NL8700471A - Benzoheterocyclische verbindingen. - Google Patents

Description

8Ί OO^UJ

Br/ws/Otsuka ° * ‘ft'" _ — >4|

Benzoheterocyclische verbindingen

De uitvinding betreft nieuwe antimicrobiele benzoheterocyclische verbindingen, weergegeven door formule 1 van het formuleblad.

In formule 1 stelt R1 een cyclopropylgroep voor die 5 gesubstitueerd kan zijn door 1 tot 3 substituenten gekozen uit alkylgroepen en halogeenatomen, stelt R^ een verzadigde of onverzadigde heterocyclische ring met 5 tot 9 ringatomen voor die gesubstitueerd kan zijn, en stelt R3 een alkylgroep voor die gesubstitueerd kan zijn door 1 tot 3 substituenten gekozen 10: uit een verzadigde heterocyclische ring met 5 of 6 ringatomen, een alkylthiogroep, een aminogroep, een alkylaminogroep, een alkanoyloxygroep, een hydroxylgroep, een alkoxygroep en een halogeenatoom, terwijl X een halogeenatoom is. Tevens betreft de uitvinding de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.

15 De verbindingen van formule 1 en hun zouten hebben een uitstekende antibacteriele werking .tegen diverse gram-positieve en gramnegatieve bacteriën en kunnen worden gebruikt voor de behandeling van diverse infectieziekten die door bacteriën worden veroorzaakt bij mensen, dieren en vissen.

20. Tevens zijn zij bruikbaar als uitwendig antimicrobieel middel of desinfectiemiddel voor medische instrumenten of dergelijke.

In de literatuur worden reeds vele derivaten van 4-oxochinoline-3-carbonzuur beschreven, die bruikbaar zijn als antibacteriele middelen. Zo worden in EP-A-1 130 092 en 25 1 130 093 en US-A-4 559 342 1-cyclopropyl-7-piperazino-dihydro- chinoline-carbonzuurderivaten van formule 64 beschreven.

Het Duitse octrooischrift 3 248 507 beschrijft 1-cyclopropyl-dihydrochinoline-carbonzuurderivaten van formule 65, waarin R^ de betekenis heeft van H, F, Cl, Br of NO2, 30 en r2 de betekenis heeft van H, Cl, F of NR3R^, welke laatste groep eventueel verzadigde of gedeeltelijk verzadigde heterocyclische ringen met 5 tot 6 ringatomen kan vormen.

Het Zuid-Afrikaanse octrooischrift 8504087 beschrijft t-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbo-35 zuurderivaten van formule 66 waarin R1 de betekenis heeft 8700471 4 r t -2* -2- van H, CH3, C2H5 of -CH2CH20H, en R2 de betekenis heeft van H,

Cl of F.

Het Duitse octrooischrift 3420743 beschrijft 7-amino-1-cyclopropyl-3-chinoline-carbonzuurderivaten van 5 formule 67, waarin X1 en X2 elk Cl of F voorstellen terwijl R^ en R2 tezamen met elkaar en met het stikstofatoom een heterocyclische ring met 5 of 6 ringatomen kunnen vormen.

De Duitse octrooischriften 3420770 en 3420798 beschrijven 10 1-cyclopropyl-7-piperazinyl-dihydrochinoline-carbonzuurderivaten van formule 68, waarin R een oxogroep of fenylgroep en R2 een H-atoom of F-atoom voorstelt.

Soortgelijke l-cyclopropyl-7-heterocyclisch-dihydro-chinoline-carbonzuurderivaten zijn ook beschreven in de Japanse 15 octrooipublicaties (Kokai) 214777/1985, 36265/1986, 91183/1986, 122272/1986, 143363/1986, 143364/1986, 186379/1986, 205240/1986, 205259/1986, 218574/1986, 218575/1986, 218585/1986, 225181/1986 en 229877/1986, de Europese octrooischriften 178388, 183129, 187085, 191185 en 195316, het Zuid-Afrikaanse octrooischrift 20 8504792, de Spaanse octrooischriften 8602674 en 8601968 en het

Portugese octrooischrift 80546.

De daarin beschreven verbindingen verschillen echter van de verbindingen volgens de uitvinding doordat zij geen alkylsubstituent op de 8-plaats hebben.

25 Verder zijn soms 1-cyclopropyl-7-heterocyclisch- . 8-alkyl-dihydrochinoline-carbonzuurderivaten beschreven. Zo worden in de Japanse octrooipublicatie (Kokai) 126271/1985 (= Portugees octrooischrift 79616) chinoline-carbonzuurderivaten van formule 69 beschreven, waarin R de betekenis heeft van H, 30 CH3, p-nitrobenzyl of p-aminobenzyl en Y de betekenis heeft van Cl, F of CH3. Deze literatuur geeft echter geen enkel specifiek voorbeeld van een 8-CH3-derivaat (alle voorbeelden hebben betrekking op derivaten met 8-C1 of 8-F)

Het Duitse octrooischrift 3441788 (= Japanse 35 octrooipublicatie (Kokai) 1222272/1986) beschrijft 1-cyclopropyl-4-oxo-chinoline-3-carbonzuurderivaten van formule 70, waarin X^, X2 en X^ elk de betekenis hebben van H of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen, maar deze verbindingen hebben geen heterocyclische groep als X2.

8700471 -3- ί *è- ê ·

De uitvinding beoogt nu nieuwe benzoheterocyclische verbindingen van formule 1 en zouten daarvan te verschaffen, die een uitstekende antimicrobiele werking en een uitstekende absorbeerbaarheid hebben. Een ander doel van de uitvinding is 5 het leveren van een farmaceutisch preparaat dat als actief bestanddeel als verbinding van formule t of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan bevat, welk preparaat bruikbaar is voor het behandelen van diverse infectieziekten. Deze en andere doeleinden zullen blijken uit de volgende beschrijving.

10 De uitvinding verschaft in de eerste plaats de nieuwe verbindingen van formule 1 en hun zouten, en verder farmaceutische preparaten en disinfectiemiddelen die deze verbindingen bevatten.

De term "halogeen" heeft de gebruikelijke betekenis, 15 terwijl met "alkyl" een rechte of vertakte alkylgroep met 1-6 koolstofatomen wordt bedoeld.

De cyclopropylgroep van kan 1-3 substituenten gekozen uit alkylgroepen en halogeenatomen bevatten. Geschikte voorbeelden zijn cyclopropyl, 2-fluor-1-cyclopropyl, 20 2-chloor-1-cyclopropyl, 2-broom-1-cyclopropyl, 2-jood-1-cyclo propyl, 2,2-dichloor-cyclopropyl, 2,2-dibroom-cyclopropyl, 2,2,3-trichloorcyclopropyl, 2-methyl-1-cyclopropyl, 2-ethyl- 1- cyclopropyl, 2-propyl-1-cyclopropyl, 2-butyl-1-cyclopropyl, 2- pentyl-1-cyclopropyl, 2-hexyl-1-cyclopropyl, 2,3-dimethyl- 25 cyclopropyl, 2,2,3-trimethylcyclopropyl, 2-fluor-3-methyl- cyclopropyl, 2,2-diethylcyclopropyl, 2-methyl-3-propylcyclo-propyl en dergelijke.

De verzadigde of onverzadigde heterocyclische ring met 5-9 ringatomen van substituent kan gesubstitueerd zijn 30 door willekeurige groepen, zoals alkyl, cycloalkyl, een fenyl-alkylgroep waarin de fenylrest door alkoxy, nitro of amino gesubstitueerd kan zijn? een fenylgroep die door halogeen of alkyl of een alkylgroep met 1-3 halogeensubstituenten gesubstitueerd kan zijn? pyridyl? een alkylgroep met 1-3 35 substituenten gekozen uit hydroxyl, amino, alkoxy en halogeen, waarbij de aminogroep desgewenst gesubstitueerd is door alkyl, alkanoyl, cycloalkyl of alkoxycarbonyl? alkynyl? een alkanoylgroep die gesubstitueerd kan zijn door 1-7 8700471 * * -4- halogeenatomen; een alkenylcarbonylgroep met 1-3 substituenten gekozen uit halogeenatomen en carboxylgroepen; alkoxycarbonyl; een aminocarbonylgroep die gesubstitueerd kan zijn door alkyl; een fenyl-alkoxycarbonylgroep; een amino-alkanoylgroep die 5 gesubstitueerd kan zijn door fenyl-alkoxycarbonyl; een alkoxycarbonyl-alkylgroep; een carboxyl-alkylgroep; een anilinocarbonylgroep-alkylgroep; een aminogroep die gesubstitueerd kan zijn door alkyl, fenylalkyl, alkoxycarbonyl of alkanoyl; een hydroxylgroep; een alkylsulfonylgroep die 10 gesubstitueerd kan zijn door 1-3 halogeenatomen; een ftalidegroep; een groep 2(5H)-furanon die gesubstitueerd kan zi.jn door 1 of 2 halogeenatomen; een sulfoalkylgroep; een oxogroep; een alkoxygroep; een alkenylgroep; een halogeenatoom; een alkanoyloxygroep; een 2-oxo-1,3-dioxoleenmethylgroep die 15 gesubstitueerd kan zijn door fenyl of alkyl; een 2-oxo-1,3-dioxoleenmethylaminogroep die gesubstitueerd kan zijn door fenyl of alkyl; een cycloalkylaminogroep; een alkylthiogroep of een thiogroep.

Meer specifiek kunnen de heterocyclische ringen van 20 zijn gesubstitueerd door 1-3 substituenten, gekozen uit een rechte of vertake alkylgroep met 1-6 koolstofatomen; een cycloalkylgroep met 3-8 koolstofatomen; een fenylalkylgroep waarin de fenylrest gesubstitueerd kan zijn door een rechte of vertakte alkoxygroep met 1-6 koolstofatomen, een nitrogroep of 25 een aminogroep en de alkylrest een rechte of vertakte alkylgroep met 1-6 koolstofatomen is; een fenylgroep waarin de fenylring gesubstitueerd kan zijn door een halogeenatoom of een rechte of vertakte alkylgroep met 1-6 koolstofatomen die gesubstitueerd kan zijn door 1-3 halogeenatomen; een pyridylgroepj een rechte 30 of vertakte alkylgroep met 1-6 koolstofatomen en met 1-3 substituenten gekozen uit hydroxylgroepen, aminogroepen, rechte of vertakte alkoxygroepen met 1-6 koolstofatomen en halogeenatomen, waarbij de aminogroep desgewenst gesubstitueerd kan zijn door 1 of 2 substituenten gekozen uit een rechte of 35 vertakte alkylgroep met 1-6 koolfstofatomen, een rechte of vertakte alkanoylgroep met 1-6 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-8 koolstofatomen en een rechte of vertakte alkoxycarbonylgroep met 1-6 koolstofatomen; een rechte of vertakte alkynylgroep met 2-6 koolstofatomen; een rechte of 8700471 -5- è & vertakte alkanoylgroep met 1-6 koolstofatomen die gesubstitueerd kan zijn door 1-7 halogeenatomen; een rechte of vertakte alkynylcarbonylgroep mèt 2-6 koolstofatomen, gesubstitueerd door 1-3 halogeenatomen of carboxylgroepen; een rechte of vertakte 5 alkoxycarbonylgroep met 1-6 koolstofatomen; een aminocarbonylgroep die gesubstitueerd kan zijn door 1 of 2 rechte of vertakte alkylgroepen met 1-6 koolstofatomen; een fenylalkoxycarbonylgroep waarin de alkoxyrest een rechte of vertakte alkoxygroep met 1-6 koolstofatomen is; een rechte of 10 vertakte aminoalkanoylgroep met 2-6 koolstofatomen die gesubstitueerd kan zijn door een fenylalkoxycarbonylgroep waarin de alkoxyrest een rechte of vertakte alkoxygroep met 1-6 koolfstofatomen is? een alkoxycarbonylalkylgroep waarin de alkoxyrest en de alkylrest rechte of vertakte groepen met 1-6 15 koolstofatomen zijn, een carboxyalkylgroep waarin de alkylrest een rechte of vertakte alkylgroep met 1-6 koolstofatomen is; een anilinocarbonylalkylgroep waarin de alkylrest een rechte of vertakte alkylgroep met 1-6 koolstofatomen is? een aminogroep die gesubstitueerd kan zijn door 1 of 2 rechte of vertakte 20 alkylgroepen met 1-6 koolstofatomen; een fenylalkylgroep waarin de alkylrest een rechte of vertakte alkylgroep, alkoxycarbonylgroep of alkanoylgroep, telkens met 1-6 koolstofatomen is; een hydroxylgroep; een rechte of vertakte aikylsulfonylgroep met 1-6 koolstofatomen die gesubstitueerd kan 25 zijn door 1 tot 3 halogeenatomen; een ftalidegroep; een 2(5H)-furanongroep die gesubstitueerd kan zijn door 1 of 2 halogeenatomen? een sulfoalkylgroep waarin de alkylrest een rechte of vertakte alkylgroep met 1-6 koolstofatomen is; een oxogroep; een rechte of vertakte alkoxygroep met 1-6 30 koolstofatomen; een rechte of vertakte alkenylgroep met 2-6 koolstofatomen; een halogeenatoom? een rechte of vertakte alkanoyloxygroep met 2-6 koolstofatomen; een 2-ΟΧΟ-1,3-dioxoleenmethylgroep die gesubstitueerd kan zijn door fenylgroepen of rechte of vertakte alkylgroepen met 1-6 35 koolstofatomen? een cycloalkylaminogroep met 3 tot 8 koolstofatomen? een rechte of vertakte alkylthiogroep met 1-6 koolstofatomen? een thiogroep? en een 2-oxo-1,3-dioxoleenmethylaminogroep die gesubstitueerd kan «700471 t -¾ “6“ zijn door fenylgroepen of door rechte of vertakte alkylgroepen met 1-6 koolstofatomen.

Geschikte voorbeelden van de substituent R2 zijn: piperazinyl, piperidinyl, 5 pyrrolidinyl, homopiperazinyl, morpholino, thiomorpholino, 1,2,5,6-tetrahydropyridyl, imidazolyl, 1,4-diazabicyclo-[4.3.0]nona-4-yl, thiomorpholino-4-oxide, thiomorpholino- 4,4-dioxide, pyrazolidinyl, hexahydropyridazinyl, pyridyl, thiazolidinyl, 2-thio-1-imidazolidinyl, 2-oxo-1-imidazol-10 idinyl, 3,7-dlazabicyclo[4.3-0]nona-3-yl, 4-methyl-1- piperazinyl, 4-ethyl-1-piperazinyl, 4-propyl-1-piperazinyl, 4-t-butyl-1-piperazinyl, 4-pentyl-1-piperazinyl, 4-hexyl-1-piperazinyl, 3-methyl-1-piperazinyl, 3,4-dimethyl-1-piper-azinyl, 2,5-dimethyl-1-piperazinyl, 2,4,5-trimethyl-1-piper-15 azinyl, 3»4,5-trimethyl-1-piperazinyl, 3-ethyl-1-piperazin-yl, 3“propyl-4-methyl-1-piperazinyl, 2-n-butyl-5-methyl-1 -piperazinyl, 2-pentyl-5-hexyl-1-piperazinyl, 4-formyl-1-piperazinyl, 4-acetyl-1-piperazinyl, 4-propionyl-1-piperazinyl, 4-butyryl-1-piperazinyl, 4-pentanoyl-1-piperazinyl, 2q. 4-hexanoyl-1-piperazinyl, 4-(a,a,a-trifluoroacetyl)-1- piperazinyl, 4-(β,$,&-trifluoro-a,a-difluor propionyl)-1- 8700471 v χ -7- piperazinyl, 4-(Y,Y»7-trifluoro-B,6'*ciifluoro-a,a-<iifluoro-butyryl)-1-piperazinyl, 4-(a,a-dichloroacetyl)-1-piperazinyl, 4-(a-bromoacetyl)-1-piperazinyl, 4-(a-iodoacetyl)-1-piperazinyl, 4-(0-fluoropropionyl)-1-piperazinyl, 4-(g-5 fluoro-a-fluoropropionyl)-1-piperazinyl, 4-(6-fluorohexano- yl)-t-piperazinyl, 4-(4-chloropentanoyl )-1 -piperazinyl, 4-benzyl-1-piperazinyl, 4-(2-phenyl ethyl )-1-piperazinyl, 4-(.1-phenylethyl)-1-piperazinyl, 4-(3-phenylpropyl )-1 - piperazinyl, 4-{4-phenylbutyl)-1-piperazinyl, 4-0,1-dimethyl-2-10 phenylefchyl )-l-piperazinyl, 4-(5-phenylpentyl)-1-piperazinyl, 4-(6-phenylhexyl)-1-piperazinylr 4-(2-methyl-3-phenyl-propyl)-1-piperazinyl, 4-amino-1-piperazinyl, 3-amino-1-piperazinyl, 2-amino-t-piperazinyl, 4-methylamino-1-piperazinyl, 3-dimethylamino-l-piperazinyl, 2-ethylamino-1-15 piperazinyl, 4-propylaraino-1-piperazinyl, 4-t-butylamino-1- piperazinyl, 3-pentylamino-1-piperazinyl, 2-hexylamino-1-piperazinyl, 4-diethylamino-1-piperazinyl, 4-(N-raethyl-N-n-butylamino)-1-piperazinyl, 3-(N-methyl-N-pentylamino)-l-piperazinyl, 2-(N-ethyl-N-hexylamino)-l-piperazinyl, 4-2o acetylamino-1-piperazinyl, 3-formylamino-1-piperazinyl, 2- propionylamino-1-piperazinyl, 4-butyrylamino-l-piperazinyl, 3-pentanoylamino-l-piperazinyl, 2-hexanoylamino-1-piperazinyl, 4-(N-methyl-N-acetylamino)-l-piperazinyl, 3-(N-ethyl-N-propionylamino)-1-piperazinyl, 4-hydroxy-1-piperazinyl, 3-25 hydroxy-1-piperazinyl, 2-hydroxy-1-piperazinyl, 4-methyl- sulfonyl-1-piperazinyl, 4-ethylsulfonyl-1-piperazinyl, 4- 8700471 [ -8- r "Η propylsulfonyl-1-piperazinyl, 4-n-butylsulfonyl-1-piperazin-yl, 4-pentylsulfonyl-1 -piperazinyl, 4-hexylsulfonyl-1 -piperazinyl, 4-trifluoromethylsulfonyl-1-piperazinyl, 4-(2-fluoroethylsulfonyl)~1-piperazinyl, 4-(S-fluoropropyl- 5. sulfonyl)-1-piperazinyl, 4-(4,4,4-trifluorobutylaulfonyl)-1- piperazinyl, 4-sulfonyl-1-piperazinyl, 4-(phthalid-3-yl)~1-piperazinyl, 4-(3,4-dibromo-2(5H)-furanon-5-yl)-1-piperazin-yl, 4-(3,4-dichloro-2(5H)-furanon-5-yl)-1-piperazinyl, 4-(2(5H)-furanon-5~yl)-1-piperazinyl, 4-(3~chloro-2(5H)--j-Q furanon-5-yl)-1 -piperazinyl, 4-formyl-3-methyl-1-piperazin yl, 4-acetyl-3-ethyl-1-piperazinyl, 4-acetyl-2-methyl-1-piperazinyl, 4-methyl-3-hydroxymethyl-1-piperazinyl, 3-hydroxymethyl-1-piperazinyl, 4-ethyl-3-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl, 3-(3-hydroxypropyl)-1-piperazinyl, 4-methyl-2-^5 (4-hydroxybutyl)-1-piperazinyl, 4-ethyl-3-(5-hydroxypentyl)- 1-piperazinyl, 3-(6-hydroxyhexyl)-?-piperazinyl, 4-(4-methoxybenzyl)-1-piperazinyl, 4-(3-ethoxybenzyl)-1-piperazinyl, 4-(2-propoxybenzyl)-1-piperazinyl, 4-(4-n-butoxybenzyl)-1-piperazinyl, 4-(3-pentyloxybenzyl)-1-2Q piperazinyl, 4-(2-hexyloxybenzyl)-1-piperazinyl, 4-(4- nitrobenzyl)-1-piperazinyl, 4-(3-nitrobenzyl)-1-piperazinyl, 4-(4-aminobenzyl)-1-piperazinyl, 4-(2-aminobenzyl)-1-piperazinyl, 4-cyclopropyl-1-piperazinyl, 4-cyclobutyl-1-piperazinyl, 4-cyclopentyl-1-piperazinyl, 4-cyclohexyl-1-piperazinyl, 4-cyeloheptyl-1-piperazinyl, 4-cyclooctyl-l-piperazinyl, 4-f .enyl-1-piperazinyl, 4-(4-fluorof .enyl)-l- 8700471

K J

-9- piperazinyX, 4-(3-bromo f.enyX)-Γ-piperazinyX, 4-(2-chXoro-f enyX)-1-piperazinyX, 4-(4-iodofenyX)-1-piperazinyX, 4-(4-methyXf enyX)-l-piperazinyX, 4-(3-ethyX f*dnyl)-1'piperazinyX, 4-(2-propyXf enyX)-1-piperazinyX, 4-(4-n-butyi f.enyX)-1 -5 piperazinyX, 4-(3i“penfcyifenyX)-1-piperazinyi,4-(2-hexyi- fenyX)-1-piperazinyX, 4-(4-trifXuoromethyif ienyi)-l -piperazinyX, 4-[3-(2-chXoroethyX)f enyi]-1-piperazinyX, 4-C2-(3,3-dibroniopropyi}phenyX]-1 -piperazinyX, 4-[4-(4-chXoro-butyX) fenyX]-1-piperazinyX, 4-hydroxymethyX-1-piperazinyX, 10 4-(2-hydroxyethyX)-1-piperazinyi, 4-(3-bydroxypropyX>-1- piperazinyX, 4-(3-chXoropropyX)-1-piperazinyX, 4-(bromo-methyi)-t-piperazinyX, 4-(2-fXuoroethyX)-l-piperazinyX, 4-(4-chXorobufcyX)-1-piperazinyX, 4-(3-fXuoropentyX)-1-piperazinyX, 4-(2,3-dichXorohexyX)-1-piperazinyX, 4-(2,2,2-15 trifXuoroethyl)-l-piperazinyX, 4-{fcrifluoromethyl)-T- piperazinyX, 4-(aminomethyX)-1-piperazinyX, 4-(3-dimethyX-aminopropyX)-1-piperazinyX, 4-(2-ethyXaminoethyX)-1-piperazinyX, 4-(4-propyXaminobutyX)-1-piperazinyX, 4-(5-n-butyXaminopentyX)-1-piperazinyX, 4-(6-pentyiaminohexyX)-1-20 piperazinyX, 4-(N-methyX-N-ethyXaniinomethyX)-l-piperazinyX, 4-(N-methyX-N-propyXami’noinethyi)-1 -piperazinyX, 4-(2-diethylatninoethyl)-l-piperazinyl, 4-(inethoxyraethyi)-1-piperazinyXn 4-(etboxymethyl)-l-piperazinyl, 4-(2-propoxy-ethyl)-1-piperazinyl, 4-(3-butoxypropyX)-1-piperazinyX, 4-25 (4-pentyXoxybutyX)-1-piperazinyX, 4-(5-hexyXoxypentyX)-1- piperazinyX, 4-(6-methoxyhexyX)-1-piperazinyX, 4-propargyX- 870 047 1 ? s -ΙΟΙ-piperazinyl, 4-(2-butynyl)-1-piperazinyl, 4-(3-butynyl)-1-piperazinyl, 4-(1-methyl-2-propynyl)-1-piperazinyl, 4-(2-pentynyl)-1-piperazinyl, 4-(2-hexynyl)-1-piperazinyl, 4-ethynyl-1-piperazinyl, 4-vinyl-1-piperazinyl, 4-allyl-1-5 piperazinyl, 4-(2-butenyl)-1-piperazinyl, 4-(3'butenyl)-1- piperazinyl, 4-(1-methylallyl)-1-piperazinyl, 4-(2-pentenyl)-1-piperazinyl, 4-(2-hexenyl)-1-piperazinyl, 2-oxo- 1-piperazinyl, 3~oxo-1-piperazinyl, 4-oXo-3-methyl-l-piperazinyl, 4,4-diraethyl-1-piperazinyl, 4-(2-pyridyl)-1-TG piperazinyl, 4-(3*pyridyl)-1-piperazinyl, 4-(4-pyridyl)-1- piperazinyl, 4-carbamoyl-1-piperazinyl, 4-diraethylamino-carbonyl-1-piperazinyl, 4-ethylaminocarbonyl-1-piperazinyl, 4-propylaminocarbonyl-1-piperazinyl, 4-butylaminocarbonyl-1-piperazinyl, 4-pentylaminocarbonyl-1-piperazinyl, 4-hexyl-T5 aminocarbonyl-1-piperazinyl, 4-diethylaminocarbonyl-1- piperazinyl, 4-(N-methyl-N-propylaminocarbonyl)-1-piperazinyl, 4-methoxycarbonyl-1-piperazinyl, 4-ethoxy-carbonyl-1-piperazinyl, 4-propoxycarbonyl-1-piperazinyl, 4-tert-butoxyearbonyl-1-piperazinyl, 4-pentyloxycarbonyl-1-2G piperazinyl, 4-hexyloxycarbonyl-1-piperazinyl, 4-benzyloxy- carbonyl-1-piperazinyl, 4-(2-f enylethoxycarbonyl)-1-piperazinyl, 4-(3~f enylpropoxycarbonyl)-1-piperazinyl, 4-(4-f enylbutoxycarbonyl)-1-piperazinyl, 4 — (5 — f.enylpentyl-oxycarbonyl)-1-piperazinyl, 4-(6- f.enylhexyloxycarbonyl)-1-25 piperazinyl, 4-(2-aminoaeetyl)-1-piperazinyl, 4-(3-amino- propionyl)-1-piperazinyl, 4-(4-aminobutyryl)-1-piperazinyl, 8700471 -11- e £ s 4-(5-arainopentanoyl)-1 -piperazinyl, 4-(6-aminohexanoyl)-l-piperazinyl, 4-(2-benzyloxycarbonylaniinoacetyl)-1 -piperazinyl, 4-£2-(2- f .enyIethoxycarbonylaniino)aaetyl]-Ï-piperazinyl, 4-[2-(3~ f*enylpropoxycarbonylamino)acetyl3“1 -piperazinyl, 4-5 [2-(4^-f’enylbutoxycarbonylamino)acetyl]-1 -piperazinyl, 4-methoxyGarbonylmethyl-1 -piperazinyl, 4-ethoxycarbonylraethyl-T-piperazinyl, 4-(2-ethoxycarbonylethyl)-l-piperazinyl, 4-(3-propoxycarbonylpropyl)-1-piperazinyl, 4-(4-butoxy-carbonylbutyl)-!-piperazinyl, 4-(5-pentyloxycarbonylpentyl)-10 1-piperazinyl, 4-(6-hexyloxycarbonylhexyl)-1-piperazinyl, 4- earbonylmethy1-1-piperazinyl, 4-(2-carboxyethyl)-1-piperazinyl, 4-(3~carboxypropyl)-1-piperazinyl, 4-(4-carboxybutyl)-1-piperazinyl, 4-(5-carboxypentyl)-1-piperazinyl, 4-(6-carboxyhexyl}-1-piperazinyl, 4-(anilino-15 . carbonylmethyl)-1-piperazinyl, 4-(2-anilinocarbonylethyl)-l-piperazinyl, 4-(3-anilinocarbonylpropyl)-1-piperazinyl, 4-(4-anilinocarbonyIbutyl)-1-piperazinyl, 4-(5-anilino-carbonylpentyl)-1-piperazinyl, 4-(6-anilinocarbonylhexyl)-1-piperazinyl, 4-(3-carboxyacryloyl)-1-piperazinyl, 4-C3-20 carboxy-2,3-dichloroacryloyl)-1-piperazinyl, 4-methyl-1- piperidinyl, 4-ethyl-1-piperidinyl, 4-propyl-1-piperidinyl, 4-n-butyl-l-piperidinyl, 4-pentyl-1-piperidinyl, 4-hexyl-1-piperidinyl, 4-methoxy-1-piperidinyl, 4-ethoxy-1-piperidin-yl, 4-propoxy-1-piperidinyl, 4-n-butoxy-1-piperidinyl, 4-25 pentyloxy-1-piperidinyl, 4-hexyloxy-1-piperidinyl, 4- acetyloxy-1-piperidinyl, 4-propionyloxy-1-piperidinyl, 4- 8700471 -12- j' & butyryloxy-1-piperidinyl, 4-pentanoyloxy-1-piperidinyl, 4-hexanoyloxy-1-piperidinyl, 4-raethoxycarbonyloxy-1-piperidinyl, 4-ethoxycarbonyl-1-piperidinyl, 4-propoxy-carbonyl-1-piperidinyl, 4-n-butoxycarbonyl-1-piperidinyl, 4- ' 5 pentyloxycarbonyl-1-piperidinyl, 4-hexyloxycarbonyl-1- piperidinyl, 4-benzyl-1-piperidinyl, 4--(2-f.enylethyl)-1 -piperidinyl, 4-(T- f.enylethyl)-1 -piperidinyl, 4-(3- f'.enyl-propyl)-1-piperidinyl, 4-(4- fenylbufcyl)-1-piperidinyl, 4-(5 - f .enylpentyl)-1-piperidinyl, 4-(6- f.enylhexyl)-1-10 piperidinyl, 4-hydroxy-1-piperidinyl, 3~hydroxy-1-piperidin yl, 2-hydroxy-1-piperidinyl, 4-amino-1-piperidinyl, 3-amino- 1- piperidinyl, 2-amino-1 -piperidinyl, 4-dimethylamino-1-piperidinyl, 4-methylarnino-1 -piperidinyl, 3-ethylamino-1-piperidinyl, 2-propylamino-1-piperidinyl, 4-n-butylamino-1- 15 piperidinyl, 3-pentylamino-1-piperidinyl, 4-hexylamino-1- piperidinyl, 3~diethylaraino-1-piperidinyl, 4-(N-methyl-N-propylamino)-1-piperidinyl, 4-carbomoyl-1-piperidinyl, 3~ carbamoyl-1-piperidinyl, 3,5-diraethyl-1-piperidinyl, 2,5-diraethyl-1-piperidinyl, 4-oxo-1-piperidinyl, 3-oxo-1-20 piperidinyl, 3-hydroxy-1-pyrrolidinyl, 3-araino-1-pyrrolidin- yl, 2-hydroxy-1-pyrrolidinyl, 2-amino-1-pyrrolidinyl, 3“ methylamino-1-pyrrolidinyl, 3~dimethylamino-1-pyrrolidinyl, 2- ethylamino-1-pyrrolidinyl, 3-propylamino-1 -pyrrolidinyl, 2- n-butylamino-1-pyrrolidinyl, 3-pentylaraino-1-pyrrolidinyl, 25 2-hexylamino-1-pyrrolidinyl, 3~diethylamino-1-pyrrolidinyl, 3- (N-raethyl-N-propylaraino)-1-pyrrolidinyl, 2-(N-ethyl-N-n- 1700471 * -13- butylamino)-1-pyrrolidinyl, 3~acetylaraino-1-pyrrolidinyl, 3-propionylamino-1-pyrrolidinyl, 2-butyrylaraino-1-pyrrolidin-yl, 3“pentanoylaraino-1-pyrrolidinyl, 2-hexanoylamino-l-pyrrolidinyl, 3“hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl, 2-(2-hydroxy-5 ethyl)-1-pyrrolidinyl, 3“(3“hydroxypropyl)-1-pyrrolidinyl, 2‘-(4-hydroxybutyl)-l-pyrrolidinyl, 3“(5-hydroxypentyl)-1 -pyrrolidinyl, 3“(6-hydroxyhexyl)-1-pyrrolidinyl, 3-amino-raethyl-1-pyrrolidinyl, 3~(2-aminoethyl)-1-pyrrolidinyl, 2-(3-aminopropyl)-1-pyrrolidinyl, S'i^'arainobutyD-l-10 pyrrolidinyl, 3“{5-aminopentyl)-1-pyrrolidinyi, 3~(6- aminohexylj-1-pyrrolidinyl, 3-(methylaminomethyl)-l-pyrrolidinyl, 3“(2-ethylaminoethyl)-1-pyrrolidinyl, 3“C3“ propylaminopropyl)-1-pyrrolidinyl, 2-(4-n-butylaminobutyl)- 1-pyrrolidinyl, 3“(5-pentylaminopentyl)-1-pyrrolidinyl, 3-•J5 (6-hexylaminohexyl)-1-pyrrolidinyl, 3“(dimethylaminomethyl)- 1-pyrrolidinyl, 2-(N-methyl-N-ethylaminomethyl)-1-pyrrolidinyl, 3-(N-ethyl-N-n-butylaminomethyl)-1-pyrrolidinyl, 3"®ethylaminomethyl-4-methyl-1-pyrrolidinyl, 3-methyl-aminomethyl-4-fluoro-1-pyrrolidinyl, 3-methylamino-4-methyl-20 1-pyrrolidinyl, 3“metylamino-4-chloro-1-pyrrolidinyl, 3- methylaminomethyl-4-chloro-1-pyrrolidinyl, 3-methylaraino-4-fluoro-1-pyrrolidinyl, 3-ethylaminomethyl-4-ethyl-1-pyrrolidinyl, 3-propylaminomethyl-5~propyl-1-pyrrolidinyl, 3-n-butylaminomethyl-5-fluoro-1-pyrrolidinyl, 3-pentylamino-25 methyl-5-n-butyl-1-pyrrolidinyl, 3“hexylaminomethyl-5- chloro-1-pyrrolidinyl, 3“propylamino-5-chloro-1-pyrrolidin- 870 ö 47 1 •ί' "3 -14- y 1, 3~n-butylamino-5-hexyl-1 -pyrrolidinyl, 3**pentylaraino-4-ethyl-1-pyrrolidinyl, 3"hexylamino-4-fluoro-1-pyrrolidinyl, 4-methyl-1-homopiperazinyl, 4-ethyl-1-homopiperazinyl, 4-propyl-1-homopiperazinyl, 4-n-butyl-1-horaopiperazinyl, 4- 5 pentyl-1-horaopiperazinyl, 4-hexyl-1-homopiperazinyl, 4- f; formyl-1-horaopiperazinyl, 4-acetyl-1-horaopiperazinyl, 4-propionyl-1-horaopiperazinyl, 4-butyryl-1-horaopiperazinyl, 4-pentanoyl-1-horaopiperazinyl, 4-hexanoyl-1-homopiperazinyl, 2-methyl-1-hexahydropyridazinyl, 2-ethyl-1-hexahydro-10 pyridazinyl, 2-propyl-1-hexahydropyridazinyl, 2-n-butyl-1- hexahydropyridazinyl, 2-pentyl-1-hexahydropyridazinyl, 2-hexyl-1-hexahydropyridazinyl, 2-formyl-1-hexahydropyridazinyl, 2-acetyl-1-hexahydropyridazinyl, 2-propionyl-1-hexahydropyridazinyl, 2-butyryl-1-hexahydropyridazinyl, 2-15 pentanoyl-1-hexahydropyridazinylr 2-hexanoyl-1-hexahydro pyridazinyl, 2-methyl-1-pyrazolidinyl, 2-ethyl-1-pyrazol-idinyl, 2-propyl-1-pyrazolidinyl, 2-n-butyl-l-pyrazolidinyl, 2-pentyl-1-pyrazolidinyl, 2-hexyl-1-pyrazolidinyl, 2-formyl- 1-pyrazolidinyl, 2-acetyl-1-pyrazolidinyl, 2-propionyl-1-20 pyrazolidinyl, 2-butyry1-1-pyrazolidinyl, 2-pentanoyl-1- pyrazolidinyl, 2-hexanoyl-1-pyrazolidinyl, 3,5-diraethyl-morpholino, 3~methylraorpholino, 3-ethylmorpholina, 2-propylmorpholino, 3-n-butylraorpholino, 3~pentyl-5-methyl-raorpholino, 3-hexyl-5-ethylmorpholino, 3-aminoraethyl-25 morpholino, 3-methylaminoraethylmorpholino, 2-ethylamino- raethylmorpholino, 3-propylaminoraethylmorpholino, 3-n- 8700471 -15-

St * butylaminoraethylmor-f .olino, 2-pentylaminomethylmorf olino, 3-hexylaminomethylmorf olino, 3-(2-jnetftylaininoethyl)- morf olino, 3-(3-mefchylaminopropyl)morf .olino, 3~(4- methylaminobutyDmor f olino, 2-(5-methylaminopentyl)- 5. morf olino, 3-(6-methylaminohexyl)morf olino, 4-(5-methyl-2- oxo-1,3“dioxolen-4-yl)methyl-1 -piperazinyl, 4-(5-tert-butyl- 2-OXO-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-1-piperazinyl, 4-(5-f enyl-2- oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-1-piperazinyl, 4-(2-oxo-1,3~ dioxolen-4-yl)methyl-1-piperazinyl, 3~(5-methyl-2-oxo-1,3~ 10 dioxolen-4-yl)methylamino-l-pyrrolidinyl, 4-(5-methyl-2-oxo- 1,3-dioxolen-4-yl)methylamino-1-piperidinyl, 3_(5-phenyl-2- oxo-1,3~dioxolen-4-yl)methylanjinomorpholino, 3,5-dimethyl-l- piperazinyl, 3,3~dimethyl-1-piperazinyl, 4-acetyl-3-methyl- 1-piperazinyl, 3-etftyl-1-piperazinyl, 3-ethyl-4-raethyl-1- 15 piperazinyl, 3“(trifluoromethyl)-l-piperazinyl, 3-(fluor - methyl)-1-piperazinyl, 3-raethylthio-1-piperazinyl, 4- methylthio-1-piperazinyl, 3-ethylthio-1-piperazinyl, 3~ methylthiomorpholino, 4-fluoro-1-piperidinyl, 3-fluor -1- piperazinyl, 3-chloro-7-piperazinyl, 3”amino-4-fluor -7- 20 pyrrolidinyl, 3~amino-4-hydroxy-l-pyrrolidinyl, 3-amino-4- methoxy-1-pyrrolidinyl, 3“araino-4-fluor -1-piperidinyl, 3- amino-4-hydroxy-1-piperidinyl, 3~amino-4-methyl-1- pyrrolidinyl, 4-benzyl-3-methy1-1-piperazinyl, 3-fluor - methylmorpholino, 3-chloromethylmor f .olino, 4-oxo-1- 25 piperidinyl, 3-oxo-l-piperidinyl, 2-oxo-1-piperidinyl, 3“ acetylaminomethyl-1-pyrrolidinyl, 3-(N-ethyl-N-acetylamino)-« 3700471 -16- i 1 methyl-1 -pyrrolidinyl, 3~t*Putoxycarbonylaminomethyl-.1 -pyrrolidinyl, 3"ethylarainomethyl-1-pyrrolidinyl, 4-cyclo-propylamino-l-piperazinyl, 3~cyclopropylamino-1-pyrrolidinyl, 4-cyclopentylamino-1-piperazinyl, 4-oyclohexylamino-1-c piperazinyl, 3“cycloheptylamino-1-pyrrolidinyl, 4-cyclo- octylamino-1-piperidinyl, 4-cyclopropylamino-1-piperidinyl, 3- cyclopropylaminoraorpholino, 4-thio-1-piperidinyl, 3-thio- 1-piperazinyl, 3-thiomorpholino, 4-cyclopropylaminomethyl-1-piperazinyl, 3”Cyclopropylaminoraethyl-1-pyrrolidinyl, 4-1Q cyclopropylaminoraethyl-1 -piperidinyl, 3-cyolopropylamino- methylmor folino, 4-(2-cyclopentylaminoethyl)-1-piperazinyl, 4- (3~Gyclohexylaminopropyl)-1-piperazinyl, 3~(4-cyclobutyl-aminobutyl)-1-pyrrolidinyl, 4-(5-cyclooctylaminopentyl)-1-piperidinyl, 4-(6-cyclopropylaminohexyl)morf olino, 3- 15 · acetylaminomethyl-1-pyrrolidinyl, 4-(2-propionylaminoethyl)- 1-piperazinyl, 4-(3-butyrylarainopropyl)-1-piperidinyl, 3-(4-pentanoylaminobutyDmor folino, 4-(5-hexanoylaminopentyl)-1-piperazinyl, 3-(6-acetylaminohexyl)-1-pyrrolidinyl, 4-(N-acetyl-N-ethylamino)methy1-1-piperazinyl, 4-(N-cyclopropyl-2Q N-acetylaraino)methyl-1-pyrrolidinyl, 4-(methoxycarbonyl- aminomethyl)-1-piperazinyl, 4-(2-ethoxycarbonylaminoethyl)- 1-piperidinyl, 3-(3“propoxycarbonylaminopropyl)raorf lolino, 3~(4-pentyloxycarbonylaminobutyl)-1-pyrrolidinyl, 3~(5-hexyloxycarbonylaminopentyl)-!-pyrrolidinyl, 4-(6-t-butoxy- carbonylaminohexyl)-1-piperazinyl, 3~(N-t-butoxycarbonyl-N- ethylarainomethyl)-1 -pyrrolidinyl, 3-(N-t-butoxycarbonyl-N- 25 8700471 -17- C' t methylaminoniethyl)-T-pyrrolidinyl, 3~(N-t-butoxycarbonyl-N~ cyclopropylaminomethyl)-1 -pyrrolidinyl, 4-(N-methoxy-carbonyl-N-eyclopropylaminomethyl)~1-piperazinyl, 4-(N-propoxycarbonyl-N-cyclohexylaminomethyl)-1-piperidinyl, 5 en dergelijke.

