KR20160058851A - 디아자비시클로옥탄 유도체의 제조법과 그의 중간체 - Google Patents

디아자비시클로옥탄 유도체의 제조법과 그의 중간체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 식 (IV)로 나타내는 디아자비시클로옥탄 유도체의 제조법과 그의 중간체를 제공한다.
Figure pct00270

(상기 식 중, P는 산으로 제거 가능한 NH 보호기, R1은 2,5-디옥소피롤리딘-1-일, 1,3-디옥소-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일, 1,3-디옥소헥사히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일 또는 3,5-디옥소-4-아자트리시클로[5.2.1.02,6]데크-8-엔-4-일, R2는 수소, ClCO- 또는 Cl3COCO-, R3은 C1-6 알킬 또는 헤테로시클릴을 나타내거나, 또는 결합하고 있는 -O-NH-와 일체가 되어서 3 내지 7원의 헤테로시클릴환을 형성하고, OBn은 벤질옥시를 나타냄)

Description

디아자비시클로옥탄 유도체의 제조법과 그의 중간체{PRODUCTION METHOD FOR DIAZABICYCLOOCTANE DERIVATIVE AND INTERMEDIARY BODY THEREOF}
본 발명은 식 (IV)로 나타내는 디아자비시클로옥탄 유도체의 제조법과 그의 중간체에 관한 것이다.
일본 특허 제4515704호(특허문헌 1)에서 신규의 복소환 화합물, 제조법 및 그것들의 의약 용도에 대하여 나타내고, 대표적 화합물로서 나트륨 트랜스-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드(NXL104)를 개시하고 있다. 중간체인 특정한 피페리딘 유도체에 대해서도 일본 특허 공개 제2010-138206호(특허문헌 2)와 일본 특허 공표 제2010-539147호(특허문헌 3)에서 제조법을 개시하고, 또한 WO2011/042560호(특허문헌 4)에서 NXL104와 그 결정체의 제조법을 개시하고 있다.
또한, 일본 특허 제5038509호(특허문헌 5)에서는 (2S,5R)-7-옥소-N-(피페리딘-4-일)-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드(MK-7655)가 개시되고, 일본 특허 공개 제2011-207900호(특허문헌 6)와 WO2010/126820호(특허문헌 7)에서 특정한 피페리딘 유도체와 MK7655의 제조법을 개시하고 있다.
본 발명자들도 일본 특허 출원 제2012-122603호(특허문헌 8)에서 하기 반응식 1에서 식 (IV), (V), (VI)으로 나타내는 신규의 디아자비시클로옥탄 유도체와 그들의 제조법, 특히 하기 식 (VI-1)로 나타내는 화합물의 제조법에 대하여 개시하고 있다.
Figure pct00001
(상기 식 중, OBn은 벤질옥시, P2는 tert-부톡시카르보닐(Boc) 또는 벤질옥시카르보닐(Cbz), R3은 후술하는 것과 마찬가지임)
일본 특허 제4515704호 명세서 일본 특허 공개 2010-138206호 명세서 일본 특허 공표 2010-539147호 명세서 국제 공개 제2011/042560호 일본 특허 제5038509호 명세서 일본 특허 공개 2011-207900호 명세서 국제 공개 제WO2010/126820호 일본 특허 출원 2012-122603호 명세서
본 발명자들은 앞서 상기 식 (IV)로 나타내는 화합물, 특히 식 (IV-1)로 나타내는 화합물의 제조법으로서 하기 반응식 2 중의 식 (3)으로 나타내는 화합물로부터 식 (4)로 나타내는 화합물을 거치는 방법과, 식 (5)로 나타내는 화합물로부터 식 (6)으로 나타내는 화합물과 (7)로 나타내는 화합물을 거치는 방법을 개시하고 있지만, 개발 후보 화합물의 스케일 업 검토를 진행시킴에 따라서, 전자는, 식 (2)로 나타내는 화합물로부터 식 (3)으로 나타내는 화합물, 식 (3)으로 나타내는 화합물로부터 식 (4)로 나타내는 화합물에의 유도 수율이 중간 정도일 뿐 아니라, 식 (4)로 나타내는 화합물로부터 식 (IV)로 나타내는 화합물의 합성도 카르복실기 주변 환경의 입체 장해에 의한 저반응성과 부생성물 제거시의 정제 손실 때문에 만족할 수 있는 수율이 아니고, 후자는, 식 (7)로 나타내는 화합물로부터 식 (IV)로 나타내는 화합물에의 수율이 낮고, 또한 조기의 측쇄 R3O-NH 도입에 의해 제조 비용의 상승을 수반하는 등 반드시 공업적으로 최적의 방법은 아닌 것으로 나타났다.
Figure pct00002
(상기 식 중, OBn은 벤질옥시, TFA는 2,2,2-트리플루오로아세틸, Boc는 tert-부톡시카르보닐, Teoc는 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐, R3은 후술하는 것과 마찬가지임)
먼저, 상기 식 (5)로 나타내는 화합물의 X를 활성기로 하여 탈보호 후의 분자 내 우레아화를 시도했으나, 탈보호 조건 하에서 활성기도 제거되어버리거나, 또는, 포스겐화 조건 하에 분자간 반응에 의한 분해를 발생시켜 복잡한 혼합물을 부여할 뿐이었다. 또한, 상기 식 (4)로 나타내는 화합물로부터 활성기가 도입된 중간체의 단리를 시도했으나, 식 (4)로 나타내는 화합물의 반응성이 낮아 목적물은 중간 정도의 수율로밖에 얻어지지 않았다. 이어서, 상기 식 (6)으로 나타내는 화합물로부터 식 (7)로 나타내는 화합물을 거치지 않고 식 (IV)로 나타내는 화합물을 얻는 것을 목표로 해서, 예비 검토로서 하기 반응식 3 중의 식 (8)로 나타내는 화합물 또는 (9)로 나타내는 화합물에 대하여 포스겐화, 탈보호, 계속해서 폐환 반응을 시도하였다. 그 결과, 식 (8)로 나타내는 화합물은, 폐환 반응 시에 4-디메틸아미노피리딘 등의 활성화제를 첨가하지 않아도 문제없이 식 (10)으로 나타내는 화합물로 유도되었지만, 식 (9)로 나타내는 화합물로부터는 목적으로 하는 식 (11)로 나타내는 화합물은 전혀 얻을 수 없는 것으로 나타났다.
상기 상황 하에, 상기 식 (VI)으로 나타내는 화합물의 공업적 제조법의 개발을 목표로 해서, 식 (IV)로 나타내는 화합물의 효율적인 신규 제조법의 검토를 예의 진행시켰다.
Figure pct00003
(상기 식 중, OBn은 벤질옥시, Boc는 tert-부톡시카르보닐을 나타냄)
본 발명자들은, 상기 식 (4)로 나타내는 화합물의 반응성이 보다 낮은 카르복실기의 직접적인 활성화가 아니라, 하기 반응식 4의 식 (I)로 나타내는 화합물의 카르복실기에, R1로서 펩티드 합성에 채용되는 다양한 활성기를 도입하여, 식 (III)으로 나타내는 화합물을 거쳐서 식 (IV)로 나타내는 화합물에 이르는 합성법을 검토하였다. 그 중에서도 식 (II)로 나타내는 2,5-디옥소피롤리딘-1-일, 1,3-디옥소-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일, 1,3-디옥소헥사히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일 또는 3,5-디옥소-4-아자트리시클로[5.2.1.02,6]데크-8-엔-4-일을 R1로서 갖는 화합물은, 포스겐화 후에, 온화한 산 처리 조건이라면 활성기에 영향을 주지 않고 선택적으로 보호기(P)가 탈보호되고, 계속해서 반응액을 염기 처리함으로써 연속적으로 폐환 반응까지 반응이 진행되어, 식 (III)으로 나타내는 화합물을 만족할 수 있는 수율로 제공하는 것을 알아내었다. 또한 얻어진 식 (III)으로 나타내는 화합물을 직접 R3ONH2와 반응시킴으로써, 상기 식 (4)로 나타내는 화합물을 거치는 방법보다도 부생성물 없이 고수율로 식 (IV)로 나타내는 화합물로 유도하는 것에 성공하였다.
Figure pct00004
(상기 식 중, P는 산으로 제거 가능한 NH 보호기, R1은 2,5-디옥소피롤리딘-1-일, 1,3-디옥소-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일, 1,3-디옥소헥사히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일 또는 3,5-디옥소-4-아자트리시클로[5.2.1.02,6]데크-8-엔-4-일, R2는 수소, ClCO- 또는 Cl3COCO-를 나타내고, R3은 후술하는 것과 마찬가지임)
즉, (1) 본 발명은, 하기 식 (IV):
Figure pct00005
로 나타내는 화합물의 제조법으로서, 하기 식 (I):
Figure pct00006
로 나타내는 화합물을, 1-히드록시피롤리딘-2,5-디온, 2-히드록시-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온, 2-히드록시헥사히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 또는 4-히드록시-4-아자트리시클로[5.2.1.02,6]데크-8-엔-3,5-디온에서 선택되는 R1OH와 반응시킨 후, 포스겐, 디포스겐 또는 트리포스겐에서 선택되는 카르보닐화제를 작용시켜 하기 식 (II):
Figure pct00007
로 나타내는 화합물로 하고, 보호기인 P를 제거, 염기 처리에 적용함으로써, 하기 식 (III):
Figure pct00008
으로 나타내는 화합물로 하고, 화합물: R3ONH2와의 반응에 적용하는 것에 의한 제조법에 관한 것이다.
