JPS62469A - 新規キノロン誘導体、そのエステルおよびその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は極めて優れた抗菌活性を示す新規キノロン誘導
体、そのエステルおよびその塩に関する。

更に詳しくは、本発明の化合物は下記一般式ＸＩ　　　
Ｒ＋ （式中、ＸＩ、　Ｘ２およびＸａは同一または異なって
ハロゲンΩ子を意味し、 Ｒ＋は低級アルキルＩＡ、低級アルケニル基。

シクロアルキル基または置換基を有していてもよいフェ
ニル基を意味し、 Ｒ２はハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基
、アリールオキシ基、メルカプトＭ、低級アルキルチオ
基、アリールチオ基。

アミ７基、モノもしくはジ低級アルキルアミ７基または
下記式で表わされる基 を意味し、ここにＹは酸素原子、硫黄原子またはＲ３−
Ｎを意味し、 Ｒ３は水素原子、低級アルキル基または置換基を有して
いてもよいベンジル基を意味し、Ｚは水素原子、ヒドロ
キシ基、アミ７基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ
基、アミン低級アルキル基、またはモノもしくはジ低級
アルキルアミ／低級アルキル基を意味し、ｎは整数３，
４または５を意味する。）で表わされる新規キノロン誘
導体、そのエステルおよびその塩である。

−１−／ロン骨格の５位にハロゲン原子を存するキノロ
ンカルボ／酸誘導体としては、特開昭５８−１０５９１
３５号公報に記αされたものがある。しかしながら、こ
れらの化合物はキノロン骨格の２位に置換硫黄原子を存
する化合物であって、本発明の化合物のように２位に置
換基を存しない化合物はいまだ知られていない。

本明細書において、ハロゲン原子とはフッ素または塩素
を意味し、低級アルキルとは炭素原子１ないし５個を存
するアルキルを意味し、低級アルケニル基とは炭素原子
２ないし５個を存するアルケニル基を意味し、シクロア
ルキル基とは炭素原子３ないし６個を有するシクロアル
キル基を意味する。また低級アルコキシ基とは炭素原子
１ないし５個を有するアルコキシ基を意味し、アリール
とは置換基を存していてもよいフェニルを意味する。

本発明の化合物の塩は、酢酸、乳酸、コハク酸。

メタ／スルホン酸、マレイン酸、マロン酸、グルコン酸
等の存機酸との塩、アスパラギン酸、グルタミン酸等の
アミノ酸との塩、或いは塩酸、リン酸等の無ｖａ酸との
塩、或いは式［Ｉ］の化合物のナトリウム、カリウム、
亜鉛、ｍ等の金属塩、或いは打機塩基との塩である。

式［Ｉ］の化合物のエステルとは、化合物［１］のメチ
ルエステル、エチルエステル等の低級アルキルエステル
、或いは加水分解することにより又は生体内で容易に脱
離されて化合物［Ｉ］になる様な公知のエステル、例え
ばアセトキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチル
エステル、エトキシカルボニルオキシエチルエステル、
コリンエステル、ジメチルアミノエチルエステルや１−
ピペリジニルエチルエステル等のアミノエチルエステル
類、５−インダニルエステル、フタリジルエステル等を
意味する。

本発明の化合物は、また水和物としても存在し得る。従
って、この様な形のものも当然本発明の化合物に包含さ
れる。

本発明の化合物には、その７位の置換基に不斉炭素原子
を有するものが含まれ、それらは光学活性体として存在
し得る。従って、これらの光学活性体は本発明の化合物
に包含される。

本発明の化合物の製造法につき以下に説明する。

（１）　　一般式［Ｉ］においてＲ２がへロ’ｆンｑ子
以外の前掲の基である本発明の化合物は、下記一般式 ％式％ （式中、ＸａはハロゲンΩ子を意味し、Ｒ＋、　ＸＩ。

Ｘ２およびＸ３は前掲と同じ。） で表わされるカルボン酸またはそのエステル（好ましく
は低級アルキルエステル）と下記一般式％式％］ （式中、Ｒ２′はヒドロキシ基、低級アルコキシバ、ア
リールオキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、
アリールヂオ基、アミノ基。

