JPH01125371A - ナフチリジン抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ７−アミノ−６−フルオロ−および７−アミノ−６，８
−ジフルオロキノロン−３−カル？ン酸および７−アミ
ノ−６−フルオロ−１，８−ナフチリジン−３−カルが
ン酸は、特に試験管内においてグラム−陰性細菌に対し
て強力な抗菌活性を有することが知られている。上記の
型の相当する７−アミツーピロリジニル−キノロンおよ
びナフチリジンは、この強力な活性をグラム−陽性細菌
に対して拡大することを示す。しかしながら、上記化合
物の多くは、生体内で試験した場合に、強力な活性を示
さない。既知の７−アミノ置換分にα−アミノ酸を加え
ることによって、驚くべきことＫは、このような化合物
を経口的および皮下的に投与した場合に生体内抗菌活性
が強化されるということが判った。

従って、本発明は、式 ｉｌｌ を有する新規なキノロンおよびナフチリジンまたはその
光学的に活性な異性体またはその薬学的に許容し得る酸
付加塩に関するものである。

ここで式中、 Ｘは、Ｎ　％ＣＨ％ＣＦ　％ＣＣＩ　％’ＣＣ！Ｆ３、
Ｃ０Ｒ２またはＣＮＲ２Ｒ３であ＃）。

Ｙｉ、Ｈ％　Ｆ％　ＮＨ２ｔたはＯＲ２Ｔあシ、２は、 であシ、 Ｒは、Ｈ，１〜６個の炭素原子のアルキルまたは陽イオ
ンであり、 Ｒ１は、１〜６個の炭素原子のアルキル、ハロアルキル
（アルキルは１〜４個の炭素原子を有ス）、ヒニール、
３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、アリールまたは
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノまたは１〜４個の炭素原
子のアルキルにより置換されたアリールであシ、 Ｒ２およびＲ３は、それぞ糺独立して水素または１〜４
個の炭素原子のアルキルであり、Ｒ４は、−（ＣＲ２Ｒ
５札−ＮＲ２Ｒ５（式中ｎは０．１または２である）で
あシ、そして 　ＮＨ２ （式中、Ｒ６は、水素、１〜１０個の炭素原子のアルキ
ル、ＯＲ２、ＮＲ２Ｒ３、Ｃ０２Ｈ％　ＣＯ２Ｒ２、Ｏ
Ｎ、アリールまたはハロゲン、ヒドロキシ、アミノまた
は１〜４個の炭素原子のアルキルによシ置換されたアリ
ールによって置換された１〜１０個の炭素原子のアルキ
ル、またはフェニル、ｐ−ヒドロキシフェニルであるか
またはα−アミノ基の窒素原子と一緒になってトリメチ
レンまたはヒドロキシ置換トリメチレンである。

本発明の第２の見地は、担体または賦形剤と一緒にした
式Ｉの化合物の抗菌的に有効な量からなる薬学的組成物
である。

本発明の第３の見地は、細菌感染Ｋかかった宿主に単位
投与形態の式■の化合物を含有する薬学的組成物を投与
することからなる細菌感染の治療方法である。

本発明は、本質的に、既知の７−アミノ−キノロンおよ
びナフチリジン抗菌剤の側鎖上のα−アミノ酸誘導体に
関するものである。

α−アミノ酸に関しては、本発明は、以下の基Ｒ５によ
シ定義されるようなすべての天然に存在するα−アミノ
酸、これらのＤ−コンホーマーおよび類似物を包含する
。天然に存在するα−アミノ酸は、グリシン、ア２二ン
、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン
、アスパラギン、グルタミン、トリプトファン、プロリ
ン、セリン、スレオニン、チロシン、ヒドロキシプロリ
ン、システィン、シスチン、メチオニン、アスパラギン
酸、グルタミン酸、リシン、アルギンおよびヒスチジン
などである。

式■の化合物における他のパラメーターは、以下に定義
される通勺である。

アルキルは、前述した数の炭素原子を有する直鎖状また
は有枝鎖状の炭化水素鎖である。このように、アルキル
は、メチル、エチル％　ｎ　−プロピル、イソプロピル
、ｎ−ブチル、イソブチル、第２−ブチル、ｔ−ブチル
、アミル、ヘキシル、デシルなどを包含することができ
る。

ハロまたはハロゲンなる語は、弗素、塩素、臭素または
沃素のようなハロゲン系の原子を意味する。好適なハロ
ゲンは、弗素または塩素である。

シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチルおよびシクロヘキシルのような飽和環式炭
化水素基を意味する。好適なシクロアルキル基は、シク
ロプロピルである。

アリールなる語は、すべての芳香族またはへテロ芳香族
環または融合環を意味しそしてこれは２−１３−または
４−ビリソン、２−または６−チオフェン、２−または
３−フラン、２−イミダゾール、２−オキサゾール、２
−チアゾールなどのような少なくとも１個の窒素、酸素
または硫黄原子を含有する５−または６−員複素環式環
を包含する。

慣習的なそして好適なフェニル基に加うるに、アリール
は、また、ナフチル、インダニル、インドリル、キノリ
ル、イソキノリルなどを包含する。

基Ｒ５の定義において、Ｒ６は、また、α−アミノ基の
窒素原子と一緒になっている場合はトリメチレンまたは
ヒドロキシ−置換トリメチレンとして定義されそしてそ
の結果一方の末端メチレンはα−アミノ基に結合して天
然に存在するアミノ酸であるプロリンまたはヒドロキシ
プロリンから誘導されたアシル基を形成する。

本発明の好適な化合物は、Ｒ６が水素、１〜１０個の炭
素原子のアルキルまたは○Ｒ２、ＮＲ２Ｒ５、Ｃ０２Ｈ
％　Ｃ０２Ｒ２、Ｃ０ＮＲ２Ｒ３、凸ＮＲ２Ｒ５、ＳＲ
２、ヒドロキシ、アミノまたは１〜４個の炭素原子のア
ルキルにより置換されたフェニル、３−インＩＦ　ＩＪ
ルまたは少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子を
含有する５−または６−員複素環式環によって置換され
た１〜１０個の炭素原子ノアルキル、またはフェニル、
ｐ−ヒドロキシフェニルであるかまたはα−アミノ基の
窒素原子と一緒になってトリメチレンまたはヒドロキシ
置換されたトリメチレンである以外は前述したよう々式
■の化合物である。

また、Ｒ６が水素、１〜４個の炭素原子のアルＨ キルまたはＯＨ，ＮＨ２、Ｃ０２Ｈ％ＣＯＮＨ２、ａ−
ＮＨ２、キシフェニル、３−インドリル、４−イミダゾ
リルによジ置換された１〜４個の炭素原子のアルキルマ
タハフェニル、ｐ−ヒドロキシフェニルであるかまたは
α−アミン基の窒素と一緒になってトリメチレンまたは
ヒドロキシ置換トリメチレンである式■の化合物が好適
である。

更に好適な化合物は、Ｒ１が１〜３個の炭素原子のアル
キル、２−フルオロエチル、ビニル、シクロプロピル、
フェニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノまたは１〜４
個の炭素原子のアルキルによジ置換されたフェニルまた
は少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子を含有す
る５−または６−員へテロ芳香族環である式Ｉの化合物
である。

更に好適な化合物は、ＸがＮ％ＣＨ，ＣＦ。

ｃｃｔまたはＣＣＦ３であシ、ＹがＨまたはＮＨ２であ
υ（−ｔ、てＲ１がエチル、２−フルオロエチル、ビニ
ルまたはシクロプロピルである式Ｉの化合物である。

本発明の化合物のもつとも好適なものは、Ｚある化合物
である。

特に価値あるものは、次の化合物である。

７−〔６〜〔（２−アミノ−１−オキソプロピル）アミ
ノクー１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒｒロー４−オキソー１．８−ナ
フチリジン−６−カルビン酸またはその光学的異性体 ７−Ｃ”ｒ−Ｃ（アミノアセチル）アミノツー１−ビロ
リジニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸またはその光学的異性体 ７−（３−（（２−アミノ−１−オキソ−３−フェニル
プロピル）アミノ）−１−ピロリジニルクー１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ゾヒｒロー４−オキ
ソー１，８−ナフチリジン−３−カルがン酸またはその
光学的異性体（ｓ−（Ｒ”、ｓ”））−７−（３−１：
（２−アミノ−１−オキソ−３−フェニルプロピル）ア
ミノクー１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１，４−ジヒｒロー４−オキソー１．８−
ナフチリジン−３−カルビン酸またはその光学的異性体 ７−Ｃ３−Ｃ（２，５−ジアミノ−１，５−ジオキソペ
ンチル）アミノクー１−ピロリジニル〕−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸またはその光
学的異性体 ７−Ｃ３−Ｃ（２−アミノ−４−カルブキシ−１−オキ
ソブチル）アミノクー１−ピロリジニル〕−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸またはその
光学的異性体７−Ｃ３−Ｃ（２，６−ジアミツー１−オ
キソヘキシル）アミノクー１−ピロリジニル〕−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルビン酸または
その光学的異性体 ７−（３−（（アミノフェニルアセチル）アミン〕−１
−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルビン酸またはその光学的異性体 ７−［３−（［（２−アミノ−１−オキソ−３−フェニ
ルプロピル）アミノ〕メチル〕−３−メチル−１−ピロ
リジニルクー１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒｒロー４−オキソ−１，８−す７チリジンー３
−カルビン酸またはその光学的異性体 ７−（３−（（（２−アミノ−１−オキソプロピル）ア
ミノ〕メチル〕−３−メチル−１−ビｐリジニル）−１
−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，８−す７チリジンー３−カルビン酸ま
たはその光学的異性体 ７−［３−（（（アミノアセチル）アミン〕メチル〕−
３−メチル−１−ピロリジニルクー１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルビン酸またはその光学的異
性体 ７−（５−（（（アミノフェニルアセチルアミノ）メチ
ルツー３−メチル−１−ピロリソニル〕−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−９ヒドロ−４−オキソ
−１，８−ナフチリジン−３−カルがン酸またはその光
学的異性体 ７−（３−（（（２−アミノ−４−カルデキシー１−オ
キンブチルアミノ〕メチル〕−３−メチル−１−ピロリ
ジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
−ジヒｒロー４−オキソー１．８−カッチリジン−３−
カルボン酸またはその光学的異性体 ７−Ｃ３−ＣＣ（２，６−ジアミツー１−オキソヘキシ
ル）アミン〕メチル〕−６−メチル−１−ピロリソニル
ツー１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１，８−す７チリジンー５−カルが
ン酸またはその光学的異性体 ７−（３−（（（２，５−ジアミノ−１，５−ノオキソ
ペンチルアミノ〕メチル〕−３−メチル−１−ピロリジ
ニルクー１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒＰロー４−オキソー１．８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸またはその光学的異性体 ７−（５−（（２−アミノ−１−オキソプロピル）アミ
ン〕−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６，
８−ジフルオロ−１，４−ジヒｒロー４−オキソー３−
キノリンカルボン酸またはその光学的異性体 （ｓ−（Ｆ”、ｓ＊））−７−（３−（（２−アミノ−
１−オキソプロピル）アミノツー１−ピロリジニル）−
１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−６−キラリンカルビン酸またはそ
の光学的異性体。

