FI90237B - Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 7-(3-substituoitu-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 7-(3-substituoitu-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90237B FI90237B FI883807A FI883807A FI90237B FI 90237 B FI90237 B FI 90237B FI 883807 A FI883807 A FI 883807A FI 883807 A FI883807 A FI 883807A FI 90237 B FI90237 B FI 90237B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- amino
- oxo
- pyrrolidinyl
- dihydro
- cyclopropyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
90237
Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 7-(3-substituoitu-l-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naf-tyridiini-3-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi 7-amino-6-fluori- ja 7-amino-6,7-difluori-kinoloni-3-karbok-syylihapot ja 7-amino-6-fluori-1,8-naftyridiini-3-karboksyy-lihapot ovat erityisen tunnettuja siitä, että niillä on tehokas antibakteerinen aktiivisuus erityisesti in vitro gram-negatiivisia bakteereita vastaan. Vastaavat 7-amino-pyrroli-dinyyli-kinolonit ja edellä olevaa tyyppiä olevat naftyri-diinit ovat osoittaneet omaavansa tämän tehokkaan aktiivisuuden gram-positiivisia bakteereita vastaan.
Tästä huolimatta monet edellä mainituista yhdisteistä eivät omaa tehokasta aktiivisuutta, testattaessa in vivo. Nyt on todettu, että lisäämällä α-aminohappo tunnettuihin 7-amino-substituentteihin, antibakteerinen aktiivisuus in vivo yllättäen lisääntyy, kun tällaisia yhdisteitä annostetaan sekä oraalisesti että subkutaanisesti.
Monissa aikaisemmissa julkaisuissa on kuvattu antibakteeri-sia yhditeitä, jotka ovat tyypiltään gyraasi-inhibiittorei-ta. Esimerkkinä näistä on enoksasiini. On kuitenkin huomattava, että yhdessäkään viitejulkaisussa ei kuvata tällaisten yhdisteiden prodrug-muotojen valmistusta eikä missään kuvatuista yhdisteistä esiinny luonnollista α-aminohappoa liittyneenä sivuketjuun, niin kuin tämän keksinnön mukaisissa yhdisteissä. Liittämällä yhdisteeseen kyseinen aminohappo-substituentti, saadaan näiden yhdisteiden prodrug-muoto. Prodrug-muotojen edut liittyvät niiden parempaan liukoisuuteen ja hyötyosuuteen (bioavailability), sekä joissakin tapauksissa parempaan in vivo-aktiivisuuteen. mikä johtuu siitä, että lääke siirtyy verenkiertoon nopeammin ja suurempana määränä kuin vastaava kantayhdiste. Aminohappoketjun sisältävä prodrug-yhdiste muuttuu kehossa täydellisesti kantayh-disteeksi.
2 90237 Näin ollen tämä keksintö koskee menetelmää farmakologisesti aktiivisten 7-(3-substituoitu-l-pyrrolidinyyli)-1-syklopro-pyyli-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihap-pojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava %t\F'ÄVc<v‘ (I)
L/ A
jossa kaavassa Y on H tai NH2, R on H, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai alkalimetalli-kationi, R3 on vety tai metyyli, O NH, H I ^ R4 on -(CH2)nNH-C-CH, jossa n on 0 tai 1 ja R6 on vety, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai 1-4 hiili-atomia sisältävä alkyyli, joka on substituoitu NH2:lla tai fenyylillä, ja niiden optisesti aktiivisten isomeerien tai farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisessa koostumuksessa, joka sisältää antibakteerisesti tehokkaan määrän kaavan I mukaista yhdistettä yhdessä kanto-aineen tai täyteaineen kanssa.
Koostumukset ovat käyttökelpoisia bakteeri-infektioiden hoitamisessa, jolloin infektiosta kärsivälle potilaalle annetaan farmaseuttista koostumusta, joka sisältää kaavan I mukaista yhdistettä, yksikköannosmuodossa.
3 90237 Tämä keksintö koskee pääasiallisesti tunnettujen antibaktee-risten 7-amino-naftyridiiniyhdisteiden sivuketjun a-amino-happojohdannaisia.
Keksinnössä α-aminohappoihin kuuluvat luonnollisesti esiintyvät α-aminohapot, niiden D-konformeerit ja muut analogit. Keksinnössä käytettäviä luonnollisesti esiintyviä «-aminohappoja ovat glysiini, alaniini, väliini, leusiini, isoleu-siini, fenyylialaniini ja lysiini.
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä esiintyvät muut parametrit on määritelty tässä jäljempänä.
"Alkyyli" on suora tai haarautunut hiilivetyketju, joka sisältää merkityn määrän hiiliatomeja. Näin ollen ''alkyyli” voi olla metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyy-li, isobutyyli, sek.-butyyli, tert.-butyyli, amyyli, heksyy-li ja vastaava.
Erityisen arvokkaita ovat seuraavat yhdisteet: 7-[3-[(2-amino-l-oksopropyyli)amino]-l-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini- 3-karboksyylihappo tai sen optinen isomeeri, 7 — [3 — [(aminoasetyyli)amino]-l-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyy-li-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyy-lihappo tai sen optinen isomeeri, 7-[3-[(2-amino-l-okso-3-fenyylipropyyli)amino]-1-pyrrolidinyy-li]-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyri-diini-3-karboksyylihappo tai sen optinen isomeeri, [S-(R*,S*)]-7-[3-[(2-amino-l-okso-3-fenyylipropyyli)amino]-1“Pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo tai sen optinen isomeeri, 7—[3—[(2,5-diamino-l,5-dioksopentyyli)amino]-1-pyrrolidinyy-li]-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyri- 4 90237 diini-3-karboksyylihappo tai sen optinen isomeeri, 7-[3-[(2-amino-4-karboksi-l-oksobutyyli)amino]-1-pyrrolidi-nyyli]-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naf-tyridiini-3-karboksyylihappo tai sen optinen isomeeri, V—[3—[(2,6-diamino-l-oksoheksyyli)amino]-1-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini- 3-karboksyylihappo tai sen optinen isomeeri, 7-[3-[(aminofenyyliasetyyli)amino]-l-pyrrolidinyyli]-l-syk-lopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo tai sen optinen isomeeri, 7-[3-[[(2-amino-l-okso-3-fenyylipropyyli)amino]metyyli]-3-metyyli-l-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-di-hydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo tai sen optinen isomeeri, 7-[3-[[(2-amino-l-oksopropyyli)amino]metyyli]-3-metyyli-l-pyrrolidinyyli] -l-syklopropyyli-6-f luori-1, 4-dihydro-4-okso- 1.8- naftyridiini-3-karboksyylihappo tai sen optinen isomee-ri' 7-[3-[[(aminoasetyyli)amino]metyyli]-3-metyyli-l-pyrrolidi-nyyli]-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naf-tyridiini-3-karboksyylihappo tai sen optinen isomeeri, 7—[3 — [[(aminofenyyliasetyyli)amino]metyyli]-3-metyyli-l-pyr-rolidinyyli]-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso- 1.8- naftyridiini-3-karboksyylihappo tai sen optinen isomeeri, 7—[3 — [[(2-amino-4-karboksi-l-oksobutyyli)amino]metyyli]-3-me-tyyli-l-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihyd-ro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo tai sen optinen isomeeri, 7“[3“[[(2,6-diamino-l-oksoheksyyli)amino]metyyli]-3-metyyli-1-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-ok-so-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo tai sen optinen isomeeri, 7—[3—[[(2,5-diamino-l,5-dioksopentyyli)amino]metyyli]-3-metyy li-l-pyrrolidinyyli]-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihyd- 5 90237 ro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo tai sen optinen isomeeri.