Met de term "cycloalkyl" worden cycloalkylgroepen met 3-8 koolstofatomen bedoeld.

Met de term "fenylalkyl waarin de fenylring gesubstitueerd kan zijn door alkoxy, nitro of amino" worden 10 fenylalkylgroepen bedoeld waarin de fenylring gesubstitueerd kan zijn door een rechte of vertakte alkoxygroep met 1-6 koolstofatomen, een nitrogroep of een aminogroep, terwijl de alkylrest een rechte of vertakte alkylgroep met 1-6 koolstofatomen is. Voorbeelden zijn: benzyl, 2-fenylethyl, 15 1-fenylethyl, 3-fenylpropyl, 4-fenylbutyl, 1,l-dimethyl-2-fenylethyl, 5-fenylpentyl, 6-fenylhexyl, 2-methyl-3-fenylpropyl, 4-methoxybenzyl, 3-ethoxybenzyl, 2-propoxybenzyl, 4-n-butoxybenzyl, 3-pentyloxybenzyl, 2- hexyloxybenzyl, 4-nitrobenzyl, 3-nitrobenzyl, 4-aminobenzyl, 20 2-aminobenzyl, 2-(4-methoxyfenyl)ethyl, 1-(3-ethoxyfenyl)ethyl, 3- (2-propoxyfenyl)-propyl, 4-(4-n-butoxyfenyl)butyl, 5-(2-nitrofenyl)pentylr 6-(3-aminofenyl)hexyl en dergelijke.

De term "fenylgroep die gesubstitueerd kan zijn door een halogeenatoom, een alkylgroep of een door 1-3 halogeenatomen 25 gesubstitueerde alkylgroep” omvat fenylgroepen waarin de fenylring kan zijn gesubstitueerd door een halogeenatoom of een rechte of vertakte alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, die gesubstitueerd kan zijn door 1-3 halogeenatomen. Voorbeelden zijn: fenyl, 4-fluorfenyl, 3-broomfenyl, 2-chloorfenyl, 30 4-joodfenyl, 4-methylfenyl, 3-ethylfenyl, 2-propylfenyl, 4- n-butylfenyl, 3-pentylfenyl, 2-hexylfenyl, 4-trifluormethyl- fenyl, 3-(2-chloorethyl)fenyl, 2-(3,3-dibroompropyl)fenyl, - 4-(4-chloorbutyl)fenyl, 3-(5-joodpentyl)fenyl, 4-(6-fluor- hexyl)fenyl, 2-(1,2,2-trifluorethyl)fenyl, 4-(2,2,2-trifluor-35 ethyl)fenyl en dergelijke.

De term "alkyl met 1-3 substituenten gekozen uit hydroxyl, amino, alkoxy en halogeen, waarbij de aminogroep desgewenst gesubstitueerd is door alkyl, alkanoyl, cycloalkyl of 8700471

2 T

-18- alkoxycabonyï" omvat rechte of‘vertakte alkylgroepen met 1-6 koolstofatomen die 1-3 substituenten hebben. De substituenten kunnen zijn: een hydroxylgroep; een aminogroep die gesubstitueerd kan zijn door 1 of 2 substituenten gekozen uit 5 een rechte of vertakte alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een rechte of vertakte alkanoylgroep met 1-6 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-8 koolstofatomen en een rechte of vertakte alkoxycarbonylgroep met 1-6 koolstofatomen? een rechte of vertakte alkoxygroep met 1-6 koolstofatomen en een 10 halogeenatoom. Geschikte voorbeelden zijn: hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 1-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 4-hydroxy- butyl, 5-hydroxypentyl, 6-hydroxyhexyl, 3- ohloropropyl, bromomethyl, 2-fluoroethyl, 4-chlorobutyl, 3- fluoropentyl, 2f3-dichlorohexyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 15 trifluoromethyl, aminomethyl, 2-arninoethyl, 1-aminoethyl, 3-aminopropyl, 4-aminobutyl, 5-aminopentyl, 6-aminohexylf 3~ dimethylaminopropyl, 2-ethylaminoethyl, 4-propylaminobutyl, 5-n-butylaminopentyl, 6-pentylaminohexyl, aethylaminomethyl, diethylaminomethyl, 2-dipropylaminoethyl, 1-di-n-butylamino-20 ethyl, 3-dipentylaminopropyl, 4-dihexylaminobutyl, N-methyl-N-ethylaminomethyl, N-methyl-N-propylaminomethyl, methoxy-methyl, ethoxymethyl, 2-propoxyethyl, 3-butoxypropyl, 4-pentyloxybutyl, 5-hexyloxypentyl, 6-methoxyhexyl, propoxy-metyl, 1-ethoxyethyl, 2-hexyloxyethyl, formylaminomethyl, 25' acetylaminomethyl, 2-propanoylaminoethyl, 3~butyrylaraino-propyl, 4-pentanoylaminobutyl, 5-hexanoylaminopentyl, 6-acetylaminohexyl, propanoylaminoraethyl, 1-acetylaminoethyl, 2-hexanoylaminoethyl, N-acetyl-N-methyarainomethyl, N-acetyl-N-ethylaminomethyl, N-acetyl-N-oyclopropylaminomethyl, N,N-3Q dicyclopropylaminomethyl, cyclopropylaminomethyl, 2-cyclo-butylaminoethyl, 3-cyclopentyl, 1-cyclopropylaminoethyl, 2-cyclopropylaminoethyl, aminopropyl, 4-cyclohexylaminobutyl, 5-cycloheptylaminopentyl, 6-cyclooctylaminohexyl, N-methyl- 8700471 -19- - ^ 1 N-cyclopropylaminomethyl, N-ethyl-N-cyclopropylarainornethyl, methoxyearbonylaminoraethyl, 2-ethoxycarbonyIaminoethyl, 3“ propoxycarbonylaminopropyl, 4-t-butoxyoarbonylaminobutyl, 5-pentyloxycarbonylaminopentyl, 6-hexyloxycarbonylaniinohexyl, 5 t-butoxycarbonylaminoraetnyl, 2-t-butoxyearbonylaminoethyl, 1-t-butoxycarbonylarainoethyl, N-t-butoxycarbonylamino-N-methylarainomethyl, N-t-butoxycarbonylamino-N-ethylamino-methyl, N-t-butoxyearbonylaraino-N-cyclopropylaminomethyl, en dergelijke.

De term "alkanylgroep die gesubstitueerd kan zijn door 1-7 halogeenatomen" omvat rechte of vertakte alkanoylgroepen met 1-6 koolstofatomen die gesubstitueerd kunnen zijn door 1-7 halogeenatomen. Voorbeelden zijn: formyl, acetyl, propionyl, butyryl, pentanoyl, hexanoyl, 15 bCcCotrtrifluoracetyl^BySf-trifluor-cU K“difluorpropionyl, γ, γ,γ-trifluor-B, S-difluor- a,«*-difluorbutyryl, 0(,-di- chlooracetyl, o^-broomacetyl, <-joodacetyl, β-fluorpropionyl, β-fluor-**-fluorpropionyl, 6-fluorhexanoyl, 4-chloorpentanoyl, 3,3,3-trifluorpropionyl en dergelijke.

20 De term "alkenyicarbonyl met 1-3 substituenten gekozen uit halogeen en carboxyl" omvat rechte of vertakte alkenylcarbonylgroepen met 2-6 koolstofatomen en met 1-3 substituenten gekozen uit halogeenatomen en carboxylgroepen. Geschikte voorbeelden zijn: 3-carboxylacryloyl, 3-carboxyl-25 2,3-dichlooracryloyl, 3-carboxyl-2,3-dibroomacryloyl, 4-carboxylcrotonoyl, 4-carboxylisocrotonoyl, 5-carboxy- 3-pentenoyl, 6-carboxyl-4-hexenoyl, 4-carboxyl-3-fluorcroto-noyl, 5-carboxyl-3,4-dichloor-3-hexenoyl en dergelijke.

De term "alkoxycarbonyl" omvat rechte of vertakte 30 alkoxycarbonylgroepen met 1-6 koolstofatomen, zoals methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxy-carbonyl, butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl en dergelijke.

8700471 ï 'x -20-

De term "aminocarbonylgroep die gesubstitueerd kan zijn door alkyl" omvat aminocarbonylgroepen die gesubstitueerd kunnen zijn door 1 of 2 rechte of vertakte alkylgroepen met 1-6 koolstofatomen. Geschikte voorbeelden zijn: carbamoyl, 5 methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, propylaminocarbonyl, n-butylaminocarbonyl, pentylaminocarbonvl, hexylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, diethylaminocarbonyl, dipropylaminocarbonyl, dipentylaminocarbonyl, dihexylaminocarbonyl, N-methyl-N-propylaminocarbonyl, T0 N-methyl-N-tert-butylaminocarbonyl, N-ethyl-N-pentylaminocarbonyl en dergelijke.

De term "fenyl-alkoxycarbonyl" omvat fenyl-alkoxycarbonylgroepen waarin de alkoxyrest een rechte of vertakte alkoxygroep met 1-6 koolstofatomen is. Geschikte 15 voorbeelden zijn: benzyloxycarbonyl, 2-fenylethoxycarbonyl, 1- fenylethoxycarbonyl, 3-fenylpropoxycarbonyl, 4- fenylbutoxycarbonyl, 1,1-dimethyl-2-fenylethoxycarbonyl, 5- fenylpentyloxycarbonyl, 6-fenylhexyloxycarbonyl, 2- methyl-3-fenylpropoxycarbonyl en dergelijke.

2Q; De term "aminoalkanoyl die gesubstitueerd kan zijn door een fenyl-alkoxycarbonylgroep" omvat rechte of vertakte aminoalkanoylgroepen met 2-6 koolstofatomen, die gesubstitueerd kunnen zijn door een fenylalkoxycarbonylgroep waarin de alkoxyrest een rechte of vertakte alkoxygroep met 1-6 25 koolstofatomen is. Geschikte voorbeelden zijn: 2-aminoacetyl, 3- aminopropionyl, 4-aminobutyryl, 5-aminopentanoyl, 6-aminohexanoyl, 2-benzyloxycarbonylaminoacetyl, 2-(2-fenyl-ethoxycarbonylamino)-acetyl, 2-(3-fenylpropoxycarbonylamino) acetyl, 3-(4-fenylbutoxycarbonylamino)propionyl, 4—(1,1— 30 dimethyl-2-fenylethoxycarbonylamino)butyryl, 5- (5-fenylpentyloxycarbonylamino)pentanoyl, 6- (6-fenylhexyloxycarbonylamino)hexanoyl, 2-(2-methyl-3-fenylpropoxycarbonylamino)acetyl en dergelijke.

De term "alkoxycarbonylalkyl" omvat 35 alkoxycarbonylalkylgroepen waarin de alkoxyrest en de alkylrest rechte of vertakte groepen met 1-6 koolstofatomen zijn. Geschikte voorbeelden zijn: methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, 2-ethoxycarbonylethyl, 3-propoxycarbonyl- 8700471 -21- è * propyl, 4-butoxycarbonylbutyl, 5-pentyloxycarbonylpentyl, 6-hexyloxycarbonylhexyl, 2-methoxycarbonylethyl, 3- methoxycarbonylpropoxypropyl, 3-ethylcarbonylpropoxypropyl, 4- ethylcarboxybutoxybutyl en dergelijke.

5 De terra "carboxyalkyl" omvat carboxyalkylgroepen waarin de alkylrest een rechte of vertakte alkylgroep met 1-6 koolstofatomen is. Geschikte voorbeelden zijn: carboxymethyl, 2-carboxyethyl, 3-carboxypropyl, 4-carboxy-butyl, 5-carboxypentyl, 6-carboxyhexyl, 1-carboxyethyl, 10 1,1-dimethyl-2-carboxyethyl, 2-methyl-3-carboxypropyl en dergelijke.

De term "anilinocarbonyl-alkyl" omvat anilinocarbonylalkylgroepen waarin de alkylrest een rechte of vertakte alkylgroep met 1-6 koolstofatomen is. Geschikte lï voorbeelden zijn: anilinocarbonylmethyl, 2-anilinocarbonyl-ethyl, 1-anilinocarbonylethyl, 3-anilinocarbonylpropyl, 4-anilinocarbonylbutyl, 5-anilinocarbonylpentyl, 6-anilino-carbonylhexyl, 1,1-dimethyl-2-anilinocarbonylethyl, 2-methyl- 3-anilinocarbonylpropyl en dergelijke.

·- 20 De term "aminogroep die gesubstitueerd kan zijn door alkyl of alkanoyl" omvat aminogroepen die gesubstitueerd kunnen zijn door 1 of 2 rechte of vertakte alkylgroepen met 1-6 koolstofatomen of door 1 of 2 rechte of vertakte alkanoylgroepen met 1-6 koolstofatomen. Geschikte voorbeelden 25' zijn: amino, methyl- amino, ethylamino, propylamino, t-butylaraino, pentylamino, hexylamino, diraefchylamino, diethylamino, di-n-propylamino, di-n-butylaraino, dipentylaraino, dihexylaraino, N-raethyl-N-n-butylamino, N-methyl-N-pentylaraino, N-ethyl-M-hexylamino, 3Q acetylaraino, formylaraino, propionylamino, butyrylamino, pentanoylamino, hexanoylamino, N-methyl-N-acetylamino, N-ethyl-N-propionyiamino, N-methyl-N-butyrylamino, N-n-propyl-N-pentanoylamino, N-ethyl-N-hexanoylaraino, en dergelijke.

8700471 f ^ -22-

Geschikte voorbeelden van de 2(5H)-furanongroepen die door 1 of 2 halogeenatomen kunnen zijn gesubstitueerd zijn: 2(5H)-furanon-5-yl, 3,4-dibroom-2(5H)-furanon-5-yl, 3,4-dichloor-2(5H)-furanon-5-yl, 3-5 chloor-2(5H)-furanon-5-yl, 4-fluor-2(5H)-furanon-5-yl, 3- jood-2(5Hj-furanon-5-yl en dergelijke.

De term "sulfoalkyl" omvat sulfoalkylgroepen waarin de alkylrest een rechte of vertakte alkylgroep met 1- 6 koolstofatomen is. Geschikte voorbeelden zijn: 10 sulfomethyl, 2-sulfoethyl, 1-sulfoethyl, 3-sulfopropyl, 4- sulfobutyl, 5-sulfopentyl, 6-sulfohexyl, 1,1-dimethyl-2-sulfoethyl, 2-methyl-3-sulfopropyl en dergelijke. '

De term "alkylsulfonyl die gesubstitueerd kan 15 zijn door 1-3 halogeenatomen" omvat rechte of vertakte alkylsulfonylgroepen met 1-6 koolstofatomen die gesubstitueerd kunnen zijn door 1-3 halogeenatomen.

Voorbeelden zijn: methylsulfonyl, ethylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl, pentylsulfonylf hexyl-20 sulfonyl, trifluormethylsulfonyl, 2-fluorethylsulfonyl, 3-fluorpropylsulfonyl, 4,4,4-trifluorbutylsulfonyl, 5- chloorpenty1sulfonyl, 6-broomhexylsulfonyl, 6- joodhexylsulfonyl, 2,2-difluorethylsulfonyl, 2,3-dibroom-propylsulfonyl en dergelijke.

25 De term "alkoxy" omvat rechte of vertakte alkoxygroepen met 1-6 koolstofatomen. De term "alkanoyl-oxy" omvat rechte of vertakte alkanoyloxygroepen met 2- 6 koolstofatomen zoals acetyloxy etc.

De term "alkenyl" omvat rechte of vertakte 30 alkenylgroepen met 2-6 koolstofatomen zoals vinyl, allyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methylallyl, 2-pentenyl, 2-hexenyl en dergelijke.

De term "alkynyl" omvat rechte of vertakte ......

alkynylgroepen met 2-6 koolstofatomen zoals ethynyl, 35 2-propynyl, 2-bytynyl, 3-butynyl, 1-methyl-2-propynyl, 2-pentynyl, 2-hexynyl en dergelijke.

De term "2-oxo-1,3-dioxoleenmethyl die gesubstitueerd kan zijn door fenyl of alkyl" omvat 2-oxo- 8700471 -23- 1.3- dioxöleenmethylgroèpen die gesubstitueerd kunnen zijn door een fenylgroep of een rechte of vertakte alkylgroep met 1-6 koolstofatomen. Voorbeelden zijn: (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxoleen-4-ylj-methyl, (5-tert-butyl-5 2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-fenyl-2-oxo- 1.3- dioxolen-4-yl)methyl, (2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-pentyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-hexyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-ethyl-2-oxo-1,3-dioxolen- 4-yl)methyl, (5-propyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl en 10 dergelijke.

De term "alkylgroep die gesubstitueerd kan zijn door 1-3 substituenten gekozen uit een verzadigde heterocyclische ring met 5 of 6 ringatomen, alkylthio, amino, alkylamino, alkanoyloxy, hydroxyl, alkoxyl en 15 halogeen" omvat naast de genoemde alkylgroepen, rechte of vertakte alkylgroepen met 1-6 koolstofatomen die gesubstitueerd zijn door 1-3 substituenten gekozen uit een verzadigde heterocyclische ring met 5 of 6 ringatomen, een réchte of vertakte alkylthiogroep met 1-6 koolstofatomen, 20 een hydroxylgroep, een aminogroep, een aminogroep met 1 of 2 rechte of vertakte alkylgroepen met 1-6 koolstofatomen, een rechte of vertakte alkoxygroep met 1-6 koolstofatomen, een rchte of vertakte alkanoyloxygroep met 1-6 koolstofatomen en een halogeenatoom. Geschikte voorbeelden zijn hydroxymethyl, 25 2-hydroxy- ethyl, 1-hydroxyefchyl, 3-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 5-hydroxypentyl, 6-hydroxyhexyl, fluoromethyl, 3-ehloropropyl, bromomethyl, 2-fluoroethyl, 4-chlorobutyl, 3-fluoropentyl, difluoromethyl, 2,3-dichlorohexyl, 2, 2,-2-trifluoroethyl, trifluoromethyl, *chloromethyl, dibroraoraethyl, iodomethyl, dichloromethyl, raethoxyraethyl, ethoxymethyl, 2-propoxyethyl, 3-butoxypropyl, 4-pentyloxybutyl, 5-hexyloxypentyl, 6-methoxyhexyl, propoxymethyl, 1-ethoxyethyl, 2-hexyloxyethyl, aminomethyl, 2-aminoefchyl, I-aminoethyl, 3-aminopropy1, 4- aminobutyl, 5-aminooentyl, 6-aminohexyl, 3-dimefchylamino- 35 8700471 -24- propyl, 2-ethylaminoethyl, ^-propylarainobutyl, 5-n-butyl-aminopentyl, β-pontylaminohexyl, methylarainomethyl, diethyl-aminomethyl, 2-dipropylaminoethyl, 1-di-n-butylaminoethyl, 3-dipentylarainopropyl, 4-di-hexylaminobutyl, N-methyl-N-5 ethylaminomethyl, N-methyl-N-propylaminomethyl, forrayloxy-raethyl, acetyloxymethyl, 2-proplonyloxyethyl, 3-butyryloxy-propyl, 4-pentanoyloxybutyl, 5-hexanoyloxypentyl, 6-acetyl-oxyhexyl, propionyloxyraethyl, 1-acetyloxyethyl, 2-hexanoyl- oxyethyl, (1-pyrrolidinyDmethyl, 1 -(1 -piperazinyDethyl, 2-(1 -piperidinyl)ethyl, 3-morpholinopropyl, H-thiomorpholino-butyl, 5-(1-pyrrolidinyl)pentyl, 6-(1-piperazinyl)hexyl, methylthiomethyl, ethylthiomethyl, 2-propylthioethyl, 1-iso-propylthioethyl, 3~butylthiopropyl, 4-tert-butylthiobutyl, 5-pentylthiopentyl, 6-hexylthiohexyl,en dergelijke.

De term "2-oxo-1,3-dioxoleen-methylaraino die gesubstitueerd kan zijn door fenyl of alkyl" omvat 2-oxo-1,3-dioxoleen-methylaminogroepen die gesubstitueerd kunnen zijn door fenyl of door een rechte of vertakte alkylgroep met 1-6 koolstofatomen. Voorbeelden zijn: (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylamino, (5-tert-20 butyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylamino, (5-fenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylJmethylamino, (2-oxo- 1,3-dioxolen-4-yl)methylamino, (5-pentyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylJmethylamino, (5-hexyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylamino, (5-ethyl-2-oxo-25 1,3-dioxolen-4-yl)methylamino, (5-propyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylamino en dergelijke.

De term "cycloalkylamino” omvat cycloalkylaminogroepen met 3-8 koolstofatomen. De term "alkylthio" omvat rechte of vertakte alkylthiogroepen met 1 3Q, ' tot 6 koolstof atomen.

De verbindingen van formule 1 kunnen op diverse wijzen worden bereid. Bijvoorkeur worden zij bereid volgens één der reactieschema's I-XIV van het formuleblad. Deze 35 schema's zullen hierna nader worden verklaard.

8700471 -25- ~

Reactieschema I

In dit schema hebben de symbolen R1, R2, r3 en X de eerder gegeven betekenis, terwijl R2' een halogeenatoom of een groep R2 voorstelt, R^ een groep 5 van de formule -COR^ of -COOR^0 voorstelt (waarin en R^O een alkylgroep zijn), R5 een alkylgroep voorstelt, R6 een groep van formule 71 (waarin R11 en R^2 elk een alkylgroep zijn) of een alkoxygroep voorstelt, X2 en X2 elk een halogeenatoom voorstellen, R? en R** elk een alkylgroep 10 voorstellen.

De halogenering van verbinding 2 wordt uitgevoerd met een halogeneringsmiddel, met of zonder oplosmiddel. Het oplosmiddel omvat aromatische koolwaterstoffen (b.v. benzeen, tolueen, xyleen), 15 halogeenkoolwaterstoffen (b.v. dichloormethaan, chloroform, koolstoftetrachloride), ethers (b.v. dioxan, tetrahydrofuran, diethylether), dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO) en dergelijke. Het * halogeneringsmiddel kan elk gebruikelijk middel zijn dat de 20 hydroxylrest van een carboxylgroep tot een halogeenatoom kan omzetten? geschikte voorbeelden zijn thionylchloride, fosforoxychloride, fosforoxybromide, fosforpentachloride, fosforpentabromide en dergelijke. De hoeveelheden vana de verbinding 2 en het halogeneringsmiddel zijn niet 25 kritisch, maar bij afwezigheid van een oplosmiddel gebruikt men meestal een grote overmaat halogeneringsmiddel. Bij aanwezigheid van een oplosmiddel gebruikt men doorgaans tenminste 1 mol en bijvoorkeur 2-4 molen halogeneringsmiddel per mol van de verbinding 2. De reactietemperatuur en de 30 reactieduur zijn evenmin kritisch maar gewoonlijk wordt de reactie uitgevoerd bij kamertemperatuur tot 100°C gedurende 30 minuten tot 6 uren.

De reactie tussen de verbindingen 3 en 4 wordt uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel bij aanwezigheid van 35 een basische verbinding. Het oplosmiddel kan elk gebruikelijk middel zijn dat geen ongewenst effekt op de reactie heeft. Voorbeelden zijn water, ethers (b.v. diethyl- 8700471 1 1 -26- ether, dioxan, tetrahydrofuran, monoglyme, diglyme), alcoholen (b.v. methanol, ethanol, isopropanol), aromatische koolwaterstoffen (b.v. benzeen, tolueen, xyleen), alifatische koolwaterstoffen (b.v. n-hexaan, 5 heptaan, cyclohexaan, ligroine), aminen (b.v. pyridine, Ν,Ν-dimethylaniline), halogeenkoolwaterstoffen (b.v. chloroform, dichloormethaan, koolstoftetrachloride), aprotische polaire oplosmiddelen (b.v. DMF, DMSO, hexamethylfosforamide (HMPA)), en mengsels van deze 10 oplosmiddelen. De basische verbinding omvat anorganische basen (b.v. natriummetaal, kaliummetaal, magnesiummetaal, natriumhydride, natriumamide, natriumhydroxide, kaliumhydroxide, natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat, natriumwaterstofcarbonaat), metaalalcoholaten (b.v.

15 natriumethylaat, natriumethylaat), en organische basen (b.v. pyridine, piperidine, chinoline, triethylamine, Ν,Ν-dimethylaniline). De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij 0-150 °C, bijvoorkeur tussen kamertemperatuur en 120 °C, gedurende 0,5 tot 15 uren. De verbinding 4 wordt gewoonlijk 20 gebruikt in een hoeveelheid van tenminste 1 mol en bijvoorkeur 1-2 molen per mol van de verbinding 3. De basische verbinding wordt gewoonlijk gebruikt in een hoeveelheid van tenminste 1 mol en bijvoorkeur 1-2 molen per mol van de verbinding 3.

25 De verbinding 5 waarin een groep -COR^ is, wordt ter verwijdering van deze groep behandeld met een basische verbinding in een geschikt oplosmiddel. Het oplosmiddel omvat ethers (b.v. diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, monoglyme, diglyme), aromatische 30 koolwaterstoffen (b.v. benzeen, tolueen, xyleen), alifatische koolwaterstoffen (b.v. n-hexaan, heptaan, cyclohexaan), aprotische polaire oplosmiddelen (b.v.

DMF, DMSO, HMPA), en dergelijke. De basische verbinding . „ omvat ammoniakgas, ammonia, ammoniumzouten (b.v.

35 ammoniumchloride), primaire of secondaire aminen (b.v. ethylamine, diethylamine, piperidine) en dergelijke. De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij een temperatuur van 0-150°C, bijvoorkeur tussen kamertemperatuur en en 100°C, 8700471 -27- ^ - gedurende 1-20 uren.

De verbinding 5 waarin R^ een groep -CGOR1^ is wordt ter verwijdering van deze groep in waterige oplossing behandeld met een zure katalysator. De 5 katalysator omvat minerale zuren (b.v. zoutzuur, zwavelzuur) en organische zuren (b.v. p-tolueensulf onzuur.). De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij 0-150°C, bijvoorkeur tussen kamertemperatuur en 100°C, gedurende 1-20 uren.

De reactie van de zo verkregen verbinding met de? 10 verbinding 6 wordt uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel.

Dit oplosmiddel kan elk oplosmiddel zijn dat in de reactie voor het verwijderen van de groep R^ wordt gebruikt. De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij 0-200°C, bijvoorkeur tussen 0 en 150°C, gedurende 0,5 tot 10 uren. De verbinding 15 6 wordt gewoonlijk gebruikt in een hoeveelheid gaande van equimolair tot een grote overmaat, en bijvoorkeur in een hoeveelheid van 1-2 molen per mol van de verbinding 5.

Gebruikt men een verbinding 6 waarin R6 een alkoxygroep is, dan kan de reactie ook worden uitgevoerd door zuuranhydriden 20 (b.v. azijnzuuranhydride) naast de genoemde oplosmiddelen als oplosmiddel te gebruiken bij een temperatuur tussen 0°C en 200°C, bijvoorkeur tussen 0 en 170°C.

De reactie van verbinding 7 met verbinding 8 wordt uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel. Dit kan elk 25 gebruikelijk oplosmiddel zijn tenzij het een ongewenst effekt op de reactie heeft. Geschikte voorbeelden zijn alcoholen (b.v. methanol, ethanol, propanol), ethers (b.v. diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, monoglyme, diglyme), aromatische koolwaterstoffen (b.v. benzeen, tolueen, 30 xyleen), alifatische koolwaterstoffen (b.v. n-hexaan, heptaan, cyclohexaan, ligroine), halogeenkoolwaterstoffen (b.v. chloroform, methyleenchloride, koolstoftetrachloride), aprotische polaire oplosmiddelen (b.v. DMP, DMSO, HMPA) en dergelijke. De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij 0 tot 35 150°C, bijvoorkeur tussen kamertemperatuur en 100°C, gedurende 0,5 tot 15 uren. De verbinding 8 wordt gewoonlijk gebruikt in een hoeveelheid van tenminste 1 mol en bijvoorkeur 1-2 molen per mol van verbinding 7. Desgewenst 87Q0471 £ I Λ Λ -28- kan een basische verbinding worden toegevoegd, bestaande uit één der verbindingen die genoemd zijn bij de reactie van verbinding 3 met verbinding 4.

De ringsluiting van verbinding 9 wordt 5 uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel bij aanwezigheid van een basische verbinding. Het oplosmiddel kan elk gebruikelijk middel zijn tenzij het een ongewenst effekt op de reactie heeft. Geschikte voorbeelden zijn ethers Cb.v. diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, monoglyme, diglyme), 10 alifatische koolwaterstoffen (b.v. n-hexaan, heptaan, ligroine),' halogeenkoolwaterstoffen (b.v. chloroform, methyleenchloride, koolstoftetrachloride), aprotische polaire oplosmiddelen (b.v. DMP, DMSO, HMPA) en dergelijke.

De basische verbinding omvat anorganische basen (b.v.

15 natriummetaal, kaliummetaal, natriumhydride, natriumamide, natriumhydroxide, kaliumhydroxide), metaalalcoholaten (b.v. natriummethylaat, natriumethylaat), en organische basen (b.v. 1,8-diazobicyclo(5,4,0)undeceen-7 (DBü), N-benzyltrimethylammoniumhydroxide, tetrabutylammonium-20 hydroxide). De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij 0 tot 150°C, bijvoorkeur tussen kamertemperatuur en 120°C, gedurende 0,5 tot 5 uren. De basische verbinding wordt gewoonlijk gebruikt in een hoeveelheid van tenminste 1 mol en bijvoorkeur 1 tot 2 molen per mol van verbinding 9.

25 De hydrolyse van de verbinding 10 kan worden uitgevoerd onder gebruikelijke omstandigheden, bijvoorbeeld in tegenwoordigheid van een basische verbinding (b.v. natriumhydroxide, kaliumhydroxide, bariumhydroxide, kalium-carbonaat), een mineraal zuur (b.v. zwavelzuur, zoutzuur, 30 salpeterzuur) of een organisch zuur (b.v. arseenzuur, aromatische sulfonzuren) in een oplosmiddel zoals water, alcoholen (b.v..methanol, ethanol, isopropanol), ketonen (b.v. aceton, methylethylketon), ethers (b.v. dioxan, — ethyleenglycol), azijnzuur of mengsels daarvan. De reactie 3.5 wordt gewoonlijk uitgevoerd tussen kamertemperatuur en 200°C bijvoorkeur tussen kamertemperatuur en 150°C, gedurende 0,1 tot 30 uren. Daarbij wordt de verbinding 1a verkregen.

8700471 ¢. * -29-

Reactieschema II

In het reactieschema II hebben de symbolen R’, R1'1 en X de eerder aangegeven betekenis, terwijl X4 een halogeenatoom voorstelt en R1^ een waterstofatoom 5 voorstelt of een groep van de formule 72 waarin R^4 en R^ elk een alkylgroep zijn.

De reactie van verbinding 1b met verbinding 11 wordt uitgevoerd in een inert oplosmiddel, waarbij de verhouding van beide verbindingen sterk kan variëren.

IQ Gewoonlijk wordt verbinding 11 gebruikt in een hoeveelheid van tenminste 1 mol en bijvoorkeur 1-5 molen per mol van verbinding 1bi Het oplosmiddel omvat bijvoorbeeld water, alcoholen (b.v. methanol, ethanol, isopropanol, butanol, amylalcohol, isoamylalcohol), aromatische koolwaterstoffen 15 (b.v. benzeen, tolueen, xyleen), ethers (b.v.

tetrahydrofuran, dioxan, diglyme), dimethylaceetamide, DMP, DMSO, HMPA, N-methylpyrrolidon en mengsels daarvan. Daarbij genieten DMP, DMSO, HMPA en N-methylpyrrolidon de voorkeur.

De reactie kan ook worden uitgevoerd bij aanwezigheid van 20 een zuurverwijderend middel zoals anorganische carbonaten (b.v. natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat, natriumwaterstofcarbonaat, kaliumwaterstofcarbonaat) of organische basen (b.v. pyridine, chinoline, triethylamine). Ook kan een alkalimetaalhalogenide (b.v.

25 kaliumfluoride) aan het reactiemengsel worden toegevoegd. De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd onder een druk van 1-20 atm. en bijvoorkeur 1-10 atm., bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en 250 °C, bijvoorkeur tussen kamertemperatuur en 200 °c gedurende 0,5 - 30 uren.

30 De verbinding 1b' waarin R^ een groep van formule 72 voorstelt kan tot een overeenkomstige verbinding met R^=waterstof worden omgezet door behandeling met een zuur of base ter ontleding van het chelaat. Bruikbare zuren zijn minerale zuren (b.v. zoutzuur, zwavelzuur) en 35 organische zuren (b.v. azijnzuur, p-tolueensulfonzuur) en bruikbare basen zijn minerale basen (b.v. natriumhydroxide, kaliumhydroxide, natriumwaterstofcarbonaat, kaliumwaterstof- 8700471 -30- i Jr carbonaat, kaliumcarbonaat) en organische basen (triethylamine). De reactie wordt bijvoorkeur uitgevoerd bij 0 - 150°C, bijvoorkeur tussen 0 en 100 Oc. Het zuur of de base kan worden gebruikt in een hoeveelheid van tenminste 5 1 mol en bijvoorkeur 1-10 molen per mol uitgangsverbinding.

Reactieschema III

In het reactieschema III hebben de symbolen R^, R3 en X de eerder gegeven betekenis, terwijl één der symbolen Z en W een groep -CH2- is en het andere symbool een 10 groep -NH is, n een geheel getal van 1-3 is, R^ de betekenis heeft van alkyl; cycloalkyl; fenylalkyl waarin de fenylring door alkoxy, nitro of amino kan zijn gesubstitueerd; een fenylgroep die door een halogeenatoom, een alkylgroep of een door 1-3 halogeenatomen gesubstitueerde alkylgroep kan zijn 15 gesubstitueerd; pyridil; een alkylgroep met 1-3 substituenten gekozen uit hydroxyl, amino, alkoxy en halogeen, waarbij de aminogroep eventueel gesubstitueerd kan zijn door alkyl, alkanoyl, cycloalkyl of alkoxycarbonyl; een alkanoylgroep die gesubstitueerd kan zijn door 1-7 halogeenatomen; een alkenyl-20 carbonylgroep met 1-3 substituenten gekozen uit halogeen en carboxyl; een alkoxycarbonalgroep; een aminocarbonylgroep die gesubstitueerd kan zijn door alkyl; een fenylalkoxy-carbonylgroep, een aminoalkanoylgroep die gesubstitueerd kan zijn door fenylalkoxycarbonyl; een alkoxycarbonylalkyl-25 groep; een carboxyalkylgroep; een anilinocarbonylalkyl- groep; een alkylsulfonylgroep die gesubstitueerd kan zijn door 1-3 halogeenatomen; een sulfoalkylgroep; een alkenyl--of alkynylgroep; X3 een halogeenatoom is en één der symbolen Z' en W' een groep -CH2- voorstelt terwijl het andere 30 symbool een groep -NR^® is.

De reactie van verbindinglc met verbinding 12 wordt uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel bij aanwezigheid van een middel ter verwijdering van waterstofhalogenide. Het oplosmiddel omvat water, alcoholen (b.v. methanol, 35 ethanol, isopropanol), ketonen (b.v. aceton, methylethyl-keton), ethers (b.v. diethylether, dioxan), aromatische koolwaterstoffen (b.v. benzeen, tolueen, xyleen) en dergelijke. Het middel ter verwijdering van waterstofhalogeniden 8700471 -31- omvat anorganische basen (b.v. natriumhydroxide, kaliumhydroxide, natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat), alkalimetalen (b.v. natrium, kalium) en organische basen (b.v. pyridine, piperidine). Desnoods kunnen ook koperpoeder, 5 koperhalogeniden (b.v. koperjodide) of alkalimetaalhalogeniden (b.v. natriumjodide, kaliumjodide) worden gebruikt. De verbinding 1c wordt gewoonlijk gebruikt in een hoeveelheid gaande van equimolair tot een grote overmaat, en bijvoorkeur 1 tot 3 molen per mol van verbinding 10 12. De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en 150°C, bijvoorkeur 50-120°C, gedurende 1 tot 12 uren.

Reactieschema IV

In het reactieschema IV hebben de symbolen R1, 15 R3, Z, W, n en X de eerder gegeven betekenis, terwijl r17 en R^8 elk een waterstofatoom of een alkylgroep voorstellen en één der symbolen Z,f en W" een groep -CÜ2“ voorstelt, terwijl de ander een groep van formule 73 is.

20 Dë reactie van verbinding 1c en verbinding 13 wordt uitgevoerd met of zonder oplosmiddel in aanwezigheid van een reductiemiddel. Het oplosmiddel omvat b.v. water, alcoholen (b.v. methanol, ethanol, isopropanol), alkaancarbonzuren (b.v. mierezuur, azijnzuur), ethers (b.v.. 25 dioxan, diethylether, diglyme, tetrahydrofuran), aromatische koolwaterstoffen (b.v. benzeen, xyleen, tolueen) en dergelijke. Het reductiemiddel omvat mierezuur, alkalimetaalzouten of aardalkalimetaalzouten van mierezuur (b.v. natriumformiaat), hydrogeneringsmiddelen (b.v.

30 natriumboorhydride, natriumcyaanboorhydride, lithium aluminiumhydride), katalysatoren voor katalytische reductie (b.v. palladium zwart, palladium kool, platina-oxide, platina zwart, Raney nikkel) en dergelijke. Wordt mierezuur als reductiemiddel gebruikt, dan wordt de reactie 35 gewoonlijk uitgevoerd bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en 200°C, bijvoorkeur tussen 50 en 150°C, gedurende 1-10 uren. Mierezuur wordt bijvoorkeur in een grote overmaat ten opzichte van de verbinding 1c gebruikt. Gebruikt 8700471 -32- men een hydrogeneringsmiddel, dan wordt de reactie gewoonlijk uitgevoerd bij -30° tot 100°Cf bijvoorkeur tussen 0 en 70°C, gedurende 30 minuten tot 12 uren. Het hydrogeneringsmiddel wordt gewoonlijk gebruikt in een hoeveelheid van 1-20 molen 5 en bijvoorkeur 1-6 molen per mol van verbinding 1c. Gebruikt men lithiumaluminiumhydride als reductiemiddel, dan bestaat het oplosmiddel bij voorkeur uit ethers (b.v. diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, diglyme), aromatische ,· koolwaterstoffen (b.v. benzeen, tolueen, xyleen) en TO dergelijke. Gebruikt men een katalysator voor katalytische reductie, dan wordt de reactie gewoonlijk uitgevoerd onder een waterstofatmosfeer van 1-20 atmosfeer, bijvoorkeur 1-10 atmosfeer, bij een tempertauur tussen -30° en 100°C, bijvoorkeur tussen 0° en 60°C, gedurende 1 tot 12 uren.