本発明の式Ｉの化合物は、活性化酸の存在下において式 ％式％ の化合物を式 ＯＮＨＰｒ。

（式中、Ｐｒｏは保護基である）の化合物またけその活
性化酸と反応させ次に酸加水分解または接触水素添加に
よって保護基を除去しそして必要である場合は既知の手
段によって得られた生成物をその薬学的に許容し得る塩
基または散村加塩に変換することによって製造すること
ができる。

遊離第１または第２７ミノ基を有する式■のキノロンお
よびナフチリジンを、結合反応によって、α−アミノ基
が既知のアミノ保護基例えｌｄ’　カルボン酸アシル基
、アルコキシカルブニル例えばｔ−ブチルオキシカルボ
ニルおよびベンジルオキシカル？ニルによシ保饅されセ
してα−アミノ酸のカルがン酸基がそのままであるかま
たは酸ハライｒ好適にはクロライド、混合酸無水物また
はとド四キシコハク酸エステルとして活性化されている
α−アミノ酸と反応させる。

アミノ酸のカルボン酸基をそのま１使用する場合は、ジ
シクロへキシルカルボジイミドのような結合反応活性化
剤を使用することができる。

反応は、ペプチド合成においてよく知られているように
、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタンまた
はジメチルホルムアミドのような不活性溶剤中において
約０〜１００℃の温度でそして場合によっては塩基例え
ばトリエチルアミンまたは他のアミン塩基のようなプロ
トン受容体の存在下において進行する。

上記反応後、アミノ保護基を既知操作によって除去する
。例えば、アルコキシカルブニル基は、酸または塩基加
水分解によってそしてペンジルオキシカルブニルは水素
添加分解によシ除去される。

である場合の本発明の化合物を製造する他の方法は、式 （式中、Ｌは除去基である）の化合物を式ＺＨ（Ｒｓの
α−アミノ基は保護されている）のアミンと反応させ次
に酸加水分解または接触水素添加により保護基を除去し
そしてもし必要ならば既知手段によって得られた化合物
をその薬学的に許容し得る塩基または酸付加塩に変換す
ることがら々る。

式■の化合物と適当に保護されたＺＨとの間の反応は、
不活性溶剤中で上昇した温度で反応を実質的に完了する
まで進行させるのに十分な時間遂行することができる０
反応は、好適には、アルカリ金属またはアルカリ土類金
属の炭酸塩または重炭酸塩、第５アミン例えばトリエチ
ルアミン、ピリジン、１，５−ジアザビシクロ〔５゜４
．０）−ウンデセン−５（ＤＢＵ）またはピコリンのよ
うな酸受容体の存在下で実施される。

この反応に対する有利な溶剤は、アセトニトリル、テト
ラヒドロフラン、エタノール、クロロホルム、ジメチル
スルホキシＰ１　ツメチルホルムアミＰ１　　ピリジン
、ピコリン、水などのような非反応性溶剤である。溶剤
混合物もまた利用することができる。

有利な反応温度は、約２０〜１５０℃の範囲にあシ、通
常温度が高いほど短かい反応時間が必要である。

保護基の除去は、反応系内においてまたは生成物Ｉの単
離後に前述したようにして達成することができる。

本発明の化合物上のα−アミノ酸基の存在のために、化
合物はすべて光学的に活性な形態で存在する。純粋なり
異性体、純粋なＬ異性体ならびにラセミ混合物を包含す
るこれらの混合物は、すべて本発明に含まれる。個々の
ＤおよびＬ異性体は、好適には、天然に存在するＬ−α
−アミノ酸またはそれらのＤ−コンホーマーを使用する
ことによってそして他のα−アミノ酸の場合においては
このような酸を既知手段により分割しそれからそれらを
既に記載した標準ペプチド化学における方法によって式
■の化合物とまたは場合によっては保護されたアミンＺ
’Ｈ（式中２′は前述した通シである）と反応させるこ
とにより製造される。

更に不斉炭素原子は、式■の化合物のＺ／部分中圧存在
することができる。従って、式Ｉの化合物は、２個の不
斉炭素原子および４個の光学的異性体（両方の不斉炭素
原子は２基中にある）を有することができる。このよう
な異性体、ジアステレオマー、対掌体ならびにこれらの
混合物はすべて本発明に包含される。個々の光学的異性
体を合成する好適な方法は、光学的に活性な保護された
α−アミノ酸を光学的に活性なｚ’ａと反応せしめてＺ
Ｈを形成させそれからこれを上述したように式■の化合
物と反応させ次いで保護基を除去することによって２基
の純粋力異性体を製造することからなる。

本発明の化合物は、薬学的に許容し得る酸付加塩および
（ｔたは）塩基塩を形成することができる。塩基塩は、
アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン
のような金属またはアミンを使用して形成される。陽イ
オンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウ
ム、マグネシウム、カルシウム、銀などである。

適当々アミンの例は、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジ
アミン、クロロプロカイン、プリン、ジェタノールアミ
ン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプ
ロカインである。

薬学的に許容し得る酸付加塩は、有機および無機酸を使
用して形成される。

塩形成に適した酸の例は、壇酸、硫酸、燐酸、酢酸、ク
エン酸、蓚酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、クル
コン酸、フマール酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレ
イン酸、メタンスルホン酸、乳酸などである。塩は、在
来の方法で遊離塩基をモノまたはジ塩などを生成するの
に十分な量の所望の酸と接触させることによって製造さ
れる。遊離塩基形態は、塩形態を塩基で処理することに
よシ再生することができる。例えば、水性塩基の稀溶液
を利用することができる。水酸化ナトリウム、炭酸カリ
ウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウムの種水溶液が
、この目的に適している。遊離塩基形態は、極性溶剤中
の溶解度のようなある物理的性質において若干それぞれ
の塩形態とは異なっているけれども、塩は本発明の目的
に対しては遊離塩基形態と均等である。Ｒが水素である
場合、過剰な塩基の使用は相轟する塩基性塩を与える。

本発明の化合物は、未溶媒和形態ならびに水利形態を包
含する溶媒和形態で存在することができる。一般に、水
利形態を包含する溶媒和形態は、本発明の目的に対して
未溶媒和形態と均等である。

式■、■およびＺ′の化合物のような式Ｉの化合物を製
造するために使用される出発物質は、既知であるかまた
は参考までに本明細書に引用する以下の特許および公開
特許に記載されている方法によって製造することができ
る。

米国特許第４．Ｓ１７，３０８号 米国特許第４，４４２，１０１号 米国特許第４，４９６．５６６号 米国特許第４，６４９，１４．Ｉｔ号 米国特許第４，５８２，９５７号 米国特許第４．、ｌ、７８４号 米国特許第４，６６５，４５７号 米国特許第４．６３＆０６７号 米国特許第４，６６Ｂ、６８０号 米国特許第４，６５ス９１３号 米国特許第４，５９９，３３４号 米国特許第４．５７１．５９６号 欧州特許出願公開Ａｌ９５１３５ 欧州特許出願公開Ａ　１６７７６３ 欧州特許出願公開Ａ　Ｉ　９５　Ｂ　Ａ　Ｉ欧州特許出
願公開Ａ　Ｉ　７８３８８ 欧州特許出願公開Ａ１９１４５１ 欧州特許出願公開Ａ１７２６５１ 欧州特許出願公開扁２１５６５゜ ＸがＣＣＦ３である式■の化合物例えば１−シクロプロ
ピル−６，７−ジフルオロ−１，４−シヒＰロー４−オ
キソ−８−（）リフルオロメチル）−３−キノリンカル
デン酸は、次の反応順序によって製造することができる
。

２．４．５−　）リフルオロブロモベンゼン（アルドリ
ツヒ）を、リチウム化そして次にカルがキシル化して化
合物３−ブロモ−２，５，６−）リフルオロ安息香酸を
形成させる。リチウムジアルキルアミド例えばりチウム
ジイソプロピルアミドのような種々なリチウム化剤およ
びジエチルエーテル中の二酸化炭素を使用することがで
きる。反応は、約−４０〜−１００℃好適には約−６０
〜−８０℃の温度で進行する。使用可能な溶剤は、限定
するものではないが、エーテル、ジメトキシエタンおよ
びテトラヒドロフランを包含する。好適な溶剤は、テト
ラヒドロフランである。

３−ブロモ−２，５，６−）リフルオロ安息香酸のカル
がン酸基を例えば四弗化セレンまたは四弗化硫黄および
弗化水素のような弗素化剤で処理して化合物１−ブロモ
−２１４１５−）　ＩＪフルオロ−３−（）リフルオロ
メチル）ベンゼンヲ形成させる０反応は、約８０〜１５
０℃の温度で約６〜８時間進行させる。好適には、反応
時間は、約１２０〜１４０℃の温度で約６〜８時間であ
る。

次に、上記化合物の臭素基をカルブキモル化剤で処理し
て化合物２１４１５−　）　！Ｊフルオロー３−（トリ
フルオロメチル）−安息香酸を形成させる。使用可能な
カルゲキシル化剤は、限定するものではないが、ｎ−ブ
チルリチウムおよび二酸化炭素、ＭｇおよびＣＯ２また
はクロロホルメート次いでエステル加水分解、または他
のリチウム例えばＭｅＬｉまたはｔ−ブチルリチウム次
いで低降電性金属の無水のハライｒ塩、それからＣＯ２
またはクロロホルメート誘導体次いで加水分解を包含す
る。好適には、ｎ−ブチルリチウムおよび二酸化炭素が
使用される。方法のこの部分は、エーテルまたはテトラ
ヒドロフラン巾約−４０〜−１００℃の温度で進行する
。約−７０〜−８０℃の温度が好適である。

次に、上述したようにして形成した安息香酸を、塩素化
剤、マロン酸水素アルキルおよびｎ−ブチルリチウムで
処理して所望のアルキル２゜４．５−　）リフルオロ−
β−オキソ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−プ
ロパノニートラ形成させる。例えば塩化チオニル、ＰＯ
Ｃｌ３、ｐｃｚｓおよびｐｃｚｓのような種々力塩素化
剤が有用である。例えば８０Ｂｒ２のような臭素化剤も
また使用することができる＠塩化チオニルは、マロン酸
水素エチルのようなマロネートのジアニオンとともに使
用される好適な化合物である。