Tämän keksinnön mukaiset ja kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa siten, että
a) yhdiste, jonka kaava on III
y o F AvA"00'" jfyJX JJ (Hl)
A
jossa L on fluori tai kloori, saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisen amiinin kanssa, K 3 O NH., 3 II I 2 ------------ (CH ) NH-C-CH (IV)
H - N 2 n I
: · \_ R6 jossa n ja R6 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja jossa α-aminoryhmä on suojattu, ja suojaryhmä poistetaan happo-hydrolyysillä tai katalyyttisesti hydraamalla, tai b) kaavan II mukainen yhdiste
YO
NM2 FAL A C02R
:·: K
:: a
saatetaan reagoimaan kaavan V
6 90237 HOC-CH-R* .. , 6 O NHPro mukaisen yhdisteen tai sen aktivoidun hapon kanssa, jossa kaavassa Rg tarkoittaa samaa kuin edellä ja Pro tarkoittaa suojaryhmää, aktivoidun hapon läsnäollessa, ja suojaryhmä poistetaan happohydrolyysillä tai katalyyttisesti hydraa-malla, ja muodostunut yhdiste muutetaan haluttaessa tunnetuilla menetelmillä farmaseuttisesti hyväksyttäväksi emässuolakseen tai happoadditiosuolakseen.
Kaavan II mukaiset naftyridiinit, joilla on vapaa primäärinen tai sekundäärinen aminoryhmä, saatetaan reagoimaan a-aminohapon kanssa kytkentäreaktiolla, jossa α-aminoryhmä on suojattu tunnetulla aminosuojaryhmällä, kuten karboksyyli-happoryhmillä, alkoksikarbonyyliryhmillä, kuten tert.-butyy-lioksikarbonyylillä ja bentsyylioksikarbonyylillä ja a-ami-noryhmän karboksyylihapporyhmä jätetään koskemattomaksi tai aktivoidaan happohalogenidiksi, mieluimmin kloridiksi, seka-anhydridiksi tai hydroksisukkinesteriksi. Kytkentäreaktion aktivaattoria, kuten disykloheksyylikarbodi-imidiä voidaan käyttää silloin, kun aminohapon karboksyylihapporyhmää käytetään sellaisenaan. Reaktio tapahtuu, kuten on kuvattu pep-tidisynteeseille, lämpötilassa, joka on noin O °C - noin 100 °C, inertissä liuottimessa, kuten asetonitriilissä, kloroformissa, dikloorimetaanissa tai dimetyyliformamidissa ja mahdollisesti protoni-akseptorin, kuten emäksen, esim. tri-etyyliamiinin tai muiden amiiniemästen läsnäollessa.
Edellä esitetyn reaktion jälkeen aminosuojaryhmä poistetaan tunnetuilla menetelmillä. Alkoksikarbonyyliryhmät esimerkiksi poistetaan happo- tai emäshydrolyysillä ja bentsyylioksi-karbonyyli hydraamalla.
Reaktio kaavan III mukaisen yhdisteen ja sopivasti suojatun kaavan IV mukaisen yhdisteen välillä voidaan suorittaa iner- 7 90237 tissä liuottimessa, mieluimmin korotetuissa lämpötiloissa riittävän aikaa, jotta reaktio tapahtuu käytännöllisesti katsoen täydellisesti. Reaktio suoritetaan mieluimmin happo-akseptorin, kuten alkali-metalli- tai maa-alkalimetallikar-bonaatin tai -bikarbonaatin, tertiäärisen amiinin, kuten trietyyliamiinin, pyridiinin, 1,5-diatsabisyklo[5.4.OJundek-eeni-5 (DBU) tai pikoliinin läsnäollessa.
Tavallisia liuottimia tähän reaktioon ovat reagoimattomat liuottimet, kuten asetonitriili, tetrahydrofuraani, etanoli, kloroformi, dimetyylisulfoksidi, dimetyyliformamidi, pyri-diini, pikoliini, vesi ja vastaavat. Voidaan käyttää myös liuotinseoksia.
Tavallisesti reaktiolämpötilat ovat noin 20 °C:sta noin 150 °C:seen, korkeammat lämpötilat vaativat tavallisesti lyhyemmät reaktioajat.
Suojaryhmän poistaminen voidaan tehdä kuten edellä mainittiin joko in situ tai kaavan I mukaisen tuotteen eristämisen jälkeen.
Koska tämän keksinnön mukaisissa yhdisteissä esiintyy a-ami-noryhmä, ne kaikki ovat mahdollisesti aktiivisissa muodoissa. Puhdas D-isomeeri, puhdas L-isomeeri sekä näiden seokset mukaan luettuna raseemiset seokset kuuluvat keksinnön piiriin. Yksittäiset D- ja L-isomeerit valmistetaan mieluimmin käyttämällä luonnollisesti esiintyviä L-a-aminohappoja tai niiden D-konformeereja ja muiden α-aminohappojen ollessa kyseessä, erottamalla tällaiset hapot tunnetuilla menetelmillä, jonka jälkeen ne saatetaan reagoimaan jo kuvattujen, peptidikemiassa tavallisesti käytettyjen menetelmien mukaisesti kaavan II mukaisten yhdisteiden tai mahdollisesti suojatun kaavan IV mukaisen amiinin kanssa.
8 90237
Kaavan I mukaisten yhdisteiden optiset isomeerit, diastereo-meerit, enantiomeerit sekä niiden seokset kuuluvat tämän keksinnön piiriin. Edullinen menetelmä yksittäisten optisten isomeerien syntetisoimiseksi on valmistaa puhtaat isomeerit R4-ryhmän suhteen, saattamalla mahdollisesti aktiivinen suojattu α-aminohappo reagoimaan mahdollisesti aktiivisen kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa, joka sen jälkeen saatetaan reagoimaan edellä esitetyllä tavalla kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa, jonka jälkeen suojaryhmä poistetaan.
Keksinnön mukaiset yhdisteet pystyvät muodostamaan sekä farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditio- ja/tai emässuolo-ja. Emässuolat muodostetaan metallien tai amiinien kanssa, kuten alkali- ja maa-alkalimetallien tai orgaanisten amiinien kanssa. Esimerkkejä metalleista, joita käytetään kationeina, ovat natrium, kalium, magnesium, kalsium, hopea ja vastaavat. Esimerkkejä sopivista amiineista ovat Ν,Ν'-dibent-syylietyleenidiamiini, klooriprokaiini, koliini, dietanoli-amiini, etyleenidiamiini, N-metyyliglukamiini ja prokaiini.
Farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat muodostetaan orgaanisten ja epäorgaanisten happojen kanssa.
Esimerkkejä suolanmuodostukseen sopivista hapoista ovat kloorivety-, rikki-, fosfori-, etikka-, sitruuna-, oksaali-, maloni-, salisyyli-, omena-, glukoni-, fumaari-, meripihka-, askorbiini-, maleiini-, metaanisulfoni-, maitohappo ja vastaavat. Suolat valmistetaan siten, että vapaa emäsmuoto saatetaan kosketukseen riittävän määrän kanssa haluttua happoa joko mono- tai di-, jne. suolan valmistamiseksi tavanomaiseen tapaan. Vapaat emäsmuodot voidaan saada uudestaan käsittelemällä suolamuoto emäksellä. Esimerkiksi voidaan käyttää vesipitoisen emäksen laimeita liuoksia. Tähän tarkoitukseen sopivia ovat laimeat vesipitoiset natriumhydroksidi-, kaliumkarbonaatti-, ammoniakki- ja natriumbikarbonaattiliu- 9 90237 okset. Vapaat emäsmuodot eroavat vastaavista suolamuodois-taan jonkin verran tietyiltä fysikaalisilta ominaisuuksiltaan, kuten liukoisuudeltaan polaarisiin liuottimiin, mutta muutoin suolat ovat ekvivalentteja vastaaviin vapaisiin emäsmuotoihin nähden tämän keksinnön tarkoituksissa. Käyttämällä ylimäärin emästä, jossa R on vety, saadaan vastaava emäksinen suola.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla solvatoitumattomis-sa sekä solvatoiduissa muodoissa, mukaan luettuna hydratoi-dut muodot. Yleensä soivatoidut muodot, mukaan luettuna hyd-ratoidut muodot ja vastaavat ovat ekvivalentteja solvatoi-tumattomiin muotoihin verrattuna tämän keksinnön tarkoituksissa.