15 De katalysator wordt gewoonlijk gebruikt in een hoeveelheid van 0,1 tot 40 gew.%, bijvoorkeur tussen 0,1 en 20 gew.%, betrokken op de verbinding 1c. De verbinding 13 wordt gewoonlijk gebruikt in een hoeveelheid van tenminste 1 mol, bijvoorkeur tussen 1 mol en een grote overmaat, per mol van 20 verbinding 1c.

In het reactieschema I zijn de uitgangsverbinding van formule 2 nieuwe of bekende verbindingen. Zij kunnen bijvoorbeeld worden bereid volgens reactieschema v. Reactieschema V

25 In reactieschema V hebben de symbolen X, R2' en X2 de eerder gegeven betekenis, terwijl X^ en χδ elk een halogeenatoom voorstellen, R19 een waterstofatoom of een .alkylgroep voorstelt, en R2^ een alkylgroep voorstelt, waarbij R19 en R20 tezamen ook een ring met 5-7 ringatomen 30 kunnen vormen, en M een alkalimetaal (b.v. natrium, kalium) of een metaal (b.v. zilver, calcium, koper) is.

In het geval dat R19 en r20 van verbinding 16 tezamen een ring met 5-7 ringatomen vormen, stelt het symbool R^9 van verbinding 20 een groep -r19-R20-H voor.

35 De verbinding 16 kan worden bereid door een anilinederivaat van formule 14 te behandelen met een halogeneringsmiddel en de verkregen verbinding van formule 14a te behandelen met een thioderivaat van formule 15.

De reactie van het anilinederivaat 14 met het 8700471 -33- •t" * halogeneringsmiddel wordt gewoonlijk uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel. Dit kan elk gebruikelijk oplosmiddel zijn tenzij he§^ongewenst effect op de reactie heeft. Geschikte voorbeelden zijn halogeenkoolwaterstoffen 5 (b.v. chloroform, dichloormethaan), ethers (b.v. dioxan, diethylether, tetrahydrofuran), aromatische koolwaterstoffen (b.v. benzeen, tolueen, xyleen), alcoholen (b.v. methanol, ethanol, isopropanol), en polaire oplosmiddelen (b.v.

DMSO, HMPA, acetonitril). Het halogeneringsmiddel kan elk TO gebruikelijk middel zijn en omvat bijvoorbeeld N-broom-succinimide, N-chloorsuccinimide, natriumhypobromiet, natriumhypochloriet, bleekpoeder, thionylchloride, tert-butylhypochloride, en dergelijke. Het halogeneringsmiddel wordt gewoonlijk gebruikt in een hoeveelheid van tenminste 1 15 mol en bijvoorkeur 1-6 molen per mol uitgangsmateriaal. De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij een temperatuur van -78°C tot kamertemperatuur, bijvoorkeur tussen -60°C en 15°C, en is gewoonlijk binnen enkele minuten voltooid. Verkregen wordt dan het tussenprodukt van formule 14a. Hoewel dit 20 tussenprodukt 14a uit het reactiemengsel kan worden afgescheiden en voor een volgende reactie gebruikt, wordt het reactiemengsel gewoonlijk zonder afscheiding daarvan met een thioverbinding van formule 15 behandeld.

De reactie van verbinding 14a met de verbinding 25 15 wordt uitgevoerd in het eerder genoemde oplosmiddel in aanwezigheid van een basische verbinding. De basische verbinding omvat anorganische basen (b.v. kaliumcarbonaat, natriumcarbonaat, natriumhydroxide, natriumwaterstofcarbonaat, natriumamide, natriumhydride), en 30 organische basen zoals tertiaire aminen (b.v. triethylamine, tripropylamine, pyridine, chinoline). De verbinding 15 wordt gewoonlijk gebruikt in een hoeveelheid van tenminste 1 mol en bijvoorkeur 1-5 molen per mol van verbinding 14a. De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij een temperatuur tussen 35 kamertemperatuur en 150°C, bijvoorkeur tussen kamertemperatuur en 100°C, gedurende 1 tot 5 uren. De reactie van verbinding 16 met verbinding 17 wordt uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel met of zonder basische verbinding. Het oplosmiddel omvat water, alcoholen (b.v. methanol, ethanol, isopropanol), aromatische koolwaterstoffen (b.v. benzeen, 8700471 * , -34- \ tolueen, xyleen), ethers (b.v. dioxan, tetrahydrofuran, diglyme), polaire oplosmiddelen (b.v. DMFr DMSO, HMPA, N-methylpyrolidon), of een mengsel daarvan. De basische verbinding omvat anorganische carbonaten (b.v.

5 natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat, natriumwaterstofcarbonaat, kaliumwaterstofcarbonaat), organische basen (b.v. pyridine, chuinoline, trethylamine), fasenovergangkatalysatoren (b.v. fenyltriethylammoniumchloride, tetramethylammoniumchloride) en dergelijke. De verbinding 17 wordt gewoonlijk gebruikt in 10 een hoeveelheid van tenminste 1 mol en bijvoorkeur 1-2 molen per mol van verbinding 16. De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en 2Q0°C, bijvoorkeur tussen kamertemperatuur en 180°C, gedurende 0,5 tot 10 uren.

15 De ontzwaveling van verbinding 18 ter verkrijging van verbinding 19 wordt gewoonlijk uitgevoerd in een oplosmiddel bij aanwezigheid van een geschikte katalysator. De katalysator omvat b.v. aluminiumamalgaam, lithiumalkylamine, Raney nikkel, Raney cobalt, 20 triethylfosfiet, trifenylfosfine en dergelijke, waarbij Raney nikkel de voorkeur geniet. Het oplosmiddel omvat alcoholen (b.v. methanol, ethanol, isopropanol), ethers (b.v. diethylether, dioxan, tetrahydrofuran) en dergelijke. De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij 0-200°C, bijvoorkeur 25 tussen kamertemperatuur en 100°C, gedurende 10 minuten tot 5 uren. De katalysator wordt gewoonlijk gebruikt in een hoeveelheid die 1-10 maal het gewicht van de verbinding 18 is.

De omzetting van verbinding 19 in verbinding 20 30 wordt uitgevoerd door verbinding 19 te laten reageren met een metaalzout van salpeterig zuur (b.v. natriumnitriet, kaliumnitriet) in een geschikt oplosmiddel bij aanwezigheid van een zuur, en het verkregen produkt daarna te laten r-eageren met een metaalhalogenide (b.v. kaliumjodide, koper 35 (I) chloride, koper (I) bromide) zonder afscheiding van dat produkt uit het reactiemengsel. Het zuur omvat minerale zuren zoals zoutzuur, zwavelzuur en broomwaterstofzuur. Het oplosmiddel omvat water, alkaancarbonzuren (b.v. azijnzuur), 8700471 -35- i * ethers (b.v. dioxan, tetrahydrofuran), aromatische koolwaterstoffen (b.v, benzeen, tolueen, xyleen), alcoholen (b.v. methanol, ethanol, isopropanol), halogeenkoolwaterstoffen (b.v. chloroform, dichloormethaan, 5 dichloorethaan), aprotische polaire oplosmiddelen (b.v.

DMP, DMSO, HMPA) en mengsels daarvan. Het nitriet en het raetaalhalogenide worden gewoonlijk elk gebruikt in een hoeveelheid van tenminste 1 mol en bijvoorkeur 1-1,5 molen per mol van verbinding 19. De reactie wordt gewoonlijk 10 uitgevoerd bij een temperatuur van 0-150°C, bijvoorkeur tussen 0°C en 100°C, gedurende 10 minuten tot 5 uren.

De hydrolyse van verbinding 20 kan worden uitgevoerd in aanwezigheid van een geschikte katalysator, bijvoorbeeld éen mineraal zuur,( b.v. zwavelzuur, zoutzuur, 15 broomwaterstofzuur, fosforzuur) of een basische verbinding (b.v. natriumhydroxide, kaliumhydroxide, natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat, natriumwaterstofcarbonaat) met of zonder een oplosmiddel. Het oplosmiddel omvat b.v. water en mengsels van water met êen alcohol (b.v. methanol, ethanol). De reactie 20 wordt gewoonlijk uitgevoerd bij 50-200°C, bijvoorkeur bij 70-180°C, gedurende 1-10 uren.

De verbindingen van formule 1b uit reactieschema II, waarin R13 een groep van formule 72 is kunnen bijvoorbeeld met de methode van het navolgende reactieschema 25 VI worden bereid.

Reactieschema VI

In het reactieschema VI hebben de symbolen R1, R3, X, X4, R14 en R15 de eerder gegeven betekenis, terwijl R5f een alkylgroep of waterstofatoom voorstelt, R^3f een 3Q groep van formule 72 is en R^ een alkylgroep voorstelt.

De reactie van verbinding If met verbinding 21 wordt uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel. Het oplosmiddel omvat b.v. de oplosmiddelen die in het reactieschema I voor de reactie van verbinding 6 met het middel ter verwijdering 35 van de groep R4 zijn gebruikt. De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en 200°C, bijvoorkeur tussen kamertemperatuur en 150°C, gedurende 10 minuten tot 5 uren. De verbinding 21 wordt 8700471 t* -36- ί 3* gewoonlijk gebruikt in een hoeveelheid van tenminste 1 mol en bijvoorkeur 1-10 molen per mol van verbinding 1f.

De in het reactieschema I gebruikte verbindingen 8 zijn nieuwe of bekende verbindingen, die bijvoorbeeld met 5 de methode van het navolgende reactieschema VII kunnen worden bereid.

Reactieschema VII

In het reactieschema VII stelt X? een halogeenatoom, r22 een fenylalkoxycarbonyl, r22« 10 een fenylalkylgroep, m een geheel getal van 1-3, M' een alkalimetaal zoals natrium of kalium en M" een waterstofatoom of een alkalimetaal voor.

De reactie van verbinding 22 met verbinding 23 kan worden uitgevoerd onder de omstandigheden die gewoonlijk 15 worden gebruikt voor het vormen van een amidebinding.

Methoden voor het vormen van een amidebinding zijn b.v.

(a) een methode met gemengde zuuranhydriden, waarbij men het carbonzuur 22 laat reageren met een alkylester van een " halogeencarbonzuur ter verkrijging van een gemengd !i, 20 zuuranhydride en dit dan laat reageren met het azide 23; (b) een methode met een actieve ester, waarbij men het carbonzuur 22 omzet tot een actieve ester zoals een p-nitrofenylester, een N-hydroxysuccinimide ester of een 1-hydroxybenzotriazoolester, en vervolgens de verkregen ester 25 laat reageren met het azide 23; (c) een methode met een carbodiimide, waarbij men het carbonzuur 22 met het azide 23 condenseert in aanwezigheid van een activeringsmiddel zoals dicyclohexylcaüodiimide, carbonyldiimidazool of dergelijke; en (d) andere methoden waarbij men het carbonzuur 22 tot het 30 anhydride omzet met behulp van een ontwateringsmiddel zoals azijnzuuranhydride en het verkregen anhydride dan laat reageren met het azide 23; een methode waarbij men een ester van het carbonzuur 22 en een alcohol laat reageren met het azide 23 onder hoge druk en hoge temperatuur; of een methode 35 waarbij men een zuurhalogenide van het carbonzuur 22 (dat wil zeggen een acylhalogenide) laat reageren met het azide 23.

Het gemengde zuuranhydride wordt verkregen met een gebruikelijke reactie volgens Schotten-Baumann, waarna men het verkregen anhydride laat reageren met het azide 23, S 7 0 ^ 7 1 -37- I ϊ. » gewoonlijk zonder afscheiding uit het reactiemengsel, ter verkrijging van de verbinding 24. De reactie volgens Schotten-Baumann wordt uitgevoerd bij aanwezigheid van een basische verbinding die gewoonlijk bij dit soort reacties 5 wordt toegepast. De basische verbinding omvat b.v. organische basen (b.v. triethylamine, trimethylamine, pyridine, dimethylaniline, N-methylmorfoline, 1,5-diazabicycla(4,3r0)noneen-5 (DBU), 1,8-diazabicyclo (5,4,0}undeceen-7 (DBU), 1,4-diazabicyclo (2,2,2) octaan 70 (DABCQ), en anorganische basen ( b.v. kaliumcarbonaat, natriumcarbonaat, kaliumwaterstofcarbonaat, natriumwaterstofcarbonaat). De reactie wordt gewoonli jk uitgevoerd bij een temperatuur tussen -20° en 100°c, bijvoorkeur tussen 0° en 50°C, gedurende 5 minuten tot 10 75 uren, bijvoorkeur tussen 5 minuten en 2 uren. De reactie van het gemengde zuuranhydride met het azide 23 wordt gewoonlijk uitgevoerd bij een temperatuur tussen -20° en 150°C, bijvoorkeur tussen 0° en 50°C, gedurende 5 minuten tot 10 uren, bijvoorkeur tussen 5 minuten en 5 uren. Het proces met f' 20 gemengde zuuranhydriden wordt gewoonlijk uitgevoerd in een daarvoor gebruikelijk oplosmiddel. Dit oplosmiddel omvat water, halogeenkoolwaterstoffen (b.v. dichloormethaan, chloroform, dichloorethaan), aromatische koolwaterstoffen (b.v. benzeen, tolueen, xyleen), ethers (b.v. diethylether, 25 tetrahydrofuran, dimethoxyethaan), esters (b.v.

methylacetaat, ethylacetaat), ketonen (b.v. aceton), aprotische polaire oplosmiddelen (b.v. DMF-DMSO, HMPA) en mengsels daarvan. De bij dit proces gebruikte alkylester van halogeencarbonzuur omvat b.v. de methylester van 30 chloormierezuur of broommierezuur, de ethylester van chloormierezuur of broommmierezuur, de isobutylester van chloormierezuur en dergelijke. Het azide 23 wordt gewoonlijk gebruikt in een hoeveelheid van tenminste 1 mol en bijvoorkeur 1-1,5 molen per mol carbonzuur 22.

35 De reactie van een acylhalogenide met het azide 23 wordt bijvoorkeur uitgevoerd bij aanwezigheid van een basische verbinding in een geschikt oplosmiddel. De basische verbinding kan elke bekende basische verbinding zijn en 8700471

•i W

4 1 -38- omvat bijvoorbeeld natriumhydroxide, kaliumhydroxide, natriumhydride, kaliumhydride, zilvercarbonaat en metaalalcoholaten zoals natriummethylaat en natriumethylaat, naast de basische verbinding die bij de genoemde reactie 5 volgens Schotten-Baumann wordt gebruikt. Het oplosmiddel omvat bijvoorbeeld alcoholen (b.v. methanol, ethanol, propanol, butanol, 3-methoxy-1-butanol, ethyl-cellosolve, methyl-cellosolve), pyridine, aceton, acetonitril, de oplosmiddelen van het genoemde proces met gemengde 10 zuuranhydridanen mengsels daarvan. Ofschoon de gewichtsverhouding van het azide 23 tot het acylhalogenide niet kritisch is, wordt het acylhalogenide gewoonlijk gebruikt in een hoeveelheid van tenminste 1 mol en bijvoorkeur 1-5 molen per mol azide 23. De reactie wordt 15 gewoonlijk uitgevoerd bij een temperatuur tussen -30° en 180°C, bijvoorkeur tussen 0° en 150°C, gedurende 5 minuten tot 30 uren. De verkregen verbinding 24 kan zonder afscheiding uit het reactiemengsel voor een volgende reactie worden gebruikt.

20 De reactie van verbinding 24 met verbinding 25 wordt gewoonlijk uitgevoerd bij een temperatuur tussen 0°C en 150°C, bijvoorkeur tussen kamertemperatuur en 100°C gedurende 1 tot 15 uren, met of zonder een geschikt oplosmiddel. De verbinding 25 wordt gewoonlijk gebruikt in 25 een hoeveelheid van tenminste 1 mol en bijvoorkeur 1 tot 2 molen per mol verbinding 24.

De omzetting van verbinding 26 tot verbinding 27 kan worden uitgevoerd onder dezelfde omstandigheden als bij het verwijderen van een fenylalkylgroep of een 30 fenylalkoxycarbonylgroep van de heterocyclische ring die aan verbinding 1 is gehecht.

De directe omzetting van verbinding 22 tot verbinding 27 staat bekend als de reactie van Schmidt en wordt uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel bij aanwezigheid 35 van een zuur. Het zuur omvat minerale zuren (b.v. zwavelzuur, zoutzuur), fosforverbindingen (b.v. fosforoxychloride, fosforpentachloride, fosfortrichloride, fosforpentoxide), thionylchloride, ijzer (III) chloride, aluminiumchloride, tin (IV) chloride, sulfoazijnzuur, fosforzuur en dergelijke.

8700471 -39- *

Het oplosmiddel omvat aromatische koolwaterstoffen (b.v. benzeen, tolueen, xyleen), halogeenkoolwatèrstoffen (b.v. chloroform, dichloormethaan, koolstoftetrachloride) en dergelijke. De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij een 5 temperatuur tussen 09 en 150°C, bijvoorkeur tussen 0° en 1009C, gedurende 0,5 tot 10 uren. De verbinding 23a wordt gewoonlijk gebruikt in een hoeveelheid van tenminste 1 mol en bijvoorkeur 1-2 molen per mol van verbinding 22.

Reactieschema VIII

10 In reactieschema VIII stelt R23 een fenylgroep, alkylgroep of waterstofatoom voor, terwijl X** een halogeenatoom is, één der symbolen Z''' en W" 1 een methyleengroep en het andere symbool een groep van formule 75 voorstelt, en de symbolen R1, R3, Z, W, X en n de eerder 15 gegeven betekenis hebben.

De reactie van verbinding 1c met verbinding 28 kan worden uitgevoerd onder dezelfde omstandigheden als bij de reactie van verbinding 1b met verbinding 11 in het reactieschema II.

20 Van de verbindingen 1 kunnen die verbindingen waarin de heterocyclische ring door één der groepen (a) tot (i) is gesubstitueerd, tot een overeenkomstige verbinding zonder substituenten worden omgezet, bijvoorbeeld met één der volgende methoden. De substituenten zijn: (a) een 25 fenylalkylrest waarin de fenylring door alkoxy, nitro of amino kan zijn gesubstitueerd? (b) een alkanoylgroep die gesubstitueerd kan zijn door 1-7 halogeenatomen, een alkenylcarbonylgroep met 1-3 substituenten gekozen uit halogeen en carboxyl; (c) een alkoxycarbonylgroep; (d) een 30 aminocarbonylgroep die gesubstitueerd kan zijn door alkyl; (e) een fenylalkoxycarbonylgroep? (f) een aminoalkanoylgroep die gesubstitueerd kan zijn door fenylalkoxycarbonyl? (g) een ftalidegroep? (h) een 2(5H)-furanongroep die gesubstitueerd kan zijn door 1 of 2 halogeenatomen; (i) een 35 2-oxo-1,3-dioxoleenmethylgroep die gesubstitueerd kan zijn door fenyl of alkyl.

De verbinding 1 waarin de heterocyclische ring door een groep (a) of (e) is gesubstitueerd, kan in een 8700471 * j -40-

* I

verbinding zonder substituent aan de heterocyclische ring worden omgezet door behandeling met waterstof in een geschikt oplosmiddel zoals water, een lagere alcohol (b.v. methanol, isopropanol), een ether (b.v. dioxan, tetrahydrofuran), 5 azijnzuur of mengsels daarvan, bij aanwezigheid van een katalysator zoals palladium of kool, palladium zwart of dergelijke. Dit kan geschieden onder een waterstofdruk van 1-10 atmosfeer, een-temperatuur van 0-100°C en een tijdsduur van 0,5 tot 10 uren, waarbij een mineraalzuur, zoals zoutzuur 10 aan het reactie mengsel kan worden toegevoegd. Ook kan de omzetting geschieden door de verbinding van formule 1 te verhitten in een waterige oplossing van broomwaterstofzuur ter verwijdering van de fenylalkylgroep (b.v. benzyl) of de fenylalkoxycarbonylgroep.

15 De verbinding 1 waarin de heterocyclische ring gesubstitueerd is door één of meer substituenten (b) tot (i) kan in een verbinding 1 zonder substituenten aan de heterocyclische ring worden omgezet door hydrolyse onder dezelfde reactieomstandigheden als bij de hydrolyse van 20 verbinding 10.

De verbinding 1 waarin de heterocyclische ring door aminogroepen gesubstitueerd is kan worden omgezet tot • een verbinding 1 waarin de heterocyclische ring een groep van formule 76 draagt door gebruikmaking van dezelfde reactie-25 omstandigheden als bij de reactie van verbinding 1c met verbinding 28 in het reactieschema VIII. Omgekeerd kan een verbinding 1 waarin de heterocyclische ring gesubstitueerd is door een groep van formule 76 worden omgezet tot een verbinding 1 met een aminogroep aan de heterocyclische ring 30 door de verbinding te hydrolyseren onder dezelfde

omstandigheden als bij de hydrolyse van de verbinding 10. Reactieschema IX

In het reactieschema IX hebben de symbolen , .....

R2', X9 en X de eerder gegeven betekenis, terwijl R2' een 35 groep van formule 74 voorstelt waarin R^9 en R29 de eerder gegeven betekenis hebben, of een groep R2 (met de eerder gegeven betekenis) is, en de symbolen R2^, R22, R22, R2^, en R29 elk een alkylgroep voorstellen.

8700471 -41- ,.

De reactie van verbinding 37 met verbinding 8 kan worden uitgevoerd onder dezelfde omstandigheden als bij de reactie van verbinding 1b met verbinding 11 in het reactieschema II.

De reactie van verbinding 29 met verbinding 30a 5 of 30b wordt met of zonder oplosmiddel en bijvoorkeur zonder oplosmiddel uitgevoerd. Het oplosmiddel omvat b.v. alcoholen (b.v. methanol, ethanol, isopropanol), aromatische koolwaterstoffen (b.v. benzeen, tolueen), polaire oplosmiddelen (b.v. acetonitril, DMP, DMSQ, HMPA). De 10 verbinding 30a of 30b wordt gewoonlijk gebruikt in een hoeveelheid van tenminste 1 mol en bijvoorkeur 1-1,5 molen per mol van verbinding 29. De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en 200°C, bijvoorkeur tussen 60° en 200°C gedurenden 0,5 tot 25 15 uren.

De ringsluiting van verbinding 31 of 32 kan met diverse bekende methoden worden uitgevoerd, b.v. door verhitting, of met een zure verbinding (b.v. fosforoxychloride, fosforpentachloride, fosfortrichloride, 20 thionylchloride, geconcentreerd zwavelzuur, polyfosforzuur). Gebruikt men alleen verhitting, dan wordt de reactie gewoonlijk uitgevoerd in een hoog kokend oplosmiddel zoals een hoog kokende koolwaterstof of een hoog kokende ether (b.v. tetraline, difenylether, 25 diethyleenglycol-dimethylether) bij een temperatuur van 100° tot 250°C, bijvoorkeur tussen 150° en 200°C. Maakt men gebruik van een zure verbinding, dan wordt deze verbinding gewoonlijk gebruikt in een hoeveelheid tussen equimolair en een grote overmaat, bijvoorkeur 10-20 molen per mol van de 30 verbinding 31 of 32. Gewoonlijk wordt een reactie uitgevoerd met of zonder een geschikt oplosmiddel bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en 150°C gedurende 0,1 tot 6 uren.

Het oplosmiddel omvat zuuranhydriden (b.v. azijnzuuranhydride) naast de oplosmiddelen die voor de 35 ringsluiting van verbinding 9 worden gebruikt.

De hydrolyse van verbinding 1i kan worden uitgevoerd onder dezelfde omstandigheden als de hydrolyse van verbinding 10 in het reactieschema I.

8700471 -42-

De verbinding 1j waarin R9' een groep van formule 74 is kan tot een overeenkomstige verbinding met de betekenis -CÜ2R^ voor R2' worden omgezet door gebruikmaking van dezelfde reactieomstandigheden als bij het omzetten van de 5 verbinding 18 tot de verbinding 19 in het reactieschema V.

De verbinding 1j waarin R2' een verzadigde of onverzadigde heterocyclische ring met 5-9 ringatomen en met een alkoxycarbonylgroep aan het secondaire stikstofatoom voorstelt, kan tot een overeenkomstige verbinding zonder 10 substituent aan het secondaire stikstofatoom worden omzet door behandeling onder dezelfde reactieomstandigheden als bij de hydrolyse van verbinding 10 in het reactieschema I.

De verbinding 29 die in het reactieschema IX als uitgangsmateriaal wordt gebruikt kan bijvoorbeeld worden 15 bereid met de methoden van de navolgende reactieschema's X-XII.

Als bij de ringsluiting van de verbinding 31 of 32 het uitgangsmateriaal een verbinding is waarin R2' een alkylgroep met tenminste één substituent van halogeen, 20 hydroxyl of alkoxyl voorstelt en het oplosmiddel een zuuranhydride is, kan de alkylgroep bij deze reactie worden . geacyleerd tot een verbinding waarin R21 een alkylgroep voorstelt met één alkanoyloxygroep. Een dergelijke verbinding kan echter gemakkelijk uit het reactiemengsel worden 25 verwijderd.

Reactieschema X

In het reactieschema X hebben de symbolen , R2', R19, R20, X en X6 de eerder gegeven betekenis, terwijl R29 een alkanoylgroep en X9 een halogeenatoom voorstellen.

30 De ontzwaveling van verbinding 16 of verbinding 29b kan worden uitgevoerd onder dezelfde omstandigheden als bij het ontzwavelen van verbinding 18.

De omzetting van verbinding 33 tot verbinding 34 wordt uitgevoerd bij aanwezigheid van een 35 alkanoyleringsmiddel zoals een alkaancarbonzuur (b.v.

mierezuur, azijnzuur, propionzuur), een zuuranhydride (b.v. azijnzuuranhydride, een zuurhalogenide (b.v. acetylchloride, propionylbromide) of dergelijke. Bij gebruik van een zuuranhydride of een zuurhalogenide kan tevens een basische verbinding worden gebruikt. Deze basische verbinding omvat 8700471 t · -43-

t- T

bijvoorbeeld alkalimetalen (b.v. natriummetaal, kaliummetaal) en hydroxiden, carbonaten of waterstofcarbonaten daarvan/ organische basen (b.v. pyridine, piperidine) en dergelijke.

De reactie wordt uitgevoerd met of zonder een oplosmiddel, 5: gewoonlijk met een geschikt oplosmiddel. Het oplosmiddel omvat b.v. ketonen {b.v. aceton, methylethylketon), ethers (b.v. diethylether, dioxanj, aromatische koolwaterstoffen (b.v. benzeen, tolueen, xyleen), azijnzuur, azijnzuuranhydride, water, pyridine en dergelijke. Het 10 alkanoyleringsmiddel wordt gebruikt in een hoeveelheid van tenminste 1 mol per mol van verbinding 33, gewoonlijk in een hoeveelheid van equimolair tot een grote overmaat. De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij 0° tot 150° C, bijvoorkeur tussen 0° en 100°C, gedurende 5 minuten tot 10 uren. Gebruikt 13,' men een alkaancarbonzuur als alkanoyleringsmiddel, dan wordt bijvoorkeur daarnaast een ontwateringsmiddel gebruikt. Dit ontwateringsmiddel omvat minerale zuren (b.v. zwavelzuur, zoutzuur), sulfonzuren (b.v. p-tolueensulfonzuur, benzeensulfonzuur, ethaansulfonzuur) en dergelijke. De 20 reactie wordt bijvoorkeur uitgevoerd bij een temperatuur van 500 tot 120Oc.

De nitrering van verbinding 33 of 34 wordt uitgevoerd door behandeling met een nitreringsmiddel zoals rokend salpeterzuur, geconcentreerd salpeterzuur, een gemengd 25 zuur (b.v. salpeterzuur plus zwavelzuur, rokend zwavelzuur, fosforzuur of azijnzuuranhydride), een alkalimetaalnitraat plus zwavelzuur, een anhydride van salpeterzuur en een organisch zuur (b.v. acetylnitraat, benzoylnitraat), stikstoftetraoxide, salpeterzuur plus kwiknitraat, een 30 nitraat van aceton-cyaanhydrien, een alkylnitraat plus zwavelzuur of een polyfosforzuur of dergelijke, met of zonder een oplosmiddel zoals azijnzuur, azijnzuuranhydride, zwavelzuur of dergelijke. Het nitreringsmiddel wordt bijvoorkeur gebruikt in een hoeveelheid van 1-1,5 molen per 35 mol van verbinding 33 of 34. De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij een temperatuur tussen -10° en 70°C gedurende 1 tot 24 uren.

De hydrolyse van verbinding 35 wordt uitgevoerd 8700471 -44- ( onder dezelfde omstandigheden als de hydrolyse van verbinding 10.

De reactie van verbinding 37a of 38 met verbinding 8 kan worden uitgevoerd onder dezelfde 5 reactieomstandigheden als de reactie van verbinding 1b met verbinding 11 in het reactieschema II.

De halogenering van verbinding 39 kan worden uitgevoerd onder dezelfde reactieomstandigheden als het halogeneren van verbinding 14.

10 De reactie van verbinding 39a met verbinding 15 kan worden uitgevoerd onder dezelfde reactieomstandigheden als de reactie van verbinding 14a met verbinding 15.

De omzetting van verbinding 29b tot verbinding 29a kan worden uitgevoerd onder dezelfde omstandigheden als 15 de omzetting van verbinding 18 tot verbinding 19.

De omzetting van verbinding 36 tot verbinding 37 kan worden uitgevoerd door verbinding 36 om te zetten tot een' diazoniumzout, bijvoorbeeld met natriumnitriet en een zuur (b.v. zwavelzuur, zoutzuur, broomwaterstofzuur, boorfluoride) 20 in een oplosmiddel zoals een alkaancarbonzuur (b.v.

azijnzuur), water en dergelijke, en vervolgens het diazonium zout te laten reageren met een koperpoeder of een koperhalogenide (b.v. koper (I) bromide, koper (I) chloride, koper (II) chloride) bij aanwezigheid van een 25 . waterstofhalogenide (b.v, waterstofbromide, waterstofchloride) of met kaliumjodide met of zonder koperpoeder, bijvoorkeur met een koperhalogenide in tegenwoordigheid van een waterstofhalogenide. Het natriumnitriet wordt gewoonlijk gebruikt in een hoeveelheid 30 van 1-2 molen en bijvoorkeur 1 tot 1,5 molen per mol van verbinding 36. Het koperhalogenide wordt gewoonlijk gebruikt in een hoeveelheid van 1-5 molen en bijvoorkeur 1-4 molen per mol van verbinding 36. De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij een temperatuur tussen -20° en 100°C, bijvoorkeur tussen 35 -5° en 100°C, gedurende 10 minuten tot 5 uren.

Het halogeenatoom van in verbinding 37a kan in een ander halogeenatoom worden omgezet.

8700471 -45- ·*- *

Reactieschema XI

In het reactieschema XI hebben de symbolen R2’, R^9, r20f r29, xr χ6 en χ9 <3e eerder gegeven betekenis.

De hydrolyse van verbinding 40 kan worden 5 uitgevoerd onder dezelfde omstandigheden als de hydrolyse van verbinding 10. Het halogeneren van verbinding 41 kan worden uitgevoerd onder dezelfde omstandigheden als het halogeneren van verbinding 14 in reactieschema V. De reactie van verbinding 42 met verbinding 15 kan worden uitgevoerd onder 10 dezelfde omstandigheden als de reactie van verbinding 14a met verbinding 15. De ontzwaveling van verbinding 43 kan worden uitgevoerd onder dezelfde reactieomstandigheden als de ontzwaveling van verbinding 28 in reactieschema V.

Reactieschema's XII en XIII

15 In de schema's XII en XIII hebben de symbolen R^, R2'f X en X9 de eerder gegeven betekenis, terwijl A een alkyleengroep voorstelt, m gelijk aan 0 of 1 is, X"*0 een halogeenatoom voorstelt of een fenylsulfonyloxygroep die door alkyl kan zijn gesubstitueerd, R^O een alkylgroep en r31 een 2Q alkanoyloxygroep voorstelt, R32 en R33 gelijk of verschillend zijn en elk een waterstofatoom of een alkylgroep voorstellen, R34 een alkylgroep voorstelt en R3^ een waterstofatoom of een nitrogroep voorstelt.

De nitrering van verbinding 44 in reactieschema 25 XII kan worden uitgevoerd onder dezelfde omstandigheden als de nitrering van verbinding 34 in reactieschema X.

De reductie van verbinding 44 of 45 wordt gewoonlijk uitgevoerd me’t een hydride zoals natriumboorhydride, lithiumaluminiumhydride of diboraan.

30 Gewoonlijk wordt het reductiemiddel gebruikt in een hoeveelheid van tenminste 1 mol en bijvoorkeur 1-3 molen per mol van verbinding 44 of 45. De reductie wordt gewoonlijk uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld water, alcoholen (b.v. methanol, ethanol, isopropanol), ethers 35 (b.v. tetrahydrofuran, diethylether, diglyme), DMSO of dergelijke bij een temperatuur tussen -60° en 80°C, bijvoorkeur tussen -30<>C en 50^0, gedurende 10 minuten tot 15 uren. Gebruikt men lithiumaluminiumhydride of diboraan als 8700471 -46- reductiemiddel, dan wordt bijvoorkeur daarnaast een watervrij oplosmiddel zoals diethylether, tetrahydrofuran of diglyme gebruikt.

De omzetting van verbinding 46 tot verbinding 47 5 waarin χίο een halogeenatoom is wordt uitgevoerd onder de omstandigheden die gewoonlijk worden gebruikt bij het halogeneren van hydroxylgroepen. Zo kan deze reactie worden uitgevoerd door de verbinding 46 te laten reageren met een halogeneringsmiddel, met of zonder een geschikt inert tO oplosmiddel. Het halogeneringsmiddel omvat b.v.

halogeenwaterstofzuren (b.v. zoutzuur, broomwaterstofzuur), N,N-diethyl-1,2,2-trichloorvinylamide, fosforpentachloride, fosforpentabromide, fosforoxychloride, thionylchloride, diethylaminozwaveltrifluoride (DAST) en dergelijke.

T5 Het inerte oplosmiddel omvat b.v. ethers (b.v. dioxan, tetrahydrofuran), halogeenkoolwaterstoffen (b.v. chloroform, dichloormethaan, koolstoftetrachloride), en dergelijke. Het halogeneringsmiddel wordt gebruikt in een hoeveelheid van tenminste 1 mol per mol van verbinding 46, gewoonlijk in een 2§ hoeveelheid van equimolair tot een overmaat. De reactie wordt gewóonlijk uitgevoerd bij een temperatuur van 0° tot 150°C, bijvoorkeur tussen 0° en 180°C gedurende 10 minuten tot 15 uren. Gebruikt men DAST als halogeneringsmiddel, dan kan daarnaast een basische verbinding zoals triethylamine worden 25 gebruikt.

Wordt de verbinding 46 in reactie gebracht met een fenylsulfonylhalogenide dat een alkylsubstituent aan de fenylring draagt, dan kan zij worden omgezet tot een verbinding 47 waarin X10 een fenylsulfonyloxygroep 30 gesubstitueerd door alkyl is. De reactie kan worden uitgevoerd op dezelfde wijze als bij methode (i) voor het omzetten van verbinding 46 tot verbinding 49.

De verbinding 48 waarin r35 een waterstofatoom voorstelt wordt eerst omgezet in een verbinding 48 waarin R^5 35 een nitrogroep voorstelt (met dezelfde nitreringsreactie als van verbinding 44) en vervolgens in reactie gebracht met verbinding 8. De reactie van het tussenprodukt met verbinding 8 kan geschieden onder dezelfde reactieomstandigheden als de reactie van verbinding 1b met verbinding 11 in het reactie- 8700471 -47- ..- schema II.

De omzetting van verbinding 47 tot verbinding 48 kan geschieden onder dezelfde omstandigheden als de reductie van verbinding 45.

5 De omzetting van verbinding 46 tot verbinding 49 in het reactieschema XIII kan met diverse methoden geschieden, b.v. (i) door reactie van verbinding 46 met een verbinding r34x1 1 (waarin r34 een alkylgroep en X^ een halogeenatoom voorstelt) in een geschikt oplosmiddel 10 in tegenwoordigheid van een basische verbinding, of (ii) door reactie van verbinding 46 met een alcohol (dat wil zeggen een rechte of vertakte alcohol met 1-6 koolstofatomen zoals methanol, ethanol, isopropanol, butanol of dergelijke) in tegenwoordigheid van een zuur.

15 Het bij de methode (i) gebruikte oplosmiddel omvat bijvoorbeeld ethers (b.v. diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, monoglyme, diglyme), alcoholen (b.v. methanol, ethanol, isopropanol), aromatische koolwaterstoffen (b.v. benzeen, tolueen, xyleen), alifatische koolwaterstoffen 20 (b.v. n-hexaan, heptaan, cyclohexaan, ligroine), aminen (b.v. pyridine, Ν,Ν-dimethylaniline), halogeenkoolwaterstoffen (b.v. chloroform, dichloormethaan, koolstoftetrachloride), aprotische polaire oplosmiddelen (b.v. DMF, DMSO, HMPA) en mengsels daarvan. De basische 25 verbinding omvat anorganische basen (b.v. natriummetaal, kaliummetaal, magnesiummetaal, natriumhydride, natriumamide, natriumhydroxide, natriumearbonaat, kaliumcarbonaat, natriumwaterstofcarbonaat), metaalalcoholaten (b.v. natriummethylaat, natriumethylaat), organische basen (b.v.

30 pyridine, piperidine, chinoline, triethylamine, Ν,Ν-dimethylaniline) en dergelijke. De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij 0-120°C, bijvoorkeur tussen kamertemperatuur en 100°C gedurende 0,1 tot 5 uren. De verbinding R^4X^ wordt gewoonlijk gebruikt in een 35 hoeveelheid van tenminste 1 mol en bijvoorkeur 1-3 molen per mol van verbinding 46.

Het bij de methode (ii) gebruikte zuur omvat bijvoorbeeld minerale zuren (b.v. zoutzuur, zwavelzuur, 8700471 ‘ * -48- ψτ broomwaterstofzuur). De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en 150°C, bijvoorkeur tussen 509 en 120 °C, gedurende 1 tot 50 uren.

De alcohol wordt gewoonlijk gebruikt in grote overmaat.

5 De acylering van verbinding 46 kan worden uitgevoerd onder dezelfde omstandigheden als de omzetting van verbinding 33 tot verbinding 34 in het reactieschema X.

De reacties van de verbinding 46, 49, 50 of 47 met de verbinding 52 en de reactie van verbinding 47 met 10 verbinding 54 kunnen met of zonder en geschikt oplosmiddel en met of zonder een basische verbinding worden uitgevoerd. Het oplosmiddel en de basische verbinding kunnen dezelfde zijn als bij de reactie van verbinding 3 met verbinding 4 in het reactieschema I. Bij de reactie met verbinding 52 kan deze in 15 grote overmaat worden gebruikt en ook als basische verbinding dienen.

De'verbindingen 52 en 54 worden elk gebruikt in een hoeveelheid van tenminste 1 mol per mol uitgangsmateriaal, vooral de verbinding 46, 49, 50, 47, 20 bijvoorkeur in grote overmaat. De reactie wordt uitgevoerd bij 0-150°C, bijvoorkeur tussen kamertemperatuur en 100 <>c gedurende 3 tot 15 uren.

De hydrolyse van verbinding 50 kan geschieden onder dezelfde omstandigheden als de hydrolyse van verbinding 25 10.

De verbindingen 3, 5, 7, 9, 10, 1a, 1b, 1b', 29, 31 en 32, waarin R^ een alkylgroep, gesubstitueerd door hydroxyl is, kunnen worden omgezet tot overeenkomstige verbindingen waarin R3 een alkylgroep is die gesubstitueerd 30 kan zijn door 1 tot 3 substituenten gekozen uit een verzadigde heterocyclische ring met 5 of 6 ringatomen, een alkylthiogroep, een alkanoyloxygroep, een aminogroep, een alkylaminogroep, een alkoxygroep en een halogeenatoom.

Dit kan geschieden door de verbindingen te laten reageren 35 onder de eerder genoemde omstandigheden.