(상기 식 (I), (II), (III), (IV) 중, OBn은 벤질옥시, P는 산으로 제거 가능한 NH 보호기, R1은 2,5-디옥소피롤리딘-1-일, 1,3-디옥소-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일, 1,3-디옥소헥사히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일, 또는 3,5-디옥소-4-아자트리시클로[5.2.1.02,6]데크-8-엔-4-일을 나타내고, R2는 수소, ClCO- 또는 Cl3COCO-를 나타내고, R3은 C1 -6 알킬 또는 헤테로시클릴을 나타내거나, 또는 인접하는 -O-NH-와 일체가 되어서 3 내지 7원의 헤테로시클릴환을 형성한다. R3은 0 내지 5개의 R4로 수식되어 있을 수도 있고, R4는 연속해서 치환되어 있을 수도 있다. 여기서 R4는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬술포닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴카르보닐, R5(R6)N-, 또는 보호기이다. 또한, R5와 R6은 각각 독립하여 수소 또는 C1-6 알킬을 나타내거나, 또는 일체가 되어 3 내지 7원의 헤테로시클릴환을 형성한다. 또한, R3, R5 및 R6은 임의의 위치에서 폐환할 수 있음).
또한, (2) 본 발명의 다른 형태에 의하면, R2가 수소인 하기 식 (II):
Figure pct00009
로 나타내는 화합물에, 포스겐, 디포스겐 또는 트리포스겐에서 선택되는 카르보닐화제를 작용시켜, 보호기인 P를 제거, 염기 처리, 추가로 화합물: R3ONH2와의 반응에 적용하는 것에 의한, 하기 식 (IV):
Figure pct00010
(상기 식 (II), (IV) 중, OBn, P, R1, R2, R3은 상술한 바와 같음)
로 나타내는 화합물의 제조법에 관한 것이다.
또한, (3) 본 발명의 다른 형태에 의하면, P가 tert-부톡시카르보닐(Boc)인 상기 식 (I) 또는 (II)로 나타내는 화합물을 경유하는, 상기 (1) 또는 (2) 중 어느 하나에 기재된 제조법에 관한 것이다.
또한, (4) 본 발명의 다른 형태에 의하면, R1이 2,5-디옥소피롤리딘-1-일인 상기 식 (II) 또는 (III)으로 나타내는 화합물을 경유하는, 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 제조법에 관한 것이다.
또한, (5) 본 발명의 다른 형태에 의하면, R1이 1,3-디옥소-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일인 상기 식 (II) 또는 (III)으로 나타내는 화합물을 경유하는, (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 제조법에 관한 것이다.
또한, (6) 본 발명의 다른 형태에 의하면, R1이 1,3-디옥소헥사히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일인 상기 식 (II) 또는 (III)으로 나타내는 화합물을 경유하는, (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 제조법에 관한 것이다.
또한, (7) 본 발명의 다른 형태에 의하면, R1이 3,5-디옥소-4-아자트리시클로[5.2.1.02,6]데크-8-엔-4-일인 상기 식 (II) 또는 (III)으로 나타내는 화합물을 경유하는, (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 제조법에 관한 것이다.
또한, (8) 본 발명의 다른 형태에 의하면, R3이
2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸,
2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)에틸,
2-((tert-부톡시카르보닐)(이소프로필)아미노)에틸,
2-(디메틸아미노)에틸,
(2S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필,
(2R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필,
3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필,
(2S)-tert-부톡시카르보닐아제티딘-2-일메틸,
(2R)-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-2-일메틸,
(3R)-tert-부톡시카르보닐피페리딘-3-일메틸,
(3S)-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-3-일,
1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일,
2-(벤질옥시카르보닐아미노)에틸,
2-((벤질옥시카르보닐)(메틸)아미노)에틸,
2-((벤질옥시카르보닐)(이소프로필)아미노)에틸,
(2S)-2-((벤질옥시카르보닐)아미노)프로필,
(2R)-2-((벤질옥시카르보닐)아미노)프로필,
3-((벤질옥시카르보닐)아미노)프로필,
(2S)-벤질옥시카르보닐아제티딘-2-일메틸,
(2R)-벤질옥시카르보닐피롤리딘-2-일메틸,
(3R)-벤질옥시카르보닐피페리딘-3-일메틸,
(3S)-벤질옥시카르보닐피롤리딘-3-일,
1-(벤질옥시카르보닐)아제티딘-3-일,
에서 선택되는 식 (IV)로 나타내는 화합물을 제조하는, 상기 (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 기재된 제조법에 관한 것이다.
또한, (9) 본 발명의 다른 형태에 의하면, 하기 식 (IV-1):
Figure pct00011
(상기 식 중, P2는 tert-부톡시카르보닐(Boc) 또는 벤질옥시카르보닐(Cbz), OBn은 벤질옥시를 나타냄)
로 나타내는 화합물을 제조하는, 상기 (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 기재된 제조법에 관한 것이다.
또한, (10) 본 발명의 다른 형태에 의하면, 하기 식 (IV-1-1):
Figure pct00012
(상기 식 중, Boc는 tert-부톡시카르보닐, OBn은 벤질옥시를 나타냄)
로 나타내는 화합물을 제조하는, 상기 (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 기재된 제조법에 관한 것이다.
또한, (11) 본 발명의 다른 형태에 의하면, 하기 식 (I):
Figure pct00013
로 나타내는 화합물을, 1-히드록시피롤리딘-2,5-디온, 2-히드록시-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온, 2-히드록시헥사히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 또는 4-히드록시-4-아자트리시클로[5.2.1.02,6]데크-8-엔-3,5-디온에서 선택되는 R1OH와 반응시키고, 포스겐, 디포스겐 또는 트리포스겐에서 선택되는 카르보닐화제를 작용시켜 하기 식 (II):
Figure pct00014
로 나타내는 화합물로 하고, 보호기인 P를 제거, 염기 처리에 적용하는 것에 의한, 하기 식 (III):
Figure pct00015
(상기 식 (I), (II), (III) 중, OBn, P, R1, R2는 상술한 바와 같음)
로 나타내는 화합물의 제조법에 관한 것이다.
또한, (12) 본 발명의 다른 형태에 의하면, R2가 수소인 하기 식 (II):
Figure pct00016
로 나타내는 화합물에, 포스겐, 디포스겐 또는 트리포스겐에서 선택되는 카르보닐화제를 작용시켜, 보호기인 P를 제거, 염기 처리에 적용하는 것에 의한, 하기 식 (III):
Figure pct00017
(상기 식 (II), (III) 중, OBn, P, R1, R2는 상술한 바와 같음)
으로 나타내는 화합물의 제조법에 관한 것이다.
또한, (13) 본 발명의 다른 형태에 의하면, P가 tert-부톡시카르보닐(Boc)인 상기 식 (I) 또는 (II)로 나타내는 화합물을 경유하는, 상기 (11) 또는 (12) 중 어느 하나에 기재된 제조법에 관한 것이다.
또한, (14) 본 발명의 다른 형태에 의하면, R1이 2,5-디옥소피롤리딘-1-일인 상기 식 (III)으로 나타내는 화합물을 제조하는, (11) 내지 (13) 중 어느 하나에 기재된 제조법에 관한 것이다.
또한, (15) 본 발명의 다른 형태에 의하면, R1이 1,3-디옥소-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일인 상기 식 (III)으로 나타내는 화합물을 제조하는, 상기 (11) 내지 (13) 중 어느 하나에 기재된 제조법에 관한 것이다.
또한, (16) 본 발명의 다른 형태에 의하면, R1이 1,3-디옥소헥사히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일인 상기 식 (III)으로 나타내는 화합물을 제조하는, 상기 (11) 내지 (13) 중 어느 하나에 기재된 제조법에 관한 것이다.
또한, (17) 본 발명의 다른 형태에 의하면, R1이 3,5-디옥소-4-아자트리시클로[5.2.1.02,6]데크-8-엔-4-일인 상기 식 (III)으로 나타내는 화합물을 제조하는, 상기 (11) 내지 (13) 중 어느 하나에 기재된 제조법에 관한 것이다.
또한, (18) 본 발명의 다른 형태에 의하면, 하기 식 (III-58):
Figure pct00018
(상기 식 중, OBn은 벤질옥시를 나타냄)
로 나타내는 화합물에 관한 것이다.
또한, (19) 본 발명의 다른 형태에 의하면, 하기 식 (III-59):
Figure pct00019
(상기 식 중, OBn은 벤질옥시를 나타냄)
로 나타내는 화합물에 관한 것이다.
또한, (20) 본 발명의 다른 형태에 의하면, 하기 식 (III-60):
Figure pct00020
(상기 식 중, OBn은 벤질옥시를 나타냄)
으로 나타내는 화합물에 관한 것이다.
또한, (21) 본 발명의 다른 형태에 의하면, 하기 식 (II-30):
Figure pct00021
(상기 식 중, Boc는 tert-부톡시카르보닐, OBn은 벤질옥시를 나타냄)
으로 나타내는 화합물에 관한 것이다.
또한, (22) 본 발명의 다른 형태에 의하면, 하기 식 (II-31):
Figure pct00022
(상기 식 중, Boc는 tert-부톡시카르보닐, OBn은 벤질옥시를 나타냄)
로 나타내는 화합물에 관한 것이다.
또한, (23) 본 발명의 다른 형태에 의하면, 하기 식 (II-32):
Figure pct00023
(상기 식 중, Boc는 tert-부톡시카르보닐, OBn은 벤질옥시를 나타냄)
로 나타내는 화합물에 관한 것이다.
또한, (24) 본 발명의 다른 형태에 의하면, 하기 식 (II-33):
Figure pct00024
(상기 식 중, Boc는 tert-부톡시카르보닐, OBn은 벤질옥시를 나타냄)
으로 나타내는 화합물에 관한 것이다.