反応は、約−４０〜−１００℃好適には約−７０〜−８
５℃の温度で進行する。

上記のプロＡノエートをオルト蟻酸アルキルおよび酢酸
無水物そして次に第１フルキルアミノ基例えばシクロプ
ロピルアミンと反応させてエチル（Ｎ−（シクロ）アル
キルアミノメチレン）−３−オキノー３−７リ一ルプロ
パノエート誘導体を形成させる。反応剤は、好適には、
オルト蟻酸エチルおよびシクロプロピルアミンまたはエ
チルアミンである０反応は、還流下で約６〜８時間進行
する。

上記の生成物を有機溶剤中で塩基と反応させて化合物を
環化してアルキル１−アルキル−６，７−ジフルオロ−
８−トリフルオロメチルキノール−４−オン−６−カル
ボキシレート特ニエチル１−シクロプロピル−６，７−
ジフルオロ−８−トリフルオロメチルキノール−４−オ
ン−３−カルブキシレートを形成させる。好適な塩基は
、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属の水素化物で
ありそして溶剤は、限定するものではないが、ｔ−ブタ
ノール、ＤＭＳＯまたはテトラヒドロフランを包含する
。反応は、約−２０〜１００℃の温度で起る。

次に、キノロンを、脱エステル化して相当するカルがン
酸を形成させる。有用な反応剤は、アセトニトリル中の
クロロトリメチルシランおよび沃化ナトリウムである。

酢酸中の塩化水素もまた有用である。脱エステル化は、
還流下で行われる。アセトニトリルの場合においては、
これは約８０℃である。反応時間は、２〜６時間である
。

２′が−ＮＺＮ−Ｈである式Ｚ′の出発物質は、次の反
応工程に従って製造することができる。

２．６−ジアミツヘブタン二酸を好適には塩化チオニル
およびメタノールでエステル化して相当する２、６−ジ
アミノへプタンニ酸ジメチルエステル塩醗壇を形成する
。２，６−ジアミノへブタンニ酸は、３−１４−またＦ
ｉ５−位においてそれぞれ独立してアルキル好適にはメ
チル基によって置換されていてもよい。反応は、還流下
で進行する。そして次に１０〜２０時間または一夜室温
で攪拌する。

次に、エステル化された化合物をトリアルキルアミンお
よび例えば１−ペンタノールのよ５なアルコールと反応
させて相当する６、８−ジアザビシクロＣ３，２，２）
ノナン−７，９−ジオンを形成させる。トリエチルアミ
ンは、好適な反応剤である。稀溶液が使用される。それ
は、４日間のような長い時間還流下で加熱される。

形成したジオンをアルカリ金属の水素化物好適には水素
化ナトリウムおよび未置換ベンジルハライドと反応させ
て相当する６、８−ビス（置換ベンジル）　−６，８−
ジアザビシクロ（３，２，２）ノナン−７，９−ジオン
を形成させる。好適には、ブロモメチルベンゼンまたは
塩素、臭素または沃素のようなα−メチルベンジルハラ
イドが使用される。

次に、上記のビスベンジル化ジオン−含有化合物を、テ
トラヒドロフラン、ジグリム、ジエチルエーテルまたは
ジオキサン中で水素化アルミニウムリチウムで相当する
６、８−ビス（置換ベンジル）　−６，８−ジアザビシ
クロ（３，２，２：ｌノナンに還元する。テトラヒドロ
フランが好適な溶剤である。還元した化合物を、次に接
触水素添加によって好適にはパラジウム付炭素で脱ベン
ジル化して所望の６，８−ジアザビシクロ〔３゜２．２
〕ノナン塩酸塩を形成させる。反応は約２＝１の比のメ
タノールおよび水中で行われる。

α−アミノ酸基を有する本発明の化合物は、グラム−陽
性およびグラム−陰性細菌の両方に対する強力な抗菌剤
である。本発明の化合物に対して見出される意外な利点
は、経口的および皮下的に投与した場合の生体内活性度
の強化である。次の表は、生体内試験データの比較によ
る本発明の化合物の利点を示す。参考剤は、α−アミノ
酸部分が存在しない例示化合物と同一である。

試験は、アンチマイクロビアル・エージンッ・アンド・
クモテラビー２巻８９〜９４頁（１９７２年）にハイフ
エッ等により記載されている公知の方法によって１投与
レベル当り８〜１６匹のマウスを使用して実施しそして
値をＰＤ５０　（贅勺）として記録した。ＰＤ　５０は
メジアン保護投与量を意味する。

本発明の化合物は、広範囲な種々の経口、非経口および
局処投与形態で製造しそして投与することができる。当
業者に明らかであるように、以下の投与形態は、活性成
分として式■の化合物、その光学的異性体または式Ｉの
化合物の相当する薬学的に許容し得る塩を含有する。

本発明により記載された化合物から薬学的組成物を製造
するに際しては、不活性の薬学的に許容し得る担体は、
固体または液体であることができる。固体形態の製剤は
、粉剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤、単剤
および軟膏を包含する。固体担体は、稀釈剤、香味剤、
結合剤、または錠剤崩かい剤としても作用できる１寸た
はそれ以上の物質であることができる。

それは、また、封入物質であってもよい。粉剤において
は、担体は、微細な活性化合物と混合される微細な固体
である。錠剤においては、活性化合物を適当な割合で必
要な結合性を有する担体と混合しそして望まれる形状お
よび大きさに圧縮する。粉剤および錠剤は、好適には活
性成分５または１０〜約７０係を含有する。適当な固体
担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム
、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリノ、
澱粉、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース
、ナトリウムカルブキシメチルセルロース、　低融点ワ
ックス、ココアバター々どである。製剤なる語は、活性
成分（他の担体を有するまたは有しない）が担体によシ
囲まれ、その結果活性成分が担体と一緒になったカプセ
ルを与える担体としての封入物質と活性化合物との処方
を包含するように企図するものである。同様に、カシェ
剤も包含される。錠剤、粉剤、カシェ剤およびカプセル
は、経口投与に適した固体の投与形態として使用するこ
とができる。

液状形態の製剤は、溶液、懸濁液および乳剤を包含する
。例として、非経口的注射用の水溶液または水−プロピ
レングリコール溶液をあげることができる。このような
溶液は、生物学的系に許容し得るよ５に（等張性、Ｐ）
］々ど）製造される。液状製剤は、また、ポリエチレン
グリコール水溶液中の溶液として処方することもできる
。経口的使用に適した水溶液は、活性成分を水に溶解し
そして必要に応じて着色剤、香味料、安定剤および濃化
剤を加えることＫよって↓造することができる。経口的
使用に適した水性懸濁液は、微細な活性成分を粘稠物質
例えば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、
ナトリウムカルブキシメチルセルロース、および他の公
知の懸濁剤とともに水に分散することによって製造する
ことができる。

軟膏製剤は、式■の化合物の重金属塩と生理学的に許容
し得る担体を含有する。担体は、望ましくは、在来の水
分散性の親水性または水中油担体特に在来の牛軟性また
はクリーム様の水分散性または水溶性の水中油乳濁液（
これは最小の不快さをもってやけど表面または感染した
表面に適用することができる）である。適当な組成物は
、微細な化合物を親水性の担体または基剤または軟膏と
単に混合または均質に混合することによって製造するこ
とができる。

好適には、薬学的製剤は、単位投与形態にある。このよ
５な形態におｈては、製剤は活性成分の適当な量を含有
する単位投与量に小分けされる。単位投与形態は、製剤
の不連続な量例えば包装された錠剤、カプセル、バイア
ルまたは、アンプル中の粉末およびチューブまたは広口
ビン中の軟膏を含有する包装された製剤にすることがで
きる。単位投与形態は、また、カプセル、カシェ剤、錠
剤、ゲルまたはクリームそれ自体であってもよくまたそ
れはこれらの包装された形態の何れかの適当な数であっ
てもよい。

製剤の単位投与量中の活性化合物の量は、特定の適用お
よび活性成分の効能によって１〜１００■に変化または
調節することができる。

細菌感染を治療する剤としての治療的使用においては、
本発明の薬学的方法に利用される化合物は、１日につい
て１ｋｆ当シ約３〜４０ｗｑの初期投与量で投与される
。１梅当り約６〜１４■の１日についての投与量範囲が
好適である。

しかしながら、投与量は患者の必要性、治療される病気
の程度および使用される化合物によって変化することが
できる。特定の情況に対する適当な投与量の決定は、画
業者の熟練の範囲にある。一般に、治療は、化合物の最
適膜す量よシ少ない投与量ではじめられる。その後、情
況下における最適の効果に達するまで投与量を少しづつ
増大する。有利には、もし必要ならば全体の１日当りの
投与量を分割しそして１日に少しづつ投与することがで
きる。

以下の実施例は、本発明の化合物を製造する方法を説明
するものであるが、本発明はこれらの実施例に限定され
るものではない。

実施例　１ ７−［５−Ｃ（２−アミノ−１−オキソプロピル）アミ
ン〕−１−ヒロリジニル〕−１−シクロプロピル−６，
８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸モノ塩酸塩　・〔１−メチル−２−
オキソ−２−［（１−（フェニルメチル）−３−ピロリ
ジニル）アミノ〕エチル〕カルバミン酸１，１−ジメチ
ルエチルエステル（異性体の混合物） アセトニトリル１０〇−中のｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−Ｌ−アラニン（シグマ）９．４６９（５０ミＩＪ
モル）の溶液に、１，１′−カルボニルジイミダゾール
８．１９（５０ミリモル）を加える。ガス発生が止んだ
後、反応混合物を６００で１時間加熱しそして室温で１
８時間放置する。゛反応混合物を００に冷却しそして１
−ベンジル−６−ピロリジンアミン（Ｊ、　Ｍｅｄ、　
Ｃｈｅｍ、　２４巻１２２９頁（１９８１年））８．８
７（１５０ミリモル）で処理する。反応混合物を、室温
で６時間攪拌しそして次に溶剤を真空除去する。残留物
を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、乾燥（ｎｇｓｏ４
）しそして真空蒸発して標記化合物１６．１９を得る。

この化合物を放置によって結晶化する。融点８６〜８５
°。

〔１−メチル−２−オキソ−２−（（３−ピロリジニル
）アミノ〕エチル〕−力ルハミン酸１，１−ジメチルエ
チルエステル（異性体の混合物）メタノール１０〇−中
の〔１−メチル−２−オキソ−２４（１−（フェニルメ
チル）−３−ピロリジニル）アミノ〕エチル〕−力ルバ
ミン酸１．１−：）メチルエチルエステ／Ｉ／６．９９
＜２０ミリモル）の溶液を、２０％パラジウム付炭素１
．０２で処理しそして３３．６〜５２．７ｐｓｉの圧力
および２３．５〜２７．０°の温度で水素雰囲気中で１
８時間振盪する。触媒を濾過によって除去しそして溶剤
を蒸発して粘稠な液体として標記化合物５．０９を得る
。

