DK171820B1

DK171820B1 - Quinolinderivater

Info

Publication number: DK171820B1
Application number: DK101492A
Authority: DK
Inventors: Hiraki Ueda; Hisashi Miyamoto; Hiroshi Yamashita; Hitoshi Tone
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 1987-04-16
Filing date: 1992-08-13
Publication date: 1997-06-23
Also published as: KR940002113B1; US5811576A; US5591744A; EP0823413A2; DE3856434T2; SG101541A1; SA97180461A; DE3856515T2; DE3855388T2; US5495020A; DK101492A; EP0287951A2; EP0287951B1; ES2091180T3; EP0287951A3; DE3855388D1; DK207688A; EP0565132A2; CN1053666C; HK128797A

Description

DK 171820 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte forbindelser med den almene formel [lab]

R4 O

TTT tlaW

x4'^V—'\f

r3 I

rr R1 hvor R1 er cydopropyl, som eventuelt er substitueret med 1-3 substituenter valgt blandt (lavere)alkyl og halogen; phenyl, som eventuelt er substitueret på phenylringen med 1-3 5 substituenter valgt blandt (lavere)alkoxy, halogen og hydroxy (lavere)alkyl, som eventuelt er substitueret med halogen, Qavere)alkanoyloxy eller hydroxy; Gavere)alkenyl eller thienyl, R3 er hydrogen, (lavere)alkyl eller halogen, R4 er (lavere)alkyl, R’ er hydrogen, lavere alkyl eller en gruppe med formlen ^OCOR15

—B

V'OCORie hvor R15 og R16 hver er en alkylgruppe, X er halogen, og X4 er halogen, eller et salt deraf.

15 Disse forbindelser er nyttige til fremstilling af hidtfi ukendte antimikrobielle 7-heterocyklisk substituerede l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyrederivater med den almene formel [1]:

R4 O

xT:i^SsrSsrCOOR

*3 I u, R1 2 DK 171820 B1 hvor R1 er cydopropyl, som eventuelt er substitueret med 1-3 substituenter valgt blandt (lavere)alkyl, halogen, phenyl, som eventuelt er substitueret p& phenylringen med 1-3 substituenter valgt blandt (lavere)alkoxy, halogen og hydroxy, (lavere)alkyl, som eventuelt er substitueret med halogen, (lavere)alkanoyloxy eller hydroxy, (lavere)alkenyl eller thienyl, 5 R2 er en 5- til 9-leddet mættet eller umættet heterocydisk ring valgt blandt piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, morpholino og l,4-diazabicydo[4,3,0]nonan-4-yl, som eventuelt er substitueret med (lavere)alkyl; cydoalkyl; phenylQavere)alkyl, hvor phenylringen eventuelt er substitueret med (lavere)alkoxy, nitro eller amino; phenyl, som eventuelt er substitueret med halogen eller (lavere)alkyl, der eventuelt er substitueret med 1 til 3 halogenatomer, pyridyl; 10 Gavere)alkyl med 1 til 3 substituenter valgt blandt hydroxy, amino, som eventuelt er substitueret med (lavere)alkyl, (lavere)alkanoyl, cydoalkyl eller Qavere)alkoxycarbonyl, (lavere)-alkoxy og halogen; (lavere)alkynyl; Gavere)alkanoyl, som eventuelt er substitueret med 1 til 7 halogenatomer, (lavere)alkenylcarbonyl med 1 til 3 substituenter valgt blandt halogen og carboxy; (lavere)alkoxycarbonyl; aminocarbonyl, som eventuelt er substitueret med (lavere)alkyl; 15 phenyl(lavere)alkoxycarbonyl; aminoGavere)alkanoyl, som eventuelt er substitueret med phenyl(lavere)alkoxycarbonyl; Gavere)aIkoxycarbonylGavere)alkyl; carboxyGavere)alkyl; anilino-carbonylGavere)alkyl; amino, som eventuelt er substitueret med Gavere)alkyl, phenylGavere)-alkyl, Gavere)alkoxycarbonyl eller Gavere)alkanoyl; hydroxy; Gaverelalkylsulfonyl, som eventuelt er substitueret med 1 til 3 halogenatomer; phthalid; 2(5H)-furanon, som eventuelt er sub-20 sti tueret med 1 eller 2 halogenatomer; sulfoGavere)alkyl; oxo; Oavere)alkoxy; Gavere)alkenyl; halogen; Gavere)alkanoyloxy; 2-oxo-l,3-dioxolenmethyl, som eventuelt er substitueret med phenyl eller Gavere)alkyl; cydoalkylamino; 2-oxo-l,3-dioxolenmethylamino, som eventudt er substitueret med phenyl eller Gavere)alkyl; Gavere)alkylthio; eller thio, R3 er hydrogen, Gavere)alkyl, eller halogen, 25 R4 er Gavere)alkyl, R er hydrogen eller Gavere)alkyl, R1 og R3 tilsammen danner gruppen:

-CH-CHo-O

hvor R31 er hydrogen eller Gavere)alkyl, og X er halogen; og farmaceutisk acceptable salte deraf.

Forbindelserne med formlen [1] og salte deraf har en udmærket antibakteriel virkning mod forskellige grampositive og gramnegative bakterier og kan anvendes i behandlingen af forskellige infektionssygdomme, der er forårsaget af forskellige bakterier hos mennesker, andre dyr og fisk og kan også anvendes som et ydre antimikrobielt eller desinficerende middel til lægeinstrumen ter eller lignende.

3 DK 171820 B1 4-Oxoquinolin-3-carboxylsyrederivater, der kan anvendes som antibakterielle midler, er omtalt 5 mange steder i litteraturen. Blandt andet omtaler EP-178388 l-cydopropyl-7-piperazinodihydro-quinolincarboxylsyrederivater med formlen:

,? 1 il^COOR

L f T

R2-N N I ,

S-' > A

hvor R1 er H eller (lavere)alkyl, R2 er H, methyl, p-nitro(eller amino)-benzyl, R3 er H, methyl, eller aminomethyl, og Y er Cl eller F.

JP første patentpublikation (Kokai) 469/1987 beskriver 1-cyclopropyl-dihydroquinolincarboxyl-10 syrederivater med formlen:

P O

FsY^VV/'^SVC°OH

- Å hvor R er substitueret eller usubstitueret pyrrolidinyl eller piperazinyl.

WO-8606630 beskriver l-cydoalkyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carborylsyrederivater med formlen: DK 171820 B1 4 0

cO

i1 hvor R1 er C3^-cydoallcyl, Y er en eventuelt substitueret 6-leddet aromatisk gruppe.

US-4,556,658 beskriver 7-amino-l-cydopropyl-3-quinolincarboxylsyrederivater med formlen:

O

F C00H

<xø - T Λ hvor R1 og R2 hver er substitueret eller usubstitueret alkyl, eller begge tilsammen med N-atomet kan danne en 5- eller 6-leddet heterocydisk ring.

5 BE-899399 beskriver l-cydopropyl-7-piperazinyl-dihydroquinolincarbo3ylsyrederivater med formlen: 5 i F\^vS'C0011 R-N N i w ϊ ^ hvor R er H, methyl, eller p-nitro(eller amino)-benzyl, R1 er H eller lavere alkyl, og Y er Cl, F eller methyl.

Fra EP-202763 kendes antibakterielt aktive 5,6-difluor-naphthyridiner og 6,6,8-trifluor-10 quinoliner.

5 DK 171820 B1

Lignende l-substituerede-7-heterocyclisk gruppe-substituerede dihydroquinolincarboxylsyre-derivater er også beskrevet mange andre steder.

Denne kendte litteratur omtaler derimod ikke nogen forbindelse, der har en alkylsubstituent i 5-stillingen.

5 Det har imidlertid overraskende vist sig, at forbindelserne med formlen [1] udviser væsentligt bedre antibakteriel virkning end de kendte forbindelser, jævnfør Eksempel 14 nedenfor.

Formålet med den foreliggende opfindelse er at tilvejebringe hidtil ukendte mellemprodukter til fremstilling af hidtil ukendte 7-heterocyklisk substituerede l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxyl-syre derivater med formlen [1] og salte deraf, der har en udmærket antimikrobiel virkning og 10 udmærket absorptionsevne.

De hidtil ukendte forbindelser med formlen [1] som nævnt ovenfor omfatter endvidere farmaceutisk acceptable salte deraf.

I beskrivelsen omfatter udtrykket ’halogen” et fluor-, chlor-, brom- eller iodatom.

Udtrykket "cyclopropyl, som eventuelt er substitueret med 1-3 substituenter valgt blandt 15 (lavere)alkyl og halogen” omfatter cyclopropyl, som eventuelt er substitueret med 1-3 substituenter valgt fra klassen bestående af ligekædet eller forgrenet C^-alkyl og halogen, såsom cyclopropyl, 2-fluor-l-cydopropyl, 2-chlor-l-cydopropyl, 2-brom-l-cydopropyl, 2-iod-l-cydo-propyl, 2,2-dichlor-l-cydopropyl, 2,2-dibrom-l-cydopropyl, 2,2,3-trichlor-l-cydopropyl, 2-methyl-1-cydopropyl, 2-ethyl-l-cydopropyl, 2-propyl-l-cydopropyl, 2-bu1yl-l-<ydopropyl, 2-pentyl-l-20 cydopropyl, 2-hexyl- 1-cydopropyl, 2,2-dimethyl-l-cydopropyl, 2,3-dimethyl-l-cydopropyl, 2,2,3-trimethyl-l-cydopropyl, 2-fluor-8-methyl-l-«ydopropyl, 2,2-diethyl-l-cydopropyl, 2-methyl-3-propyl-l-cydopropyl og lignende.

Udtrykket "(laverelalkyl" omfatter ligekædet eller forgrenet C|.6-alkyl, såsom methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.

25 Typiske eksempler på de ovenfor definerede, eventuelt substituerede heterocykliske grupper R2 er sådanne, som eventuelt er substitueret med 1-3 substituenter valgt blandt ligekædet eller forgrenet Cj^-alkyl; ^3-8 -cydoalkyl; phenylalkyl, hvor phenylringen eventuelt er substitueret med ligekædet eller forgrenet Cj^-alkory, nitro eller amino, og alkylgruppen er ligekædet eller forgrenet C^-alkyl; phenyl, hvor phenylringen eventuelt er substitueret med halogen eller med 30 ligekædet eller forgrenet C^-alkyl, som eventuelt er substitueret med 1-3 halogenatomer, 6 DK 171820 B1 pyridyl; amino, som eventuelt er substitueret med 1 eller 2 substituenter valgt blandt hydroxy, ligekædet eller forgrenet C16-alkyl, ligekædet eller forgrenet C^-alkanoyl, C3.8-cycloaIkyl og ligekædet eller forgrenet (Cj_g)alkoxycarbonyl; ligekædet eller forgrenet C^g-alkyl med 1-3 substituenter valgt blandt ligekædet eller forgrenet C^-alkoxygruppe og halogen; ligekædet eller 5 forgrenet C2.6-alkynyl; ligekædet eller forgrenet Cj.6-alkanoyl, som eventuelt er substitueret med 1-7 halogenatomer, ligekædet eller forgrenet (C2^)alkenylcarbonyl substitueret med 1-3 halogenatomer eller carboxy; ligekædet eller forgrenet (C j^-lalkoxycarbonyl; aminocarbonyl, som eventuelt er substitueret med 1 eller 2 ligekædede eller forgrenede C1.6-alkylgrupper; phenyl-alkoxycarbonyl, hvor alkoxygruppen er ligekædet eller forgrenet Cla6-alkoxy; ligekædet eller 10 forgrenet C2^-aminoalkanoyl, som eventuelt er substitueret med phenylalkoxycarbonyl, hvor alkoxygruppen er ligekædet eller forgrenet Cj^-alkoxy; alkoxycarbonylalkyl, hvor alkoxy- og alkylgrupperne er henholdsvis ligekædet eller forgrenet Cj^-alkoxy og alkyl; carboxyalkyl, hvor alkylgruppen er ligekædet eller forgrenet Cj.g-alkyl; anilinocarbonylalkyl, hvor alkylgruppen er ligekædet eller forgrenet C^-alkyl; amino, som eventuelt er substitueret 1 eller 2 gange med 15 ligekædet eller forgrenet Cj_6-alkyl, phenylalkyl, hvor alkylgruppen er ligekædet eller forgrenet C^g-alkyl, ligekædet eller forgrenet (Ci.6-)alkoxycarbonyl, eller ligekædet eller forgrenet Cj.g-alkanoyl; hydroxy; ligekædet eller forgrenet C^-alkylsulfonyl, som eventuelt er substitueret med 1- 3 halogenatomer, phthalid; 2(5H)-furanon, som eventuelt er substitueret med 1 eller 2 halogenatomer; sulfoalkyl, hvor alkylgruppen er ligekædet eller forgrenet C^-alkyl; oxo; 20 ligekædet eller forgrenet C^-alkoxy, ligekædet eller forgrenet C2_g-alkenyl; halogen; ligekædet eller forgrenet C2^-alkanoyloxy; C3_8-cycloalkylainino; ligekædet eller forgrenet C^-alkylthio; thio; 2-oxo-l,3-dioxolenmethyl, som eventuelt er substitueret med phenyl eller ligekædet eller forgrenet C^-alkyl; og 2-oxo-l,3-dioxolenmethylamino, som eventuelt er substitueret med phenyl eller ligekædet eller forgrenet Cj^-alkyl som fx piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, 25 morpholino, l,4-diazabitydo[4,3,0]nonan-4-yl, thiomorpholino-4-oxid, thiomorpholino-4,4-dioxid, pyrazolidinyl, hexahydropyridazinyl, pyridyl, thiazolidinyl, 2-thio- l-imidazolidinyl, 2-oxo-l-imidazolidinyl, 3,7-diazabicydo[4,3,0]nonan-3-yl, 4-methyl-l-piperazinyl, 4-ethyl- 1-pipermziajrl. 4-propyl-l-piperazinyl, 4-t-butyl-l-piperazinyl, 4-pentyl-l-piperazinyl, 4-hexyl-l-piperazinyl, 3-methyl-l-piperazinyl, 3,4-dimethyl-l-piperazinyl, 2,5-dimethyl-l-piperazinyl, 2,4,5-trimetbyt-1 -30 piperazinyl, 3,4,5-trimethyl-l-piperazinyl, 3-ethyl-l-piperazinyl, 3-propyl-4-methyl-l-piperaxinyl, 2- n-butyl-5-methyl-lpiperazinyl, 2-pentyl-5-hexyl-l-piperazinyl, 4-formyl-l-piperazinyI, 4-acetyl-1-piperazinyl, 4-propionyl-l-piperazinyl, 4-butyiyl-l-piperazinyl, 4-pentanoyl-l-piperazinyl, 4-hexanoyl-l-piperazinyl, 4-(a,a,a-trifluoracetyl)-l-piperazinyl, 4-(P,p,P-trifluor-e,a-difluor-propionyD-l-piperazinyl, 4-(γ,γ,γ-ίιϊΑυοΓ-ρ,p-difluor-a,a-difluorbutyiyl)-l-piperazinyl, 4-(a,a- 35 dichloracetyl)-l-piperazinyl, 4-(a-bromacetyl)-l-piperazinyl, 4-(a-iodacetyl)-l-piperazinyl, 4-(p-fluorpropionyl)-l-piperazinyl, 4-( p-fluor-a-fluorpropionyD-l-piperazinyl, 4-(6-fluorhexanoyl)-l-piperazinyl, 4-(4-chlorpentanoyl)-l-piperazinyl, 4-benzyl-l-piperazinyl, 4-(2-phenylethyl)-l-piperazinyl, 4-(l-phenylethyl)-l-piperazinyl, 4-(3-phenylpropyl)-l-piperazinyl, 4-(4-phenylbutyl)- 7 DK 171820 B1 1- piperazinyl, 4-(l,l-dimethyl-2-phenylethyl)-l-piperazinyl, 4-(5-phenylpentyl)-l-piperazinyl, 4-(6-phenylhezyU-l-piperazinyl, 4-(2-methyl-3-phenylpropyl)-l-piperazinyl, 4-amino-l-piperazinyl, 3-amino-l-piperazinyl, 2-amino-l-piperazinyl, 4-methylamino- 1-piperazinyl, 3-dimethylamino-l-piperazinyl, 2-ethylamino-l-piperazinyl, 4-propylamino-l-piperazinyl, 4-t-butylamino-l- 5 piperazinyl, 3-pentylamino-l-piperazinyl, 2-hezylamino-l-piperazinyl, 4-diethylamino-l-piperazi-nyl, 4-(N-methyl-N-n-butylamino)-l-piperazinyl, 3-(N-methyl-N-pentylamino)-l-piperazinyl, 2-(N-ethyl-N-hexylamino)-l-piperazinyl, 4-acetylamino- 1-piperazinyl, 3-formylamino-l-piperazinyl, 2- propionylamino-l-piperazinyl, 4-butyrylamino-l-piperazinyl, 3-pentanoylamino-l-piperazinyl, 2-hexanoylamino-l-piperazinyl, 4-(N-methyl-N-acetylamino)-l-piperazinyl, 3-(N-ethyl-N* 10 propionylamino)- 1-piperazinyl, 4-hydroxy- 1-piperazinyl, 3-hydroxy-l-piperazinyl, 2-hydroxy-l- piperazinyl, 4-methylsulfonyl-l-piperazinyl, 4-ethylsulfonyl-l-piperazinyl, 4-propylsulfonyl-l-piperazinyl, 4-n-butylsulfonyl-l-piperazinyl, 4-pentylsulfonyl-l-piperazinyl, 4-hexylsulfonyl-l--piperazinyl, 4-trifluormethylsulfonyl-l-piperazinyl, 4-(2-fluorethylsulfonyl)-1 -piperazinyl, 4-(3-fluorpropylsulfonyD-l-piperazinyl, 4-(4,4,4-trifluorbutylsulfonyl)-l-piperazinyl, 4-sulfonyl-l-15 piperazinyl, 4-(phthalid-3-yl)-l-piperazinyl, 4-(3,4-dibrom-2(5H)-furanon-5-yl)- 1-piperazinyl, 4-(3,4-dichlor-2(5H)-furanon-5-yl)-l-piperazinyl, 4-(2(5H)-furanon-5-yl)-l-piperazinyl, 4-(3-chlor-2(5H)-furanon-5-yl)-l-piperazinyl, 4-formyl-3-methyl-l-piperazinyl, 4-acetyl-3-ethyl-l-piperazinyl, 4-acetyl-2-methyl-l-piperazinyl, 4-methyl-3-hydroxymethyl- 1-piperazinyl, 3-hydroxymethyl-1 -piperazinyl, 4-ethyl-3-(2-hydroxyethyl)- 1-piperazinyl, 3-(3-hydroxypropyl)-l-piperazinyl, 4-20 methyl-2-(4-hydroxybutyl)-l-piperazinyl, 4-ethyl-3-(5-hydroxypentyl)-l-piperazinyl, 3-(6- hydrozyhezyD-l-piperazinyl, 4-(4-methozybenzyl)-l-piperazinyl, 4-(3-ethozybenzyl)-l-piperazinyl, 4-(2-propoxybenzyl)-l-piperazinyl, 4-(4-n-butoxybenzyl)-l-piperazinyl, 4-(3-pentyloxybenzyl)-l-piperazinyl, 4-(2-hexyloxybenzyl)-l-piperazinyl, 4-(4-nitrobenzyl)-l-piperazinyl, 4-(3-nitrobenzyl)- 1-piperazinyl, 4-(4-aminobenzyl)-l-piperazinyl, 4-(2-aminobenzyl)-1-piperazinyl, 4-cyclopropyl-l-25 piperazinyl, 4-cydobutyl- 1-piperazinyl, 4-cydopentyl- 1-piperazinyl, 4-cydohexyl- 1-piperazinyl, 4-cydoheptyl-l-piperazinyl, 4-cydooctyl-l-piperazinyl, 4-phenyl- 1-piperazinyl, 4-(4-fluorphenyl)-l-piperazinyl, 4-(3-bromphenyl)-l-piperazinyl, 4-(2-chlorphenyl)-l-piperazinyl, 4-(4-iodphenyl)-l-piperazinyl, 4-(4-methylphenyl)-l-piperazinyl, 4-(3-ethylphenyl)-l-piperazinyl, 4-(2-propyl-phenyl)-l-piperazinyl, 4-(4-n-butylphenyl)-l-piperazinyl, 4-(3-pentylphenyl)-l-piperazinyl, 4-(2-30 he^rlphenyD-l-piperazinyl, 4-(4-trifluormethylphenyl)- 1-piperazinyl, 4-[3-(2-chlorethyl)phenyl]-l- piperazinyl, 4-[2-(3,3-dibrompropyl)phenyl]-l-piperazinyl, 4-[4-(4-chlorbutyl)phenyl]-l-piperazinyl, 4-hydnncymethyl-l-piperazinyl, 4-(2-hydroxyethyl)- 1-piperazinyl, 4-(3-hydroxy-propyl)- 1-piperazinyl, 4-(3-chlorpropyl)-l-piperazinyl, 4-(brommetbyl)-l-piperazinyl, 4-(2-fluorethyl)-l-piperazinyl, 4-(4-chlorbutyl)-1-piperazinyl, 4-(3-fluorpentyl)-lpiperazinyl, 4-(2,3-35 dichlorhexyl)- 1-piperazinyl, 4-(2,2,2-trifluorethyl)-l-piperazinyl, 4-(trifluormethyl)-l-piperazinyl, 4-aminomethyl- 1-piperazinyl, 4-(3-dimethylaminopropyl)-l-piperazinyl, 4-(2-ethylaminoethyl)-l--piperazinyl, 4-(4-propylaminobutyl)-l-piperazinyl, 4-(5-n-butylaminopentyl)-l-piperazinyl, 4-(6-pentylaminohexyl)- 1-piperazinyl, 4-(N-methyl-N-ethylaminomethyl)-l-piperazinyl, 4-(N-methyl- 8 DK 171820 B1 N-propylaminomethyD-l-piperazinyl, 4-(2-diethylaminoethyl)-l-piperazinyl, 4-(methoxymethyl)- 1-piperazinyl, 4-(ethoxymethyl)-l-piperazinyl, 4-(2-propoxyethyl)-l-piperazinyl, 4-(3-butoxy-propyl)-l-piperazinyl, 4-(4-pentyloxybutyl)-l-piperazinyl, 4-(5-hexyloxypentyl)-l-piperazinyl, 4-(6-methoxyhexyl)-l-piperazinyl, 4-propargyl-l-piperazinyl, 4-(2-butynyl)-l-piperazinyl, 4-(3-5 butynyl)-l-piperazinyl, 4-(l-methyl-2-propynyl)-l-piperazinyl, 4-(2-pentynyl)-l-piperazinyl, 4-(2-hexynyl)- 1-piperazinyl, 4-ethynyl-l-piperazinyl, 4-vinyl-l-piperazinyl, 4-allyl-1-piperazinyl, 4-(2-butenyl)-l-piperazinyl, 4-(3-butenyl)-l-piperazinyl, 4-(l-methylallyl)-l-piperazinyl, 4-(2-pentenyl)- 1-piperazinyl, 4-(2-hexenyl)-l-piperazinyl, 2-oxo-l-piperazinyl, 3-oxo-l-piperazinyl, 4-oxo-3-methyl-l-piperazinyl, 4,4-dimethyl-l-piperazinyl, 4-(2-pyridyl)-l-piperazinyl, 4-(3-pyridyl)-l-10 piperazinyl, 4-(4-pyridyl)-l-piperazinyl, 4-carbamqyl-l-piperazinyl, 4-dimethylaminocarbonyl-l-piperazinyl, 4-ethylaminocarbonyl-l-piperazinyl, 4-propylaminocarbonyl-1 -piperazinyl, 4-butylaminocarbonyl-l-piperazinyl, 4-pentylaminocarbonyl-1 -piperazinyl, 4-hexylaminocarbonyl-l-piperazinyl, 4-diethylaminocarbonyl-l-piperazinyl, 4-(N-methyl-N-propylaminocarbonyl)-1 -piperazinyl, 4-methoxycarbonyl-l-piperazinyl, 4-ethoxycarbonyl-l-piperazinyl, 4-propoxycarbonyl-15 1-piperazinyl, 4-tert-butoxycarbonyl- 1-piperazinyl, 4-pentyloxycarbonyl-l-piperazinyl, 4-hexyloxy-carbonyl-l-piperazinyl, 4-benzyloxycarbonyl-l-piperazinyl, 4-(2-phenylethoxycarbonyl)-1 -piperazinyl, 4-(3-phenylpropoxycarbonyl)-l-piperazinyl, 4-(4-phenylbutoxycarbonyl)-l-piperazinyl, 4-(5-phenylpentyloxycarbonyl)- 1-piperazinyl, 4-(6-phenylhexyloxycarbonyl)-l-piperazinyl, 4-(2-aminoacetyl)-1 -piperazinyl, 4-(3-aminopropionyl>-1-piperazinyl, 4-(4-aminobutyryl)-l-piperazinyl, 20 4-(5-aminopentanoyl)-l-piperazinyl, 4-(6-aminohexanoyl)-l-piperazinyl, 4-(2-benzyloxycarbonyl-aminoacetyl)-1 -piperazinyl, 4- [2-(2-phenylethoxycarbonylamino)acetyl]-l-piperazinyl, 4-[2-(3-phenylpropoxycarbonylamino)acetyl]-l-piperazinyl, 4-[2-(4-phenylbutoxycarbonylamino)acetyl]-l-piperazinyl, 4-methoxycarbonylmethyl-l-piperazinyl, 4-ethoxycarbonylmethyl-l-piperazinyl, 4-(2-ethoxycarbonylethyl)- 1-piperazinyl, 4-(3-propoxycarbonylpropyl)-l-piperazinyl, 4-(4-butoxy-25 carbonylbutyl)-l-piperazinyl, 4-(5-pentyIoxycarbonyIpentyl)-l-piperazinyl, 4-(6-hexyloxycarbonyl-hexyl)-l-piperazinyl, 4-carbonylmethyl-l-piperazinyl, 4-(2-carboxyethyl)-l-piperazinyl, 4-(3-carboxypropyl)-l-piperazinyl, 4-(4-carboxybutyl)- 1-piperazinyl, 4-(5-carboxypentyl)-l-piperazinyl, 4-(6-carboxyhexyl)-1-piperazinyl, 4-(anilinocarbonylmethyl)-l-piperazinyl, 4-(2-anilinocarbonyl-ethyl)-l-piperazinyl, 4-(3-anilinocarbonylpropyl)-l-piperazinyl, 4-(4-anilinocarbonylbutyl)-l-30 piperazinyl, 4-(5-anilinocarbonylpen1yl)-l-piperazinyl, 4-(6-anilinocarbonylhexyl)-l-piperazinyl, 4-(3-carboxyacryloyl)-l-piperazinyl, 4-(3-carboxy-2,3-dichloracryloyl)-l-piperazinyl, 4-methyl-l-piperidinyl, 4-ethyl-l-piperidinyl, 4-propyl-l-piperidinyl, 4-n-butyl-l-piperidinyl, 4-pentyl-l-piperidinyl, 4-hexyl-l-piperidinyl, 4-methoxy-l-piperidinyl, 4-ethoxy-l-piperidinyl, 4-propoxy-l-piperidinyl, 4-n-butoxy-l-piperidinyl, 4-pentyloxy-l-piperidinyl, 4-hexylory-1-piperidinyl, 4-acety-35 loxy-l-piperidinyl, 4-propionyloxy-l-piperidinyl, 4-butyryloxy-l-piperidinyl, 4-pentanoyloxy-l-piperidinyl, 4-hexanoyloxy-l-piperidinyl, 4-methoxycarbonyloxy-l-piperidinyl, 4-ethoxycarbonyl- 1-piperidinyl, 4-propoxycarbonyl- 1-piperidinyl, 4-n-butoxycarbonyl-l-piperidinyl, 4pentyloxy-carbonyl-l-piperidinyl, 4-hexyloxycarbonyl-1-piperidinyl, 4-benzyl-1-piperidinyl, 4-(2-phenyl- 9 DK 171820 B1 ethyD-l-piperidinyl, 4-(l-phenylethyl)-l-piperidinyl, 4-(3-phenylpropyl)-l-piperidinyl, 4-(4-phenylbutyl)-l-piperidinyl, 4-(5-phenylpentyl)-l-piperidinyl, 4-(6-phenylhexyl)-l-piperidinyl, 4-hydroxy-l-piperidinyl, 3-hydroxy-l-piperidinyl, 2-hydroxy-l-piperidinyl, 4-amino-1 -piperidinyl, 3-aminol-piperidinyl, 2-amino-l-piperidinyl, 4-dimethylamino-l-piperidinyl, 4-methylamino-l-5 piperidinyl, 3-ethylamino-l-piperidinyl, 2-propylamino-l-piperidinyl, 4-n-butylamino-l-- piperidinyl, 3-penlylamino-l-piperidinyl, 4-hexylamino-l-piperidinyl, 3-diethylamino-l-piperidi-nyl, 4-(N-methyl-N-propylamino)-l-piperidinyl, 4-carbamoyl-1 -piperidinyl, 3-carbamoyl-l-piperidinyl, 3,5-dimethyl-l-piperidinyl, 2,5-dimethyl-l-piperidinyl, 4-oxo-l-piperidinyl, 3-oxo-l--piperidinyl, 3-hydroxy-l-pyrrolidinyl, 3-amino-l-pyrrolidinyl, 2-hydroxy-l-pyrrolidinyl, 2-amino-10 1-pyrrolidinyl, 3-methylamino-l-pyrrolidinyl, 3-dimethylamino-l-pyrrolidinyl, 2-ethylamino-l-pyrrolidinyl, 3-propylamino-l-pyrrolidinyl, 2-n-butylamino-l-pyrrolidinyl, 3-pentylamino-l-pyrro-lidinyi, 2-hexylamino- 1-pyrrolidinyl, 3-diethylamino-l-pyrrolidinyl, 3-(N-methyl-N-propylamino)- 1-pyrrolidinyl, 2-(N-ethyl-N-n-bu1ylamino)-l-pyrrolidinyl, 3-acetylamino-l-pyrrolidinyl, 3-propionylamino-l-pyrrolidinyl, 2-butyrylamino- 1-pyrrolidinyl, 3-pentanoylamino-1-pyrrolidinyl, 2-15 hexanoylamino-l-pyrrolidinyl, 3-hydroxymethyl-l-pyrrolidinyl, 2-(2-hydroxyethyl)-l-pyrrolidinyl, 3-(3-hydroxypropyl)-l-pyrrolidinyl, 2-(4-hydroxybutyl)-l-pyrrolidinyl, 3-(5-hydroxypentyl)-l-pyrrobdinyl, 3-(6-hydroxyhexyl)-l-pyrrolidinyl, 3-aminomethyl-l-pyrrolidinyl, 3-(2-aminoethyl)-l-pyrrobdinyl, 2-(3-aminopropyl)-l-pyrrolidinyl, 3-(4-aminobutyl)-l-pyrrolidinyl, 3-(5-aminopentyl>- 1-pyrrolidinyl, 3-(6-aminohexyl)-l-pyrrolidinyl, 3-(methylaminomethyl)-l-pyrrolidinyl, 3-(2-20 ethylaminoethyl)-l-pyrrolidinyl, 3-(3-propylaminopropyl)-l-pyrrolidinyl, 2-(4-n-butylaminobutyl)- 1-pyrrolidinyl, 3-(5-pentylaminopentyl)-l-pyrrolidinyl, 3-(6-hexylaminohexyl)-l-pyrrolidinyl, 3-(dimethylaminomethyl)-l-pyrrolidinyl, 2-(N-methyl-N-ethylaminomethyl)-l-pyrrolidinyl, 3-(N-ethyl-N-n-butylaminomethyl)-l-pyrrolidinyl, 3-methylaminomethyl-4-methyl-1 -pyrrolidinyl, 3-methylaminomethyl-4-fluor-l-pyrrolidinyl, 3-methylamino-4-methyl-l-pyrrolidinyl, 3-methyl-25 amino-4-chlor-1-pyrrolidinyl, 3methylaminomethyl-4-chlor-l-pyrrolidinyl, 3-methylamino-4-fluor- 1-pyrrolidinyl, 3-ethylaminomethyl-4-ethyl-l-pyrrolidinyl, 4-propylaminomethyl-2-propyl-1 -pyrrolidinyl, 4-n-butylaminomethyl-2-fluor-l-pyrrolidinyl, 4-pentylaminomethyl-2-B-butyi-1 · pyrrolidinyl, 4-he^ylaminomethyl-2-chlor-l-pyrrobdinyl, 4-propylamino-2-chlor-l-pyrrolidinyl, 4-n-butylamino-2-hexyl-l-pyrrolidinyl, 3-pentylamino-4-ethyl-l-pyrrolidinyl, 3-hexylamino-4-fluor-30 1-pyrrolidinyl, 3,5-dimethylmorpholino, 3-methylmorpholino, 3-ethylmorpholino, 2-propyl- morpholino, 3-n-butylmorpholino, 3-pentyl-5-methylmorpholino, 3-hexyl-5-ethylmorpholino, 3-aminomethylmorpholino, 3-methylaminomethylmorpholino, 2-ethylaminomethylmorpholino, 3-propylaminomethylmorpholino, 3-n-butylaminomethylmorpholino, 2-pentylaminomethyl-morpholino, 3-hexylaminomethylmorpholino, 3-(2-methylaminoethyl)morpholino, 3-(3-methyl-35 aminopropyDmorpholino, 3-(4methylaminobutyl)morpholino, 2-(5-methylaminopentyl)- morpholino, 3-(6-methylaminohexyl)morpholino, 4-(5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl-l-piperazinyl, 4-(5-tert-butyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl-l-piperazinyl, 4-(5-phenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl-l-piperazinyl, 4-(2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl-l-piperazinyl, 3-(5-methyl- 10 DK 171820 B1 2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylamino-l-pyrrolidinyl, 4-(5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl-amino-l-piperidinyl, 3-(5-phenyl-2-oxo-l,3-dioxo]en-4-yl)methylaxmnomorpholino, 3,5-dimethyl-l-piperazinyl, 3,3-dimethyl-l-piperazinyl, 4-acetyl-3-methyl- 1-piperazinyl, 3-ethyl-1-piperazinyl, 3-ethyl-4-methyl-l-piperazinyl, 3-trifluormethyl-l-piperazinyl, 3-(fluormethyl)-l-piperazinyl, 3-5 methylthio-l-piperazinyl, 4-methylthio-l-piperazinyl, 3-ethylthio-l-piperazinyl, 3-methyl-thiomotpholino, 4-fluor-l-piperidinyl, 3-fluor-1 -piperazinyl, 3-chlor-l-piperazinyl, 3-amino-4-fluor-l-pyrrolidinyl, 3-amino-4-hydroxy-l-pyrrolidinyl, 3-amino-4-methoxy-l-pyrrolidinyl, 3-amino-4-fluor-l-piperidinyl, 3-amino-4-hydroxy-l-piperidinyl, 3-amino-4-methyl-l-pyrrolidinyl, 4-benzyl-3-methyl-l-piperazinyl, 3-fluormethylmorpholino, 3-chlormethylmorpholino, 4-oxo-l--10 piperidinyl, 3-oxo-l-piperidinyl, 2-oxo-l-piperidinyl, 3acetylaminomethyl-l-pyrrolidinyl, 3-(N-ethyl-N-acetylamino)-methyl-l-pyrrolidinyl, 3-t-butoxycarbonylaminomethyl-1 -pyrrolidinyl, 3-ethylaminomethyl-1 -pyrrolidinyl, 4-cydopropylamino-l-piperazinyl, 3-cydopropylamino-1-pyrrolidinyl, 4-cydopentylamino-l-piperazinyl, 4-cydohexylamino-l-piperazinyl, 3-cydoheptyl-amino-l-pyrrolidinyl, 4-cydooctylamino-l-piperidinyl, 4-cydopropylamino-l-piperidinyl, 3-15 cydopropylaminomorpholino, 4-thio-l-piperidinyl, 3-thiol-piperazinyl, 3-thiomorpholino, 4- cydopropylaminomethyl-l-piperazinyl, 3-cydopropylaminomethyl-l-pyrrolidinyl, 4cydopropyla-minomethyl- 1-piperidinyl, 3-cydopropylaminomethylmorpholino, 4-(2-cydopentylaminoethyl)-l-piperazinyl, 4-(3-cydohexylaminopropyl)-l-piperazinyl, 3-(4-cydobutylaminobutyl)-l-pyrrolidinyl, 4-(5-cydooctylaminopentyl)-1 -piperidinyl, 4-(6-cydopropylaminohexyl)morpholino, 3-acetylamino-20 methyl-1 -pyrrolidinyl, 4-(2-propionylaminoethyl)-1-piperazinyl, 4-(3-butyiylaminopropyl)-l- piperidinyl, 3-(4-pentanoylaminobutyl)morpholino, 4-(5-hexanoylaminopentyl)-l-piperazinyl, 3-(6-acetylaminohexyl)-l-pyrrolidinyl, 4-(N-acetyl-N-ethylamino)methyl-l-piperazinyl, 4-(N-cydopropyl-N-acetylamino)methyl-l-pyrrolidinyl, 4-(methoxycarbonylaminomethyl)-l-piperazinyl, 4-(2-ethoxycarbonylaminoethyl)-l-piperidinyl, 3-(3-propoxycarbonylaminopropyl)morpholino, 3-25 (4-pentylaxycarbonylaminobutyl)-l-pyrrolidinyl, 3-(5hexyloxycarbonylaminopentyl)-1 - pyrrolidinyl, 4-(6-t-butoxycarbonylaminohexyl)-l-piperazinyl, 3-(N-t-butoxycarbonyl-Nethyl-aminomethyl)-1-pyrrolidinyl, 3-(N-t-butoxycarbonyl-N-methylaminomethyl)- 1-pyrrolidinyl, 3-(N-t-butoxycarbonyl-N-cydopropylammomethyl)-l-pyrrolidinyl, 4-(N-methoxycarbonyl-N-cydo-propyIaminomethyl)-l-piperazinyl og 4-(N-propoxycarbonyI-N-cydohexylaminomethyl>-1 -30 piperidinyl. Gruppen R2 omfatter også gruppen, der har formlen:

Ra r~( b -N N-Rb

MRC

11 DK 171820 B1 hvor Ra er hydrogen eller (lavere)alkyl, Rb er hydrogen, (lavere)alkyl, (lavere)alkanoyl, phenyl-(lavere)alkyl, eller 2-oxo-l,3-dioxolenmethyl, som substitueres med (lavere)alkyl, og Rc er hydrogen eller (lavere)alkyl; gruppen, der har formlen:

Bd

-N O

hvor Rd er hydrogen eller (lavere)alkyl, og Re er hydrogen eller (lavere)alkyl; gruppen, der har 5 formlen: ^Rf

-N

hvor Rr er amino, som eventuelt er substitueret med 1 eller 2 substituenter valgt blandt Oavere)alkyl og (lavere)alkoxycarbonyl, eller amino(lavere)alkyl, som eventuelt er substitueret med 1 eUer 2 substituenter valgt blandt Oavere)alkyl og flavere)alkoxycarbonyl, RK er hydrogen eller (lavere)alkyl; gruppen, der har formlen: 10 hvor Rh er hydrogen eDer (lavere)alkyl, R* er hydrogen, hydras, halogen eller oxo, og R* er hydrogen eller (lavere)alkyl; og lignende.

Udtrykket ’cydoalkyl" omfatter C^-cycloalkyl såsom cydopropyl, cydobutyl, cydopentyl, cydohexyl, cydoheptyl eller cydoodyl.

Udtrykket “phenyl-Qavere)alkyl, hvor phenylringen eventuelt er substitueret med (lavere)alkoxy, 15 nitro eller amino* omfatter phenylalkyl, hvor phenylringen eventuelt er substitueret med ligekædet eller forgrenet Cla6-alkoxy, nitro eller amino, og alkylgruppen er ligekædet eller forgrenet Cj.g-alkyl, såsom benzyl, 2-phenylethyl, 1-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, l,l-dimethyl-2-phenylethyl, 5-phenylpentyl, 6-phenylhexyl, 2-methyl-3-phenylpropyl, 4-methoxy- 12 DK 171820 B1 benzyl, 3-ethoxybenzyl, 2-propoxybenzyl, 4-n-butoxybenzyl, 3-pentyloxybenzyl, 2-hexyloxybenzyl, 4-nitrobenzyl, 3-nitrobenzyl, 4-aminobenzyl, 2-aminobenzyl, 2-(4-methoxyphenyl)ethyl, l-(3-ethoxyphenyl)ethyl, 3-(2-propoxyphenyl)propyl, 4-(4-n-butoxyphenyl)butyl, 5-(2-nitrophenyl)-pentyl eller 6-(3-aminophenyl)hexyl.

5 Udtrykket "phenyl, som eventuelt er substitueret med halogen eller Oavere)alkyl, som eventuelt er substitueret med 1-3 halogenatomer’ omfatter phenyl, hvor phenylringen eventuelt er substitueret med halogen eller med ligekædet eller forgrenet C^-alkyl, som eventuelt er substitueret med 1-3 halogenatomer, s&som phenyl, 4-fluorphenyl, 3-bromphenyl, 2-chlorphenyl, 4-iodphenyl, 4-methylphenyl, 3-ethylphenyl, 2-propylphenyl, 4-n-butylphenyl, 3-pentylphenyl, 2-10 hexylphenyl, 4-trifluormethylphenyl, 3-(2-chlorethyl)phenyl, 2-(3,3-dibrompropyl)phenyl, 4-(4-chlorbutyDphenyl, 3-(5-iodpentyI)phenyl, 4-(6-fluorhexyI)phenyI, 2-(l,2,2-trifluorethyl)phenyl eller 4-<2,2,2-trifluorethyl)phenyl.

Udtrykket ”Qavere)alkyl substitueret med 1-3 substituenter valgt blandt hydroxy, amino, som eventuelt er substitueret med (lavere)alkyl, (lavere)alkanoyl, cydoalkyl eller (lavere)alkoxy-15 carbonyl, Oaverelalkoxy og halogen" omfatter ligekædet eller forgrenet C1.6-alkyl med 1-3 substituenter valgt blandt hydroxy; amino, som eventuelt er substitueret med 1 eller 2 substituenter valgt blandt ligekædet eller forgrenet C^-alkyl, ligekædet eller forgrenet C^-alkanoyl, C3.8-cydoalkyl og ligekædet eller forgrenet (C1^-)alkozycarbonyl; ligekædet eller forgrenet Cla6-alkoxy og halogen såsom hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 1-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 4-20 hydroxybutyl, 5-hydroxypentyl, 6-hydroxyhexyl, 3-chlorpropyl, brommethyl, 2-fluorethyl, 4-chlorbutyl, 3-fluorpentyl, 2,3-dichlorhexyl, 2,2,2-trifluorethyl, trifluormethyl, aminomethyl, 2-aminoethyl, 1-aminoethyl, 3-aminopropyl, 4-aminobutyl, 5-aminopentyl, 6-aminohexyl, 3-dimethylaminopropyl, 2-ethylaminoethyl, 4-propylaminobutyl, 5-n-butylaminopentyl, 6-pentyl-aminohexyl, methylaminomethyl, diethylaminomethyl, 2-dipropylaminoethyl, 1-di-n-butylamino-25 ethyl, 3-dipentylaminopropyl, 4-dihexylaminobutyl, N-methyl-N-ethylaminomethyl, N-methyl-N-propylaminomethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, 2-propoxyethyl, 3-butoxypropyl, 4-pentyloxy-butyl, 5-hexyloxypentyl, 6-methoxyhexyl, propoxymetyl, 1-ethoxyethyl, 2-hexyloxyethyl, for-mylaminomethyl, acetylaminomethyl, 2-propanoylaminoethyl, 3-butyiylaminopropyl, 4-pentanoylamihobutyl, 5-hexanoylaminopentyl, 6-acetylaminohexyl, propanoylaminomethyl, 1-30 acetylaminoethyl, 2-hexanoylaminoethyl, N-acetyl-N-methylaminomethyl, N-acetyl-N-ethyla-minomethyl, N-acetyl-N-cydopropylaminomethyl, Ν,Ν-dicyclopropyIaminomethyl, cydopropyl-aminomethyl, 2-cydobutylaminoethyl, 3-cyclopentylaminopropyl, 1-cydopropylaminoethyl, 2-cydopropylaminoethyl, aminopropyl, 4-cydohexylaminobutyl, 5-cydoheptylaminopentyl, 6-cydooctylaminohexyl, N-methyl-N-cydopropylaminomethyl, N-ethyl-N-cydopropylaminomethyl, 35 methoxycarbonylaminomethyl, 2-ethoxycarbonylaminoethyl, 3-propoxycarbonylaminopropyl, 4-t-butoxycarbonylaminobutyl, 5-pentyloxycarbonylaminopentyl, 6-hexyloxycarbonylaminohexyl, t- 13 DK 171820 B1 butoxycarbonylaminomethyl, 2-t-butoxycarbonylaminoethyl, 1-t-butoxycarbonylaminoethyl, N-t-butoxycarbonyl-N-methylaminomethyl, N-t-butoxycarbonyl-N-ethylaminomethyl eller N-t-butoxycarbonyl-N-cyclopropylaminomethyl.

Udtrykket ”(lavere)alkanoyl, som eventuelt er substitueret med 1-7 halogenatomer” omfatter 5 ligekædet eller forgrenet C^-alkanoyl, som eventuelt er substitueret med 1-7 halogenatomer, såsom formyl, acetyl, propionyl, butyiyl, pentanoyl, hexanoyl, α,α,α-trifluoracetyl, β,β,β-trifluor-α,α-difluorpropionyl, y,y,y-trifluor-0^-difluor^^-difluorbutyryl, α,α-dichloracetyl, e-bromacetyl, a-iodacetyl, β-fluorpropionyl, β-fluor-a-fluorpropionyl, 6-fluorhexanoyl eller 4-chlorpentanoyl, 3,3,3-trifluorpropionyl.

10 Udtrykket *Gavere)alkenylcarbonyl substitueret med 1-3 substituenter valgt blandt halogen og carboty* omfatter ligekædet eller forgrenet (C2^)alkenylcarbonyl med 1-3 substituenter valgt blandt halogen og carboxy såsom 3-carboxyacryloyl, 3-carboxy-2,3-dichloracryloyl, 3-carboxy-2,3-dibromacryloyl, 4-carboxycrotonoyl, 4-carboxyisocrotonoyl, 5-carboxy-3-pentenoyl, 6-carboxy-4-hexenoyl, 4-carboxy-3-fluorcrotonoyl eller 5-carboxy-3,4-dichlor-3-hexenoyl.

15 Udtrykket "(lavere)alkoxycarbonyr omfatter ligekædet eller forgrenet (C j^Oalkoxycarbonyl, såsom methoxy carbonyl, ethoxycarbonyl, propoxy carbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxy carbonyl eller hexyloxycarbonyl.

Udtrykket ”aminocarbonyl, som eventuelt er substitueret med (lavere)alkyl” omfatter amino-carbonyl, som eventuelt er substitueret 1 eller 2 gange med ligekædet eller forgrenet C^-alkyl, 20 såsom carbamoyl, methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, propylaminocarbonyl, n-butyl-aminocarbonyl, pentylaminocarbonyl, hexylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, diethyl-aminocarbonyl, dipropylaminocarbonyl, dipentylaminocarbonyl, dihexylaminocarbonyl, N-methyl-Npropylaminocarbonyl, N-methyl-N-tert-butylaminocarbonyl eller N-ethyl-N-pentyl-aminocarbonyl.

25 Udtrykket "phenyl(lavere)alkoxycarbonyr omfatter phenylalkoxycarbonyl, hvor alkoxygruppen er ligekædet eller forgrenet Cj.g-alkoty såsom benzyloxycarbonyl, 2-phenylethoxycarbonyl, 1-phenylethoxycarbonyl, 3-phenylpropoxycarbonyl, 4-phenylbutoxycarbonyl, l,l-dimethyl-2-phenylethoxycarbonyl, 5-phenylpentyloxycarbonyl, 6-phenylhexyloxycarbonyl eller 2-methyl-3-phenylpropoxycarbonyl.

30 Udtrykket ”amino(lavere)alkanoyl, som eventuelt er substitueret med phenyl(lavere)alkoxy-carbonyl" omfatter ligekædet eller forgrenet C2.g-aminoalkanoyl, som eventuelt er substitueret med phenylalkoxycarbonyl, hvor alkoxygruppen er ligekædet eller forgrenet Cj^-alkoxy, såsom 14 DK 171820 B1 2-aminoacetyl, 3-aminopropionyl, 4-aminobutyiyl, 5-aminopentanoyl, 6-aminohexanoyl, 2-benzyloxycarbonylaminoacetyl, 2-(2-phenylethoxycarbonylamino)acetyl, 2-(3-phenylpropoxy-carbonylamino)acetyl, 3-(4-phenylbutoxycarbonylamino)propionyl, 4-(l,l-dimethyl-2-phenyl-ethoxycarbonylamino)butyryl, 5-(5-phenylpentyloxycarbonylamino)pentanoyl, 6-(6-phenyl-5 hexyloxycarbonylamino)hexanoyl eller 2-(2-methyl-3-phenylpropoxycarbonylamino)acetyl.

Udtrykket "flavere)alkoxycarbonylQavere)alkyr omfatter alkoxycarbonylalkyl, hvor alkoxy- og alkylgruppeme er henholdsvis ligekædet eller forgrenet Cj^-alkoxy og alkyl såsom methoxy-carbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, 2-ethoxycarbonylethyl, 3-propoxycarbonylpropyl, 4-butoxycarbonylbutyl, 5-pentyloxycarbonylpentyl, 6-heryloxycarbonylhexyl, 2-methoxycarbonyl-10 ethyl, 3-methoxycarbonylpropyl, 3-ethoxycarbonylpropyl eller 4-ethoxycarbonybutyl.

Udtrykket "carboxydaverelalkyl” omfatter carboxyalkyl, hvor alkylgruppen er ligekædet eller forgrenet Cj^-alkyl, såsom carbozymethyl, 2-carboryethyl, 3-carborypropyl, 4-carboxybutyl, 5-carboxypentyl, 6-carboxyhexyl, 1-carboxyethyl, 1, l-dimethyl-2-carboxyethyl eller 2-methyl-3-carboxypropyl.

15 Udtrykket "anilinocarbonyl(lavere)alkyr omfatter anilinocarbonylalkyl, hvor alkylgruppen er ligekædet eller forgrenet Cj^-alkyl, såsom anilinocarbonylmethyl, 2-anilinocaronylethyl, 1-anilinocarbonylethyl, 3-anilinocarbonylpropyl, 4-anilinocarbonylbutyl, 5-anilinocarbonylpentyl, 6-anilinocarbonylhexyl, l,l-dimethyl-2-anilinocarbonylethyl eller 2-methyl-3-anilinocarbonylpropyl.

Udtrykket *amino, som eventuelt er substitueret med (lavere)alkyl, (lavere)alkanoyl, (lavere)-20 alkoxycarbonyl eller phenylflaverelalkyl" omfatter amino, som eventuelt er substitueret 1 dier 2 gange med ligekædet eller forgrenet Cj^-alkyl, ligekædet eller forgrenet Cj^-alkanoyl, ligekædet dier forgrenet (Cj^lalkozycarbonyl eller phenylalkyl, hvor alkylgruppen er ligekædet dier forgrenet Cj_6-alkyl, såsom amino, methylamino, ethylamino, propylamino, t-butylamino, pentyl-amino, hexylamino, dimethylamino, diethylamino, di-n-propylamino, di-n-butylamino, dipentyl-25 amino, dihexylamino, N-methyl-N-n-butylamino, N-methyl-N-pentylamino, N-ethyl-N-hexyl-amino, acetylamino, formylamino, propionylamino, butyrylamino, pentanoylamino, hexanoyla-mino, N-methyl-N-acetylamino, N-ethyl-N-propionylamino, N-methyl-N-butyrylamino, N-n-propyl-N-pentanoylamino, N-ethyl-N-hexanoylamino, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonyl-amino, propoxycarbonylamino, t-butoxycarbonylamino, pentylozycarbonylamino, hexylaxy-30 carbonylamino, butoxycarbonylamino, N-t-butoxycarbonyl-N-methylamino, N-t-butoxycarbonyl-N-ethylamino, Nt-butoxycarbonyl-N-benzylamino, benzylamino, (2-phenylethyl)amino, (1-phenylethyDamino, (3-phenylpropyl)amino, (4-phenylbutyl)amino, (5-phenylpentyl)amino eller (6-phenylhexyl)amino.

15 DK 171820 B1

Udtrykket "2(5H)-furanon, som eventuelt er substitueret med 1 eller 2 halogenatomer” omfatter 2(5H)-furanon, som eventuelt er substitueret med 1 eller 2 halogenatomer, såsom 2(5H)-furanon-5-yl, 3,4-dibrom-2(5H)furanon-5-yl, 3,4-dichlor-2(5H)-furanon-5-yl, 3-chlor-2(5H)-furanon-5-yl, 4-fluor-2(5H)-furanon-5-yl eller 3-iod-2(5H)-furanon-5-yl.