본 제조법은, 상기 식 (IV)로 나타내는 화합물을 상기 반응식 2의 식 (2)로 나타내는 화합물로부터 식 (4)로 나타내는 화합물을 거치는 것보다도 용이하면서 또한 고수율로 제공하는 효율적인 제조법이다. 상기 식 (I)로 나타내는 화합물의 카르복실기는, 식 (4)로 나타내는 화합물의 카르복실기보다 용이하게 수식하는 것이 가능하다. 식 (II)로 나타내는 화합물의 분자 내 우레아화는, 식 (2)로 나타내는 화합물보다도 고수율로 용이하게 진행된다. 상기 식 (4)로 나타내는 화합물의 카르복실기와 R3ONH2기의 반응에서는 일반적으로 채용되는 탈수 축합제나 혼합 산 무수물법에 의해서도 카르복실기 주변 환경의 입체 장해 때문에 부생성물이 많아 만족할 수 있는 수율이 아니었지만, 중간체인 상기 식 (III)으로 나타내는 화합물은, 활성 에스테르를 갖고 있으므로 보다 선택적이면서 또한 직접적으로 상기 식 (IV)로 나타내는 화합물로 유도하는 것이 가능한 범용성이 높은 화합물이다. 특히 상기 식 (III-58)로 나타내는 화합물은, 하기 반응식 5에 나타낸 바와 같이 식 (2)로 나타내는 화합물로부터 정량적으로 얻어지는 식 (I)로 나타내는 화합물로부터 식 (II)로 나타내는 화합물을 단리하지 않아도 연속 합성에 의해 고수율로 얻어지고, 식 (4)로 나타내는 화합물과 동등한 저장 안정성을 나타내고, 식 (4)로 나타내는 화합물을 거치는 것보다도 식 (IV)로 나타내는 화합물, 특히 하기 식 (IV-1-1)로 나타내는 화합물을 부생성물 없이 추출 세정 처리만으로도 고순도이면서 또한 고수율로 얻을 수 있는 등, 공업화를 목표로 함에 있어서 많은 이점을 갖고 있다. 본 발명에 의한 식 (IV)로 나타내는 화합물, 특히 식 (IV-1-1)로 나타내는 화합물의 제조법은, 상기 식 (VI-1)로 나타내는 화합물의 상업화에 적합한 제조법으로서 유용성이 높은 제조법이다.
Figure pct00025
(상기 식 중, Boc는 tert-부톡시카르보닐, OBn은 벤질옥시를 나타냄)
본 발명은 상술한 바와 같이 하기 식 (IV)로 나타내는 디아자비시클로옥탄 유도체의 제조법과 그의 중간체를 제공한다.
Figure pct00026
(상기 식 (I), (II), (III), (IV) 중, OBn은 벤질옥시, P는 산으로 제거 가능한 NH 보호기, R1은 2,5-디옥소피롤리딘-1-일, 1,3-디옥소-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일, 1,3-디옥소헥사히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일 또는 3,5-디옥소-4-아자트리시클로[5.2.1.02,6]데크-8-엔-4-일을 나타내고, R2는 수소, ClCO- 또는 Cl3COCO-를 나타내고, R3은 C1 -6 알킬 또는 헤테로시클릴을 나타내거나, 또는 인접하는 -O-NH-와 일체가 되어서 3 내지 7원의 헤테로시클릴환을 형성한다. R3은 0 내지 5개의 R4로 수식되어 있을 수도 있고, R4는 연속해서 치환되어 있을 수도 있다. 여기서 R4는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬술포닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴카르보닐, R5(R6)N-, 또는 보호기이다. 또한, R5와 R6은 각각 독립하여 수소 또는 C1-6 알킬을 나타내거나, 또는 일체가 되어 3 내지 7원의 헤테로시클릴환을 형성한다. 또한, R3, R5 및 R6은 임의의 위치에서 폐환할 수 있음)
이하에, 본 발명의 식 (IV)로 나타내는 디아자비시클로옥탄 유도체의 제조법과 그의 중간체에 대하여 상세하게 설명하는데, 본 발명은 제시한 구체예의 범위에 한정되는 것은 아니다.
「활성기」 및 「활성 에스테르」는 카르복실기에 결합함으로써 아민 성분과의 반응 수율, 선택성을 높이는 역할을 담당하는 관능기를 나타낸다.
「C1-6 알킬」이란, 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타내고, 쇄상, 분지상, 환상이어도 된다. 「C1-6 알콕시」란, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기를 나타내고, 쇄상, 분지상, 환상이어도 된다. 「C1-6 알킬술포닐」이란, 탄소수 1 내지 6의 알킬기와 결합한 술포닐기를 나타내고, 알킬 부분은 쇄상, 분지상, 환상이어도 된다.
「헤테로시클릴」이란, 환원으로서 질소 원자, 산소 원자, 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 합쳐서 1 내지 3개 갖는 3 내지 7원의 단환성 복소 포화환 또는 비방향환을 나타낸다. 「헤테로시클릴카르보닐」이란, 해당 헤테로시클릴기와 결합한 카르보닐기를 나타낸다.
「R5(R6)N-」이란, R5와 R6에 의해 치환된 아미노, 즉 아미노, 모노C1 -6 알킬아미노 또는 디C1 -6 알킬아미노를 나타낸다. 또는, 「R5(R6)N-」에서는, R5 및 R6은 일체가 되어서 3 내지 7원의 헤테로시클릴환을 형성한다.
R3에서의 「수식」이란, R3 중의 수소를 R4로 치환, 결합하는 것이다.
「R3은 0 내지 5개의 R4로 수식되어 있을 수도 있고, R4는 연속해서 치환되어 있을 수도 있다.」란, R3을 수식하고 있는 R4를, R4로 더 수식해도 되는 것을 나타내고, R3-(R4)0-5, R3-(R4-R4 0-4), R3-(R4-R4 0- 3)2, R3-(R4-R4 0- 2)3, R3-(R4-R4 0- 1)4 등을 들 수 있다.
「보호기」의 구체적인 예로서는, [Protective Groups in Organic Synthesis(T. W. Greene et al., Wiley, New York(1999)] 기재의 아미노기와 수산기의 보호기인 카르바메이트형 보호기와 트리알킬실릴을 들 수 있고, 바람직하게는 트리이소프로필실릴(TIPS), tert-부틸디메틸실릴(TBDMS 또는 TBS), tert-부톡시카르보닐(Boc), 트리메틸실릴에톡시카르보닐(Teoc), 4-메톡시벤질옥시카르보닐(PMZ, Moz), 알릴옥시카르보닐(Alloc), 디페닐메톡시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc) 또는 벤질옥시카르보닐(Cbz, Z)을 들 수 있다.
「C1 -6 알킬」의 구체적인 예로서는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, s-부틸, 이소부틸, 펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 네오펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 이소펜틸 또는 헥실 등의 C1 -6 알킬기, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 등의 C3 -6 시클로알킬기, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸 또는 시클로펜틸메틸 등의 C3 -5 시클로알킬기로 치환된 메틸기를 들 수 있고, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필메틸 또는 시클로부틸메틸이다.
「C1 -6 알콕시」의 구체적인 예로서는, 상기에서 구체적으로 예시된 「C1 -6 알킬」을 갖는 각종 알콕시를 들 수 있다.
「C1 -6 알킬술포닐」의 구체적인 예로서는, 상기에서 구체적으로 예시된 「C1 -6 알킬」을 갖는 각종 알킬술포닐을 들 수 있다.
「헤테로시클릴」의 구체적인 예로서는, 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 이미다졸리딘, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 테트라히드로-2H-피란, 테트라히드로-2H-티오피란, 헥사히드로피리다진, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 1,2-옥사졸리딘, 1,3-옥사졸리딘, 1,2-옥사지난, 1,3-옥사지난, 1,4-디옥산, 1,2-티아졸리딘, 1,3-티아졸리딘, 1,2-티아지난, 1,3-티아지난, 아제판, 옥세판, 티에판, 1,4-디아제판, 1,4-옥사제판, 1,4-티아제판, 1,2,5-트리아제판, 1,4,5-옥사디아제판, 1,2,5-옥사디아제판, 1,4,5-티아디아제판, 1,5,2-디옥사제판, 1,5,2-옥사티아제판, 3,4-디히드로-2H-피롤, 4,5-디히드로-1H-피라졸, 4,5-디히드로-1H-이미다졸, 4,5-디히드로-1,2-옥사졸, 4,5-디히드로-1,3-옥사졸, 4,5-디히드로-1,3-티아졸, 2,3,4,5-테트라히드로피리딘, 1,2,3,6-테트라히드로피라진, 5,6-디히드로-4H-1,2-옥사진 또는 3,6-디히드로-2-H-1,4-옥사진 등을 들 수 있고, 바람직하게는 아제티딘, 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 피페리딘, 테트라히드로-2H-피란, 이미다졸리딘, 1,3-옥사졸리딘, 1,3-티아졸리딘, 헥사히드로피리다진, 피페라진, 모르폴린, 1,2-옥사지난, 아제판, 1,4-디아제판 또는 1,2-옥사제판이다.
「헤테로시클릴카르보닐」의 구체적인 예로서는, 상기에서 구체적으로 예시된 「헤테로시클릴」을 갖는 각종 헤테로시클릴카르보닐을 들 수 있다.
「R5(R6)N-」의 구체적인 예로서는, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, tert-부틸아미노, s-부틸아미노, 이소부틸아미노, 펜틸아미노, 1,1-디메틸프로필아미노, 1,2-디메틸프로필아미노, 네오펜틸아미노, 1-메틸부틸아미노, 2-메틸부틸아미노, 이소펜틸아미노, 헥실아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N,N-디프로필아미노, N,N-디(이소프로필)아미노, N,N-디부틸아미노, N,N-디(tert-부틸)아미노, N,N-디(s-부틸)아미노, N,N-디(이소부틸)아미노, N,N-디펜틸아미노, N,N-디(1,1-디메틸프로필)아미노, N,N-디(1,2-디메틸프로필)아미노, N,N-디(네오펜틸)아미노, N,N-디(1-메틸부틸)아미노, N,N-디(2-메틸부틸)아미노, N,N-디(이소펜틸)아미노 또는 N,N-디(헥실)아미노 등을 들 수 있고, 바람직하게는 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, N,N-디메틸아미노 또는 N,N-디에틸아미노이다.