１−シクロプロピル−７−（３−（１：２−［：［：　
（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−
１−オキソプロピル〕アミノ）−１−ピロリジニル）　
−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸（異性体の混合物） １−シクロプロピ／Ｉ／−６，７，８−）リフルオロ−
１，４−：）ヒドロ−４−オキソ−キノリン−６−カル
ボン酸１．４９　（５０ミリモル）、〔１−メチル−２
−オキソ−２−［（３−ピロリジニル）アミノ］エチル
〕−力ルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル１．
９２Ｇ’　（７，５ミ！Ｊモル）、トリエチルアミン１
．５９　（１５ミリモル）およびアセトニトリル７５ゴ
の懸濁液を、５時間加熱還流する。溶剤を真空除去しそ
して残留物をクロロホルム／水（それぞれ２５０ｗｔｇ
）間に分配しそして６．０Ｍ塩酸でＯ′ＣでｐＨ２，０
に酸性にする。固体を濾過によって除去し、水で洗浄し
そして真空乾燥して標記化合物２．４９を得る。融点１
８５−１８７°。

７−［３−（（２−アミノ−１−オキソプロピル）アミ
ン）−１−ピロリジニルクー１−シクロプロピル−６，
８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−
キノリンカルボン酸モノ塩酸塩 １．０Ｍ塩酸２５−およびエタノール２５−の混合物中
の１−シクロプロピル−７−［：３−〔［：２−（Ｌ：
（１，１−１メチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−
１−オキソプロピル〕アミン〕−１−ピロリジニル）　
−６，Ｂ−ジフルオロ−１，４−シヒドロー４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸２．３９　（４，４ミリモル
）の溶液を、２時間用熱還流する。混合物を真空蒸発乾
個しそして残留物をエタノール／エーテル（１００ｍＡ
！／１　：　１　）とともにすりつぶす。固体を濾過に
よって除失し、エタノール／エーテル、エーテルで洗浄
しそして真空乾燥して標記化合物１．６ｇを得る。

融点２５８〜２４０°。

実施例　２ （：　Ｓ　−（？、ｓ”）〕−および［５−（−、？）
］づ−〔３−［”（２−アミノ−１−オキソゾロピル）
アミノ）−１−ピロリジニルクー１−シクロプロピル−
６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸モノ塩酸塩の両者のエナンチオ
選択的合成 （Ｓ）　−３−ヒドロキシピロリジン メタノール４０〇−中の１−ベンジル−！ｌ　（Ｓ）−
ピロリジノ−＃　［Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ
、　ｉ　０８巻２０４９頁（１９８６年）〕塩酸塩２２
．５９（１０５ミリモル）の溶液を、２０％パラジウム
付炭素２．０２で処理しそして２３〜２６．５℃の温度
および４８．４〜５１．２ｐｓｉの圧力下で水素の雰囲
気中で２１時間振盪する。触媒をセライトを通したヂ過
によって除去し次に溶剤を真空除去して明るい黄色の油
として標記化合物１２．９りを得る。

（Ｒ）　−３−ヒドロキシピロリジン １−はンジル−３（Ｒ）−ピロリジ／−ル〔Ｊ。

Ａｍ、　ＣｈｅｍＳＳｏｏ、　１０８巻２０４９頁（１
９８６年）〕塩酸塩１．４９（１４２ミリモル）、メタ
／−ル６０〇−および２０％パラジウム付炭素６．０り
を使用して上記操作を実施して明るい黄色の油として標
記化合物１４．８ｇを得る。

（Ｒ）　−３−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボン酸
フェニルメチルエステル 水５〇−中のＲ−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩（Ｃ
ｈｅｍ、　Ｌｅｔｔｓ、　ｊ　９６６．８９３〜８９６
頁〕１０．２ｇ（８２，６ミリモル）の溶液を、ヂに冷
却しそして４．ＯＮ水酸化ナトリウム２２．５ｍ（９０
ミリモルンで処理する。１．ＯＮ水酸化ナトリウム８７
ｍの部用によってｐＨを１１．０±０，５に維持しそし
て塩−氷浴によって温度をデ以下に維持しながら、中性
溶液をカルボベンジルオキシクロ２イド１５．６’１ｃ
Ｂ７ミリモ／Ｌ／）で少量づつ添加処理する。添加完了
時に、混合物を５°で２時間攪拌しそして５°で１８時
間放置する。反応混合物を塩化ナトリウムで飽和しそし
て酢酸エチル（２Ｘ５００ｍ）で抽出する。合した有機
層を１．ＯＮ水酸化ナトリウム（４Ｘ５０ｍ）、水で洗
浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ次に真空蒸発して標記化
合物１Ｚ５９を得る。

（Ｓ）　−３−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボン酸
フェニルメチルエステル （Ｓ）　−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩１２．４９
（０，１モル）を使用して上記操作を反復した場合と、
標記化合物の収量は２０．１ｇである。

（Ｒ）　−！、　−［：　（メチルスルホニル）オキシ
フ−１−ピロリジンカルボン酸フェニルメチルエステル 乾燥ピリジン１５〇−中の（Ｒ）　−３−ヒドロキシ−
１−ピロリジンカルボン酸フェニルメチルエステル１７
．５９ｃ８４ミリモル）の溶液を５°に冷却しそして温
度を５°に保持しながらメタンスルホニルクロライド１
１．５９　（０，１モル）で少量づつ添加処理する。反
応混合物を５°で２時間攪拌しそして５°で１８時間放
置する。反応混合物を６時間にわたって室温に加温しそ
して溶剤を真空除去する。残留物を酢酸エチル／水（そ
れぞれ５００ｍ）間に分配しそして水性層を酢酸エチル
で再抽出する。合した有機層を水で洗浄し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ４）　ｔ、そして真空蒸発して標記化合物２１、２
　ｇを得る。

（Ｓ）　−Ｓ　−［：　（メチルスルホニル）オキシフ
−１−ピロリジンカルボン酸フェニルメチルエステル Ｓ−異性体１９．７９　（８９ミＩＪモル）を使用して
上記反応を実施した場合、標記化合物の収量は２６．２
９である。

（Ｓ）　−３−アジド−１−ピロリジンカルボン酸フェ
ニルメチルエステル 乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０〇−中の（Ｒ）
　−３−（（メチルスルホニル）オキシフ−１−ピロリ
ジンカルボン酸フェニルメチルエステル２０．５９（７
２ミリモル）の溶液を、ナトリウムアジド６．５り（０
，１モ／Ｌ−）で処理しそして９００で４時間加熱する
。溶剤を５０°で高真空中で除去しそして残留物を酢酸
エチル／水（それぞれ２５０＋ｄ）間に分配する。水性
層を酢酸エチルで再抽出しそして合した有機フラクショ
ンを水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し次に真空蒸発し
て標記化合物１６．２ｇを得る。

（Ｒ）　−３−アジド−１−ピロリジンカルボン酸フェ
ニルメチルエステル Ｓ−異性体２１．［Ｉ（７０ミリモル）を使用して上記
操作を実施した場合、標記化合物の収量は１５．２７で
ある。

（ｓ）　−３−アミノ−１−ピロリジンカルボン酸フェ
ニルメチルエステル メタノール２００−中の（Ｓ）　−３−アジド−１−ピ
ロリジンカルボン酸フェニルメチルエステル１４゜７９
　（６０ミリモル）の溶液をラネーニッケル１．０９で
処理しそして４９５〜５１　ｐｓｉの圧力および２５．
３〜２９５°の温度で水素雰囲気中で９時間振盪する。

触媒を濾過によって除失しそして溶剤を真空除去して標
記化合物１３．２Ｆを得る。

（Ｒ）　−３−アミノ−１−ピロリジンカルボン酸フェ
ニルメチルエステル （Ｒ）−異性体１５．１ｇ（６ｊミリモル）を使用して
上記反応を実施した場合、標記化合物の収量は１３．４
７である。

（Ｓ）　−３−［：（（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル〕アミン〕−１−ピロリジンカルボン酸フェニ
ルメチルエステル １、ＯＮ水酸化ナトリウム５９−およびｔ−ブタノール
９０ｄの混合物中の（ｓ）　−３−アミノ−１−ピロリ
ジンカルボン酸フェニルメチルエステル１１７９Ｃ６０
ミリモル）の溶液に、温度を４００以下に保持しなから
ｔ−ブタノール２〇−中のり第３プチルジカーボネー）
１３．１７（６０ミリモル）の溶液を部用する。反応混
合物を１８時間にわたって室温にしそしてｔ−ブタノー
ルを真空蒸発する。残留物を酢酸エチに／ｙｋ　（それ
ぞれ２５０ｍ）間に分配しそして水性層を酢酸エチｙ（
２ｓｏ−）で再抽出する。合した酢酸エチル層を水で洗
浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　シ、濾過し次に真空蒸発し
て標記化合物１８．２２を得る。融点１２４〜１２５°
。

（Ｒ）　−３−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル〕アミン〕−１−ピロリジンカルボン酸フェニルメ
チルエステル （Ｒ）　−３−アミノ−１−ピロリジンカルボン酸フェ
ニルメチルエステル１７．６９　（８０ミ’　！Ｊモル
）を使用して上記反応を実施した場合、標記化合物の収
量は２４８９である。

（Ｓ）　−３−〔（（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル〕アミン〕ピロリジン メタノール４０〇−中の（ｓ）　−３−（（（Ｌｌ　−
ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−１−ヒロリ
ジンカルボン酸フェニルメチルエステル１７．７９　（
２５，２ミリモル）の溶液を、２０％パラジウム付炭素
２．０２で処理しそして２２〜２６．５゜の温度および
４５〜５０．５ｐｓｉの圧力下で水素雰囲気中で１時間
振盪する。溶剤を真空除去して標記化合物１０．１ｇを
得る。

（Ｒ）　−３−［：（（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル〕アミノ〕ピロリジン （Ｒ）　−３−［：（（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル〕アミノ］−ｊ−ピロリジンカルボン酸フェニ
ルメチルエステル２２．４９（７０ミリモル）を使用し
て上記反応を実施した場合、標記化合物の収量は１２．
５９である。