Lähtöaineet, joita käytetään kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, kuten kaavojen II, III ja IV mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja ja niitä voidaan valmistaa menetelmillä, jotka on kuvattu seuraavassa esitetyssä luettelossa esiintyvissä patenteissa ja julkaisuissa, jotka täten liitetään tähän selitykseen viitteenä: US-patentti nro 4,617,308; 4,442,101; 4,496,566; 4,649,144; 4,382,937; 4,341,784; 4,663,457; 4,638,067; 4,668,680; 4,657,913; 4,599,334; 4,571,396; EPO-hakemusjulkaisut nro 195135; 167763; 195841; 178388; 191451; 172651 ja 215650.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet, joissa on lisätty a-ami-noryhmä, ovat tehokkaita antibakteerisia aineita sekä gram-positiivisia että gram-negatiivisia bakteereita vastaan. Odottamaton etu, joka näillä yhdisteillä havaittiin, on lisääntynyt aktiivisuus in vivo annostettaessa sekä oraalisesti että subkutaanisesti. Seuraavassa taulukossa on kuvattu tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden edullisuus vertailuyh-disteisiin nähden in vivo. Vertailuyhdisteet ovat identtisiä esimerkkiyhdisteisiin nähden paitsi, että niistä puuttuu <*-aminohappo.
10 90237
Taulukko 1
In vivo-aktiivisuus hiirillä PD5q (mg/kg) oraalisesti (PO) ja subkutaanisesti (SC) Yhdiste E.coli S.pvoaenes S.pneumoniae
_PO SC_PO_SC_PO_SC
enoksasiini = vertailu A3 2 >100 45 >100 >100 vertailu B 2 0,6 32 14 58 33 esimerkki 3 1,5 0,6 15 7 28 io vertailu C 16 2 87 esimerkki 2 2,5 0,7 12 3 esimerkki 4 1,3 0,4 22 10 25 12 LL· 15)____
Enoksasiini eli vertailuyhdiste A = 7-(3-amino-l-pyrrolidi-nyyli) -l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridii-nikarboksyylihappo.
Vertailuyhdiste B = enoksasiinin 1-syklopropyylianalogi, so.
7-(3-amino-l-pyrrolidinyyli)-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-d ihydro-4-okso-1,8-naftyr id i in ikarboksyy1ihappo.
H 90237
Vertailuyhdiste C = 7-[3-(aminometyyli)-3-metyyli-l-pyrroli-dinyyli)-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiinikarboksyylihappo.
Näiden yhdisteiden kaavat ovat seuraavat: "ιδΛ"·"
l\ ch2ch3 )—/ A CH3-j—/ A
NH2 ch2 NH 2 NH2 A B c
Koe suoritettiin käyttämällä 8-16 hiirtä annostasoa kohti hyvin tunnetun menetelmän mukaan, joka on esitetty julkaisussa Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2, 1972, s. 89-94, Heifetz et ai., ja arvot on ilmoitettu PD^q mg/kg.
PD50 tarkoittaa keskimääräistä suojaavaa annosta.
Tieteellisessä konferenssissa "30th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy", Atlanta, Georgia, 1990, on julkaistu tutkimus (Abstract No 375), jossa on verrattu kinoliinien ja naftyridiinien ja vastaavien pyrrolidii-nirenkaassa aminohapon sisältävien yhdisteiden vaikutuksia.
Käytännöllisesti katsoen kaikissa tapauksissa aminohappojohdannainen on paremmin liukeneva veteen, kloorivetyhappoon ja pH 4-puskuriin kuin kantayhdiste, jolloin sitä on helpompi käsitellä ja antaa ja siitä on helpompi muodostaa suonensisäisesti annettavia valmisteita.
Kun aminohappojohdannaisia annetaan jjQ vivo, niiden teho on yhtä hyvä (yhdessä tapauksessa parempikin) kuin kantayhdis-teiden. Liukoisuus paranee siten, että se on välillä 2-10 kertaa parempi - yli sata kertaa parempi. Yhdisteelle PD
„ 90237 1311112 tehtiin yksityiskohtainen tutkimus, ja siinä havaittiin selvä 20 %:n parannus aminohappojohdannaisen hyötyosuu-dessa verrattuna raseemiseen kantayhdisteeseen. Yhdiste PD 3131112 on S,S-7-[3-[(2-amino-l-oksopropyyli)amino]-1-pyrro-lidinyyli]-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo.
Esitetyt tulokset osoittavat keksinnön mukaisten yhdisteiden keksinnöllisyyden.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa ja annostaa monissa erilaisissa oraalisissa, parenteraalisissa tai topi-kaalisissa annosmuodoissa. Mieluimmin farmaseuttinen valmiste on yksikköannosmuodossa. Sellaisessa muodossa valmiste on edelleen jaettu yksikköannoksiin, jotka sisältävät sopivat määrät aktiiviainetta. Yksikköannosmuoto voi olla pakattu valmiste, pakkauksen sisältäessä erilaiset määrät valmistetta, esimerkiksi pakattuja tabletteja, kapseleita, jauheita pienpulloissa tai ampulleissa ja voiteita tuubeissa tai säiliöissä. Yksikköannosmuoto voi olla myös itse kapseli, tärk-kelyskapseli, tabletti, geeli tai voide tai se voi olla sopiva määrä mitä tahansa näitä pakattuja muotoja.
Aktiiviaineen määrä valmisteen yksikköannoksessa voi vaihdella tai sitä voidaan säätää 1 mg:sta 100 mg:aan tietyn annostuksen ja aktiiviaineen tehon mukaan.
Terapeuttisessa käytössä hoidettaessa bakteeri-infektioita tämän keksinnön mukaisessa farmaseuttisessa menetelmässä yhdisteitä annostetaan siten, että alkuannos on noin 3 mg -noin 40 mg kiloa kohti päivässä. Päivittäinen annos, joka on noin 6 mg - noin 14 mg kiloa kohti, on edullinen.
Annokset voivat kuitenkin vaihdella riippuen potilaan vaatimuksista, hoidettavan tilan vakavuudesta ja käytetystä i3 90237 yhdisteestä. Sopivan annoksen määrittäminen tietyssä tilanteessa on alan ammattimiehen tehtävissä. Yleensä hoito aloitetaan pienemmillä annoksilla, jotka ovat vähemmän kuin yhdisteen optimiannos. Sen jälkeen annosta lisätään vähän kerrallaan, kunnes optimivaikutus niissä olosuhteissa saavutetaan. Mukavuussyistä päivän kokonaisannos voidaan haluttaessa jakaa ja annostaa päivän aikana.