5 Udtrykket "sulfoOavereJalkyl" omfatter sulfoalkyl, hvor alkylgruppen er ligekædet eller forgrenet Cj.g-alkyl, såsom sulfomethyl, 2-sulfoethyl, 1-sulfoethyl, 3-sulfopropyl, 4-sulfobutyl, 5-sulfopentyl, 6-sulfohexyl, l,l-dimethyl-2-sulfoethyl eller 2-methyl-3-sulfopropyl.

Udtrykket “(lavere)alkylsulfonyl, som eventuelt er substitueret med 1-3 halogenatomer* omfatter ligekædet eller forgrenet Cj^-alkylsulfonyl, som eventuelt er substitueret med 1-3 halogen-10 atomer, såsom methylsulfonyl, ethylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl, pentyisulfonyl, hexylsulfonyl, trifluormethylsulfonyl, 2-fluorethylsulfonyl, 3-fluorpropylsulfonyl, 4,4,4-tri-fluorbutylsulfonyl, 5-chlorpentylsulfonyl, 6-bromhexyl-sulfonyl, 6-iodhexylsulfonyl, 2,2-difluor-ethylsulfonyl eller 2,3-dibrompropylsulfonyl.

Udtrykket "Oavere)alkoxy" omfatter ligekædet eller forgrenet Cj.g-alkoxy, såsom methoxy, 15 ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy, pentyloxy eller hexyloxy.

Udtrykket "(lavere)alkanoyloxy" omfatter ligekædet eller forgrenet C2-6 -alkanoyloxy, såsom acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, pentanoyloxy eller hexanoyloxy.

Udtrykket "flavere)alkenyl” omfatter ligekædet eller forgrenet C2.6-alkenyl, såsom vinyl, allyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methylallyl, 2-pentenyl eller 2-hexenyl.

20 Udtrykket "Gaverelalkynyl" omfatter ligekædet eller forgrenet C2.e-alkynyl, såsom ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, l-methyl-2-propynyl, 2-pentynyl eller 2-hexynyl.

Udtrykket ”2-oxo-l,3-dioxolenmethyl, som eventuelt er substitueret med phenyl eller (lavere)-alkyl" omfatter 2-oxo-l,3-dioxolenmethyl, som eventuelt er substitueret med phenyl eller ligekædet eller forgrenet C^-alkyl, såsom (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-tert-25 butyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-phenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl, (2-oxo-l,3- dioxolen-4-yl)methyl, (5-pentyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-hexyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl>-methyl, (5-ethyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl eller (5-propyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl.

Udtrykket ”2-oxo-l,3-dioxolenmethylamino, som eventuelt er substitueret med phenyl eller (lavere)alkyl" omfatter 2-oxo-l,3-dioxolenmethylamino, som eventuelt er substitueret med phenyl 30 eller ligekædet eller forgrenet Cj.6-alkyl, såsom (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylamino, 16 DK 171820 B1 (5-tert-butyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylamino, (5-phenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl-amino, (2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylamino, (5-pentyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylamino) (5-hexyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylamino, (5ethyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylamino, eller (5-propyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylamino.

5 Udtrykket "<ycloalkylamino’ omfatter C^-cydoalkylamino, såsom cydopropylamino, cyclobutyl-amino, cydopentylamino, cydohexylamino, cydoheptylamino eller cydooctylamino.

Udtrykket "(lavere)alkylthio" omfatter ligekædet eller forgrenet C^-alkylthio, såsom methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, tert-butylthio, penthylthio eller hexylthio.

Udtrykket 'phenyl, som eventuelt er substitueret med 1*3 substituenter valgt blandt (lavere)-10 alkoxy, halogen og hydroxy på phenylringen' omfatter phenyl, som eventuelt er substitueret med 1- 3 substituenter valgt blandt ligekædet eller forgrenet Cj_6-alkoxy, halogen og hydroxy på phenylringen, såsom phenyl, 4-methoxyphenyl, 3-ethoxyphenyl, 2-propoxyphenyl, 4-n-butoxy-phenyl, 3-pentyloxyphenyl, 2-hexyloxyphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 2,4,6-trimethoxyphenyl, 2-fluorphenyl, 4-fluorphenyl, 3-chlorphenyl, 4-chlorphenyl, 4-bromphenyl, 2-iodphenyl, 2,4- 15 difluorphenyl, 2,6-difluorphenyl, 3,4-difluorphenyl, 2,5-difluorphenyl, 2,4-dichlorphenyl, 2,6-dibromphenyl, 2,4,6-trifluorphenyl, 3,4,6-trichlorphenyl, 4-fluor-2-methoxyphenyl, 2-fluor-4-hydroxyphenyl, 2-hydroxyphenyl, 3-hydroxyphenyl, 4-hydroxyphenyl, 2,3-dihydroxyphenyl, 2,4-dihydroxyphenyl eller 2,4,6-trihydroxyphenyl.

Udtrykket "(lavere)alkyl, som eventuelt er substitueret med halogen, (lavere)alkanoyloxy eller 20 hydroxy" omfatter, ud over ovennævnte (lavere)alkyl, ligekædet eller forgrenet Cj^-alkyl, som er substitueret med 1-3 substituenter valgt blandt hallen, ligekædet eller forgrenet C2.6-alkanoyloxy eller hydroxy, såsom hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 1-hydroxyethyl, 3-hydroxy-propyl, 4-hydroxybutyl, 5-hydroxypen1yl, 6-hydroxyhexyl, 3-chlorpropyl, brommethyl, 2-fluorethyl, 4-chlorbutyl, 3-fluorpentyl, difluormethyl, 2,3-dichlorhexyl, 2,2,2-trifluorethyl, 25 trifluormethyl, acetyloxymethyl, 2-propionyloxyethyl, 3-butyryloxypropyl, 4-pentanoyloxybutyl, 5-hexanoyloxypentyl, 6-acetyloxyhexyl, propanoyloxymethyl, 1-acetyloxyethyl, 2-acetyloxyethyl eller 2- hexanoyloxyethyl.

Forbindelserne med ovenstående almene formel [lab] kan fremstilles ved forskellige fremgangsmåder og fremstilles, fortrinsvis fx ved de fremgangsmåder, der er vist i følgende reaktions-30 skemaer.

[Reaktionsskema I] 17 DK 171820 B1 R4 R4 XTlTC00H Halogenerlng R2 X2 ^ R2’ $3 X2 12] [3] 5fi f4 II /R5

R5CH,COOR6 [4] X. .C-CHV

—--> γΎ coor [5]

- 0 R4 II

1) Fjernelse af r5 X .A^C^^^^COOR6 21 h7-<°r; * r2'^t^x2 f X0R9 R3 l7

[6] R

17] r4 f R^'-NHj [8] s^C COOR6 Cyclisering -» IlY -» R2 x2 ^NHR1 R3 [9] R4 R4

xJ^Jl COOR6 Hydrolyse x 1å COOH

R3 R1 R3 i1 llal [lab] 18 DK 171820 B1 hvor R1, R2, R3 R4 og X har den ovenfor anførte betydning, R2 er halogen, R6 er en gruppe med formlen: -COR10 (hvor R10 er (lavere)alkyl) eller en gruppe med formlen: -COOR11 (hvor R11 er (lavere)alkyl), R6 er Qavere)alkyl, R7 er en gruppe med formlen: “Nv (hvor R12 og R13 hver er flavere) \r13 5 alkyl) eller (lavere)alkoxy, X2 og X3 hver er halogen, og R8 og R9 hver er (lavere)alkyl.

Halogeneringen af forbindelsen [2] udføres ved omsætning med et halogeneringsmiddel i nærværelse eller fravær af et opløsningsmiddel. Opløsningsmidlet omfatter aromatiske carbon· hydrider såsom benzen, toluen og xylen, halogenerede carbonhydrider såsom dichlormethan, chloroform og carbontetrachlorid, ethere såsom dioxan, tetrahydrofuran og diethylether, 10 dimethylformamid (DMF), dimethylsulfoxid (DMSO) og lignende. Halogeneringsmidlet kan være et hvilket som helst af de sædvanlige halogeneringsmidler, som kan omdanne hydroxy i en carboxygruppe til halogen, og omfatter fx thionylchlorid, phosphoroxychlorid, phosphoroxy-bromid, phosphorpentachlorid, phosphorpentabromid og lignende. Mængderne af forbindelsen [2] og halogeneringsmidlet er ikke specielt begrænset, men, når der ikke anvendes noget 15 opløsningsmiddel, anvendes halogeneringsmidlet sædvanligvis i stort overskud, og, når der anvendes et opløsningsmiddel, anvendes halogeneringsmidlet sædvanligvis i en mængde på mindst 1 mol, fortrinsvis 2 til 4 mol, pr. 1 mol af forbindelsen [2]. Reaktionstemperaturen og reaktionstiden er heller ikke særligt begrænset, men reaktionen udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra stuetemperatur til ca. 100°C i ca. 30 minutter til ca. 6 timer.

20 Reaktionen mellem forbindelsen [3] og forbindelsen [4] udføres i et egnet opløsningsmiddel i nærværelse af en basisk forbindelse. Det opløsningsmiddel, der anvendes ved reaktionen, kan være et hvilket som helst almindeligt opløsningsmiddel, medmindre det har en uønsket virkning på reaktionen, og omfatter fx vand, ethere såsom diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, monoglyme og diglyme, alkoholer såsom methanol, ethanol og isopropanol, aromatiske carbon-25 hydrider såsom benzen, toluen og xylen, aliphatiske carbonhydrider såsom n-hexan, heptan, cyclohexan og ligroin, aminer såsom pyridin og Ν,Ν-dimethylanilin, halogenerede carbonhydrider såsom chloroform, dichlormethan og carbontetrachlorid, aprote polære opløsningsmidler såsom DMF, DMSO og hexamethylphosphoramid (HMPA), og en blanding af disse opløsningsmidler. Den basiske forbindelse, der anvendes i reaktionen, omfatter uorganiske baser 30 såsom metallisk natrium, metallisk kalium, metallisk magnesium, natriumhydrid, natriumamid, natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumcarbonat, kaliumcarbonat og natriumhydrogen-carbonat, metalalkoholater såsom natriummethylat og natriumethylat, og organiske baser såsom 19 DK 171820 B1 pyridin, piperidin, quinolin, triethylamin og Ν,Ν-dimetbyIanilin. Reaktionen udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra ca. 0°C til ca. 150°C, fortrinsvis fra ca. 0°C til ca. 120°C, i ca. 0,5 til ca. 20 timer. Forbindelsen [4] anvendes sædvanligvis i en mængde på mindst 1 mol, fortrinsvis 1 til 2 mol, pr. 1 mol af forbindelsen [3]. Den basiske forbindelse anvendes sædvanligvis i en 5 mængde på mindst 1 mol, fortrinsvis 1 til 2 mol, pr. 1 mol af forbindelsen [3].

Forbindelsen [5], hvor Rs er gruppen med formlen -COR10, underkastes reaktionen til fjernelse af gruppen -COR10 i et egnet opløsningsmiddel i nærværelse af en basisk forbindelse. Opløsningsmidlet, der anvendes ved reaktionen, omfatter & ethere såsom diethylether, dioxan, tetra-hydrofuran, monoglyme og diglyme, aromatiske carbonhydrider såsom benzen, toluen og sylen, 10 aliphatiske carbonhydrider såsom n-hexan, heptan og cyclohexan, aprote polære opløsningsmidler såsom DMF, DMSO og HMPA og lignende. Den basiske forbindelse omfatter ammoniakgas, vandig ammoniak, ammoniumsalte såsom ammoniumchlorid, og primære eller sekundære aminer såsom ethylamin, diethylamin, piperidin og lignende. Reaktionen udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra ca. 0°C til ca. 150°C, fortrinsvis fra stuetemperatur til ca. 100°C, i ca. 1 15 til ca. 20 timer.

Forbindelsen [5], hvor R6 er en gruppe med formlen -COOR11, underkastes reaktionen til fjernelse af gruppen -COOR11, i en vandig opløsning i nærværelse af en syrekatalysator. Syrekatalysatoren, der anvendes ved reaktionen, omfatter mineralsyrer såsom saltsyre og svovlsyre, og organiske syrer såsom p-toluensulfonsyre. Reaktionen udføres sædvanligvis ved en 20 temperatur på fra ca. 0°C til ca. 150°C, fortrinsvis fra stuetemperatur til ca. 100°C, i ca. 1 til ca.

20 timer.

Reaktionen mellem den vundne forbindelse, der har fået Rs-gruppen fjernet, og forbindelsen [6] udføres i et egnet opløsningsmiddel. Det opløsningsmiddel, der anvendes ved reaktionen, kan være et hvilket som helst af de opløsningsmidler, der anvendes i ovenstående reaktion til 25 fjernelse af R4-gruppen ud over vandfri (lavere)alkansyre såsom eddikesyreanhydrid. Reaktionen udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra ca. 0°C til ca. 200°C, fortrinsvis fra ca. 0°C til ca. 150°C, i ca. 0,5 til ca. 10 timer. Forbindelsen [6] anvendes sædvanligvis i mængder fra ækvimolær til stort overskud, fortrinsvis i ækvimolær til 2 gange molær mængde baseret på forbindelsen [5]. Når der anvendes en forbindelse [6], hvor R7 er (lavere)alkoxygruppe, kan 30 reaktionen også udføres ved anvendelse af syreanhydrider såsom eddikesyreanhydrid som opløsningsmiddel samt ovennævnte opløsningsmidler ved en temperatur på fra ca. 0°C til ca.

200eC, fortrinsvis fra ca. 0°C til ca. 170eC.

Reaktionen mellem forbindelsen [7] og forbindelsen [8] udføres i et egnet opløsningsmiddel. Det opløsningsmiddel, der anvendes i reaktionen, kan være et hvilket som helst almindeligt 20 DK 171820 B1 opløsningsmiddel, medmindre det har en uønsket virkning på reaktionen, og omfatter fx alkoholer såsom methanol, ethanol og propanol, ethere såsom diethylether, dioxan, tetrahydro-furan, monoglyme og diglyme, aromatiske carbonhydrider såsom benzen, toluen og xylen, aliphatiske carbonhydrider såsom n-hexan, heptan, cyclohexan og ligroin, halogenerede 5 carbonhydrider såsom chloroform, methylenchlorid og carbontetrachlorid, aprote polære opløsningsmidler såsom DMF, DMSO og HMPA og lignende. Reaktionen udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra ca. 0°C til ca. 150°C, fortrinsvis fra stuetemperatur til ca. 100°C, i ca.

0,1 til ca. 15 timer. Forbindelsen [8] anvendes sædvanligvis i en mængde på mindst 1 mol, fortrinsvis 1 til 2 mol, pr. 1 mol af forbindelsen [7]. I reaktionen kan en basisk forbindelse 10 eventuelt tilsættes. En sådan basisk forbindelse kan være en hvilken som helst basisk forbindelse, der anvendes i ovenstående reaktion mellem forbindelsen [3] og forbindelsen [4],

Cydiseringen af forbindelsen [9] udføres i et egnet opløsningsmiddel i nærværelse af en basisk forbindelse. Det opløsningsmiddel, der anvendes i reaktionen, kan være et hvilket som helst almindeligt opløsningsmiddel, medmindre det har en uønsket virkning på reaktionen, og 15 omfatter fx ethere såsom diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, monoglyme og diglyme, aliphatiske carbonhydrider såsom n-hexan, heptan og ligroin, halogenerede carbonhydrider såsom chloroform, methylenchlorid og carbontetrachlorid, aprote polære opløsningsmidler såsom DMF, DMSO og HMPA og lignende. Den basiske forbindelse, der anvendes i reaktionen, omfatter uorganiske baser såsom metallisk natrium, metallisk kalium, natriumhydrid, natriuma-20 mid, natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumcarbonat og kaliumcarbonat, metalalkoholater såsom natriummethylat og natriumethylat, organiske baser såsom l,8-diazabicydo[5,4,0]-undecen-7 (DBU), N-benzyltrimethylammoniumhydroxid og tetrabutylammoniumhydroxid og lignende. Reaktionen udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra ca. 0°C til ca. 200°C, fortrinsvis fra stuetemperatur til ca. 150°C, i ca. 0,5 til ca. 15 timer. Den basiske forbindelse 25 anvendes sædvanligvis i en mængde på mindst 1 mol, fortrinsvis 1 til 2 mol, pr. 1 mol af forbindelsen [9].

Hydrolysen af forbindelsen [la] kan udføres under betingelserne for konventionel hydrolyse, fx i nærværelse af en basisk forbindelse såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, bariumhydroxid eller kaliumcarbonat, en mineralsyre såsom svovlsyre, saltsyre eller salpetersyre, eller en 30 organisk syre såsom eddikesyre eller aromatiske sulfonsyrer, i et opløsningsmiddel indeholdende vand, alkoholer såsom methanol, ethanol og isopropanol, ketoner såsom acetone og methylet-hylketon, ethere såsom dioxan og ethylenglycoldiethylether, eddikesyre, eller en blanding deraf. Reaktionen udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra stuetemperatur til ca. 200°C, fortrinsvis fra stuetemperatur til ca. 150°C, i ca. 0,1 til ca. 30 timer. Ved reaktionen fremstilles 35 forbindelsen [lab’], som er den variant af forbindelsen [lab], hvor R’ er hydrogen.

[Reaktionsskema Π] 21 DK 171820 B1

R4 O , R4 O

X^Y^YC00R' RH 1111 ,ιτ'γ Λ λ 11 ” I *% 11 R3 R1 R3 R1 [lab] [Ib*] hvor R1, R2, R3, R4 og X har den ovenfor anførte betydning, X4 er halogen, og R’ er hydrogen eller en gruppe med formlen: ____. ocOR^· (hvor R16 og R16 hver er alkyl).

^OCOR16 5 Til udførelse af reaktionen mellem forbindelsen [lab] ifølge den foreliggende opfindelse og forbindelsen [11] anvendes begge forbindelser i et bredt interval af mængdeforhold, og forbindelsen [11] anvendes sædvanligvis i en mængde pi mindst 1 mol, fortrinsvis ca. 1 til ca. 5 mol, pr. 1 mol af forbindelsen [lab]. Reaktionen udføres i et inert opløsningsmiddel, der omfatter fx vand, alkoholer såsom methanol, ethanol, isopropanol, butanol, amylalkohol og 10 isoamylalkohol, aromatiske carbonhydrider såsom benzen, toluen og zylen, ethere såsom tetrahydrofuran, dioxan og diglyme, dimethylacetamid, DMF, DMSO, HMPA, N-methyl-pyrrolidon og lignende og en blanding deraf. Blandt disse opløsningsmidler er den foretrukne gruppe DMF, DMSO, HMPA, og N-methylpyrrolidon. Reaktionen kan også udføres i nærværelse af et syreQemelsemiddel, herunder uorganiske carbonater såsom natriumcarbonat, kalium-15 carbonat, natriumhydrogencarbonat og kaliumhydrogencarbonat og organiske baser såsom pyridin, quinolin og triethylamin. Et alkalimetalhalogenid såsom kaliumfluorid kan også sættes til reaktionsblandingen. Reaktionen udføres sædvanligvis under et tryk på fra 1 til 20 atm., fortrinsvis fra 1 til 10 atm., ved en temperatur på fra stuetemperatur til ca. 250°C, fortrinsvis fra stuetemperatur til ca. 200°C, i ca. 10 minutter fil ca. 30 timer.

20 Forbindelsen [lb’], hvor R’ er en gruppe med formlen: DK 171820 Bl 22 ^xOCOR15 ^OCOR16 kan omdannes til den tilsvarende forbindelse [lb’], hvor R’ er hydrogen ved behandling af den førstnævnte forbindelse med en syre eller en base til at nedbiyde chelatforbindelserne. Den syre, der anvendes i reaktionen, omfatter mineralsyrer såsom saltsyre og svovlsyre, og organiske syrer såsom eddikesyre og p-toluensulfonsyre. Den base, der anvendes i reaktionen, omfatter 5 mineralbaser såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumhydrogencarbonat, kalium-hydrogencarbonat og kaliumcarbonat, og organiske baser såsom triethylamin. Reaktionen forløber gunstigt ved en temperatur på fra ca. 0°C til ca. 150°C, fortrinsvis fra ca. 0°C til ca.

100°C. Syren eller basen kan anvendes i en mængde på mindst 1 mol, fortrinsvis 1 til 10 mol, pr. 1 mol af udgangsforbindelsen.

10 1 reaktionsskema I er udgangsforbindelserne med formlen [2] hidtil ukendte eller kendte forbindelser, som kan fremstilles fx ved den fremgangsmåde, der er vist i følgende reaktionsskema V.

[Reaktionsskema V] 23 DK 171820 B1 p4 i>4 x f x5 r x f x5

Halogeneringmiddel^ R2 ^ R2>^s>^NH-X6^ [14] [14a] r4 _ R20 X χ5 CH2SR21 [15] j|f _^ R2 MCN [17] ^ CHSR21 i" R< 1161

X X CN X JL CN

, J$L.

CHSR21 CH2 i*0 R20 [18] [19] xsJv,“ Χ^γίΟΟΒ r2>^Ax2 _^ R2>-^A*2 ch, ch-,

I I

r20 R2® [20] [2a] hvor X, R2’, R4 og X2 har den ovenfor anførte betydning, X6 og X6 hver er halogen, R20 er hydrogen eller (lavere)alkyl, og R21 er (lavere)aUtyl, hvor R20 og R21 tilsammen danner en 5- til 7-leddet ring, og M er et alkalimetal såsom natrium eller kalium, eller et metal såsom sølv, 5 calcium eller kobber.

Hvis R20 og R21 af forbindelsen [16] tilsammen danner en 5- til 7-leddet ring, er R20 af forbindelsen [20] -R20-R21-H.

24 DK 171820 B1

Forbindelsen [16] kan fremstilles ved at omsætte udgangsanilinderivatet med formlen [14] med et halogeneringsmiddel og derefter omsætte den resulterende forbindelse med formlen [14a] med thioforbindelsen med formlen [15].

Reaktionen mellem anilinderivatet [14] og halogeneringsmidlet udføres sædvanligvis i et egnet 5 opløsningsmiddel. Opløsningsmidlet kan være et hvilket som helst almindeligt opløsningsmiddel, medmindre det har en uønsket virkning på reaktionen. Sådanne opløsningsmidler omfatter tic halogenerede carbonhydrider såsom chloroform og dichlormethan, ethere såsom dioxan, diethylether og tetrahydrofuran, aromatiske carbonhydrider såsom benzen, toluen og sylen, lavere alkoholer såsom methanol, ethanol og isopropanol, polære opløsningsmidler såsom 10 DMSO, HMPA, acetonitril og lignende. Det halogeneringsmiddel, der er anvendt i ovenstående reaktion, kan være et hvilket som helst almindeligt halogeneringsmiddel og omfatter fx N-bromsuccinimid, N-chlorsuccinimid, natriumhypobromit, natriumhypochlorit, blegepulver, thio-nylchlorid, tert-butylhypochlorid og lignende. Halogeneringsmidlet anvendes sædvanligvis i en mængde på mindst 1 mol, fortrinsvis 1 til 6 mol, pr. 1 mol af udgangsforbindelsen. Reaktionen 15 udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra ca. -78°C til stuetemperatur, fortrinsvis fra ca.

•60°C til ca. 15°C, og tilendebringes sædvanligvis på et øjeblik eller indenfor nogle få minutter.

Ved reaktionen fremstilles mellemproduktet med formlen [14a]. Medens den resulterende forbindelse [14a] kan adskilles fra reaktionsblandingen til brug i en efterfølgende reaktion, underkastes reaktionsblandingen sædvanligvis reaktionen med thioforbindelsen med formlen 20 [15] uden adskillelse af forbindelsen fra reaktionsblandingen.

Reaktionen mellem den mellemliggende forbindelse [14a] og forbindelsen [15] udføres i samme opløsningsmiddel og ved samme temperatur som nævnt ovenfor i nærværelse af en egnet basisk forbindelse. Den foretrukne basiske forbindelse, der kan anvendes i reaktionen, omfatter uorganiske baser såsom kaliumcarbonat, natriumcarbonat, natriumhydroxid, natriumhydrogen· 25 carbonat, natriumamid og natriumhydrid, og organiske baser herunder tertiære aminer såsom triethylamin, tripropylamin, pyridin og quinolin. Forbindelsen [15] anvendes sædvanligvis i en mængde på mindst 1 mol, fortrinsvis 1 til 1,5 mol, pr. 1 mol af den mellemliggende forbindelse [14a]. Reaktionen udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra stuetemperatur til ca. 150°C, fortrinsvis fra stuetemperatur til ca. 100°C, i ca. 1 til ca. 50 timer.

30 Reaktionen mellem forbindelsen [16] og forbindelsen [17] udføres i et egnet opløsningsmiddel i nærværelse eller fravær af en basisk forbindelse. Det opløsningsmiddel, der anvendes i reaktionen, omfatter vand, alkoholer såsom methanol, ethanol og isopropanol, aromatiske carbonhydrider såsom benzen, toluen og xylen, ethere såsom dioxan, tetrahydrofuran og diglyme, polære opløsningsmidler såsom DMF, DMSO, HMPA og N-methylpyrrolidon, eller en blanding 25 DK 171820 B1 deraf. Den basiske forbindelse omfatter fa uorganiske carbonater såsom natriumcarbonat, kaliumcarbonat, natriumhydrogencarbonat og kaliumhydrogencarbonat, organiske baser såsom pyridin, quinolin og triethylamin, faseoverføringskatalysatorer såsom phenyltriethyl-ammoniumchlorid og tetramethylammoniumchlorid og lignende. Forbindelsen [17] anvendes 5 sædvanligvis i en mængde på mindst 1 mol, fortrinsvis 1 til 2 mol, pr. 1 mol af forbindelsen [16]. Reaktionen udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra stuetemperatur til ca. 200°C, fortrinsvis fra stuetemperatur til ca. 180°C, i ca. 0,5 til ca. 10 timer.

Afsvovlingen af forbindelsen [18] til fremstilling af forbindelsen [19] udføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel i nærværelse af en egnet katalysator. Katalysatoren omfatter fx aluminium-10 amalgam, lithium(lavere)alkylamin, Raney-nikkel, Raney-kobolt, triethylphosphit, tri- phenylphosphin og lignende, fortrinsvis Raney-nikkel. Opløsningsmidlet omfatter alkoholer såsom methanol, ethanol og isopropanol, ethere såsom diethylether, dioxan og tetrahydrofuran og lignende. Reaktionen udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra ca. 0°C til ca. 200°C, fortrinsvis fra stuetemperatur til ca. 100°C, i ca. 10 minutter til ca. 5 timer. Katalysatoren 15 anvendes sædvanligvis i en mængde efter vægt på fra 1 til 10 gange af forbindelsen [18].