（Ｓ）　−１−シクロプロピル−７−（ｓ−［（（１，
１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−１−ピ
ロリジニル）　−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−６−キラリンカルボン酸エチルエステ
ル １−シクロフ胃ヒル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エ
チルエステ／Ｉ／１２．５り（４０ミリモル）、（ｓ）
　−３−（（（Ｌｌ−ジメチルエトキシ）カルボニル〕
アミノ〕ピロリジン８．９２（４８ミリモル）、トリエ
チルアミン８．１７（８０ミリモル）およびアセトニト
リル７５ｔｄの溶液を、１８時間加熱還流する。反応混
合物を５°に冷却しそして固体を濾過により除去し、ア
セトニトリル、エーテルで洗浄しそして真空乾燥して標
記化合物１９０りを得る。融点１４８〜１５１０゜（Ｒ
）　−１〜シクロプロピル−７−（：５４（（ｉ、１−
ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−１−ピロリ
ジニル）　−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−６−キノリ／カルボン酸エチルエステル １−シクロプロピル−６，７，８−）リフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−６−キノリ／カルボン酸エ
チルエステル１５．６９（５０ミリモル）、（刊−３−
（（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ
〕ピロリジン１０．２ｇ（５５ミリモ／Ｌ／）、トリエ
チルアミン１０．１９　（０，１モル）およびアセトニ
トリル１００−を使用して上記反応を実施した場合、標
記化合物の収量は２６．８２である。

（Ｓ）　−７−（３−（アミン）−１−ピロリジニルク
ー１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ／カルボン酸エチル
エステル トリフルオロ酢酸１５〇−中の（Ｓ）−１−シクロプロ
ピ／Ｉ／−７−（３−（（（Ｌｌ−ジメチルエトキシ）
カルボニル〕アミノ〕−１−ピロリジニル〕−６，８−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸エチルエステル２３．９９　（５０ミリ
モル）の溶液を、室温で４時間攪拌する。溶剤を真空除
去しそして残留物を５％重炭酸ナトリウムとともにすり
つぶす。固体を濾過によって除去し、５％重炭酸ナトリ
ウム、水で洗浄し、真空乾燥して標記化合物ＩＺ８りを
得る。融点２２７〜２２８°。

（Ｒ）−７−（３−（アミン）−１−ピロリジニルクー
１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエ
ステル （Ｆｔ）−１−シクロプロピル−７−［３−１：［：　
（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−
１−ピロリジニル：］　−］６．Ｂ−ジフルオロー１，
４−ジヒドロ４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチ
ルエステル１９．１９　（４０ミＩＪ　モル）ヲ使用し
て上記反応を実施した場合、標記化合物の収量は１４．
［Ｈ’である。

［：　５−（Ｒ’、Ｒ’）　）　−１−シクロプロピル
−７−（３−Ｃ（：２−（（（１−ジメチルエトキシ）
カルボニル〕アミノ〕−１−オキシゾロビル〕アミ／〕
−１−ピロリジニル）　−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチ
ルエステル Ｎ−ｔ−ブトキシ−Ｌ−アラニン８．７６９（５０ミリ
モル））Ｎ−メチルモルホリン５．１ｇ（５０ミリモル
）およびアセトニトリル１００ｄの溶液を、−２０°に
冷却しそして温度を一１０°に保持しながらイソブチル
クロロホルメート６．９り（５０ミリモル）で小量づつ
添加処理する。得られた濁った混合物を一１０±５°で
１時間攪拌し次に塩化メチレン１００ｒｎ！中の（Ｓ）
　−７−［３−（アミ／）−１−ピロリジニル）−１−
シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−６−キ／リンカ西ボン酸エチルエステ
ル１８．９ｇ（５０ミリモル）の溶液で処理する。

反応混合物を０°で１時間攪拌し次に室温となしそして
それを８時間攪拌する。溶剤を真空除去しそして残留物
を水とともにすりつぶす。固体を濾過によって除去し、
水で洗浄し次に真空乾燥して標記化合物２５．２９を得
る。融点１００〜１０５’０ （Ｒ−（Ｒ”、Ｓ”）〕−１−シクロプロピル−７−（
３−（［：２−［”〔（１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル〕アミノ〕−１−オキソプロピル〕アミノ）−１−
ピロリジニル）　−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエス
テル Ｎ−ｔ−ブトキシ−Ｌ−アラニア７．１（４０ミリモル
）、Ｎ−メチルモルホリン４Ａ９（４０ミリモル）、イ
ソブチルクロロホルメート５．５ｇ（４０ミリモ／Ｉ／
）、（刊−７−［：３−（アミノ）−１−ピロリジニル
ヨー１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチ
ルエステル１５．１ｇ（４０ミリモル）、アセトニトリ
ルの全量１００−および塩化メチレン１００−を使用し
て上記反応を実施した場合、標記化合物の収量は１９６
９である。

Ｃｓ　−（Ｒ’、Ｒ’）］−ｙ　−Ｃ３−ＣＣ２−アミ
ノ−１−オキソプロピル）アミノコ−１−ピロリジニル
〕−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−６−キラリンカルボン酸モノ
塩酸塩 エタノ−／Ｉ／２００−および１，０Ｍ塩酸１０〇−中
の（Ｓ　−＜ＸｔＸ＞〕づ−シクロプロピル−７−［：
３−（（２−（：（（１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル〕アミノ〕−１−オキソプロピル〕アミノ）−１−ピ
ロリジニル）　−６，８−ジフルオロ−１，４−：）ヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエス
テ／Ｉ／２７．４９（５０ミリモル）の溶液を、４時間
加熱還流する。溶剤を真空除去しそして残留物をエタノ
ール／エーテル（１：：１）の混合物１００Ｗｌｔとと
もにすりつぶす。固体を濾過によって除去し、エタノー
ル／エーテル（１：１）、エーテルで洗浄しそして次に
真空乾燥して標記化合物１７．９りを得る。融点１２７
〜１３ヂ。

［：　Ｒ−（Ｒ″、ｓ”））−７−Ｃ３−（：（２−ア
ミツー−１−オキソゾロピル）アミノコ−１−ピロリジ
ニル〕−１−シクロプロピル−６，８−０フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−キラリンカルボン酸
モノ塩酸塩 ［Ｒ−（Ｒ′、Ｓ”）〕−１−シクロプロピル−７−［
：３−（（２−［：ｌ：（１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル〕アミン〕−オキソプロピル〕アミノ〕−１マー −１−ピロリジニル）　−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−６−キノリンカルボン酸エチ
ルエステル１６．、［１（３０ミ１７モル）、１．０Ｍ
塩酸６０−およびエタノール１２５−を使用して上記反
応を実施した場合、標記化合物の収量は１０．４ｇであ
る。融点２１０〜２１４°。

実施例　３ （Ｒ−（Ｒ’、Ｓ“））−７−（３−（（２−アミノ−
１−オキソ−３−フェニルプロピＡ／）アミノコ−１−
ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸（Ｒ）　−２−（１−（フェニルメチ
ル）−３−ピロリジニル）−１Ｈ−イソインドール−１
，６（２Ｈ）−ジオン （Ｓ）　−１−フェニルメチル−３−ヒドロキシピロリ
ジン（８ｙｎｔｈ、　Ｃｏｍｍｕｎ、　１５巻５８７頁
（１９８５−ツ８− 年））８．９９　（５０ミリモル）、フタルイミド９．
８　ｇ（５０ミリモル）、トリフェニルホスフィン１３
．１９（５０ミリモル）およびテトラヒドロフラン１０
〇−の懸濁液に、室温でジエチルアゾジ力ルポキシレー
）８．８９（５０ミリモル）の溶液を篩用する。反応混
合物を１８時間攪拌しそして溶剤を真空除去する。残留
物をエーテルとともにすりつぶしそして固体を濾過によ
って除去しそして溶離剤としてクロロホルム／酢酸エチ
ル（８０：２０）を使用してシリカゲ／Ｉ／（Ｅ、メル
ク−２４０−４００メツシユ）上でクロマトグラフィー
処理する。フラクションを薄層クロマトグラフィーに基
づき合しそして真空蒸発して標記化合物１２．１ｇを得
る。

［：ＲＥ−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンア
ミンメタノール３０〇−中の（ＲＥ　−２−ＣＩ　−（
フェニルメチ／Ｉ／）−３−ピロリジニル）−１Ｈ−イ
ソインド−／Ｌ／−１，３（２Ｈ）−ジオン３０．６９
（０，１モル）の溶液を、ヒドラジン６．４９（０，２
モル）で処理する。反応混合物を室温で１８時間攪拌し
そして濃塩酸１２．５ｍｇ　（０，１５モに’）　子処
理する。固体を濾過により除去し、沈澱をエタノールで
洗浄しそしてＦ液を真空蒸発する。残留物を水にとかし
、塩化ナトリウムで飽和した２０％水酸化ナトリウムで
塩基性にしそしてエーテ、ｖ　（３Ｘ２５　Ｃ１ｄ）で
抽出する。合したエーテル層を飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　１．、濾過し次に真空
蒸発する。残留物を高真空中で蒸溜して標記化合物１４
．４９を得る。

沸点８６〜８７°１０．１５静。

（Ｒ−（Ｒ”、８”）］−［］１−フェニルメチルー２
−オキソー２（（１−（フェニルメチル）−３−ピロリ
ジニル）アミノ〕エチル〕カル／ζミン酸１，１−ｕメ
チルエチルエステル Ｎ−１−−ｊトキシーＬ−フェニルアラニン１３．３９
（５０ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン５．１９（５
０ミリモル）およびアセトニトリル１００−の溶液を一
２０°に冷却しそして温度を一１Ｕｆ：′以下に保持し
ながらインブチルクロロホルメート６．９．９（５０１
モル）で小量ずつ添加処理する。

得られた濁った混合物を一１０±５°で１時間攪拌しそ
してアセトニトリル５〇−中の［Ｒ：］　−１−（フェ
ニルメチル）−３−ピロリジンアミン８．８９（５０ミ
リモル）の溶液で処理する。反応混合物を０°で１時間
攪拌しそして室温となし、この温度で８時間攪拌する。

溶剤を真空中で除去し次に残留物を酢酸エチルと水との
間に分配する。有機層を水で洗浄し、乾燥（Ｍｇ５Ｏ４
）　Ｌ、濾過し次に真空蒸発して標記化合物１７７ｇを
得る。

ＣＲ−（Ｒ＊ｔｓ’）〕−〔ｉ−）ニールメチル−２−
オキソー２−（（３−ピロリジニル）アミノ〕エチル〕
カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル メタノール２０〇−中の［：　Ｒ−（Ｒ”、Ｓ”））−
［：１−フェニルメチル−２−オキソ−２−（（１−（
フェニルメチル）−３−ピロリジニル）アミノ〕エチル
〕カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステ／Ｌ／２
１．２９（５０ミリモル）の溶液を２０％パラジウム付
炭素１．０ｇで処理しそして３２．５〜５３．４ｐｓｉ
の圧力および２６．０〜２７．５°の温度で水素雰囲気
中で１８時間振盪する。触媒を濾過によって除失しそし
て溶剤を真空中で除去して標記化合物１６．１を得る。