De verbindingen 3, 5, 7, 9, 10, 1a, 1b, 1b', 29, 31 en 32, waarin R^ een alkylgroep is die gesubstitueerd is door alkanoyloxy, kunnen worden omgezet in verbindingen waarin een door hydroxyl gesubstitueerde 8700471 -49- alkylgroep is, door de verbindingen onder de eerder genoemde omstandigheden te hydroliseren.

De verbindingen 3, 5, 7, 9, 10, 1a, 1b, 1b', 29, 31 en 32, waarin R2 een verzadigde of onverzadigde 5 heterocyclische ring met 5-9 ringatomen en met een oxogroep is, kunnen in verbindingen met. een hydroxylgroep aan de heterocyclische ring van R2 worden omgezet door ze aan reductie te onderwerpen. De reductie kan worden uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel in tegenwoordigheid van een 10 reductiemiddel. Het reductiemiddel omvat bijvoorbeeld natriumboorhydride, lithiumaluminlumhydride, diboraan en dergelijke en wordt gewoonlijk gebruikt in een hoeveelheid van tenminste 1 mol en bijvoorkeur 1 tot 5 molen per mol uitgangsmateriaal. Het oplosmiddel omvat bijvoorbeeld, 15 water, alcoholen (b.v. methanol, ethanol, isopropanol), ethers (b.v. tetrahydrofuran, diethylether, diglyme) en dergelijke. De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij een temperatuur tussen -60° en 50°C, bijvoorkeur tussen -30°C en kamertemperatuur, gedurende 10 minuten tot 55 20 uren. Gebruikt men lithiumaluminiumhydride of diboraan als reductiemiddel, dan wordt bijvoorkeur een watervrij oplosmiddel gebruikt zoals diethylether, tetrahydrofuran, diglyme. Gebruikt men natriumboorhydride als reductiemiddel, dan kan nog een anorganische base zoals 25 natriumhydride worden toegevoegd.

De verbindingen waarin R2 een verzadigde heterocyclische ring met 5 tot 9 ringatomen is, gesubstitueerd door een alkylgroep met tenminste één alkanoyl- of alkoxycarbonylgroep, kunnen worden omgezet tot 30 verbindingen waarin de heterocyclische ring van R2 is gesubstitueerd door een alkylgroep met tenminste één carboxylgroep. Dit geschiedt door hydrolyse. De hydrolyse kan worden uitgevoerd onder dezelfde omstandigheden als de hydrolyse van verbinding 10 in het reactieschema I.

35 De verbindingen waarin R2 een verzadigde of onverzadigde heterocyclische ring met 5 tot 9 ringatomen en tenminste één groep -NH- in de ring voorstelt, kunnen worden omgezet tot verbindingen waarin de heterocyclische 8700471 ' ‘ -50- ring van door tenminste één alkanoylgroep is gesubstitueerd, door ze te laten reageren onder dezelfde omstandigheden als bij het omzetten van verbinding 33 tot verbinding 34 in het reactieschema X.

5 De verbindingen 46, 47 en 48, waarin R^5 een waterstofatoom is, kunnen in de overeenkomstige verbindingen met r35 = nitro worden omgezet door een nitreringsreactie als bij verbinding 44.

De verbindingen 44 en 45 kunnen worden bereid 10 volgens het reactieschema XIV,

Reactieschema XIV

In het reactieschema XIV hebben de symbolen r2*, R35f x, χ9, M en m de eerder gegeven betekenis, terwijl A' een alkyleenrest is, mits de groepen (A')mCH2~ 15 en (A')mCH2CH2- niet meer dan 6 koolstofatomen hebben, terwijl r36 een alkylgroep en X^ 1 een halogeenatoom voorstelt.

De reductie van verbinding 55 wordt uitgevoerd onder dezelfde omstandigheden als de reductie van 20 verbinding 44 of 45. De halogenering van verbinding 56 wordt uitgevoerd onder dezelfde omstandigheden als de halogenering van verbinding 46.

De reactie van verbinding 57 met verbinding 58 wordt gewoonlijk uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel bij 25 aanwezigheid van een basische verbinding en bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en 200°C, bijvoorkeur tussen 60° en 120°c, gedurende 1 tot 24 uren.

Het oplosmiddel omvat bijvoorbeeld ethers (b.v. dioxan, tetrahydrofuran, ethyleenglycol-dimethylether, 30 diethylether), aromatische koolwaterstoffen (b.v. benzeen, tolueen, xyleen), alcoholen (b.v. methanol, ethanol, isopropanol), polaire oplosmiddelen (b.v.

dimethylformamide, dimethylsulfoxide) en dergelijke. De .....

basische verbinding omvat bijvoorbeeld anorganische basen 35 (b.v. calciumcarbonaat, natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat, natriumwaterstofcarbonaat, natriumhydroxide, kaliumhydroxide, natriumamide, natriumhydride, kaliumhydride, natriurnethylaat, natriurnethylaat), aminen 8700471 -51- i. ï (b.v. triethylamine, tripropylamine, pyridine, chinoline), en dergelijke. De reactie verloopt gunstig door gebruikmaking van een alkalimetaaljodide (b.v. kaliumjodide, natriumjodide). De verbinding 58 wordt 5 gewoonlijk gebruikt in een hoeveelheid van equimolair tot overmaat, bijvoorkeur 1 tot 5 molen en meer bijvoorkeur 1 tot 1,2 mol per mol van de verbinding 57.

De reactie van verbinding 57 met verbinding 17 kan geschieden onder dezelfde omstandigheden als die van 10 verbinding 16 met verbinding 17. De hydrolyse van verbinding 59 of 60 kan geschieden onder dezelfde omstandigheden als de hydrolyse van verbinding 20.

De verbindingen 10 van reactieschema I en de verbindingen 1b en 1b' van reactieschema II zijn nuttig als 15 tussenprodukt voor het bereiden van de antimicrobiele verbindingen 1 en hebben zelf ook antimicrobiele werking.

De verbindingen van de uitvinding hebben optische en geometrische isomeren, die ook door de uitvinding worden omvat.

20 Onder de verbindingen van formule 1 genieten vooral die de voorkeur, waarin R* een niet-gesubstitueerde cyclopropylgroep, X een chloor- of fluoratoom (vooral een fluoratoom) en/of een methyl- of ethylgroep (vooral een methylgroep) is.

25 De verbindingen van formule 1 kunnen gemakkelijk door behandeling met een farmaceutisch aanvaardbaar zuur of base in een zout worden omgezet. Het zuur omvat anorganische zuren (b.v. zoutzuur, zwavelzuur, fosforzuur, broomwaterstofzuur) en organische zuren (b.v.

30 oxaalzuur, maleinezuur, fumaarzuur, appelzuur, wijnsteenzuur, citroenzuur, melkzuur, benzoezuur, methaansulfonzuur, propionzuur). De. base omvat natriumhydroxide, kaliumhydroxide, calciumhydroxide, natriumcarbonaat, kaliumwaterstofcarbonaat en dergelijke.

35 De zo verkregen verbindingen kunnen gemakkelijk worden geïsoleerd, b.v. door extractie met oplosmiddelen, door verdunning, herkristallisatie, kolomchromatografie, dunne laag chromatografie en dergelijke.

8700471 * i -52- I f

De verbindingen van formule 1 en hun zouten hebben een uitstekende antimicrobiele werking tegen Pseudomonas aeruginosa, anaerobe bacteriën, cellen die bestand zijn tegen diverse antimicrobiele middelen, 5 klinisch geïsoleerde bacteriën en gramnegatieve en gram-positieve bacteriën (b.v. Enterococcus faecalis, Staphylococcus pyogenes etc.). Daardoor zijn ze bruikbaar in antimicrobiele middelen voor het behandelen van door deze micro-organismen veroorzaakte ziekten. De verbindingen 10 hebben een geringe giftigheid, weinig nevenwerkingen, een goed absorbtieverraogen en een lang aanhoudende werking. Dankzij uitscheiding via de urine en via de ontlasting kunnen zij ook worden gebruikt voor het behandelen van infectieziekten van urinewegen en darmkanaal. Als de 15 verbindingen in zoutvorm worden gebruikt, b.v. als lactaat, hydrochloride en dergelijke, worden zij beter door het lichaam geabsorbeerd.

De verbindingen van de uitvinding worden gewoonlijk gebruikt in de vorm van een farmaceutisch 20 preparaat. Hiervoor kunnen zij worden vermengd met gebruikelijke verdunningsmiddelen of dragers, zoals vulstoffen, bindmiddelen, bevochtigingsmiddelen, desintegratoren, grensvlakactieve stoffen, en dergelijke. Het farmaceutische preparaat kan diverse vormen aannemen, 2.5 b.v. de vorm van tabletten, pillen, poeders, oplossingen, suspensies, emulsies, korrels, capsules, zetpillen, injectievloeistoffen (oplossingen, suspensies) en dergelijke. Voor het bereiden van tabletten kunnen de gebruikelijke dragers worden gebruikt zoals excipientia, 30 (b.v. lactose, witte suiker, natriumchloride, glucose, ureum, zetmeel, calciumcarbonaat, kaolien, kristallijne cellulose, silicaat), bindmiddelen (b.v. water, ethanol, propanol, stroop, glucoseoplossing, zetmeeloplossing, gelatineoplossing, carboxymethylcellulose, shellac, 35 methylcellulose, kaliumfosfaat, polyvinylpyrolidon), desintegratoren (b.v. droog zetmeel, natriumalginaat, agarpoeder, laminaran poeder, natriumwaterstofcarbonaat, calciumcarbonaat, polyoxyethyleen-sorbitan-vetzure esters, 1700471

-53- J

hatriumlaurylsulfaat, stearine-monoglyceride, zetmeel, lactose), desintegratieremmers (b.v. witte suiker, stearine, cacaoboter, gehydrogeneerde oliën), absorptie-bevorderaars (b.v. quaternaire ammoniumzouten, 5 natriumlaurylsulfaat), bevochtigingsmiddelen (b.v.

glycerol, zetmeel), adsorptiemiddelen (b.v. zetmeel, lactose, kaolien, bentoniet, kolloidale silicaten), glijmiddelen (b.v. gezuiverde talk, stearaten, boorzuurpoeder, polyethyleenglycol) en dergelijke. De 10 tabletten kunnen ook met gebruikelijke middelen zijn bekleed, bijvoorbeeld met suiker, met gelatine, met stoffen die in de darm oplossen, met films en met twee of meer lagen. Bij het maken van pillen kunnen de gebruikelijke dragers worden gebruikt zoals excipientia (b.v. glucose, 15 lactose, zetmeel, cacaoboter, gehydrogeneerde plantaardige oliën, kaolien, talk), bindmiddelen (b.v. arabische gom, tragantpoeder, gelatine, ethanol), desintegratoren (b.v. laminaran, agar) en dergelijke. Bij het bereiden van zetpillen kunnen de gebruikelijke dragers worden gebruikt 20 zoals polyethyleenglycol, cacaoboter, hogere alcoholen, hogere alcoholesters, gelatine, half-gesynthetiseerde glyceriden en dergelijke. Bij het maken van injectievloeistoffen worden de oplossingen, emulsies, of suspensies gesteriliseerd en worden zij bijvoorkeur .

25 isofonisch gemaakt. Deze oplossingen, emulsies en suspensies worden bereid door vermengen van de actieve verbinding met een gebruikelijk verdunningsmiddel zoals water, waterige melkzuuroplossing, ethylalcohol, propyleenglycol, geethoxyleerde isostearylalcohol, 30 gepolyoxyleerde isostearylalcohol, polyoxyethyleensorbitan-vetzure esters en dergelijke.

De preparaten kunnen ook natriumchloride, glucose of glycerol bevatten in een voldoende hoeveelheid om ze isotonisch te maken. De preparaten kunnen verder 35 gebruikelijke oplossende middelen, bufferstoffen, verdovende stoffen en verder kleurende stoffen, conserveermiddelen, parfums, smaakstoffen, zoetstoffen en andere medicamenten bevatten. Preparaten in de vorm van een 8700471 < -, -54- pasta, creme of gel kunnen worden bereid door als verdunningsmiddel witte vaseline, paraffine, glycerol, cellulosederivaten, polyethyleenglycol, siliconen, bentoniet of dergelijke te gebruiken.

5 Het farmaceutische preparaat kan ook in de vorm van een infusievloeistof of injectievloeistof verkeren, die de verbinding van formule 1 of een zout daarvan (b.v. een lactaat) bevat plus een zuur dat geen neerslag veroorzaakt. Het zuur omvat bijvoorbeeld melkzuur, 10 methaansulfonzuur, propionzuur, zoutzuur, barnsteenzuur of dergelijke, waarbij melkzuur de voorkeur geniet. Melkzuur wordt gewoonlijk gebruikt in een hoeveelheid van 0,1 tot 10 gewichts%, bijvoorkeur 0,5 tot 2 gew.%, betrokken op het gewicht van de infusie- of injectievloeistof. Een ander 15 zuur dan melkzuur wordt gewoonlijk gebruikt in een hoeveelheid van 0,05 tot 4 gew.%, bijvoorkeur 0,3 tot 2 gew.%, betrokken op het gewicht van de vloeistof. Bovendien kan nog een gebruikelijk additief worden toegevoegd. Dit additief omvat bijvoorbeeld een verdikkingsmiddel, een 20 absorptiebevorderaar of remmer, een kristallisatieremmer, een complex vormend middel, een anti-oxidans, een isotonisch makend middel, of een hydrateringsmiddel. De pH van de vloeistof kan worden ingesteld met behulp van een alkali zoals natriumhydroxide, en wordt meestal geregeld op 25 een waarde tussen 2,5 en 7. De zo verkregen vloeistof heeft een. uitstekende stabiliteit en kan lange tijd worden bewaard onder behoud van de vloeibare vorm.

De actieve verbindingen van formule 1 en hun zouten kunnen in elke hoeveelheid in het preparaat aanwezig 30 zijn. Gewoonlijk maken zij 1 tot 70 gew.% van het preparaat uit.

De farmaceutische preparaten kunnen op elke wijze worden toegediend. De toedieningswijze kan worden gekozen aan de hand van het preparaat, leeftijd en geslacht 35 van de patiënten, aard en graad van de ziekte en dergelijke. Zo worden tabletten, pillen, oplossingen, suspensies, emulsies, korrels en capsules oraal toegediend. Een injectievloeistof wordt intraveneus toegediend en wel alleen of tezamen met een andere vloeistof (b.v. een 8700471 -55- oplossing van glucose of een aminozuur). De injectie kan * ook intramusculair, intracutaanir subcutaan of intraperitoneaal geschieden. Zetpillen worden intrarectaal toegediend.

De dosis van de preparaten kan variëren, 5. afhankelijk van de toedieningsvorm, leeftijd en geslacht van de patiënten, ernst van de ziekte en dergelijke. Gewoonlijk wordt 0,2 tot 100 mg actieve verbinding van formule 1 of zout daarvan per kg lichaamsgewicht per dag toegediend. Gewoonlijk is de toediening 2 tot 4 malen per 10 dag.

De uitvinding wordt nader geïllustreerd door de volgende uitgangsvoorbeelden, voorbeelden, preparaatvoorbeelden en proeven.

Uitgangsvoorbeeld 1 15 ‘ Aan een oplossing van 100 g 2-broom-4,5-difluoraniline en 49 ml dimethylsulfide in 1,2 1 watervrij dichloormethaan wordt beneden 15°C geleidelijk 90 g N-chloorsuccinimide toegevoegd, gevolgd door 93 ml triethylamine in porties bij 15°C. Daarna wordt het mengsel 20 7 uren onder terugvloeikoeling gekookt. Na afkoeling wordt 1 1 10%'s natronloog toegevoegd en wordt het mengsel met dichloormethaan geextraheerd. Het extract wordt gedroogd boven magnesiumsulfaat en geconcentreerd, waarna het residu wordt gezuiverd door kolomchromatografie op silicagel 25 (oplosmiddel dichloormethaan : n-hexaan =1 j 2). Door herkristallisatie uit n-hexaan wordt 52 g 6-broöm-3,4-difluor-2-methylthiomethylaniline verkregen in de vorm van witte kristallen met smeltpunt 60-61°C.

Oitgangsvoorbeeld 2 30 Een mengsel van 99 g 6-broom-3,4-difluor- 2-methylthiomethylaniline, 130 g HMPA en 48 g kopercyanide wordt 4 uren op 150°C verhit. Na afkoeling wordt het reactiemengsel in een oplossing van 50 ml ethyleendiamine in 500 ml water gegoten en wordt het mengsel 1 uur op 60°c 35 verhit. Na afkoeling wordt het mengsel geextraheerd met ethylacetaat en wordt het extract gedroogd boven magnesiumsulfaat en geconcentreerd. Het residu wordt gezuiverd door chromatografie op een kolom silicagel 8700471 i T -56- (oplosmiddel dichloormethaan : n-hexaan = 1:1). Eerkristallisatie uit ethanol levert 28 g 2-amino-4,5-di-ÊIuor-3-methylthiomethylbenzonitrile in de vorm van witte kristallen met smeltpunt 109 tot 110°C.

üitqanqsvoorbeeld 3 5 Aan een oplossing van 4,0 g 2-amino-4,5-difluor-3-methylthiomethylbenzonitril in 80 ml ethanol worden 40 ml Raney nikkel en 80 ml ethanol toegevoegd. Het mengsel wordt 30 minuten bij 40 tot 50 °C doorgeroerd en daarna gefiltreerd. Aan het filtraat wordt 10 water toegevoegd waarna het mengsel wordt geextraheerd met ethylacetaat. Het extract wordt gedroogd boven magnesiumsulfaat en geconcentreerd. Herkristallisatie uit n-hexaan levert 2,4 g 2-amino-4,5-difluor-3-methylbenzonitril in de vorm van 15 witte kristallen met smeltpunt 114 tot 116°C.

Üitqanqsvoorbeeld 4

Aan 5,6 g natriumnitriet wordt beneden 70°C 59 ml geconcentreerd zwavelzuur toegevoegd. Het mengsel wordt 10 minuten op 70°C verhit. Na afkoelen wordt druppelsgewijs 20 beneden 40°C een oplossing van 12,3 g 2-amino-4,5-difluor-3-methylbenzonitril in 123 ml azijnzuur toegevoegd. Het mengsel wordt 30 minuten bij dezelfe temperatuur doorgeroerd en daarna in porties toegevoegd aan een oplossing van 20 g koper (X) chloride en 200 ml 25 geconcentreerd zoutzuur, waarna het geheel nog 30 minuten op 80°C wordt verhit. Na afkoelen wordt ijswater toegevoegd en ethylacetaat afgedestilleerd. Het residu wordt gezuiverd door chromatografie op een kolom silicagel waarbij het oplosmiddel bestaat uit dichloormethaan : n-hexaan = 1:1.

30 Dit levert 8,0 g 2-chloor-4,5-difluor-3-methylbenzonitril in de vorm van witte kristallen met smeltpunt 59 - 61°C.

Üitqangsvoorbeeld 5

Aan 4,0 g 2-chloor-4,5-difluor-3-methylbenzonitril wordt 20 ml 35 60%'s zwavelzuur toegevoegd waarna het mengsel 3 uren op 140-150°C wordt verhit. Na afkoelen wordt het mengsel in ijswater uitgegoten en geextraheerd met dichloormethaan.

Het extract wordt gedroogd boven magnesiumsulfaat waarna 8700471 »57- , het oplosmiddel wordt afgedestilleerd. Aan het residu wordt n-hexaan toegevoegd waarna het neerslag wordt afgefiltreerd. Dit levert 3,1 g * 2“chloor-4,5-difluor-3-methylbenzoezuur in de vorm van 5 witte kristallen met smeltpunt 121 - 122°C.

Uitgangsvoorbeeld 6

Aan 3,1 g 2-chloor-4,5-difluor-3-methylbenzoezuur wordt 6 ml thionylchloride toegevoegd waarna het mengsel 1 uur onder 10 terugvloeikoeling wordt gekook^ Het mengsel wordt onder verminderde druk geconcentreerdVLevert dan 3,3 g 2-chloor-4,5-difluor-3-methylbenzoylchloride.

Afzonderlijk daarvan wordt 0,38 g magnesiummetaal gesuspendeerd in 0,8 ml watervrije ethanol, 15 waarna enkele druppels koolstoftetrachloride worden toegevoegd. Bij het begin van de reactie wordt een mengsel van 2,3 ml diethylmalonaat, 1,5 ml watervrije ethanol en 6* ral watervrij tolueen in porties bij 50 tot 6Q°C toegevoegd. Vervolgens wordt druppelsgewijs een oplossing 20 van de bovengenoemde 3,3 g 2-chloor-4,5-difluor-3-methylbenzoylchloride in 5 ml watervrij tolueen bij 0°C toegevoegd. Daarna wordt het mengsel 30 minuten bij kamertemperatuur doorgeroerd. Na toevoeging van een mengsel van 0, 4 ml geconcentreerd 25 zwavelzuur en 8 ml water wordt het reactiemengsel geextraheerd met diethylether. Het extract wordt gedroogd boven raagnesiumsulfaat en het oplosmiddel wordt afgedestilleerd. Dit lévert 5,1 g diethylester van 2-chloor-3-methyl-4,5-difluorbenzoylmalonzuur.

30 Uitgangsvoorbeeld 7

Aan 5,1 g diethylester van 2-chloor-3-methy1-4,5-difluorbenzoylmalonzuur wordt 10 ml water en 30 ml p-tolueensulfonzuur toegevoegd, waarna het mengsel 4 uren onder terugvloeikoeling wordt gekookt. Na 35 afkoeling wordt het mengsel geextraheerd met diethylether waarna het extract boven magnesiumsulfaat wordt gedroogd en de diethylether wordt afgedestilleerd. Dit levert 3,9 g ethylester van 2-chl0or-4,5-difluor-3-methylbenzoylazijn- S70Q471 fr , -58- 4 r zuur.

Uitgangsvoorbeeld 8 Aan 3,9 g ethylester van 2-chloor-4,5-difluor-3-methylbenzoylazijnzuur wordt 3,1 g 5 triethoxymethaan en 3,4 g azijnzuuranhydride toegevoegd waarna het mengsel 1 uur op 150°C wordt verhit.

Concentratie van het mengsel levert de ethylester van 2-(2-chloor-3-methyl-4,5-difluorbenzoyl)-3-ethoxyacrylzuur. Aan dit produkt wordt 50 ml ethanol en vervolgens 1,1 ml TG cyclopropylamine bij kamertemperatuur toegevoegd waarna het mengsel 30 minuten wordt doorgeroerd. De ethanol wordt afgedestilleerd zodat de ethylester van 2- (2-chloor-3-methyl-4,5-difluorbenzoyl)-cyclopropylamino-acrylzuur overblijft. Aan dit produkt wordt 30 ml watervrij 15 dioxan toegevoegd en vervolgens in porties 0,6 g 60%'s natriumhydride. Het mengsel wordt bij kamertemperatuur 30 minuten doorgeroerd en'daarna 1 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Het reactiemengsel wordt uitgegoten in een verzadigde ammoniumchloride-oplossing en geextraheerd met 20 dichloormethaan. Het extract wordt gedroogd boven magnesiumsulfaat en geconcentreerd en levert dan 2,2 g ethylester van 1-cyclopropyl-6,7-difluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur.

NMR .CDCI3) £: 8,64 (IJ. s). 8,10 (1H, t, 25 J = 10 Hz), 4,36 (2 H, q, J=7,5 Hz), 3,76-4,10 (1,H, m), 2,76 (3H, d, J=4,5 Hz), 1,37 (3H, t, j=7,5 Hz), 0.86-1,30 (4H, m).

Uitqanqsvoorbeeld 9

Aan 2,2 g ethylester van 1-cyclopropyl-30 6,7-difluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbon-zuur wordt 5 ml geconcentreerd zoutzuur, 2 ml water en 20 ml azijnzuur toegevoegd waarna het mengsel 2 uren onder terugvloeikoeling wordt gekookt. Na afkoelen worden de neergeslagen kristallen afgefiltreerd en achtereenvolgens 35 gewassen met water, ethanol en diethylether. Dit levert 1,8 g 1-cyclopropyl-6,7-difluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline- 3- carbonzuur in de vorm van witte kristallen met smeltpunt 240 - 243 °C.

8700471 -59- ai »

Uitganqsvoorbeeld 10

Aan 1,0 g 1—cyclopropyl-6,7-difluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline- 3-carbonzuur wordt 1,0 g triacetylboor en 10 ml azijnzuuran-hydride toegevoegd waarna het mengsel 15 minuten op 1400c 5 wordt verhit. Na de reactie wordt het mengsel geconcentreerd. Aan het residu wordt diethylether toegevoegd waarna de kristallen worden afgefiltreerd. Dit levert 1,2 g chelaat van de uitgangsverbinding met diacetylbomr.

NMR (CDCl3)«f 9,32 (1H, si, 8,23 (TH, t, TQ J=9 Hz), 4,30-4,58 (1H, m), 2,97 (3H, d, J=3 Hz), 2,03 (6H, s), 1,13-1,60 (4H, m), CJitgangsvoorbeeld 11 T5 4,0 g 2,2-dichloor-1-cyclopropylcarbonzuur wordt in 5 ml water gesuspendeerd, waarna zóveel aceton wordt toegevoegd dat een gelijkmatige oplossing wordt verkregen. De oplossing wordt tot 0°C afgekoeld waarna een oplossing van 3,0 g triethylamine in 60 ml aceton wordt toegevoegd. Terwijl de 20 temperatuur van het mengsel op 0°C wordt gehouden wordt nog een oplossing van 3,54 g ethylester van chloorcarbonzuur in 15 ml aceton toegedruppeld. Daarna wordt het mengsel 30 minuten bij 0°C doorgeroerd, waarna een oplossing van 2,51 g natriumazide in 10 ml water wordt toegedruppeld. Het mengsel 25 wordt 1 uur verder doorgeroerd bij 0°C waarna het reactiemengsel in ijswater wordt uitgegoten en het mengsel met diethylether wordt geextraheerd. Het extract wordt gedroogd 8700471 * v -60- boven magnesiumsulfaat en geconcentreerd. Aan het verkregen 2.2- dichloor-1-cyclopropylcarbonylazide wordt 3,35 g benzylalcohol en 50 ml watervrij benzeen toegevoegd waarna het mengsel 10 uren onder roeren en terugvloeikoeling wordt 5 gekookt. Na voltooiing van de reactie wordt het reactiemengsel geconcentreerd en het residu gezuiverd door chromatografie op een kolom silicagel (oplosmiddel ethylacetaat : n-hexaan). Herkristallisatie uit dichloormethaan levert 2,8 g 2.2- dichloor-1-benzyloxycarbonylaminocyclopropaan in de vorm 10 van kleurloze naalden met smeltpunt 79,5 tot 80,5°C.

Op dezelfde wijze maar met andere uitgangsmaterialen worden ook de volgende verbinding bereid: 2-chloor-1-benzyloxycarbonylaminocyclopropaan (een mengsel van cis- en trans-isomeren).

15 NMR (CDCI3)ƒ : 1,10-1,32 (2H,m), 2,76-3,10 (2H,m), 4,73-5,13 (1H, m), 5,11 (2H, s), 7,35 (5H, s).

2-Pluor-1-benzyloxycarbonylaminocyclopropaan (een mengsel van cis- en trans-isomeren).

NMR (CDCI3, 60 MH z) <£: 0,60-1,60 (2H, m) 2,50-20 3,17 (1H, m) 4,07-4,30 en 4,53-5,00 (2H, m), 5,08 en 5,11 (2H, s) 7,33 (5H, s).

üitganqsvoorbeeld 12

Aan 1,5 g 2.2- dichloor-1-benzyloxycarbonylaminocyclopropaan wordt 25 0,15 g 5% PD-C, 15 ml ethanol en 1,5 ml geconcentreerd zoutzuur toegevoegd waarna het mengsel bij kamertemperatuur aan katalytische reductie onder atmosferische druk wordt onderworpen. Na de reactie wordt de katalysator afgefiltreerd en het filtraat geconcentreerd. Het residu wordt 30 geherkristalliseerd uit ethanol-diethylether en levert dan 0,7 g 2,2-dichloor-l-aminocyclopropaan-hydrochloride in de vorm van een wit poeder moet smeltpunt 147 tot 148°C (ontleding).

Op dezelfde wijze maar met andere uitgangsmaterialen worden nog de volgende verbindingen bereid: 35 2-chloor-1-aminocyclopropaan-hydrochloride (een mengsel van cis- en transisomeren).

NMR (DMS0-d6)<f : 1,16-1,73 (2H, m), 2,83-3,10 (1H, m), 3,57-3,80 (1H, m) 8,60-9,26 (3H, m).

870 04 7 f -61- ϋ * 2-Fluör-1-aminocyclopropaan-hydrochloride (een mengsel van cis- en trans-isomeren).

NMR (DMS0-d6, 200 MHz)S s 1,00-1,60 (2H, m) 2,47-2,68 en 2,88-3,17 (1H, m), 4,65-4,88 en 4,96-5,20 (TH, 5 m), 8,30-9,00 (3H, m).

Uitgangsvoorbeeld 13

Aan een oplossing van 1,78 g ethylester van 2-(2,4,5-trifluorbenzoyl)-3-ethoxyacrylzuur en 0,60 g triethylamine in 10 ml ethanol wordt bij kamertemperatuur 10 onder roeren een oplossing van 0,60 g 2-fluor-1-cyclopropylamine-hydrochloride in 10 ml ethanol toegedruppeld. Daarna wordt het mengsel 1 uur bij dezelfde temperatuur doorgeroerd en geconcentreerd, hetgeen de ethylester van 15 2-(2,4,5-trifluorbenzoyl)-3-(2-fluor-1-cyclopropyl)aminoacryl- zuur oplevert. Aan het produkt wordt 0,3 g 60% natriumhydride en 30 ml watervrij dioxan toegevoegd waarna het mengsel 1 uur bij kamertemperatuur wordt doorgeroerd. Na concentreren van het mengsel wordt water aan het residu toegevoegd en wordt het 20 mengsel geextraheerd met dichloormethaan. Het extract wordt gewassen met water en gedroogd waarna het oplosmiddel wordt afgedestilleerd. Dit levert 1,02 g ethylester van 1—(2— fluor-1-cyclopropyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4—oxochinoline-3-carbonzuur (een mengsel van cis- en trans-isomeren).

25 NMR (CDCI3, 60 MHz)/: 1,36 (3H, t, J=8 Hz), 1,44-2,27 (2H, m), 3,50-3,83 (1H, m), 4,28 (2H, q, J=8Hz), 4,55-4,86 en 5,26-5,53 (1H, m), 7,58 (1H, dd, J=11 Hz, 6 Hz), 7,98 (1H, dd, J=10 Hz, 9 Hz), 8,31 en 8,51 (1H, s).

Op dezelfde wijze maar met andere 30 uitgangsmaterialen worden de volgende verbindingen bereid: ethylester van 1-(2-chloor-1-cyclopropyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur (een mengsel van cis- en trans-isomeren).

NMR (CDCI3, 60 MHz)<f : 1,37 (3H, t, J=7 Hz), 35 1,70-2,20" (2H, m), 3,40-3,80 (2H, m), 4,31 (2H, q, J-7 Hz), 7,55 (1H, dd, J=14 Hz, 6 Hz), 8,07 (1H, dd, J=9Hz, 9Hz), 8,32 en 8,34 (1H, s).

3700471 * ί -62-

Ethylester van 1-( 2-methyl-1-cyclopropyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur (een mengsel van cis- en trans-isomeren).

NMR (CDCI3, 60 MHz)tfr 1,00-2,00 (3H, m), 5 1,39 (3H, t, J=7 Hz), 1,41 (3H, s), 3,00-2,27 (1H, m), 4,37 (1H, q, J=7 Hz), 17,55 (1H, dd, J=11 Hz, 6Hz), 8,20 (1H, dd, J=9 Hz, 9Hz), 8,51 (1H, s).

Oitqanqsvoorbeeld 14 10 Aan 1,02 g ethylester van 1-(2-fluor-1-cyclopropyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinoline-3-carbonzuur wordt 20 ml 90%’s mengsel van azijnzuur en geconcentreerd zoutzuur (4 :1) toegevoegd waarna het mengsel 1 uur onder roeren en terugvloeikoeling wordt 15 gekookt. Na concentreren wordt water aan het residu toegevoegd. De neergeslagen kristallen worden afgefiltreerd, gewassen met ethanol en diethylether en daarna gedroogd. Dit levert 0,58 g 1-(2-fluor-1-cyclopropyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur (een mengsel van cis- en 20 trans-isomeren).

NMR (DMSO-dg, 200 MHz)cf : 1,63-2,17 2H, m), 3,75-3,97 en 4,20-4,50 (1H, m), 5,09-5,35 en 5,41-5,63 (1H, m), 8,12 (dd, J=11,85 Hz, 6,67 Hz), 8,39 (dd, J=12,08 Hz, 7,3 Hz), (1H), 8,30 (dd J=10,38 Hz, 8,62 Hz), 8,28 (dd, 25 J=12,18 Hz, 10,42 Hz) (1H), 8,73 en 8,65 (1H, s)

Op dezelfde wijze maar met andere uitgangsmaterialen worden nog de volgende verbindingen bereid: 1-(2-chloor-1-cyclopropyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro -4-oxochinoline-3-carbonzuur (een mengsel van cis- en trans-30 isomeren).

NMR (DMSO-dg, 200 MHz)ƒ :1,80-1,99 en 2,04-2,23 (2H, m), 3,94-4,07 (1H, m), 4,19-4,34 (1H, m), 7,98 (1H, dd, J=11,84 Hz, 6,64 Hz), 8,31 (1H, dd, J=10,34 Hz, 8,66 Hz), 8,69 1H, s).

35 1-(2-methyl-1-cyclopropyl)-6,7-difluor-1,4- 8700471 * 3 -63- dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur (een mengsel van eisen trans-isomeren).

NMR (trifluorazijnzuur-dg, 60 MHz), : 1,33-2,10 (3H, m), 1,58 (3H, s), 3,66-4,00 (1H, m), 5 8,38 (1H, dd, J=10 Hz, 6 Hz), 8,53 (1H, dd, J=9 Hz, 9Hz), 9,48 (1H, s)

Uitgangsvoorbeeld 15 Aan een oplossing van 8,09 g ethylester van 7-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-8-10 methyl-thiomethyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur in 80 ml ethanol wordt 40 ml Raney nikkel en 80 ml ethanol toegevoegd, waarna het mengsel 30 minuten bij 40 tot 50°C wordt doorgeroerd en gefiltreerd. Aan het filtraat wordt water toegevoegd waarna het mengsel wordt geextraheerd met 15 ethylacetaat. Het extract wordt gedroogd boven magnesiurasulfaat en geconcentreerd. Dit levert 2,5 g ethylester van 7-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-cyclopropyl- 6-fluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur.

Pitgangsvoorbeeld 16 20 In een oplossing van 6,00 g 6-broom-3,4- difluor-2-methylthiomethylaniline in 120 ml ethanol wordt 70 ml Raney nikkel gesuspendeerd waarna het mengsel 30 minuten bij 50°C wordt doorgeroerd. Na affiltreren van het Raney nikkel wordt het filtraat geconcentreerd. Dit levert 3,77 g » 25 3,4-difluor-2-methylaniline als kleurloze olie.

NMR (CDCI3)$ : 6,72 (1H, ddd, J=10,2 Hz, 10,2 Hz, 8,7 Hz), 6,27 (1H, ddd, J=10,2 Hz, 6,0 Hz, 2,7 Hz), 3,43 (2H, br), 2,02 (3H, d, J=2,4 Hz).

30 Ditganqsvoorbeeld 17

Aan 3,27 g 3,4-difluor-2-methylaniline wordt 50 ml azijnzuuranhydride toegevoegd waarna het mengsel 10 minuten wordt doorgeroerd. Na verwijdering van het azijnzuuranhydride door destillatie wordt het residu geextraheerd met 35 dichloormethaan. Het extract wordt achtereenvolgens gewassen met water, een verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing en een verzadigde keukenzoutoplossing en dan gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Na afdestilleren van het dichloormethaan wordt het residu geherkristalliseerd uit een 8700471 -64- < > mengsel van ethylacetaat en n-hexaan. Dit levert 3,86 g 3,4-difluor-2-methalaceetanilide in de vorm van kleurloze naalden met smeltpunt 145,5 - 146,0 °C.

üitqanqsvoorbeeld 18 5 100 mg 3,4-difluor-2-methylaceetanilide wordt toegevoegd aan 0,3 ml met ijs gekoeld geconcentreerd zwavelzuur, waarna onder koeling met ijs 0,1 ml geconcentreerd salpeterzuur wordt toegevoegd en het mengsel 2 uren bij kamertemperatuur wordt doorgeroerd. Na nog eens 10 toevoegen van 0,1 ml geconcentreerd salpeterzuur wordt het mengsel een nacht bij kamertemperatuur doorgeroerd. Aan het reactiemengsel wordt een grote hoeveelheid water toegevoegd waarna het mengsel wordt geextraheerd met dichloormethaan. Het extract wordt achtereenvolgens gewassen met water, een 15 verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing en een verzadigde keukenzoutoplossing en dan gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Na afdestilleren van het dichloormethaan wordt het residu geherkristalliseerd uit een mengsel van ethylacetaat en n-hexaan. Dit levert 80,7 ml 20 4,5-difluor~6-methyl-2-nitroaceetanilide in de vorm van gele naalden met smeltpunt 152,1 - 152,6 °C.

üitqanqsvoorbeeld 19 81 mg 4,5-difluor-6-methyl-2-nitroaceetanilide wordt opgelost in 2 ml azijnzuur waarna bij 0°C 1 ml 25 geconcentreerd zoutzuur wordt toegevoegd. Het mengsel wordt 1 nacht bij 100°C doorgeroerd en daarna geconcentreerd. Het residu wordt geneutraliseerd met een verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing en geextraheerd met dichloormethaan. Het extract wordt gewassen met een verzadigde 30 keukenzoutoplossing en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Na afdestilleren van het dichloormethaan wordt 59 mg 4,5-difluor-6-methyl-2-nitroaniline in de vorm van onranje kleurige prisma's met smeltpunt 87,2 tot 88,0 °c verkregen.

35 üitqanqsvoorbeeld 20 30 g natriumnitriet wordt in porties toegevoegd aan 0,32 ml geconcentreerd zoutzuur waarna het mengsel 10 minuten bij 70oc wordt doorgeroerd en tot kamertemperatuur 8700471 -65- , wordt afgekoeld. Bij dezelfde temperatuur wordt daaraan een oplossing van 59 mg 4,5-difluor-6-methyl-2-nitroaniline in 6,5 ml azijnzuur toegedruppeld. Het mengsel wordt 30 minuten bij kamertemperatuur doorgeroerd waarna een oplossing van 107 mg 5 koper (I) chloride in 1,0 ml geconcentreerd zoutzuur wordt toegedruppeld. Het mengsel wordt 30 minuten bij 80°C doorgeroerd, waarna water wordt toegevoegd en het mengsel wordt geextraheerd met ethylacetaat. Het extract wordt achtereenvolgens gewassen met water, een verzadigde TQ natriumwaterstofcarbonaatoplossing en een verzadigde keukenzoutoplossing en daarna gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Door afdestilleren van ethylacetaat wordt 54 mg 2-chloor-5,6-difluor-3-nitrotolueen verkregen.

NMR (CDCl3)cf : 7,58 (TH, dd, J=11,0 Hz, 8,0 Hz), 15 2,40 {3H, s).

üitqangsvoorbeeld 21

Aan 54 mg 2-chloor-5,6-difluor-3-nitrotolueen wordt 0,3 ml ethanol en 0,03 ml water bij 0 °C toegevoegd, waarna een oplossing van 0,04 ml N-methylpiperazine en 0,06 ml 20 triethylamine in 0,1 ml ethanol bij kamertemperatuur wordt toegedruppeld. Het mengsel wordt 5 uren bij kamertemperatuur, 5 uren bij 60°C en een nacht bij 80°C doorgeroerd. Na aanzuren van het reactiemengsel met 2N zoutzuur en wassen met een kleine hoeveelheid diethylether wordt het geneutraliseerd met 25 een verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing en geextraheerd met dichloormethaan. Het extract wordt gewassen met water en met een verzadigde keukenzoutoplossing en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Door afdestilleren van dichloormethaan wordt 35 mg 30 2-chloor-5-fluor-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-3-nitrotolueen verkregen.