R5(R6)N-의 R5와 R6이 결합하여, 헤테로시클릴을 형성한 경우의 구체적인 예로는, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일 또는 아제판-1-일을 들 수 있다. 여기서 상기 구체예에는 보호기로서 tert-부톡시카르보닐(Boc) 또는 벤질옥시카르보닐(Cbz, Z)이 결합한 것이 포함되는 것은 물론이다.
본 발명에 의해 제공되는 화학식 (II)로 나타내는 화합물의 구체적인 예로서는,
1-tert-부틸2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트,
1-tert-부틸2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트,
1-tert-부틸2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)(2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트,
1-tert-부틸2-(1,3-디옥소-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일)(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트,
1-tert-부틸2-(1,3-디옥소-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일)(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트,
1-tert-부틸2-(1,3-디옥소-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일)(2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트,
1-tert-부틸2-(1,3-디옥소헥사히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일)(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트,
1-tert-부틸2-(1,3-디옥소헥사히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일)(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트,
1-tert-부틸2-(1,3-디옥소헥사히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일)(2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트,
1-tert-부틸2-(3,5-디옥소-4-아자트리시클로[5.2.1.02,6]데크-8-엔-4-일)(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트,
1-tert-부틸2-(3,5-디옥소-4-아자트리시클로[5.2.1.02,6]데크-8-엔-4-일)(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트,
1-tert-부틸2-(3,5-디옥소-4-아자트리시클로[5.2.1.02,6]데크-8-엔-4-일)(2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트
등을 들 수 있다. 보다 바람직하게는,
1-tert-부틸2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트,
1-tert-부틸2-(1,3-디옥소-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일)(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트,
1-tert-부틸2-(1,3-디옥소헥사히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일)(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트,
1-tert-부틸2-(3,5-디옥소-4-아자트리시클로[5.2.1.02,6]데크-8-엔-4-일)(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트
이고, 하기 식 (II-30), (II-31), (II-32), (II-33):
Figure pct00027
으로 나타낸다.
본 발명에 의해 제공되는 화학식 (III)으로 나타내는 화합물의 구체적인 예로서,
2,5-디옥소피롤리딘-1-일(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트,
1,3-디옥소-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트,
1,3-디옥소헥사히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트,
3,5-디옥소-4-아자트리시클로[5.2.1.02,6]데크-8-엔-4-일(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트
를 들 수 있고, 하기 식 (III-57), (III-58), (III-59), (III-60):
Figure pct00028
(상기 식 중, OBn은 벤질옥시를 나타냄)
으로 나타낸다.
계속해서, R3O-를 형성하는 C1 -6 알킬과 헤테로시클릴에 R4로 규정하는 치환기가 수식된 경우의 구체예를 더욱 상세하게 대표예를 들어 설명하지만, 예시한 구체예의 범위에 머무는 것이 아님은 물론이다.
「C1-6 알킬」에, R5(R6)N-의 대표예인 아미노(H2N-)가 수식된 구체적인 예로는, 2-아미노에틸, 2-아미노프로필, 3-아미노프로필, 2-아미노-1-메틸에틸, 2-아미노부틸, 3-아미노부틸, 4-아미노부틸, 2-아미노-1,1-디메틸에틸, 2-아미노-1-메틸프로필, 또는 3-아미노-2-메틸프로필 등을 들 수 있다. 여기서 상기 구체예에는 R5OCO-에 포함되는 보호기 tert-부톡시카르보닐(Boc) 또는 벤질옥시카르보닐(Cbz, Z)이 결합한 것도 포함되는 것은 물론이다.
헤테로시클릴에 C1-6 알킬의 대표예인 메틸이 수식된 경우의 구체적인 예로는, 1-메틸아제티딘, 3-메틸아제티딘, 1-메틸피롤리딘, 3-메틸피롤리딘, 1-메틸이미다졸리딘, 3-메틸옥사졸리딘, 1-메틸피라졸리딘, 1-메틸피페리딘, 4-메틸피페리딘, 2-메틸테트라히드로-2H-피란, 4-메틸테트라히드로-2H-피란, 1-메틸피페라진, 1,4-디메틸피페라진, 4-메틸모르폴린, 4-메틸-티오모르폴린, 1-메틸아제판, 1-메틸-1,4-디아제판 또는 1,4-디메틸-1,4-디아제판 등을 들 수 있다. 여기서 상기 구체예에는 보호기 tert-부톡시카르보닐(Boc) 또는 벤질옥시카르보닐(Cbz, Z)이 결합한 것도 포함되는 것은 물론이다.
헤테로시클릴에 R5(R6)N-의 대표예인 아미노(H2N-)가 수식된 구체적인 예로는, 3-아미노아제티딘, 3-아미노피롤리딘, 3-아미노-테트라히드로푸란, 3-아미노-테트라히드로티오펜, 4-아미노피라졸리딘, 4-아미노피페리딘, 4-아미노-테트라히드로-2H-피란, 4-아미노-테트라히드로-2H-티오피란, 4-아미노-헥사히드로피리다진, 4-아미노-1,2-옥사졸리딘, 4-아미노-1,2-옥사지난, 4-아미노아제판, 4-아미노옥세판 또는 6-아미노-1,4-디아제판 등을 들 수 있다. 여기서 상기 구체예에는 보호기 tert-부톡시카르보닐(Boc) 또는 벤질옥시카르보닐(Cbz, Z)이 결합한 것도 포함되는 것은 물론이다.
C1-6 알킬의 대표예인 메틸 또는 에틸에, 헤테로시클릴이 수식된 구체적인 예로는, 아제티딘-2-일메틸, 아제티딘-3-일메틸, 피롤리딘-2-일메틸, 피롤리딘-3-일메틸, 테트라히드로푸란-3-일메틸, 테트라히드로티오펜-3-일메틸, 피라졸리딘-4-일메틸, 1,2-옥사졸리딘-3-일메틸, 피페리딘-2-일메틸, 피페리딘-3-일메틸, 피페리딘-4-일메틸, 테트라히드로-2H-피란-4-일메틸, 테트라히드로-2H-티오피란-4-일메틸, 헥사히드로피리다진-4-일메틸, 피페라진-2-일메틸, 1,2-옥사지난-3-일메틸, 모르폴린-2-일메틸, 모르폴린-3-일메틸, 티오모르폴린-2-일메틸, 티오모르폴린-3-일메틸, 아제판-2-일메틸, 아제판-4-일메틸, 옥세판-2-일메틸, 옥세판-4-일메틸, 1,4-디아제판-2-일메틸, 1,4-디아제판-6-일메틸, 2-(아제티딘-1-일)에틸, 2-(피롤리딘-1-일)에틸, 2-(피라졸리딘-1-일)에틸, 2-(피페리딘-1-일)에틸, 2-(헥사히드로피리다진-1-일)에틸, 2-(피페라진-1-일)에틸, 2-(모르폴린-4-일)에틸, 2-(티오모르폴린-4-일)에틸, 2-(1,2-옥사졸리딘-2-일)에틸, 2-(1,2-옥사지난-2-일)에틸, 2-(아제판-1-일)에틸, 또는 2-(1,4-디아제판-1-일)에틸 등을 들 수 있다. 여기서 상기 구체예에는 보호기 tert-부톡시카르보닐(Boc) 또는 벤질옥시카르보닐(Cbz, Z)이 결합한 것도 포함되는 것은 물론이다.
본 발명에 의해 제공되는 화학식 (IV)로 나타내는 화합물의 구체적인 예로서는, 바람직하게는,
(2S,5R)-6-벤질옥시-N-메톡시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드,
(2S,5R)-6-벤질옥시-N-에톡시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드,
(2S,5R)-6-벤질옥시-N-(시클로부틸메톡시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드,
tert-부틸{2-[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]에틸}카르바메이트,
tert-부틸{2-[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]에틸}(메틸)카르바메이트,
tert-부틸{2-[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]에틸}(에틸)카르바메이트,
tert-부틸{2-[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]에틸}(프로필)카르바메이트,
tert-부틸{2-[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]에틸}(프로판-2-일)카르바메이트,
(2S,5R)-6-벤질옥시-N-[2-(디메틸아미노)에톡시]-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드,
tert-부틸{(2S)-1-[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]프로판-2-일}카르바메이트,
tert-부틸{(2R)-1-[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]프로판-2-일}카르바메이트,
tert-부틸{(2S)-2-[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]프로필}카르바메이트,
tert-부틸{3-[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]프로필}카르바메이트,
(2S,5R)-6-벤질옥시-2-(1,2-옥사졸리딘-2-일카르보닐)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-7-온,
(2S,5R)-6-벤질옥시-2-(1,2-옥사지난-2-일카르보닐)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-7-온,
(2S,5R)-6-벤질옥시-N-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드,
tert-부틸4-{2-[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]에틸}피페라진-1-카르복실레이트,
tert-부틸4-{2-[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]에틸}-1,4-디아제판-1-카르복실레이트,
tert-부틸(2S)-2-{[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트,
tert-부틸(2S)-2-{[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트,
tert-부틸(2R)-2-{[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트,
tert-부틸(3R)-3-{[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트,
tert-부틸3-[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]아제티딘-1-카르복실레이트,
tert-부틸(3R)-3-[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트,
tert-부틸(3S)-3-[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트,
tert-부틸3-{[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트,
tert-부틸(3R)-3-{[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트,
tert-부틸4-[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트,
tert-부틸4-{[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트,
(2S,5R)-6-벤질옥시-N-[2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시]-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드,
(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-N-[2-(1H-피롤-1-일)에톡시]-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드,
(2S,5R)-6-벤질옥시-N-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에톡시]-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드,
tert-부틸4-{[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]아세틸}피페라진-1-카르복실레이트,
(2S,5R)-6-벤질옥시-N-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에톡시]-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드,
tert-부틸4-{[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]아세틸}-1,4-디아제판-1-카르복실레이트,
(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-N-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시]-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드,
(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-N-[2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에톡시]-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드,
(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-N-(2-트리이소프로필실릴옥시에톡시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드,
(2S,5R)-6-벤질옥시-N-(2-메톡시에톡시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드,
(2S,5R)-6-벤질옥시-N-[2-(메틸술포닐)에톡시]-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드,
벤질{2-[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]에틸}카르바메이트
등의 화합물을 들 수 있다.