モノもしくはジ低級アルキルアミノ基または下記式で表
わされる基 を意味し、ここにＹは酸素原子、硫黄原子またはＲ３−
Ｎを意味し、 Ｒ３は水素原子、低級アルキル基または置換基を「して
いてもよいベンジル基を意味し、Ｚは水素原子、ヒドロ
キシ基、アミノ基、モノもしくはジ低級アルキルアミ７
基、アミノ低級アルキル基、またはモノもしくはジ低級
、アルキルアミノ低級アルキル基を意味し、ｎは整数３
，４または５を意味する。）で表わされる化合物を反応
させ、生成物を常法により単離することにより製造する
ことができる。

本反応は、エタノールの如きアルコール類、ジオキサン
、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンの如
きエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンの如き芳
香族炭化水素類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の不活性溶媒中、１０〜１
８０℃、好ましくは２０〜１３０℃において、原料化合
物［１１］またはそのエステルと［Ｉ［Ｉ］とを１０分
〜２４時間、通常は３０分〜３時間混合撹拌することに
より実施できる。

本反応は酸受容体の存在下に原料化合物［１１１Ｆを原
料化合物［■］またはそのエステルに対して当量ないじ
ゃ一過剰量使用して行うのが一般的である。酸受容体と
しては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化
物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩２重炭酸
ナトリウム等の重炭酸塩、１．８−ジアザビシクロ［５
，４，０１ウンデセン−７（ＤＩＩＵ、）　、　　）リ
エチルアミン、ピリジン、キノリン、ピコリン等の有機
塩基が挙げられる。なおピリジン、キノリン、ピコリン
等を過剰に用いて酸受容体としての役割と溶媒としての
役割とを兼ねさせてもよい。あるいはまた原料化合物［
Ｔｔｌ］がアミン誘導体である場合には、原料化合物［
１１１１を過剰に用いて酸受容体としての役割を兼ねさ
せてもよい。

本反応で使用される原料化合物［ｒ［Ｉ］は、可能なら
ば、保護した形で用い、反応完了後常法によりその保／
ＪＪλを除去してもＣよい。

■　本発明の化合物［１］のエステル体は薫た下記一般
式 （式中、Ｒは低級アルキル基を意味し、Ｘ５はハロゲン
原子を意味し、ＸＩ、　Ｘ２．　Ｘ３．　Ｒ＋およびＲ
２は前掲に同じ。） で表わされるβ−アミノアクリル酸エステルを塩基の存
在下に閉環させることにより製造することができる。

本反応は原料化合物［ＩＶ］をエタノール、イソプロピ
ルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ジオキサン、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチ
ルピロリドン等の不活性溶媒中、水酸化ナトリウムや水
酸化カリウム等の水酸化物、炭酸ナトリウムや炭酸カリ
ウム等の炭酸塩２重炭酸ナトリウムや重炭酸カリウム等
の重炭酸塩、水素化ナトリウム、ナトリウムエチラート
、カリウムｔ−プヂラート、ブチルリチウム。

トリエヂルアミ７，１．８−ジアザビシクロ［５，４゜
０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、の如き塩基の存在下に
分子内閉環させることにより実施できる。

反応温度は通常−２０〜１５０℃、好ましくは一１０〜
１００℃の範囲である。

本反応に用いられる原料化合物［ＩＶ］は可能ならば、
Ｒ２−の部分を保護した形で用い、反応完了後常法によ
りその保護基を除去してもよい。

上記方法により得られる本発明の化合物がエステルであ
る場合、そのエステル部分を常法により加水分解するこ
とにより、式［■］の化合物に変換することができる。

更には、必要に応じ式ＣＩ］の化合物を常法によりエス
テル化し、式ＣＩ］の化合物のエステルに導くこともで
きる。

この様にして製造される本発明の化合物は、常法に従い
単離、精製される。単離、精製条件によって、塩の形、
遊離カルボッ酸や遊離アミンの形で得られるが、これら
は、目的に応じて相互に変換され、目的とする形の本発
明の化合物が製造される。

本発明の化合物の光学活性体は、公知の方法を適用する
ことによって、分離することが可能である。

かくして得られる化合物［Ｉ］、そのエステルおよびそ
の塩はいず、れも新規化合物である。特に化合物［１］
およびその塩は極めて優れた抗菌活性を示すので、抗菌
剤として価値あるものである。