Reaktionen til omdannelse af forbindelsen [19] til forbindelsen [20] udføres ved at omsætte forbindelsen [19] med et metalsalt af salpetersyrling såsom natriumnitrit eller kaliumnitrit i et egnet opløsningsmiddel i nærværelse af en syre, og derefter omsætte det resulterende produkt, uden adskillelse fra reaktionsblandingen, med et metalhalogenid såsom kaliumiodid, kobberfl)-20 chlorid eller kobber(I)bromid. Den syre, der anvendes i reaktionen, omfatter mineralsyrer såsom saltsyre, svovlsyre og brombrintesyre. Opløsningsmidlet omfatter vand, alkansyrer såsom eddikesyre, aromatiske carbonhydrider såsom benzen, toluen og sylen, alkoholer såsom methanol, ethanol og isopropanol, halogenerede carbonhydrider såsom chloroform, dichlor-methan og dichlorethan, ethere såsom dioxan og tetrahydrofuran, aprote polære opløsnings-25 midler såsom DMF, DMSO og HMPA, og en blanding deraf. Metalsaltet af salpetersyrling og metalhalogenidet anvendes hver sædvanligvis i en mængde på mindst 1 mol, fortrinsvis 1 til 1,5 mol, pr. 1 mol af forbindelsen [19]. Reaktionen udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra ca. 0°C til ca. 150°C, fortrinsvis fra ca. 0°C til ca. 100°C, i ca. 10 minutter til ca. 5 timer.

Hydrolysen af forbindelsen [20] kan udføres i nærværelse af en egnet hydrolysekatalysator, 30 herunder en mineralalkalisk forbindelse fa en hydrohalogenidsyre såsom saltsyre eller brombrintesyre, en mineralsyre såsom svovlsyre eller phosphorsyre, et alkalimetalhydroxid såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, et alkalimetalcarbonat eller -hydrogencarbonat såsom natriumcarbonat, kaliumcarbonat eller natriumhydrogencarbonat, i nærværelse eller fravær af et egnet opløsningsmiddel, som fx vand eller en blanding af vand og en lavere alkohol såsom 26 DK 171820 B1 methanol eller ethanol. Reaktionen udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra 50°C til 200°C, fortrinsvis fra 70°C til 180°C, i ca. 1 til ca. 10 timer.

I reaktionsskema Π kan forbindelserne med formlen [lab], hvor R’ er en gruppe: ^OCOR15 "^OCOR16 fremstilles fx ved den fremgangsmåde, der er vist i følgende reaktionsskema VI.

5 [Reaktionsskema VI] R4 °

X Av COOR6 .OCOrH

,οφΟτ jssE IW >

T3 I

RJ R1 ilf] R4 O H3 R1

Ug] hvor R1, R3, R4, X, X4, R16 og R16 har den ovenfor anførte belydning, R6 er (lavere)alkyl eller hydrogen, R” er en gruppe: /OCOR15 22 „ , „ .

_n^ , og Rzz er (lavere)alkyl.

VOCOR16

Reaktionen mellem forbindelsen [lf] og forbindelsen [21] udføres i et egnet opløsningsmiddel.

10 Det opløsningsmiddel, der anvendes ved reaktionen, omfatter fx de opløsningsmidler, der anvendes ved reaktionen mellem den forbindelse, der har f&et R6-gruppen fjernet, og forbindelsen [6] i ovenstående reaktionsskema I. Reaktionen udføres sædvanligvis ved en temperatur 27 DK 171820 B1 på fra stuetemperatur til ca. 200°C, fortrinsvis fra stuetemperatur til ca. 150°C, i ca. 10 minutter til ca. 5 timer. Forbindelsen [21] anvendes sædvanligvis i en mængde på mindst 1 mol, fortrinsvis 1 til 10 mol, pr. 1 mol af forbindelsen [lf].

Forbindelserne [8], der anvendes i reaktionsskema I, er hidtil ukendte eller kendte forbindelser, 5 der kan fremstilles fx ved den fremgangsmåde, der er vist i følgende reaktionsskema VII.

[Reaktionsskema VII] (χ7)ιη>\ (X7) m λ .^^3,,,123] > X\ xco2H ^con,

[22] * [24] J

^^^^Μ·'Ν3 [23a] * XNHR23 N*H2 [26] [27] hvor X7 er halogen, R23 er phenyl(lavere)alkoxycarbonyl, R23 er phenyl(lavere)alkyl, m er et helt tal på 1 til 3, M’ er et alkalimetal såsom natrium eller kalium, og M” er hydrogen eller M’.

Reaktionen mellem forbindelsen [22] og forbindelsen [23] kan udføres under de reaktions-10 betingelser, der sædvanligvis anvendes ved en reaktion til dannelse af en amidbinding. Til dannelse af en amidbinding kan kendte reaktionsbetingelser for amidbindingsdannelsen anvendes, fx (a) en fremgangsmåde med et blandet syreanhydrid: en fremgangsmåde, der omfatter omsætning af carboxylsyren [22] med alkylhalogencarboxylat til opnåelse af et blandet syreanhydrid, som derefter omsættes med azidet [23]; (b) en fremgangsmåde med en aktiv esten 16 en fremgangsmåde, som omfatter omdannelse af carboxylsyren [22] til en aktiv ester såsom p-nitrophenylester, N-hydroxysuccinimidester eller 1-hydroxybenzotriazolester, og derefter omsætning af den resulterende ester med azidet [23]; (c) en fremgangsmåde med carbodiimid: en fremgangsmåde, som omfatter kondensering af carboxylsyren [22] med azidet [23] i nærværelse af et aktiveringsmiddel såsom dicyclohexylcarbodiimid eller carbonyldiimidazol; og (d) 20 andre fremgangsmåder: en fremgangsmåde, som omfatter omdannelse af carboxylsyren [22] til carboxylsyrenanhydridet under anvendelse af et dehydratiseringsmiddel såsom eddikesyre-anhydrid, og derefter omsætning af det resulterende anhydrid med azidet [23], en fremgangsmåde, der omfatter omsætning af en ester af carboxylsyren [22] og en lavere alkohol med azidet 28 DK 171820 B1 [23] under højt tryk ved høj temperatur, eller en fremgangsmåde, som omfatter omsætning af et syrehalogenid af carboxylsyren [22], dvs. acylhalogenid, med azidet [23].

Det blandede syreanhydrid, der er anvendt i ovenstående fremgangsmåde med blandet syre-anhydrid, kan vindes ved en sædvanlig Schotten-Baumann-reaktion, og det resulterende 5 anhydrid omsættes med azidet [23], sædvanligvis uden at adskille det fra reaktionsblandingen, til dannelse af forbindelsen [24]. Schotten-Baumann-reaktionen udføres i nærværelse af en basisk forbindelse. Den basiske forbindelse, som kan anvendes ved reaktionen, omfatter de forbindelser, der sædvanligvis anvendes i Schotten-Baumann-reaktionen, & organiske baser såsom triethylamin, trimethylamin, pyridin, dimethylanilin, N-methylmorpholin, 1,5-diazabi-10 cydo[4,3,0]non-5-en (DBN), l,8-diazabicydo[5,4,0]undec-7-en (DBU) og 1,4-diazabicydo[2,2,2]- octan (DABCO), og uorganiske baser såsom kaliumcarbonat, natriumcarbonat, kaliumhydrogen-carbonat og natriumhydrogencarbonat. Reaktionen udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra ca. -20°C til ca. 100°C, fortrinsvis fra ca. 0°C til ca. 50°C, i 5 minutter til 10 timer, fortrinsvis i 5 minutter til 2 timer. Reaktionen mellem det vundne blandede syreanhydrid og azidet [23] 15 udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra ca. -20°C til ca. 150°C, fortrinsvis fra ca. 0°C til ca. 50°C, i 5 minutter til 10 timer, fortrinsvis i 5 minutter til 5 timer. Fremgangsmåden med det blandede syreanhydrid udføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel. Opløsningsmidlet kan være et hvilket som helst opløsningsmiddel, der sædvanligvis anvendes i fremgangsmåden med det blandede syreanhydrid, herunder vand, halogenerede carbonhydrider såsom methylenchlorid, 20 chloroform og dichlorethan, aromatiske carbonhydrider såsom benzen, toluen og xylen, ethere såsom diethylether, tetrahydrofuran og dimethoxyethan, estere såsom methylacetat og ethyl-acetat, ketoner såsom acetone, aprotiske polære opløsningsmidler såsom DMF, DMSO og HMPA, og en blanding deraf. Alkylhalogencarboxylatet, der anvendes i fremgangsmåden med det blandede syreanhydrid, omfatter fx methylchlorformiat, methylbromformiat, ethyl-25 chlorformiat, ethylbromformiat, isobutylchlorformiat og lignende. Azidet [23] anvendes sædvanligvis i en mængde på mindst 1 mol, fortrinsvis fra 1 til 1,5 mol, pr. 1 mol af carboxylsyren [22].

Når fremgangsmåden med omsætning af et acylhalogenid med azidet [23] anvendes, udføres reaktionen i et egnet opløsningsmiddel i nærværelse af en basisk forbindelse. Den basiske forbindelse, der anvendes ved reaktionen, kan være en hvilken som helst kendt basisk for-30 bindelse, herunder & natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumhydrid, kaliumhydrid, sølvcarbonat, og metalalkoholater såsom natriummethylat og natriumethylat, ud over den basiske forbindelse, der anvendes i ovenstående Schotten-Baumann-reaktion. Det opløsningsmiddel, der anvendes ved reaktionen, omfatter fx alkoholer såsom methanol, ethanol, propanol, butanol, 3-methoxy- 1-butanol, ethylcellosolve og methylcellosolve, pyridin, acetone, acetonitril, de 35 opløsningsmidler, der anvendes i ovenstående fremgangsmåde med blandet syreanhydrid, og en blanding deraf. Selvom det forhold, der anvendes mellem azidet [23] og en acylhalogenid, ikke er 29 DK 171820 B1 specielt begrænset, anvendes syrehalogenidet sædvanligvis i en mængde p& mindst 1 mol, fortrinsvis fra 1 til 5 mol, pr. 1 mol af azidet [23]. Reaktionen udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra ca. -30° til ca. 180°C, fortrinsvis fra ca. 0°C til ca. 150eC, i ca. 5 minutter til ca. 30 timer. Forbindelsen [24], der er fremstillet på denne måde, kan anvendes i en efterfølgende 5 reaktion uden adskillelse fra reaktionsblandingen.

Reaktionen mellem forbindelsen [24] og forbindelsen [25] udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra ca. 0°C til ca. 150°C, fortrinsvis fra stuetemperatur til ca. 100°C, i 1 til 15 timer, i et egnet opløsningsmiddel eller i fravær af et opløsningsmiddel. Forbindelsen [25] anvendes sædvanligvis i en mængde på mindst 1 mol, fortrinsvis fra 1 ril 2 mol, pr. 1 mol af foririndelsen 10 [24].

Reaktionen til omdannelse af forbindelsen [26] ril forbindelsen [27] kan udføres under de samme reakrionsbetingelser som anvendt ved reaktionen til fjernelse af phenylOavere)alkyl eller phenyl-(lavere)alkoxycarbonyl på den heterocycliske ring, der er bundet til ovenstående forbindelse [1].

Reaktionen til direkte omdannelse af forbindelsen [22] til forbindelsen [27] betegnes sædvanlig-15 vis en Schmidt-reaktion og udføres i et egnet opløsningsmiddel i nærværelse af en syre. Den syre, der anvendes ved reaktionen, omfatter mineralsyrer såsom svovlsyre og saltsyre, phosphor-forbindelser såsom phosphoroxychlorid, phosphorpentachlorid, phosphortrichlorid og phosphor-pentoxid, thionylchlorid, jern[m]chlorid, aluminiumchlorid, stannichlorid, sulfoeddikesyre, phosphorsyre og lignende. Opløsningsmidlet omfatter aromatiske carbonhydrider såsom benzen, 20 toluen og xylen, halogenerede carbonhydrider såsom chloroform, dichlormethan og carbon-tetrachlorid og lignende. Reaktionen udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra ca. 0°C til ca. 150°C, fortrinsvis fra ca. 0°C til ca. 100°C, i ca. 0,5 til ca. 10 timer. Forbindelsen [23a] anvendes sædvanligvis i en mængde på mindst 1 mol, fortrinsvis 1 til 2 mol, pr. 1 mol af forbindelsen [22].

30 [Reaktionsskema IX] DK 171820 B1 X JL NO, , X X NO, NHjR1 (8 ] 2 r2' ΐγ nh R^I^x9 R3 I R3 R\ [29] X. [37] \Ι1260-ΟΗ=0(ΟΟΟΚ25)2 [30a] 'v j^4 ^ X Jv. NO, / COOR2^ YY 2^COOR25

o R2'X;^X^N-CH

Hx- r3, t i3i) 0 Cyclisering [30b] Λ *

R4 O

^ X^XvyA^OOOR25 R4 R2^Y^v‘N^ 'Tlf1102 V 27 R3' ^ |U1 "2' Ir N'CH'vX28 Ί Hydrolyse

R1 O R4 O

1 3 2 ^^Cycliser^g

p31 L

R R1 ilj] hvor R1, R2’,R3, R4, X9 og X har den ovenfor anførte betydning, R3 er en gruppe: R20 1 21 -CHSR^ hvor R20 og R21 har den ovenfor anførte betydning eller R3, og R25, R26, R27, R28 og R29 hver er Gavere)alkyl.

31 DK 171820 B1

Reaktionen mellem forbindelsen [37] og forbindelsen [8] kan udføres under de samme reaktionsbetingelser som anvendt ved reaktionen mellem forbindelsen [lab] og forbindelsen [11] i ovenstående reaktionsskema Π.

Reaktionen mellem forbindelsen [29] og forbindelsen [30a] eller [30b] udføres i nærværelse eller 5 fravær af et opløsningsmiddel, fortrinsvis i fravær af et opløsningsmiddel. Det opløsningsmiddel, der anvendes ved reaktionen, omfatter fx alkoholer såsom methanol, ethanol og isopropanol, aromatiske carbonhydrider såsom benzen og toluen, polære opløsningsmidler såsom acetonitril, DMF, DMSO og HMPA og lignende. Forbindelsen [30a] eller [30b] anvendes sædvanligvis i en mængde på mindst 1 mol, fortrinsvis 1 til 1,5 mol, pr. 1 mol af forbindelsen [29]. Reaktionen 10 udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra stuetemperatur til ca. 200°C, fortrinsvis fra ca.

60°C til ca. 200°C, i ca. 0,5 til ca. 25 timer.

Cydiseringen af forbindelserne [31] eller [32] kan udføres ifølge forskellige kendte cycliserings-metoder, herunder en opvarmningsproces, en fremgangsmåde, hvor der anvendes en sur forbindelse såsom phosphoroxychlorid, phosphorpentachlorid, phosphortrichlorid, thionylchlorid, 15 koncentreret svovlsyre eller polyphosphorsyre og lignende. Når opvarmningsprocessen anvendes, udføres reaktionen sædvanligvis i et opløsningsmiddel med højt kogepunkt såsom et carbon-hydrid med et højt kogepunkt eller en ether med et højt kogepunkt såsom tetralin, diphenyl-ether eller diethylenglycoldimethylether ved en temperatur på fra 100°C til 250°C, fortrinsvis fra 150eC til 200°C. Når fremgangsmåden med en sur forbindelse anvendes, anvendes den sure 20 forbindelse sædvanligvis i mængder fra ækvimolær mængde til stort overskud, fortrinsvis fra 10 til 20 mol pr. 1 mol af forbindelserne [31] eller [32]. Reaktionen udføres sædvanligvis i nærværelse eller fravær af et egnet opløsningsmiddel ved en temperatur på fra stuetemperatur til 150°C i ca. 0,1 til ca. 6 timer. Opløsningsmidlet omfatter syreanhydrider såsom eddikesyre-anhydrid ud over de opløsningsmidler, der anvendes til cydiseringen af den ovenstående 15 forbindelse [9].

Hydrolysen af forbindelsen [li] kan udføres under de samme reaktionsbetingelser som anvendt ved hydrolysen af forbindelsen [la] i ovenstående reaktionsskema I.

Forbindelsen [lj], hvor R3’ er en gruppe: R20 1 21 -CHSR21 32 DK 171820 B1 kan omdannes til den tilsvarende forbindelse, hvor R3’ er -CH2R20, ved behandling af den førstnævnte forbindelse under de samme reaktionsbetingelser som anvendt ved reaktionen, hvor forbindelsen [18] omdannes til forbindelsen [19] i ovenstående reaktionsskema V. Forbindelsen [lj], hvor R2 er en 5- til 9-leddet mættet eller umættet heterocydisk ring, der har (lavere)-5 alkoxycarbonyl på det sekundære nitrogenatom, kan omdannes til den tilsvarende forbindelse, hvor R2 er en 5- til 9-leddet mættet eller umættet heterocydisk ring, der ikke har nogen substituent på det sekundære nitrogenatom ved behandling af den førstnævnte forbindelse under de samme reaktionsbetingelser som anvendt ved hydrolysen af forbindelsen [la] i ovenstående reaktionsskema I.

10 Den forbindelsen [29], der anvendes som udgangsmateriale i ovenstående reaktionsskema IX, kan fx fremstilles ved de fremgangsmåder, der er vist i følgende reaktionsskemaer X til ΧΠΙ.

33 [Reaktionsskema X] DK 171820 B1 R4 R4 ώ_, ώ.

R2' γ^ΝΗ2 R2' T NH2 I n ·. CH5 CHSR21 I * I R20 R20 [16] [33] R4 ^ ώ R2 NHR30 9h2 Nitrering R20 [34]

Nitrering >r

V

VV°2 VVN°2

I II Hydrolyse T |T

R2'li>HR2° ^ r2'TbH2 CH, CH,

I I

R20 R20 [35] [36] 34 DK 171820 B1 vv"> vL- ,,VL> 9h2 ch2 R20 R20 [37a] [29a]

A

r R4 s. R4

Vv°2 f xJvN°2 ,,XX. , XX , ^ 'i J ' 21 R1 CHSR21 R20 [39a] A [29b]

Halogenering vv”! 'Xsj‘ ,.4A , "-* 1,1 ,ΧΙ, R2 NHR1 ^ R2 X9 [39] [38] hvor R1, R2, R20, R21, X, X5 og X6 har den ovenfor anførte betydning, R30 er (lavere)alkanoyl, og X9 er halogen.

Afsvovlingen af forbindelsen [16] eller [29b] kan udføres under de samme reaktionsbetingelser som anvendt ved afsvovlingen af den ovennævnte forbindelse [18].

35 DK 171820 B1

Reaktionen til omdannelse af forbindelsen [33] til forbindelsen [34] udføres i nærværelse af et (lavere)alkanoyleringsmiddel, som omfatter en (lavere)alkansyre såsom myresyre, eddikesyre eller propionsyre, et Qavere)alkansyreanhydrid såsom eddikesyreanhydrid, et (lavere)alkan-syrehalogenid såsom acetylchlorid eller propionylbromid eller lignende. Når der anvendes et 5 syreanhydrid eller et syrehalogenid som det (lavere)alkanoyleringsmiddel, kan en basisk forbindelse også anvendes. Den basiske forbindelse omfatter fe alkalimetaller såsom metallisk natrium og metallisk kalium; hydroxider, carbonater eller hydrogencarbonater af disse alkalimetaller; organiske baser såsom pyridin og piperidin og lignende. Reaktionen kan udføres i enten nærværelse eller fravær af et opløsningsmiddel, sædvanligvis i nærværelse af et egnet 10 opløsningsmiddel. Opløsningsmidlet omfatter fx ketoner såsom acetone og methylethylketon, ethere såsom diethylether og dioxan, aromatiske carbonhydrider såsom benzen, toluen og xylen, eddikesyre, eddikesyreanhydrid, vand, pyridin og lignende. Det (lavere)alkanoyleringsmiddel anvendes i en mængde på mindst 1 mol pr. 1 mol af forbindelsen [33], sædvanligvis i mængder fra ækvimolærmængde til stort overskud. Reaktionen udføres sædvanligvis ved en temperatur 15 på fra ca. 0°C til ca. 150°C, fortrinsvis fra ca. 0°C til ca. 100°C, i ca. 5 minutter til ca. 15 timer.

Når der anvendes en (lavere)alkansyre som (lavere)alkanoyleringsmiddel, anvendes der fortrinsvis et dehydratiseringsmiddel, som omfatter mineralsyrer såsom svovlsyre og saltsyre, sulfonsyrer såsom p-toluensulfonsyre, benzensulfonsyre og ethansulfonsyre og lignende, og reaktionen udføres fortrinsvis ved en temperatur på fra ca. 50°C til ca. 120°C.

20 Nitreringen af forbindelserne [33] eller [34] udføres ved behandling af den nævnte forbindelse med et nitreringsmiddel såsom rygende salpetersyre, koncentreret salpetersyre, en blandet syre (fx salpetersyre plus svovlsyre, rygende svovlsyre, phosphorsyre eller eddikesyreanhydrid, etc.), et alkalimetalnitrat plus svovlsyre, et anhydrid af salpetersyre og en organisk syre såsom acetylnitrat eller benzoylnitrat, nitrogentetraoxid, salpetersyre plus merkurinitrat, nitratet af 25 acetonecyanohydrin, et alkylnitrat plus svovlsyre eller en polyphosphorsyre, uden et opløsningsmiddel eller i nærværelse af et opløsningsmiddel såsom eddikesyre, eddikesyreanhydrid eller svovlsyre. Nitreringsmidlet anvendes fortrinsvis i en mængde på fra 1 til 5 mol pr. 1 mol af forbindelserne [33] eller [34]. Reaktionen udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra ca. -10eC til ca. 70°C i ca. 10 minutter til ca. 24 timer.

30 Hydrolysen af forbindelsen [35] udføres under de samme reaktionsbetingelser som dem, der anvendes ved hydrolysen af ovenstående forbindelse [la].

Reaktionen mellem forbindelserne [37a] eller [38] og forbindelsen [8] kan udføres under de samme reaktionsbetingelser som dem, der anvendes ved reaktionen mellem forbindelsen [lab] og forbindelsen [11] i ovenstående reaktionsskema Π.

36 DK 171820 B1

Halogeneringen af forbindelsen [39] kan udføres under de samme reaktionsbetingelser som dem, der anvendes i halogeneringen af ovenstående forbindelse [14].

Reaktionen til omdannelse af forbindelsen [29b] til forbindelsen [29a] kan udføres under de samme reaktionsbetingelser som dem, der anvendes ved ovenstående reaktion til omdannelse af 5 forbindelsen [18] til forbindelsen [19].

Reaktionen mellem forbindelsen [39a] og forbindelsen [15] kan udføres under de samme reaktionsbetingelser som dem, der anvendes ved reaktionen mellem forbindelsen [14a] og forbindelsen [15].

Reaktionen til omdannelse af forbindelsen [36] til forbindelsen [37] kan udføres ved omdannelse 10 af den førstnævnte forbindelse til et diazoniumsalt deraf under anvendelse af natriumnitrit og en syre såsom svovlsyre, saltsyre, brombrintesyre eller borfluorid i et opløsningsmiddel såsom en Gavere)alkansyre såsom eddikesyre eller vand, efterfulgt af omsætning af diazoniumsaltet med kobberpulver eller et kobberhalogenid som fe cuprobromid, cuprochlorid eller cuprichlorid i nærværelse af en hydrohalogenidsyre som & brombrintesyre eller saltsyre, eller omsætning med 15 kaliumiodid i nærværelse eller fravær af kobberpulver, fortrinsvis med et kobberhalogenid i nærværelse af en hydrohalogenidsyre. Natriumnitritet anvendes sædvanligvis i en mængde på fra 1 til 2 mol, fortrinsvis fra 1 til 1,5 mol, pr. 1 mol af forbindelsen [36], og kobberhalpgenidet anvendes sædvanligvis i en mængde på fra 1 til 5 mol, fortrinsvis fra 1 til 4 mol, pr. 1 mol af forbindelsen [36]. Reaktionen udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra ca. -20eC til ca.

20 100°C, fortrinsvis fra ca. -5°C til ca. 100°C, i ca. 10 minutter til ca. 5 timer.

Halogenatomeme af R2 og X9 i forbindelsen [37a], forbindelsen [la], forbindelsen [lab*] og forbindelsen [45] beskrevet nedenfor kan omdannes til hinanden.

[Reaktionsskema XI] 37 DK 171820 B1 p4 j^4 X 1 NO, X X no2 jtx ,XX ^ε=τ R2 NHR30 R2 NH2 [40] [41] f R4 R20 R4 X 1 NO, 1^, X JL no2 XX φ

Lr^^NH-X6,) R2’ 7^NH2 CHSR21

t421 U

R4 yy°2 i431 > R2’ T^X9 f*2 R2° [37] hvor R2’, R20, R21, R30, X, X6 og X9 har den ovenfor anførte betydning.

Hydrolysen af forbindelsen [40] kan udføres under de samme reaktionsbetingelser aom dem, der anvendes ved hydrolysen af ovenstående forbindelse [la].

5 Halogeneringen af forbindelsen [41] kan udføres under de samme reaktionsbetingelser aom dem, der anvendes ved halogeneringen af forbindelsen [14] i ovenstående reaktionsskema V.

Reaktionen mellem forbindelsen [42] og forbindelsen [15] kan udføres under de samme reaktionsbetingelser som dem, der anvendes ved reaktionen mellem forbindelsen [14a] og forbindelsen [15].

10 Afsvovlingen af forbindelsen [43] kan udføres under de samme reaktionsbetingelser som dem, der anvendes ved afsvovlingen af forbindelsen [18] i ovenstående reaktionsskema V.

[Reaktionsskema ΧΠ] 38 DK 171820 B1

* 02N

Nltrerlnq > T j] -> «2'λΛ«> »2Ύι! R3 R3 [44] [45] h2n x Nitrering ^ R2*WA^X9‘ > ,3 i3 [46] [47] Χγ^γ-Ν02 X>^VNH2 LI . JL IL Halogenering κ2·>ΐ^Α>χ9 -> rZ'^KV --> R3 r3 [48] [49] 39 DK 171820 B1 R20 1.,3,21 >«· „2'Λ^Λ.χ9 J -* R3 [50] r20 CHSR21 CH2R20 ‘γγ·! —* _„ R2^vl^\X9 R2^^x^ X9 R3 R3 [51] [52] ch2r20 ch2r20 xvS xWn°2

I Nitrering I

-^Κ2’/γνχ9 R3 R3 153] [37b] hvor R2, R3, X6, X9, R20 og R21 har den ovenfor anførte betydning.