더욱 바람직하게는,
tert-부틸{2-[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]에틸}카르바메이트,
벤질{2-[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]에틸}카르바메이트,
tert-부틸{2-[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]에틸}(메틸)카르바메이트,
tert-부틸{2-[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]에틸}(프로판-2-일)카르바메이트,
(2S,5R)-6-벤질옥시-N-[2-(디메틸아미노)에톡시]-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드,
tert-부틸{(2S)-1-[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]프로판-2-일}카르바메이트,
tert-부틸{(2R)-1-[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]프로판-2-일}카르바메이트,
tert-부틸{3-[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]프로필}카르바메이트,
tert-부틸(2S)-2-{[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트,
tert-부틸(2R)-2-{[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트,
tert-부틸(3R)-3-{[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트,
tert-부틸(3S)-3-[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트,
tert-부틸3-{[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트
이고,
가장 바람직하게는,
tert-부틸{2-[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]에틸}카르바메이트 또는
벤질{2-[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]에틸}카르바메이트
에서 선택되는 화합물이며, 하기 화학식:
Figure pct00029
(상기 식 중, P2는 tert-부톡시카르보닐(Boc) 또는 벤질옥시카르보닐(Cbz), OBn은 벤질옥시를 나타냄)
으로 나타낸다.
이하에, 본 발명에서 제공하는 하기 식 (II), (III) 및 (IV)로 나타내는 화합물의 제조법에 대하여 순차 설명한다.
Figure pct00030
(상기 식 (I), (II), (III), (IV) 중, P, OBn, R1, R2 및 R3은 상술된 것과 마찬가지임)
본 발명의 제조법에 있어서 출발 물질로서 사용하는 하기 식 (I):
Figure pct00031
(상기 식 (I) 중, OBn은 벤질옥시, P는 산으로 제거 가능한 NH 보호기를 나타냄)
로 나타내는 출발 물질 중의 P로 나타내는 적절한 보호기로서는, [Protective Groups in Organic Synthesis(T. W. Greene et al., Wiley, New York(1999)]에 기재된, 산으로 탈보호 가능한 아미노기의 보호기가 채용 가능하다. 구체적으로는 tert-부톡시카르보닐(Boc), 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐(Teoc), 1-메틸-1-(4-비페닐릴)에톡시카르보닐, 1-메틸시클로부톡시카르보닐, 1-아다만틸옥시카르보닐, 비닐옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐(Alloc), 신나밀옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐(PMZ, Moz), 또는 디페닐메톡시카르보닐 등을 들 수 있고, 바람직하게는 tert-부톡시카르보닐(Boc)이다.
상기 식 (I)로 나타내는 화합물로부터 R2가 수소인 하기 식 (II):
Figure pct00032
(상기 식 (II) 중, OBn, P 및 R1은 상술된 것과 마찬가지임)
로 나타내는 화합물을 얻는 공정은, 상기 식 (I)로 나타내는 화합물과 1-히드록시피롤리딘-2,5-디온, 2-히드록시-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온, 2-히드록시헥사히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 또는 4-히드록시-4-아자트리시클로[5.2.1.02,6]데크-8-엔-3,5-디온에서 선택되는 R1OH와의 에스테르화에 의해 실시된다.
에스테르화는 염기 존재 하에 탈수 축합제 또는 혼합 산 무수물법에 의해 실시된다.
에스테르화에서 사용되는 반응 용매로는, 아세트산에틸, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 아세트산에틸, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드이며, 단독 또는 혼합해서 사용된다.
에스테르화 반응에서 사용되는 염기로는, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸부틸아민, 트리부틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, N-메틸이미다졸, 4-디메틸아미노피리딘 등을 들 수 있고, 바람직하게는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 또는 4-디메틸아미노피리딘이며, 식 (I)로 나타내는 화합물에 대하여, 필요에 따라 0.1 내지 2당량의 범위에서 사용되고, 바람직하게는 0.5 내지 1.5당량 사용된다.
에스테르화에서 사용되는 1-히드록시피롤리딘-2,5-디온, 2-히드록시-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온, 2-히드록시헥사히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온, 또는 4-히드록시-4-아자트리시클로[5.2.1.02,6]데크-8-엔-3,5-디온에서 선택되는 R1OH는, 식 (I)로 나타내는 화합물에 대하여, 필요에 따라 1 내지 3당량의 범위에서 사용되고, 바람직하게는 1 내지 2당량 사용된다.
에스테르화 반응에서 사용되는 탈수 축합제와 혼합 산 무수물법에서 사용되는 시약으로는, N,N'-디이소프로필카르보디이미드, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 등의 카르보디이미드, 프로필인산 무수물, 디페닐포스피닐클로라이드, 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닐클로라이드, 클로로포름산에틸, 클로로포름산이소부틸, 2,4,6-트리클로로벤조일클로라이드, 메탄술포닐클로라이드, 4-톨루엔술포닐클로라이드, 디메틸술파모일클로라이드, 비스(2-피리딜)카르보네이트 또는 비스(2-티에닐)카르보네이트 등을 들 수 있고, 바람직하게는 클로로포름산이소부틸 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염이다. 탈수 축합제와 혼합 산 무수물법에서 사용되는 시약은, 식 (I)로 나타내는 화합물에 대하여, 필요에 따라 0.8 내지 2당량의 범위에서 사용되고, 바람직하게는 1 내지 1.5당량 사용된다.
반응 온도는 -40℃ 내지 실온의 범위, 바람직하게는 -20℃ 내지 실온의 범위이다. 반응 시간은 30분 내지 1일의 범위, 바람직하게는 2시간 내지 16시간의 범위에서 실시된다.
식 (II)로 나타내는 화합물은, 반응 완료 후에 반응액을 적당한 용매로 희석하고, 순차적으로, 물, 희석한 산, 염기 수용액(예를 들어 희염산, 황산1수소칼륨, 시트르산이나 중조수, 포화 식염수 등)으로 세정, 용매를 농축함으로써 단리할 수 있다. 희석에 사용되는 유기 용매로서는, 디에틸에테르, 아세트산에틸, 아세트산부틸, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름을 들 수 있고, 바람직하게는 아세트산에틸이다.
상기 에스테르화에 의해 얻어진 화합물의 카르보닐화는 이하와 같이 실시된다.
반응에 사용되는 용매로는, 아세트산에틸, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 아세트산에틸, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴이며, 단독 또는 혼합해서 사용된다.
카르보닐화는, 염기의 존재 하에서 행하는 것이 바람직하다. 반응에 사용되는 염기로는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸부틸아민, 트리부틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, N-메틸이미다졸, 4-디메틸아미노피리딘 등을 들 수 있고, 바람직하게는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민이며, 에스테르화에 의해 얻어진 화합물에 대하여 1 내지 6당량의 범위에서 사용되고, 바람직하게는 2 내지 3당량 사용된다.
반응에 사용되는 카르보닐화제로는, 포스겐, 디포스겐, 또는 트리포스겐을 들 수 있고, 바람직하게는 트리포스겐이며, 에스테르화에 의해 얻어진 화합물에 대하여 0.33 내지 2당량의 범위에서 사용되고, 바람직하게는 0.33 내지 1당량 사용된다.
반응 온도는, -25 내지 50℃의 범위, 바람직하게는 -15 내지 30℃이다. 반응 시간은 10분 내지 24시간의 범위, 바람직하게는 1시간 내지 4시간 실시된다. 반응 완료 후 생성물은 트리클로로메톡시카르바메이트 또는 클로로카르바메이트로서 존재해서 반응의 수렴을 TLC 등의 분석 수단에 의해 확인 후에 단리 정제하지 않고 다음 공정으로 진행된다.
상기 공정에 의해 얻어진 식 (II)로 나타내는 화합물의 보호기(P)의 산성 조건에서의 탈보호는 이하와 같이 실시된다.
사용되는 용매로는, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 2,2,2-트리플루오로에탄올 등을 들 수 있고, 바람직하게는 아세트산에틸, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄이며, 단독 또는 혼합해서 사용된다. 탈보호에서 사용되는 산으로는, 염산, 황산, 인산, 포름산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 클로로메탄술폰산, 테트라플루오로붕산 등을 들 수 있고, 바람직하게는 염산, 황산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 테트라플루오로붕산이다. 더욱 바람직하게는 메탄술폰산이다. 산은 식 (II)로 나타내는 화합물에 대하여 1당량 내지 용매량의 범위에서 사용되고, 바람직하게는 5당량 내지 20당량이다. 반응 온도는 -25 내지 50℃의 범위, 바람직하게는 -10 내지 30℃의 범위이다. 반응 시간은 1분 내지 1시간의 범위, 바람직하게는 5분 내지 30분간의 범위에서 실시된다. 반응 완료 후 생성물은, 사용된 산의 염으로서 존재하고 TLC 등의 분석 수단에서 반응의 수렴을 확인 후에 단리 정제하지 않고 다음 공정으로 진행된다.