化合物［Ｉ］またはその塩はこれを人体および、動物用
医薬は勿論のこと、魚病薬、！薬、食品の保存剤等とし
ても使用することが可能である。また、化合物［Ｉ］の
エステル体は化合物［１］の合成原料として勿論価値あ
るものであるが、その他にこの化合物が生体内において
容易に化合物［１］に変換する場合には、化合物［Ｉ］
と同等の作用効果を発揮し得るので、抗菌剤としても作
用な化合物である。

Ｒ２がハロゲン原子である化合物［Ｉコおよびそのエス
テル体は、前述したように、Ｒ２がハロゲン原子以外の
基である本発明の化合物の原料としても価値あるもので
ある。また化合物［Ｉ］およびそのエステル体はその５
位のハロゲン原子を他の基に置き換えて有用物質に導く
とともできる。

次に本発明の化合物の抗菌活性について、以下にデータ
を挙げる。

（以　下　余　白） 試験管内における抗菌作用” “実験条件 最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：μｇ／ｍｌ）はＣｈｅｍｏ
ｔｈｅｒａｐｙ、２９（１）、７０（１９８１）に記載
の方法に準じて行い、その結果を上記表中に示した。

″実施例３−（２）の化合物を意味する（以下同じ）。

また、本発明化合物［１］は動物実験においても優れた
抗菌活性を存する。例えば、実施例６−（２）で得られ
る化合物のストレプトコッカス・パイオゲネスＡ（１５
による全身感染マウスに対する治療効果・（Ｅ　Ｄｓｏ
）は静脈内投与においてＯ，，１９４ｍｇ／ｋｇであっ
た。

本発明の化合物を人に抗菌剤として使用する場合、その
投与量は、年令９体重、症状、投与経路。

投与回数等により異なるが、１日当り５■〜５ｇを１回
ないし数回に分けて投与することが推奨される。投与経
路は経口、非経口のいずれでもよい。

本発明の化合物は原末のままでもよいが、通常製剤用担
体と共に調製された形で投与される。その具体例として
は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤。

細粒剤、散剤、シロップ剤、注射剤等が挙げられる。こ
れらの製剤は常法に従って調製される。経口用製剤担体
としては、デンプ／、マンニット。

結晶セルロース、ＣＭＣＮａ等の製剤分野において常用
され、かつ本発明の化合物と反応しない物質が用いられ
る。注射用担体としては、水、生理食塩水、グルコース
溶液、輸液剤等の注射剤の分野でｇ川される担体が挙げ
られる。

次に実施例を挙げて本発明化合物の製造法を更に具体的
に説明する。

実施例　！ １−シクロプロピル−５，ａ　７．８−テトラフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸： （１）　　公知化合物ペンタフルオロベンゾイル酢ｆｉ
エチル［Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、３５，９３０　（１
９７０）］　２５ｇ　、オルトギ酸エチル２０ｇ、無水
酢酸２３ｇの混合物を２時間加熱速流したのち、反応混
合物を減圧で濃縮乾固する。残渣をジエチルエーテル＋
００１に溶かし、室温でシクロプロピルアミン５．１ｇ
のジエチルエーテル溶液８０１を加えて２０分間撹拌す
る。反応混合物を減圧で濃縮乾固し得られる粗結晶をジ
インプロピルエーテルから再結晶して、２−（ペンタフ
ルオロベンゾイル）−３−シクロプロピルアミ／アクリ
ル酸エチル２８ｇを得る。

ｍ、　ｐ、　８９℃。

（２）　　この化合物２８ｇを無水テトラヒドロフラン
１２０１に溶かし、室温下に６０％水素化ナトリウム３
．８５ｇを加えて１０分間撹拌する。溶媒を減圧で留去
し、残渣に氷水を加えたのちクロロホルムで抽出する。

４１機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥したのちクロロ
ホルムを留去する・。得られる粗結晶を酢酸エチルから
再結晶して、１−シクロプロピル−５，６，７，８−テ
トラフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸エチル１８．４ｇを得る。ｍ、　ｐ、
　１７０〜１７１℃。

（３）　　この化合物１０ｇ、氷酢酸６０１１水５００
ｍ１゜濃硫酸７ｍｌの混合物を３０分加熱還流する。反
応混合物を氷水に注ぎ、析出する結晶を濾別し水洗する
。クロロホルムから再結晶して、１−シクロプロピル−
５，８，７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸８．７ｇを得る。