[Reaktionsskema ΧΠΙ] 40 DK 171820 B1

h2n^^vv. Halogenering X

*2vLAx» ^ R2-kjAx9 R3 R3 [46] [54] R20 R20 I 21 I CHSR21

CH2SR1 [15] H2N

-> T -> R2’>AyAx9 R3 [55] ch2r20 ch2r20 H2Vn χγ^ι R2'x^yJ^X2 3 ^ R2!x*^X^*X2 R3 R3 [56] [53] hvor R2, R3, X4 5 6, X2, R20 og R21 har den ovenfor anførte betydning.

Nitreringen af hver af forbindelserne [44], [47] eller [53] kan udføres under de samme reaktionsbetingelser som dem, der anvendes ved nitreringen af forbindelserne [33] eller [34].

med en syre eller en blanding af et metal eller et metalsalt med hydroxid, sulfid eller 2 ammoniumsalt af alkalimetal i et egnet inert opløsningsmiddel. Ved fremgangsmåden (i) med 3 den katalytiske reduktion omfatter det opløsningsmiddel, der anvendes ved reaktionen, fx vand, eddikesyre, alkoholer såsom methanol, ethanol og isopropanol, carbonhydrider såsom hexan og cydohexan, ethere såsom diethylenglycoldimethylether, dioxan, tetrahydrofuran og diethylether, estere såsom ethylacetat og methylacetat, aprote polære opløsningsmidler såsom N,N-dimethyl-formamid og lignende. Katalysatoren til katalytisk reduktion, der anvendes ved reaktionen, 4

Reduktionen af forbindelserne [45] eller [48] udføres sædvanligvis ved (i) at reducere for 5 bindelsen med en katalysator til katalytisk reduktion i et egnet opløsningsmiddel, eller ved (ii) at 6 reducere forbindelsen med et reduktionsmiddel såsom en blanding af et metal eller et metalsalt 41 DK 171820 B1 omfatter & palladium, palladiumsort, palladiumcarbon, platin, platinozid, kobberchromit, Raney-nikkel og lignende. Katalysatoren anvendes sædvanligvis i en mængde fra 0,02 til 1,00 gange vægten af forbindelserne [45] eller [48]. Reaktionen udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra ca. -20°C til ca. 150°C, fortrinsvis fra ca. 0°C til stuetemperatur ved et hydrogentryk på fra 1 5 til 10 atm. i ca. 0,5 til ca. 10 timer. Når fremgangsmåde (ii) anvendes, omfatter det anvendte reduktionsmiddel en blanding af jern, zink, tin eller tin(II)chlorid med en mineralsyre såsom saltsyre eller svovlsyre, en blanding af jern, jern(U)sulfat, zink eller tin med et alkalimetal-hydroxid såsom natriumhydroxid, et sulfat såsom ammoniumsulfat, vandig ammoniak eller ammoniumchlorid og lignende. Det inerte opløsningsmiddel omfatter fe vand, eddikesyre, 10 methanol, ethanol, dioxan og lignende. Reaktionsbetingelseme for den ovenstående reduktion kan variere afhængigt af hvilket reduktionsmiddel, der anvendes. Reaktionen udføres fx fordelagtigt ved en temperatur på fra ca. 0°C til stuetemperatur i ca. 0,5 til ca. 10 timer, når reduktionsmidlet er en kombination af tin(II)chlorid og saltsyre. Reduktionsmidlet anvendes sædvanligvis i en mængde på mindst 1 mol, fortrinsvis fra 1 til 5 mol pr. 1 mol af udgangs-15 forbindelsen.

Halogeneringen af forbindelserne [46] eller [49] og den efterfølgende reaktion med forbindelsen [15] kan udføres under de samme reaktionsbetingelser som dem, der anvendes ved halogeneringen af ovenstående forbindelse [14] og den efterfølgende reaktion med forbindelsen [15].

Afsvovlingen af forbindelserne [55] eller [51] til fremstilling af henholdsvis forbindelserne [56] 20 eller [52] kan udføres under de samme reaktionsbetingelser som dem, der anvendes ved afsvovlingen af ovenstående forbindelse [18].

Reaktionen til omdannelse af forbindelserne [46] eller [56] til henholdsvis forbindelserne [47] eller [53] udføres ved omsætning af udgangsforbindelsen med et nitrit af et metal såsom natriumnitrit eller kaliumnitrit i et opløsningsmiddel såsom vand i nærværelse af en syr· til 25 opnåelse af et diazoniumsalt, som derefter opvarmes ved fra ca. 150°C til ca. 200°C, eder opvarmes ved fra stuetemperatur til ca. 150°C i nærværelse af kobberØbromid/brombrintesyre, kobber(I)chlorid/saltsyre, brombrintesyre, kaliumiodid, eller en syre såsom saltsyre plus kobberpulver. Den syre, der anvendes ved reaktionen, omfatter fx saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre, tetrafluorborsyre, hexafluorphosphorsyre og lignende. Syren og nitratet af metallet 30 anvendes sædvanligvis i en mængde fra 1 til 5 mol, fortrinsvis fra 1 til 3 mol, henholdsvis mindst 1 mol, fortrinsvis fra 1 til 1,5 mol, pr. 1 mol af forbindelserne [46] eller [56]. Den mængde syre, der anvendes til opvarmning af det vundne diazoniumsalt er sædvanligvis mindst 1 mol, fortrinsvis fra 1 til 1,5 mol, pr. 1 mol af forbindelsen [56].

42 DK 171820 B1

Deamineringen af forbindelsen [52] til fremstilling af forbindelsen [53] udføres ved fx. omsætning af forbindelsen [52] med t-butylnitrit i nærværelse af et egnet opløsningsmiddel. Det opløsningsmiddel, der anvendes ved reaktionen, omfatter fx dimethylformamid, dimethylsulfoxid, hexa-methylphosphorsyretriamid og lignende. t-Butylnitritet anvendes sædvanligvis i en mængde på 5 mindst 1 mol, fortrinsvis fra 1 til 2 mol, pr. 1 mol af forbindelsen [52], Reaktionen udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra stuetemperatur til ca. 150°C, fortrinsvis fra stuetemperatur til ca. 100°C i ca. 0,1 til 5 timer.

[Reaktionsskema XTV] 43 DK 171820 B1

x" · "S

R2 X5 R2 X5

I || Halogenering | II

X NH2 -NH-X^J

[57] [57a] R20 R2kr^Tsv^X5

CHjSR21 U51 jCjC

-- R2° [ 58} R2^^^ X5 R2'v^VN^X5

IX XJC

x ηρ nh2 x T cn «2 -> f2 R20 r20 [59] [60] •rr

_^ X COOH

|Hz R20 12b] hvor R2’, X, X5, X6, R20 og R21 har den ovenfor anførte betydning.

Reaktionen mellem forbindelsen [67] og halogeneringsmidlet og den efterfølgende reaktion med forbindelsen [15] udføres under de samme reaktionsbetingelser som anvendt ved reaktionen 5 mellem den ovenstående forbindelse [14] og halogeneringsmidlet og den efterfølgende reaktion med forbindelsen [15].

Afsvovlingen af forbindelsen [58] til fremstilling af forbindelsen [59] udføres under de samme reaktionsbetingelser som dem, der anvendes ved afsvovlingen af forbindelsen [18].

44 DK 171820 B1

Reaktionen til omdannelse af forbindelsen [59] til forbindelsen [60] udføres ved behandling af den førstnævnte forbindelse under de samme reaktionsbetingelser som dem, der anvendes ved reaktionen til omdannelse af forbindelserne [46] eller [56] til diazoniumsaltet, som derefter omsættes med MCN, hvor M har den ovenfor anførte betydning, i nærværelse af en kobber-5 forbindelse såsom kobberpulver eller kobbersulfat. Reaktionen udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra ca. 0°C til ca. 100°C, fortrinsvis fra ca. 0°C til ca. 70°C i ca. 0,5 til ca. 5 timer. MCN anvendes sædvanligvis i en mængde på mindst 1 mol, fortrinsvis 1 til 10 mol pr. 1 mol af forbindelsen [59].

Hydrolysen af forbindelsen [60] kan udføres under de samme reaktionsbetingelser som dem, der 10 anvendes ved hydrolysen af ovenstående forbindelse [20].

[Reaktionsskema XV]

Af*-► *Af * B1 V R3 149) ^v^tlitrering (w) X ^J^NHR30 X siylffij

Nitrering. I II Hydrolyse I |T

->**'**<X* -» *2,^V^x9 R3 R3 (62] [63] NO, NH, " Ίή] ^ -* Rj’’ å3 X9 -> *2'i3 *9 [64] [65] x10 »10 I |[ Nitrering |l -> r2'S3 χ9 - 166] [37c] hvor R2, R3, X, X9 og R30 har den ovenfor anførte betydning, og X10 er halogen.

45 DK 171820 B1

Reaktionen til omdannelse af forbindelsen [49] til forbindelsen [61] kan udføres under de samme reaktionsbetingelser som anvendt i den ovenstående reaktion til omdannelse af forbindelsen [33] til forbindelsen [34].

Nitreringen af forbindelserne [49], [61] eller [66] kan udføres under de samme reaktions-5 betingelser som dem, der anvendes ved ovenstående nitrering af forbindelserne [33] eller [34].

Hydrolysen af forbindelsen [62] kan udføres under de samme reaktionsbetingelser som dem, der anvendes ved ovenstående hydrolyse af forbindelsen [la].

Deamineringen af forbindelsen [63] til fremstilling af forbindelsen [64] kan udføres under de samme reaktionsbetingelser som dem, der anvendes ved ovenstående deaminering af for-10 bindeisen [52].

Reduktionen af forbindelsen [64] kan udføres under de samme reaktionsbetingelser som dem, der anvendes ved ovenstående reduktion af forbindelserne [45] eller [48].

Reaktionen til omdannelse af forbindelsen [65] til forbindelsen [66] kan udføres på samme måde som ved ovenstående reaktion til omdannelse af forbindelserne [46] eller [56] til forbindelserne 15 [47] eller [53].

Forbindelserne [3], [5], [7], [9], [la], [lab’], [lb’], [29], [31] og [32], hvor R2 er en mættet eller umættet 5· til 9-leddet heterocydisk ring, der har en substituent af oxo, kan reduceres til de tilsvarende forbindelser, hvor R2 er en mættet eller umættet 5- til 9-leddet heterocydisk ring, der har en substituent af hydroxy. Reduktionen kan udføres med et hydrogenerende reduktions-20 middel i nærværelse af et egnet opløsningsmiddel. Reduktionsmidlet omfatter fx natrium- borhydrid, lithiumaluminiumhydrid, diboran og lignende. Reduktionsmidlet anvend·· sædvanligvis i en mængde på mindst 1 mol, fortrinsvis fra 1 til 5 mol, pr. 1 mol af det udgangsmateriale, der skal reduceres. Opløsningsmidlet omfatter fe vand, en (lavere)alkohol såsom methanol, ethanol eller isopropanol, en ether såsom tetrahydrofuran, diethylether eller diglyme og 25 lignende. Reaktionen udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra ca. -60°C til 50°C, fortrinsvis fra ca. -30°C til stuetemperatur i ca. 10 minutter til ca. 5 timer. Når der anvendes lithiumaluminiumhydrid eller diboran som reduktionsmiddel, anvendes der fortrinsvis et ikke-vandigt opløsningsmiddel såsom diethylether, tetrahydrofuran eller diglyme.

Når natriumborhydrid anvendes som reduktionsmiddel, kan en uorganisk base såsom natrium-30 hydroxid også sættes til reaktionssystemet.

46 DK 171820 B1

Forbindelserne, hvor R2 er en mættet eller umættet 5- til 9-leddet heterocyclisk ring med en substituent valgt blandt Gavere)alkyl substitueret mindst 1 gang med (lavere)alkanoylamino og Gavere)alkoxycarbonylamino, Qavere)alkanoylamino og Oavere)alkoxycarbonylamino, kan hydrolyseres til de tilsvarende forbindelser, hvor R2 er en mættet eller umættet 5· til 9-leddet 5 heterocyclisk ring med en substituent valgt blandt Gavere)alkyl, der bærer mindst én amino, og amino. Hydrolysen kan udføres under de samme reaktionsbetingelser som dem, der emvendes ved hydrolysen af forbindelsen [la] i ovenstående reaktionsskema I.

Forbindelserne, hvor R2 er en mættet eller umættet 5- til 9-leddet heterocyclisk ring med mindst én -NH- i ringen kan omdannes til forbindelserne, hvor R2 er en mættet eller umættet 5-10 til 9-leddet heterocyclisk ring substitueret med mindst én Gavere)alkanoyl, ved omsætning af de førstnævnte forbindelser under de samme reaktionsbetingelser som dem, der anvendes ved reaktionen til omdannelse af forbindelsen [33] til forbindelsen [34] i ovenstående reaktionsskema X.

Forbindelserne [3], [5], [7], [9], [la], [lab’], [lab], [lb’], [29], [31] og [32], hvor R1 er phenyl 15 med mindst én Gavere)alkoxy på phenylringen, kan omdannes til de tilsvarende forbindelser, hvor R1 er phenyl med mindst én hydroxy på phenylringen, ved opvarmning af de førstnævnte forbindelser i en vandig brombrintesyreopløsning.

Forbindelsen [1], hvor R3 er halogen, kan omdannes til den tilsvarende forbindelse [1], hvor R3 er hydroxy, ved behandling af den førstnævnte forbindelse i vand og en basisk forbindelse såsom 20 natriumhydroxid, kaliumhydroxid eller bariumhydroxid ved fra stuetemperatur til ca. 200°C, fortrinsvis fra stuetemperatur til ca. 150°C i ca. 1 til 15 timer.

47 [Reaktionsskema XVI] DK 171820 B1

f 9 6. R4 O

x X A A COOR6»

T |j if Hydrolyse J |T

13 il. * ilb

Uk) [U] ^ Halogenering ^ R4 g R4 0 X X v^K^A^coor6* R3 'le R3 'id [lm] [ln] hvor R2, R3, R4 og X har den ovenfor anførte betydning, og R6* er hydrogen eller (lavere)alkyl, R1* er (lavere)alkyl substitueret 1 til 3 gange med hydroxy, Rlb er (lavere)alkyl substitueret 1 til 3 gange med Qavere)alkanoyloxy, Rlc er (lavere)alkyl substitueret med 1-3 halogenatomer, og 5 Rld er (lavere)alkenyl.

Reaktionen til omdannelse af forbindelsen [lk] til forbindelsen [11] kan udføres under de samme reaktionsbetingelser som dem, der anvendes ved ovenstående reaktion til omdannelse af forbindelsen [33] til forbindelsen [34].

Hydrolysen af forbindelsen [11] kan udføres under de samme reaktionsbetingelser som dem, der 10 anvendes ved ovenstående hydrolyse af forbindelsen [la].

Halogeneringen af forbindelsen [lk] kan udføres under de samme reaktionsbetingelser som dem, der anvendes ved ovenstående halogenering af forbindelsen [2].

Reaktionen til omdannelse af forbindelsen [lk] til forbindelsen [ln] udføres i et egnet opløsningsmiddel eller uden et opløsningsmiddel i nærværelse af en hydrohalogenidsyre såsom 15 saltsyre eller brombrintesyre, en uorganisk syre såsom svovlsyre, borsyre eller kaliumhyd rogensulfat, eller en organisk syre såsom oxalsyre. Det opløsningsmiddel, der anvendes ved reaktionen, omfatter & vand, en ether såsom dioxan, tetrahydrofuran eller diethylether, et 48 DK 171820 B1 halogeneret carbonhydrid såsom dichlormethan, chloroform eller carbontetrachlorid, et aromatisk carbonhydrid såsom benzen, toluen eller xylen, eller en blanding deraf. Reaktionen udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra ca. 50°C til ca. 350°C, fortrinsvis fra ca. 80°C til ca. 300°C i ca. 10 minutter til ca. 10 timer.

5 Reaktionen til omdannelse af forbindelsen [11] til forbindelsen [ln] udføres i et egnet opløsningsmiddel eller uden et opløsningsmiddel. Det opløsningsmiddel, der anvendes ved reaktionen, kan være et hvilket som helst af dem, der er eksempliceret ved ovenstående reaktion til omdannelse af forbindelsen [lk] til forbindelsen [ln]. Reaktionen udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra stuetemperatur til ca. 150°C, fortrinsvis fra stuetemperatur til ca. 100°C i ca. 10 minutter til 10 ca. 10 timer. Reaktionen kan også udføres i nærværelse af en uorganisk base såsom natrium-carbonat, kaliumcarbonat, natriumhydrogencarbonat, kaliumhydrogencarbonat, natriumhydroxid, kaliumhydroxid, et lithiumsalt såsom lithiumchlorid eller lithiumcarbonat, eller en organisk base såsom DBU, pyridin, triethanolamin eller triethylamin.

Reaktionen til omdannelse af forbindelsen [lm] til forbindelsen [ln] udføres i et egnet opløs-15 ningsmiddel i nærværelse af en basisk forbindelse. Opløsningsmidlet og den basiske forbindelse, der anvendes ved reaktionen, kan være et hvilket som helst af dem, der er eksemplificeret i ovenstående reaktion til omdannelse af forbindelsen [11] til forbindelsen [ln]. Reaktionen udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra stuetemperatur til ca. 200°C, fortrinsvis fra stuetemperatur til ca. 150°C i ca. 1 til ca. 10 timer.

20 Forbindelserne [lk], [11], [lm] og [ln], hvor R6® er Oaverelalkyl, kan omdannes til de tilsvarende forbindelser, hvor R6® er hydrogen, ved hydrolysering af de førstnævnte forbindelser under de samme reaktionsbetingelser som dem, der anvendes ved ovenstående hydrolyse af forbindelsen [la].

Ved hydrolysen af forbindelsen [11], hvor R6® er (lavere)alkyl, hydrolyseres R6® også i visse 25 tilfælde til opnåelse af forbindelsen [11], hvor R6® er hydrogen, som let kan adskilles fra reaktionsblandingen.

Ved halogeneringen af forbindelsen [lk], hvor R6® er hydrogen, halogeneres carboxygruppen i forbindelsen også i visse tilfælde, men denne forbindelse kan let adskilles fra reaktionsblandingen.

[Reaktionsskema XVII] 49 DK 171820 B1 R32 R32 °2N ^C°OH 0,H COOR33 ^ Esterifleering ^ 2 jJ^ [67] [68]

Reduktion «» ^^^H^enerin« ^^XC00^33 (69) [70] 4 ?32 „ a r32

X s^k^COOR33 XvJ\^COOH

χ2^^^Αχ3 X2^^J^X3 [71] [2c] hvor X2, X3 og X4 har den ovenfor anførte betydning, og R32 og R33 hver er (lavere)alkyl.

Esterificeringen af forbindelsen [67] udføres i en (lavere)alkohol såsom methanol, ethanol eller isopropanol i nærværelse af et halogeneringsmiddel såsom en syre, & saltsyre eller svovlsyre, 5 thionylchlorid, phosphoroxychlorid, phosphorpentachlorid eller phosphortrichlorid. Reaktionen udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra ca. 0°C til 150°C, fortrinsvis fra ca. 50°C til ca.

100°C i ca. 1 til 10 timer.

Reduktionen af forbindelsen [68] kan udføres under de samme reaktionsbetingelser som dem, der anvendes ved ovenstående reduktion af forbindelserne [45] eller [48].

10 Halogeneringen af forbindelsen [69] udføres i et egnet opløsningsmiddel i nærværelse af et halogeneringsmiddel. Halogeneringsmidlet, der anvendes ved reaktionen, omfatter et halogen såsom brom eller chlor, iodchlorid, sulfuiylchlorid, et N-halogensuccinimid såsom N-brom-succinimid eller N-chlorsuccinimid. Halogeneringsmidlet anvendes sædvanligvis i en mængde fra 1 til 10 mol, fortrinsvis fra 1 til 5 mol, pr. 1 mol af forbindelsen [69]. Opløsningsmidlet omfatter 15 et halogeneret carbonhydrid såsom dichlormethan, dichlorethan, chloroform eller carbontetra· chlorid, en flavere)alkansyre såsom eddikesyre eller propionsyre, vand og lignende. Reaktionen 50 DK 171820 B1 udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra ca. 0°C til ca. opløsningsmidlets kogepunkt, fortrinsvis fra ca. 0°C til ca. 40°C i ca. 0,1 til ca. 10 timer.

Reaktionen til omdannelse af forbindelsen [70] til forbindelsen [71] kan udføres under de samme reaktionsbetingelser som dem, der anvendes ved ovenstående reaktion til omdannelse af 5 forbindelsen [46] eller [56] til forbindelserne [47] eller [53].

Hydrolysen af forbindelsen [71] kan udføres under de samme reaktionsbetingelser som dem, der anvendes ved ovenstående hydrolyse af forbindelsen [la].

Forbindelserne [la] i reaktionsskema I og forbindelserne [lab] og [lb’] i reaktionsskema Π er nyttige, ikke kun som et mellemprodukt til fremstilling af forbindelsen [1] med anti mikrobiel 10 virkning, men også som et antiniikrobielt middel, fordi de også har antimikrobiel virkning.

Forbindelsen [1] kan let omdannes til et salt deraf ved behandling med en farmaceutisk acceptabel syre eller base. Syren omfatter uorganiske syrer såsom saltsyre, svovlsyre, phosphor-syre og brombrintesyre og organiske syrer såsom oxalsyre, maleinsyre, fumarsyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre, benzoesyre, mælkesyre, methansulfonsyre og propionsyre. Basen omfatter 15 natriumhydroxid, kaliumhydroxid, calciumhydroxid, natriumcarbonat, kaliumhydrogencarbonat og lignende.

Den således vundne forbindelse kan let isoleres og oprenses med konventionelle metoder, som fx ekstraktion med opløsningsmidler, fortyndingsmetoder, omkrystallisation, søjlechromatografi og præperativ lyndtlagschromatografi.

20 Forbindelserne [1] eller salte deraf udviser fortræffelig antimikrobiel virkning mod mycoplasma, Pseudomonas aeruginosa, anaerobe bakterier, celler der er resistente over for forskellige antimikrobielle midler, klinisk isolerede bakterier, og gramnegative og grampositive bakterier såsom Enterococcus faecalis og Stanhvlococcus pyogenes og er derfor nyttig som et antimikro-bielt middel til behandling af sygdomme, der er forårsaget af disse mikroorganismer.

25 Disse forbindelser udviser også lav toksicitet og færre bivirkninger og er karakteriseret ved god absorptionsevne og vedvarende aktivitet Desuden udskilles forbindelserne i høj grad via urinen og kan derfor anvendes ved behandlingen af urinvejsinfektionssygdomme, og fordi de let udskilles via galde, er de også anvendelige ved behandlingen af tarminfektionssygdomme.

Blandt forbindelserne [lab] ifølge den foreliggende opfindelse, foretrækkes de forbindelser, hvor 30 R1 er usubstitueret cyclopropyl, X er chlor eller fluor, især fluor, R4 er Gavere)alkyl såsom 51 DK 171820 B1 fortrinsvis methyl eller ethyl, især methyl, og R3 er hydrogen, G&vere)alkyl eller halogen, især hydrogen, idet (lavere)alkyl fortrinsvis er methyl eller ethyl, især methyl, og idet halogen fortrinsvis er chlor eller fluor, især fluor.

Evnen hos forbindelserne med formlen I til at blive absorberet i legemet kan forøges ved at 5 omdanne dem til det tilsvarende salt som & laktat eller hydrochlorid.

Forbindelserne med formlen I anvendes sædvanligvis i form af et sædvanligt farmaceutisk præparat Det farmaceutiske præparat kan fremstilles i blanding med sædvanlige farmaceutisk acceptable fortyndingsmidler eller bærere, såsom fyldstoffer, bulkingsmidler, bindemidler, befugtningsmidler, sprængmidler, overfladeaktive midler og glitte midler. Det farmaceutiske 10 præparat omfatter forskellige præparater, der er egnet til behandling af sygdomme, fx tabletter, piller, pulvere, opløsninger, suspensioner, emulsioner, granuler, kapsler, suppositorier, injektionspræparater såsom opløsninger og suspensioner og lignende. Ved fremstillingen af tabletter kan der anvendes en hvilken som helst almindelig bærer, & exdpienser såsom laktose, hvidt sukker, natriumchlorid, glukose, urea, stivelse, calciumcarbonat, kaolin, krystallinsk cellulose og 15 silikat, bindemidler såsom vand, ethanol, propanol, simpel sirup, glucoseopløsning, stivelses-opløsning, gelatineopløsning, carboxymethylcellulose, schellak, methylcellulose, kaliumphosphat og polyvinylpyrrolidon, sprængmidler såsom tør stivelse, natriumalginat, agarpulver, lami-naranpulver, natriumhydrogencarbonat, calciumcarbonat, polyoxyethylensorbitan-fedtsyreestere, natriumlaurylsulfat, stearinsyremonoglycerid, stivelse og laktose, desintegrationsinhibitorer 20 såsom hvidt sukker, stearin, kakaosmør og hydrogenerede olier, absorptionspromotorer såsom kvarternære ammoniumsalte og natriumlaurylsulfat, befugtningsmidler såsom glycerin og stivelse, adsorberende stoffer såsom stivelse, laktose, kaolin, bentonit og kolloide silikater, glittemidler såsom renset talkum, stearater, borsyrepulver og polyethylenglycol og lignende. Tabletterne kan også være overtrukket med almindelige overtræksmidler & i form af en 25 sukkerbelagt tablet, en gelatineovertrukken tablet, en enterisk overtrukken tablet, en filmbelagt tablet, eller en tablet betrukket med 2 eller flere lag. Ved fremstillingen af piller kan der anvendes almindelige bærere, herunder exdpienser såsom glukose, laktose, stivelse, kakaosmør, hydrogenerede vegetabilske olier, kaolin og talkum, bindemidler såsom gummi arabicumpulver, traganthpulver, gelatine og ethanol, sprængmidler såsom lami naran og agar og lignende. Ved 30 fremstillingen af suppositorier kan der anvendes konventionelle bærere, som £x polyethylenglycol, kakaosmør, højere alkoholer, højere alkoholestere, gelatine og semi-syntetiske glycerider.