（Ｒ−（Ｒ”、８”）〕−１−シクロプロピル−７−［
３−Ｃ〔２−［（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル〕アミン〕−１−オキソ−３−フェニルプロピル〕
アミノ〕−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−
カルボン酸 ７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−カッチリジン−３
−カルボン酸ｊ４Ａ９（５０ミリモル）、（Ｒ−（Ｒ’
、Ｓ”）’：ｌ−（：１−フエ＝ルメチル−２−オキソ
−２−ＣＣ６−ピロリジニル）アミノ〕エチル〕カルバ
ミン酸１，１−ジメチルエチルエステル１８．３９（５
５ミＩＪモル）、）ＩＪエチルアミン１５．２り（０，
１５モ／ｌ／）およびアセトニトリル２００−の！Ｉｉ
！濁液を、４時間加熱還流する。溶剤を真空中で除去し
そして残留物を塩化メチレンに溶解しそして冷１．０Ｍ
塩酸ｉ０Ｍ次に水で洗浄する。乾燥（ＭｇＳＯ４）およ
びｐ過後、溶剤を真空中で除去して標記化合物２６．２
２を得る。

［：　Ｒ−＜Ｘ’ｓ’）：］づ−［３−［（２−アミン
−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノコ−１−
ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボ／酸ＣＢ　−（Ｒ”　ｔｓ’　）　）づ−
シクロプロピル−７−Ｃ３−ＣＣ２−ＣＣＣ１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル〕アミン〕−１−オキソ−
６−フェニルプロピル〕アミン〕−１−ピロリジニル〕
−６−フルオロ−１，４−：５ヒドロ−４−オキソ−１
，８−ナフチリジン−３−カルボン酸１４．５７（２５
ミリモル）、１．０Ｍ塩酸１０Ｄｒｎｔおよびエタノ−
／Ｉ／１００ｒｎｌの溶液を、３時間加熱還流する。

溶液を繊維ガラス床を通して濾過して清澄化しそして溶
剤を真空除去する。残留物をエタノール／エーテル（１
：１）１００−とともにすりつぶし次に固体を濾過によ
って除去する。エタノール／エーテ／Ｉ／（２Ｘ５０ｍ
／、１：１）およびエーテルで洗浄した後、固体を真空
乾燥して標記化合物１０．２ｇを得る。融点２１６〜２
１９°。

（ｓ−（Ｒ＊、？））−７−〔５−（２−アミノ−１−
オキソ−３−フエニルゾｏ　ヒル）アミノコ−１−ピロ
リジニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−：）ヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−
６−カルボン酸（３ａ）（Ｒ）　−１−フェニルメチル
−６−ヒドロキシピロリジンを使用して、実施例乙に対
して前述した上記反応順序を実施した場合、標記化合物
が得られる。融点２１０〜２１４°。

同じ反応順序を使用しそしてＮ−ｔ−ブトキシ−Ｄ−フ
ェニルアラニンを置換使用して、〔Ｒ−（Ｒ１’、Ｒ’
）　）　−（３ｂ）および［Ｓ　−（？、ｓ”）〕−（
３ｃ）配置を有する最終生成物を得た。

実施例　４ ７−　（５−（（（２−アミノ−１−オキシプロピル）
アミノ〕メチル〕−３−メチル−１−ピロリジニル〕−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
モノ塩酸塩 〔１−メチル−２−（〔に−メチルー１−（７エ二ルメ
チ／Ｌ／）−３−ピロリジニル）メチル〕アミン〕−２
−オキソエチル〕カルバミン酸１．１−ジメチルエチル
エステル（異性体の混合物） 乾燥アセトニトリル１６５−中のｔ−ブトキシカルボニ
ル−Ｌ−アラニン１４．１９　（７５ミ！７モル）の溶
液を、１．ｊ’−カルポニルジイミダゾ→ル１２．５２
（７７ミリモル）で処理する。室温で１時間攪拌しそし
てガス発生が止んだ後に、反応混合物を６０°で１時間
加熱し、室温に冷却しそして３−メチル−１−（フェニ
ルメチル）−６−ビロリジンメタンアミン１４．２９（
７０ミリ８６一 モル）で処理する。反応混合物を室温で１８時間攪拌し
そして次に溶剤を真空中で除去する。

残留物を酢酸エチル／水間に分配しそして有機層を分離
し、水で洗浄し、乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）　Ｌ次に真空蒸発
して標記化合物２３９シを得る。

〔１−メチル−２−＋：Ｃ（３−メチル−３−ピロリジ
ニル）メチル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕カルバミ
ン酸１，１−ジメチルエチルエステル（異性体の混合物
） メタノール４０〇−中の〔１−メチル−２−［：［（３
−メチル−１−（フェニルメチル）−６−ピロリジニル
）メチル〕アミン〕−２−オキソエチル〕カルバミンＩ
ＩＲ１ｖｌ　−ジメチルエチルエステル２３．１９　（
６１，６ミリモル）の溶液を、２０％パラジウム付炭素
３．０ｇで処理しそして２２〜２６゜の温度および４８
．７〜５３．４ｐｓｉの圧力下で水素雰囲気中で２．５
時間振盪する。触媒をセライトを通した濾過によって除
去しそしてν液を真空蒸発して標記化合物１７．０９を
得る。

７−［：３−　（ＣＣ２−１：　Ｃ（１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル〕アミノ〕−１−オキソプロピル
〕アミノ〕メチル〕−３−メチル−１−ピロリジニルツ
ー１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸（異性体の混合物）７−クロロ−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−６−カルボン酸１．１（４，３ミリ
モル）、〔１−メチル−２−（［：（ｓ−メチル−６−
ビロリジニ／Ｌ／）メチル）アミノコ−２−オキソエチ
ル〕カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル２．
４６７（８，５ミリモル）、トリエチルアミン１．３ｇ
（１３ミリモル）およびアセトニトリル５０−の溶液を
、３時間加熱還流する。溶剤を真空除去しそして残留物
を塩化メチレンと水との間に分配する。

有機層を水で況浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ次に真空
蒸発して標記化合物２．１Ｌ；Ｉを得る。

７−　（ｓ−［：（（２−アミノ−１−オキシゾロピル
）アミノ〕メチル〕−３−メチル−１−ピロリジニルツ
ー１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸モノ塩酸塩（異性体の混合物） エタノール５０７！および１．０Ｍ塩酸５０ｒｎｌ中の
７−　〔ｇ−（（［２−Ｃｃ’（１，１−ジメチルエト
キシ）カルボニル〕アミノ〕−１−オキシプロピル〕ア
ミン〕メチル〕−６−メチル−１−ピロリジニルツー１
−シクロプロピ／Ｌ／−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸１，１−ジメチルエチルエステル２．６９　（４，９
ミリモル）の懸濁液ヲ、６時間加熱還流する。得られた
溶液を繊維ガラス床を通して濾過して清溌化し次に溶剤
を真空除去する。残留物をエタノール／エーテル（それ
ぞれ３０−）とともにすりつぶしそして固体を濾過によ
って除去し、エタノール／エーテル（１：１）、エーテ
ルで洗浄し次に真空乾燥して標記化合物１．７９を得る
。融点２７０〜２７２°。

実施例４に記載した反応順序を使用して次の化合物を製
造した。

７−　（：３−（（（２−アミノ−１−オキソプロピル
）アミノ〕メチル〕−５−メチル−１−ピロリジニルツ
ー１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸モノ塩
酸塩（４ａ） ７−　ｆｊ−（（（２−アミノ−１−オキソプロピル）
アミン〕メチル〕−６−メチル−１−ビワリジニル〕−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸モノ塩酸塩〔融
点２３６〜２３５°〕（４ｂ）　、および ５−アミノ−７−（５−（（”（２−アミノ−１−オキ
ソプロピル）アミノ〕メチル〕−６−メチル−１−ピロ
リジニルツー１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−キツリンカルボ
ン酸モノ塩酸塩（４ｃ）。

実施例　５ ７−　［３−（（２−アミノ−１−オキシプロピル）ア
ミノコ−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１，４−：）ヒドロ−４−オキソ−１，８
−カッチリジン−３−カルボン酸モノ塩酸塩 １−シクロプロピル−７−（３−［（２−１：［（１，
１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミン〕−１−オ
キシプロピル〕アミノ〕−１−ピロリジニルクー６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフ
チリジン−３−カルボン酸（異性体の混合物） ７−クロロ−１−シクロプロピ／Ｉ／　−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸１．２り（４，２ミリモル）、〔１
−メチル−２−オキソ−２−（（３−ピロリジニル）ア
ミノ〕エチル〕カルバミン酸１．１−：）メチルエチル
エステル１．７９＜６．６ミリモル）、トリエチルアミ
／１４Ｆ（１３，５ミリモル）およびアセトニトリル７
０−の溶液を、６時間加熱還流し次に室温で１８時間攪
拌する。

溶剤を真空除去し次に残留物を塩化メチレンと水との間
に分配する。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥（Ｍｇ
５Ｏ４）　シ次に真空蒸発して標記化合物２．Ｏｇを得
る。

７−　（３−（：（２−アミノ−１−オキシプロピル）
アミノ）−１−ピロリジニルツー１−シクロプロピル−
６−フルオロ−１，４−：）ヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸モノ塩酸塩（異性体
の混合物） エタノール２５−および１．０Ｍ塩酸２５−の混合物中
の１−シクロプロピｖ　−７−（５−（（２−〔［（ｉ
ｔｌ−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−１−
オキシプロピル〕アミノ〕−１−ヒロリジニル〕−６−
フルオロ−１＊４−’；ヒドロー４−オキソー１，８−
ナフチリジン−６−カルボン酸（異性体の混合物）２．
０り（４，０ミリモル）の懸濁液を、２時間加熱還流す
る。溶液を繊維ガラス床を通して洲過して清澄化し次に
溶剤を真空除去する。残留物をエタノール／エーテル（
それぞれ２５−）とともにすりつぶし次に固体を濾過に
よって除去する。エタノ−ル／エーテル（１：１）、エ
ーテルで洗浄しそして真空乾燥した後、標記化合物１．
５ｇの収量を得る。融点２２２〜２２４℃。