NMR (CDCI3)^': 7,46 (1H, d, J=11,2 Hz), 3,15 (4H, br), 2,55 (4H, br), 2,46 (3H, s), 2,73 (3H, s).

üitganqsvoorbeeld 22 35 Aan een oplossing van 17 mg 2-chloor-5-fluor-6- (4-methyl-1-piperazinyl)-3-nitrotolueen in 1,5 ml dimethylsulfoxide wordt 110 mg kaliumfluoride en 1,0 ml cyclopropylamine toegevoegd waarna het mengsel 13 uren bij 100° C wordt doorgeroerd. Na verdunnen met dichloormethaan wordt het mengsel achtereenvolgens gewassen met water, een 8700471 -66- ; t een verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing en een verzadigde keukenzoutoplossing en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Het dichloormethaan wordt vervolgens afgedestilleerd en het produkt gezuiverd door dunne 5 laag-chromatografie met methanol-dichloormethaan als ontwikkelaar. Dit levert 11 mg N-cyclopropyl-4-fluor-2-methyl-3-(4-methyl-1-piperazinyl)- 6-nitrotolueen.

NMR (DCDI3)ƒ: 7,69 (1H, d, J=13 Hz), 7,59 (1H, 10 br), 3,45-3,08 (4H, m), 2,85-2,75 (1H, m), 2,70-2,43 (4H, m), 2,45 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,0-0,5 (4H, m).

Oitganqsvoorbeeld 23 15 Aan een oplossing van 85,5 g 3,4-difluoraceetanilide in 850 ml zwavelzuur wordt bij kamertemperatuur onder roeren 55,5 g kaliumnitraat geleidelijk toegevoegd. Daarbij stijgt de temperatuur tot 60°C. Na 1 uur doorroeren bij 60°C wordt het reactiemengsel uitgegoten in ’ · 20 ijswater en wordt het neerslag afgefiltreerd. Het neerslag wordt opgelost in dichloormethaan, achtereenvolgens gewassen met een verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing, water en een verzadigde keukenzoutoplossing, en gedroogd. Na concentratie wordt de oplossing gewassen met n-hexaan. De 25 verkregen kristallen worden afgefiltreerd en gedroogd. Dit levert 54 g 2-nitro-4,5-difluoraniline.

NMR (CDCl3)cT 5,76-6,40 (2H, m), 6,60 (1H, dd, J-12 Hz, 7Hz), 7,97 (TH, dd, J=10,5 Hz, 8,5 Hz).

30 Uitgangsvoorbeeld 24

Aan een oplossing van 1,0 g 2-nitro-4,5-difluoraniline en 1,79 g dimethylsulfide in 40 ml dichloormethaan wordt beneden 15°C onder roeren geleidelijk 3,82 g N-chloorsuccinimide toegevoegd. Het mengsel wordt 30 35 minuten doorgeroerd waarna 2,89 g triethylamine wordt toegevoegd en het geheel 21 uren onder terugvloeikoeling wordt gekookt. Na afkoeling wordt het reactiemengsel achtereenvolgens gewassen met 10%'s natronloog, water, en een keukenzoutoplossing, en daarna gedroogd. Het oplosmiddel 8700471 -67- .

wordt door concentratie verwijderd en het residu wordt gezuiverd door chromatografie op een kolom silicagel waarbij het oplosmiddel een mengsel van n-hexaan en ethylacetaat in de verhouding 30:1 is* Herkristallisatie uit n-hexaan levert 0,47 5 g 2-nitro-4,5-difluor-6-methylthiomethylaniline in de vorm van gele naalden met smeltpunt 110 - 111.5°C-.

Ujtgangsvoorbeeld 25 0,15 g natriumnitriet wordt toegevoegd aan 15 ml geconcentreerd zwavelzuur waarna het mengsel 10 minuten bij 10 70°C wordt doorgeroerd. Aan het mengsel wordt een oplossing van 0,45 g 2-nitro-4,5-difluor-6-methylthiomethylaniline in

4,5 ml azijnzuur toegedruppeld. Het mengsel wordt 45 minuten bij dezelfde temperatuur doorgeroerd waarna een oplossing van 0,52 g koper (I) chloride in 5,2 ml geconcentreerd zoutzuur 15 wordt toegedruppeld. Het mengsel wordt 1,5 uur bij 80°C

doorgeroerd en daarna uitgegoten in ijswater en geextraheerd met ethylacetaat. Het extract wordt gewassen met water en een verzadigde keukenzoutoplossing en daarna gedroogd, waarna het oplosmiddel wordt afgedestilleerd. Het residu wordt gezuiverd 20 door chromatografie op een kolom silicagel, waarbij het oplosmiddel een mengsel van n-hexaan en ethylacetaat in de verhouding 30:1 is. Dit levert 0,16 g 2-chloor-3-methylthio- 4,5-difluor-1-nitrobenzeen.

NMR (CDCI3 )<f : 2,15 (3H, s) 3,92 (2H, dd, J=2 Hz), 25 7,67 (1H, dd, J=8,5 Hz, 8Hz).

Uitgangsvoorbeeld 26 21,0 g 2,3,6-trifluorbenzoezuur worden onder koelen met ijs toegevoegd aan 120 ml geconcentreerd zwavelzuur. Aan het mengsel wordt beneden 20°C een oplossing 30 van 14,5 g kaliumnitraat in 30 ml geconcentreerd zwavelzuur toegedruppeld. Daarna wordt het mengsel 1 uur bij kamertemperatuur doorgeroerd, uitgegoten in ijswater en geextraheerd met diethylether. Het extract wordt gedroogd boven magnesiumsulfaat waarna het oplosmiddel wordt 35 afgedestilleerd. Het residu wordt geherkristalliseerd uit een mengsel van dichlöormethaan en n-hexaan. Dit levert 22 g 2,5,6 trifluor-3-nitrobenzoezuur in de vorm van kleurloze prisma’s met smeltpunt 98-99 °C.

8700471 < i * J -68- NMR (CDCI3 )ƒ s (8,11-8,23 (1H, m), 9,10 (1H, brs)s üitgangsvoorbeeld 27

Aan een oplossing van 44 g natriumboorhydride in watervrij tetrahydrofuran wordt beneden 10°C een oplossing van 5 22 g 2,5,6-trifluor-3-nitrobenzoezuur in 40 ml watervrij tetrahydrofuran toegevoegd. Verder wordt beneden 10°C een oplossing van 20 ml boortrifluoride-etheraat in 40 ml watervrij tetrahydrofuran toegedruppeld. Daarna wordt het mengsel 1 uur bij kamertemperatuur doorgeroerd, uitgegoten in 10 ijswater en geextraheerd met diethylether. Het extract wordt gedroogd en het oplosmiddel afgedestilleerd. Dit levert 14 g 2,5,β-trifluor-3-nitrobenzylalcohol.

(CDCI3) : 2,56 (1H, brs), 4,88 (2H, t, J-1,8

Hz), 7,92-8,04 {1H, m) 15 üitgangsvoorbeeld 28

Aan een oplossing van 14 g 2.5.6- trifluor-3-nitrobenzylalcohol in 64 ml ethanol en 7 ml water wordt een mengsel van 11 g 4-ethoxycarbonylpiperazine, 12,5 g triethylamine en 18 ml ethanol toegevoegd. Het mengsel 20 wordt een nacht bij kamertemperatuur doorgeroerd waarna het verkregen neerslag wordt afgefiltreerd. De kristallen worden gewassen met een kleine hoeveelheid diethylether en geherkristalliseerd uit ethanol. Dit levert 8,7 g 3.6- difluor-2-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)-5-nitrobenzylaï-25 cohol in de vorm van gele naalden met smeltpunt 147 - 149°C.

üitgangsvoorbeeld 29

Aan een oplossing van 8,5 g 3,6-difluor-2-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)-5-nitrobenzylalcohol in 85 ml chloroform wordt 2,7 ml thionylchloride bij kamertemperatuur 30 toegevoegd. Het mengsel wordt 30 minuten bij dezelfde temperatuur doorgeroerd, uitgegoten in ijswater, geneutraliseerd met natriumwaterstofcarbonaat en geextraheerd met diethylether. Het extract wordt gedroogd boven magnesiumsulfaat waarna het oplosmiddel wordt afgedestilleerd. 35 Dit levert 8,1 g 2-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)-3,6-difluor-5-nitrobenzyl-chloride.

8700471 -69- NMR (CDCl3)^ :1,28 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,08- 3,33 (4H, m), 3,46-3,75 (4H, m), 4,18 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,77 (2H, d, J=2,5 Hz), 7,82 (1H, dd, J=9,2 Hz, 7,2 Hz).

Uitqanqsvoorbeeld 30 5 Aan een oplossing van 8,1 g 3.6- difluor-2-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)-5-nitrobenzyl-chloride in 90 ml dimethylsulfoxide wordt beneden 30°C geleidelijk 1,8 g natriumboorhydride toegevoegd. Het mengsel wordt 1 uur bij dezelfde temperatuur doorgeroerd, uitgegoten IQ in ijswater, aangezuurd met geconcentreerd zoutzuur en geextraheerd met diethylether. Het oplosmiddel wordt afgedestilleerd, hetgeen 7,1 g 2-{4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)-3,6-difluor-5-nitrotolueen oplevert.

15 NMR (CDCI3 )^:1,26 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,30 (3H, d, J-3 Hz), 2,76-3,27 (5H, m), 3,50-3,75 (4H, m), 4,17 (2H, q, J=/,l Hz), 7,60 {1H, dd, J=9,3 Hz, 7,2 Hz).

20 üitgangsvoorbeeld 31

Aan 7,1 g 3.6- difluor-2-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)-5-nitro-tolueen wordt 23 ml watervrij dimethylsulfoxide, 2,0 g kaliumfluoride en 1,5 g cyclopropylamine toegevoegd waarna het 25 mengsel 6 uren bij 60°C wordt verhit. Het reactiemengsel wordt uitgegoten in ijswater en geextraheerd met dichloormethaan. Na afdampen van het oplosmiddel wordt het residu geherkristalliseerd uit ethanol. Dit levert 7,4 g N-cyclopropyl-2-methyl-3-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)-30 4-fluor-6-nitroaniline in de vorm van oranje-rode prisma's met smeltpunt 97 - 98 <>c.

NMR (00013)^: 0,50-0,54 (2H, m), 0,66-0,74 (2H, m), 1,28 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,43 (3H, s), 2,63-2,90 (1H, m), 3.07- 3,28 (4H, «), 3,47-3,77 (4H, m), 4,20 (2H, q, J=7,1 Hz), 35 7,53 {1H, brs), 7,70 (1H, dd, J=13 Hz).

8700471 I [ -70-

Uitqanqsvoorbeeld 32

Aan 7,1 g N-cyclopropyl-2-methyl-3-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)-4-fluor-6-nitroaniline wordt 4,6 g diethylester van ethoxymethyleenmalonzuur toegevoegd waarna het mengsel 17 uren 5 op 150 - 170°C wordt doorgeroerd. Na afkoelen wordt het oplosmiddel afgedestilleerd en wordt het residu aan chromatografie op een kolom silicagel onderworpen waarbij als oplosmiddel een gradient van dichloormethaan en n-hexaan (2:1) gaande naar dichloormethaan wordt gebruikt. Dit levert 5,4 g T0 diethylester van (N-cyclopropyl-N-(3-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)-2-methyl- 4-fluor-6-nitrofenyl)aminomethyleen)malonzuur.

Uitqangsvoorbeeld 33

Aan een oplossing van 1,0 g diethylester van 15 (N-cyclopropyl-N-(3-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)-2- methyl-4-fluor-6-nitrofenyl)aminomethyleen)malonzuur in 5 ml azijnzuuranhydride wordt 2 ml geconcentreerd zwavelzuur toegevoegd, waarbij de temperatuur op 50 tot 70°C wordt gehouden. Na 30 minuten roeren wordt het reactiemengsel 20 uitgegoten in ijswater, geneutraliseerd met kaliumcarbonaat en geextraheerd met ethylacetaat. Na afdampen van het oplosmiddel wordt het residu gezuiverd door chromatografie op een kolom silicagel, waarbij een mengsel van dichloormethaan en methanol (10:1) als oplosmiddel dient. Herkristallisatie uit 25 ethylacetaat levert 0,19 g ethylester van 1-cyclopropy1- 7-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)-6-fluor-8-methyl-1,4-dihy-dro-4-óxochinoline-3-carbonzuur in de vorm van kleurloze prisma's met smeltpunt 200 - 202°c.

Op dezelfde wijze maar met andere 30 uitgangsmaterialen kunnen dezelfde verbindingen als in de uitgangsvoorbeelden 8, 15 en 13 worden bereid.

Uitqangsvoorbeeld 34

Op dezelfde wijze als in uitgangsvoorbeeld 28 wordt de volgende verbinding bereid: 3,6-difluor-2-(4-benzyl-35 3-methyl-1-piperazinyl)-5-nitrobenzylalcohol.

8 7 0 0 4 7J, -71- t * NMR (CDCI3)S ' Ι,ΐβ (3H, d, 7=6 Hz), 2,20-2,38 (1H, m), 2,55-2,72 (1H, m), 2,72-2,91 (1H, m), 3,06-3,44 (5H, m), 4,09 (1H, d, J=13 Hz), 4,77 (2H, br), 7,12-7,40 (5H, m), 7,71 (1H, dd, J=9,5 Hz, 7,2 Hz).

5 Pitqangsvoorbeeld 35

Op dezelfde wijze als in uitgangsvoorbeeld 29 wordt de volgende verbinding verkregen: 2-(4-benzy1-3-methyl-1-piperazinyl)-3,6-difluor-5-nitrobenzyl chloride.

10 NMR {CDCI3)<p i 1,21 (3H, d, J=6 Hz), 2,24-2,50 (1H, m), 2,60-3,00 (2H, m), 3,00-3,46 (5H, m), 4,11 (1H, d, J=13 Hz), 4,75 (2,H, brs), 7,26-7,45 (5H, m), 7,79 (1H, dd), J=9,5 Hz, 7,3 Hz).

^15^ 5700471

-i S

-72-

Uitgangsvoorbeeld 36

Op dezelfde wijze als in uitgangsvoorbeeld 30 wordt de volgende verbinding bereid: 2- (4-benzyl-3-methyl-1-piperazinyl)-3,6-5 difluor-5-nitrotolueen.

NMR (CDCI3) δ: 1.18 (3H, d, J=6 Hz), 2.25 (3H, d, J-3.3 Hz), 2.30-2.48 (1H, m), 2.50-3*38 (7H, m), 4.08 (1H, d, J=13 Hz), 7.15-7.46 (5H, m), 7.58 (1H, dd, J-7.5 Hz, 9.5 10 Hz) Uitgangsvoorbeeld 37

Op dezelfde wijze als in uitgangsvoorbeeld 31 wordt de volgende verbinding bereid: N-cyclopropyl-2-methyl-3-(4-benzyl-3-methyl- 1-piperazinyl)-4-fluor-6-nitroaniline.

15 NMR (CDCI3) 5: 0.52-0.68 (2H, ra), 0.70-0.87 (2H, m), 1.28 (3H, d, J=6 Hz), 2.22-2.40 (1H, ra), 2.38 (3H, s), 2.58-3.37 (8H, ra), 7.26-7.44 (5H, ra), 7.60. (1H, brs), 4.11 (1H, d, J-13 Hz), 7.77 (1H, dd, J-13.2 Hz)

Uitgangsvoorbeeld 38 20 Op dezelfde wijze als in de uitgangsvoor- beelden 32 en 33 wordt de volgende verbinding bereid:

Ethylester van 1-cyclopropyl-7-(4-benzyl- 3- methyl-1-piperazinyl)-6-fluor-8-methyl-1,4-dihydro-

4- oxochinoline-3-carbonzuur met smeltpxint 172-173°C

25 in de vorm van een wit poeder (na herkristallisatie uit ethylacetaat).

Uitgangsvoorbeeld 39

Op dezelfde wijze als in uitgangsvoorbeeld 28 wordt de volgende verbinding bereid: 30 3,6-difluor-2- (3-amino-1-pyrrolidinyl)- 5- nitro-benzyl alcohol met smeltpunt 117,0 -118,5°C, in de vorm van oranje kleurige prisma's (na herkristallisatie uit ethylacetaat-n-hexaan).

Uitgangsvoorbeeld 40 35 Aan 43 mg 3,6-difluor-2-(3-amino-1-pyrroli dinyl) -5-nitrobenzylalcohol wordt bij kamertemperatuur 8700471 i r -73- 0,5 ml azijnzuuranhydride toegevoegd. Het mengsel wordt 10 min. bij dezelfde temperatuur doorgeroerd en daarna verdund met water en geextraheerd met dichloormethaan.

0e organische laag wordt achtereenvolgens gewassen met 5 water en een verzadigde keukenzoutoplossing en gedroogd boven watervri j magnes iumsulfaat, waarna het qplosmiddel wordt afgedampt. Het residu wordt gezuiverd door chroma-tografie op een kolom silicagel waarbij het oplosmiddel gaat van dichloormethaan naar een mengsel van methanol 10 en dichloormethaan (1:12). Herkristallisatie uit dichloormethaan levert 40 mg 2-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)- 3,6-difluor-5-nitrobenzylalcohol in de vorm van gele prisma's met smeltpunt 142,5 tot 143,5°C.

Uitgangsvoorbeeld 41 15 Op dezelfde wijze als in uitgangsvoorbeeld 29 wordt de volgende verbinding bereid: 2-(4-Acetylamino-1-pyrrolidinyl)-3,6- difluor-5-nitrobenzylchloride. . „ _ „ .

NMR (CDC13) 5: 7-74 (1H, dd, J-12.0 Hz, 7.5 Hz), 20 6.16 (1H, d, J=5.4 Hz), 4.78 (TH, dd, J-11.3 Hz, 3-0 Hzj, 4.69 (1H, dd; J-11.3 Hz, 3-0 Hz), 4.62-4.50 (1H, m), 3.97- 3.69 (2H, m), 3.67-3.50 (1H, m), 3.49-3-32 (1H, m), 2.40- 2.18 (1H, m), 2.12-1.93 OH. m), 1.98 (3H, s) Uitgangsvoorbeeld 42 25 Op dezelfde wijze als in uitgangsvoorbeeld 30 wordt de volgende verbinding bereid: 2-(3-Acetylamino-1-pyrrolidinyl)-3,6-difluor- 5-nitrotolueen met smeltpunt 139,0-140,3 °C inch vorm van gele naalden (na herkristallisatie uit dichloor-30 methaan).

Uitgangsvoorbeeld 43

Op dezelfde wijze als in uitgangsvoorbeeld 31 wordt de volgende verbinding bereid: N-Cyclopropyl-2-methyl-3-(3-acetylamiho-35 1-pyrrolidinyl)-4-fluor-6-nitroaniline met smeltpunt 8700471 -ί > -74- 162,5 - 164,0°C in de vorm van oranje kleurige prisma's (na herkristallisatie uit een mengsel van ethylacetaat en n-hexaan).

Uitgangsvoorbeeld 44 5 'Op dezelfde wijze als in uitgangsvoorbeeld 32 wordt de volgende verbinding bereid:

Diethylester van CN-cyclopropyl-N-^(3- acetylamino-1-pyrrolidinyl)-4-fluor-2-methyl-6-nitro- fenyl7aminomethvleen7-malonzuur.

10 ~ NMH (CDCI3) 5: 7.73 (1H, s), 7.68 (1H, d, J-11.6

Hz), 5.97 (1H, br), 4.62-4.45 (1H, m), 4.12 (4H, q, J-7.2

Hz), 3.85-3.15 (5H, m), 2.42-1.95 (5H, m), 1.98 (3H, s), 1.29 (6H, t, J-7.2 Hz), 0.93-0.52 (4H, m)

Uitgangsvoorbeeld 45 15 Op dezelfde wijze als in uitgangsvoorbeeld 33 wordt de volgende verbinding bereid:

Ethylester van 1-cyclopropyl-7-(3-acetyl-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur met smeltpunt 215,5 - 217,0°C 20 in de vorm van een wit poeder (na herkristallisatie uit een mengsel van ethanol, ethylacetaat en diethylether). Uitgangsvoorbeeld 46 1,5 Gram 3,6-difluor-2-(4-ethoxycarbonyl- 1-piperazinyl)-5-nitrobenzylalcohol wordt opgelost in 25 18 ml dichloormethaan , waarna in 5 min. onder roeren bij 0°C in een ijsbad een oplossing van 0,7 g diethyl-aminozwaveltrifluoride (DAST) en 0,78 ml triethylamine in 3 ml dichloormethaan wordt toegedruppeld. Het mengsel wordt 1,2 uur bij 0°C doorgeroerd waarna nog eens 0,3 30 ml DAST wordt toegevoegd. Na 5 min. wordt het reaktiemeng-sel uitgegoten in ijswater en wordt de organische laag afgescheiden. Het oplosmiddel wordt onder verminderde druk afgedampt en het residu wordt gezuiverd door chroma-tografie op een kolom silicagel, waarbij het oplosmiddel 35 bestaat uit een mengsel van ethylacetaat en n-hexaan met een volumeverhouding gaande van 1:10 naar 1:5. Dit levert 8700471 -75- .

4 * 1,1 g 2,5-difluor-3-fluormethyl-4-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl) nitrobenzeen.

Üitgangsvoorbeeld 47 1,0 G 3,6-difluor-2-(4-ethoxycarbonyl-1-5 piperazinyl)-5-nitrobenzylalcohol wordt opgelost in 10 ml pyridine, waarna onder roeren bij kamertemperatuur 2 ml azijnzuuranhydride wordt toegevoegd. Het mengsel wordt nog 2 uren bij dezelfde temperatuur doorgeroerd Vervolgens wordt 20 ml water toegevoegd en nog eens 10 5 min. doorgeroerd. Het mengsel wordt geextraheerd met dichloormethaan waarna de organische laag wordt gewassen met 10%'s zoutzuur en een verzadigde natriumwaterstof-carbonaatoplossing en wordt gedroogd boven magnesium-sulfaat. Het oplosmiddel wordt onder verminderde druk 15 afgedampt. Dit levert 1,2 g 3-acetoxymethyl-2,5-difluor- 4-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)-nitrobenzeen. Üitgangsvoorbeeld 48

Op dezelfde wijze als in üitgangsvoorbeeld 31 worden de volgende verbindingen bereid: 20 N-cyclopropyl-2-acetoxymethyl-3-(4-ethoxy- carbonyl-1-piperazinyl)-4-fluor-6-nitroaniline.

N-Cyclopropyl-2-methoxymethyl-3-(4-methyl- 1-piperazinyl)-4-fTunr-fi-nitroaniline.

NMR (CDCI3) 5: 0.47-0.55 (2H, m), 0.69-0.78 (2H, 25 m), 2.36 (3H, s), 2.51-2.61 (4H, m), 2.88-2.98 (1H, m), 3.22-3.31 (4H, m), 3.34 (3H, s), 4.67 (2H, s), 7.29 ClH, s), 7.70 (1H, d, J=12.7 nz) N-Cyclopropyl“2-methoxymethyl-3-(4-ethoxy- carbonyl-1-pipera-zinyl)-4-fluor-6-nitroaniline, in de 30 vorm van oranje rode naalden met smeltpunt 89-90°C (uit een mengsel van ethanol en water).

Üitgangsvoorbeeld 49

Op dezelfde wijze als in üitgangsvoorbeeld 32 worden de volgende verbindingen bereid: 35 Diethylester van /N-cyclopropyl-N-ZS-(4- 3700471 * y -76- ethoxy carbonyl- 1-piperazinyl)-2-acetoxymethyl-4-fluor- 6-ni trof eny 3.7 aminomethyleen?malonzuur.

Diethylester van /N-cyclopropyl-N- £3- (4-methyl-1 piperazinyl.) -2-methoxymethyl-4-f luor- 5 6-nitrofenyl/ aminomethyleen7 malonzuur.

NMR (CDCI3) 5: 0Γ50-1.10 (4H, m), 1.23 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.37 (3H, s), 2.39-2.60 (4H, m), 3.0-3.20 (1H, m), 3.10-3.50 (4H, m), 3-39 (3H, s), 4.15 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.30-4.55 (2H, m), 7.55-7.90 (2H, m) 10 Diethylester van /$ï-cyclopropyl-N~73-(4- ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)-2-methoxymethyl-4-fluor-6-nitrofenvl 7aTni noTnfithvleen7malοητι..

NtöR (CDCI3) δ: 0Γ55-0.73 (2H, ra), 0.95-1.15 (2H, ra), 1.15-1.45 (9H, 111), 3.0-3.15 (1H, ra), 3.15-3-35 (4H, ra), 15 3.40 (3H, ra), 3.45-3.70 (4H, ra), 4.05-4.40 (6H, ra), 4.40- 4.60 (2H, ra), 7.65-7.90 (2H, ra;

Uitgangsvoorbeeld 50

Op dezelfde wijze als in uitgangsvoorbeeld 33 worden de volgende verbindingen bereid: 20 Ethylester van 1-cyclopropyl-7-(4- ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)-6-fluor-8-acetoxymethyl- 1,4 -dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur in de vorm van een geel poeder met smeltpunt 172-173°C.

Methylester van 1-cyclopropyl-7-(4-ethoxy- 25 carbonyl-1 -piperazinyl) -6-fluor-8-methoxymethyl-1,4-dihydro- 4-oxochinoline-3-carbonzuur.

NMR (CDC13) δ: 0.80-0.95 (2H, m), 1.10-1.22 (2H, m), 1.30 (3H, t, J-7.1 Hz), 3.13 <3H, s), 3.08-3.30 (4H, m), 3.50-3.85 (5H, m), 3.92 (3H, s), 4.19 (2H, q, J-7.1 Hz), 30 5.12 (2H, s), 8.09 (1H, d, J-12.4 Hz), 8.67 (1H, s)

Ethylester van 1-cyclopropyl-7-(4-methyl- 1-piperazinyl)-6-fluor-8-acetoxymethy1-1,4-dihydro- 4-oxochinoline-3-carbonzuur met smeltpunt 122-125°C, in de vorm van een geel wit poeder.

35 Methylester van 1-cyclopropyl-7-(4-ethoxy- 8700471 -77- * * carbonyl-1-piperazinyl)-6-fluor-8-hydroxymethyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur.

Ethylester van 1-cyclopropyl-7-(4-ethoxy-carbonyl-1 -piperazinyl) -6-fluor-8-hydroxymethyl-1,4-5 dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur,

Uitgangsvoorbeeld. 51

Op dezelfde wijze als in uitgangsvoorbeeld 28 wordt de volgende verbinding.bereid: 3,6-Difluor-2-(4-methy1-1-piperazinyl)-5-TQ nitrobenzylalcohol met smeltpunt 138-139°C inde vorm van gele prisma's.

Uitgangsvoorbeeld 52 7,14 G 3,6-difluor-2-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)-5-nitrobenzylalcohol wordt opgelost in 15 770 ml methanol , waarna onder koeling op een ijsbad 145 ml geconcentreerd zwavelzuur wordt toegedruppeld.

Het mengsel wordt 4 uren onder terugvloakoeling gekookt.

Het reaktiemengsel wordt tot· kamertemperatuur afgekoeld in 1,5 1 ij swater uitgegoten en geextraheerd met di-20 chloormethaan. Het extract wordt gedroogd boven magnesium-sulfaat en natriumsulfaat waarna het oplosmiddel onder verminderde druk wordt afgedampt. Dit levert 7,39 g 3-methoxymethyl-2,5-difiuor-4-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)nitrobenzeen in de vorm van een geel poeder 25 met smeltpunt 85-86°C.

Op dezelfde wijze wordt de volgende verbinding bereid: 3-Methoxymethyl-2,5-difluor-4-(4-methyl-1-piperazinyl)nitrobenzeen.

30 NMR (CDC13) δ: 2.37 (3H, s), 2.45-2.60 (4H, m), 3.32-3.42 (4H, m), 3-48 (3H, s), 4.53 (2H, d, J-3.5 Hz), 7.78 (1Hf dd, J-7.3 Hz, J-11.8 Hz)

Uitgangsvoorbeeld 53 35 Aan een oplossing van 300 mg ethylester 8700471 * s -78- van 1-cyclopropyl-7-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)- 6-fluor-8-acetoxymethyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline- 3- carbonzuur in 3 ml methanol wordt 0,8 ml 1N kalium-carbonaat oplossing toegevoegd waarna het mengsel 5 3,25 uren bij kamertemperatuur wordt doorgeroerd.

Het reaktiemengsel wordt uitgegoten in water en geëxtraheerd met dichloormethaan en chloroform. De organische lagen worden gecombineerd en gedroogd boven watervrlj natriumsulfaat, waarna het oplosmiddel wordt afgedampt.

10 Dit levert 280 mg mengsel (2:1) van de methylester en de ethylester van 1-cyclopropyl-7-(4-ethoxycarbonyl-T-piperazinyl)-6-fluor-8-hydroxymethyl-1,4-dihydro- 4- oxochinoline-3-carbonzuur.

Aan het mengsel wordt 7 ml methanol 15 en 1,4 ml geconcentreerd zwavelzuur toegevoegd waarna het geheel 4 uren onder terugvloeikoeling wordt gekookt.

Het reaktiemengsel wordt uitgegoten in 50 ml ijswater met kaliumcarbonaat op een pH be-neden 8 ingesteld en geextraheerd met dichloormethaan; het extract wordt 20 gedroogd boven watervrij natriumsulfaat waarna het oplosmiddel onder verminderde druk wordt afgedampt. Dit levert 159 mg van de methylester van 1-cyclopropyl-7-• (4-ethoxycarbonyl-T-piper-azinyl)-6-fluor-8-methoxy-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur.

25 NMR (CDCI3) <5: 0.80-0.95 (2H, m), 1.10-1.22 (2H, ra)';, 1.30 (3H, t, J-7.1 Hz), 3.13 (3H, s), 3.08-3.30 (4H, m),‘ 3.50-3.85 (5H, in), 3·92 (3H, s), 4.19 (2H, q, J-7.1 Hz), 5.12 (2H, s), 8.09 (1H, d, J-12.4 Hz), 8.67 (1H, s) 30

Uitgangsvoorbeeld 54

Op dezelfde wijze als in uitgangsvoorbeeld 28 worden de volgende verbindingen bereid: 3,6-difluor-2-morfolino-5-nitrobenzyl-35 alcohol met smeltpunt 87-89°C in de vorm van gele plaatjes 8700471 -79- (na herkristallisatie uit een mengsel van π-hexaan en ethylacetaat).

3,β-Difluoro-2-morpholino-5-nitrobenzyl alcohol NMR (CDCI3) δ: 7.79 OH, dd, J-1Ï.9 Hz, 7.2 Hz), 5 4.86 (2H, s), 4.02-3.66 (4H, m), 3.42-3.20 (4H, ra), 3.30- 3.02 OH, b ) 2,5-Difluor-3-mèthoxymethyl-4-mor-folina nitrobenzeen met smeltpunt 61,5 - 62°C (na herkristallisatie uit een mengsel van n-hexaan en ethylacetaat) in de 10 vorm van gele naalden.

3,6-Difluor-2-(3-aceetamidomethyl-1-pyrrolidinyl)-5-nitrobenzylalcohol met smeltpunt 120-121°C in de vorm van gele kristallen.

NMR (CDC13 + DMS0-d6) δ: 1.55-1.83 (1H, m), 1.95 15 (3H, s), 1.99-2.10 (1H, m), 2.39-2.57 (1H, m), 3.14-3.82 (6H, m), 4.72 (2H, d, J»2.6 Hz), 7*31 (1H, brs), 7.70 (1H, dd, J-7.5 Hz, 13.5 Hz) 20 3,6-Difluor-2-(4-benzyl-1-piperazinyl)- 5-nitro-benzylalcoho1.

NMR (CDCI3) δ: 2.50-2.72 (4H, m), 3.20 (1H, br), 3.25- 3.38 (4H, m), 3.58 (2H, s), 4.75-4.90 (2H, m), 7.20-25 7.45 (5H, m), 7.76 (1H, dd, J-7.2 Hz, 11.6 Hz) 2.5- Difluor -3-methoxymethyl-4-(4-benzyl-l- piperazinyl )-nitrobenzeen NMR (CDC1,) δ: 2.45-2.68 (4H, ra), 3.30-3.45 (4H, 30- 3 . * m), 3.42 (3H, s), 3.58 (2H, s), 4.52 (2H, d, J*3.4 Hz), 7.26- 7.40 (5H, ra), 7.78 OH, dd, J*7.3 Hz, 11.9 Hz) 2.5- Difluor -3-methoxymethyl-4-(4-benzyl-3-niethyl-35 1-piperazinyl)-nitrobenzeen 8700471 - 4· -80- NMR (CDCI3) δ: 7.77 (1H, d, J= 7.4 Hz, 11.9 Hz), 7.41- 7.18 (5H, ra), 4.52 (2H, s), 4.11 (1H, d, J-13.0 Hz), 3.45-2.89 (4H, ra), 3-42 (3H, s), 3.21 (1H, d, J-13.0 Hz), 2.89-2.73 OH, ra), 2.73-2.54 (1H, m), 2.39-2.20 (1H, ra), 5 1.19 (3H, d, J-6.2 Hz) 3,6-Difluor -2-[3-(N-raethyl-N-benzylamino)-1-pyrrolidinyl)-5-nitrobenzyl alcohol NMR (CDCI3) δ: 7.75 (1H, dd, J-7.5 Hz, 13-1 Hz), 7.41- 7.20 (5H, ra), 3.85-3.60 (4H, ra), 3.62 (1H, d, J-13-1 10 Hz), 3.52 (1H, d, J-13-1 Hz), 3.25-3.05 OH, ra), 2.35-1.92 (3H, ra), 2.20 (3H, s)

Uitgangsvoorbeeld 55

Op dezelfde wijze als in uitgangsvoorbeeld 29 worden de volgende verbindingen bereid: 15 2-Morpholino-3>6-difluor -5-nitrobenzyl chloride NMR (CDCI3) δ: 7.84 (1H, dd, J-11.3 Hz,7.3 Hz), 4.79 (2H, d, J=2.6 Hz), 4.00-3.78 (4H, ra), 3.40-3*15 (4H, ra) 2Q 2,5-Difluor -3-chlororaethyl-4-[3-(N-methyl-N- benzylaraino)-1-pyrrolidinyl)-nitrotolueen NMR (CDCI3) δ: 7.78 (1H, dd, J-7.6 Hz, 13.4 Hz), .

7.42- 7.22 (5H, ra), 4.78 OH, dd, J=2.7 Hz, 12.1 Hz), 4.67 25 OH, dd, J=2.7 Hz, 12.1 Hz), 3·92-3·55 (4h, ra), 3.67 (1H, d, J-13-T Hz), 3.53 OH, d, J-13.1 Hz), 3.30-3.10 (1H, ra), 2.35-1.88 (2H, m), 2.22 (3H, s) 2,5-Difluor -3-chloromethyl-4-(3-acetamidoraethyl-30 1 -pyrrolidinyl)nitrotolueen, srap, 94 - 98°C,gele kristallen NMR (CDCI3 + DMSO-dg) δ: 1.68-1.90 (1H, ra), 2.07 (3H, s), 2.00-2.25 OH, m), 2.50-2.68 (1H, ra), 3.20-3.79 (6H, ra), 4.78 (2H, d, J-2.6 Hz), 7.78 (1H, dd, J-7.5 Hz, 13.5 Hz), 8.18 OH, brs) 8700471 * -.

-81-

Uitgangsvoorbeeld 56

Op dezelfde wijze als in uitgangsvoorbeeld 30 worden de volgende verbindingen bereid: 2-Morfolino-3,6-difluor-5-nitrotolueen 5 in de vorm van oranje kleurige naalden met smeltpunt 120,5 -121,5°C (herkristallisatie uit n-hexaan).

3.6- Difluor-5-nitro-2-/3-(N-methyl-N-benzyl-amino)-1-pyrrolidinyl/tolueen.

NMR (CDCI3) δ: 7.65 (1H, dd, J-7.1 Hz, 12,8 Hz), 10 7.38-7.20 (5H, m), 3.79-3.45 (4H, ra), 3-62 (1H, d, J-13.4 Hz), 3.50 (1H, d, J-13..4 Hz), 3*30-3.06 (1H, m), 2.35-2.13 (1H, ra), 2.25 (3H, d, J=3.2 Hz), 2.20 (3H, s).f 2.11-1.88 (1H, ra) 15 3.6- Difluor-5-nitro-2-(3-aceetamidomethyl-1-pyrrolidinyl)·-tolueen, snip. 82-84°C, gele kristallen NMR (CDCI3) δ: 1.60-1.78 (1H, m), 2.00 (3H, s), 2.02-2.20 (1H, m), 2.24 (3H, d, J-3.2 Hz), 2.40-2.66 (1H, 20 ra), 3.20-3.62 (6H, ra), 5.67 OH, brs), 7.63 OH, dd, J«7.5 Hz, 13.5 Hz)

Uitgangsvoorbeeld 57 25 Op dezelfde wijze als in uitgangsvoorbeeld 31 worden de volgende verbindingen bereid: N-Cyclopropyl-2-methyl-3-morfolino-4-fluor-6-nitroaniline in de vorm van rode vlokken met smeltpunt 101,5-102°C (na herkristallisatie uit n-hexaan).

30 N-Cyclopropyl-2-methoxymethyl-3~(4-benzyl- 1-piperazinyl)-4-fluor-6-nitroaniline NMR (CDCl3) δ: 0.45-0.57 (2H, ra), 0.65-0.77 (2H, m), 2.48-2.65 (4H, ra), 2.86-3.00 (1H, m), 3.20-3.30 (4H, ra), .

33 3*32 (3H, s), 3·58 (2H, s), 4.81 (2H, s), 7·25-7*38 (5H, ra), 7.70 (1H, d, J*12.8 Hz) 8700471

A A

-82- N-Cyclpropyl-2-methoxymethyl-3- (3-methyl- 4-benzyl-1-piperazinyl)-4-fluor-6-nitroaniline NMR (CPCI3) δ: 7.70 (1H, d, J=12.9 Hz), 7.40-7.19 (5H, m), 4.65 (2H, s), 4.11 (1H, d, J=13*3 Hz), 3-32 (2H, 5 s), 3.40-2.88 (5H, m), 3.22 (1H, d, J-13.3 Hz), 2.88-2.72 (1H, m), 2.72-2.53 (1H, m), 2.38-2.20 (1H, m), 1.20 (3H, d, J=6.2 Hz), 0.80-0.63 (2H, ra), 0.60-0.45 (2H, m) 10 N-Cyclopropyl-2-methyl-3-/3-(N-methyl-N- benzyl-amino) -1 -pyrrolidinyl7-4-f luor-6-nitroaniline NMR (CDCI3) 5: 7.87 (1H, s), 7.69 (1H, d, J=11.7

Hz), 7.40-7.22 (5H, m), 3-81-3-41 (4H, m), 3.65 (1H, d, 15 j-10.6 Hz), 3-55 (1H, d, J»10.6 Hz), 3.24-3.08 (1H, m), 2.86-2.72 (1H, m), 2.32-2.IO (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.08-1.90 (1H, m), 0.88-0.56 (3H, m), 0.51-0.41 (1H, m) 20 N-Cyclopropyl-2-methoxymethyl-3-morfolino- 4-£luor-6-nitroaniline smeltpunt 57-60°C (na herkristallisa-tie uit n-hexaan), rood poeder N-Cyclopropyl-2-methyl-3-(3-aceetamido-25 methyl-1-pyrrolidinyl)-4-fluor-6-nitroaniline.