Ved fremstillingen af iryektionspræparater steriliseres opløsningerne, emulsionerne eller suspensionerne af forbindelserne og gøres fortrinsvis isotoniske med kropsvæsken. Disse opløsninger, emulsioner og suspensioner fremstilles ved at blande den aktive forbindelse med et 35 almindelig fortyndingsmiddel, såsom vand, vandig mælkesyreopløsning, ethylalkohol, propylenglycol, ethoxyleret isostearylalkohol, polyoxyleret isostearylalkohol eller polyoxyethy- 52 DK 171820 B1 lensorbitan-fedtsyreestere. I præparaterne kan der også indføjes natriumchlorid, glukose eller glycerin i en mængde, der er tilstrækkelig til at gøre dem isotoniske med kropsvæsken. I præparaterne kan der også indføjes almindelige solubiliseringssmidler, puffermidler, bedøvelsesmidler, og derudover farvegivende midler, konserveringsmidler, parfumer, smagsgivende midler, 5 sødemidler samt andre medikamenter. Præparater i form af en pasta, creme eller gel kan fremstilles ved anvendelse af hvid vaseline, petroleum, glycerin, cellulosederivater, polyethylen-glycol, silicone, bentonit, eller lignende som fortyndingsmiddel. Hvis den aktive forbindelse -fælder ud i iiyektionspræparatet, kan en syre som fe methansulfonsyre, propionsyre, saltsyre, ravsyre eller mælkesyre tilsættes iiyektionspræparatet efter behov til at bevare iqjektions-10 præparatet i en stabil opløsning.

Det farmaceutiske præparat kan også være i form af en infuserbar dier iiyicerbar opløsning indeholdende ovenstående forbindelse [1] eller et salt deraf såsom laktat og en syre, der ikke producerer et bundfald. Syrer, der ikke producerer bundfald, omfatter fx mælkesyre, methansulfonsyre, propionsyre, saltsyre, ravsyre og lignende, fortrinsvis mælkesyre. Hvis der anvendes 15 mælkesyre, anvendes syren sædvanligvis i en mængde på fra ca. 0,1 til ca. 10 vægtprocent, fortrinsvis fra ca. 0,5 til ca. 2 vægtprocent, baseret på vægten af ovenstående infuserbare eller injicerbare opløsning. Hvis der anvendes en syre, der ikke er mælkesyre, anvendes syren sædvanligvis i en mængde på fra ca. 0,05 til ca. 4 vægtprocent, fortrinsvis fra ca. 0,3 til ca. 2 vægtprocent, baseret på vægten af ovenstående opløsning. Til ovenstående infuserbare eller 20 injicerbare opløsning k«n der eventuelt sættes almindelige tilsætningsstoffer, som & omfatter et fortykkelsesmiddel, en absorptionspromoter eller -inhibitor, en krystallisationsinhibitor, et kompleksdannende middel, en antioxidant, et isotonidtetsgivende middel, eller et hydratiseringsmiddel og lignende. Opløsningens pH kan indstilles ved tilsætning af en alkali såsom natriumhydroxid og indstilles sædvanligvis indenfor området fra 2,5 til 7. Den således fremstillede 25 infuserbare eller injicerbare opløsning har et udmærket stabilitet, og kan lagres og opbevares i lang tid, hvor den bevarer opløsningstilstanden.

De aktive forbindelser [1] eller salte deraf kan indeholdes i en hvilken som helst mængde i præparaterne, og er sædvanligvis indeholdt i en mængde fra 1 til 70 vægtprocent baseret på præparaternes samlede vægt 30 De farmaceutiske præparater kan administreres på en hvilken som helst måde. En egnet administrationsmåde kan vælges i overensstemmelse med fremstillingsformen, patientens alder og køn, sygdommens alvorlighed og lignende. Fx administreres tabletter, piller, opløsninger, suspensioner, emulsioner, granuler og kapsler oralt Ved injektion administreres intravenøst i en enkelt form eller sammen med en hjælpevæske såsom glukose- eller aminosyreopløsning.

DK 171820 Bl 53

Injektionspræparaterne kan også administreres intramuskulært, intrakutant, subkutant eller intraperitonealt. Suppositorier administreres ad intrarektal vej.

Dosen af de farmaceutiske præparater kan variere ifølge administrationsmåden, patientens alder og køn, sygdommens alvorlighed og lignende, sædvanligvis i området ca. 0,2 til ca. 100 mg af den 5 aktive forbindelse [1] eller et salt deraf pr. 1 kg legemsvægt pr. dag. Præparatet administreres sædvanligvis ved opdeling 2 til 4 gange pr. dag.

Den foreliggende opfindelse illustreres af følgende eksempler, anvendelseseksempler, eksperimenter og fremstillinger.

Eksempel 1 10 Til 2,4-difluor-3-methylanilin (5,0 g) sættes vandfrit dichlormethan (100 ml) og dimethylsulfid (3,5 ml). Dertil sættes N-chlorsuccinimid (5,6 g) under 0°C, og blandingen omrøres i 15 minutter Dertil sættes triethylamin (4,8 ml), og blandingen tilbagesvales i 4 timer. Efter afkøling hældes blandingen i isvand, gøres basisk med 5% vandig natriumhydroxidopløsning og ekstraheres med dichlormethan, og ekstrakten tørres. Opløsningsmidlet afdestilleres under 15 reduceret tryk, og remanensen oprenses ved silicagelsøjlechromatografi (dichlormethan.n-hexan = 1:1) til opnåelse af 2,4-difluor-3-methyl-6-methyltiomethylanilin (4,9 g).

1H-NMR (CDCI3) 6 ppm: 1,99 (3H, s), 2,17 (3H, t, J= 1,8 Hz), 3,64 (2H, s), 3,93 (2H, br s), 6,56 (IH, dd, J=l,8 Hz, 9,4 Hz).

Eksempel 2 20 Til en opløsning af Raney-nikkel (50 g) i ethanol (100 ml) sættes en opløsning af 2,4-difluor-S- methyl-6-methylthiomethylanilin (4,79 g) i ethanol (30 ml) ved stuetemperatur under omrøring, efterfulgt af omrøring ved stuetemperatur i 30 minutter. Raney-niklet frafiltreres, filtratet fortyndes med vand og ekstraheres med dichlormethan, og ekstrakten vaskes med vand og tørres. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk til opnåelse af 2,4-difluor-3,6-25 dimethylanilin (3,14 g).

tø-NMR (CDC13) 6 ppm: 2,14 (6H, s-lignende), 3,3-3,6 (2H, br), 6,56 (IH, dd, J= 1,5 Hz, 9,7 Hz).

Eksempel 3 54 DK 171820 B1

Til 2,4-difluor-3,6-dimethylanilin (3,1 g) sættes 42% tetrafluorborsyre (9 ml) og vand (4,5 ml) under omrøring og under isafkøling, efterfulgt af dråbevis tilsætning af en opløsning af natriumnitrit (1,6 g) i vand (3,2 ml) ved under 10°C. Efter omrøring af blandingen ved 0°C i 15 minutter 5 filtreres de resulterende krystaller, vaskes med en blanding af ethanoldiethylether (1:2) og derefter med diethylether, efterfulgt af tørring under reduceret tiyk til opnåelse af 2,4-difluor-3,6-dimethylbenzendiazoniumtetrafluorborat (1,78 g).

Eksempel 4 2,4-Difluor-3,6-dimethylbenzendiazoniumtetrafluorborat (1,78 g) opvarmes ved 180°C, hvorved 10 sønderdeling deraf starter. Den indre temperatur hæves til 200®C. Produktet tages ud af reaktionssystemet til opnåelse af 2,3,6-trifluor-4-methyltoluen (0,3 g) som en gul olie, kogepunkt 120-125*0.

tø-NMR (CDCI3) δ ppm: 2,17 (3H, s-lignende), 2,25 (3H, d, J= 1,7 Hz), 6,62 (IH, ddd, J=2

Hz, 6,3 Hz, 8,3 Hz).

15 Eksempel 5

Til 2,4,5-trifluoranilin (35,0 g) sættes vandfrit dichlormethan (530 ml) og dimethylsulfid (24,6 ml), og blandingen afkøles til 0‘C. Dertil sættes N-chlorsucdnimid (38,2 g) lidt efter lidt ved under 5°C. Efter omrøring af blandingen ved samme temperatur i 15 minutter, tilsættes triethylamin (47,7 ml) lidt efter lidt. Efter tilbagesvaling i 12 timer gøres den resulterende 20 blanding basisk med 5% vandig natriumhydroxidopløsning og ekstraheres med dichlormethan, og ekstrakten tørres over natriumsulfat og koncentreres. Remanensen oprenses med søpe-chromatografi (silicagel, dichlormethan.n-hexan = 1:4) til opnåelse af 2-methylthiomethyl-3,4,6-trifluoranilin (22,3 g).

lH-NMR (CDCI3) δ ppm: 2,03 (3H, s), 3,76 (2H, d, J=l,5 Hz), 4,03 (2H, br s), 6,48 UH, dt, 25 J=7,2 Hz, 10,1 Hz).

Eksempel 6

Til 2-methylthiomethyl-3,4,6-trifluoranilin (22,2 g) sættes ethanol (400 ml) og Raney-nikkel (200 g), og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter.

55 DK 171820 B1

Efter frafiltrering af katalysatoren tilsættes filtratet vand og ekstraheres med dichlormethan. Ekstrakten tørres over magnesiumsulfat og koncentreres til opnåelse af 2-methyl-3,4,6-tri-fluoranilin (12,3 g).

1H-NMR (CDClg) δ ppm: 2,13 (3H, d, J=2,l Hz), 3,56 (2H, br s), 6,75 (IH, dt, J=7,2 Hz, 5 10,2 Hz).

Eksempel 7

Til 2-methyl-3,4,6-trifluoranilin (10,6 g) sættes en blanding af koncentreret svovlsyre (13,8 ml) og vand (46 ml), og blandingen afkøles. Dertil sættes dråbevis en vandig opløsning (20 ml) af natriumnitrit (5,5 g) ved 0-5°C. Opløsningen sættes lidt efter lidt til en blanding af kobberflD-10 sulfat-5-hydrat (41 g), kaliumcyanid (43 g), ammoniumhydroxid (60 ml) og vand (260 ml) ved 10-30°C. Blandingen ekstraheres med dichlormethan, og ekstrakten tørres over natriumsulfat og koncentreres, og remanensen oprenses med søjlechromatografi (silicagel, dichlormethan:n-hexan s 1:4) til opnåelse af 2-methyl-3,4,6-trifluorbenzonitril (4,3 g).

^-NMR (CDClg) δ ppm: 2,52 (3H, d, J-2,5 Hz), 6,94 (IH, dt, J-6,2 Hz, 8,9 Hz).

15 Eksempel 8

Til 2-methyl-3,4,6-trifluorbenzonitril (4,3 g) sættes 50% svovlsyre (40 ml), og blandingen opvarmes ved 150-160°C i 6 timer. Efter afkøling hældes blandingen i isvand og ekstraheres med diethylether. Etherfasen tilsættes med vand og gøres basisk med 5% vandig natriumhydroxidopløsning, medens vandfasen gøres sur med koncentreret saltsyre. Den resulterende blanding 20 underkastes ekstraktion med diethylether, og ekstrakten tørres over magnesiumsulfat og koncentreres til opnåelse af 2-methyl-3,4,6-trifluorbenzoe£yre (3,3 g).

tø-NMR (CDClg) δ ppm: 2,47 (3H, d, J-2,6 Hz), 6,88 (IH, dt, J=6,3 Hz, 9,5 Hz).

Eksempel 9

Til 2-methyl-3,4,6-trifluorbenzoesyre (3,2 g) sættes thionylchlorid (7 ml), og blandingen 25 tilbagesvales i 1 time. Efter koncentration fås 2-methyl-3,4,6-trifiuorbenzoylchlorid (3,3 g).

Hver for sig sættes to dråber carbontetrachlorid til en opløsning af metallisk magnesium (0,4 g) i absolut ethanol (0,9 ml). Når reaktionen starter, tilsættes dråbevis en blanding af diethyl-malonat (2,6 ml), absolut ethanol (1,6 ml) og vandfrit toluen (6 ml) under 60eC. Efter omrøring 56 DK 171820 B1 ved 60°C i 1 time afkøles reaktionsblandingen til 0°C, og der tilsættes dråbevis en opløsning af det ovenfor fremstillede 2-methyl-3,4,6-trifluorbenzoylchlorid i toluen (5 ml). Efter omrøring i 30 minutter tilsættes en blanding af koncentreret svovlsyre (0,4 ml) og vand (6 ml), og blandingen ekstraheres med diethylether, og ekstrakten tørres over magnesiumsulfat og koncentreres til 5 opnåelse af diethyl-2-methyl-3,4,6-trifluorhenzoylmalonat (5,2 g).

Eksempel 10

Til diethyl-2-methyl-3,4,6-trifluorbenzoylmalonat (5,1 g) sættes vand (20 ml) og p-toluensulfon-syre (30 mg), og blandingen tilbagesvales i 2,5 timer. Efter afkøling ekstraheres den resulterende blanding med diethylether, og ekstrakten tørres over magnesiumsulfat og koncentreres til 10 opnåelse af ethyl-2-methyl-3,4,6-trifluorbenzoylacetat (3,3 g).

Eksempel 11

Til ethyl-2-methyl-3,4,6-trifIuorbenzoylacetat (3,2 g) sættes eddikesyreanhydrid (3,0 g) og triethoxymethan (2,7 g), og blandingen tilbagesvales i 1 time. Efter koncentration fås ethyl-2-(2-methyl-3,4,6-trifluorbenzoyl)-3-ethoxyaciylat (3,5 g).

15 Eksempel 12

Ethyl-2-(2-methyl-3,4,6-trifluorbenzoyl)-3-ethoxyacrylat (3,5 g) opløses i ethanol (25 ml), og der tilsættes dråbevis cydopropylamin (0,84 ml) under isafkøling. Efter omrøring ved stuetemperatur i 30 minutter koncentreres blandingen, og remanensen oprenses med søjlechromatografi (silicagel, dichlormethan:n-hexan = 1:1) til opnåelse af ethyl-2-(2-methyl-3,4,6-trifluorbenzoyl)-3-20 cyclopropylaminoacrylat (2,7 g).

Eksempel 13

Ethyl-2-(2-methyl-3,4,6-trifluorbenzoyl)-3-cyclopropylaminoaciylat (2,6 g) opløses i vandfrit dioxan (26 ml), og der tilsættes lidt efter lidt 60% natriumhydrid (0,38 g) under isafkøling. Efter omrøring ved stuetemperatur i 30 minutter, hældes reaktionsblandingen i isvand og ekstraheres 25 med dichlormethan. Ekstrakten tørres over magnesiumsulfat og koncentreres. Remanensen tilsættes diethylether, og krystallerne filtreres fra og omkrystalliseres af ethanol til opnåelse af ethyl-l-cyclopropyl-6,7-difluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylat (2,0 g), smp. 185-187eC.

57 DK 171820 B1

Eksempel 14

Til ethyl-l-cyclopropyl-6,7-difluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylat (1,9 g) sættes 90% eddikesfyre (20 ml) og koncentreret saltsyre (5 ml), og blandingen tilbagesvales i 2 timer.

Efter afkøling isoleres de udfældede kiystaller og vaskes med vand, ethanol og diethylether i den 5 angivne rækkefølge til opnåelse af l-cyclopropyl-6,7-difluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre (1,6 g) som farveløse nåleformede kiystaller, smp. 294-298°C.

1H-NMR (CF3COOD) δ ppm: 1,43-1,55 (2H, m), 1,65-1,81 (2H, m), 3,06 (3H, d, J=2,8 Hz), 4,08-4,20 (IH, m), 8,40 (IH, dd, J=6,8 Hz, 10,3 Hz), 9,46 (lH,s).

Eksempel 15 10 Under anvendelse af 2,3,4,5-tetrafluor-6-methylbenzoesyre (5,60 g) og thionylchlorid (9,8 ml), gentages fremgangsmåden i eksempel 9 til opnåelse af 2,3,4,5-tetrafluor-6-methylbenzoylchlorid (5,20 g) som en farveløs olie, kogepunkt 82°C/23 mmHg.

NMR (CDCI3) δ ppm: 2,35 (3H, m)

Eksempel 16 15 Under anvendelse af 2,3,4,5-tetrafluor-6-methylbenzoylchlorid (5,00 g) gentages fremgangsmåden i eksempel 9 til opnåelse af diethyl-2,3,4,5-tetrafluor-6-methylbenzoylmalonat (8 g) som en gul olie.

Eksempel 17

Under anvendelse af diethyl-2,3,4,5-tetrafluor-6-methylbenzoylmalonat (8 g) og p-toluensulfon-20 syre (80 mg) gentages fremgangsmåden i eksempel 10 til opnåelse af ethyl-2,3,4,5-t*trafluor-6-methylbenzoylacetat (4,5 g) som en gul olie.

Eksempel 18

Under anvendelse af ethyl-2,3,4,5-tetrafluor-6-methylbenzoylacetat (4,20 g) og ethylorthoformiat (4 ml) gentages fremgangsmåden i eksempel 11 til opnåelse af ethyl-2-(2,3,4,5-tetrafluor-6-25 methylbenzoyl)-3-ethoxyaciylat (5 g).

58

Eksempel 19 DK 171820 B1

Under anvendelse af ethyl-2-(2,3,4,5-tetrafluor-6-methylbenzoyl)-3-ethoxyaciylat (5 g) og cydopropylamin (1,0 g) gentages fremgangsmåden i eksempel 12 til opnåelse af ethyl-2-(2,3,4,5-tetrafluor-6-methylbenzoyl)-3-cyclopropylaminoacrylat (4,74 g) som hvide plader (omkrystalli-5 seret af petroleumsether/n-hexan), smp. 78-79°C.

Eksempel 20

Under anvendelse af ethyl-2-(2,3,4,5-tetrafluor-6-methylbenzoyl)-3-cydopropylaminoaciylat (4,50 g) og 60% natriumhydrid (580 mg) gentages fremgangsmåden i eksempel 13 til opnåelse af ethyl-l-cydopropyl-6,7,8-trifluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylat (4,19 g) som 10 hvide nåleformede krystaller (omkrystalliseret af dichlormethan/n-hexan), smp. 180-183°C.

Eksempel 21

Under anvendelse af ethyl-l-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylat (4,10 g) og koncentreret saltsyre/90% eddikesyre (1:4) (81,25 ml) gentages fremgangsmåden i eksempel 14 til opnåelse af l-cyc]opropyl-6,7,8-trifluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoqui-15 nolin-3-carboxylsyre (3,47 g) som hvide nåleformede krystaller, smp. 218-220eC.

Eksempel 22

Under anvendelse af 3-chlor-2,4,5-trifluor-6-methylbenzoesyre (185 mg) og thionylchlorid (600 μΐ) gentages fremgangsmåden i eksempel 9 til opnåelse af 3-chlor-2,4,5-trifluor-6-methylben-zoylchlorid (183 mg).

20 Eksempel 23

Under anvendelse af 3-chlor-2,4,5-trifluor-6-methylbenzoylchlorid (183 mg) gentage· fremgangsmåden i eksempel 9 til opnåelse af diethyl-3-chlor-2,4,5-trifluor-6-methylbenzoylmalonat (320 mg) som en brun olie.

1H-NMR (CDC13) ft ppm: 1,02, 1,29 og 1,38 (ialt 6H, hver t, J-7 Hz), 2,27 (3H, d, J= 1,5 25 Hz), 4,02, 4,21 og 4,39 (ialt 4H, hver q, J=7 Hz), 3,36 og 13,7 (ialt IH, hver s).

59 DK 171820 B1

Eksempel 24

Under anvendelse af diethyl-3-chlor-2,4,5-trifluor-6-methylbenzoylmalonat (320 mg) og p-toluensulfonsyre (3 mg) gentages fremgangsmåden i eksempel 10 til opnåelse af ethyl-3-chlor- 2,4,5-trifluor-6-methylbenzoylacetat (300 mg) som en brun olie.

5 ^-NMR (CDC13) 6 ppm: 1,25 og 1,35 (ialt 3H, hver t, J=7 Hz), 2,32 (3H, m), 4,18 og 4,29 (ialt 2H, hver q, J-7 Hz), 3,89, 5,25 og 12,35 (ialt 2H, hver s).

Eksempel 25

Under anvendelse af ethyl-3-chlor-2,4,5-trifluor-6-methylbenzoylacetat (300 mg) og ethylortho· formiat (550 mg) gentages fremgangsmåden i eksempel 11 til opnåelse af ethyl-2-(3-chlor-2,4,5-10 trifluor-6-methylbenzoyl)-3-ethoxyacrylat (360 mg) som en brun olie.

Eksempel 26

Under anvendelse af ethyl-2-(3-chlor-2,4,5-trifluor-6-methylbenzoyl)-3-ethoxyaciylat (360 mg) og cyclopropylamin (60 mg) gentages fremgangsmåden i eksempel 12 til opnåelse af ethyl-2-(3-chlor-2,4,5-trifluor-6-methylbenzoyl)-3-cyclopropylaminoacrylat (410 mg) som en brun olie.

15 tø-NMR (CDCI3) 8 ppm: 0,90 (4H, m), 1,04 (3H, t, J=7 Hz), 2,14 (3H, m), 3,01 (IH, m), 3,99 (2H, q, J=7 Hz), 8,29 (IH, d, J-14 Hz), 11,2 (IH, br).

Eksempel 27

Under anvendelse af ethyl-2-(3-chlor-2,4,5-trifluor-6-methylbenzoyl)-3-cyclopropylaminoacrylat (410 mg) og 60% natriumhydrid (35 mg) gentages fremgangsmåden i eksempel 13 til opnåelse af 20 ethyl-l-cyclopropyl-6,7-difluor-8-chlor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylat (70 mg) som et bleggult pulver (omkrystalliseret af dichlormethan/n-hexan), smp. 153-154°C.

Eksempel 28

Under anvendelse af ethyl-l-cyclopropyl-6,7-difluor-8-chlor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylat (70 mg) og koncentreret saltsyre/90% eddikesyre (1:4) (1 ml) gentages fremgangs-25 måden i eksempel 14 til opnåelse af l-cyclopropyl-8-chlor-6,7-difluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylat (58 mg) som hvide nåleformede krystaller, smp. 213-215°C.

Eksempel 29 60 DK 171820 B1

Ud fra egnede materialer gentages fremgangsmåden i eksempel 9 til opnåelse af 2-ethyl-3,4,5,6-tetrafluorbenzoylchlorid, kogepunkt 78°C/14 mmHg.

tø-NMR (CDC13) 6 ppm: 1,24 (3H, t, J=7,5 Hz), 2,75 (2H, dq, J=2,3 Hz, 7,5 Hz).

5 Eksempel 30

Ud fra egnede materialer gentages fremgangsmåden i eksempel 9 til opnåelse af diethyl-2-ethyl-3,4,5,6-tetrafIuorbenzoylmalonat.

‘H-NMR (CDClg) 6 ppm: 1,04 (3H, t, J-7,2 Hz), 1,19 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,38 (3H, t, J=7,2

Hz), 2,5-2,8 (2H, m), 4,03 (2H, q, J=>7 Hz), 4,39 (2H, q, J=7 Hz), 10 13,8 (IH, s)

Eksempel 31

Under anvendelse af diethyl-2-etbyl-3,4,5,6-tetrafluorbenzoylmalonat (17,2 g) og p-toluensulfon-syre (0,25 g) gentages fremgangsmåden i eksempel 10 til opnåelse af ethyl-2-ethyl-3,4,5,6-tetra-fluorbenzoylacetat (11,09 g).

15 Eksempel 32

Under anvendelse af ethyl-2-ethyl-3,4,5,6-tetrafluorbenzoylacetat (8 g) og ethylorthoformiat (6,1 g) gentages fremgangsmåden i eksempel 11 til opnåelse af ethyl-2-(2-ethyl-3,4,5,6-tetrafluor-benzoyl)-3-ethoxyaciylat

Eksempel 33 20 Under anvendelse af ethyl-2-(2-ethyl-3,4,5,6-tetrafluorbenzoyl)-3-ethoxyacrylat og cydopropyl-amin gentages fremgangsmåden i eksempel 12 til opnåelse af ethyl-2-(2-ethyl-3,4,5,6-tetrafluor-benzoyl)-3-cyclopropylaminoaciylat

Eksempel 34

Under anvendelse af ethyl-2-(2-ethyl-3,4,5,6-tetrafluorbenzoyl)-3-cyclopropylaminoacrylat (8,71 g) 25 og 60% natriumhydrid (1,09 g) gentages fremgangsmåden i eksempel 13 til opnåelse af ethyl-1- 61 DK 171820 B1 cyclopropyl-6,7,8-trifluor-5-ethyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylat (5 g) som et hvidt pulver, smp. 139-140°C.

Eksempel 35

Under anvendelse af ethyl-l-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-5-ethyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-5 carboxylat (5 g), koncentreret saltsyre (11 ml), vand (4,4 ml) og eddikesyre (44 ml) gentages fremgangsmåden i eksempel 14 til opnåelse af l-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-5-ethyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre (4,2 g) som et hvidt pulver, smp. 197-198°C.

Eksempel 36

Under anvendelse af ethyl-2-(2-methyl-3,4,6-trifluorbenzoyl)-3-ethoxyacrylat (1,0 g) og p-10 fluoranilin (0,39 g) gentages fremgangsmåden i eksempel 12 til opnåelse af ethyl-2-(2-methyl- 3,4,6-trifluorbenzoyl)-3-(4-fluorphenyl)aminoaciylat, som derefter behandles med 60% natrium-hydrid (0,15 g) som i eksempel 13 til opnåelse af ethyl-l-(4-fluorphenyl)-5-methyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylat (0,64 g) som hvide krystaller (omkrystalliseret af ethanol), smp. 256-259eC: 15 Eksempel 37

Under anvendelse af ethyl-l-(4-fluorphenyl)-5-methyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylat (0,56 g), koncentreret saltsyre (1,5 ml) og 90% eddikesyre (6 ml) gentages fremgangsmåden i eksempel 14 til opnåelse af l-(4-fluorphenyl)-5-methyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre (0,49 g) som hvide krystaller, smp. 255-257°C.

20 Eksempel 38

Under anvendelse af ethyl-2-(2-methyl-3,4,6-trifluorbeazqyl)-3-ethoxyacrylat (1,0 g) og 70% vandig ethylaminopløsning (0,24 ml) gentages fremgangsmåden i eksempel 12 til opnåelse af ethyl-2-(2-methyl-3,4,6-trifluorbenzoyl)-3-ethylaminoacrylat, som derefter behandles med 60% natriumhydrid (0,15 g) som i eksempel 13 til opnåelse af ethyl-l-ethyl-5-methyl-6,7-difluor-l,4-25 dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylat (0,6 g) som hvide krystaller, smp. 157-159°C.

Eksempel 39

Under anvendelse af ethyl-l*ethyl-5-methyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylat (0,55 g), koncentreret saltsyre (1,5 ml) og 90% eddikesyre (6 ml) gentages fremgangsmåden i 62 DK 171820 B1 eksempel 14 til opnåelse af l-ethyl-5-methy]-6,7-diiluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre (0,40 g) som hvide krystaller, smp. >300°C.

’H-NMR (DMSO-d6) 6 ppm: 1,37 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,82 (3H, d, J=3,2 Hz), 4,54 (2H, q, J=7,2 Hz), 8,07 (IH, dd, J=7,2 Hz, 9,8 Hz), 9,00 (IH, s), 15,25 5 (IH, s).