Seuraavat ei-rajoittavat esimerkit kuvaavat menetelmiä keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
Esimerkki l fR-fR*.S*)1—7 — Γ 3 — r(2-amino-l-okso-3-fenvvlipropvvli)amino!-l-pvrrolidinvvlil-l-svklopropvvli-6-fluori-1.4-dihvdro-4-ok-so-1.8-naftvridiini-3-karboksvvlihappo TRI-2-Γ1-f fenvylimetvyli)-3-Pvrrolidinvvlil-lH-isoindoli-1.3(2H)-dioni
Suspensioon, jossa oli 8,9 g (50 mmoolia) (S)-l-fenyylime-tyyli-3-hydroksipyrrolidiinia [Synth.Commun. , ljj, 587 (1985)], 9,8 g (50 mmoolia) ftaali-imidiä, 13,1 g (50 mmoolia) trife-nyylifosfiinia ja 100 ml tetrahydrofuraania, lisättiin ti-poittain liuos, jossa oli 8,8 g (50 mmoolia) di-etyyliatso-dikarboksylaattia, huoneen lämpötilassa. Reaktioseosta sekoitettiin 18 tuntia ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös hierrettiin eetterin kanssa ja kiinteä aine poistettiin suodattamalla ja kromatografoitiin piihappogeelillä (E.Merck 240-400 mesh), eluointiaineena kloroformin ja etyyliasetaatin seos (80:20). Fraktiot yhdistettiin ohutkerroskromato-grafiatulosten perusteella ja haihdutettiin tyhjössä, saatiin 12,1 g otsikossa mainittua yhdistettä.
i4 90237 TRI-1-f fenvvlimetvvli)-3-Pvrrolidiiniamiini
Liuos, jossa oli 30,6 g (0,1 moolia) [R]-2-[l-(fenyylimetyy-li)-3-pyrrolidinyyli]-lH-isoindoli-l,3(2H)-dionia 300 ml:ssa metanolia, käsiteltiin 6,4 g:11a (0,2 moolia) hydratsiinia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia ja käsiteltiin 12,5 ml:11a (0,15 moolia) konsentroitua kloori-vetyhappoa. Kiinteä aine poistettiin suodattamalla, sakka pestiin etanolilla ja suodos haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin veteen, tehtiin emäksiseksi 20%:isella natrium-hydroksidilla, joka oli kyllästetty natriumkloridilla, ja uutettiin eetterillä (3x250 ml). Yhdistetyt eetterikerrokset pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös tislattiin suurtyhjössä, saatiin 14,4 g otsikossa mainittua yhdistettä, kieh.p. 86-87 °/0,15 mm.
fR-fR*.S*l1-ri-fenvvlimetvvli-2-okso-2-rf 1-(fenyylimetyvlii- 3-pvrrolidinwlilaminoletvvlilkarbamiinihapon 1.1-dimetvvli-etvvliesteri
Liuos, jossa oli 13,3 g (50 mmoolia) N-tert.-butoksi-L-fe-nyylialaniinia, 5,1 g (50 mmoolia) N-metyylimorfoliinia ja 100 ml asetonitriiliä, jäähdytettiin -20 °C:seen ja käsiteltiin tipoittain 6,9 g:lla (50 mmoolia) isobutyylikloorifor-miaattia, lämpötila pidettiin alle -10 °C. Muodostunutta sameaa seosta sekoitettiin -10±5 °C:ssa yksi tunti ja käsiteltiin liuoksella, jossa oli 8,8 g (50 mmoolia) [R]-1-(fenyy-limetyyli)-3-pyrrolidiiniamiinia 50 ml:ssa asetonitriiliä. Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa yksi tunti ja sen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, jossa sekoitettiin 8 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös jaettiin etyyliasetaattiin ja veteen. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä, saatiin 17,7 g otsikossa mainittua yhdistettä.
i5 90237 rR-(R*.S*l!-fl-fenyvlimetvvli-2-okso-2-r (3-pyrrolidinvvli)-amino!etvvli!karbamiinihapon 1,1-dimetvvlietvvliesteri
Liuos, jossa oli 21,2 g (50 mmoolia) (R-(R*,S*)]-[1-fenyyli-metyyli-2-okso-2-[[1-(fenyylimetyyli)-3-pyrrolidinyyli]ami-no]etyyliJkarbamiinihapon 1,l-dimetyylietyyliesteriä 200 ml: ssa metanolia, käsiteltiin 1,0 g:11a 20%:ista palladium/hii-lellä-katalysaattoria ja ravisteltiin vetyatmosfäärissä 224,1-368,2 kPa:n (32,5-53,4 psi) paineessa ja 23,0-27,5 °C:n lämpötilassa 18 tuntia. Katalysaattori poistettiin suodattamalla ja liuotin poistettiin tyhjössä, saatiin 16,3 g otsikossa mainittua yhdistettä.
fR-(R*.S*!l-l-svklopropvvli-7-r3-r Γ2 — fΓ(1.1-dimetvvlletoksi)-karbonvvli1 amino!-l-okso-3-fenvvlipropvvlilamino!-1-pvrroli-dinvvli!-6-fluori-1.4-dihvdro-4-okso-l,8-naftvridiini-3-kar-boksvvlihappo
Suspensiota, jossa oli 14,1 g (50 mmoolia) 7-kloori-l-syklo-propyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-kar-boksyylihappoa, 18,3 g (55 mmoolia) [R-(R*,S*)]-1-[fenyyli-metyyli-2-okso-2-[(3-pyrrolidinyyli)amino]etyyli]karbamiini-hapon 1,l-dimetyylietyyliesteriä, 15,2 g (0,15 moolia) tri-etyyliamiinia ja 200 ml asetonitriiliä, kuumennettiin palautus jäähdyttäen 4 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin metyleenikloridiin ja pestiin 100 ml:11a kylmää 1,0 M kloorivetyhappoa, jonka jälkeen vedellä. Kuivattiin (MgSO^) ja suodatettiin, jonka jälkeen liuotin poistettiin tyhjössä, saatiin 26,2 g otsikossa mainittua yhdistettä .
ie 90237 fR-(R*.S*) 1-7-Γ3-Γ (2-amino-l-okso-3-fenwlipropvvli)amino!-l-pvrrolidinvvlil-l-svklopropvvli-6-fluori-l.4-dihvdro-4-okso-1.8-naftvridiini-3-karboksvvlihappo
Liuosta, jossa oli 14,5 g (25 mmoolia) (R-(R*,S*)]-1-syklo-propyyli-7-[3-[[2—[[(1,l-dimetyylietoksi)karbonyyli]amino]-l-okso-3-fenyylipropyyli]amino]-l-pyrrolidinyyli]-6-fluori- 1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa, 100 ml 1,0 M kloorivetyhappoa ja 100 ml etanolia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Liuoksen kirkastamiseksi se suodatettiin lasivillakerroksen läpi ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös hierrettiin 100 ml:n kanssa etanolin ja eetterin l:l-seosta ja kiinteä aine poistettiin suodattamalla. Pestiin etanoli/eetteri-seoksella (2x50 ml; 1:1) ja eetterillä, jonka jälkeen kiinteä aine kuivattiin tyhjössä, saatiin 10,2 g otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. 216-219 °C.
rs-(R*.R*l1-7-Γ3-Γ ^2-amino-l-okso-3-fenvvlipropvvli)aminoT-1-pvrrolidinvvlil -l-svklopropwli-6~f luori-l. 4-dihvdro-4-okso-1,8-naftvridiini-3-karbokswlihappo (3a^
Kun edellä esimerkissä 1 esitetty reaktiosarja suoritettiin käyttämällä (R)-l-fenyylimetyyli-3-hydroksipyrrolidiinia, saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. 210-214 °C.
Käyttäen samaa reaktiosarjaa ja N-tert.-butoksi-D-fenyyli-alaniinia, saatiin lopputuotteita, joilla oli [R-(R*,R*)]~ Qb)- ja [S—(R*,S*) ]-(3c) —konfiguraatiot.