계속해서, 보호기(P)가 제거된 상기 식 (II)로 나타내는 화합물로부터 하기 식 (III):
Figure pct00033
(상기 식 (III) 중, OBn 및 R1은 상술된 것과 마찬가지임)
으로 나타내는 화합물로의 폐환 반응은 이하와 같이 실시된다.
반응은, 상기 식 (II)로 나타내는 화합물의 반응액에 대하여 연속해서 염기로 처리함으로써 실시된다.
반응에서 사용되는 염기로는, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸부틸아민, 트리부틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, N-메틸이미다졸, 4-디메틸아미노피리딘 등을 들 수 있고, 바람직하게는 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 트리에틸아민, 또는 디이소프로필에틸아민이며, 무기 염기를 사용하는 경우에는 수용액으로서 사용할 수 있다. 염기는 식 (II)의 탈보호에서 사용된 산에 대하여, 약간 과잉으로 많이 사용되고, 바람직하게는 식 (II)로 나타내는 화합물에 대하여 5배량 내지 20배량이다. 반응 온도는 -25 내지 50℃의 범위, 바람직하게는 -10 내지 10℃의 범위이다. 반응 시간은 0.5시간 내지 3시간의 범위, 바람직하게는 0.5시간 내지 1시간의 범위에서 실시된다.
식 (III)으로 나타내는 화합물은, 반응 완료 후에 반응액을 적당한 용매로 희석하고, 순차적으로, 물, 희석한 산, 염기 수용액(예를 들어 희염산, 황산1수소칼륨, 시트르산이나 중조수, 포화 식염수 등)으로 세정, 용매를 농축함으로써 단리할 수 있다. 희석에 사용되는 유기 용매로서는, 디에틸에테르, 아세트산에틸, 아세트산부틸, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름을 들 수 있고, 바람직하게는 아세트산에틸이다. 정제는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 또는 침전화, 결정화 등 통상의 조작에 의해 실시된다.
계속해서, 상기 식 (III)으로 나타내는 화합물로부터 하기 식 (IV):
Figure pct00034
(상기 식 (IV) 중, OBn 및 R3은 상술된 것과 마찬가지임)
로 나타내는 화합물로의 합성은 이하와 같이 실시된다.
사용되는 용매로는, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 2,2,2-트리플루오로에탄올 등을 들 수 있고, 바람직하게는 아세트산에틸, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄이며, 단독 또는 혼합해서 사용된다.
반응에서 사용되는 화합물: R3ONH2는, R3의 구체예에서 예시한 것으로부터 바람직하게 선택할 수 있고, 식 (III)으로 나타내는 화합물에 대하여 1 내지 2당량의 범위에서 사용되고, 바람직하게는 1 내지 1.3당량이다.
반응에서 사용되는 염기로는, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸부틸아민, 트리부틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, N-메틸이미다졸, 4-디메틸아미노피리딘 등을 들 수 있고, 바람직하게는 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 트리에틸아민, 또는 디이소프로필에틸아민이며, 무기 염기에서는 수용액으로서 사용할 수 있다. 염기는 식 (III)으로 나타내는 화합물에 대하여 0 내지 2당량의 범위에서 사용되고, 바람직하게는 0 내지 1.5당량이다. R3ONH2의 당량수는, 식 (III)으로 나타내는 화합물에 대하여 0 내지 2당량의 범위에서 사용되고, 바람직하게는 0 내지 1.5당량이다. 반응 온도는 -25 내지 50℃의 범위, 바람직하게는 -10 내지 10℃의 범위이다. 반응 시간은 1시간 내지 24시간의 범위, 바람직하게는 1시간 내지 16시간의 범위에서 실시된다.
식 (IV)로 나타내는 화합물은, 반응 완료 후에 반응액을 적당한 용매로 희석하고, 순차적으로, 물, 희석한 산, 염기 수용액(예를 들어 희염산, 황산1수소칼륨, 시트르산이나 중조수, 포화 식염수 등)으로 세정, 용매를 농축함으로써 단리할 수 있다. 희석에 사용되는 유기 용매로서는, 디에틸에테르, 아세트산에틸, 아세트산부틸, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름을 들 수 있고, 바람직하게는 아세트산에틸이다. 정제는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 또는 침전화, 결정화 등 통상의 조작에 의해 실시된다.
실시예
이하에 본 발명을, 실시예에 의해 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명은 실시예에 한정되는 것은 아니며, 다양한 변경예가 가능하다.
참고예 1
메틸(2S,5R)-5-(벤질옥시아미노)피페리딘-2-카르복실레이트(2)의 이염산염
공정 1
메틸(2S,5S)-5-히드록시피페리딘-2-카르복실레이트
2M 염화수소-메탄올 용액(12.8L)에 시판되고 있는 (2S,5S)-5-히드록시피페리딘-2-카르복실산(프리라벨 HPLC 함량 84％, 정미 912.22g, 세정 2M 염화수소-메탄올 3.1L)을 첨가하여, 3시간 환류했다(내온 63 내지 67℃). 반응액을 냉각한 후, 1,4-디옥산(12.8L)을 첨가하여 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사(4.1kg)에 아세트산에틸(18.3L)과 빙냉 44％ 탄산칼륨 수용액(23.7L)을 첨가하여 유기층을 분층하고, 수층을 추가로 아세트산에틸(3x18.3L)로 추출하였다. 50％ 탄산칼륨 수용액(7.3L)을 각각의 유기층으로 분액하고, 유기층을 합쳐서 무수 탄산칼륨(2.37kg)으로 건조, 여과, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 톨루엔(9.1L)에 용해하고, 활성탄 9.2g을 추가하여 30분간 교반, 여과, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸(9.1L)로 치환 농축하여 담황색 유상의 표제 화합물 1130g을 얻었다(프리라벨 HPLC 함량 78.9％, 정미 891.57g, 수율 89％).
공정 2
메틸(2S,5S)-5-히드록시-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-2-카르복실레이트
메틸(2S,5S)-5-히드록시피페리딘-2-카르복실레이트(프리라벨 HPLC 함량 78.8％, 정미 459.48g)의 탈수 아세트산에틸 용액(7.4L)을 -40℃로 냉각하여, 트리에틸아민(1300g)을 첨가하고, 계속해서 트리플루오로아세트산 무수물(1349g, 세정 탈수 아세트산에틸 100mL)을 -40 내지 -12℃에서 30분간 적하하였다. 적하 종료 후 15분간 -2℃로 승온해서 75분간 교반하고, 혼합물에 물(1277mL)을 더 첨가해서 25℃에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 물(8.4L)에 투입(아세트산에틸 4.5L로 세정)하고, 재차 아세트산에틸(2x9.8L)로 추출하여, 합병 유기층을 1M 염산(8.5L), 포화 중조수(8.5L), 포화 식염수(8.5L)로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨(1.8kg)으로 건조, 여과하였다. 유기층의 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사에 아세트산에틸(3.6L)을 첨가하여 치환 농축하고, 잔사를 진공 건조해서 표제 화합물 793.4g을 얻었다 (HPLC 함량 81.5％, 정미 648.66g, 수율 88％).
공정 3
메틸(2S,5R)-5-(벤질옥시아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-2-카르복실레이트
메틸(2S,5S)-5-히드록시-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-2-카르복실레이트(HPLC 함량 81.5％, 정미 556.23g)의 탈수 아세토니트릴 용액 4.0L를 -40℃로 냉각하고, 2,6-루티딘(259.24g)을 첨가해서(아세토니트릴 100ml로 세정), 트리플루오로메탄술폰산 무수물(645.72g)을 -43 내지 -37℃에서 1시간 10분에 걸쳐 적하했다(아세토니트릴 100ml로 세정). 반응액을 -35℃에서 50분 교반한 후, 벤질옥시아민(550.27g)을 -35℃ 이하에서 적하하고, 아세토니트릴(500mL)로 세정하였다. 반응액을 서서히 -5℃까지 상승시킨 후, 2,6-루티딘(259.24g)을 첨가하고, 5℃에서 40시간 교반하였다. 혼합물을 1.8L까지 농축한 후, 아세트산에틸(12.4L)로 희석하고, 물(12.4L), 10％ 시트르산 수용액(4x8L+4.7L), 포화 중조수(6.3L), 포화 식염수(7.2L)로 순차 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 진공 건조하여, 표제 화합물 867.73g을 얻었다(HPLC 함량 71.56％, 수율 79％).
공정 4
메틸(2S,5R)-5-(벤질옥시아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-2-카르복실레이트 염산염
메틸(2S,5R)-5-(벤질옥시아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-2-카르복실레이트(HPLC 함량 70.13％, 정미 673.20g)를 아세트산에틸(4.8L)로 희석하고, 활성탄 48g을 투입하여, 1시간 교반하고, 혼합물을 여과해서 아세트산에틸 2L로 세정하였다. 여과액을 아세트산에틸 4.7L로 희석하여, 실온에서 1M 염화수소-아세트산에틸 용액(2.7L)을 첨가하여 15분 교반하고, 계속해서 헥산 28.6L를 투입하고, 0℃로 냉각하였다. 3시간 교반 숙성한 후, 결정을 여과하고, 헥산/아세트산에틸=4/1(3L)로 세정한 후, 진공 건조하여 표제 화합물 724.0g을 얻었다(HPLC 함량 91.72％, 수율 90％).
공정 5
메틸(2S,5R)-5-(벤질옥시아미노)피페리딘-2-카르복실레이트(2)의 이염산염
메틸(2S,5R)-5-(벤질옥시아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-2-카르복실레이트(HPLC 함량 92.01％, 정미 732.25g)를 2M 염화수소-메탄올 용액(15L)에 용해하여, 27시간 가열 환류하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 3L까지 감압 농축하였다. 혼합물을 메탄올 2.7L로 희석하고, 계속해서 아세트산에틸 16.3L를 첨가해서 1시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과하고, 아세트산에틸(3x1.1L)로 세정, 진공 건조하여 표제 화합물 572.0g을 얻었다(HPLC 함량 98.06％, 수율 92％).