NMR (CDCI3) 6: 0.40-0.85 (4H, m), 1.60-1.83 (1H, m), 2.01 (3H, s), 2.04-2.20 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.42-2.60 (1H, m), 2.70-2.88 (1H, m), 3.20-3.65 C6H, m), 5.89 (1H, 30 brs), 7.65 (1H, d, J=14.6 Hz), 7.86 (1H, brs) Uitgangsvoorbeeld 58

Op dezelfde wijze als in uitgangsvoorbeeld 35 32 worden de volgende verbindingen bereid: 8700471 • r - 83- %

Diethyl/N-cyclopropyl-N-/3-(4-benzyl-1-piperazinyl)-2-methoxymethyl-4-fluor-6-nitrofenylJamino-methyleen/-malonaat.

NMR (CDC13) δ: 0.55-0-90 (4H, m), 1.15-1.35 (6H, 5 m), 2.47-2.70 (4H, m), 3.05-3.45 (4H, m), 3·37 (3H, s), 3.58 (2H, s), 4.15 (4H, q, J«7 Hz), 4.20-4.55 (3H, m), 7-20-7.38 (5H, m), 7.63-7.90 (2H, m) 10 D iethy 1/N-cyc lopropy 1-N- /”3 - (4-benzyl-3- methyl-1 -p igerazinyl) -2-methoxymethyl-4-f luor-6-nitrofenyl-7 aminomethyleen7malonaat NMR (CDCI3) 5: 7.80 (1H, d, J-12.7 Hz), 7-78 ClH, 15 s), 7.47-7.15 (5H, ra), 4.55-3-98 (7H, in), 3.65-2.88 (6H, ra),' 3-38 (3H, s), 2.86-2.70 (1H, m), 2.70-2.47 (1H, ra), 2.32- 2.18 (1H, m), 1.50-1.08 (6H, ra), 1.19 (3H, d, J-5.0 Hz), 1.01-0.41 (4H, ra) 20

Diethyl/N-cyclopropyl-N-Zs-^S-(N-benzyl-N-methylamino/-1 -pyrrolidinyl )_7-2-methyl-4-fluor-6-nitro f eny 1/- aminome thy leeii/ma lonaat NMR (CDC1,) δ: 7.85“7.60 (2H, ra), 7.40-7.16 (5H, 25 3 ra), 4.25-4.06 (2H, m), 3.80-3.05 (8H, ra), 2.19 (6H, s), 2.32-1.89 C2H, ra), 1.23 (6Hf t, J>7-1 Hz), 1.12-0.41 (4H, m)

Diethyl/N-cyclopropyl-N-/3-morfolino-2-30 methyl-4-fluor-6-nitrofenyl/aminomethyleen/malonaat 35 8700471 * ϊ -84-

Uitgangsvoorbeeld 59

Op dezelfde wijzeals in uitgangsvoorbeeld 33 worden de volgende verbindingen bereid:

Ethylester van 1-cyclopropyl-7-morfolino-6-fluor-8-methyl-5 1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur, in de vorm van een kleurloos poeder met smeltpunt 205-206°C (na herkristallisatie uit een mengsel van ethylacetaat en n-hexaan).

Ethylester van 1-cyclopropyl-7-(4-benzyl-TO 1-piperazinyl)-8-acetoxymethyl-6-fluor-1,4-dihydro- 4-oxochinoline-3-carbonzuur, NMR (CDCI3) δ: 0·85-1.00 (2H, m), 1.10-1.25 (2H, m), 1.41 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.03 (3H, s), 2.45-2.30 (4H, m), 15 3.10-3.45 (4H, m), 3.60 (2H, s), 3.85-4.03 (1H, m), 4.39 (2H, q, J-7.1 Hz), 5.79 (2H, s), 7.23-7.45 (5H, m), 8.11 (1H, d, J-12.3 Hz), 8.65 (1H, s) 20 Ethylester van 1-cyclopropyl-7-morfolino- 8-acetoxymethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur met smeltpunt 176-178°C(na herkristallisatie uit een mengsel van ethylacetaat, diethylether en n-hexaan), in de vorm van bleekgele prisma's.

25 Ethylester van 1-cyclopropyl-7-(4-methyl- i.

1-piperazinyl)-6-fluor-8-hydroxymethyl-1,4dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur met smeltpunt 216-218°C in de vorm van een bleekgeel poeder.

Ethylester van 1-cyclopropyl-7-(4-30 methyl-1-piperazinyl-)-6-fluor-8-methoxymethyl- 1,4dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur met smeltpunt 200-204°C als bleekgeel poeder.

Ethylester van 1-cyclopropyl-7-(4-benzyl-

3-methyl-T-piperazinyl)-6-fluor-8-acetoxymethyl-1,4-35 dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur met smeltpunt 170-172,5°C

8700471 -V τ -85- ( ontleding) (na herkristallisatie uit een mengsel, van ethylacetaat en diethylether), in de vorm van een bleekbruin poeder.

Ethylester van 1-cyclopropyl-7-/3-(N-benzyl-5 N-methylaminq7-1-pyrrolidinyl7-6-fluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur, met smeltpunt 145-148,5°C (na ontleding)(na herkristallisatie uit ethylacetaat diethylether) in de vorm van een bleekgeel poeder 10 Ethylestervan1-cyclopropyl-7-morfolino- 6-fluor-8-hydroxymethyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline- 3-carbonzuur met smeltpunt 212-216°C in de vorm van een bleekgeel poeder.

Ethylester van 1-cyclopropyl-7-morfolino-15 6-fluor-8-(1-pyrrolidinylmethyl)-1,4-dihydro-4-oxochinoline- 3-carbonzuur met smeltpunt 227-232°C bleekgeel poeder.

Ethylester van 1-cyclopropyl-7-mor-folino-6-fluor-8-ethylthiomethyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur met smeltpunt 165-167°C (na 20 herkristallisatie uit een mengsel van dichloormethaan en diethylether)r bleekgele naalden.

Ethylester van 1-cyclopropyl-7-(3-aceetamidomethyl-1-pyrrolidinyl-)6-fluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur met smeltpunt 208-25 210°C (na herkristallisatie uit ethanol) , witte kristallen.

Uitgangsvoorbeeld 60

Aan een oplossing van 142 mg ethylester van 1-cyclopropyl-7-(4methy1-1-piperazinyl)-6-fluor-8 acetoxymethyl-1,4-dihydro-4-oxichinoline-3-carbonzuur in 10 ml ethanol wordt 1 ml waterige kaliumcarbonaat oplossing toegevoegd waarna het mengsel 2,5 uren bij kamertemperatuur wordt doorgeroerd.

Het reaktïemengsel wordt geextraheerd met chloroform.

25 Het extract wordt gedroogd boven magnesiumsulfaat waarna 8700471

V

-86- * ï het oplosmiddel wordt afgedestilleerd. Het residu wordt gekristalliseerd door toevoeging van diethylether.

Dit levert 101 m- ethylester van 1-cyclopropyl-7-(4-methyl- 1- piperazinyl)-6-fluor-8-hydroxymethyl-1,4-dihydro- 5 4-oxochinoline-3-carbonzuur in de vorm van een bleekgeel poeder met smeltpunt 216-218°C.

üitgangsvoorbeeld 61

Aan een oplossing van 160 mg ethylester van 1-cyclopropyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-6-fluor-10 8-hydroxymethyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur in 10 ml methanol wordt 2 ml geconcentreerd zwavelzuur toegevoegd waarna het mengsel 6,5 uren onder terugvloei-koeling wordt gekookt. Het reaktiemengsel wordt met een verzadigde natriumwaterstofcarbonaat oplossing op 15 een pH beneden 8 ingesteld en geextraheerd met dichloor-methaan. Het extract wordt gewassen met een verzadigde keukenzoutoplossing, gedroogd boven magnesiumsulfaat en door afdampen van oplosmiddel bevrijd. Het residu wordt gekristalliseerd door toevoeging van diethylether 20 Dit lever-t 125 mg methylester van 1-cyclopropyl-7-(4- methyl-1-piperazinyl)-6-fluor-8-methoxymethyl-1,4-dihydro- 4-oxochinoline-3-carbonzuur in de vorm van een bleekgeel poeder met smeltpunt 200-204°C.

üitgangsvoorbeeld 62 25 Aan een oplossing van 15,4 g 3,6-difluor- 2- (4-benzyl-1-p^erazinyl)-5-nitrobenzylalcohol in 400 ml methanol wordt onder roeren en koelen met ijs geleidelijk 80 ml geconcentreerd zwavelzuur toegevoegd. Daarna wordt het mengsel 30 uren onder terugvloeikoeling 30 gekookt. Na hernieuwde toevoeging van 10 ml geconcentreerd zwavelzuur, wordt het mengsel nog eens 20 uren onder terugvloeikoeling gekookt. Na afkoeling tot kamertemperatuur wordt het reaktiemengsel met een verzadigde kalium-carbonaatoplossing en een verzadigde natriumwaterstof-35 carbonaatoplossing ingesteld op een pH beneden 8 en daarna 8700471 r -87- * τ geextraheerd met ethylacetaat. Het extract wordt boven magnesiumsulfaat gedroogd waarna het oplosmiddel wordt afgedampt. Het residu wordt gezuiverd door chromatografie op een kolom silicagel (met dichloormethaan als 5 oplosmiddel). Dit levert 12,9 g 2,5-difluor-4-(4-benzyl-1-piperazinyl)-3-methoxymeth-yInitrobenzeen.

NMR (CDCI3) δ: 2.45-2.68 (4H, m), 3*30-3.45 (4H, m), 3.42 (3H, s), 3.58 (2H, s), 4.52 (2H, d, J-3.4 Hz), 10 7.26-7.40 (5H, m)» 7.78 ClH, dd, J»7.3 Hz, 11.9 Hz) üitgangsvoorbeeld 63

Aan een oplossing van 550 mg ethylester van 1-cyclopropyl-7-morfolino-6-fluor-8-acetoxymethyl-15 1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur in 10 ml ethanol wordt 1 ml 2N kaliumcarbonaatoplossing toegevoegd waarna het mengsel 4 uren bij kamertemperatuur wordt doorgeroerd, Het reaktiemengsel wordt verdund met water en geextraheerd met dichloormethaan. Het extract wordt gedroogd en 20 geconcentreerd. Het residu wordt gekristalliseerd door toevoeging van diethylether. Dit levert 353 mg ethylester van 1-cyclopropyl-7-morfolino-6-fluor-8-hydroxymethyl- 1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur in de vorm van een bleekgeel poeder met smeltpunt 212-216°C.

25 üitgangsvoorbeeld 64

Aan 80 mg ethylester van 1-cyclopropyl-7-morfolino-6-fluor-8-hydroxymethyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline

3- carbonzuur wordt 1 ml thionylchloride toegevoegd waarna het mengsel 4 uren bij kamertemperatuur en 1 uur bij 50°C

30 wordt doorgeroerd. Het oplosmiddel wordt onder verminderde druk afgedankt. Dit levert 84 mg ruwe ethylester van 1-cyclopropyl-7-morfolino-6-fluor-8-chloormethyl-1,4-dihydro- 4- oxochinoline-3-carbonzuur.

Aan het ongezuiverde produkt wordt 1 ml pyrro-35 lidine toegevoegd waarna het mengsel een nacht bij kamer- 8700471 -88- 1 i temperatuur wordt doorgeroerd. Het reaktiemengsel wordt geextraheerd met dichloormethaan en het extract wordt gewassen met water en een verzadigde keukenzoutoplossing en gedroogd boven magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel 5 wordt afgedampt en het residu wordt gezuiverd door chromatografie op een kolom silicagel, waarbij een mengsel van dichloormethaan en methanol (10:1) als oplosmiddel dient. Dit levert 31,8 mg 1-cyclopropyl-7-morfolino-8-(1-pyrrolidinylmethyl)-6-fluor-1,4-dihydro-10 4-oxochinoline-3-carbonzuur als bleekgeel poeder met smeltpunt 227-232°C.

Uitgangsvoorbeeld 65

Aan 101 mg ethylester van 1-cyclopropy1- 7-morfolino-6-fluor-8-hydroxymethyl-1, 4-dihydro-4-15 oxochinoline-3-carbonzuur wordt 1,5 ml thionylchloride toegevoegd waarna het mengsel 5,2 uren bij kamertemperatuur wordt doorgeroerd. Het oplosmiddel wordt door concentratie bij verminderde druk verwijderd. Aan de verkregen ruwe ethylester van 1-cyclopropyl-7-morfolino-20- 6-fluor-8-chloormethyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbon-zuur wordt 1,5 ml ethaanthiol en 30^ul triethylamine toegevoegd, waarna het mengsel 1 nacht bij kamertemperatuur wordt doorgeroerd. Het reaktiemengsel wordt geextraheerd met dichloormethaan waarna het extract achtereenvolgens 25 wordt gewassen met water en een verzadigde keukenzoutoplossing en boven magnesiumsulfaat wordt gedroogd. Het oplosmiddel wordt onder verminderde druk afgedampt en het residu wordt gezuiverd door chromatografie op een kolom silicagel, waarbij een mengsel van dichloormethaan en 30 methanol (15:1) als oplosmiddel dient. Herkristallisatie uit een mengsel van dichloormethaan en diethylether levert 49 mg ethylester van 1-cyclopropyl-7-morfolino- 6-fluor-8-ethylthiomethyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-35 3-carbonzuur in de vorm van bleekgele naalden met smeltpunt 165-167°C.

8700471 -89-

Qitgangsvoorbeeld 66

Aan 1,0 g 2-chloor-5,6-difluor-3-nitro-tolueen wordt 1,4 g door sproeidrogen verkregen kalium-fluoride, 10 ml watervrij dimethylsulfoxide en 10 ml 5 benzeen toegevoegd waarna het aanwezige vocht tezamen met benzeen door azeotroop-destillatie wordt verwijderd. Daarna wordt het mengsel 3,5 uren onder een stroom argon bij 170-180°C doorgeroerd. Na afkoeling wordt het reaktiemengsel in ijswater uitgegoten en geextraheerd 10 met diethylether. Het extract wordt gewassen met water, gedroogd en ingedampt. Het residu wordt gezuiverd door chromatografie op een kolom silicagel met n-hexaan als oplosmiddel. Dit levert 0,45 g 2,5,6-trifluor-3-nitro-tolueen.

15 NMR (CDC13) S: 2,34-2,37(3H,m), 7,75-8,00(1H, m)

Ultgangsvoorbeeld 67

Aan een oplossing van 9,5 g 3-amino-1-benzyl-4-methylpyrrolidine in 190 ml methanol wordt 20 13,0 g watervrij t-butoxycarbonzuur bij kamertemperatuur toegevoegd waarna het mengsel 1 uur wordt doorgeroerd.

Na afdampen van de methanol onder verminderde druk wordt water aan het‘ residu toegevoegd. Het mengsel wordt geextraheerd met dichloormethaan waarna het extract 25 wordt gedroogd boven magnesiumsulfaat en ingedampt.

Het residu wordt gezuiverd "door chromatografie op ëen kolom silicagel met een mengsel van dichloormethaan en methanol (19:1) als oplosmiddel. Dit levert 4,4 g 3-(t-butoxycarbonylamino)-1-benzyl-4-methylpyrrolidine 30 (isomeer A) in de vorm van kleurloze prisma's met smeltpunt 131,5 - 132,7°C.

NMR (CDC13) δ: 1.09 (3H, d, J-6.7 Hz), 1.43 (9H, s), 1.86-2.02 (2H, m), 2.62 (2H, d, J-6.1 Hz), 2.93“3·05 35 (1H, m), 3.56 (2H, s), 3.68 (1H, brs), 4.84 (1H, brs), 7.20- 7.37 (5H, m) 8700471 ”* ft -90-

Uitgangsvoorbeeld 68

Aan 3,9 g 3-(t-butoxycarbonylamino)-1 -benzyl-4-methylpyrrolidine wordt 50 ml ethanol en 780 mg 10%'s Pd-C toegevoegd, waarna het mengsel 5 bij 60°C onder atmosferische druk aan katalytische reduktie wordt onderworpen. Naderhand wordt de katalysator afgefiltreerd en het filtraat geconcentreerd. Herkristallisatie van het residu uit een mengsel van ethylacetaat en petroleumether levert 2,01 g 3-(t-butoxy-10 amino)-4-methylpyrrolidine (isomeer A) in de vorm van kleurloze prisma's met smeltpunt 86,8-87°C.

NMR (CDC13) 6: 1.08 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.45 (9H, s), 1.83-1.97 (1H, ra), 2.10 (1H, brs), 2.43-2.52 (1H, m), 1 5 2.52-2.81 (1H, ra), 3.10-3-35 (2H, ra), 3-53“3.73 (1H, ra), 4.69 (1H, brs)

Uitgangsvoorbeeld 69 20 Aan een oplossing van 51,6 g natriumboorhy- dride in 500 ml tetrahydrofuran wordt onder roeren beneden 10°C een oplossing van 120 g 2,5,6-trifluorbenzoezuur in 200 ml tetrahydrofuran toegedruppeld. Vervolgens wordt onder koelen met ijs nog een oplossing van 232 ml boor-25 trifluoride-etheraat in 500 ml tetrahydrofuran toegedruppeld. Het mengsel wordt een nacht bij kamertemperatuur doorgeroerd en daarna uitgegoten in 1,5 1 ij swater en geextraheerd met diethylether. Het extract wordt gedroogd boven magnesiumsulfaat waarna het oplosmiddel onder verminderde 30 druk wordt afgedampt. Dit levert 112,7 g 2,3,6-trifluor-benzylalcohol in de vorm van een bleekgele olie met kookpunt 112°C (30 mm Hg).

Uitgangsvoorbeeld 70

Aan een oplossing van 41 g 2,3,6-trifluor-35 benzylalcohol in 100 ml dichloormethaan wordt onder 8700471 -91- roeren en koelen met ijs een oplossing van 50 ml thionyl-chloride in 80 ml dichloormethaan toegedruppeld, waarna het mengsel een nacht bij kamertemperatuur wordt doorgeroerd. Aan het mengsel wordt 10 ml triethylamine 5 toegevoegd waarna het oplosmiddel onder verminderde druk wordt afgedampt.Dit levert 28,6 g 2,3,6-trifluorbenzyl-chloride in de vorm van een kleurloze olie met kookpunt 63°C (13 mmHg) .

NMR (CDC13) S' 4,66 (2H, s) , 6,62-6,93(lH,m), 10 7,04-7,26(1H,m)

Uitgangsvoorbeeld 71

Aan een oplossing van 1,94 g natriumcyanide in 4 ml water wordt 0,09 g fenyltriethylammoniumchloride toegevoegd. Vervolgens wordt onder roeren 5,0 g 15 2,3,6-trifluorbenzylchloride toegevoegd en wordt het mengsel 40 min. bij 90-100°C doorgeroerd. Het reaktie mengsel wordt uitgegoten in 20 ml water en geextrhheerd met diethylether. Het extract wordt gedroogd boven kaliumcarbonaat waarna het oplosmiddel wordt afgedampt.

20 Dit levert 3,1 g 2-(2,3,6-trifluorfenyl) acetonitril· met kookpunt 8Q-85°C(5 mmHg).

NMR (CDC13) S'- 3,76 (2H, d, J=0,8 Hz) ,6,89-6,98 (1H,m) 7,11-7,26 (1H,m)

Uitgangsvoorbeeld 72 25 13,3 G 2-(2,3,6-trifluorfenyl)acetonitril wordt opgelost in 20 ml ethanol waarna 8,5 ml geconcentreerd zwavelzuur voorzichtig wordt toegevoegd en het mengsel 7 uren bij 125°C onder terugvloeikoeling wordt gekookt.

Na afkoelen wordt het reaktiemengsel gefractioneerd 30 met diethylether en water. De etherlaag wordt gewassen met een verzadigde keukenzoutoplossing, gedroogd boven magnesiumsulfaat en onder verminderde druk geconcentreerd Dit levert 16,3 g ethylester van 2-(2,3,6-trifluorfenyl)-azijnzuur in de vorm van een kleurloze olie.

35 87 0 0 4 7 ί A £ -92- NMR (CDCI3) δ: 1.27 (3H, t, J-7.1 Hz), 3-72 (2H, d, J=1.2 Hz), 4.19 (2H, q, J-7.1 Hz), 6.78-6.90 (1H, ra), 7.00-7.16 (1H, m) 5

Uitgangsvoorbeeld 73 16,2 G Ethylester van 2-(2,3,6-trifluor-fenyl)azijnzuur wordt opgelost in 60 ml ethanol. Onder roeren wordt 200 ml 3N natronloog toegevoegd waarna het mengse-1 nog 1 uur bij 70°C wordt doorgeroerd.

Na afkoeling wordt 120 ml 6N zoutzuur aan het mengsel toegevoegd. Het verkregen witte neerslag wordt opgelost door toevoeging van diethylether. De etherlaag wordt ^ afgescheiden, gedroogd boven magnesiumsulfaat en onder verminderde druk geconcentreerd. Dit levert 13,9 g 2-(2,3,6-trifluorfenyl)azijnzuur in de vorm van witte kristallen.

NMR (CDC13) £: 3,79 (2H, s), 6,79-6,91(1H,m), 7,02-7,18(1H,m), 9,75 (1H,s).

2 0

Uitgangsvoorbeeld 74 0,8 G lithiumaluminiumhydride wordt gesuspendeerd in 5 ml droge diethylether waarna het mengsel wordt doorgeroerd. Vervolgens wordt een oplossing van 2,0 g 2-(2,3,6-trifluorfenyl)azijnzuur in 15 ml 25 droge diethylether toegedruppeld en wordt het mengsel 30 min. onder terugvloeikoeling gekookt. Aan het reaktie-mengsel wordt achtereenvolgens 0,8 ml water, 0,8 ml 10%s natronloog en 1,6 ml water toegevoegd, waarna het ^ mengsel bij kamertemperatuur wordt doorgeroerd. Na toevoeging van 10 ml diethylether wordt het verkregen neerslag afgefiltreerd en met tetrahydrofuran gewassen.

De wasvloeistof en het filtraat worden gecombineerd en . __ onder verminderde druk geconcentreerd. Dit levert 1,9 g 2-(2,3,6-trifluorfenyl)ethylalcohol in de vorm van een kleurloze olie.

8700471 * * -93- NMR (CDC13) J:1,75(1H,s) , 2,98(3H,t,J=6,7 Hz), 3,85(2H, t,J=6,7 Hz)f 6,74-6,87 (1H,m) , 6,93-7,09(1H,m)

Uitgangsvoorbeeld 75

Aan een oplossing van 1,5 g 2-(2,3,6-trifluor-5 fenyDethylalcohol in 10 ml methyleenchloride wordt onder roeren 2,2 g p-tolueensulfonylchloride en 2,0 ml triethylamine toegevoegd waarna het mengsel vijf uren bij kamertemperatuur wordt- doorgeroerd. Het reaktiemengsel wordt uitgegoten in water en geextraheerd 10 met diethylether. De etherlaag wordt gewassen met een verzadigde natriumwaterstofcarbonaat oplossing en een verzadigde keukenzoutoplossing, gedroogd boven magnesium-sulfaat en geconcentreerd onder verminderde druk.

Het residu wordt gezuiverd door chromatografie op een 15 kolom silicagel (met methyleenchloride als oplosmiddel) en geherkristalliseerd uit een mengsel van diethylether en n-hexaan. Dit levert 3,4 g 1-/2-(p-tolueensulfonyl-oxy)ethyl7-2,3,6-trifluorbenzeen in de vorm van kleurloze prisma's met smeltpunt 73-74°C.

20 NMR (CDC13) Si 2,44 (3H,s),3,03(3H,t,J=6,5-

Hz), 4,23(2H, t,J=6,5Hz) ,6,70-6,82(1H,m),6,93-7,09(1H,m), 7,29 (2H,d,J=8,5Hz), 7,70(2H,d,J=8,5Hz)

Uitgangsvoorbeeld 76 5,6 G lithiumaluminiumhydride wordt gesuspen-25 deerd in 70 ml droge diethylether waarna beneden 10°C onder roeren een oplossing van 23,3 g 1-^2-(p-tolueen-sulfonyloxy)ethy17-2,3,6-trifluorbenzeen in 170 ml droge diethylether wordt toegevoegd en het mengsel 1 uur bij kamertempeatuur wordt doorgeroerd.

30 Aan het reaktiemengsel wordt achtereenvolgens 5,6 ral water, 10,0 ml 10%s natronloog en 5,6 ml water toegevoegd, waarna het mengsel 30 min. bij kamertemperatuur wordt doorgeroerd. Het verkregen witte neerslag wordt afgefiltreerd. Het filtraat wordt geconcentreerd onder 35 atmosferische druk en levert dan 13,2 g 2,3,6-trifluor-1- 8700471 Λ -94- * r ethylbenzeen in de vorm van een kleurloze olie.

NMR (CDC13) S: 1,22(3H,t,J=7,1Hz),2,72(2H, q,J=7,1 Hz), 6,71-6,82 (1H,m), 6,87-7,03(1H,m).

Uitgangsvoorbeeld 77 5- 1,09 G 2,3,6-trifluorl-ethylbenzeen wordt opgelost in 5,5 ml geconcentreerd zwavelzuur Vervolgens wordt onder roeren bij kamertemperatuur een mengsel van 0,83 g kaliumnitraat en 4 ml geconcentreerd zwavelzuur toegevoegd waarna het 10 mengsel nog 1 uur bij dezelfde temperatuur wordt doorgeroerd. Het reaktiemengsel wordt uitgegoten in 100 ml koud water en geextraheerd met diethylether.

De etherlaag wordt gewassen met een verzadigde keukenzoutoplossing, gedroogd boven magnesiumsulfaat 15 en geconcentreerd onder verminderde druk. Dit levert 1,14 g 3-ethyl-2,4,5-trifluornitrobenzeen in de vorm van een gele olie.

NMR (CDC13) £ï 1,27(3H,t,J=7,6Hz), 2,77-2,89(2H,m), 7,83 (1H, dd, J=8,0 Hz, 16,2 Hz).

20 üitgangsvoorbeeld 78

Aan 1,2 g 3-ethyl-2,4-5-trifluor-nitrobenzeen wordt 4,5 ml ethanol en 0,5 ml water toegevoegd waarna het mengsel wordt doorgeroerd. Vervolgens wordt onder roeren een mengsel van0,83 ml 1-methylpiperazine, 25 1,0 ml triethylamine en 0,6 ml ethanol toegevoegd en wordt het mengsel 5 uren onder terugvloeikoeling gekookt.

Na toevoeging van 1,0 ml 1-methylpiperazine wordt nog eens 3 uren onder terugvloeikoeling gekookt. Het mengsel wordt onder verminderde druk geconcentreerd en het 30 residu wordt gezuiverd door chromatografie op een kolom silicagel, met methyleenchloride als oplosmiddel. Dit levert 1,1.2 g 3-ethyl-2,5-difluor-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-nitrobenzeen in de vorm van een gele olie.

35 8700471 « ί %· *· -95- .

NMR (CDCl^) δ: 1.21 C3H, t, J=7.5 Hz), 2.37 (3H, s), 2.42-2.67 (4H, m), 2.81 (2H, dq, J*2.8 Hz, 7.5 Hz), 5 3.05-3.23 (4H, m), 7.63 (1H, dd, J-7.1 Hz, 11.3 Hz) Üitgangsvoorbeeld 79

Aan 1,12 g 3-ethyl-2,5-difluor-4-(4-methyl-1-piperazinyl)nitrobenzeen wordt 0,24 g kaliumfluoride, 3,5 ml Ν,Ν-dimethylsulfoxide en 0,4 ml cyclopropylamine 10 toegevoegd waarna het mengsel 1,5 uren bij 80-85QC wordt doorgeroerd. Het reaktiemengsel wordt verdund met ethylacetaat waarna de organische laag wordt gewassen met water en eaiverzadigde keukenzoutoplossing en gedroogd boven magnesiumsulfaat. Concentratie onder verminderde 15 · druk levert 1,00 g N-cyclopropyl-2~ethyl-3-(4-methyl- 1-piperazinyl)-4-fluor-6-nitroaniline in de vorm van een viskeuse olie.

HMR (CDC13) 6: 0.45-0.55 (2H, m), 0.66-0.78 (2H, 2Q m), 1.14 (3H, t, J-7.4 Hz), 2.37 (3H, s), 2.40-2.62 (4H, nj), 2.62-2.85 (1H, m), 3.00 (2H, q, J-7.4 Hz), 3-05-3.23 (4H, m), 6.82 (1H, s), 7.54 (1H, d, J-12.4 Hz) 25

Uitgangsvoorbeeld_ 8 0

Op dezelfde wijze als in üitgangsvoorbeeld 67 wordt de volgende verbinding bereid: 3-(t-butoxycarbönylamino)-1-benzyl-4- methyl-pyrrolidine (isomeer B), in de vorm van kleurloze 30 naalden met smeltpunt 83-83,5°C.(na herkristallisatie uit n-hexaan).

NMR (CDC13) S·. 0.93 (3H, d, J-6.98 Hz), 1.44 (9H, s), 2.14-2.54 (3H, m), 2.60-2.93 C2H, m), 3-58 (2H, dd, 35 J-13.03 Hz, 14.91 Hz), 4.07-4.31 (1H, m), 4.61-4.82 (1H, m), 7.14-7.39 (5H, m) . * 8700471 x £ -96-

Uitgangsvoorbeeld 81

Op dezelfde wijze als in uitgangsvoorbeeld 68 wordt de volgende verbinding bereid: 3-(t-Butoxyamino)-4-methylpyrrolidine(isomeer 5 B) met kookpunt 106-109°C (0,25 mm HG).

NMR (CDC13) <S: 0.97 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.45 (9H, s), 1.93 (1H, brs), 2.10-2.33 (1H, m), 2.61-2.79 (1H, m), 3.04-3.33 (2H, m), 3.97-4.21 (1H, m), 4.63-4.87 OH, m) 10

Uitgangsvoorbeeld 82

Op dezelfde wijze als in uitgangsvoorbeeld 32 wordt de volgende verbinding bereid:

Diethylester van /N-cyclopropyl-N-/3-(4-me-T5 thyl-1-piperazinyl)-2-ethyl-4-fluor-6-nitrofenyl/amino-methyleen/malonzuur.

Uitgangsvoorbeeld 83

Op dezelfde wijze als in uitgangsvoorbeeld 33 wordt de volgende verbinding bereid: 20 Ethylester van 1-cyclopropyl-7-(4-methyl- 1-piperazinyl)-6-fluor-8-ethyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline- 3-carbonzuur met smeltpunt 201-203°C in de vorm van een wit poeder (na herkristallisatie uit ethanol) 25 Voorbeeld 1

Aan 1,2 g diacetylboorchelaat van 6,7-difluor-1-cyclopropyl-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline -3carbonzuur wordt 1,6 g benzylpiperazine en 6 ml dimethylaceetamide toegevoegd waarna het mengsel 20 uren 30 bij 50°C wordt doorgeroerd. Na concentreren wordt het residu opgelost in 20 ml aceton, waarna 5 ml geconcentreerd zoutzuur wordt toegevoegd en het mengsel 30 min. bij kamertemperatuur wordt doorgeroerd. Na afdampen van het oplosmiddel wordt water aan het residu toegevoegd 35 en wordt het mengsel geextraheerd met dichloormethaan.

8700471 ε - - -97-

De waterlaag wordt geneutraliseerd met een natriumwater-stöfcarbonaatoplossing en nogmaals geextraheerd met dichloormethaan. De gecombineerde extracten worden gedroogd boven magensiumsulfaat. Na verwijdering van 5 het oplosmiddel wordt aan het residu een mengsel van diethylether en ethanol toegevoegd waarna het neerslag wordt afgefiltreerd. Dit levert 0,1 g 7-(4-benzyl-T-piperazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-1,4-di-hydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur in de vorm van witte 10 kristallen met smeltpunt 209-211 °C.

NMR (CDCI3) δ: 8.86 (1H, s), 7.85 (1H, d, J*12 Hz), 7.35 (5H, bs), 3.93-4.26 (1H, m), 3-62 (2H ,s), 3.13- 3.50 (4H, m), 2.76 (3H,s), 2.53-2.83 (4H, m), 0.73-1.40 15? (4H, m)

Voorbeeld 2

Aan 84 mg 7-(4-benzyl-1-piperazinyl-1-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-1,4-dihydroy-4-oxochi-noline 20 3-carbonzuür wordt 3 ml azijnzuur en 10 mg 10%*s Pd-C toegevoegd waarna het mengsel 1 uur bij 70°C aan katalytische reduktie wordt onderworpen. Daarna wordt het. reaktiemengsel afgekoeld en de katalysator afgefiltreerd. Het filtraat wordt geconcentreerd waarna 25 een natriumwaterstofcarbonaatoplossing aan het residu wordt toegevoegd en het verkregen neerslag wordt afgefiltreerd.

Dit levert 45 mg 7-(1-piperazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor- 8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur in de 30 vorm van witte kristallen met smeltpunt 219-295 °C (ontleding).

NMR (DMSO-dg) δ: 8.84 (1H, s), 7.85 (1H, d, J-12.5

Hz), 4.30-4.48 (1H, m), 3.16-3.50 (8H, m), 2.78 (3H, s), 1.12-1.28 (2H, m), 0.84-0.96 (2H, m) 35 8700471 X t -98-

Voorbeeld 3 1,8 G 6,7-difluor-1-cyclopropyl-8-methyl- 1.4- dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur wordt gesuspendeerd in 5 ml N-methylpyrrolidon waarna 1,8 g piperazine wordt 5 toegevoegd en het mengsel 3 uren bij 150°C wordt doorgeroerd. Het reaktiemengsel wordt geconcentreerd en het residu wordt gezuiverd door chromatografie op een kolom silicagel met een mengsel van dichloormethaan en methanol (3:1) als oplosmiddel. Dit levert 0,06 g 10 7-(1-piperazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl- 1.4- dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur in de vorm van witte kristallen met smeltpunt 291-295°C(ontleding) NMR (DMSG-dg) δ: 8.84 (1H, s), 7-85 (1H, d, J-12.5 1S Hz), 4.30-4.48 (1H, m), 3.16-3.50 (8H, m), 2.78 (3H, s), 1.12-1.28 (2H, m), 0.84-0.96 (2H, m)

Voorbeeld 4

Op dezelfde wijze als in voorbeeld 1 20 worden de volgende verbindingen bereid: 7-(4-Methyl-1-piperazinyl)-1-cyclopropyl- 6-fluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur met smeltpunt 219-220,5 °C (na herkristallisatie uit ethanol) in de vorm van bleekgele prisma's.

25 7-(1,4-Diazabicyclo^4,3,0./nonan-4-yl/-1- cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline- 3-carbonzuur met smeltpunt 208-212°C in de vorm van een bleekgeel poeder (na herkristallisatie uit een mengsel van dichloormethaan en diethylether).

30 7-(1-Piperazinyl)-1-(2,2-diehloor-1-cyclo- propyl)-6-fluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur.

7-(1-Piperaz inyl)-1-(2-fluor-1-cyclopropy1)- 6-fluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur.

35 8700471 “h * -99-

Voorbeeld 5 0,20 g 1-Cyclopropyl-6-fluor-8-methyl~7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochi-noline-3-carbonzuur en 70 mg kaliumwaterstofcarbohaat worden gesuspendeerd 5 in 3 ml dimethylformamide, waarna onder koeling met ijs 0,13 g 4-broom-methyl-3-methyl-1,3-dioxolen-2-on wordt toegevoegd en het mengsel 1 uur bij kamertemperatuur wordt doorgeroerd. Het reaktiemengsel wordt onder verminderde druk geconcentreerd waarna water wordt toe-10 gevoegd en het mengsel wordt geextraheerd met dichloor-methaan. Ket extract wordt onder verminderde druk ingedampt en het residu wordt geherkristalliseerd uit een mengsel van dichloormethaan en diethylether.

Dit levert 0,24 g 7-/4-(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-15 yl)methyl-1-piperazinyl7“1-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-1, 4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur in de vorm van bleke geelwitte kristallen met smeltpunt 174-177°C Voorbeeld 6

Aan 3,4 g 6,7-difluor-1-cyclopropyl-8-20 methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur-diacetyl boor-chelaat wordt 10 ml dimethylaceetamide en 6,8 g 4-benzyl-3-methylpiperazine toegevoegd waarna het mengsel 3 uren bij 50°C wordt verhit. Na de reaktie wordt het oplosmiddel afgedampt. Aan het residu wordt 30 ml aceton 25 en 5 ml geconcentreerd zoutzuur toegevoegd waarna het mengsel 30 min. bij kamertemperatuur wordt doorgeroerd.

Na afdampen van het oplosmiddel wordt water aan het residu toegevoegd en worden de kristallen afgefiltreerd.

De waterlaag wordt geneutraliseerd met natriumwaterstof-30 carbonaat en geextraheerd met dichloormethaan. Na afdampen van het dichloormethaan wordt het residu gezuiverd door chromatografie op een kolom silicagel met een mengsel van dichloormethaan en methanol (20:1) als oplosmiddel. Herkristallisatie uit ethanol levert 0,45 35 g 7-(4-benzy1-3-methyl-1-piperazinyl)-l-cyclopropyl-6- 870Q471

* X

-100- fluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-OKOChinoline-3-carbonzuur in de vorm van een bleekgeel poeder met smeltpunt 170-171°C Voorbeeld 7

Aan 0,30 g 7-(4-benzyl-3-methyl-1-piperazinyl)-5 1-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline- 3-carbonzuur wordt 10 ml azijnzuur en 50 mg 10%'s Pd-C toegevoegd waarna het mengsel 1 uur onder atmosferische druk bij 70°C aan katalytische reduktie wordt onderworpen. Daarna wordt het reaktiemengsel afgekoeld en de katalysa-1Q tor afgefiltreerd. Het filtraat wordt geconcentreerd waarna water wordt toegevoegd, de pH met natriumwaterstofcar-bonaat op 7,5 wordt ingesteld en het mengsel wordt geëxtraheerd met dichloormethaan. Uit het extract wordt het oplosmiddel afgedampt waarna diethylether aan het 15 residu wordt toegevoegd en het verkregen neerslag wordt afgefiltreerd. Herkristallisatie uit ethanol levert 0,16 g 7-(3-methyl-1-piperazinyl)-1-cyclopropy1-6-fluor- 8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur in de vorm van een bleekgeel poeder met smeltpunt 206-208°C.

20 Voorbeeld 8

Op dezelfde wijze als in voorbeelden 1 en 3 worden de volgende verbindingen bereid: 7-(1-Piperazinyl)-1-(2-chloor-1-cyclopropyl) 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur (een meng-, 25 sel van cis en trans isomeren).

NMR (DMSO-dg, 200 MHz) δ: 1.79-1.96 and 2.13-2.31 (2H, m), 2.83-3.00 (4H, ra), 3.20-3.40 (4H, m), 3.81-3.98 (1H, ra), 4.15-4.29 (1H, ra), 7-36 (1H, d, J-7.4 Hz), 7.93 "in (1H, d, J=13.2 Hz), 8.56 (1H, s) 7-(1-Piperazinyl)-1-(2- methyl-1-cyclopropyl)- - 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur(een mengsel van cis en trans isomeren) 35 8700471 -101- 6 t MMR (trifluoroacetic acid-dg, 60 MHz) δ: 1.23-2.00 (3H, ra), 1.57 (3H, s), 3*56-4.30 C9H, at), 7.83 (1H, d. J=7 Hz), 8.31 (1H, d, J=14 Hz), 9*33 OH, s) 5 7- (4-Methyl-1 -piperazinyl) -1-( 2-methyl-1- cyclopropyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbon-zuur ( een mengsel van cis en trans isomeren).

MMR (trifluoroacetic acid-dg, 60 MHz) δ: 1.33-2.00 •10 C3H, m), 1.55 (3H, s), 3*24 (3H, s), 3*36-4.50 (9H, ra), 7*82 C1H, d, J=7 Hz), 8.33 OH, d,. J=14 Hz),. 9*33 OH, s) 7-(1-Piperazinyl)-1-(2-fluor-1-cyclopropyl)- 6-fluor-l,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur (een mengsel van cis en t rans isomeren) 15 NMR (DMSO-dg, 200 MHz) δ: 1.60-2.18 (2H, m), 2,74- 3.40 (8H, ra), 3.77-3*98 and 4.20-4.50 (1H, m), 5.05-5.26 and 5*38-5*57 OH, ra), 7*39 (d, J=7*42 Hz) and 7*46 (d, J=7*42 Hz) OH), 7*92 (d, J-13.46 Hz) and 7*91 (d, J*13*46 Hz) .