17 90237
Esimerkki 2 7 — Γ3 — Γ Γf2-amino-l-oksopropvvli)aminolmetvvlil-3-metvvli-l-pvrrolidinvvlil-l-svklQDropvvli-6-fluori-1.4-dihvdro-4-okso- 1.8-naftvridiini-3-karboksvvlihapon monohvdrokloridi n-metvvli-2-f Γ(3-metvvli-l-(fenvvlimetvvli)-3-pyrrolidinvv-li)metvvlilaminol-2-oksoetvvli1karbamiinihapon 1,1-dimetvv-lietvvliesteri (isomeerien seos^
Liuos, jossa oli 14,1 g (75 mmoolia) tert.-butoksikarbonyy-li-L-alaniinia 135 ml:ssa kuivaa asetonitriiliä, käsiteltiin 12,5 g:11a (77 mmoolia) 1,l'-karbonyylidi-imidatsolia. Sekoitettiin huoneen lämpötilassa yksi tunti ja kun kaasun kehittyminen loppui reaktioseosta kuumennettiin 60 °C:ssa yksi tunti, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja käsiteltiin 14,2 g:11a (70 mmoolia) 3-metyyli-l-(fenyylimetyyli)-3-pyrroli-diinimetaaniamiinia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös jaettiin etyyliasetaattiin ja veteen ja orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä, saatiin 23,9 g otsikossa mainittua yhdistettä.
fl-metvvli-2-ΓΓ(3-metvvli-3-pvrrolidinvvli)metyyli 1amino!-2-oksoetvvlilkarbamiinihapon 1.1-dimetvvlietvvliesteri (isomeerien seos)
Liuos, jossa oli 23,1 g (61,6 mmoolia) [l-metyyli-2-[[(3-me-tyyli-1-(fenyylimetyyli)-3-pyrrolidinyyli)metyyli]amino]-2-oksoetyyli]karbamiinihapon 1,1-dimetyylietyyliesteriä 400 ml:ssa metanolia, käsiteltiin 3,0 g:lla 20%:ista palladium/ hiilellä-katalysaattoria ja ravisteltiin vetyatmosfäärissä 22-26 °C:n lämpötilassa ja 335,8-368,2 kPa:n (48,7-53,4 psi) paineessa 2,5 tuntia. Katalysaattori poistettiin suodattamalla Celiten läpi ja suodos haihdutettiin tyhjössä, saatiin 17,0 g otsikossa mainittua yhdistettä.
is 90237 7-Γ3-Γ Γ Γ2 — ΓΓ(1,l-dimetvvlietoksilkarbonvvlilaminol-l-okso-propvvlil amino1metyyli 1-3-metvvli-l-pvrrolidinvvli1-1-svk-lopropvvli-6-fluori-1.4-dihvdro-4-okso-l.8-naftvridiini-3-karboksyylihappo (isomeerien seos)
Liuosta, jossa oli 1,2 g (4,3 mmoolia) 7-kloori-l-syklopro-pyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karbok-syylihappoa, 2,43 g (8,5 mmoolia) [l-metyyli-2-[[(3-metyyli- 3-pyrrolidinyyli)metyyli]amino]-2-oksoetyyli]karbamiinihapon 1,1-dimetyylietyyliesteriä, 1,3 g (13 mmoolia) trietyyliamii-nia ja 50 ml asetonitriiliä, kuumennettiin palautusjäähdyt-täen 3 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös jaettiin metyleenikloridiin ja veteen. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä, saatiin 2,1 g otsikossa mainittua yhdistettä.
7-Γ3-Γ Γ (2-amino-l-oksopropvvli^amino1metvvlil-3-metvvli-l-pvrrolidinvvlil-l-svklopropvvli-6-fluori-l.4-dihvdro-4-okso- 1.8-naftvridiini-3-karboksvvlihapon monohvdrokloridi (isomeerien seos)
Suspensiota, jossa oli 2,6 g (4,9 mmoolia) 7-[3-[[[2-[[(1,1-ά imetyy 1 ietoks i ) kar bony y 1 i ] amino ] - 1 -oksopr opyy 1 i ] am i no ] me -tyyli]-3-metyyli-l-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6-fluori- l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihapon 1,1-dimetyylietyyliesteriä 50 ml:ssa etanolia ja 50 ml:ssa 1,0 M kloorivetyhappoa, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Muodostunut liuos suodatettiin lasivillakerroksen läpi liuoksen kirkastamiseksi ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös hierrettiin etanoli/eetteri-seoksen kanssa (30 ml kumpaakin) ja kiinteä aine poistettiin suodattamalla, pestiin etanoli/eetteri-seoksella (1:1), eetterillä ja kuivattiin tyhjössä, saatiin 1,7 g otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. 270-272 °C.
i9 90237 Käyttäen esimerkissä 2 esitettyä reaktiosarjaa, valmistettiin seuraavat yhdisteet: 7-[3-[[(2-amino-l-oksopropyyli)amino]metyyli]-3-metyyli-l-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6,8-difluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon monohydrokloridi, (4a); 7-[3-[[(2-amino-l-oksopropyy1i)amino]metyy1i]-3-metyyli-1 -pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso- 3-kinoliinikarboksyylihapon monohydrokloridi, sul.p. 233 -235 °C, (4b), ja 5-amino-7-[3-[[(2-amino-l-oksopropyyli)amino]metyyli]-3-me-tyyli-l-pyrrolidinyyli] -l-syklopropyyli-6, 8-dif luori-l, 4-di-hydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon monohydrokloridi, (4c) .
Esimerkki 3 7-f 3-f(2-amino-l-oksopropyvli)aminol-l-pvrrolidinvvlil-l-svklopropvvli-6-fluori-l.4-dihvdro-4-okso-l.8-naftvridiini- 3-karboksvvlihapon monohydrokloridi l-svklopropvvli-7-r3-r Γ2 — f Γ(1.l-dimetvvlietoksilkarbonvylil-aminol-1-oksopropvvlil amino1-l-pyrrolidinvvlil-6-fluori-l.4-dihvdro-4-okso-l.8-naftvridiini-3-karboksvvlihappo (isomeerien seos)
Liuosta, jossa oli 1,2 g (4,2 mmoolia) 7-kloori-l-syklopro-pyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karbok-syylihappoa, 1,7 g (6,6 mmoolia) [l-metyyli-2-okso-2-[(3-pyrrolidinyyli)amino]etyyli]karbamiinihapon 1,1-dimetyyli-etyyliesteriä, 1,4 g (13,5 mmoolia) trietyyliamiinia ja 70 ml asetonitriiliä, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia, jonka jälkeen sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös jaettiin mety-leenikloridiin ja veteen. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä, saatiin 2,0 g otsikossa mainittua yhdistettä.
20 90237 7-Γ 3-f(2-amino-1-oksopropvvli)amino!-1-pvrrolidinvvli1-1-svklopropvvli-6-fluori-1.4-dihvdro-4-okso-l.8-naftvridiini- 3-karboksvvlihapon monohvdrokloridi (isomeerien seos)
Suspensiota, jossa oli 2,0 g (4,0 mmoolia) 1-syklopropyyli- 7-[3-[[2 — [[(1,l-dimetyylietoksi)karbonyyli]amino]-1-oksopro-ΡΥΥΐϊ]amino]-l-pyrrolidinyyli]-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso- 1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa (isomeerien seos) seoksessa, jossa oli 25 ml etanolia ja 25 ml 1,0 M kloorivety-happoa, kuumennettiin palautusjäähdyttäen kaksi tuntia. Liuoksen kirkastamiseksi se suodatettiin lasivillakerroksen läpi ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös hierrettiin etanolin ja eetterin seoksen kanssa (25 ml kumpaakin) ja kiinteä aine poistettiin suodattamalla. Pestiin etanolin ja eetterin 1:1-seoksella, eetterillä ja kuivattiin tyhjössä, saatiin 1,5 g otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. 222-224 °C.
