant des unités/souris et de 7,5 x 104 colonies formant des unités/souris pour E. coli et P. aeruginosa respectivement. Le médicament a été administré par voie orale une fois toutes les 2 heures après l'infection des bactéries et, à partir du taux de survie au bout d'une semaine, on a calculé les valeurs de DES0 par la méthode Behrens-Karber. Comme témoins, on a utilisé l'ofloxacine et l'énoxacine. Les résultats sont donnés dans le tableau 2.

Tableau 2

Les bactéries utilisées pour calculer la DE50 ont été E. coli KC-14 pour (1) et P. aeruginosa E-2 pour (2). Les composés de la présente invention utilisés ont été les suivants:

1) Acide 6-fluoro-l-méthyl-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-5 4H-(1,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique.

2) 6-Fluoro-l-méthyl-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'éthyle.

3) 7-(3,4-Diméthyl-l-pipérazinyl)-6-fluoro-l-méthyl-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'éthyle.

io 4) 6-Fluoro-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-l-phényl-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'éthyle.

5) 7-(4-Acétonyl-1 -pipérazinyl)-6-fluoro-1 -méthyl-4-oxo-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'éthyle.

6) Acide 7-(4-acétonyl-l-pipérazinyl)-6-fluoro-l-méthyl-4-oxo-15 4H-(l,3)-thiazéto-(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique, et

7) Acide 6-fluoro-l-mêthyl-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-4H-(1,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique (sulfate).

Les composés de la présente invention ont présenté un fort effet thérapeutique sur les maladies infectieuses chez la souris. Ils ont 20 montré en particulier une activité plus élevée pour P. aeruginosa que l'énoxacine, qui passe pour exercer une forte action sur celle-ci.

3. Toxicité aiguë

Les résultats d'administration orale à des souris mâles de souche 25 ddY (âgées de 7 semaines, poids corporel environ 35 g; 3 souris par groupe) pendant 2 semaines. Tous les composés de la présente invention essayés ont présenté une faible toxicité. Par exemple, les valeurs de DLS0 des composés suivants n'étaient pas inférieures à 3 g/kg dans chaque cas. Tel a été le cas pour l'acide 6-fluoro-30 l-mêthyl-4-oxo-7-(l-pipérazinyl)-4H-(l,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-

3-carboxylique; le7-(3,4-diméthyl-l-pipêrazinyl)-6-fluoro-l-méthyl-

4-oxo-4H-(l ,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'éthyle; le 7-(4-acétonyl-l-pipêrazinyl)-6-fluoro-l-méthyl-4-oxo-4H-(l,3)-thi-azéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylate d'éthyle; et l'acide 6-fluoro-l-

35 méthyl-7-(4-méthyl-l-pipêrazinyl)-4-oxo-4H-(I,3)-thiazéto(3,2-a)quinoléine-3-carboxylique.

Il ressort clairement des faits ci-dessus que les composés de la présente invention sont efficaces à des doses très inférieures à celles des agents antibactériens classiques non seulement pour P. aerugi-40 nosa, mais également pour les bactéries Gram positives et Gram négatives, et qu'ils présentent un large spectre antibactérien.

Un grand nombre de produits pharmaceutiques classiques sont du type acide carboxylique libre et leur biodisponibilité n'est en général pas satisfaisante. En conséquence, on observe que leur effet 45 thérapeutique sur les maladies infectieuses n'est pas aussi élevé qu'on pourrait l'attendre à partir de leur activité antibactérienne in vitro.

Le type acide carboxylique et le type ester des composés de la présente invention ont présenté tous deux un effet thérapeutique 50 pour les maladies infectieuses dans l'essai in vivo. Les composés du type ester présentaient une absorbabilité après administration orale particulièrement bonne; ils ont maintenu des taux sanguins élevés pendant une durée prolongée et ont présenté un effet thérapeutique suffisant.

55 En outre, la toxicité des composés de la présente invention est très faible. En conséquence, les composés de la présente invention peuvent être utilisés d'une manière sûre sur les mammifères, y compris l'homme, comme agent thérapeutique tant pour les maladies systémiques que pour les maladies locales telles que, par 60 exemple, des maladies infectieuses des voies urinaires et des voies biliaires.

La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits; elle est au contraire susceptible de modifications et de variantes qui apparaîtront à l'homme de l'art.