Figure pct00035
참고예 2
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산(4)
공정 1
메틸(2S,5R)-5-(벤질옥시아미노)피페리딘-2-카르복실레이트(2)
메틸(2S,5R)-5-(벤질옥시아미노)피페리딘-2-카르복실레이트 이염산염(1.319g)에 아세트산에틸(20mL), 50％ 탄산칼륨 수용액(20mL)을 첨가하여 분액하고, 수층을 아세트산에틸(15mL)로 3회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과한 후, 감압 농축, 밤새 진공 건조하여, 표제 화합물을 975mg 얻었다(수율 94％).
Figure pct00036
공정 2
메틸(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트(3)
메틸(2S,5R)-5-(벤질옥시아미노)피페리딘-2-카르복실레이트(1.154g, 4.37mmol)에 탈수 아세토니트릴(198mL)을 첨가하여, 빙냉하였다. 5℃ 이하에서 트리에틸아민(1.60mL), 디포스겐(0.389mL)을 순차 적하하고, 2℃에서 20분 교반하였다. 계속해서, 반응액에 4-디메틸아미노피리딘(70.0mg)을 첨가하고, 실온에서 10시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 아세트산에틸에 의한 치환 농축을 3회 행한 후, 용액을 30mL까지 농축하였다. 여기에 아세트산에틸(20mL), 물(40mL)을 첨가하여, 분액하고, 분리한 수층을 아세트산에틸(30mL)로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 5％ 시트르산 수용액(40mL), 6.5％ 중조수(30mL), 5％ 식염수(30mL)로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사 1.16g을 아세트산에틸(5.5mL)로 희석하고, n-헥산(11mL)을 첨가하여, 시드 결정(seed crystal)을 접종해서 결정화시켰다. n-헥산(49mL)을 더 첨가하고, 0℃에서 1시간 교반한 후, 결정을 여과하고, n-헥산(60mL)으로 세정한 후, 진공 건조해서 무색 결정성 분말의 표제 화합물을 882.3mg 얻었다(수율 71％).
Figure pct00037
공정 3
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산(4)
메틸(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트(809.0mg, 2.79mmol)에 테트라히드로푸란(8mL), 물(3.6mL)을 첨가하고, 0.5M 수산화리튬 수용액(6.41mL)을 4.9℃ 이하에서 10분에 걸쳐 적하하였다. 반응액을 2℃에서 2시간 교반한 후, 물(30mL)을 첨가하고, 아세트산에틸(25mL)로 세정하였다. 분리한 수층에 아세트산에틸(15mL)을 첨가하고, 1M 염산 수용액으로 수층을 pH4.0으로 조정하고, 아세트산에틸로 2회 추출했다(아세트산에틸: 총 65mL). 분리한 수층을 1M 염산 수용액으로 pH3.4로 조정하고, 아세트산에틸로 1회 추출한 후, 수층을 pH2.4로 조정하고, 아세트산에틸 추출을 2회 행하였다. 총 5회의 아세트산에틸 추출액(175mL)을 포화 식염수(40mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사 759.1mg을 아세트산에틸(5mL)로 희석하고, n-헥산(3mL)을 첨가하고, 시드 결정을 접종해서 결정화시켰다. 아세트산에틸/n-헥산(5/3) 용액(8mL)을 더 첨가하여 교반한 후, n-헥산(20mL)을 첨가하고, 4℃에서 14시간 교반하였다. 결정을 여과하고, n-헥산(55mL)으로 세정한 후, 진공 건조해서 무색 결정성 분말의 표제 화합물을 633.6mg 얻었다(수율 82％). 본품의 안정성을 평가한 결과, 냉장에서 1개월간 안정적으로 추이하였다.
Figure pct00038
참고예 3
(2S,5R)-N-(2-아미노에톡시)-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드(VI-1)
공정 1
tert-부틸{2-[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]에틸}카르바메이트(IV-1-1)
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산(4.30g, 15.56mmol)의 탈수 아세트산에틸(47mL) 용액을 -30℃로 냉각하고, 클로로포름산이소부틸(2.17g, 세정 탈수 아세트산에틸 1mL), 트리에틸아민(1.61g, 세정 탈수 아세트산에틸 1mL)을 순차 적하하여, -30℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 tert-부틸2-(아미노옥시)에틸카르바메이트(3.21g)의 탈수 아세트산에틸(4mL) 용액을 첨가해서(세정 탈수 아세트산에틸 1mL), 0℃까지 1.5시간에 걸쳐 승온하고, 추가로 밤새 교반하였다. 혼합물을 8％ 시트르산 수용액(56mL), 포화 중조수(40mL), 포화 식염수(40mL)로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 5mL까지 농축하고, 추가로 에탄올(10mL)로 6mL까지 치환 농축하였다. 얻어진 용액에 에탄올(3mL), 헥산(8mL)을 첨가해서 빙냉, 접종하여 15분간 교반하였다. 혼합물에 헥산(75mL)을 2시간에 걸쳐 적하해서 밤새 교반하였다. 석출 결정을 여취하고, 헥산으로 세정, 진공 건조하여 표제 화합물 5.49g을 얻었다(정미 4.98g, 수율 74％).
Figure pct00039
공정 2
tert-부틸{2-[({[(2S,5R)-6-히드록시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]에틸}카르바메이트(V-1)
tert-부틸{2-[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]에틸}카르바메이트(3.91g, 9.01mmol)의 메탄올 용액(80mL)에, 10％ 팔라듐 탄소 촉매(50％ 함수, 803mg)를 첨가하고, 수소 분위기 하에서 45분간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 감압 농축한 후, 표제 화합물을 3.11g 얻었다(정량적).
Figure pct00040
공정 3
(2S,5R)-N-(2-아미노에톡시)-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드(VI-1)
tert-부틸{2-[({[(2S,5R)-6-히드록시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]에틸}카르바메이트(3.09g, 8.97mmol)의 디클로로메탄(80mL) 용액에, 2,6-루티딘(3.20mL), 삼산화황-피리딘 착체(3.58g)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 반 포화 중조수에 옮겨, 수층을 클로로포름으로 세정한 후, 수층에 황산수소테트라부틸암모늄(3.47g)과 클로로포름(30mL)을 첨가하여, 10분간 교반하였다. 수층을 클로로포름으로 추출한 후, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과한 후, 감압 농축해서 테트라부틸암모늄tert-부틸{2-[({[(2S,5R)-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]에틸}카르바메이트를 5.46g 얻었다(수율 91％).
Figure pct00041
본 테트라부틸암모늄염(5.20g, 7.82mmol)의 디클로로메탄(25mL) 용액에, 빙냉 하 트리플루오로아세트산(25mL)을 첨가하여, 0℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 디에틸에테르로 세정한 후, 중조수로 pH7로 조정하고, 옥타데실 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 정제(수)를 행하여, 동결 건조한 후, 표제 화합물을 1.44g 얻었다(수율 57％).
Figure pct00042
참고예 4
(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(I)
메틸(2S,5R)-5-(벤질옥시아미노)피페리딘-2-카르복실레이트 이염산염(65.4g, 200mmol)을 물(400mL), 1,4-디옥산(270mL)에 용해하고, 빙냉하여 5M 수산화나트륨 수용액(132mL)을 첨가해서 1시간 교반하였다. 반응액에 5M 염산(12mL), 탄산칼륨(27.6g), 디-tert-부틸디카르보네이트(48g)를 첨가하고, 실온으로 승온해서 밤새 교반하였다. 반응액을 농축한 수용액을 아세트산에틸로 세정하고, 시트르산·1수화물로 pH3.3으로 조정, 아세트산에틸(500mL)로 2회 추출, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 용매를 감압 농축하고, 추가로 아세트산에틸로 치환 농축하여, 표제 화합물 68.7g을 얻었다(정량적). 본 화합물은 정제하지 않고 다음 공정에 사용되었다. 일부를 아세트산에틸/헥산으로부터 결정화해서 그 구조를 확인하였다.
Figure pct00043
참고예 5
tert-부틸{2-[({[(2S,5R)-6-히드록시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]에틸}카르바메이트(V-1)
공정 1
(2S,5R)-N-(2-벤질옥시카르보닐아미노에톡시)-5-(벤질옥시아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복사미드
(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(1.879g, 5.362mmol), 및 벤질2-(아미노옥시)에틸카르바메이트(1.41g, 6.707mmol), 1-히드록시벤조트리아졸·1수화물(220mg)을 디클로로메탄(20mL)에 용해하고, 빙냉 교반하였다. 여기에, N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(1.29g)을 첨가하고, 실온으로 승온해서 밤새 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(20mL)으로 희석하고, 물, 10％ 시트르산 수용액, 포화 중조수, 포화 식염수로 순차 세정, 황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압 농축해서 표제 화합물을 2.91g 얻었다(정량적).
Figure pct00044
공정 2
(2S,5R)-N-(2-벤질옥시카르보닐아미노에톡시)-5-(벤질옥시아미노)피페리딘-2-카르복사미드
(2S,5R)-N-(2-벤질옥시카르보닐아미노에톡시)-5-(벤질옥시아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복사미드(2.91g, 5.362mmol)를 1,4-디옥산(5mL)에 용해하고, 빙냉 하에 4M 염화수소-디옥산 용액(10mL)을 첨가하였다. 2시간 교반한 후, 혼합물을 감압 농축하고, 물(30mL)에 용해, 에테르로 세정하였다. 수층을 빙냉하고, 5M 수산화나트륨과 아세트산에 의해 pH를 약 7로 하고, 아세트산에틸로 추출, 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조, 용매를 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용해서(클로로포름→클로로포름/메탄올=3/1), 표제 화합물 2.27g을 얻었다(수율 95％).