Käyttäen esimerkissä 3 esitettyä reaktiosarjaa, valmistetaan seuraavat yhdisteet: 7-[3-[(2-amino-l-oksopropyyli)amino]-l-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliini-karboksyylihapon monohydrokloridi, (5a); ja 5-amino-7-[3-[(2-amino-l-oksopropyyli)amino]-l-pyrrolidinyyli] -l-syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kino-liinikarboksyylihapon monohydrokloridi, sul.p. 228-230 °C, (5c).
Esimerkki 4 Lähtemällä kiraalisten aminohappojen ja pyrrolidiinisivuket-juenantiomeerien erilaisista kombinaatioista, valmistettiin, käyttäen edellä kuvattuja menetelmiä, seuraavat yhdisteet, joilla on esitetty stereokemia: *7 — £3 — ([ (2-amino-l-oksopropyyli) amino]metyyli]-3-metyyli-l-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso- 2i 90237 1,8-naftyridiini-3-karboksyylihapon hydrokloridi, (7), sul.p. 270-272 °C, [R- (R*, S*) ]- ja (S-(R*,R*)]-7-[3-[(2-amino-l-oksopropyyli)-amino]-1-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihyd-ro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihapon hydrokloridi, (8), sul.p. 198-200 °C, [R-(R*,R*)]- ja [S-(R*,S*)]-7-[3-[(2-amino-l-oksopropyyli)-amino]-1-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihyd-ro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihapon hydrokloridi, (il)/ sul.p. 268-270 °C, [S-(R*,R*)]-7-[3-[(2-amino-l-oksopropyyli)amino]-1-pyrroli-dinyyli]-l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihapon hydrokloridi, (15), sul.p. 210-213 °C, [R-(R*,R*)]~ ja [S-(R*,S*)]-7-[3-[[(2-amino-l-okso-3-fenyy-lipropyyli)amino]metyyli]-3-metyyli-l-pyrrolidinyyli]-l-syk-lopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihapon hydrokloridi, (23.), sul.p. 190-195 °C, [S—(R*,R*)]- ja [R—(R*,S*)]—7—[3—[[(2—amino-1—okso—3—fenyyli-propyyli)amino]metyyli]-3-metyyli-l-pyrrolidinyyli]-l-syklo-propyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-kar-boksyylihapon hydrokloridi, (24.)/ sul.p. 190-193 °C, [R-(R*,S*)]- ja [S-(R*,R*)]—7 — [3 — [(2-amino-l-okso—3-fenyyli-propyyli)amino]-1-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6-fluori- 1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihapon hydrokloridi, (25), sul.p. 108-110 °C, [R-(R*,R*)]- ja [S-(R*,S*)]-7-[3-[[(2-amino-l-oksopropyyli)-amino]metyy1i]-3-metyy1i-1-pyrro1id inyy1i]-1-syklopropyy1i- 6-fluori-l,4-dihydro-4-okso—1,8-naftyridiini-3-karboksyyli-hapon hydrokloridi, (27).
. 7-(3-[(aminoasetyyli)amino]-1-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyy- li-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyy-lihapon hydrokloridi, (30.) , sul.p. 158-160 °C, [R-(R*,S*)]— ja [S-(R*,R*)]-l-syklopropyyli-7-[3-[(2,6-di-amino-l-oksoheksyyli)amino]-1-pyrrolidinyyli]-6-fluori-l,4- 22 90237 dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihapon dihydro-kloridi, (33), sul.p. 125-130 °C.
Claims (2)
1. Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 7-(3-substitu-oitu-l-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-l,4-dihydro-4-ok-so-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi , joilla on kaava H.......Λ !( )J J] (I) L/ A jossa kaavassa Y on H tai NH2, R on H, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai alkalime-tallikationi, R3 on vety tai metyyli, O NH, Il i - ( CH2 )nNH-C-CH R4 on i , jossa n on 0 tai 1 ja R6 Rö on vety, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, joka on substituoitu NH2:lla tai fenyylillä, ja niiden optisesti aktiivisten isomeerien tai farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolo-jen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on III YO f;äV0;” t (in) A jossa L on fluori tai kloori, saatetaan reagoimaan kaavan 2« 90237 IV mukaisen amiinin kanssa, K, O Nil, 3. ii | / - (ch7) nh-c-ch H - N 2 n I \ - k(> (IV) jossa n ja 1¾ tarkoittavat samaa kuin edellä, ja jossa α-aminoryhmä on suojattu, ja suojaryhmä poistetaan happo-hydrolyysillä tai katalyyttisesti hydraamalla, tai b) kaavan II mukainen yhdiste Y 0 Nll2 p .L J[ CO..R H iQf Ϊ (II) —7 λ saatetaan reagoimaan kaavan V HOC-CH-Ib Il I O NHPro mukaisen yhdisteen tai sen aktivoidun hapon kanssa, jossa kaavassa tarkoittaa samaa kuin edellä ja Pro tarkoittaa suojaryhmää, aktivoidun hapon läsnäollessa, ja suojaryhmä poistetaan happohydrolyysillä tai katalyyttisesti hydraamalla, ja muodostunut yhdiste muutetaan haluttaessa tunnetuilla menetelmillä farmaseuttisesti hyväksyttäväksi emässuolakseen tai happoadditiosuolakseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-(3-((2-amino-l-oksopropyyli)amino]-1-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyy-lihappo tai sen optinen isomeeri, erityisesti sen [S-(R*,R*)]- tai [S-(R*,S*)]-isomeeri. 25 90237
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI913697A FI91636C (fi) | 1987-08-21 | 1991-08-02 | Menetelmä antibakteeristen kinoloniyhdisteiden valmistamiseksi |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8795087A | 1987-08-21 | 1987-08-21 | |
| US8795087 | 1987-08-21 | ||
| US07/220,177 US4851418A (en) | 1987-08-21 | 1988-07-20 | Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent |
| US22017788 | 1988-07-20 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI883807A0 FI883807A0 (fi) | 1988-08-17 |
| FI883807A FI883807A (fi) | 1989-02-22 |
| FI90237B true FI90237B (fi) | 1993-09-30 |
| FI90237C FI90237C (fi) | 1994-01-10 |
Family
ID=26777552
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI883807A FI90237C (fi) | 1987-08-21 | 1988-08-17 | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 7-(3-substituoitu-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4851418A (fi) |
| EP (1) | EP0304087B1 (fi) |
| JP (1) | JP2679818B2 (fi) |
| KR (1) | KR0120389B1 (fi) |
| AU (1) | AU608881B2 (fi) |
| CA (1) | CA1339216C (fi) |
| DE (1) | DE3888754T2 (fi) |
| DK (1) | DK172152B1 (fi) |
| ES (1) | ES2063011T3 (fi) |
| FI (1) | FI90237C (fi) |
| HK (1) | HK1000802A1 (fi) |
| IE (1) | IE62787B1 (fi) |
| NO (1) | NO171979C (fi) |
| NZ (1) | NZ225870A (fi) |
| PH (1) | PH25460A (fi) |
| PT (1) | PT88289B (fi) |
Families Citing this family (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL79189A (en) * | 1985-06-26 | 1990-07-12 | Daiichi Seiyaku Co | Quinoline and/or naphthyridine-4-oxo-3-carboxylic acid derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| IN166416B (fi) * | 1985-09-18 | 1990-05-05 | Pfizer | |
| JPH089597B2 (ja) * | 1986-01-21 | 1996-01-31 | 杏林製薬株式会社 | 選択毒性に優れた８‐アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法 |
| ATE58538T1 (de) * | 1986-07-04 | 1990-12-15 | Chemie Linz Gmbh | 4-chinolon-3-carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate. |
| US4780468A (en) * | 1987-08-07 | 1988-10-25 | Warner-Lambert Company | 8-trifluoromethyl quinolones as antibacterial agents |