Eksempel 40

Under anvendelse af ethyl-2-(2-methyl-3,4,5,6-tetrafluorbenzoyl)-3-ethoxyacrylat (10,0 g) og ethylamingas gentages fremgangsmåden i eksempel 12 til opnåelse af ethyl-2-(2-methyl-3,4,5,6-tetrafluorbenzoyl)-3-ethylaminoaciylat (9,0 g, hvide krystaller), som derefter behandles med 60% 10 natriumhydrid (1,30 g) som i eksempel 13 til opnåelse af ethyl-l-ethyl-5-methyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylat (6,76 g) som bleggule nåleformede krystaller (omkrystalliseret af dichlormethan/n-bexan), smp. 197-198°C.

Eksempel 41

Under anvendelse af ethyl-l-ethyl-5-methyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylat 15 (6,51 g) og koncentreret saltsyre:90% eddikesyre (1:4) (100 ml) gentages fremgangsmåden i eksempel 14 til opnåelse af l-ethyl-5-methyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxyI-syre (5,53 g) som farveløse nåleformede krystaller (omkrystalliseret af dichlormethan/n-hexan), smp. 203-204°C.

Eksempel 42 20 Under anvendelse af ethyl-2-(2-methyl-3,4,5,6-tetrafhiorbenzoyl)-3-ethoxyacrylat (5,0 g) og 2,4-difluoranilin (2,02 g) gentages fremgangsmåden i eksempel 12 til opnåelse af ethyl-2-(2-methyl- 3,4,5,6-tetrafluorbenzoyl)-3-(2,4-difluorphenyl)aminoacxylat, som derefter behandles med 60% natriumhydrid som i eksempel 13 til opnåelse af ethyl-l-(2,4-difluorphenyl)-5-methyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylat (4,6 g) som bleggule prismer (omkrystalliseret af 25 dichlormethan/n-hexan), smp. 156-157,5°C.

Eksempel 43

Under anvendelse af ethy]-l-(2,4-difluorpheny])-5-methyl-6,7,8-trifluor-l,4-<lihydro-4-oxoqumoUn· 3-carboxylat (4,3 g) og koncentreret saltsyre:90% eddikesyre (1:4) (80 ml) gentages fremgangs 63 DK 171820 B1 miden i eksempel 14 til opnåelse af l-(2,4-difluorphenyl)-5-methyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre (2,93 g) som et hvidt pulver, smp. 221-222°C.

Eksempel 44

Under anvendelse af ethyl-2-(2-methyl-3,4,5,6-tetrafluorbenzoyl)-3-ethoxyacrylat (10,0 g) og 4-5 methoxyanilin (3,87 g) gentages fremgangsmåden i eksempel 12 til opnåelse af ethyl-2-(2- methyl-3,4,5,6-tetrafluorbenzoyl)-3-(4-methoxyphenyl)aminoaciylat, som derefter behandles med 60% natriumhydrid (1,56 g) som i eksempel 13 til opnåelse af ethyl-l-(4-methoxyphenyl)-5-methyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylat (8,27 g) som bleggule nåleformede krystaller, smp. 175-176°C.

10 Eksempel 45

Under anvendelse af ethyl-l-(4-methoxyphenyl)-5-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylat (4,27 g) og 47% brombrintesyre (50 ml) gentages fremgangsmåden i eksempel 14 til opnåelse af l-(4-hydroxyphenyl)-5-methyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre (2,82 g) som et hvidt pulver, smp. 287-288,5°C.

15 Eksempel 46

Under anvendelse af ethyl-2-(2-methyl-3,4,5,6-tetrafluorbenzoyl)-3-ethoxyaciylat (5,0 g) og 2-aminothiophen (2,22 g) gentages fremgangsmåden i eksempel 12 til opnåelse af ethyl-2-(2-methyl-3,4,5,6-tetrafluorbenzoyl)-3-(2-thienyl)aminoaciylat, som derefter behandles med 60% natriumhydrid som i eksempel 13 til opnåelse af ethyl-l(2-thienyl)-5-methyl-6,7,8-trifluor-l,4-20 dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylat (1,05 g) som et hvidt pulver (omkrystalliseret af ethylacetat/-n-hexan), smp. 198-200°C.

Eksempel 47

Under anvendelse af ethyl-l-(2-thienyl)-5-methyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylat (1,05 g), koncentreret saltsyre (10 ml) og 90% eddikesyre (40 ml) gentages fremgangs-25 måden i eksempel 14 til opnåelse af l-(2-thienyl)-5-methyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxoqui-nolin-3-carboxylsyre (0,93 g) som et hvidt pulver, smp. 221-222,5eC.

64

Eksempel 48 DK 171820 B1

Under anvendelse af ethyl-2-(2-methyl-3,4,5,6-tetrafluorbenzoyl)-3-ethoxyacrylat (8,38 g) og 2S-2-amino-l-propanol (2,07 g) gentages fremgangsmåden i eksempel 12 til opnåelse af ethyl-2-(2-methyl-3,4,5,6-tetrafluorbenzoyl)-3-(2S-3-hydroxy-2-propyl)aminoacryIat (9,72 g, gul olie), som 5 derefter behandles med kaliumcarbonat (4,25 g) som i eksempel 13 til opnåelse af ethyl-3S-9,10-difluor-3,8-dimethyl-7-oxo-7H-pyrido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-carboxylat (1,30 g) som farveløse nåleformede krystaller (omkiystalliseret af ethanol), smp. 216-217°C.

Eksempel 49

Under anvendelse af ethyl-3S-9,10-difluor-3,8-dimethyl-7-oxo-7H-pyrido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-10 6-carboxylat (1,25 g) og koncentreret saltsyre:90% eddikesyre (1:4) (20 ml) gentages fremgangsmåden i eksempel 14 til opnåelse af 3S(-)-9,10-difluor-3,8-dimethyl-7-oxo-7H-pyrido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-carboxylsyre (1,03 g) som et hvidt pulver, smp. 249-251°C (sønderdeling).

Eksempel 50

Under anvendelse af ethyl-2-(2-methyl-3,4,5,6-tetrafluorbenzoyl)-3-ethoxyacrylat (7,0 g) og 15 ethanolamin (1,33 ml) gentages fremgangsmåden i eksempel 12 til opnåelse af ethyl-2-(2-methyl- 3,4,5,6-tetrafluorbenzoyl)-3-(2-hydroxyethyl)aminoacrylat. Til produktet sættes pyridin (70 ml) og eddikesyreanhydrid (2,57 ml), og blandingen omrøres ved stuetemperatur natten over. Efter koncentration fortyndes den resulterende blanding med vand og underkastes ekstraktion med dichlormethan, og ekstrakten vaskes med vand og derefter med en mættet saltopløsning og 20 tørres til opnåelse af ethyl-2-(2-methyl-3,4,5,6-tetrafluorbenzoyl)-3-(2-acetyloxyethyl)ami-noacrylat, som derefter behandles med 60% natriumhydrid (1,09 g) som i eksempel 13 til opnåelse af ethyl-l-(2-acetyloxyethyl)-5-methyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylat (6,15 g) som farveløse prismer (omkiystalliseret af ethylacetat), smp. 192-193°C.

Eksempel 51 25 Under anvendelse af ethyl-l-(2-acetyloxyethyl)-5-methyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin- 3-carboxyIat (5,80 g) og koncentreret saltsyre:90% eddikesyre (1:4) (100 ml) gentages fremgangsmåden i eksempel 14 til opnåelse af l-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-6,7,8trifluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre (4,04 g) som bleggule flager (omkiystalliseret af ethanol), smp. 244,5-247°C.

65

Eksempel 52 DK 171820 B1

Til l-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre (4,00 g) sættes thionylchlorid (20 ml), og blandingen tilbagesvales i 1 time. Efter koncentration blandes den vundne remanens med ethanol (50 ml), og blandingen tilbagesvales i 1 time. Efter kon· 5 centration ekstraheres den resulterende blanding med dichlormethan, og ekstrakten vaskes med vand, mættet natriumhydrogencarbonat, vand og mættet saltopløsning i den angivne rækkefølge og tørres. Opløsningsmidlet koncentreres, og den vundne remanens oprenses ved silicagelsøjle-chromatografi (eluent; ethylacetatn-hexan = 1:20), efterfulgt af omkrystallisation af ethylacetatn-hexan til opnåelse af ethyl-l-(2-chlorethyl)-5-methyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-10 carboxylsyre (2,00 g) som farveløse prismer, smp. 161,5-163,5°C (sønderdeling).

Eksempel 53

Til ethyl-l-(2-chlorethyl)-5-methyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-carboxylat (1,81 g) sættes DBU (2,33 ml) og toluen (150 ml), og blandingen tilbagesvales under opvarmning i 4 timer. Efter koncentration ekstraheres den vundne remanens med dichlorethan, og ekstrakten 15 vaskes med fortyndet saltsyre, vand og mættet saltopløsning i den angivne rækkefølge og tørres. Opløsningsmidlet koncentreres, og den vundne remanens oprenses ved silicagelsøjlechromato-grafi (eluent; ethylacetatn-hexan 1:20), efterfulgt af omkrystallisation af n-hexan-diethylether til opnåelse af ethyl-l-vinyl-5-methyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylat (0,72 g) som farveløse nåleformede krystaller, smp. 134-135,5°C.

20 Eksempel 54

Under anvendelse af ethyl-2-(2-methyl-3,4,5,6-tetrafluorbenzoyl)-3-ethoxyaciylat (5,0 g), 2-chlorethylaminhydrochlorid (1,74 g) og triethylamin (1,97 g) gentages fremgangsmåden i eksempel 12 til opnåelse af ethyl-2-(2-methyl-3,4,5,6-tetrafluorbenzoyl)-3-(2-chlorethyl)amino-acrylat (5,52 g), som derefter behandles med 60% natriumhydrid (0,72 g) som i eksempel 13 til 25 opnåelse af ethyl-l-(2-chlorethyl)-5-methyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolm-3-carbojyUt (3,90 g) som farveløse nåleformede krystaller (omkrystalliseret af ethylacetat/n-hexan), smp.

161,5-163,5°C (sønderdeling)

Eksempel 55

Til 2-methyl-3-nitrobenzoesyre (10,0 g) sættes methanol (100 ml), og der tilsættes thionylchlorid 30 (8 ml) dråbevis ved stuetemperatur. Efter tilbagesvaling i 2 timer hældes reaktionsblandingen i 66 DK 171820 B1 isvand og ekstraheres med dichlormethan. Opløsningsmidlet koncentreres til opn&else af methyl- 2-methyI-3-nitrobenzoat (10,8 g).

IH NMR (CDCI3) 8: 2,63 (3H, s), 3,94 (3H, s), 7,38 (IH, t, J=8 Hz), 7,84 (IH, d, J=8 Hz), 7,99 (IH, d, J=8 Hz).

5 Eksempel 56

Methyl-2-methyl-3-nitrobenzoat (10,0 g) opløses i eddikesyre (50 ml), og der tilsættes 5% Pd-C (1 g) og udføres katalytisk reduktion ved stuetemperatur under 1 atm. Efter halvanden time frafiltreres katalysatoren. Reaktionsblandingen koncentreres, og der tilsættes vand, og blandingen gøres basisk med kaliumcarbonat efterfulgt af ekstraktion med dichlormethan. Opløsnings-10 midlet koncentreres til opnåelse af methyl-2-methyl-3-aminobenzoat (8,6 g).

tø-NMR (CDCI3) 5 ppm: 2,34 (3H, s), 3,55-3,85 (2H, hr s), 3,87 (3H, s), 6,80 (IH, d, J=8

Hz), 7,04 (IH, t, J=8 Hz), 7,20 (IH, d, J=8 Hz).

Eksempel 57

Til methyl-2-methyl-3-aminohenzoat (1,6 g) sættes eddikesyre (20 ml) og natriumacetat (1,6 g).

15 Der tilsættes dr&bevis i løbet af 10 minutter en opløsning af brom (3,1 g) i eddikesyre (5 ml) ved under 20°C. Efter omrøring af blandingen ved stuetemperatur i 30 minutter hældes reaktionsblandingen i isvand, og den resulterende blanding ekstraheres med diethylether. Etherfasen neutraliseres med kaliumcarbonat og tørres. Opløsningsmidlet koncentreres til opnåelse af methyl-2-methyl-3-amino-4,6-dibrombenzoat (2,8 g).

20 lH NMR (CDCI3) «: 2,14 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,05-4,30 (2H, br s), 7,52 (IH, s)

Eksempel 58

Til methyl-2-methyl-3-amino-4,6-dibrombenzoat (1,4 g) sættes ethanol (5 ml) og 42% tetrafluor-borsyre (2,5 ml), og der tilsættes dråbevis en opløsning af natriumnitrit (0,33 g) i vand (1 ml) ved under 5°C. Efter omrøring af blandingen i 10 minutter filtreres de udfældede krystaller fra 25 og vaskes med en lille mængde vand, ethanol og diethylether i den angivne rækkefølge til opnåelse af methyl-2-methyl-4,6-dibrom-3-benzoatdiazoniumtetrafluorborat (1,6 g), smp. 202-204eC (sønderdeling).

67

Eksempel 59 DK 171820 B1

Methyl-2-methyl-4,6-dibrom-3-benzoatdia2oniumtetrafluorborat (1,3 g) opvarmes ved 200°C i 10 minutter. Efter afkøling tilsættes reaktionsblandingen isvand og ekstraheres med dichlormethan. Opløsningsmidlet koncentreres, og den vundne remanens oprenses ved silicagelsøjlechroma-5 tografi (eluent; chloroform:n-hexan = 1:4) til opnåelse af methyl-2-methyl-3-fluor-4,6-dibrom-benzoat (0,6 g).

*H NMR (CDa3) 6: 2,27 (3H, d, J-2,5 Hz), 3,95 (3H, s), 7,63 (IH, d, J=5,8 Hz).

Eksempel 60

Til methyl-2-methyl-3-fluor-4,6-dibrombenzoat (75,5 g) sættes ethanol (460 ml) og 10% vandig 10 opløsning af natriumhydroxid (460 ml), og blandingen tilbagesvales i 2 timer. Efter afkøling fortyndes reaktionsblandingen med vand og ekstraheres med diethylether. Den vandige fase gøres sur med koncentreret saltsyre og ekstraheres med diethylether. Opløsningsmidlet koncentreres til opnåelse af 2-methyl-3-fluor-4,6-dibrombenzoesyre (61 g), smp. 144-146°C.

Eksempel 61 15 Under anvendelse af 4,6-dibrom-3-fluor-2-methylbenzoesyre (2,0 g) gentages fremgangsmåden i eksempel 9 til opnåelse af 4,6-dibrom-3-fluor-2-methylbenzoylchlorid (2,0 g).

1H-NMR (CDClg) 6 ppm: 2,37 (3H, d, J=2,5 Hz), 7,69 (IH, d, J=5,8 Hz).

Eksempel 62

Under anvendelse af diethyl-4,6-dibrom-3-fluor-2-methylbenzoylchlorid (2,0 g) gentages 20 fremgangsmåden i eksempel 9 til opnåelse af diethyl-4,6-dibrom-3-fluor-2-methylbenzoylmalonat (2,6 g).

Eksempel 63

Under anvendelse af diethyl-4,6-dibrom-3*fluor-2-methylbenzoylmalonat (2,6 g) gentages fremgangsmåden i eksempel 10 til opnåelse af ethyl-4,6-dibrom-3-fluor-2-methylbenzoylacetat 25 (2,1 g).

68

Eksempel 64 DK 171820 B1

Under anvendelse af ethyl-4,6-dibrom-3-fluor-2-methyll>enzoylacetat (2,1 g) gentages fremgangsmåden i eksempel 11 til opnåelse af ethyl-2-(4,6-dibrom-3-fluor-2-methylbenzoyl)-3-ethoxyaciylat (2,1 g).

5 Eksempel 65

Under anvendelse af ethyl-2-(4,6-dibrom-3-fluor-2-methylbenzoyl)-3-ethoxyacrylat (69,5 g) gentages fremgangsmåden i eksempel 12 til opnåelse af ethyl-2-(4,6-dibrom-3-fluor-2-methyI-benzoyl)-3-cydopropylaminoacrylat (48,1 g).

Eksempel 66 10 En blanding omfattende ethyl-2-(4,6-dibrom-3-fluor-2-methylbenzoyl)-3-cyclopropylaminoacrylat (45,0 g), kaliumcarbonat (16,7 g) og dimethylformamid (450 ml) omsættes ved 140°C i 30 minutter. Efter afkøling hældes reaktionsblandingen i isvand, og de udfældede krystaller filtreres fra og omkrystalliseres af ethanol til opnåelse af ethyl-l-cydopropyl-6-fluor-7-brom-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylat (33,6 g) som hvide krystaller, smp. 195-197°C.

15 Eksempel 67

Under anvendelse af ethyl-l-cydopropyl-6-fluor-7-brom-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylat (32,5 g) gentages fremgangsmåden i eksempel 14 til opnåelse af l-cydopropyl-6-fluor- 7-brom-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre (27,2 g) som hvide krystaller, smp. 237-239°C.

20 Eksempel 68

Til l-cydopropyl-6-fluor-7-brorn-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolm-3-carboxylsyre (0,2 g) sættes thionyldilorid (2 ml), og blandingen tilbagesvales i 1 time. Efter afkøling hældes reaktionsblandingen i isvand og gøres basisk med 10% vandig natriumhydroxidopløsning. Efter omrøring i 30 minutter ekstraheres den resulterende blanding med dichlormethan. Den vandige fase gøres 25 sur med 10% saltsyre og derefter ekstraheres med dichlorethan. Opløsningsmidlet koncentreres, og remanensen omkiystalliseres af eddikesyre til opnåelse af l-cydopropyl-6-fluor-7-chlor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre (80 mg) som hvide krystaller, smp. 258-260“C.

Eksempel 69 DK 171820 B1 69

Under anvendelse af ethyl-2-(2-methyl-3,4,6-trifluorbenzoyl)-3-ethoxyaciylat (1,0 g) og 2,4-difluoranilin (0,5 g) gentages fremgangsmåden i eksempel 12 til opnåelse af ethyl-2-(2-methyl-3,4,6-trifluorbenzoyl)-3-(2,4-difluorphenyl)aminoaciylat (1,1 g).

5 1H-NMR (CDC13) 6 ppm: 0,95 (3H, t, J= 7,2 Hz), 2,23 (3H, d, J=2,4 Hz), 4,06 (2H, q, J=7,2 Hz), 6,70-6,83 (IH, m), 6,91-7,03 (2H, m), 7,26-7,45 (IH, m), 8,60 (IH, d, J=13,8 Hz), 11,36 (IH, d, J=13,8 Hz).

Eksempel 70

Under anvendelse af ethyl-2-(2-methyl-3,4,6-trifluorbenzoyl)-3-(2,4-difluorphenyl)aminoaciylat 10 (1,1 g) og 60% natriumhydrid (0,13 g) gentages fremgangsmåden i eksempel 13 til opnåelse af ethyl-l-(2,4-difluorphenyl)-5-methyl-6)7-difluor-l,4-dihydro-4-oxoqulnolin-3-carboxylat (0,7 g).

tø-NMR (CDCI3) 6 ppm: 1,38 (3H, t, J=7,l Hz), 2,91 (3H, d, J=3 Hz), 4,38 (2H, q, J=7,l

Hz), 6,46 (IH, dd, J=6,9 Hz, 11,1 Hz), 7,10-7,26 (2H, m), 7,38-7,56 (IH, m), 8,26 (IH, s).

15 Eksempel 71

Under anvendelse af ethyl-l-(2,4-difluorphenyl)-5-methyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylat (0,7 g) gentages fremgangsmåden i eksempel 14 til opnåelse af l-(2,4-difluorphenyl)-5-methyl-6,7-difluor-l)4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre (0,5 g) som farveløs nåleformede krystaller (omkrystalliseret af eddikesyre), smp. 280-281®C.

20 ANVENDELSESEKSEMPEL 1

Til 6,7-difluor-l-cyclopropyl-5,8-dimethyl-l,4-difluor-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre · B(OCOCH3)2-chelat (1,24 g) sættes 4-methyl-l-piperazin (1,0 g) og dimethylacetamid (6 ml), og blandingen omsættes ved 50®C i 20 timer. Efter koncentration opløses den vundne remanens i acetone (20 ml), og der tilsættes koncentreret saltsyre (5 ml), efterfulgt af omrøring ved 25 stuetemperatur i 30 minutter. Opløsningsmidlet afdestilleres, og den resulterende blanding tilsættes vand og ekstraheres med dichlormethan. Den vandige fase neutraliseres med vandig natriumhydrogencarbonat og ekstraheres med dichlormethan. Efter tørring over magnesiumsulfat tilsættes remanensen en blanding af diethylether og ethanol. De udfældede krystaller filtreres fra og omkrystalliseres af ethanol til opnåelse af 7-(4-methyl-l-piperazinyl)-l-cyclo- 70 DK 171820 B1 propyl-6-fluor-5,8-dimethyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre (0,1 g) som gule krystaller, smp. 205-206°C.

ANVENDELSESEKSEMPEL 2

Til en suspension af 6,7-difluor-l-<ydopropyl-5,8-dimethyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxyl-5 syre (1,88 g) i N-methylpyrrolidon (5 ml) sættes 4-methyl-l-piperazin (2,02 g), og blandingen omrøres ved 150°C i 3 timer. Efter at reaktionen er tilendebragt, koncentreres reaktionsblandingen, og den vundne remanens oprenses ved silicagelsøjlechromatografi (dichlormethanrmethanol = 3:1), efterfulgt af omkiystallisation af ethanol til opnåelse af 7-(4-methyl-l-piperazinyl)-l-cydopropyl-6-fluor-5,8-dimethyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carbaxylsyre 10 (0,05 g) som gule krystaller, smp. 205-206°C.

ANVENDELSESEKSEMPEL 3

Ud fra egnede materialer, gentages fremgangsmåden i ovenstående anvendelseseksempler 1-2 til opnåelse af følgende forbindelser.

1) 7-(l-Piperazinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-5,8-dimethyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxyl- 15 syre, smp. 185-187°C, bleggule nåleformede krystaller (omkrystalliseret af dimethyl- formamid).

2) 7-(3-Methyl-l-piperazinyl)-l-eyclopropyl-6-fluor-5,8-dimethyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 183-185°C, farveløst pulver.

3) 7-(3-Amino-l-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-5,8-dimethyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3- 20 carboxylsyre, smp. 96-98°C, bleggule nåleformede krystaller.

4) 7-(l-Piperazinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-5-methyl-l,4-(iihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyret smp. 231-233°C, hvidt pulver (omkrystalliseret af dimethylformamid).

5) 7-(4-Methyl-l-piperazinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 229-232°C, bleggule prismer (omkrystalliseret af ethanol).

25 6) 7-(3-Methyl-l-piperazinyl)-l-<ydopropyl-6-fluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3- carboxylsyre, smp. 206-208°C, hvidt pulver (omkrystalliseret af ethylacetat/ethanol).

71 DK 171820 B1 7) 7-(3-Ammo-l-pynOlidinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 267-270°C, hvidt pulver (omkiystalliseret af dimethylformamid).

8) 7-(l-Piperazinyl)-l-cyclopropyl-6>8-difluor-5-methyl-l>4-dihydro-4-oxoquiiiolin-3-carboxyl-syre, smp. 205-207°C, hvidt pulver (omkiystalliseret af ethanol).

5 9) 7-(4-Methyl-l-piperazinyl)-l-cydopropyl-6,8-difluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3- carboxylsyre, smp. 229-231°C, hvide nåleformede kiystaller (omkiystalliseret af ethanol).

10) 7-(3-Methyl-l-piperazinyl)-l-cyclopropyl-6,8-difluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 188-189°C, bleggult pulver (omkrystalliseret af ethanol).

11) 7-(3-Amino-l-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-6,8-difluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3- 10 carboxylsyre, smp. 213-216°C, bleggult pulver (omkiystalliseret af dimethylformamid).

12) 7-(l-Piperazinyl)-l-cydopropyl-6-fluor-8-chlor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinoUn-3-carboxylsyre, smp. 214-217eC, bleggult pulver (omkiystalliseret af ethanol).

13) 7-(4-Methyl-l-piperazinyl)-l-cydopropyl-6-fluor-8-chlor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxo-quinolin-3-carboxylsyre, smp. 190-192°C, bleggult pulver (omkiystalliseret af dichlor- 15 methan/n-hexsm).

14) 7-(3-Methyl-l-piperazinyl)-l-cydopropyl-6-fluor-8-chlor-5-methyl-ll4-dihydn)-4-oxo-quinolin-3-carboxylsyre.

15) 7-(3-Amino-l-piperazinyl)-l-cydopropyl-6-fluor-8-chlor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin- 3-carboxylsyre.

20 16) 7-(l-Piperazinyl)-l-cydopropyl-5,6-difluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxyl- syre.

17) 7-(4-Methyl-l-piperazinyl)-l-cydopropyl-5,6-difluor-8-methyl-lI4-dihydn>-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre.

18) 7-(3-Methyl-l-piperazinyl)-l-cydopropyl-5,6-difluor-8-methyl-l,4-dihydn>-4-oxoquinolin-3- 25 carboxylsyre.

72 DK 171820 B1 19) 7-(3-Amino-l-pyrrolidinyl)-l-cydopropyl-5,6-difluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-axoquinolin-3-carboxylsyre.

20) 7-(l-Piperazinyl)-l-cydopropyl-5-chlor-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre.

5 21) 7-(4-Methyl-l-piperazinyl)-l-cydopropyl-5-chlor-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxo- quinolin-3-carboxylsyre, smp. 213-215°C, gule krystaller.

22) 7-(3-Methyl-l-piperazinyl)-l-<ydopropyl-5-chlor-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxo-quinolin-3-carboxylsyre.

23) 7-(3-Amino-l-pyrrolidinyl)-l-cydopropyl-5-chlor-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxo- 10 quinolin-3-carboxylsyre.

24) 7-Morpholino-l-cydopropyl-6-fluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 245-247°C, hvidt pulver (omkrystalliseret af ethanol).

25) 7-(3-Amino-4-methyl-l-pyrrolidinyl)-l-<ydopropyl-6-fluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxo-quinolin-3-carboxylsyrehydrochlorid (trans-form), smp. 272-275°C (sønderdeling), hvidt 15 pulver (omkrystalliseret af methanol/ethylacetat).

26) 7-(3-Aminomethyl-l-pyrrolidinyl)-l-cydopropyl-6-fluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin- 3-carboxylsyrehydrochlorid, smp. 280-283°C (sønderdeling), hvidt pulver (omkrystalliseret af methanol/vand).