Composé

DES0 (mg/kg)

(1)

(2)

Ofioxacine

0,8

16,0

Enoxacine

1,8

13,1

(1)

0,5

4,2

(2)

0,5

4,0

(3)

0,6

5,0

(4)

0,5

4,4

(5)

0,4

4,5

(6)

0,6

5,0

(7)

0,5

4,0

R

Claims

674368

2

REVENDICATIONS
I. Dérivés de l'acide quinoléinecarboxylique représentés par la formule générale (I) suivante et leurs sels physiologiquement acceptables: 5

O
X. COOR3

(I)

dans laquelle R1 est l'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe phényle substitué ou non substitué; R2 est l'hydrogène, un groupe alkyle, alcoxy, hydroxy, halogène, nitro ou amino substitué ou non substitué; R3 est l'hydrogène ou un groupe alkyle éventuellement substitué; R4 et R5 sont identiques ou différents, et sont un groupe alkyle ou hydroxyalkyle, à moins que R4 et R5 ne s'unissent pour former un groupe amino cyclique avec l'atome d'azote adjacent, ce groupe amino cyclique pouvant être substitué et pouvant contenir en outre de l'azote, de l'oxygène ou du soufre comme hétéroatomes, et X est un halogène.
2. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1 où R3 est un groupe alkyle éventuellement substitué, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé répondant à la formule générale (III):

COOR

(III)

COOR

(III)

dans laquelle Rfi est un groupe alkyle éventuellement substitué et A représente un atome de fluor, les significations des autres symboles étant les mêmes qu'indiqué à la revendication 1, avec un composé dihalogéné répondant à la formule:

I

/

CH-R1

20

dans laquelle Y et Z sont des atomes d'halogène identiques ou différents et R1 a la même signification que dans la revendication 1, et en ce qu'on fait ensuite réagir avec l'atome de fluor représenté par le symbole A une amine répondant à la formule:

25

30

NI

<

.R4

R5

dans laquelle R4 et R5 ont les mêmes significations que celles indiquées dans la revendication 1.
5. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1 où R3 est l'hydrogène, caractérisé en ce que l'on soumet à une hy-

35 drolyse le composé obtenu selon la revendication 4 de façon à transformer le groupe COOR6 en un groupe COOH.
6. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, où R3 est un groupe alkyle éventuellement substitué, caractérisé en ce que l'on soumet à une fermeture de cycle un composé répondant

40 à la formule (IXa):

dans laquelle R6 est un groupe alkyle éventuellement substitué et A est

<

et les significations des autres symboles étant les mêmes qu'indiqué à la revendication 1, avec un composé dihalogéné répondant à la formule:

\

y

.CH-R1

dans laquelle Y et Z sont des atomes d'halogène identiques ou différents et R1 a la même signification que dans la revendication 1.
3. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1 où R3 est l'hydrogène, caractérisé en ce que l'on soumet à une hydrolyse le composé obtenu selon la revendication 2 de façon à transformer le groupe COOR6 en un groupe COOH.
4. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, où R3 est un groupe alkyle éventuellement substitué, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé répondant à la formule générale (IH):

COOR

50

COOR

(IXa)

55 dans laquelle R6 est un groupe alkyle éventuellement substitué et A est

R4
N.

60

/ \

R5

les significations des symboles R2, R4, Rs et X étant les mêmes que celles indiquées dans la revendication 1.

65 7. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, où R3 est un groupe alkyle éventuellement substitué, caractérisé en ce que l'on soumet à une fermeture de cycle un composé répondant à la formule (IXa) :

674368

COOR

COOR

(IXa)

dans laquelle R6 est un groupe alkyle éventuellement substitué et A représente un atome de fluor, les significations des autres symboles étant les mêmes que celles indiquées à la revendication 1, et en ce . qu'on fait ensuite réagir avec l'atome de fluor représenté par le symbole A une amine répondant à la formule:

NH,
\.

dans laquelle R4 et R5 ont les mêmes significations que celles indiquées dans la revendication 1.
8. Procédé de préparation du composé de départ (IXa) des procédés selon la revendication 6 ou la revendication 7, caractérisé en ce que l'on prépare par réaction d'un composé répondant à la formule (Villa):

COOR

COOR

(Villa)

dans laquelle les définitions des symboles R2, R6, A et X sont les mêmes que celles indiquées, respectivement, dans les revendications 6 et 7, avec un composé dihalogéné répondant à la formule:

\

.CH-R1

dans laquelle Y et Z sont des atomes d'halogène identiques ou différents.
9. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1 où R3 est l'hydrogène, caractérisé en ce que l'on soumet à une hydrolyse le composé obtenu par le procédé selon l'une des revendications 6, 7 ou 8, dé façon à transformer le groupe COOR6 en un groupe COOH.