ｍ、　ｐ、　１８トＩ８２℃。

実施例　２ １−　（４−フル、ｔｏ）、ニル）−５，８，７，８−
ｙドラフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸： （皿）　　実施例１（１）、ｃ２）と同様の方法によっ
て、ペンタフルオロベンゾイル酢酸エチルＩＯｇと４−
フルオロアニリン３．９４ｇから、１−（４〜フルオ「
１フエニル）−５，６，７，８−テトラフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリ／−３−カルボン酸エ
チル８．７ｇを得る。ｍ、　９．２１８〜２１９℃。

（２）　この化合物３．２５ｇを実施例１（３）と同様
に反応処理して、１−（４−フルオロフェニル）−５゜
Ｇ、　７．８−テトラフルオロ−１，４−９ヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボンｆｆ１２．８ｇを得る
。

ｍ、　ｐ、　２７１〜２７２℃。

実施例　３ ７−（３−アミノ−！−ピロリジニル）−１−シクロプ
ロピル−５，６，８−）リフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキツキ／リン−３−カルボン酸：（１）　１−
シクロプロピル−５，６，７，８−テトラフルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボンａ
　１．Ｏｇ　、　３−アセチルアミノピロリジン０．５
５ｇ、　　ピリジン＋０１１の混合物を９０〜１００°
Ｃで３０分加熱撹拌する。反応混合物を減圧で濃縮乾固
し、残渣に水を加えて析出する結晶を濾取する。水洗し
乾燥した後クロロホルム−エタノールから再結晶して、
７−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニル）−１−
シクロプロピル−５，０，８−トリフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボフ酸１．１
５ｇを得る。

ｍ、　９．３００℃以上。

■　このカルボン酸８００■ｇと２０％塩酸８１の混合
物を３時間加熱還流する。反応混合物を減圧で濃縮乾固
したのち残渣に水を加え、１０％アンモニア水でｐＨ７
〜８に調整する。クロロホルムで抽出し、有機層を乾燥
後クロロホルムを留去する。得られる結晶をクロロホル
ム−エタノールから再結晶して、７−　（３−アミノ−
１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−５，６，８
−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボ７ｍ　５２０ｍｇを得る。ｍ、　ｐ、　
２４７〜２５０℃。

以下実施例３（皿）と同様にして、実施例４および５の
化合物を得る。

実施例　４ １−シクロプロピル−７−（ｌ−ピロリジニル）−５，
６，８−）リフルオロ−１，４−ジヒドロー４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸。

ｍ、　ｐ、　３００℃以上。

実施例　５ １−シクロプロピル−７−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−５，６，８−）リフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸。

ｍ、　ｐ、　２５Ｇ℃。

実施例　６ ７−（３−アミノメチル−１−ピロリジニル）−１−シ
クロプロピル−５，＋３．８−トリフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸： （１）１−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸１．０ｇと３−アセチルアミノメチルピロリ
シフ　５７５ｍｇを実施例３（１）と同様に反応処理し
て、７−（３−アセチルアミノメチル−１−ピロリジニ
ル）−１−シクロプロピル−５，６，８−トリフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オ中ソキノリンー３−カルボ
ン酸１．Ｉｇを得る。

ｍ、　９．２５４〜２５５℃。

２）　この化合物１．０ｇと２０％塩酸１０ｓ＋１の混
合物を４時間加熱還流する。反応混合物を減圧で濃縮乾
固し、残渣にエタノールを加える。析出する結晶を濾取
し、水−エタノールから再結晶して、７−（３−アミノ
メチル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−５
，６，８−）リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩８１０１ｇを得る。

ｍ、　ｐ、　２７５〜２７８℃。

口）　この塩酸塩５００Ｂを水２０１に溶かし、ＩＮ水
［ｅナトリウムでｐ　Ｈ７〜８に調整する。析出する結
晶を濾取し、水洗後乾燥して、’７−（３−アミノメチ
ル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−５，６
，８−）リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボヅ酸３８０Ｂを得る。ｍ、　９．２
１５−２１８℃、 実施例　７ ７−（３−アミノメチル−１−ピロリジニル）−１−シ
クロプロピル−５，８，８−）リフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボッ酸： １−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ンｆｆｉ　５００■ｇ、３−アミノメチルピロリシフ５
００Ｂ、アセトニトリル２０１の混合物を室忍で３０分
撹拌する。溶媒を減圧で留去し、残渣に水を加える。析
出する結晶を濾取し、水、エタノール。