実施例５に記載した反応順序を使用して、次の化合物を
製造した。

７−　（ｇ−［（２−アミノ−１−オキシプロピル）ア
ミノ’１−ｊ−ピロリジニル〕−１−シクロプロピ／Ｌ
／−６．Ｂ−ジフルオロ−１，４−：）ヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸モノ塩酸塩（５ａ） ７−　［５−［：（２−アミノ−１−オキソプロピル）
アミノ）−１−ピロリジニルツー１−シクロプロピル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸モノ塩酸塩（融点２１８〜２２１’）
（５ｂ）オよび５−アミノ−７−（ｓ−（（２−アミノ
−１−オキソプロＬ’　）ｖ　）アミノ〕−１−ピロリ
ジニル〕−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸モノ塩酸塩（融点２２８〜２りＯ’）（５Ｑ）。

実施例　６ キラルアミノ酸およびピロリジン側鎖対掌体の種々な組
み合せを使用して、前述した方法により立体化学的に次
の化合物を製造した。

７−１：３−（（アミノアセチル〕アミ／〕−１−ヒロ
リジニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−６−キノリンカルボン酸塩
酸塩（６）、（融点２０８〜２１０°） ７−　［：３−（１：（２−アミノ−１−オキソプロピ
ル）アミノ〕メチル〕−３−メチル−１−ピロリジニル
ツー１−シクロプロピル−６−フルオキ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
／酸（７）（融点２７０〜２７２°） ［Ｒ−（Ｒ、ｓ　））−およびＣＢ−（ＲｔＲ）ｍｌ　
−７−（３−（（２−アミノ−１−オキソプロピル）ア
ミノコ−１−ピロリジニ＃］−１−シクロプロピル−６
−フルオ覧−１，４−：）ヒドロ−４−オキソ−１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩（８）（融点１
９８〜２００°）（Ｒ−（Ｒ’、Ｒ”）〕−および〔Ｓ
〜（？、Ｓ”）〕−７−（３−［（２−アミ／−１−オ
キソプロピル）アミンシー１−ピロリジニル〕−１−シ
クロプロピル−６，８−’）フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩（９）
（融点１９０〜１９３°） （Ｒ−（Ｒ＊、ｓ“）〕−および［：　ｓ　−（：Ｒ’
、Ｒ”　）　：ｌ　−７−１：３−１：（２〜アミノ−
１−オキソプロピル）アミノクー１−ピロリジニル〕−
１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸埠酸塩（
１０）億点２００〜２０２°） （Ｒ−（Ｒ＊、？））−オヨヒｒｓ−（Ｒ”、ｓ’））
−７−（！ｌ−［：（２−アミノ−１−オキソプロピル
）アミノクー１−ピロリジニル〕−１−シクロプ四ピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−す７チリジンー３−カルボン酸塩酸塩（１１）　（
融点２６８〜２７０°）７−Ｃ５−ＣＣ７ミ／アセチル
）アミンシー１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル
−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸塩酸塩（１２）　（融点２７
３〜２７４°） ５−アミノ−７−（５−（（（アミノアセチル）アミノ
〕メチル〕−３−メチ／Ｌ／−１−ピロリジニルツー１
−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−６−キノリンカルボン酸塩酸塩（１
３）　（融点２７１〜２７５°）７−　［：３−［：（
（２−アミノ−１−オキソ−３−フェニルプロヒ／ｌ／
　）アミノ〕メチル］−３−メチ／Ｉ／−１−ヒロリジ
ニル〕−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−キノリンカルボン酸
塩酸塩（１４）（融点２６８〜２７０°） ［：ｓ−（？、Ｒ′）］−７−［：　５−　［：　（２
−アミノ−１−オキソプロピル）アミノクー１−ピロリ
ジニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−
カルボン酸塩酸塩（１５）　（融点２１０〜２１３°） （Ｒ−＜Ｘ’Ｓ”＞　）−および（ｓ−（？、？））−
７−［：３−［：（２−アミノ−１−オキソプロピル）
アミノ）−１−ピロリジニルツー１−シクレフロビル−
６−フルオロー１．４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸塩酸塩（１６）（融点２１８〜２２０
°） ７−　（３−［（（アミノアセチル）アミノ〕メチル〕
−３−メチル−１−ピロリジニルツー１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６
−キノリンカルボン酸塩酸塩（融点２８７〜２８９°） ［Ｒ−（？ｔｓ’）　〕−および〔ｓ−（？、：＄））
−５−アミノ−７−（３−１：（（２−アミノ−１−オ
キソ−３−フェニルプロピル）アミノ〕メチル〕−３−
メチル−１−ピロリジニルツー１−シクロプロピル−６
，８−ジフルオロ−１，４−ｕヒドロ−４−オキソ−６
−キノリンカルボン酸塩酸塩（１７）　（融点２２３〜
２２５°）７−　（３−（［：（アミノアセチ／Ｉ／）
アミン〕メチル〕−３−メチル−１−ピロリジニルツー
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−す７チリジンー６−カルボン酸
塩酸塩（１Ｂ）　（融点２９７〜３００°）〔ｘ−〔Ｘ
ｔＸ＞〕−および（Ｓ−（Ｒ’、Ｓ”）　）　−７−（
３−（（（２−アミノ−１−オキソ−３−フェニルプロ
ピル）アミノ〕メチル〕−３−メチル−１−ピロリジニ
ルツー１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩
酸塩（１８）（融点２６８〜２７１°） （Ｒ−（”Ｓｓ’　）　）−および〔Ｓ−＜Ｘ、？＞〕
−７−（ｓ−［（（２−アミノ−１−オキソ−３−フェ
ニルプロピル）アミノ〕メチル〕−６−メチル−１−ピ
ロリジニルツー１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
塩酸塩（２０）　（融点１９５〜１９８°） （Ｒ−（？ｔｓ’））−ｓ−アミノ−７−［：３−［：
（２−アミノ−１−オキソプロピル）アミノコ−１−ヒ
ロリジニル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸塩酸塩（２１）　（融点２６７〜２７２°） （ｓ−（Ｘ、Ｒ＊））−５−アミハフ　−［：　３−（
：（２−アミノ−１−オキソプロピル）アミノコ−１−
ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６，８−ジフル
オロ−１，４−９ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸塩酸塩（２２）　　（融点２２８〜２３０°） 来　米 ＣＲ−（ＲＳＲ）　）−および（ｓ−（Ｒ？８　）：］
−７−〔３−Ｃ〔（２−アミノ−１−オキソ−３−フェ
ニルゾロピル）アミノ〕メチル〕−６−メチル−１−ピ
ロリジニルツー１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−す７チリジンー
３−カルボン酸塩酸塩（２３）　（融点１９０〜１９５
°） 〔５−（Ｒ＊、Ｒ′）〕−およびＩ：Ｒ−（Ｒ”、Ｓ”
）〕−７−〔３−［［：（２−アミ／−１−オキソ−６
−フェニルプロピル）アミノ〕メチル〕−３−メチル−
１−ピロリジニルツー１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸塩酸塩（２４）（融点１９０〜１
９３°） （ｕ−（Ｒ＊、ｓ”）〕−および［Ｓ−（Ｒ’ｔＸ　）
　：ｌ　−７−（：３−（（２−アミノ−１−オキソ−
３−フェニルプロピル）アミンクー１−ピロリジニル〕
−１−シクロプロピ／Ｌ／＋　６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−６−カ
ルボン酸塩酸塩（２５）　（融点１０８〜１１０°）：
Ｉｌ　　　来 （Ｒ−（ＲＩｓ　））−および〔５−（Ｒ＊、？）〕づ
−［〕３−：（２−アミノ−１−オキソ−３−フェニル
プロヒル）アミノ）−１−ピロリジニル〕−１−シクロ
プロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩＜２６＞　（
、融点２１７〜２１９°）未　　来 （Ｒ−（Ｒ、Ｒ））−および（ｓ−（？、ｓ”）〕づ−
〔５−ＣＣ（２−アミノ−１−オキソヘキシＡ／）アミ
ノ〕メチル〕−３−メチル−１−ピロリジニルツー１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−１，８−ナフチリジン−６−カルボン酸塩酸
塩（２７） ［Ｒ−（Ｒ”、：Ｒ＊）　：）−および〔５−（Ｘ、ｓ
”）〕づ−１ｊ−（（（２−アミノ−１−オキソプロピ
ル）アミン〕−メチル〕−６−メチル−１−ピロリジニ
ルツー１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩
酸塩（２８） 来　　来 ＣＲ−ＣＲ、ｓ　））−およびＣ８−（Ｒ”ｔＲ’　）
　）　−７−（ｓ−（［：　（２−アミノ−１−オキソ
プロピル）アミノ〕メチル〕−６−メチル−１−ピロリ
ジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸
塩（２９） ７−［”３−［（アミノアセチル）アミノコ−１−ピロ
リジニル〕−１−シクロゾロピ／Ｉ／〜６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−６−カルボン酸塩酸塩（３０）（融点１５８〜１６０
°） （Ｒ−（？、ｓ“）〕−および〔Ｓ−（？＊？＞〕づ−
シクロゾロピ”−７−［３−〔２，６−ジアミツー１−
オキソヘキシ／Ｉ／）アミノコ−１−ピロリジニル）−
６−フルオロ−１，４−ｕヒドロー４−オキソ−５−キ
ノリンカルボン酸塩酸塩（３１）（融点１９０〜１９２
°） （：Ｒ−（Ｒ’、Ｓ“）〕−および（ｓ−（？ｔ？））
−７−（ｇ−Ｃ（２−アミノ−１−オキソ−３−フェニ
ルプロピル）アミノ）−１−ピロリジニルツー１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩＜５２）　（融点
１９７〜２００°）〔Ｒ−＜Ｒ＊＊Ｓ’＞〕−および（
ｓ−（Ｒ＊、Ｒ“）〕づ−シクロ、プロピル−７−（３
−（（２ｔ６−ジアミツー１−オキソヘキシル）アミノ
）−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸ジ塩酸塩（３３）　（融点１２５〜１３０°）５−
アミノ−７−［：３−１ｍ（アミノアセチル）アミン］
−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６，８−
’；フルオロー１，４−ｕヒドロー４−オキソ−６−キ
ノリンカルボン酸塩酸塩（３４）。