| MY105136A (en) * | 1988-04-27 | 1994-08-30 | Daiichi Seiyaku Co | Optically active pyridonecarboxylic acid derivatives. |
| EP0342675B1 (en) * | 1988-05-19 | 1995-01-25 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Novel quinolonecarboxylic acid derivatives |
| JP2844079B2 (ja) * | 1988-05-23 | 1999-01-06 | 塩野義製薬株式会社 | ピリドンカルボン酸系抗菌剤 |
| FI95130C (fi) * | 1988-07-20 | 1995-12-27 | Sankyo Co | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 4-oksokinoliini-3-karboksyylihapon johdannaisten valmistamiseksi |
| US5057523A (en) * | 1988-09-22 | 1991-10-15 | Abbott Laboratories | Dipeptide quinolone derivatives |
| IE76284B1 (en) * | 1988-09-22 | 1997-10-08 | Abbott Lab | Amino acid quinoline and naphthyridine derivatives |
| US5057520A (en) * | 1989-03-24 | 1991-10-15 | Abbott Laboratories | 7-(peptidylpyrolidinyl)naphthyridine antibacterial compounds |
| CA2001203C (en) * | 1988-10-24 | 2001-02-13 | Thomas P. Demuth, Jr. | Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones |
| EP0366189A3 (en) * | 1988-10-24 | 1992-01-02 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Novel antimicrobial lactam-quinolones |
| US5262417A (en) * | 1988-12-06 | 1993-11-16 | The Upjohn Company | Antibacterial quinolone compounds |
| US4916141A (en) * | 1989-03-28 | 1990-04-10 | Warner-Lambert Company | (S)-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid |
| CA2012681A1 (en) * | 1989-03-31 | 1990-09-30 | Masayasu Okuhira | Quinolone derivatives, preparation processes thereof, and antibacterial agents containing the same |
| DE3910920A1 (de) * | 1989-04-05 | 1990-10-11 | Bayer Ag | Enantiomerenreine 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeuren |
| US5164402A (en) * | 1989-08-16 | 1992-11-17 | Pfizer Inc | Azabicyclo quinolone and naphthyridinone carboxylic acids |
| WO1991004972A1 (en) * | 1989-10-06 | 1991-04-18 | Pfizer Inc. | 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents |
| US5385913A (en) * | 1989-10-06 | 1995-01-31 | Pfizer Inc. | 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents |
| US5084276A (en) * | 1990-01-05 | 1992-01-28 | Abbott Laboratories | Quinolone carboxylic acid compositions with polymeric additive to reduce vein irritation |
| ATE193890T1 (de) | 1990-04-18 | 2000-06-15 | Procter & Gamble Pharma | Antimikrobielle chinolonyl-lactame |
| AU6367690A (en) * | 1990-07-10 | 1992-05-21 | Hokuriku Pharmaceutical Co. Ltd. | Optically active thiazetoquinoline-3-carboxylic acid compound, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same |
| US5342846A (en) * | 1990-12-05 | 1994-08-30 | Synphar Laboratories, Inc. | 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid compounds and 7-(substituted triazolyl pyrrolidin-1-yl) 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives useful as antibacterial agents |
| CA2058640A1 (en) * | 1991-01-25 | 1992-07-26 | Richard R. Scherschlicht | Tricyclic pyridone derivative |
| ZA92804B (en) | 1991-02-06 | 1992-12-30 | Igen Inc | Methods and apparatus for improved luminescence assays |
| FR2673426B1 (fr) * | 1991-03-01 | 1993-07-16 | Bouchara Sa | Nouvelles quinolones, leur procede de preparation et les compositions en refermant. |
| FR2676445B1 (fr) * | 1991-05-16 | 1995-02-03 | Esteve Labor Dr | Derives de pyridone amino acide azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments. |
| WO1992021659A1 (en) * | 1991-05-28 | 1992-12-10 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyridonecarboxylic acid derivative |
| US5177217A (en) * | 1992-04-27 | 1993-01-05 | Warner-Lambert Company | Process for the manufacture of (S)-3-amino-1-substituted-pyrrolidines |
| FR2692577B1 (fr) * | 1992-05-26 | 1996-02-02 | Bouchara Sa | Nouvelles quinolones fluorees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant. |
| US5290794A (en) * | 1992-10-27 | 1994-03-01 | Warner Lambert Co. | Soluble calcium lactate antibacterial complexes as non-irritating parenteral forms |
| AU4272793A (en) * | 1993-04-24 | 1994-11-21 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same |
| KR950018003A (ko) * | 1993-12-09 | 1995-07-22 | 스미스클라인 비참 피엘씨 | 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조 방법 |
| EP0773214A4 (en) * | 1994-07-18 | 1998-04-15 | Ube Industries | TRIFLUORMETHYLQUINOLINE CARBONIC ACID DERIVATIVES |
| US5602254A (en) * | 1995-05-26 | 1997-02-11 | Warner-Lambert Company | Method for making quinoline carboxylic acids or naphthyridine carboxylic acids in free base form |
| US5939550A (en) * | 1995-06-15 | 1999-08-17 | Pfizer Inc. | Process for preparing derivatives of azabicyclo naphthyridine carboxylic acid comprising a dipeptide |
| JP4057088B2 (ja) * | 1996-04-22 | 2008-03-05 | 株式会社カネカ | ピロリジン誘導体の製造方法 |
| ATE247089T1 (de) * | 1996-11-28 | 2003-08-15 | Wakunaga Pharma Co Ltd | Pyridoncarbonsäurederivate oder ihre salze und diese als aktive bestandteile enthaltende medikamente |
| US6608078B2 (en) | 2000-05-08 | 2003-08-19 | Wockhardt Limited | Antibacterial chiral 8-(substituted piperidino)-benzo [i,j] quinolizines, processes, compositions and methods of treatment |
| US7098219B2 (en) | 2000-08-01 | 2006-08-29 | Wockhart Limited | Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes |
| SE0003795D0 (sv) | 2000-10-20 | 2000-10-20 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutically useful compounds |
| US6878713B2 (en) | 2001-04-25 | 2005-04-12 | Wockhardt Limited | Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments |
| US6964966B2 (en) | 2001-04-25 | 2005-11-15 | Wockhardt Limited | Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments |
| WO2003099815A1 (en) | 2002-05-28 | 2003-12-04 | Wockhardt Limited | Crystalline fluoroquinolone arginine salt form |
| DE60314920T2 (de) | 2003-09-04 | 2008-03-13 | Wockhardt Ltd. | Benzochinolizin-2-carbonsäureargininsalz- tetrahydrat |
| JPWO2005035493A1 (ja) * | 2003-10-08 | 2006-12-21 | 帝人ファーマ株式会社 | アミノピロリジン誘導体の製造方法および中間体化合物 |
| KR100939347B1 (ko) | 2005-07-20 | 2010-01-29 | (주)카이로드 | 광학적으로 순수한 (ｓ)-3-히드록시 피롤리딘의 제조방법 |
| CN101239937B (zh) * | 2007-02-07 | 2010-05-19 | 上海雅本化学有限公司 | 一种光学活性r-(-)-1-苄氧羰基-3-氨基吡咯烷及其盐酸盐的制备方法 |
| CA2693473A1 (en) * | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Amgen Inc. | Thiadiazole modulators of pkb |
| US7902227B2 (en) * | 2007-07-27 | 2011-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv. | C-7 isoxazolinyl quinolone / naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents |
| JP5450387B2 (ja) * | 2008-04-02 | 2014-03-26 | 株式会社カネカ | （ｓ）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジンの製造法 |
| JP5779100B2 (ja) | 2008-11-24 | 2015-09-16 | カウンシル オブ サイエンティフィック アンド インダストリアル リサーチ | 光学的に活性なｎ−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンの製造方法 |