27) 7-(4-Hydroxy-l-piperidinyl)-l-cydopropyl-6-fluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3- 10 carboxylsyre, smp. 220-221°C, farveløse nåleformede krystaller (omkrystalliseret af methanol).

28) 7-(4-Fluor- 1-piperidinyl)-1 -cydopropyl-6-fluor-5-methyl- l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 204-207°C, hvidt pulver (omkrystalliseret af ethanol).

29) 7-[3-(N-t-Butoxycarbonyl-N-methylamino)-l-pyrrolidinyl)-l-cydopropyl-6-fluor-5-methyl- 25 l,4-dihydro~4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 210-212°C, hvidt pulver (omkrystalliseret af ethanol).

73 DK 171820 B1 30) 7-(3-t-Butoxycarbonylamino-4-methyl-l-pyrrolidinyl)-l-cydopropyl-6-fluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre (cis-form), smp. 239-241°C, hvidt pulver (omkiystalli-seret af ethanol).

31) 7-[3-(N-t-Butoxycarbonyl-N-ethylaininomethyl)-l-pyrrolidinyl]-l-cydopropyl-6-fluor-5- 5 methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 175-177°C, hvidt pulver (omkiystal- liseret af ethanol).

32) 7-(3-Amino-4-methyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxo-quinolin-3-carboxylsyrehydrochlorid (cis-form), smp. 280-284eC (sønderdeling), bleggult pulver (omkiystalliseret af ethanol).

10 33) 7-(3-Ethylaminomethyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-5-methyl-l,4-dihydro-4- oxoquinolin-3-carboxylsyrehydrochlorid, smp. 236-239°C, bleggult pulver (omkiystalliseret af ethanol).

34) 7-(1,4-Diazabicydo[4,3,0]nonan-4-yl)-l-cydopropyl-6-fluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxo-quinolin-3-carboxylsyre, smp. 203-205eC, farveløs nåleformede krystaller (omkiystalliseret 15 af ethanol).

35) 7-(4-Acetyl-l-piperazinyl)-l-cydopropyl-6-fluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 261-263°C, hvidt pulver (omkiystalliseret af ethanol).

36) 7-(3-Methylamino-l-pyrrolidinyl)-l-cydopropyl-6-fluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin- 3-carboxylsyre, smp. 194-197°C, hvidt pulver (omkiystalliseret af dimethylformamid).

20 37) 7-(3-t-Butoxycarbonylamino-4-methyl-l-pyrrolidinyl)-l-cydopropyl-6-fluor-5-methyl-l,4- dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre (trans-form), smp. 226-229°C, hvidt pulver (omkiystalliseret af ethanol).

38) 7-[4-(5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl-l-piperazinyl]-l-cydopropyl-6-fluor-5-methyl- l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre.

25 1H-NMR (CDa3) 5 ppm: 1,14-1,24 (2H, m), 1,26-1,41 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,72- 2,84 (7H, m), 3,28-3,53 (7H, m), 7,29 (IH, d, 8,2 Hz), 8,73 (IH, s), 15,57 (IH, s).

74 DK 171820 B1 39) 7-(4-Benxyl-l-piperazinyl)-l-cydopropyl-6-fluor-5>8-dimethyl-l>4-dihydro-4-oxoquinolm-3-carboxylsyre, smp. 165-166°C, bleggule nåleformede krystaller (omkrystalliseret af diethyl-ether/ethanol).

40) 7-(4-Benzyl-3-methyl-l-piperazinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-5,8-dimethyl-l,4-dihydro-4- 5 oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 176-178°C, bleggult pulver.

41) 7-(l,4-Diazabicydo[4,3,0]nonan-4-yl)-l-cydopropyl-6,8-difluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 194-197°C, bleggule nåleformede krystaller (omkrystalliseret af dichlomethan/n-hexan).

42) 7-Morpholino-l-cydopropyl-6,8-difluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, 10 smp. 255-259°C, hvide nåleformede krystaller (omkrystalliseret af ethanol).

43) 7-(4-Hydroxy-l-piperidinyl)-l-cydopropyl-6,8-difluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 247-250°C, hvide nåleformede krystaller (omkrystalliseret af ethanol).

44) 7-(4-Fluor-l-piperidinyl)-l-cyclopropyl-6,8-difluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 259-261°C, bleggule nåleformede krystaller (omkrystalliseret af 15 ethanol).

45) 7-(3-Methylamino-l-pyrrolidinyl)-l-cydopropyl-6,8-difluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxo* quinolin-3-carboxylsyremonohydrochlorid, smp. 215-219°C, hvidt pulver (omkrystalliseret af ethanol).

46) 7-(3-Ethylaminomethyl-l-pyrrolidinyl)-l-cydopropyl-6)8-difluor-5-methyl-l,4-dihydro-4- 20 oxoquinolin-3-carboxylsyremonohydrochlorid, smp. 221-223°C, hvidt pulver (omkiystalli- seret af ethanol).

47) 7-(3-Aminomethyl-l-pyrrolidinyl)-l-cydopropyl-6,8-difluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre.

48) 7-(3-Amino-4-methyl-l-pyrrolidinyl)-l-cydopropyl-6,8-difluor-5-methyl-l,4-dihydro-4- 25 oxoquinolin-3-carboxylsyremonohydrochlorid (ds-form), smp. 209-213°C, bleggult pulver (omkrystalliseret af ethanol).

75 DK 171820 B1 49) 7-(3-Amino-4-methyl-l-pyrrolidinyl)-l-cydopropyl-6,8-difluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyremonohydrochlorid (trans-form), smp. 214-216°C, bleggult pulver (omkrystalliseret af ethanol).

50) 7-[4-(5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl-l-piperazinyl]-l-cydopropyl-6,8-difluor-5- 5 methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre.

51) 7-(4-Acetyl-l-piperazinyl)-l-cyclopropyl-6,8-difluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 217-220°C, hvidt pulver (omkrystalliseret af ethanol).

52) 7-[3-(N-t-Butoxycarbonyl-N-methylamino)-l-pyrrolidinyl]-l-cydopropyl-6,8-difluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 184-187*0, hvidt pulver (omkrystal- 10 liseret af ethanol).

53) 7-[3-(N-t-Butoxycarbonyl-N-ethylaminomethyl)-l-pyrrolidinyl]-l-cydopropyl-6,8-difluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 147-149*0, hvidt pulver (omkrystal-liseret af ethanol).

54) 7-[3-(N-t-Butoxycarbonylaminomethyl)-l-pyrrolidinyl]-l-cydopropyl-6,8-difluor-5-methyl- 15 l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre.

55) 7-(3-t-Butoxycarbonylamino-4-methyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-6,8-difluor-5-methyl- l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre (ds-form), smp. 215-217*0, bleggult pulver (omkrystalliseret af ethanol).

66) 7-(3-t-Butoxycarbonylamino-4-methyl-l-pyrrolidinyl)-l-cydopropyl-6,8-difluor-5-methyl- 20 l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre (trans-form), smp. 223-224*0, hvidt pulver (omkrystalliseret af ethanol).

57) 7-(3-Amino-l-pyrrolidinyl)-l-cydopropyl-6-fluor-8-chlor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxo-quinolin-3-carboxylsyre, smp. 194-195*0, bleggult pulver (omkrystalliseret af ethanol).

58) 7-(l-Piperazinyl)-l-(2,4-difluorphenyl)-6,8-difluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3- 25 carboxylsyre, smp. 244-246*0 (sønderdeling), hvidt pulver (omkrystalliseret af dimethyl- formamid).

76 DK 171820 B1 59) 7-(4-Methyl-l-piperazinyl)-l-(2,4-difluorphenyl)-6,8-difIuor-5-methyl-l,4-dihydroxy-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 228-230°C (sønderdeling), hvidt pulver (omkrystalliseret af ethanol).

60) 7-(l-Piperazinyl)-l-(4-hydroxyphenyl)-6,8-difluor-5-methyl-l,4-dihydroxy-4-oxoquinolin-3- 5 carboxylsyre, smp. > 300°C, hvidt pulver.

61) 7-(4-Methyl-l-piperazinyl)-l-(4-hydroxyphenyl)-6,8-difluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. >300eC, hvidt pulver.

62) 7-(l-Piperazinyl)-l-ethyl-6,8-difluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 219-220°C (sønderdeling), farveløse nåleformede krystaller (omkiystalliseret af 10 ethanol).

63) 7-(4-Methyl-l-piperazinyl)-l-ethyl-6,8-difluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 212,5-215°C (sønderdeling), bleggule prismer (omkiystalliseret af ethanol).

64) 7-(3-Methyl-l-piperazinyl)-l-ethyl-6,8-difluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-axoquinolin-3- 15 carboxylsyre, smp. 209,5-211°C (sønderdeling), hvidt pulver (omkiystalliseret af ethanol).

65) 7-(l-Piperazinyl)-l-(4-fluorphenyl)-6-fluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxyl-syre, smp. 278-282°C (sønderdeling), gullige kiystaller (omkiystalliseret af dimethylforma-mid).

66) 7-(3-t-Butoxycarbonylamino-l-pyrrolidinyl)-l-(4-fluorphenyl)-6-fluor-5-methyl-l,4-dihydro- 20 4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 249-250°C, hvide kiystaller (omkiystalliseret af ethanol).

67) 7-(3-Amino-l-pyiTolidinyl)-l-(4-fluorphenyl)-6-fluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyrehydrochlorid, smp. 292-295°C (sønderdeling), bleggulligt hvide kiystaller (omkiystalliseret af methanol/vand).

25 68) 7-(l-Piperazinyl)-l-ethyl-6-fluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp.

225-227°C, hvide kiystaller (omkiystalliseret af dimethylformamid).

69) 7-(3-t-Butoxycarbonylamino-l-pyrrolidinyl)-l-ethyl-6-fluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxo-quinolin-3-carboxylsyre, smp. 230-231°C, hvide krystaller (omkiystalliseret af ethanol).

77 DK 171820 B1 70) 7-(3-Amino-l-pyrrolidinyl)-l-ethyl-6-fluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolm-3-carboxyl-syrehydrochlorid, smp. 275-281°C (sønderdeling), gullige krystaller (omkrystalliseret af ethanol).

71) Ethyl-7-(l-piperazinyl)-l-vinyl-6,8-difluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylat, 5 smp. 181-183°C (sønderdeling), bleggule nåleformede krystaller (omkrystalliseret af chloroform/n-hexan).

72) Ethyl-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-l-vinyl-6,8-difluor-5-methyl-l,4-difluor-4-oxoquinolin-3-carboxylat, smp. 165-166°C (sønderdeling), bleggule nåleformede krystaller (omkrystalliseret af ethylacetat/n-hexan).

10 73) 7-(l-Piperazinyl)-l-vinyl-6,8-difluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 205-206,5°C (sønderdeling), bleggult pulver.

74) 7-(4-Methyl-l-piperazinyl)-l-vinyl-6,8-difluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 187,5-189,5°C (sønderdeling), bleggule nåleformede krystaller (omkrystalliseret af ethylacetat/n-hexan).

15 75) 7-(4-Methyl-l-piperazinyl)-l-(4-fluorphenyl)-6-fluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3- carboxylsyre, smp. 274-276°C (sønderdeling), hvide krystaller (omkrystalliseret af ethanol).

76) 7-(l-Piperazinyl)-l-(2-thienyl)-6,8-difluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxyl-syre, smp. 239-240,5°C (sønderdeling), hvidt pulver (omkrystalliseret af ethanol).

77) 7-(l-Piperazinyl)-l-cyclopropyl-6,8-difluor-5-ethyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, 20 smp. 161-163°C, gult pulver (omkrystalliseret af dimethylformamid).

78) 7-(3-Methyl-l-piperazinyl)-l-cycloprOpyl-6,8-difluor-5-ethyl-l,4-dihydro-4Oxoquinolin-3· carboxylsyre, smp. 146-147eC, hvidt pulver (omkrystalliseret af dimethyl-formamid/ethanol/diethylether).

79) 7-(4-Methyl-l-piperazinyl)-l-cyclopropyl-6,8-difluor-5-ethyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3- 25 carboxylsyre, smp. 201-202°C, hvidt pulver (omkrystalliseret af dimethylformamid).

80) 7-(3-Amino-l-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-6,8-difluor-5-ethyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 164-165eC, hvidt pulver (omkrystalliseret af ethanol).

78 DK 171820 B1 81) 3S(-)-10-(4-Methyl-l-piperazinyl)-9-fluor-3,8-dimethyl-7-oxo-7H-pyrido[l,2,3-de][l,4]-benzoxazin-6-carboxylsyre, smp. 235-236,5°C (sønderdeling), farveløse prismer (omkrystalliseret af ethanol), [ce]2D6 = -125,9° (C = 0,21, chloroform).

82) 7-(4-Methyl-l-piperazinyl)-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxo- 5 quinolin-3-carboxylsyre, smp. 226-228°C, bleggule krystaller (omkrystalliseret af ethanol).

83) 7-(l-Piperazinyl)-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyrehydrochlorid, smp. 229-232°C, hvide krystaller (omkrystalliseret af ethanol/-vand).

84) 7-(3-Amino-l-pyrrolidinyl)-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxo- 10 quinolin-3-carboxylsyrehydrochlorid, smp. 291-294°C, hvide krystaller (omkrystalliseret af ethanol/vand).

ANVENDELSESEKSEMPEL 4

Til en opløsning af l-cydopropyl-6-fluor-7-brom-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxyl-syre (0,58 g) i N-methyl-2-pyrrolidon (5 ml) sættes 4-oxopiperidin (0,64 g), og blandingen 15 opvarmes ved 90°C i 20 minutter. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk. Til den resulterende remanens sættes ethanol, og de udfældede krystaller filtreres fra til opnåelse af 1-cydopropyl-6-fluor-7-(4-QXO-l-piperidinyl)-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre (230 mg).

Elementaranalyse: 20 Beregnet for C19H19N204F: C, 63,68; H, 5,34; N, 7,82

Fundet: (%): C, 63,58; H, 5,39; N, 7,72.

Eksperiment (Antimikrobiel aktivitet in vitro)

De nedenfor nævnte testforbindelsers antimikrobielle virkning blev testet ved at mile den minimale inhiberende koncentration (MIC) ved den serielle fortyndingsmetode på agarplader 25 (jfr. Chemotherapy, 22, 1126-1128 (1974)]. Mikroorganismerne blev anvendt i en koncentration på 1 x 106 celler/ml (O.D. 660 mp, 0,07-0,16, 100 ganges fortynding). Resultaterne er vist i tabel 1.

79 DK 171820 B1

Virkningen af forbindelserne med formlen [1] blev sammenlignet med virkningen af forbindelsen l-cydopropyl-7-[3-[(ethylamino)methyl]-l-pyrrolidmyl]-5>6,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3- quinolincarboxylsyre, som er kendt fra Eksempel 2A i EP-202763 (betegnet forbindelse X).

[Testforbindelser]: 5 1. 7-(4-Methyl-l-piperazinyl)-l-cydopropyl-6-fluor-5,8-dimethyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3- carboxylsyre.

2. 7-(4-Methyl-l-piperazinyl)-l-cydopropyl-6-fhior-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre.

3. 7-(l-piperazinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-5-methyl-l,4-dihydn)-4-oxoquinolm-3-carboxylsyre.

10 4. 7-(3-Amino-l-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolm-3- carboxylsyre.

5. 7-(3-Methyl-l-piperazinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre.

6. 7-(3-Aminomethyl-l-pyrrolidinyl)-l-cydopropyl-6-fluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin- 15 3-carboxylsyrehydrochlorid.

7. 7-(3-Amino-4-methyl- 1-pyrrolidinyl) - l-cydopropyl-6-fluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxo-quinolin-3-carboxylsyrehydrochlorid (trans-form).

8. 7-Morpholino-l-cydopropyl-6-fluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carbo^lsyre.

9. 7-(3'Ethylaminomethyl-l-pyrrolidinyl)-l-«ydopropyl-6-fluor-5-methyl-l,4-dihydro-4- 20 oxoquinolin-3-carboxylsyrehydrochlorid.

10. 7-(l,4-Diazabicydo[4,3,0]nonan-4-yl)-l-cydopropyl-6-fluor-5-inethyl-l,4-dihydro-4-oxo-quinolin-3-carboxylsyre.

11. 7-(4-Hydroxy-l-piperidinyl)-l-cydopropyl-6-fluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre.

80 DK 171820 B1 12. 7-(4-Fluor-l-piperidinyl)-l-cydopropyl-6-fIuor-5-methyl-l,4-dihydro-4-axoquinolin-3-carboxylsyre.

13. 7-(3-Amino-4-methyl-l-pyrrolidinyl)-l-cydopn)pyI-6-fluor-5-inethyl-l,4-dihydro-4-oxo-quinolin-3-carboxylsyre (cis-form).

5 14. 7-(4-Acetyl-l-piperazinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3- carboxylsyre.

15. 7-(3-Methylamino-l-pyrrolidinyl)-l-cyclo-propyl-6-fluor-5-methyl-l,4-dibydro-4-oxo-quinolin-3-carboxylsyre.

16. 7-( 1 -Piperazinyl)-1 -cydopropyl-6-fluor-5,8-dimethyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxyl- 10 syre.

17. 7-(3-Amino-l-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-5,8-dimethyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre.

18. 7-(3-Methyl-l-piperazinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-5,8-dimethyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre.

15 19. 7-(l-Piperazinyl)-l-cyclopropyl-6,8-difluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxyl- syre.

20. 7-(4-Methyl-l-piperazinyl)-l-cyclopropyl-6,8-difluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre.

21. 7-(3-Methyl-l-piperazinyl)-l-cyclopropyl-6,8-difluor-5-methyl-l>4-dihydro-4-oxoquinolin-3- 20 carboxylsyre.

22. 7 - (3-Amino-1 -pyrrolidinyl)-1 -cydopropyl-6,8-difluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre.

23. 7-(4-Methyl-l-piperazinyl)-l-cydopropyl-5-chlor-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxo-quinolin-3-carboxykyre.

25 24. 7-(l,4-Diazabicydo[4,3,0]nonan-4-yl)-l-cydopropyl-6,8-difluor-5-methyl-l,4-dihydn>-4- oxoquinobn-3-carboxylsyre.

81 DK 171820 B1 25. 7-Morpholino-l-cydopropyl-6)8-difluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxykyre.

26. 7-(4-Hydroxy-l-piperidinyl)-l-cydopropyl-6,8-difluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre.

27. 7-(4-Fluor-l-piperidinyl)-l-cydopropyl-6,8-difluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3- 5 carboxylsyre.

28. 7-(3-t-Butoxycarbonylamino-4-methyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-6,8-difluor-5-methyl- l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre (trans-form).

29. 7-(3-Methylamino-l-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-6>8-difluor-5-methyl-l)4-dihydro-4-oxo-quinolin-3-carboxylsyremonohydrochlorid.

10 30. 7-(3-Ethylaminoinethyl-l-pyrrolidinyl)-l-cydopropyl-6>8-difluor-5-methyl-l,4-dihydro-4- oxoquinolin-3-carboxylsyremonohydrochlorid.

31. 7-(3-Amino-4-methyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-6,8-difluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyremonohydrochlorid (trans-form).

32. 7-(3-Amino-4-methyl-l-pyrrolidinyl)-l-cydopropyl-6,8-difluor-5-methyl-l,4-dihydro-4- 15 oxoquinolin-3-carboxylsyremonohydrochlorid (cis-form).

33. 7-(4-Acetyl-l-piperazinyl)-l-cydopropyl-6,8-difluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre.

20 35. 7-(l-Piperazinyl)-l-cydopropyl-6-fluor-8-chlor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3- carboxylsyre.

36. 7-(3-Amino-l-pyrrolidinyl)-l-cydopropyl-6-fluor-8-chlor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxo-quinolin-3-carboxylsyre.

37. 7-(l-Piperazinyl)-l-(2,4-difluorphenyl)-6,8-difluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3- 25 carboxylsyre.

82 DK 171820 B1 38. 7-(4-Methyl-l-piperazinyl)-l-(2,4-difluor-phenyl)-6,8-difluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre.

39. 7-(l-Piperazinyl)-l-(4-hydroxyphenyl)-6,8-difluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre.

5 40. 7-(4-Methyl-l-piperazinyl)-l-(4-hydroxyphenyl)-6,8-difluor-5-methyl-l,4-dihydro-4- oxoquinobn-3-carboxylsyre.

41. 7-(l-Piperazinyl)-l-ethyl-6,8-difluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre.

42. 7-(l-Piperazinyl)-l-(4-fluorphenyl)-6-fluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxyl-syre.

10 43. 7-(3-Amino-l-pyrrolidinyl)-l-(4-fluorphenyl)-6-fluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3- carboxylsyrehydrochlorid.

44. 7-(l-Pipera2inyl)-l-vinyl-6,8-difluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre.

45. 7-(4-Methyl-l-piperazinyl)-l-(4-fluorphenyl)-6-fluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoqumolin-3-carboxylsyre.

15 46. 3S(-)-10-(4-Methyl-l-piperazinyl)-9-fluor-3,8-dimethyl-7-oxo-7H-pyrido[l,2,3-de][l,4]- benzoxazin-6-carboxylsyre.

47. 7-(4-Methyl-l-piperazinyl)-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxo-quinolin-3-carboxylsyre.

48. 7-(l-Piperazinyl)-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3- 20 carboxylsyrehydrochlorid.

49. 7-(3-Amino-l-pyrrolidinyl)-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxo-quinolin-3-carboxylsyrehydrochlorid 83 DK 171820 B1 [Testmikroorganismer]: A: Staphylococcus aureus FDA 209P B: Pseudomonas aeruginosa E-2 84 DK 171820 B1 TABEL 1

Testforbindelser Mikroorganisme

A B

5 1 0,049 0,78 2 0,195 0,78 3 0,098 0,39 4 0,098 0,39 5 0,098 0,39 10 6 0,098 1,56 7 0,195 0,78 8 0,098 9 0,195 10 0,049 0,78 15 11 0,049 12 0,098 13 0,195 0,78 14 0,098 15 0,098 0,78 20 16 0,098 0,78 17 0,049 0,39 18 0,098 0,78 19 0,098 0,39 20 0,098 0,78 25 21 0,098 0,39 22 0,024 0,39 23 0,024 24 0,098 0,78 25 0,024 30 26 0,012 27 0,098 28 0,195 29 0,195 0,78 30 0,098 35 31 0,195 0,78 32 0,098 0,39 33 0,024 34 0,098 85 DK 171820 B1

Tabel 1 (fortsat)

Testforbindelser Mikroorganisme

A B

5 _ 35 0,049 0,39 36 0,049 0,39 37 0,098 0,78 38 0,195 1,56 10 39 0,195 0,39 40 0,098 0,78 41 0,39 1,56 42 0,049 0,39 43 0,098 0,39 15 44 0,78 0,78 45 0,195 1,56 46 0,098 1,56 47 0,098 1,56 48 0,098 0,39 20 49 0,024 0,78 X 0,39 3,13

Fremstilling 1

Et injektionspræparat fremstilles ud fra følgende komponenter.

25 Komponenter Mængde 7-(4-Methyl- 1-piperazinyl) -1 -cydop ropyl- 6-fluor-5,8-dimethyl-l,4-dihydro-4-oxo-quinolin-3-carboxylsyre 200 mg 30 Glukose 250 mg

Destilleret vand til injektionsbrug q.s.

Ialt 5 ml 86 DK 171820 B1 7-(4-Methyl-l-piperazinyl)-l-cydopropyl-6-fluor-5,8-dimethyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre og glukose opløses i destilleret vand til injektionsbrug, og opløsningen fyldes i en 5 ml ampul, som fyldes med nitrogengas og derefter underkastes sterilisation ved 121°C i 15 minutter til opnåelse af et injektionspræparat.

5 Fremstilling 2

Filmovertrukne tabletter fremstilles ud fra følgende komponenter.

Komponenter Mængde 7-(4-Methyl-l-piperazinyl)-l-cyclopropyl-10 6-fluor-5,8-dimethyl-l,4-dihydro-4-oxo quinolin-3-carboxylsyre 100 g

Avicel (handelsnavn for mikrokiystallinsk cellulose, fremstillet af Asahi Chemical Industry Co., Ltd., Japan) 40 g 15 Majsstivelse 30 g

Magnesiumstearat 2 g TC-5 (handelsnavn for hydroxypropyl-methylcellulose, fremstillet af The Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., 20 Japan) 10 g

Polyethylenglycol 6000 3 g

Ricinusolie 40 g

Ethanol 40 g 25 7-(4-Methyl-l-piperazinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-5,8-dimethyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, Avicel, majsstivelse og magnesiumstearat blandes og æltes, og blandingen tabletteres under anvendelse af en almindelig presse (R 10 mm) til sukkerovertrækning (fremstillet af Kikusui Seisakusho Co., Ltd., Japan). De således vundne tabletter overtrækkes med et filmovertrækningsmiddel bestående af TC-5, polyethylenglycol 6000, ricinusolie og 30 ethanol til opnåelse af filmbelagte tabletter.

Fremstilling 3

En salve fremstilles ud fra følgende komponenter.

87 DK 171820 B1

Komponenter Mængde 7-(4-Methyl-l-piperazinyl)-l-cydopropyl- 6-fluor-5,8-dimethyl-l,4-dihydro-4-oxo-5 quinolin-3-carboxylsyre 2 g

Oprenset lanolin 5 g

Bleget bivoks 5 g

Hvid vaseline 88 g 10 Ialt 100 g

Bleget bivoks gøres flydende ved opvarmning, og der tilsættes 7-(4-methyl-l-piperazinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-5,8-dimethyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, oprenset lanolin og hvid vaseline, og blandingen opvarmes, indtil den bliver flydende. Blandingen omrøres, indtil den størkner til opn&else af en salve.

Claims

88 DK 171820 B1
1. Quinolinforbindelse med den almene formel [lab] R4 O ITT tubl r3 I ** R1 hvor R1 er cydopropyl, som eventuelt er substitueret med 1-3 substituenter valgt blandt 5 (lavere)alkyl og halogen; phenyl, som eventuelt er substitueret på phenylringen med 1-3 substituenter valgt blandt (lavere)alkoxy, halogen og hydroxy; (lavere)alkyl, som eventuelt er substitueret med halogen, (lavere)alkanoyloxy eller hydroxy; (lavere)alkenyl eller thienyl, R3 er hydrogen, (lavere)alkyl eller halogen, R4 er Oavere)alkyl,
10 R’ er hydrogen, lavere alkyl eller en gruppe med formlen ^OCOR15 —B ^OCORie hvor R15 og R16 hver er en alkylgruppe, X er halogen, og X4 er halogen, 15 eller et salt deraf.