特許出願人　　ワーナーーランバート・コンパニー外２
名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物、その光学的に活性な異性体またはその薬学的
   に許容し得る酸付加塩。 ここで式中、 ＸはＮ、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＦ＿３、ＣＯＲ＿２
   またはＣＮＲ＿２Ｒ＿３であり、 ＹはＨ、Ｆ、ＮＨ＿２またはＯＲ＿２であり、Ｚは ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼、または▲数式、化
   学式、表等があります▼ であり、 ＲはＨ、１〜６個の炭素原子のアルキルま たは陽イオンであり、 Ｒ＿１は１〜６個の炭素原子のアルキル、アルキルが１
   〜４個の炭素原子を有するハロアルキル、ビニル、３〜
   ６個の炭素原子のシクロアルキル、アリールまたはハロ
   ゲン、ヒドロキシ、アミノまたは１〜４個の炭素原子の
   アルキルにより置換されたアリールであり、 Ｒ＿２およびＲ＿３はそれぞれ独立して水素または１〜
   ４個の炭素原子のアルキルであり、 Ｒ＿４は−（ＣＲ＿２Ｒ＿３）＿ｎ−ＮＲ＿２Ｒ＿５（
   式中ｎは０、１または２である）であり、 Ｒ＿５は▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ
   ＿６は水素、１〜１０個の炭素原子のアルキル、ＯＲ＿
   ２、ＮＲ＿２Ｒ＿３、ＣＯ＿２Ｈ、ＣＯ＿２Ｒ＿２、Ｃ
   ＯＮＲ＿２Ｒ＿３、▲数式、化学式、表等があります▼
   、ＳＲ＿２、▲数式、化学式、表等があります▼、−Ｃ
   Ｎ、アリールまたはハロゲン、ヒドロキシ、アミノまた
   は１〜４個の炭素原子のアルキルにより置換されたアリ
   ールによつて置換されている１〜１０個の炭素原子のア
   ルキル、またはフェニル、ｐ−ヒドロキシフェニルであ
   るかまたはα−アミノ基の窒素原子と一緒になつてトリ
   メチレンまたはヒドロキシ置換されたトリメチレンであ
   る）である。 ２）Ｒ＿６が水素、１〜１０個の炭素原子のアルキルま
   たはＯＲ＿２、ＮＲ＿２Ｒ＿３、ＣＯ＿２Ｈ、ＣＯ＿２
   Ｒ＿２、ＣＯＮＲ＿２Ｒ＿３、▲数式、化学式、表等が
   あります▼、ＳＲ＿２、▲数式、化学式、表等がありま
   す▼、−ＣＮ、フェニルまたはハロゲン、ヒドロキシ、
   アミノまたは１〜４個の炭素原子のアルキルにより置換
   されたフェニル、３−インドリルまたは少なくとも１個
   の窒素、酸素または硫黄原子を含有する５−または６−
   員複素環式環によつて置換されている１〜１０個の炭素
   原子のアルキル、フェニル、ｐ−ヒドロキシフェニルで
   あるかまたはアミノ基の窒素原子と一緒になつてトリメ
   チレンまたはヒドロキシ置換されたトリメチレンである
   請求項１記載の化合物。 ３）Ｒ＿６が水素、１〜４個の炭素原子のアルキルまた
   はＯＨ、ＮＨ＿２、ＣＯ＿２Ｈ、ＣＯＮＨ＿２、▲数式
   、化学式、表等があります▼、ＳＲ＿２、▲数式、化学
   式、表等があります▼、フェニル、ｐ−ヒドロキシフ ェニル、３−インドリル、４−イミダゾリルにより置換
   された１〜４個の炭素原子のアルキル、またはフェニル
   、ｐ−ヒドロキシフェニルであるかまたはα−アミノ基
   の窒素と一緒になつてトリメチレンまたはヒドロキシ置
   換されたトリメチレンである請求項２記載の化合物。 ４）Ｒ＿１が１〜３個の炭素原子のアルキル、２−フル
   オロエチル、ビニル、シクロプロピル、フェニルまたは
   ハロゲン、ヒドロキシ、アミノまたは１〜４個の炭素原
   子により置換されたフェニル、または少なくとも１個の
   窒素、酸素または硫黄原子を含有する５−または６−員
   ヘテロ芳香族環である請求項３記載の化合物。 ５）ＸがＮ、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌまたはＣＣＦ＿３であ
   る請求項４記載の化合物。 ６）ＹがＨまたはＮＨ＿２である請求項５記載の化合物
   。 ７）Ｒ＿１がエチル、２−フルオロエチル、ビニル、ま
   たはシクロプロピルである請求項６記載の化合物。 ８）Ｚが ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ である請求項７記載の化合物。 ９）Ｚが ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ である請求項７記載の化合物。 １０）Ｚが ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ である請求項７記載の化合物。 １１）Ｚが ▲数式、化学式、表等があります▼ でありそしてＲ＿１がシクロプロピルである請求項８記
   載の化合物。 １２）７−〔３−〔（２−アミノ−１−オキソプロピル
   ）アミノ〕−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル
   −６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
   ８−ナフチリジン−３−カルボン酸またはその光学的異
   性体である請求項１１記載の化合物。 １３）請求項１２記載の化合物の〔Ｓ−（Ｒ＾＊，Ｒ＾
   ＊）〕または〔Ｓ−（Ｒ＾＊，Ｓ＾＊）〕異性体。 １４）７−〔３−〔（アミノアセチル）アミノ〕−１−
   ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
   １，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
   −３−カルボン酸またはその光学的異性体である請求項
   １１記載の化合物。 １５）７−〔３−〔（２−アミノ−１−オキソ−３−フ
   ェニルプロピル）アミノ〕−１−ピロリジニル〕−１−
   シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
   −オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸また
   はその光学的異性体である請求項１１記載の化合物。 １６）請求項１５記載の化合物の〔Ｓ−（Ｒ＾＊，Ｓ＾
   ＊）〕または〔Ｓ−（Ｒ＾＊，Ｒ＾＊）〕異性体。 １７）７−〔３−〔（２，５−ジアミノ−１，５−ジオ
   キソペンチル）アミノ〕−１−ピロリジニル〕−１−シ
   クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
   オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸または
   その光学的異性体である請求項１１記載の化合物。 １８）７−〔３−〔（２−アミノ−４−カルボキシ−１
   −オキソブチル）アミノ〕−１−ピロリジニル〕−１−
   シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
   −オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸また
   はその光学的異性体である請求項１１記載の化合物。 １９）７−〔３−〔（２，６−ジアミノ−１−オキソヘ
   キシル）アミノ〕−１−ピロリジニル〕−１−シクロプ
   ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
   −１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸またはその光
   学的異性体である請求項１１記載の化合物。 ２０）７−〔３−〔（アミノフェニルアセチル）アミノ
   〕−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６−フ
   ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフ
   チリジン−３−カルボン酸またはその光学的異性体であ
   る請求項１１記載の化合物。 ２１）７−〔３−〔〔（２−アミノ−１−オキソ−３−
   フェニルプロピル）アミノ〕メチル〕−３−メチル−１
   −ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ
   −１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジ
   ン−３−カルボン酸またはその光学的異性体である請求
   項１１記載の化合物。 ２２）７−〔３−〔〔（２−アミノ−１−オキソプロピ
   ル）アミノ〕メチル〕−３−メチル−１−ピロリジニル
   〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
   ドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
   ン酸またはその光学的異性体である請求項１１記載の化
   合 物。 ２３）７−〔３−〔〔（アミノアセチル）アミノ〕メチ
   ル〕−３−メチル−１−ピロリジニル〕−１−シクロプ
   ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
   −１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸またはその光
   学的異性体である請求項１１記載の化合物。 ２４）７−〔３−〔〔（アミノフェニルアセチル）アミ
   ノ〕−３−メチル−１−ピロリジニル〕−１−シクロプ
   ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
   −１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸またはその光
   学的異性体である請求項１１記載の化合物。 ２５）７−〔３−〔〔（２−アミノ−４−カルボキシ−
   １−オキソブチルアミノ〕メチル−３−メチル−１−ピ
   ロリジニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
   ，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−
   ３−カルボン酸またはその光学的異性体である請求項１
   １記載の化合物。 ２６）７−〔３−〔〔（２，６−ジアミノ−１−オキソ
   ヘキシル）アミノ〕メチル〕−３−メチル−１−ピロリ
   ジニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
   −ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−
   カルボン酸またはその光学的異性体である請求項１１記
   載の化合物。 ２７）７−〔３−〔〔（２，５−ジアミノ−１，５−ジ
   オキソペンチル）アミノ〕メチル〕−３−メチル−１−
   ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
   １，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
   −３−カルボン酸またはその光学的異性体である請求項
   １１記載の化合物。 ２８）７−〔３−〔（２−アミノ−１−オキソプロピル
   ）アミノ〕−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル
   −６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
   −３−キノリンカルボン酸またはその光学的異性体であ
   る請求項１１記載の化合物。 ２９）請求項２８記載の化合物の〔Ｓ−（Ｒ＾＊，Ｒ＾
   ＊）〕異性体。 ３０）担体または賦形剤と一緒にした請求項１記載の化
   合物の抗菌的に有効な量からなる薬学的組成物。 ３１）細菌感染にかかつた宿主に単位投与形態の請求項
   ３０記載の薬学的組成物を投与することからなる細菌感
   染の治療方法。 ３２）酸加水分解または接触水素添加によつてＲ＿５の
   α−アミノ基から保護基を除去しそしてもし必要である
   場合は既知の手段によつて得られた遊温酸を薬学的に許
   容し得る塩基塩または薬学的に許容し得る酸付加塩に変
   換することからなる請求項１記載の化合物の製法。 ３３）保護基がｔ−ブトキシカルボニルでありそして該
   基を酸加水分解によつて除去する請求項３２記載の方法
   。 ３４）加水分解を水性塩酸中で実施する請求項３３記載
   の方法。 ３５）保護基がベンジルオキシカルボニルでありそして
   該基を接触水素添加によつて除去する請求項３２記載の
   方法。 ３６）パラジウム付炭素を触媒として使用する請求項３
   ５記載の方法。 ３７）活性化酸の存在下において式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｚ′は ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ でありそしてＲ＿４′は−（ＣＲ＿２Ｒ＿３）＿ｎ−Ｎ
   Ｒ＿２Ｈである）の化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｐｒｏは保護基を示す）の化合物またはその活性
   化酸と反応させそして次に酸加水分解または接触水素添
   加によつて保護基を除去しそしてもし必要な場合は既知
   の手段によつて得られた生成物をその薬学的に許容し得
   る塩基または酸付加塩に変換することからなる請求項１
   記載の化合物の製法。 ３８）Ｐｒｏがｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジル
   オキシカルボニルである請求項３７記載の方法。 ３９）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｌは除去基である）の化合物を式ＺＨ（Ｒ＿５の
   α−アミノ基は保護されている）のアミンと反応させそ
   して次に酸加水分解または接触水素添加によつて保護基
   を除去しそしてもし必要ならば既知の手段によつて得ら
   れた化合物をその薬学的に許容し得る塩基または酸付加
   塩に変換することからなる請求項１記載の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｚは ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ である）の化合物の製法。 ４０）Ｌが弗素または塩素である請求項３９記載の方法
   。 ４１）保護基がｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベン
   ジルオキシカルボニルである請求項４０記載の方法。