| CN114989165A (zh) * | 2022-05-30 | 2022-09-02 | 青岛大学附属医院 | 一种抗持留菌和生物膜菌的化合物或组合物及其用途 |
| EP4382529A1 (en) | 2022-12-07 | 2024-06-12 | Bayer Consumer Care AG | A process for preparing pure (3s)-pyrrolidin-3-ol and pure (3s)-pyrrolidin-3-ol hydrochloride |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5630964A (en) * | 1979-08-22 | 1981-03-28 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Novel substituted quinolinecarboxylic acid and its preparation |
| JPS58174367A (ja) * | 1982-04-07 | 1983-10-13 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | キノリン誘導体及びその製法 |
| IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
| US4665079A (en) * | 1984-02-17 | 1987-05-12 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| DE3306771A1 (de) * | 1983-02-25 | 1984-08-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3318145A1 (de) * | 1983-05-18 | 1984-11-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| JPS60126271A (ja) * | 1983-12-09 | 1985-07-05 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体 |
| ZA85853B (en) * | 1984-02-17 | 1986-09-24 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
| JPS60178867A (ja) * | 1984-02-24 | 1985-09-12 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | ジハロゲノキノリン誘導体 |
| US4571396A (en) * | 1984-04-16 | 1986-02-18 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| JPS60250573A (ja) * | 1984-05-25 | 1985-12-11 | 富士通株式会社 | 電気接続用ソケツト |
| JPS61205258A (ja) * | 1985-03-08 | 1986-09-11 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法 |
| US4657913A (en) * | 1985-04-18 | 1987-04-14 | Warner-Lambert Company | Trifluoro- quinoline -3- carboxylic acids and their use as anti-bacterial agents |
| JPS62469A (ja) * | 1985-06-27 | 1987-01-06 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 新規キノロン誘導体、そのエステルおよびその塩 |
| US4668680A (en) * | 1985-12-12 | 1987-05-26 | Warner-Lambert Company | 5-amino-6,8-difluoroquinolones as antibacterial agents |
-
1988
- 1988-07-20 US US07/220,177 patent/US4851418A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-02 IE IE236388A patent/IE62787B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-08-02 CA CA000573632A patent/CA1339216C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-08 AU AU20629/88A patent/AU608881B2/en not_active Ceased
- 1988-08-17 FI FI883807A patent/FI90237C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-08-18 PH PH37426A patent/PH25460A/en unknown
- 1988-08-18 NZ NZ225870A patent/NZ225870A/en unknown
- 1988-08-18 PT PT88289A patent/PT88289B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-08-19 NO NO883722A patent/NO171979C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-08-19 DK DK467388A patent/DK172152B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-08-19 JP JP63204893A patent/JP2679818B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-19 ES ES88113525T patent/ES2063011T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-19 DE DE3888754T patent/DE3888754T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-19 EP EP88113525A patent/EP0304087B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-20 KR KR1019880010617A patent/KR0120389B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-12-10 HK HK97102379A patent/HK1000802A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO171979C (no) | 1993-05-26 |
| US4851418A (en) | 1989-07-25 |
| PT88289A (pt) | 1989-09-14 |
| HK1000802A1 (en) | 1998-05-01 |
| DE3888754D1 (de) | 1994-05-05 |
| IE62787B1 (en) | 1995-02-22 |
| EP0304087A3 (en) | 1989-10-25 |
| DE3888754T2 (de) | 1994-07-14 |
| CA1339216C (en) | 1997-08-05 |
| FI90237C (fi) | 1994-01-10 |
| NZ225870A (en) | 1990-12-21 |
| DK467388A (da) | 1989-02-22 |
| KR890003704A (ko) | 1989-04-17 |
| EP0304087B1 (en) | 1994-03-30 |
| JP2679818B2 (ja) | 1997-11-19 |
| JPH01125371A (ja) | 1989-05-17 |
| ES2063011T3 (es) | 1995-01-01 |
| DK172152B1 (da) | 1997-12-01 |
| KR0120389B1 (ko) | 1997-11-04 |
| EP0304087A2 (en) | 1989-02-22 |
| AU2062988A (en) | 1989-02-23 |
| NO883722D0 (no) | 1988-08-19 |
| NO883722L (no) | 1989-02-22 |
| AU608881B2 (en) | 1991-04-18 |
| NO171979B (no) | 1993-02-15 |
| PH25460A (en) | 1991-07-01 |
| FI883807A (fi) | 1989-02-22 |
| PT88289B (pt) | 1995-03-31 |
| IE882363L (en) | 1989-02-21 |
| DK467388D0 (da) | 1988-08-19 |
| FI883807A0 (fi) | 1988-08-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90237B (fi) | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 7-(3-substituoitu-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi | |
| KR100220880B1 (ko) | 안지오텐신 전환 효소 억제제로서 유용한 신규 아미노 및 니트로 함유 트리시클릭 화합물 | |
| CA2212007C (en) | Pyridonecarboxylic acid derivatives substitued by a bicyclic amino group | |
| US5041644A (en) | Peptide derivatives of β-chloro-L(Z)-dehydro-glutamic acid | |
| KR20160058851A (ko) | 디아자비시클로옥탄 유도체의 제조법과 그의 중간체 | |
| KR20160135739A (ko) | 폴리믹신 유도체 및 상이한 항생제와의 조합 요법에 있어서의 이들의 용도 | |
| US6013792A (en) | Matrix metalloprotease inhibitors | |
| EP0202763A1 (en) | 5,6-Difluoronaphthyridines and 5,6,8-trifluoro-quinolines as antibacterial agents | |
| NZ502249A (en) | Naphthyridone antibiotic alatrofloxacin mesylate parenteral compositions | |
| AU5958499A (en) | Process and intermediates for growth hormone secretagogues | |
| EP1055683A1 (en) | Novel acetamide derivative and use thereof | |
| FI94640B (fi) | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen (S)-7-(3-amino-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihapon valmistamiseksi | |
| KR100488284B1 (ko) | 시스-치환된 아미노사이클로프로판 유도체 및 이를 함유하는 항균약 | |
| JP2582515B2 (ja) | 抗菌剤としての７−〔３−（１，１−ジアルキルメチル−１−アミノ）−１−ピロリジニル〕−キノロンおよびナフチリドンの光学異性体 | |
| EP0812838B1 (en) | Pyridonecarboxylic acid derivative substituted by bicyclic amino group, ester thereof, salt thereof, and bicyclic amine as intermediate therefor | |
| EP0093805A1 (en) | Octahydro-2-(omega-mercaptoalkanoyl)3-oxo-1H-isoindole-1-carboxylic acids and esters | |
| KR20010005567A (ko) | 퀴놀린-2-카르복실산 유도체 및 그의 흥분성 아미노산 길항제로서의 용도 | |
| FI91636C (fi) | Menetelmä antibakteeristen kinoloniyhdisteiden valmistamiseksi | |
| CA3134518A1 (en) | Arginine gingipain inhibitors | |
| DE69606552T2 (de) | Acylierte enolderivate von alpha-ketoestern und alpha-ketoamiden | |
| KR100559306B1 (ko) | 펩티드 유도체와 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 제조방법 및 그의 용도 | |
| KR100274736B1 (ko) | 6-엔-(엘-에이엘에이-엘-에이엘에이)-트로바플록사신 전구약물의 폴리모프 | |
| JP2002532468A (ja) | ラクタム | |
| JPS59199693A (ja) | インドリルグリシルセフアロスポリン誘導体 | |
| KR0174372B1 (ko) | 7-(4-아미노메틸-3-플루오로알킬옥심)피롤리딘 치환체를 갖는 신규 퀴놀린 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: WARNER-LAMBERT COMPANY |
|
| MA | Patent expired |