20 OH), 8.58 and 8.75 (1H, s) 7-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-(2-fluor-1-cyclopropyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur(een mengsel van cis en trans isomeren).

25 NMR (DMS0-dg, 200 MHz) δ: 1.58-2.13 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.44-2.67 (4H, ra), 3*18-3*39 (4H, ra), 3*33-3*50 and 3.72-3*90 (1H, ra), 4.56-4.64, 4.84-4.95 and 5.13-5*24 (1H, m), 7.17 (d, J-7.26 Hz) and 7*14 (d, J=6.14 Hz) 'OH), 7*97 30 (d, J-13.18 Hz) and 7*98 (d, J-12.6 Hz) (TH), 8.52 and 8.72 OH, s) " 8700471

* V

-102-

Voorbeeld 9

Aan 0,8 g ethylester van 1-cyclopropyl-7-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)-6-fluor-8~methyl-1,4-dihydro-oxochinoline-3-carbonzuur wordt 7 ml 10%·s natronloog toegevoegd waarna het mengsel 5 uren onder 5 terugvloeikoeling wordt gekookt. Naafkoelen wordt het mengsel aangezuuid met verdund zoutzuur en geextraheerd met dichloormethaan. De waterlaag wordt met natriumwaterstofcarbonaat op een pH van 7,5 ingesteld, waarna het neerslag wordt afgefiltreerd. Dit levert 0,3 g 10 7-(1-piperazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-1,4-dihydro -4-oxochinoline-3-carbonzuur met smeltpunt 291-295°C (ontleding).

NMR (DMSO-dö) : 8,84 (1H, s), 7,85 (1H, d, J=12,5 Hz), 4,30-4,48 (1H, m), .3,16-3,50 (8H, m), 2,78 (3H, T.5 s), 1,12-1,28 (2H, m), 0.,84-0,96 (2H, m).

Op dezelfde wijze worden de verbindingen uit de voorbeelden 1,. 4, 5, 6, 7, 8 bereid.

Voorbeeld 10

Op dezelfde wijze als in de voorbeelden 1, 3 en 20 9 worden de volgende verbindingen bereid: 1) 7- (3-Amino-1 - pyrrólidinyl )-1 -cyclopropyl- 6-fluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur met smeltpunt 201,5 tot 203,0°C in de vorm van een bleekgeel poeder na herkristallisatie uit een mengsel van ethanol en 25 diethylether.

2) 1-Cyclopropyl-7-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)-6-fluor-8-hydroxymethyl-1,4-dihydro-4-oxo- chinoline-3-carbonzuur met smeltpunt 234-235°C in de vorm van witte naalden (na herkristallisatie uit methanol).

30 3)1-Cyclopropyl-7-(4-ethoxycarbonyl-1- piperazinyl)-6-fluor-8-methoxymethyl-1,4-dihydro-4-oxochino-line-3-carbonzuur in de vorm van bleekgele prisma’s met smeltpunt 218 - 220°C (na herkristallisatie uit ethanol).

4) 1-Cyclopropyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-35 6-fluor-8-hydroxymethyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3- carbonzuur in de vorm van een bleekgeelpoeder met smeltpunt 197 - 201 OC.

870 0 4 7.1 * -103- 5) 1-Cyclopropyl-7-(1-piperazinyl)-6-fluor-8-hydroxymethyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbon-zuur in de vorm van een wit poeder met smeltpunt 5 149 - 152 °C (na herkristallisatie uit een mengsel van ethanol, aceton en dichloormethaan).

6) 1-Cyclopropy1-7-(4-methyl-1-piperazinyl)- 6-fluor-8-methoxymethyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbon-zuur in de vorm van een wit poeder met smeltpunt 208 tot 10 210°C (na herkristallisatie uit een mengsel van ethanol en diethylether).

7) 1-Cyclopropyl-7-(1-piperazinyl)-6-fluor- 8-methoxymethyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur.

8) 1-Cyclopropyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl)- 15 6-fluor-8-fluormethyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbon- zuur ih de vorm van een bleekgeel PPeder met smeltpunt 187t1§?^ |na herkristallisatie uit een mengsel van cïïetnyiether en dichloorroethaani.

9) 1-Cyclopropyl-7-(-1-piperazinyl)-6-fluor- 8-fluormethyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur.

10) 1-Cyclopropyl-7-(4-methy1-1-piperazinyl)- 20 6-fluor-8-difluormethyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbon- zuur.

11) 1-Cyclopropyl-7-(1-piperazinyl)-6-fluor- 8-difluormethyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur.

12) 1-Cyclopropyl-7-(4-hydroxy-1-piperidyï)- 25 6-fluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur in de vorm van bleekgele kristallen met een smeltpunt van 234 - 236°C (na herkristallisatie uit een mengsel van chloroform en ethanol).

13) 1-Cyclopropyl-7-(3-amino-4-methyl-1- 30 pyrrolidinyl)-6-fluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline- 3-carbonzuur-hydrochloride (isomeer A) in de vorm van een geel poeder met smeltpunt 226-232°C (na herkristallisatie uit een mengsel van ethylacetaat en ethanol).

NMR (DMSO-dg) s 1,18 (3H, d, J-6,7 Hz), 2,62 35 (3H, s), 7,72 (1H, d, J=13,4 Hz), 8,79 (1H, s).

14) 1-Cyclopropyl-7-(3-aminomethyl-1-pyrrolidi-nyl)-6-fluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbon-zuur-hydrochloride in de vorm van gele kristallen met smeltpunt 195 - 200 °C (na herkristallisatie uit een mengsel van 8700471 * v -1C4- ethylacetaat en methanol).

15) 1-Cyclopropyl-7-(3-methylamino-1-pyrrolidi-nyl)-6-fluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbon-zuur in de vorm van een wit poeder met smeltpunt 185,5 - 5 187,5 °C (ontleding) (na herkristallisatie uit een mengsel van ethanol en diethylether).

16) 1-Cyclopropyl-7-(4-cyclopropyl-1-piperazinyl)-

6-fluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur in de vorm van bleekgele prisma's met smeltpunt 224-225,5 °C

10 (ontleding) (na herkristallisatie uit ethanol).

17) 1-Cyclopropyl-7(3-(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylamino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-8-methyl- 1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur.

18) 1-Cyclopropyl-7-morfoline-6-fluor-8-methyl- 15 1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur in de vorm van bleekgele vlokken met smeltpunt 227,5 tot 228°C (na herkristallisatie uit ethanol ).

19) 1-Cyclopropyl-7-morfolino-6-fluor-8-hydroxymethyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur in de 20 vorm van bleekgele prisma's met smeltpunt 218 tot 220°C (na herkristallisatie uit methanol).

20) 1-Cyclopropyl-7-(4-benzyl-1-piperazinyl)- 6-fluor-8-hydroxymethyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur in de vorm van bleekgele blaadjes met smeltpunt 25 229 tot 231 °C (na herkristallisatie uit een mengsel van dichloormethaan en dietethylether.

21) 1-Cyclopropyl-7-(4-benzyl-3-methyl-1-piperazinyl )-6-fluor-8-hydroxymethyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-. 3-carbonzuur in de vorm van een bleek-oranje kleurig poeder 30 met smeltpunt 208 tot 209°C (na herkristallisatie uit een mengsel van ethanol en diethylether.

22) 1-Cyclopropyl-7-(3-methyl-1-piperazinyl)- 6-fluór-8-hydroxymethyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur in de vorm van een wit poeder met smeltpunt 35 180 tot 183 °C na herkristallisatie uit een mengsel van ethanol, ethylacetaat en diethylether).

23) 1-Cyclopropyl-7-(3-(N-benzyl-N-methylamino)-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline- 8700471 -105- Λ -* 32) 1-Cyclopropyl-7-(4-acetyl“3-methyl-l-piper-azinyl-6-fluor-8-methyl-T,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbon-zuur als wit poeder met smeltpunt 219 tot 220 °C (na herkris-tallisatie uit methanol).

5 33) i-Cyclopropyl-7-(4-formyl-3-methyl-1-piper- azinyl)-6-fluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur in de vorm van een wit poeder met smeltpunt 236 tot 239°c (na herkristallisatie uit methanol).

34) 1-Cyclopropy1-7-(3,4-dimethyl-1-piperazinyl)- 10 6-fluor-8-raethyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur in de vorm van een bleekgeel poeder met smeltpunt 181 tot 183°c (na herkristallisatie uit ethylacetaat).

35) 1-Cyclopropyl-7-(3,5-dimethyl-1-piperidyl)- 6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur in de 15 vorm van bleekgele prisma's met smeltpunt T76 tot 179°C (na herkristallisatie uit ethanol).

36) 1-Cyclopropyl-7-(3-methylmorfolino)-6-fluor-8-methyl-i,4-dihydro-4-ochinoline-3-carbonzuur in de vorm van kleurloze naalden met smeltpunt 199,5 tot 201 °C

20 (na herkristallisatie uit een mengsel van ethanol en ethylaceteaat).

37) 1-Cyclopropyl-7-(3-aminomethylmorfolino)- 6-fluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur.

38) 1-Cyclopropyl-7-(3-fluormethylmorfolino)- 25 6-fluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur.

39) 1-Cyclopropyl-7-(3-chloormethylmorfolino)- 6-fluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur.

40) 1-Cyclopropyl-7-(4-ethyl-1-piperazinyl)- 6-fluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur 30 in de vorm van bleekgele prisma's met smeltpunt 208 tot 210°C (na herkristallisatie uit een mengsel van dimethyl-aceetamide en diethylether).

41) 1-Cyclopropyl-7-(4-fluor-1-piperidinyl·)- 6-fluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur 35 in de vorm van kleurloze naalden met smeltpunt 208 tot 210°C (na herkristallisatie uit ethanol).

42) 1-Cyclopropyl-7-(3-(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylamino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-8-methyl- 1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur, 3700471 -10 6- 43) 1-Cyclopropyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl)- 6-fluor-8-ethyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur in de vorm van een wit poeder met smeltpunt 239 tot 242°C (ontleding) (na herkristallisatie uit een mengsel van 5 diethylether en ethanol).

44) 1-Cyclopropyl-7-(3-methyl-1-piperazinyl)- 6-fluor-8-ethyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur.

45) 1-Cyclopropyl-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)- 6-fluor-8-ethyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur.

10 46) 1-Cyclopropyl-7-(3-amino-4-methyl-1-pyrroli- dinyl)-6-fluor-8-ethyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbon-zuur.

47) 1-Cyclopropyl-7-(3-amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline- 15 3-carbonzuur-hydrochloride (isomeer B) in de vorm van een geel poeder met smeltpunt 209 tot 213°C (na herkristallisatie uit een mengsel van ethylacetaat en ethanol.

NMR (DMSO-dg)S : 1,15 (3H, d, J-6,9 Hz), 2,76 (3Hz, s) 7,70 (1H, d, J=13,7 Hz), 8,77 (1H, s).

20 48) 1-Cyclopropyl-7-(3-t-butoxycarbonylamino- 4-methyl-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-8-methyl-1,4-dihydro- 4-oxochinoline-3-carbonzuur (isomeer A), in de vorm van gele kristallen met smeltpunt 157 tot 160°C (na herkristallisatie uit ethylacetaat).

25 NMR (CDCI3)£ : 1,20 (3H, d, J=6,6 Hz), 2,57 (3H, s), 7,91 (1H, d, J=13,3 Hz), 9,15 (1H, s).

49) 1-Cyclopropyl-7-(3-t-butoxycarbonylamino- 4-methyl-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur (isomeer B) in de vorm van een geel 30 poeder met smeltpunt 199 tot 202 °C (na herkristallisatie uit ethylacetaat).

NMR (CDCI3 )<f :1,12 (3H, d, J=6,6 Hz), 2,58 (3H, s), 7,85 (1H, d, J=13,6 Hz), 8,87 (1H, s).

50) 1-Cyclopropyl-7-(3-t-butoxycarbonylamino- 35 1-pyrrolidinyl)-6-fluor-8-methyl—1,4-dihydro-4-oxochinoline- 3-carbonzuur in de vorm van bleekgele prisma's met smeltpunt 117 tot 120°C (na herkristallisatie uit ethanol).

8700471 -10 7- .

Voorbeeld 11

Aan 132 mg 1-cyclopropyl-7-(4-benzyl-1-piper-azinyl)-6-fluor-8-hydroxymethyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline- 3-carbonzuur wordt 68 mg 10%'s Pd-C en 10 ral ethanol 5 toegevoegd waarna het mengsel 6,5 uren bij 60°C onder een waterstofatmosfeer aan katalytische reductie wordt onderworpen. Na affiltreren van de katalysator wordt het filtraat geconcentreerd. Het verkregen residu wordt geherkristalliseerd uit een mengsel van ethanol, aceton en 10 dichloormethaan. Dit levert 34,2 mg 1-cyclopropyl-7-(1- piperazinyl)-6-fluor-8-hydroxymethyl-1,4-dihydro-4-oxochino-line-3-carbonzuur in de vorm van een wit poeder met smeltpunt 149 tot 152°C.

Voorbeeld 12 15 0,25 g 1-Cyclopropyl-7-(4-oxo-1-piperidyl)-6- fluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinole-3-carbonzuur wordt opgelost in 28 ml 1%'s natronloog waarna bij kamertemperatuur 0,1 g natriumboorhydride wordt toegevoegd. Het mengsel wordt 30 minuten bij dezelfde temperatuur doorgeroerd, daarna 20 uitgegoten in ijswater en aangezuurd met geconcentreerd zwavelzuur. Het mengsel wordt geextraheerd met dichloormethaan waarna hét oplosmiddel wordt afgedampt. Het residu wordt gekristalliseerd door toevoeging van ethylacetaat en geherkristalliseerd uit een mengsel van chloroform en 25 methanol. Dit levert 0,16 g 1-cyciopropyl-7-(4-hydroxy- 1-piperidyl)-6-fluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur in de vorm van bleekgele kristallen met smeltpunt 234 tot 236°C.

Voorbeeld 13 30 Aan 0,1 g 1-cyclopropyl-7-(3-(t-butoxycarbonyl- aminomethyl)-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-8-methyl-1,4-dihydro- 4-oxochinoline-3-carbonzuur wordt 4 ml 10%'s zoutzuur en 2 ml ethanol toegevoegd waarna het mengsel 10 minuten bij 70°C wordt doorgeroerd. Na concentratie wordt het residu gekris-35 talliseerd door toevoeging van diethylether en geherkristalli seerd uit een mengsel van ethylacetaat en methanol. Dit levert 45 mg 1-cyelopropyl-7-(3-aminomethyl-1-pyrrolidinyl)-6-fluor- 8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur-hydrochloride -in de vorm van gele kristallen met smeltpunt 195 tot 200°C.

870 0 47 1 -108 - * £

Voorbeeld 14

Aan 0,22 g 1-cyclopropyl-7-(3-(N-ethylaceetamido)-methyl-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxo-chinoline-3-carbonzuur-hydrochloride wordt 10 ml 5%'s natron-5 loog toegevoegd waarna het mengsel 24 uren onder terugvloei-koeling wordt gekookt. Na afkoelen wordt het onoplosbare materiaal afgefiltreerd en het filtraat aangezuurd met geconcentreerd zoutzuur. Het mengsel wordt geheextraheerd met di-chloormethaan waarna de waterlaag met natronloog alkalisch 10 wordt gemaakt en waarna 200 mg t-butoxycarbonzuuranhydride wordt toegevoegd. Het mengsel wordt 30 minuten bij kamertemperatuur doorgeroerd. Het reactiemengsel wordt aangezuurd met 10%·s zoutzuur en geextraheerd met dichloormethaan.

Na verwijderen van het oplosmiddel door concentratie wordt 5 15 ml 10% zoutzuur en 10 ml methanol aan het residu toegevoegd en wordt het mengsel 30 minuten op 70°C verhit. Na concentratie wordt het residu geherkristalliseerd uit een mengsel van methanol en acetonitril. Dit levert 30 mg 1-cyclopropy1-7-(3-ethylaminomethyl-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-8-methyl-1,4-20 dihydro-4-oxchinoline-3-carbonzuur-hydrochloride in de vorm van gele kristallen met smeltpunt 267 tot 271°c.

Voorbeeld 15 0,3 g 1-Cyclopropyl-7-{3-methyl-1-piperazinyl)- 6-fluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur wordt 25 opgelost in 5 ml 10%'s natronloog waarna bij kamertemperatuur 0,3 ml azijnzuuranhydride wordt toegevoegd en het mengsel 30 minuten bij dezelfde temperatuur wordt doorgeroerd. Het reactiemengsel wordt aangezuurd met geconcentreerd zoutzuur en geextraheerd met dichloormethaan. Na concentratie wordt het 30 residu gezuiverd door chromatografie op een kolom silicagel met dichloormethaan als oplosmiddel. Herkristallisatie uit methanol levert 0,1 g 1-cyclopropyl-7-(4-acetyl-3-methyl-1-piperazinyl)-6-fluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur in de vorm van een wit poeder met smeltpunt 219 35 tot 221 °C.

Voorbeeld 16 0,4 g 1-Cyclopropyl-7-(3-methyl-1-piperazinyl)- 6-fluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur wordt 8700471 -103- ï- * bij 0°C toegevoegd aan een mengsel van 1,7 ml mierezuur en 2,2 ml azijnzuuranhydride. Daarna wordt het mengsel 2 uren bij 80°C verhit. Na toevoeging van water wordt het mengsel geextraheerd met dichloormethaan. Na verwijdering van het 5 oplosmiddel door concentratie wordt het residu geherkristalliseerd met methanol. Dit levert 0,13 g 1-cyclopropyl-7-(4-formyl-3-methyl-1-piperazinyl)-6-fluor-8-methyl-1,4-dihydró-4-oxochinoline-3-carbonzuur in de vorm van een wit poeder met smeltpunt 236 tot 239°C.

10 Voorbeeld 17

Aan 0,4 g 1-cyclopropyl-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-6-fluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur wordt 3 ml mierezuur, 3 ml 37%'s formaline en 0,4 g natriumformiaat toegevoegd waarna het mengsel 5 uren 15 onder terugvloeikoeling wordt gekookt. Na afkoeling wordt het reactiemengsel uitgegoten in ijswater en met een natrium-waterstofcarbonaatoplossing op een pH beneden 8 gebracht. Het mengsel wordt geextraheerd met dichloormethaan waarna het extract wordt geconcentreerd. Herkristallisatie van het residu 20 uit ethylacetaat levert 0,12 g 1-cyclopropyl-7-(3,4-dimethyl-1-piperazinyl)-6-fluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline- 3-carbonzuur in de vorm van een bleekgeel poeder met smeltpunt 181 tot 1830c.

Op dezelfde wijze worden bereid: de eerste 25 verbinding van voorbeeld 4, de derde en vijfde verbinding van voorbeeld 8, de vierde, zesde, vijftiende, drieëntwintigste, eenendertigste, en veertigste verbinding van voorbeeld 10.

Preparaat voorbeeld 1 30 Uit de volgende componenten wordt een injectie- preparaat gemaakt: 7-(1-Piperazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-1,4-dihydro-4- oxochinoline-3-carbonzuur 200 mg 35 Glucose 250 mg

Gedestilleerd water___q.s.

Totaal 5 ml 8700471 , f -110- \

De actieve stof en het glucose worden in gedestilleerd water opgelost waarna de oplossing in een ampul van 5 ml wordt gebracht, die met stikstofgas is doorgespoeld.

De inhoud van de ampul wordt daarna 15 minuten op 121°C verhit 5 ter sterilisatie.

Preparaat voorbeeld 2

Uit de volgende bestanddelen worden tabletten met een bekledingslaag gemaakt: 10 7-(1-Piperazinyl)-1-cyclopropyl-6- fluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxo- chinole-3-carbonzuur 100 g

Avicel (microkristallijne cellulose 15 van Asahi Chemical) 40 g

Maïszetmeel 30 g

Magnesiumstearaat 2 g 20 TC-5 (hydropropyl-methylcellulose van Shinetsu Kagaku, Kogyo) 10 g

Polyethyleenglycol 6000 3 g 25

Ricinusolie 40 g

Ethanol 40 g 30 De actieve stof wordt vermengd en gekneed met

Avicel, maïszetmeel en magnesiumstearaat, waarna daaruit tabletten worden geperst met een gebruikelijk toestel (R=10ml) van het fabricaat Kikusui Seisakusho Co., Ltd..

De verkregen tabletten worden bekleed met een laagje uit 35 TC-5 polyethyleenglycol, ricinusolie en ethanol.

Preparaat voorbeeld 3

Uit de volgende bestanddelen wordt een zalf .......

gemaakt: 8 7 0 0 4 7.1 -111- 7-(1-Piperazlnyl)-1-cyclopropyl-6— f luor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxo- chinoline-3-carbonzuur 2 g 5 Gezuiverde lanoline 5 g

Gebleekte bijenwas 5 g

Witte vaseline 88 g 10 _'___-

Totaal 100 g

Nadat de bijenwas gesmolten is, worden de actieve stof, de lanoline en de vaseline daar aan toegevoegd waarna 15 het mengsel verder wordt gesmolten. Vervolgens wordt het mengsel tot stollen doorgeroerd waardoor een zalf wordt verkregen.

Proef

De antimicrobiele werking van de onderstaande 20 verbindingen werd getest door het meten van de minimale remmende concentratie (MIC) met de seriele verdunningsmethode op agarplaten (vgl. Chemotherapy, 22, 1126 tot 1128 (1974)). De micro-organismen werden gebruikt in een concentratie van 1 x 108 cellen/ml (uitwendige diameter 660 mp, 0,07 tot 25 0,16) en 1 x 10β cellen/ml (100-voudige verdunning).

Werden S-pneumoniae type II en S. pneumoniae type III als micro-organisme gebruikt, dan bevatte het medium 5% paarde-bloed. De resultaten zijn in tabel 1 weergegeven.

Gebruikte verbindingen: 30 1. 7-(1-Piperazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor -8* methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-oarbonzuur.

2. 7-(4-Methyl-1-piperazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor -8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carijonzuur 3. 7-(1,4-Diazabicyclo[4.3.0]nonan-4-yl)-1-cyclo-propyl-6-fluor' -8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur 4. 7-[4-(5-Methyl-2-oxo-1,3~dioxolen-4-yl)methyl- 3700471 -112- * f 1-piperazinyl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro- 4-oxochinoline-3-carbonzuur 5. 7-(3-Methyl-1-piperazinyl)-1-cyclopropyl-6- fluor -8-methyl-1 ,4-dihydro-4-oxoch.inoline~3-carbonzuur 5 6. 7-(1-Piperazinyl)-1-(2-fluor -1-cyclopropyl )- 6-fluor -1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur 7. 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor -8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur 8. 7-(4-Methyl-1-piperazinyl)-1-cyclopropyl-6-10 fluor -8-hydroxymethyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3- carbonzuur 9. 1-Cyclopropyl-7-mor .ol ino-6-fluor -8-niethyl-1 , 4-dihydro-4-oxoch.inoline-3-carbonzuur 10. 1-Cyclopropyl-7-morf ;olino-6-fluor -8- 15 hydroxymethyl-1 ,4-dihydro-4-.oxochinoline-3-carbonzuur 11. 1-Cyclopropyl-7-(3-acetamidomethyl-1 -pyrrolidinyl)-6-fluor -8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline- 3- carbonzuur 12. 1-Cyclopropyl-7-(3-methyl-4-benzyl-1 - 2o piperazinyl)-6-fluor -8-hydroxyraethyl-1,4-dihydro-4- o xocli i nol ine- 3 -carbonzuur 13. 1-Cyclopropyl-7-(4-oxo-1-piperidinyl)-6- fluor -8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur ......

14. 1-Cyclopropyl-7-(4-hydroxy-1-piperidinyl)-6- 25 fluor -8-methyl-T,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur 15. 1-Cyclopropyl-7-[3-(t-butoxycarbonylamino- S7QQ471 V * -113- methyl )-1-pyrrol idinyl]-6-fluor -8-methyl-l,4-dihydro-4-o xochi nol ine-3-carüonzUÏir 16. 1-Cyclopropyl-7-(3-arainomethyl-1-pyrrolidin-yl)-6-fluor -8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3- 5. carbonzuur 17· 1-Cyclopropyl-7-[3~(N-methyl-N-benzylamino)-1-pyrrolidinyl]-6-fluor -8-methyl-1,4-dihydro-4-oxo-chinoline-3-' carbonzuur 18. 1-Cyclopropyl-7”(3-methylamino-1-pyrrol idi n-yl)-6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3~ carbonzuur 19. 1-Cyclopropyl-7-(4-acetyl-3-methyl-1-piperazinyl)-6-fluor -8-methyl-l,4-dihydro-4-oxocfcinoline-3-carbonzuur 20. 1-Cyclopropyl-7-(3-ethylaminomethyl-1-pyrrolidinyl)-6-fluor -8-methyl-1,4-dihydro-4-oxocfcinoline-3~carbonzuur 21. l-Cyclopropyl-7-(4-formyl-3-methyl-1-piperazinyl)-6-fluor -8-methyl-1,4-dihydro-4-oxo chinoline-3- 2q carbonzuur 22. 1-Cyclopropyl-7-(3,4-dimethyl-1-piperazinyl)- 6-fluor -8-raethyl-l ,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur 23· 1-Cyclopropyl-7-(4-ethyl-1-piperazinyl)-6-fluor -8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-'Carbonzuur 24. 1-Cyclopropyl-7-(4-cyclopropyl-1-piperazin- 8700471 -114 -

f JU

yl)-6-fluor -8-methyl - 1 , 4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur 25. 1-Cyclopropyl-7-(3-methylmorf .olino)-6- fluor -8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur 5 26. 1-Cyclopropyl-7-(3-amino-4-methyl-1- pyrrolidinyl )-6-fluor -8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline- 3-carbonzuur hydrochloride (isomeerA) 27. 1-Cyclopropyl-7-(3,5-dimethyl-1-piperidinyl)- 6-fluor -8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-caruonzuur 10 - 28. 1-Cyclopropyl-7-(4-fluor -1-piperidinyl)-6- fluor -8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur GeoruiKte micro-organisraen:

A: Staphylococcus aureus FDA 209A

15 B: Staphylococcus pyrogens IID S-23

C: Staphylococcus pneumoniae type II

D: Staphylococcus pneumoniae type III

E: Pseudomonas aeruginosa E-2 F: Bacteroides fragilis GM7000 20 G: Eubacterium limosum ATCC 8496 H: Peptococcus anaerobis GM1003 I: Propionibacterium acnes ATCC 6919 J: Propionibacterium granulosum ATCC 25564 K: Enterococcus faecalis 25 8700471

Claims (67)

1. Verbinding van formule 1, waarin een cyclopropylgroep is, die gesubstitueerd kan zijn door 1-3 substituenten gekozen uit alkyl en halogeen, R^ een verzadigde of onverzadigde heterocyclische ring met 5 5-ringatomen voorstelt die gesubstitueerd kan zijn, een alkylgroep voorstelt die 1-3 substituenten kan dragen gekozen uit een verzadigde heterocyclische ring met 5 of 6 ringatomen, een alkylthiogroep, een aminogroep, een alkylaminogroep, een alkanoyloxygroep, een hydroxylgroep, 10 een alkoxygroep en een halogeenatoom, terwijl X een halogeenatoom voorstelt, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

2. Verbinding volgens conclusie 1, waarin een ongesubstitueerde cyclopropylgroep voorstelt, R^ een 15 gesubstitueerde of ongesubstitueerde heterocyclische groep gekozen uit 1-piperidinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-homopiperazinyl, thiomorfolino, 1,4-diazabicyclo£4*3.03"· nona-4-yl, thiomorfolino-4-oxide, thiomorfolino-4,4-dioxide, 1-hexahydropyridazinyl, 2-thiazolidinyl, 1-imida-20 zolidinyl en 3,7-diazabicyclo[[4.3.(Qnona-3-yl voorstelt, R^ een ongesubstitueerde alkylgroep met 1-6 koolstofatomen is en X een fluoratoom voorstelt, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

3. Verbinding volgens conclusie 1, met het 25 kenmerk, dat R^ een ongesubstitueerde cyclopropylgroep voorstelt, R^ een gesubstitueerde of ongesubstitueerde onverzadigde heterocyclische groep met 5-9 ringatomen voorstelt, r3 eën ongesubstitueerde alkylgroep mét 1-6 . koolstofatomen voorstelt en X een fluoratoom voorstelt, of 3D een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan,

4. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R^ een ongesubstitueerde cyclopropylgroep voorstelt, X een fluoratoom voorstelt, 8700471 -116- A R2 een groep van formule 77 voorstelt (waarin R een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een fenylalkylgroep met 1-6 koolstofatomen in de alkylrest waarbij de fenylring door een alkoxygroep met 1-6 5 koolstofatomen,- een nitrogroep of aminogroep kan zijn gesubstitueerd, of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen die 1-3 substituenten draagt gekozen uit hydroxyl en een alkoxygroep met 1-6 koolstofatomen is, terwijl R3 een ongesubstitueerde alkylgroep met 1-6 koolstofatomen 10 voorstelt, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

5. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R1 een ongesubstitueerde cyclopropylgroep voorstelt, X een fluoratoom voorstelt, R2 een groep van formule 78 voorstelt (waarin R een cycloalkylgroep met 3-8 15 koolstofatomen; een fenylgroep die gesubstitueerd kan zijn door een halogeenatoom of door een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, welke alkylgroep gesubstitueerd kan zijn door 1-3 halogeenatomen; een pyridylgroep; een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen die 1-3 substituenten kan dragen 20 gekozen uit amino en halogeen, waarbij de aminogroep desgewenst 1 of 2 substituenten draagt gekozen uit een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een alkanoylgroep met 1-6 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-8 koolstofatomen en een alkoxycarbonylgroep met 1-6 25 koolstofatomen; een alkynylgroep met 2-6 koolstofatomen; een alkanoylgroep met 1-6 koolstofatomen die gesubstitueerd kan zijn door 1 tot 7 halogeenatomen; een alkenylcarbonylgroep met 2-6 koolstofatomen die gesubstitueerd kan zijn door 1 tot 3 halogeenatomen of 30 carboxylgroepen; een alkoxycarbonylgroep met 1-6 koolstofatomen; een aminocarbonylgroep die gesubstitueerd kan zijn door 1 of 2 alkylgroepen met 1-6 koolstofatomen; een fenylalkoxycarbonylgroep waarin de alkoxyrest 1-6 koolstofatomen heeft; een aminoalkanoylgroep met 2-6 35 koolstofatomen die gesubstitueerd kan zijn door een fenylalkoxycarbonylgroep waarin de alkoxyrest 1-6 koolstofatomen heeft; een alkoxycarbonylalkylgroep waarin de alkoxyrest en de alkylrest 1-6 koolstofatomen hebben; een carboxyalkylgroep waarin de alkylrest 1-6 koolstofatomen heeft; een anilinocarbonylalkylgroep waarin 3700471 -117- > *r i de alkylrest 1-6 koolstofatomen heeft; een aminogroep die gesubstitueerd kan zijn door 1 of 2 substituenten gekozen uit een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen; een fenylalkylgroep met 1-6 koolstofatomen in de alkylrest, een 5 alkoxycarbonylgroep met 1-6 koolstofatomen of een alkanoylgroep met 1-6 koolstofatomen; een hydroxylgroep; een alkylsufonylgroep met 1-6 koolstofatomen die gesubstitueerd kan zijn door 1 tot 3 halogeenatomen; een ftalidegroep; een 2(5H)-furanongroep die gesubstitueerd kan 10 zijn door 1 of 2 halogeenatomen; een sulfoalkylgroep waarin de alkylrest 1-6 koolstofatomen heeft; een alkoxygroep met 1-6 koolstofatomen; een alkenylgroep met 2-6 koolstofatomen; een alkanoyloxygroep met 2-6 koolstofatomen; een 2-oxo-1,3-dioxoleenmethylgroep die ge-15 substitueerd kan zijn door een fenylgroep of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen; een cycloalkylaminogroep met 3-8 ' koolstofatomen; en een alkylthiogroep met 1-6 koolstofatomen), terwijl r3 een ongesubstitueerde alkylgroep met 1-6 koolstofatomen voorstelt, of een farma-20 ceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

6. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat r1 een ongesubstitueerde cyclopropylgroep voorstelt, X een fluoratoom voorstelt, R^ een 4-gesub-25 stitueerde of ongesubstitueerde 1-piperazinylgroep voorstelt die 1-3 substituenten op de plaatsen 2, 3, 5, 6 heeft, gekozen uit een cycloalkylgroep met 3-8 koolstofatomen; een fenylalkylgroep met 1-6 koolstofatomen in de alkylrest waarbij de fenylring gesubstitueerd kan zijn door 30 een alkoxygroep met 1-6 koolstofatomen, een nitrogroep of een aminogroep? een pyridylgroep; een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen en met 1-3 substituenten gekozen uit hydroxyl, amino, alkoxy met 1-6 koolstofatomen en halogeen, waarbij de aminogroep desgewenst 1 of 2 substituenten kan 35 dragen gekozen uit een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een alkanoylgroep met 1-6 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-8 koolstofatomen en een alkoxycarbonylgroep met 1-6 koolstofatomen? een alkynylgroep met 2-6 koolstofatomen? een alkanoylgroep met 1-6 koolstofatomen 8700471 -118 - w die gesubstitueerd kan zijn door 1-7 halogeenatomen; een alkenylcarbonylgroep met 2-6 koolstofatomen gesubstitueerd door 1-3 halogeenatomen of carboxylgroepen; een alkoxycarbonylgroep met 1-6 koolstofatomen; een amino-5 carbonylgroep die gesubstitueerd kan zijn door 1 of 2 alkylgroepen met 1-6 koolstofatomen; een fenylalkoxycarbo-nylgroep waarin de alkoxyrest 1-6 koolstofatomen heeft; een aminoalkanoylgroep met 2-6 koolstofatomen die gesubstitueerd kan zijn door een fenylalkoxycarbonylgroep 10 waarin de alkoxyrest 1-6 koolstofatomen heeft, een alkoxy-carbonylalkylgroep waarin de alkoxyrest en de alkylrest 1 tot 6 koolstofatomen hebben; een carboxyalkylgroep waarin de alkylrest 1-6 koolstofatomen heeft; een anilinocarbonylalkylgroep met 1-6 koolstofatomen in de 15 alkylrest; een aminogroep die 1 of 2 substituenten kan dragen gekozen uit een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een fenylalkylgroep met 1-6 koolstofatomen in de alkylrest, een alkoxycarbonylgroep met 1-6 koolstofatomen en een alkanoylgroep met 1-6 koolstofatomen; een hydroxylgroep; 20 een alkylsulfonylgroep met 1-6 koolstofatomen die door 1 tot 3 halogeenatomen kan zijn gesubstitueerd; een ftaiidegroep, een 2(5H)-furanongroep die gesubstitueerd kan zijn door 1 of 2 halogeenatomen; een sulfonalkylgroep met 1- 6 koolstofatomen in de alkylrest; een oxogroep; een 25 alkoxygroep met 1-6 koolstofatomen; een alkenylgroep met 2- 6 koolstofatomen; een halogeenatoom; een alkanoyloxygroep met 2-6 koolstofatomen; een 2-oxo-1,3-dioxoleenmethylgroep die gesubstitueerd kan zijn door een fenylgroep of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen; een cycloalkylaminogroep 30 met 3-8 koolstofatomen; een alkylthiogroep met 1-6 koolstofatomen; een thiogroep; en een 2-oxo-1,3-dioxoleenmethyl-aminogroep die gesubstituered kan zijn door een fenylgroep of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen (mits het aantal substituenten aan de piper-35 azinylring niet meer dan 3 is), terwijl een ongesubstitueerde alkylgroep met 1-6 koolstofatomen voorstelt, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

7. Verbinding volgens conclusie 1, met het 3700471 .-119- kenmerk, dat R1 een ongesubstitueerde cyclopropylgroep voorstelt, X een fluoratoom voorstelt, r2 een 1-piper-azinylgroep voorstelt met 1-3 substituenten op de plaatsen 2, 3, 5, 6 gekozen uit alkylgroepen met 1-6 koolstofatomen 5 en een fenylgroep, waarbij de fenylring gesubstitueerd kan zijn door een halogeenatoom of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen welke alkylgroep gesubstitueerd kan zijn door 1-3 halogeenatomen, en die verder op de 4-plaats een substituent kan hebben gekozen uit een alkylgroep met 1-6 TO koolstofatomen, een alkanoylgroep met 1-6 koolstofatomen, een fenylalkylgroep met 1-6 koolstofatomen in de alkylrest en een 2-oxo-1,3-dioxoleenmethylgroep die gesubstitueerd kan zijn door een fenylgroep of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen (mits het aantal substituenten aan de 15 piperazinylring niet meer dan 3 is), terwijl R^ een on-gésubstitueerde alkylgroep met 1-6 koolstofatomen voorstelt, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

8. Verbinding volgens conclusie T, met het kenmerk, dat R1 een ongesubstitueerde cyclopropylgroep 20 voorstelt, X een fluoratoom voorstelt, R^ een 1-pyrroli- dinylgroep voorstelt met 1-3 substituenten gekozen uit een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen? een cycloalkylgroep met 3-8 koolstofatomen? een fenylalkylgroep met 1-6 koolstofatomen in de alkylrest waarbij de fenylring gesubstitueerd 25 kan zijn door een alkoxygroep met 1-6 koolstofatomen, een nitrogroep of een aminogroep? een fenylgroep waarin de fenylring gesubstitueerd kan zijn door een halogeenatoom of door een g^L^lgroep met 1-6 koolstofatomen die op zijn beurt kaïï'^esubstitueerd door 1 tot 3 halogeenatomen? een 30 pyridylgroep? een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen en met 1-3 substituenten gekozen uit een hydroxylgroep, een aminogroep, een alkoxygroep met 1-6 koolstofatomen en een halogeenatoom, welke aminogroep desgewenst 1 of 2 substituenten draagt gekozen uit een alkylgroep met 1-6 35 koolstofatomen, een alkanoylgroep met 1-6 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-8 koolstofatomen en een alkoxycarbonylgroep met 1-6 koolstofatomen? een alkynylgroep met 2-6 koolstofatomen? een alkanoylgroep met 87C0471 -120- 1-6 koolstofatomen die gesubstitueerd kan zijn door 1-7 halogeenatomen; een alkenylcarbonylgroep met 2-6 koolstofatomen gesubstitueerd door 1-3 halogeenatomen of carboxylgroepen; een alkoxycarbonylgroep met 1-6 kool-5 stofatomen? een aminocarbonylgroep die gesubstitueerd kan zijn door 1 of 2 alkylgroepen met 1-6 koolstofatomen; een fenylalkoxycarbonylgroep waarin de alkoxyrest 1-6 koolstofatomen heeft; een aminoalkanoylgroep met 2-6 koolstofatomen die gesubstitueerd kan zijn door een fenyl-10 alkoxycarbonylgroep met 1-6 koolstofatomen in de alkoxyrest? een alkoxycarbonylalkylgroep met 1-6 koolstofatomen in de alkoxyrest en de alkylrest? een carboxyalkylgroep met 1-6 koolstofatomen in de alkylrest? een anilinocarbonylalkylgroep met 1-6 koolstofatomen in de 15 alkylrest; een aminogroep die 1 of 2 substituenten kan dragen gekozen uit een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een fenylalkylgroep met 1-6 koolstofatomen in de alkylrest, een alkoxycarbonylgroep met 1-6 koolstofatomen of een alkanoylgroep met 1-6 koolstofatomen; een hydroxylgroep; 20 een alkylsulfonylgroep met 1-6 koolstofatomen die gesubstitueerd kan zijn door 1-3 halogeenatomen; een ftalidegroep; een 2(5H)-furanongroep die gesubstitueerd kan zijn door 1 of 2 halogeenatomen; een sulfoalkylgroep met 1- 6 koolstofatomen in de alkylrest; een oxogroep; een 25 alkoxygroep met 1-6 koolstofatomen; een alkenylgroep met 2- 6 koolstofatomen? een halogeenatoom? een alkanoyloxy-groep met 2-6 koolstofatomen; een 2-oxo-1,3-dioxoleen-methylgroep die gesubstitueerd kan zijn door een fenyl-groep of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen; een cyclo- 30 alkylaminogroep met 3-8 koolstofatomen; een alkylthiogroep met 1-6 koolstofatomen, een thiogroep; en een 2-oxo-1,3-dioxoleenmethylaminogroep die gesubstitueerd kan zijn door een fenylgroep of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, ...... terwijl R3 een ongesubstitueerde alkylgroep met 1-6 kool-35 stofatomen is, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

9. Verbinding volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat R2 een 1-pyrrolidinylgroep voorstelt die 1-3 substituenten kan dragen gekozen uit een hydroxylgroep, 8700471 -121- * * een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen en met 1-3 substituenten gekozen uit hydroxyl en amino, waarbij de aminogroep desgewenst gesubstitueerd is door 1 of 2 alkylgroepen met 1-6 koolstof-5 atomen; een aminogroep die gesubstitueerd kan zijn door 1 of 2 alkylgroepen met 1-6 koolstofatomen.

10. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R^ een ongesubstitueerde cyclopropylgroep voorstelt, X een fluoratoom voorstelt, een morfolino-10 groep voorstelt die 1-3 substituenten kan dragen gekozen uit een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen en een fenylgroep, terwijl een ongesubstitueerde alkylgroep met 1-6 koolstofatomen is, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. 15 11« Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R1 een ongesubstitueerde cyclopropylgroep voorstelt, X een fluoratoom voorstelt, R^ een morfolinogroep voorstelt die 1-3 substituenten draagt gekozen uiteen 20 alkylgroep met 1-6 koolstofatomen; een cycloalkylgroep met 3-8 koolstofatomen; een fenylalkylgroep met 1-6 koolstof-atomen in de alkylrest waarbij de fenylring gesubstitueerd kan zijn door een alkoxygroep met 1-6 koolstofatomen, een nitrogroep of een aminogroep; een fenylgroep waarin de 25 fenylring gesubstitueerd kan zijn door een halogeenatoom of door een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen die op zijn beurt kan ^gesubstitueerd door 1 tot 3 halogeenatomen; een pyridylgroep; een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen en met 1-3 substituenten gekozen uit een hydroxylgroep, een 30 aminogroep, een alkoxygroep met 1-6 koolstofatomen en een halogeenatoom, welke aminogroep desgewenst 1 of 2 substituenten draagt gekozen uit een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een alkanoylgroep met 1-6 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-8 koolstofatomen en een 35 alkoxycarbonylgroep met 1-6 koolstofatomen; een alkynylgroep met 2-6 koolstofatomen; een alkanoylgroep met 5700471 .... .sfiv·»*·*#*- • T . ’ - - “ ' . -- ,-i 'V- * Jii ^ , -. · [- Y · · ... ·".'' '_ .· ; .. _ . Y.v.Yr..ΥΥΥ'Υ'ΥΥ ¢-¾½ 'Vi-Y'',:v -122 -ë 1-6 koolstofatomen die gesubstitueerd kan zijn door 1-7 halogeenatomen; een alkenylcarbonylgroep met 2-6 koolstofatomen gesubstitueerd door 1-3 halogeenatomen of carboxylgroepen; een alkoxycarbonylgroep met 1-6 kool-5 stofatomen; een aminocarbonylgroep die gesubstitueerd kan zijn door 1 of 2 alkylgroepen met 1-6 koolstofatomen; een fenylalkoxycarbonylgroep waarin de alkoxyrest 1-6 koolstofatomen heeft; een aminoalkanoylgroep met 2-6 koolstofatomen die gesubstitueerd kan zijn door een fenyl-10 alkoxycarbonylgroep met 1-6 koolstofatomen in de alkoxyrest; een alkoxycarbonylalkylgroep met 1-6 koolstofatomen in de alkoxyrest en de alkylrest? een carboxyalkylgroep met 1-6 koolstofatomen in de alkylrest; een anilinocarbonylalkylgroep met 1-6 koolstofatomen in de 15 alkylrest; een aminogroep die 1 of 2 substituenten kan dragen gekozen uit een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een fenylalkylgroep met 1-6 koolstofatomen in de alkylrest, een alkoxycarbonylgroep met 1-6 koolstofatomen of een alkanoylgroep met 1-6 koolstofatomen; een hydroxylgroep; 20 een alkylsulfonylgroep met 1-6 koolstofatomen die gesubstitueerd kan zijn door 1-3 halogeenatomen; een ftalidegroep; een 2(5H)-furanongroep die gesubstitueerd kan zijn door 1 of 2 halogeenatomen; een sulfoalkylgroep met 1- 6 koolstofatomen in de alkylrest; een oxogroep; een 25 alkoxygroep met 1-6 koolstofatomen; een alkenylgroep met 2- 6 koolstofatomen; een halogeenatoom; een alkanoyloxy-groep met 2-6 koolstofatomen; een 2-oxo-1,3-dioxoleen-methylgroep die gesubstitueerd kan zijn door een fenyl-groep of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen; een cyclo- 30 alkylaminogroep met 3-8 koolstofatomen; een alkylthiogroep met 1-6 koolstofatomen, een thiogroep; en een 2-oxo-1,3-dioxoleenmethylaminogroep die gesubstitueerd kan zijn door . een fenylgroep of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, terwijl een ongesubstitueerde alkylgroep met 1-6 kool-35 stofatomen is, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. .......: r 8f 0 G 4..... ...... -123-

12. Verbinding volgens conclusie 4, waarin R ft een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen is.

13. Verbinding volgens conclusie 12, waarin R3 een methylgroep is.

14. Verbinding volgens conclusie 12, waarin R3 een ethylgroep is.

15. Verbinding volgens conclusie 5, waarin R® een 2-oxo-1,3-dioxoleenmethylgroep voorstelt die gesubstitueerd kan zijn door fenyl of door een alkylgroep met 1-6 IQ koolstofatomen.

16. Verbinding volgens conclusie 5, waarin R® een andere groep is dan een eventueel door fenyl of een alkylgroep gesubstitueerde 2-oxo-1,3-dioxoleenmethylgroep.

17. Verbinding volgens conclusie 15, waarin R3 15 een methylgroep is. '

18. Verbinding volgens conclusie 15 waarin R^ een ethylgroep is.

19. Verbinding volgens conclusie 7, waarin R2 een groep van formule 79 is waarin R®en R^ elk een 20 alkylgroep met 1-6 koolstofatomen voorstellen terwijl R^een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen of. een 2-OXO-1,3-dioxoleenmethylgroep voorstelt die gesubstitueerd kan zijn door fenyl of door een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen .

20. Verbinding volgens conclusie 7, waarin R2 een groep van formule 80 is waarin R^ een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen voorstelt.

21. Verbinding volgens conclusie 7, waarin R2 een groep van formule 81 is waarin ïF een alkylgroep met 1-6 30 koolstofatomen voorstelt en R^ een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen of een 2-oxo-l,3-dioxoleenmethylgroep voorstelt die gesubstitueerd kan zijn door fenyl of door een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen.

22. Verbinding volgens conclusie 19 waarin R3 35 een methylgroep voorstelt.

23. Verbinding volgens conclusie 19 waarin R3 een ethylgroep is. ......

24. Verbinding volgens conclusie 20 waarin R3 8700471 -124- * Λ een methylgroep is.

25. Verbinding volgens conclusie 20, waarin r3 een ethylgroep is.

26. Verbinding volgens conclusie 21, waarin R2 5 een methylgroep is.

27. Verbinding volgens conclusie 21, waarin R2 een ethylgroep is.

28. Verbinding volgens conclusie 9, waarin R een 1-pyrrolidinylgroep van formule 82 voorstelt waarin R^· 10 een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen en met een aminogroep voorstelt, welke aminogroep desgewenst gesubstitueerd is door 1 of 2 alkylgroepen met 1-6 koolstofatomen of een aminogroep die gesubstitueerd kan zijn door 1 of 2 alkylgroepen met 1-6 koolstofatomen; terwijl r3 een 15 waterstofatoom of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen is.

29. Verbinding volgens conclusie 28, waarin Rï een aminogroep voorstelt die gesubstitueerd kan zijn door een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen.

30. Verbinding volgens conclusie 28, waarin RÏ 20 een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen en met een aminogroep voorstelt, welke aminogroep gesubstitueerd is door een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, terwijl r3 een waterstofatoom voorstelt.

31. Verbinding volgens conclusie 29, waarin R2 25 een methylgroep voorstelt.

32. Verbinding volgens conclusie 30, waarin R2 een methylgroep voorstelt.

33. Verbinding volgens conclusie 10, waarin R2 een groep van de formule 83 voorstelt, waarin R^ een 30 waterstofatoom of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen voorstelt.

34. Verbinding volgens conclusie 33, waarin R2 een methylgroep voorstelt.

35. Verbinding volgens conclusie 11, waarin R2 .... - 35 een methylgroep is.

36. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R^ een ongesubstitueerde cyclopropylgroep voorstelt, X een fluoratoom voorstelt, R2 een 1-piperidinylgroep met 1-3 substituenten voorstelt gekozen uit een alkylgroep met 8700471 -125- 1-6 koolstofatomen; een cycloalkylgroep met 3-8 koolstofatomen; een fenylalkylgroep met 1-6 koolstof-atomen in de alkylrest waarbij de fenylring gesubstitueerd kan zijn door een alkoxygroep met 1-6 koolstofatomen, een 5 nitrogroep of een aminogroep; een fenylgroep waarin de fenylring gesubstitueerd kan zijn door een halogeenatoom of door een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen die op zijn beurt kanz^ë^ubstitüeerd door 1 tot 3 halogeenatomen; een pyridylgroep; een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen en met 10 1-3 substituenten gekozen uit een hydroxylgroep, een aminogroep, een alkoxygroep met 1-6 koolstofatomen en een halogeenatoom, welke aminogroep desgewenst 1 of 2 substituenten draagt gekozen uit een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een alkanoylgroep met 1-6 koolstofatomen, 15 een cycloalkylgroep met 3-8 koolstofatomen en een alkoxycarbonylgroep met 1-6 koolstofatomen; een alkynylgroep met 2-6 koolstofatomen; een alkanoylgroep met 20

25 S - 30 35 8700471 * l -126- 1-6 koolstofatomen die gesubstitueerd kan zijn door 1-7 halogeenatomen; een alkenylcarbonylgroep met 2-6 koolstofatomen gesubstitueerd door 1-3 halogeenatomen of carboxylgroepen; een alkoxycarbonylgroep met 1-6 kool-5 stofatomen; een aminocarbonylgroep die gesubstitueerd kan zijn door 1 of 2 alkylgroepen met 1-6 koolstofatomen; een fenylalkoxycarbonylgroep waarin de alkoxyrest 1-6 koolstofatomen heeft; een aminoalkanoylgroep met 2-6 koolstofatomen die gesubstitueerd kan zijn door een fenyl-10 alkoxycarbonylgroep met 1-6 koolstofatomen in de alkoxyrest; een alkoxycarbonylalkylgroep met 1-6 koolstofatomen in de alkoxyrest en de alkylrest; een carboxyalkylgroep met 1-6 koolstofatomen in de alkylrest; een anilinocarbonylalkylgroep met 1-6 koolstofatomen in de T5 alkylrest; een aminogroep die 1 of 2 substituenten kan dragen gekozen uit een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een fenylalkylgroep met 1-6 koolstofatomen in de alkylrest, een alkoxycarbonylgroep met 1-6 koolstofatomen of een alkanoylgroep met 1-6 koolstofatomen; een hydroxylgroep; 20 een alkylsulfonylgroep met 1-6 koolstofatomen die gesubstitueerd kan zijn door 1-3 halogeenatomen; een ftalidegroep; een 2(5H)-furanongroep die gesubstitueerd kan zijn door 1 of 2 halogeenatomen; een sulfoalkylgroep met 1- 6 koolstofatomen in de alkylrest; een oxogroep; een 25 alkoxygroep met 1-6 koolstofatomen; een alkenylgroep met 2- 6 koolstofatomen; een halogeenatoom; een alkanoyloxy-groep met 2-6 koolstofatomen; een 2-oxo-1,3-dioxoleen-methylgroep die gesubstitueerd kan zijn door een fenyl-groep of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen; een cyclo- 30 alkylaminogroep met 3-8 koolstofatomen; een alkylthiogroep met 1-6 koolstofatomen, een thiogroep; en een 2-oxo-1,3-dioxoleenmethylaminogroep die gesubstitueerd kan zijn door een fenylgroep of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, terwijl een ongesubstitueerde alkylgroep met 1-6 kool-35·· stof atomen is, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. .............. ··- -- ·'?·-·'·· : - - .· ·' ·! - - 1:; ·, · .·· · - >.:· :/ ; ;; Λ ·.: ·- . ; ·' : \' - ·· ... , , : 1-V‘ ' . I' . “ Λ ' . ..... - · · - -127-

37. Verbinding volgens conclusie 36, waarin R3 een methylgroep is.

38. Verbinding volgens conclusie 36, waarin R2 een 1-piperidinylgroep is met 1-3 substituenten 5 gekozen uit een oxogroep, een halogeenatoom en een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen.

39. Verbinding volgens conclusie 38, waarin R2 een 1-piperidinylgroep is die gesubstitueerd is door een halogeenatoom.

40. Verbinding volgens conclusie 39, waarin R3 een methylgroep is.

41. Verbinding volgens conclusie 39,.waarin R3 een ethylgroep is.

42. Verbinding volgens conclusie 38, waarin R2 15 een 1-piperidinylgroep is met een hydroxylgroep of een oxogroep als substituent.

43. Verbinding volgens conclusie 2, waarin R2 een groep van formule 84 is.

44. Verbinding volgéns conclusie 2, waarin R2 20 een groep 1-homopiperazinyl of thiomorfolino is die gesubstitueerd kan zijn door een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen.

45. Verbinding volgens conclusie 44, waarin R3 een methylgroep is.

46. Verbinding volgens conclusie 3, waarin R2 een ongesubstitueerde 1, 2, 5, 6-tetrahydropyridylgroep, een ongesubstitueerde imizadolylgroep of een ongesubstitueerde pyridylgroep is.

47. Verbinding volgens conclusie 46, waarin R3 30 een methylgroep is.

48. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R1 een cyclopropylgroep voorstelt met 1-3 substituenten gekozen uit een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen en een halogeenatoom, terwijl X een fluoratoom is, of een 35 farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

49. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat X een fluoratoom voorstelt, R2 een heterocyclische groep voorstelt gekozen uit 1-piperazinyl, 8703471 -123- 1-piperidinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-homopiperazinyl, morfoline, thiomorfolino, 1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl, 1- imidazolyl, 1,4-diazabicycloC4.3.0Llnona-4-yl, thio-morfolino-4-oxide, thiomorfolino-4,4-dioxide, 1-pyrazoli- 5 dinyl, 1-hexahydropyridazinyl, pyridyl, 2-thiozolidinyl, 2- thio-1-imidazolidinyl, 2-oxo-1-imidazolidinyl of 3,7-diazabicycloC4.3.03nona-3-yl, welke heterocyclische groep desgewenst 1-3 substituenten draagt gekozen uit een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen; een cycloalkylgroep met 10 3-8 koolstofatomen; een fenylalkylgroep met 1-6 koolstof- atomen in de alkylrest waarbij de fenylring gesubstitueerd kan zijn door een alkoxygroep met 1-6 koolstofatomen, een nitrogroep of een aminogroep; een fenylgroep waarin de fenylring gesubstitueerd kan zijn door een halogeenatoom of 15 door een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen die op zijn beurt kan gesubstitueerd door 1 tot 3 halogeenatomen; een pyridylgroep; een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen en met 1-3 substituenten gekozen uit een hydroxylgroep, een aminogroep, een alkoxygroep met 1-6 koolstofatomen en een 20 halogeenatoom, welke aminogroep desgewenst 1 of 2 substituenten draagt . gekozen uit een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een alkanoylgroep met 1-6 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-8 koolstofatomen en een alkoxycarbonylgroep met 1-6 koolstofatomen; een alkynylgroep met 2-6 koolstofatomen; een alkanoylgroep met 30 35 8700471 -129- . 1-6 koolstofatomen die gesubstitueerd kan zijn door 1-7 halogeenatomen; een alkenylcarbonylgroep met 2-6 koolstofatomen gesubstitueerd door 1-3 halogeenatomen of carboxylgroepen; een alkoxycarbonylgroep met 1-6 kool-5 stofatomen; een aminocarbonylgroep die gesubstitueerd kan zijn door 1 of 2 alkylgroepen met 1-6 koolstofatomen; een fenylalkoxycarbonylgroep waarin de alkoxyrest 1-6 koolstofatomen heeft; een aminoalkanoylgroep met 2-6 koolstofatomen die gesubstitueerd kan zijn door een fenyl-10 alkoxycarbonylgroep met 1-6 koolstofatomen in de alkoxyrest; een alkoxycarbonylalkylgroep met 1-6 koolstofatomen in de alkoxyrest en de alkylrest; een carboxyalkylgroep met 1-6 koolstofatomen in de alkylrest; een anilinocarbonylalkylgroep met 1-6 koolstofatomen in de 15 alkylrest; een aminogroep die 1 of 2 substituenten kan dragen gekozen uit een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een fenylalkylgroep met 1-6 koolstofatomen in de alkylrest, een alkoxycarbonylgroep met 1-6 koolstofatomen of een alkanoylgroep met 1-6 koolstofatomen; een hydroxylgroep; 20 een alkylsulfonylgroep met 1-6 koolstofatomen die gesubstitueerd kan zijn door 1-3 halogeenatomen; een ftalidegroep; een 2(5H}-furanongroep die gesubstitueerd kan zijn door 1 of 2 halogeenatomen; een sulfoalkylgroep met 1- 6 koolstofatomen in de alkylrest; een oxogroep; een 25 alkoxygroep met 1-6 koolstofatomen; een alkenylgroep met 2- 6 koolstofatomen; een halogeenatoom; een alkanoyloxy-groep met 2-6 koolstofatomen; een 2-oxo-1,3-dioxoleen-methylgroep die gesubstitueerd kan zijn door een fenyl-groep of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen; een cyclo- 30 alkylaminogroep met 3-8 koolstofatomen; een alkylthiogroep met 1-6 koolstofatomen, een thiogroep; en een 2-oxo-1,3-dioxoleenmethylaminogroep die gesubstitueerd kan zijn door een fenylgroep of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, terwijl een ongesubstitueerde alkylgroep met 1-6 kool-35 stofatomen is, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. 8700471 -130- « i.

50. Verbinding volgens conclusie 49, met het kenmerk, dat R2 een groep 1-piperazinyl is.

51. Verbinding volgens conclusie 50, met het kenmerk, dat R2 een groep van de formule 85 is waarin Rt->

5 Rit en rN elk een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen voorstellen.

52. Verbinding volgens conclusie 51, waarin R2 een methylgroep is.

53. Verbinding volgens conclusie 49, waarin R2 10 een groep van de formule 86 is waarin R® een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen voorstelt.

54. Verbinding volgens conclusie 53 waarin R2 een methylgroep is.

55. Verbinding volgens conclusie 49, waarin R2 15 een 1-pyrrolidinylgroep voorstelt die 1 of 2 substituenten op de plaatsen 3 en 4 kan hebben, gekozen uit een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen die een aminogroep heeft welke gesubstitueerd kan zijn door 1 of 2 alkylgroepen met 1-6 koolstofatomen; en een aminogroep die gesubstitueerd kan zijn 20 door een alkylgroep met 1 of 2 koolstofatomen. 56; Verbinding volgens conclusie 55, waarin R2 een methylgroep is.

57. Verbinding volgens conclusie 12, waarin R2 een 1-piperidinylgroep is die 1-2 substituenten kan hebben 25 gekozen uit een halogeenatoom, een oxogroep, een hydroxylgroep en een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen.

58. Verbinding volgens conclusie 57, waarin R2 een methylgroep is.

59. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R1 een 30 ongesubstitueerde cyclopropylgroep voorstelt, X een fluor- atoom is, R2 een 1-piperazinylgroep voorstelt met 1-3 substituenten op de plaatsen 2, 3, 5 en 6 gekozen uit een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen en een fenylgroep waarin de fenylring gesubstitueerd kan zijn door een halogeenatoom of 35 een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen welke op zijn beurt gesubstitueerd kan zijn door 1-3 halogeenatomen, en verder met een substituent op de plaats 4, gekozen uit een 8 7 0 ö 4 7 1 -131- . een cycloalkylgroep met 3-8 koolstofatomen; een fenylalkylgroep met 1-6 koolstof-atomen in de alkylrest waarbij de fenylring gesubstitueerd kan zijn door een alkoxygroep met 1-6 koolstofatomen, een 5 nitrogroep of een aminogroep; een fenylgroep waarin de fenylring gesubstitueerd kan zijn door een halogeenatoom of door een alk^lgroep met 1-6 koolstofatomen die op zijn beurt kan gesubstitueerd door 1 tot 3 halogeenatomen; een pyridylgroep; een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen en met 10 1-3 substituenten gekozen uit een hydroxylgroep, een aminogroep, een alkoxygroep met 1-6 koolstofatomen en een halogeenatoom, welke aminogroep desgewenst 1 of 2 substituenten draagt gekozen uit een alkylgroep· met 1-6 koolstofatomen, een alkanoylgroep met 1-6 koolstofatomen, 15 een cycloalkylgroep met 3-8 koolstofatomen en een alkoxycarbonylgroep met 1-6 koolstofatomen; een alkynylgroep met 2-6 koolstofatomen; een alkanoylgroep met 1-6 koolstofatomen die gesubstitueerd kan zijn door 1-7 halogeenatomen; een alkenylcarbonylgroep met 2-6 20 koolstofatomen gesubstitueerd door 1-3 halogeenatomen of carboxylgroepen; een alkoxycarbonylgroep met 1-6 kool-stofatomen; een aminocarbonylgroep die gesubstitueerd kan zijn door 1 of 2 alkylgroepen met 1-6 koolstofatomen; een fenylalkoxycarbonylgroep waarin de alkoxyrest 1-6 25 koolstofatomen heeft; een aminoalkanoylgröep met 2-6 koolstofatómen die gesubstitueerd kan zijn door een fenylalkoxycarbonylgroep met 1-6 koolstofatomen in de alkoxyrest; een alkoxycarbonylalkylgroep met 1-6 koolstofatomen in de alkoxyrest en de alkylrest; een 30 carboxyalkylgroep met 1-6 koolstofatomen in de alkylrest; een anilinocarbonylalkylgroep met 1-6 koolstofatomen in de alkylrest; een aminogroep die 1 of 2 substituenten kan dragen gekozen uit een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, j 8700471 * .t -132- een fenylalkylgroep met 1-6 koolstofatomen in de alkylrest, een alkoxycarbonylgroep met 1-6 koolstofatomen of een splkanoylgroep met 1-6 koolstof atomen? een hydroxylgroep; een alkylsulfonylgroep met 1-6 koolstofatomen die gesub-5 stitueerd kan zijn door 1-3 halogeenatomen? een ftalidegroep? een 2(5H)-furanongroep die gesubstitueerd kan zijn door 1 of 2 halogeenatomen; een sulfoalkylgroep met 1-6 koolstofatomen in de alkylrest; een oxogroep; een alkoxygroep met 1-6 koolstofatomen; een alkenylgroep met 10 2-6 koolstofatomen? een halogeenatoom? een alkanoyloxy- groep met 2-6 koolstofatomen? een 2-oxo-1,3-dioxoleen-methylgroep die gesubstitueerd kan zijn door een fenyl-groep of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen? een cyclo-alkylaminogroep met 3-8 koolstofatomen? een alkylthiogroep 15 met 1-6 koolstofatomen, een thiogroep; en een 2-oxo-1,3- dioxoleenmethylaminogroep die gesubstitueerd kan zijn door een fenylgroep of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, terwijl R3 een ongesubstitueerde alkylgroep met 1-6 koolstof atomen is, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout 20 daarvan.

60. Verbinding volgens conclusie 29, waarin R3 een ethylgroep is.

61. Verbinding volgens conclusie 30, waarin R3 een ethylgroep is.

62. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R3 een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen voorstelt die gesubstitueerd is door 1 tot-3 substituenten bestaande uit een verzadigde heterocyclische groep met 5 of 6 ringatomen, een alkylthio-] groep met 1-6 koolstofatomen, een aminogroep, een alkyl-30 aminogroep met 1-6 koolstofatomen, een alkanoyloxygroep met 1-6 koolstofatomen, een hydroxylgroep, een alkoxygroep met 1-6 koolstofatomen of een halogeenatoom, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

63. Verbinding volgens conclusie 62, waarin de 35 heterocyclische groep bestaat uit 1-pyrrolidinyl 1-piper-azinyl, 1-piperidinyl, morfolino, thiomorfolino, thio-morfolino-4-oxide, thiomorfolino-4,4-dioxide, 1-hexahydro-pyridazinyl, 2-thiozolidinyl of 1-imidazolidinyl. 8700471 — 133—

64, Verbinding volgens conclusie 63, met het kenmerk, dat de heterocyclische groep desgewenst 1-3 substituenten draagt gekozen uit een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen; een cycloalkylgroep met 5 3-8 koolstofatomen; een fenylalkylgroep met 1-6 koolstof atomen in de alkylrest waarbij de fenylring gesubstitueerd kan zijn door een alkoxygroep met 1-6 koolstofatomen, een nitrogroep of een aminogroep; een fenylgroep waarin de fenylring gesubstitueerd kan zijn door een halogeenatoom of 10 door een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen die op zijn beurt kan2gesubstitueerd door 1 tot 3 halogeenatomen; een pyridylgroep; een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen en met 1-3 substituenten gekozen uit een hydroxylgroep, een aminogroep, een alkoxygroep met 1-6 koolstofatomen en een 15 halogeenatoom, welke aminogroep desgewenst 1 of 2 substituenten dra^t gekozen uit een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een alkanoylgroep met 1-6 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-8 koolstofatomen en een alkoxycarbonylgroep met 1-6 koolstofatomen; een 20 alkynylgroep met 2-6 koolstofatomen; een alkanoylgroep met 1-6 koolstofatomen die gesubstitueerd kan zijn door 1-7 halogeenatomen; een alkenylcarbonylgroep met 2-6 koolstofatomen gesubstitueerd door 1-3 halogeenatomen of carboxylgroepen; een alkoxycarbonylgroep met 1-6 kool-stofatomen; een aminocarbonylgroep die gesubstitueerd kan zijn door 1 of 2 alkylgroepen met 1-6 koolstofatomen; een fenylalkoxycarbonylgroep waarin de alkoxyrest 1-6 koolstofatomen heeft; een aminoalkanoylgroep met 2-6 koolstofatomen die gesubstitueerd kan zijn door een fenyl-30 alkoxycarbonylgroep met 1-6 koolstofatomen in de alkoxyrest; een alkoxycarbonylalkylgroep met 1-6 koolstofatomen in de alkoxyrest en de alkylrest; een carboxyalkylgroep met 1-6 koolstofatomen in de alkylrest; een anilinocarbonylalkylgroep met 1-6 koolstofatomen in de 3^ alkylrest; een aminogroep die 1 of 2 substituenten kan 8700471 -134- < r dragen gekozen uit een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een fenylalkylgroep met 1-6 koolstofatomen in de alkylrest, een alkoxycarbonylgroep met 1-6 koolstofatomen of een alkanoylgroep met 1-6 koolstofatomen? een hydroxylgroep? 5 een alkylsulfonylgroep met 1-6 koolstofatomen die gesubstitueerd kan zijn door 1-3 halogeenatomen? een ftalidegroep? een 2(5H)-furanongroep die gesubstitueerd kan zijn door 1 of 2 halogeenatomen? een sulfoalkylgroep met 1- 6 koolstofatomen in de alkylrest? een oxogroep? een 10 alkoxygroep met 1-6 koolstofatomen? een alkenylgroep met 2- 6 koolstofatomen? een halogeenatoom? een alkanoyloxy-groep met 2-6 koolstofatomen? een 2-oxo-1,3-dioxoleen-methylgroep die gesubstitueerd kan zijn door een fenyl-groep of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen? een cyclo- 15 alkylaminogroep met 3-8 koolstofatomen? een alkylthiogroep met 1-6 koolstofatomen, een thiogroep? en een 2-oxo-1,3-dioxoleenmethylaminogroep die gesubstitueerd kan zijn door een fenylgroep of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, terwijl X een fluoratoom is. 20 65. 7-(4-(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl-1-piperazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl- 1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur. 66. 7-(3-methyl-1-piperaz inyl)-1-cyclopropyl- 6-fluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur. 25 67. 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl- 6-fluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur. 68. 1-Cyclopropyl-7-(3-aminomethyl-1-pyrrolidi-nyl)-6-fluor-8-methyl-1,4-dihydro—4-oxochinolirie-3-carbon-zuur. 30 69. 1-Cyclopropyl-7-(3-methylamino-1-pyrrolidi- nyl)-6-fluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbon-zuur. 70. 1-Cyclopropyl-7-(3-ethylaminomethyl-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline- 35 3-carbonzuur. 71. 1-Cyclopropyl-7-(3-amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline- 3- carbonzuur. 8700471 -135- 72. 1-Cyclopropyl-7-(4-fluor-1-piperidinyl)- 6-fluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur, 73. 1-Cyclopropyl-7-morfolino~6-fluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur, 5 74. 1-Cyclopropyl-7-(3-methylmorfolino)-6- fluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonzuur.

75. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding als genoemd in conclusie 1, met het kenmerk, a) dat men een verbinding van formule 9, 10 waarin R^, R2', R2 en X dezelfde betekenis als in conclusie 1 hebben terwijl X2 een halogeenatoom en R2 een alkylgroep voorstelt, onderwerpt aan ringsluiting tot een verbinding van formule 1a, waarin R1, R2', R2 en X dezelfde betekenis als in conclusie 1 hebben terwijl R5 de zojuist genoemde T5 betekenis heeft, desgewenst gevolgd door hydrolyse van de verbinding van formule la, b) dat men een verbinding van formule 1b, waarin RÏ, R2 en X de in conclusie 1 aangegeven betekenis hebben terwijl X4 een halogeenatoom voorstelt en R^2 een 20 waterstofatoom is of een groep van formule 72 (waarin R^4 en R15 elk een alkylgroep voorstellen), laat reageren met een verbinding van de formule R2H, waarin R2 de in conclusie 1 gegeven betekenis heeft, ter verkrijging van een verbinding van formule 1b' waarin R1, R2, R2 en X 25 dezelfde betekenis als in conclusie 1 hebben terwijl R^2 de zojuist aangegeven betekenis heeft, desgewenst gevolgd door omzetting van de verbinding van formule 1b’, waarin R12 een groep van formule 72 is, in een verbinding waarin R^2 een waterstofatoom voorstelt, 30 c) dat men een verbinding van formule 1c, 13 - waarin R , R en X dè in conclusie 1 aangegeven betekenis hebben, één der symbolen Z en W een methyleengroep voorstelt en het andere symbool een groep -NH voorstelt, terwijl n een geheel getal van 1-3 is, laat reageren met 35 een verbinding van formule 12, waarin R^ de betekenis heeft van een alkylgroep; een cycloalkylgroep; een fenylalkylgroep waarin de fenylring door alkoxy, nitro of ~ amino kan zijn gesubstitueerd; een fenylgroep die gesubstitueerd kan zijn door een halogeenatoom, een alkylgroep of een door 1-3 halogeenatomen gesubstitueerde 8700471 κ -136- alkylgroep; een pyridylgroep; een alkylgroep met 1-3 substituenten gekozen uit hydroxyl, amino, alkoxy en halogeen, waarbij de aminogroep desgewenst gesubstitueerd kan zijn door alkyl, alkanoyl, cycloaUcyl of alkoxycarbonyl; 5 een alkanoylgroep die gesubstitueerd kan zijn door 1-7 halogeenatomen? een alkenylcarbonylgroep met 1-3 substituenten gekozen uit halogeenatomen en carboxylgroepen; een alkoxycarbonylgroep; een aminocarbonylgroep, die gesubstitueerd kan zijn door alkyl; 10 een fenylalkoxycarbonylgroep; een aminoalkanoylgroep die gesubstitueerd kan zijn door fenylalkoxycarbonyl; een alkoxycarbonylalkylgroep; een carboxyalkylgroep; een anilinocarbonylalkylgroep; een alkylsulfonylgroep die gesubstitueerd kan zijn door 1-3 halogeenatomen; een 15 sulfoalkylgroep; een alkenylgroep of een alkynylgroep, terwijl X3 een halogeenatoom is, ter verkrijging van een verbinding van formule 1d waarin R1, R3 en X dezelfde betekenis als in conclusie 1 hebben, n de eerder aangegeven betekenis heeft, terwijl één 20 der symbolen Z' en W’ een methyleengroep voorstelt en het andere symbool een groep -NRl®, d) dat men een verbinding van formule 1c waarin R1 , R3 en X dezelfde betekenis als in conclusie 1 hebben terwijl W, S en N de zojuist aangegeven betekenis hebben 25 laat reageren met een verbinding van formule 13, waarin r17 en r18 elk een waterstofatoom of een alkylgroep voorstellen, ter verkrijging van een verbinding van formule 1e, waarin r1, R3 en X dezelfde betekenis als in conclusie ,1 hebben, n de zojuist aangegeven betekenis heeft en één 30 der symbolen Z'* en W'1 een methyleengroep is terwijl het andere symbool een groep van formule 73 voorstelt, e) dat men een verbinding van formule 1c waarin r1, R3 en X dezelfde betekenis als in conclusie 1 hebben terwijl W, Z en n de eerder aangegevén betekenis hebben, 35 laat reageren met een verbinding van formule 28, waarin R^3 een fenylgroep, een alkylgroep of een waterstofatoom voorstelt, terwijl X® een halogeenatoom voorstelt, ter verkrijging van formule 1h waarin r1, R3 en X 8700471 -137- * dezelfde betekenis als in conclusie 1 hebben, n de zojuist gegeven betekenis heeft, één der symbolen Z,,‘ en W,n een methyleengroep en het andere symbool een groep van formule 75 voorstelt, waarin R23 de eerder gegeven 5 betekenis heeft, f) dat men een verbinding van formule 32 waarin R1 en X dezelfde betekenis als in conclusie 1 hebben terwijl R2' een halogeenatoom is of dezelfde betekenis als R2 heeft, R3' een groep van formule 74 of een groep R3 10 voorstelt, waarbij R19 en R20 de eerder gegeven betekenis hebben en R3 dezelfde betekenis als in conclusie 1 heeft terwijl R2^ en R2? elk een alkylgroep voorstellen, onderwerpt aan een ringsluitingsreactie ter verkrijging van een verbinding van formule 1j waarin R^ en X dezelfde 15 betekenis als in conclusie 1 hebben terwijl R2'en R3' de eerder gegeven betekenis hebben, of g) dat men een verbinding van formule 31 waarin RÏ en X dezelfde betekenis als in conclusie 1 hebben, R2' en R3r de eerder gegeven betekenis hebben en R2^ een 20 alkylgroep is, aan ringsluiting onderwerpt ter verkrijging van een verbinding van formule 1i waarin RÏ en X dezelfde betekenis als in conclusie 1 hebben terwijl R2', R3* en R2^ de eerder aangegeven betekenis hebben, desgewenst gevolgd door hydrolyse daarvan.

76. Antimicrobieel preparaat dat als actief bestanddeel een doeltreffende hoeveelheid van een verbinding van formule 1 bevat, waarin R^ een cyclopropylgroep is die 1-3 substituenten gekozen uit alkyl en halogeen kan dragen, R2 een verzadigde of onverzadigde 30 heterocyclische ring met 5-9 ringatomen is die gesubstitueerd kan zijn, R3 een alkylgroep is die 1-3 substituenten kan dragen gekozen uit een verzadigde heterocyclische ring met 5 of 6 ringatomen, een alkylthiogroep, een aminogroep, een alkylaminogroep, een 35 alkanoyloxygroep, een hydroxylgroep, een alkoxygroep en een halogeenatoom, terwijl X een halogeenatoom is, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, met daarnaast een - farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel of drager.

77. Toepassing van de verbinding genoemd in conclusie 1 als antimicrobieel middel. 870 0 47 1 *—*—*—*—*—*_*—*—* 4 l Tabel 1 -138- Micro- Verbinding Verbinding Verbinding Verbinding orga- No. 1 No.2 No.3 No.4 nisme -R-z-z-z- 1 x 10° 1 x 10b 1 x 10° 1 x 10b cellen/ml cellen/ml cellen/ml cellen/ml A 0,2 0,1 0,1 0,05 B 0,39 0,39 0,39 0,2 C 0,78 0,39 0,78 0,39 D 1,56 0,39 0,39 0,39 E 0,39 0,78 1,56 0,39 F 0,78 0,2 0,1 0,2 G 0,78 - H 1,56 0,78 0,39 0,1 I 0,39 0,2 0,2 0,05 J 0,2 0,39 0,2 0,1 K 0,39 0,39 1,56 1,56 8700471 -139- Tabel 1 (vervolg) Micro- Verbinding Verbinding Verbinding Verbinding orga-" No.5 No.6 No.7 Mo.8 nisme ' “TTΤ' I I Γ77ί Γ 77S- 1 χ 10° 1 χ 10° 1 χ 10° 1 χ 10° cellen/ml cellen/ml cellen /ml celler/ml A 0,2 0,78 0,048 0,39 B 0,39 0,39 0,048 0,78 C 0,39 - - - D 0,39 ~ - E 0,78 0,39 0,195 1,56 F 0,2 G - - - - H 0,39 - I 0,2 . J 0,2 - K 0,78 .- -- 8700471 -140- Tabel 1 (vervolg) 1 c Micro- Verbinding Verbinding Verbinding Verbinding orga- No. 9 No.10 No.11 No.12 niSme 1 x 10^ 1 x 10^ 1 x 106 Γ77 0δ celleiy mi cellen / ml cellen/ mi cellen/ mi A 0,012 0,048 0,024 0,39 B 0,048 0,78 0,024 0,048 C D E 0,78 - F - G---- H---- J K - - - 8700471 <* « -141- Tabel 1 (vervolg) r > Micro- Verbinding Verbinding Verbinding Verbinding orga- N0.13 No.14 Mo.15 No.16 nisme ____ 1 x 106 1x10° 1x1? 1 x 10° cellen /m]_ cellen /mi cellen / m]_ cellery m]_ A <0,006 0,012 0,048 <0,006 B 0,097 0,048 0,195 <0,006 C - - D - - ' - · E 1,56 0,78 - 0,39 F - - - G H - * i - - - - J - - - K - - - - 8700471 1 t -142- Tabel 1 (vervolg) 1 i Micro- Verbinding Verbinding Verbinding Verbinding orga- No.17 No.18 No.19 No.20 nisme ----,-,- 1 x 10° 1 x 10° 1 x 10° 1 x 10° cellen / mi cellen / ml cellen/ ml cellen/ ml A 0,048 0,024 0,048 <0,006 B 0,195 0,048 0,097 0,012 C D E - 0,39 - 0,78 F---- G---- H---- J K - o 7 a n < 7 1 Q £ \i > — * l -143- Tabel 1 (vervolg) Verbinding Verbinding Verbinding Verbinding ΛΖΖ, No. 21 No.22 No.23 No.24 orga— nisine 1 x 10^ 1 x 106 1 x 10b 1 x 106 cellen/ml cellen/ml cellen /ml cellen/ml A 0,024 0,097 0,097 0,048 B 0,097 0,39 0,39 0,39 C - - - D E - 1,56 1,56 F - - G - - - H - I - - - J ~ - - . - K 8700471 ' * i Tabel 1 (vervolg) -144- o Verbinding Verbinding Verbinding Verbinding organls- No·25 No·26 No'27 N°·28 me 1 x 106 1 x 106 1 x 106 1 x 106 cellen / ml cellen / ml cellen / ml cellen/ ml A 0,012 0,024 0,097 0,012 B 0,097 . 0,024 C D E 1,56 0,195 - 0,78 F - - - - G - H I \ J 'i K 37 0 0 41-1