ジイソプロピルエーテルで順次洗浄後乾燥して、７−（
３−アミノメチル−１−ピロリジニル）−１−７クロプ
ロピルー５．６．８−トリフルオロ〜１゜４−ジヒドロ
−４−オキソキノリ／−３−カルボン酸３７０ｍｇを得
る。ｍ、　ｐ、　２１５〜２１８°Ｃ１実施例　８ ｌ−（４−フルオロフェニル）−７−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−５，０，８−トリフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリ／−３−カルボンｒ！＆
： １−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テト
ラフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン・
−３−カルボンｆｆ１８１０ｍｇと４−メチルピペラジ
ン２５０ｍｇを実施例３（１）と同様に反応処理して、
１−（４−フルオロフェニル）−７−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−ａａ８−）リフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸７００−
ｇを得る。ｍ、　ｐ、　２７８〜２７９℃。

実施例　９ １−シクロプロピル−７−メトキシ−５，６，８−トリ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボンＷｔ： （１）　１−シクロプロピル−５，ａ　７．８−テトラ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボ／酸エチル１．０ｇ、ナトリウムメチラートの
２８％メタノール溶液１．２ｇ　、　　メタノール１０
１の混合物を５０°Ｃで３０分加熱撹拌する。反応混合
物を減圧で濃縮乾固し、残渣に水を加えてクロロホルム
で抽出する。ａ機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後クロ
ロホルムを留去し、析出する結晶をメタノールから再結
晶して、１−シクロプロピル−７−メトキシ−５，６，
８−）リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸メチル８００ｍｇを得る。ｍ、　
Ｉ）、　２０５〜２０（３°Ｃ９（２）　この化合物８
００■ｇ、水酢ｆｉ５ｍｌ、水４１．濃硫酸０．６１の
混合物を３０分加熱還流する。反応混合物を水に注ぎ、
析出する結晶を濾別し水洗する。

エタノールから再結晶して、１−シクロプロピル−７−
メトキシ−５，６，８−）リフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリ／−３−カルボン酸７３０■ｇを
得る。ｍ、　ｐ、　１８８〜１８９℃。

実施例　１０ １−シクロプロピル−７−メチルチオ−５，ａ８−トリ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキツキ／す／−３
−カルボン酸： （１）！−ンクロプロピルー５．８．７．８−テトラフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸エチル１．Ｏｇ　、ナトリウムメタンヂオラ
ートの１５％水溶液１．４２ｇ　、アセトニトリル１０
１の混合物を実施例９（１）と同様に反応処理して、１
−シクロプロピル−７−メチルチオ−５，Ｑ８−トリフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸エチル１．０４ｇを得る。

ｍ、　ｐ、　１８５〜１８６℃。

（２）　この化合物１、Ｏｇを実施例９（２）と同様に
反応処理して、１−シクロプロピル−７−メチルヂオー
５．０．８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸８２０ｍｇを得る。ｍ、
ｐ、２１４〜２１５℃。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿１、Ｘ＿２およびＸ＿３は同一または異な
   ってハロゲン原子を意味し、 Ｒ＿１は低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロア
   ルキル基または置換基を有していてもよいフェニル基を
   意味し、 Ｒ＿２はハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ
   基、アリールオキシ基、メルカプト基、低級アルキルチ
   オ基、アリールチオ基、アミノ基、モノもしくはジ低級
   アルキルアミノ基または下記式で表わされる基 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ を意味し、ここにＹは酸素原子、硫黄原子またはＲ＿３
   −Ｎを意味し、 Ｒ＿３は水素原子、低級アルキル基または置換基を有し
   ていてもよいベンジル基を意味し、 Ｚは水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、モノもしくは
   ジ低級アルキルアミノ基、アミノ低級アルキル基、また
   はモノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基を
   意味し、 ｎは整数３、４または５を意味する。） で表わされる新規キノロン誘導体、そのエステルおよび
   その塩。