Figure pct00045
공정 3
벤질{2-[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]에틸}카르바메이트(IV-1-2)
Figure pct00046
(2S,5R)-N-(2-벤질옥시카르보닐아미노에톡시)-5-(벤질옥시아미노)피페리딘-2-카르복사미드(642mg, 1.451mmol)의 아세토니트릴(66mL) 용액을 빙냉하고, 트리에틸아민(709μL) 및 클로로트리메틸실란(203μL)을 첨가해서 1시간 교반하였다. 이 반응액에 디포스겐(105μL)을 첨가하고, 동일 온도에서 20분간 교반하였다. 다음으로 이 반응 용액에 4-(디메틸아미노)피리딘(18mg)을 첨가하고, 실온으로 승온하여, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 아세트산에틸로 희석하고, 물, 5％ 시트르산 수용액, 6.5％ 중조수 및 포화 식염수로 순차 세정한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/아세트산에틸=1/3)로 정제하여, 표제 화합물을 407mg 얻었다(수율 60％).
Figure pct00047
공정 4
tert-부틸{2-[({[(2S,5R)-6-히드록시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]에틸}카르바메이트(V-1)
벤질{2-[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]에틸}카르바메이트(468mg, 1.00mmol)와 디tert-부톡시카르보닐디카르보네이트(240mg)를 테트라히드로푸란(6.6mL)에 용해하고, 10％ Pd/C(93mg, 50％ wet)를 첨가하여, 수소 분위기 하에서 3시간 격렬하게 교반하였다. TLC로 종점을 확인하고, 촉매를 셀라이트 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여, 표제 화합물 403.7mg을 얻었다(정량적). 이것의 기기 데이터는, 참고예 3, 공정 2에 기재한 것과 일치하였다.
참고예 6
(2S,5R)-N-[2-(메틸아미노)에톡시]-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드(VI-2)
공정 1
tert-부틸{2-[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]에틸}(메틸)카르바메이트(IV-2)
참고예 3과 마찬가지의 방법으로, (2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산(390mg, 1.41mmol)과 tert-부틸(2-(아미노옥시)에틸)(메틸)카르바메이트(436mg)로부터, 표제 화합물 347.8mg을 얻었다(수율 55％).
Figure pct00048
공정 2
tert-부틸{2-[({[(2S,5R)-6-히드록시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]에틸}(메틸)카르바메이트(V-2)
참고예 3과 마찬가지의 방법으로, 상기 공정 1의 화합물 전량으로부터 표제 화합물을 얻었다(정량적).
Figure pct00049
공정 3
(2S,5R)-N-[2-(메틸아미노)에톡시]-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드(VI-2)
참고예 3과 마찬가지의 방법으로, 상기 공정 2의 화합물 전량으로부터, 테트라부틸암모늄tert-부틸{2-[({[(2S,5R)-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]에틸}(메틸)카르바메이트를 얻었다(정량적).
Figure pct00050
상기 테트라부틸암모늄염 전량을 트리플루오로아세트산에 의해 탈보호하고, 옥타데실 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 정제 후, 표제 화합물 149.4mg을 얻었다(3 공정 수율 57％).
Figure pct00051
참고예 7
(2S,5R)-7-옥소-N-[2-(프로판-2-일아미노)에톡시]-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드(VI-3)
공정 1
tert-부틸{2-[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]에틸}(프로판-2-일)카르바메이트(IV-3)
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산(414mg, 1.50mmol)의 탈수 디클로로메탄(14.1mL) 용액을 아르곤 분위기 하 0℃로 냉각하고, 클로로포름산이소부틸(245.9mg)을 0℃를 초과하지 않도록 천천히 적하한다. 계속해서, 트리에틸아민(197mg)을 0℃를 초과하지 않도록 천천히 첨가해서 30분 교반함으로써, 반응계 내에 혼합 산 무수물을 제조하였다. 이 반응 혼합물에 tert-부틸(2-(아미노옥시)에틸)(이소프로필)카르바메이트(596mg)를 천천히 첨가하고, 투입 종료 후에 실온으로 승온해서 1시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0.5M 염산, 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 증류 제거해서 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용하여, 표제 화합물 578.4mg을 얻었다(수율 81％).
Figure pct00052
공정 2
tert-부틸{2-[({[(2S,5R)-6-히드록시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]에틸}(프로판-2-일)카르바메이트(V-3)
참고예 3과 마찬가지의 방법으로, 상기 공정 1의 화합물 전량으로부터, 표제 화합물을 얻었다(정량적).
Figure pct00053
공정 3
(2S,5R)-7-옥소-N-[2-(프로판-2-일아미노)에톡시]-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드(VI-3)
참고예 3과 마찬가지의 방법으로, 상기 공정 2의 화합물 전량으로부터, 테트라부틸암모늄tert-부틸{2-[({[(2S,5R)-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]에틸}(프로판-2-일)카르바메이트를 얻었다(정량적).
Figure pct00054
상기 테트라부틸암모늄염 전량을 트리플루오로아세트산에 의해 탈보호하고, 옥타데실 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 정제 후, 표제 화합물 252.1mg을 얻었다(3 공정 수율 57％).
Figure pct00055
참고예 8
(2S,5R)-N-[2-(디메틸아미노)에톡시]-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드(VI-4)
공정 1
(2S,5R)-6-벤질옥시-N-[2-(디메틸아미노)에톡시]-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드(IV-4)
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산(553mg, 2.00mmol)의 탈수 디클로로메탄(10mL) 용액을 아르곤 분위기 하 0℃로 냉각하고, 클로로포름산이소부틸(289μL, 2.20mmol)을 적하하였다. 계속해서, 트리에틸아민(293μL)을 첨가해서 30분 교반함으로써, 반응계 내에 혼합 산 무수물을 제조하였다. 이 반응 혼합물에 2-(아미노옥시)-N,N-디메틸에탄아민 이염산염(591mg)과 트리에틸아민(930μL)을 탈수 디클로로메탄(7.0mL)으로 세정하면서 천천히 첨가하고, 그 상태의 온도에서 1시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과한 후, 잔사를 메탄올로 세정하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄과 물에 용해하고, 디클로로메탄으로 추출한 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아미노 실리카, 클로로포름/메탄올=10/1)에 적용하여, 무색 유상의 표제 화합물 291.1mg을 얻었다(수율 40％).
Figure pct00056
공정 2
(2S,5R)-N-[2-(디메틸아미노)에톡시]-6-히드록시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드(V-4)
참고예 3과 마찬가지의 방법으로, 상기 공정 1의 화합물 전량으로부터, 표제 화합물을 얻었다(정량적).
Figure pct00057
공정 3
(2S,5R)-N-[2-(디메틸아미노)에톡시]-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드(VI-4)
참고예 3과 마찬가지의 방법으로 얻어진 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석, 수세하여 피리디늄(2S,5R)-N-[2-(디메틸아미노)에톡시]-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드를 얻고, 포화 중조수로 중화한 후에 옥타데실 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 정제 후, 표제 화합물 130.7mg을 얻었다(2 공정 수율 43％).
Figure pct00058
참고예 9
(2S,5R)-N-{[(2S)-2-아미노프로필]옥시}-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드(VI-5)
공정 1
tert-부틸{(2S)-1-[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]프로판-2-일}카르바메이트(IV-5)
참고예 7과 마찬가지의 방법으로, (2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산(414mg, 1.50mmol)과, (S)-tert-부틸(1-(아미노옥시)프로판-2-일)카르바메이트(550mg)로부터, 표제 화합물 585.6mg을 얻었다(수율 87％).
Figure pct00059
공정 2
tert-부틸{(2S)-1-[({[(2S,5R)-6-히드록시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]프로판-2-일}카르바메이트(V-5)
참고예 3과 마찬가지의 방법으로, 상기 공정 1의 화합물 전량으로부터, 표제 화합물을 얻었다(정량적).
Figure pct00060
공정 3
(2S,5R)-N-{[(2S)-2-아미노프로필]옥시}-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드(VI-5)
참고예 3과 마찬가지의 방법으로, 상기 공정 2의 화합물 전량으로부터, 테트라부틸암모늄tert-부틸{(2S)-1-[({[(2S,5R)-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]프로판-2-일}카르바메이트를 얻었다(정량적). MS m/z 437[M-Bu4N]-.
상기 테트라부틸암모늄염 전량을 트리플루오로아세트산에 의해 탈보호하고, 옥타데실 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 정제 후, 표제 화합물 117.1mg을 얻었다(3 공정 수율 26％).
Figure pct00061
참고예 10
(2S,5R)-N-{[(2R)-2-아미노프로필]옥시}-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드(VI-6)
공정 1
tert-부틸{(2R)-1-[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]프로판-2-일}카르바메이트(IV-6)
참고예 7과 마찬가지의 방법으로, (2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산(414mg, 1.50mmol)과 (R)-tert-부틸(1-(아미노옥시)프로판-2-일)카르바메이트(569mg)로부터, 표제 화합물 625mg을 얻었다(수율 93％).
Figure pct00062
공정 2
tert-부틸{(2R)-1-[({[(2S,5R)-6-히드록시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]프로판-2-일}카르바메이트(V-6)
참고예 3과 마찬가지의 방법으로, 상기 공정 1의 화합물 전량으로부터, 표제 화합물을 얻었다(정량적).
Figure pct00063
공정 3
(2S,5R)-N-{[(2R)-2-아미노프로필]옥시}-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드(VI-6)
참고예 3과 마찬가지의 방법으로, 상기 공정 2의 화합물 전량으로부터, 테트라부틸암모늄tert-부틸{(2R)-1-[({[(2S,5R)-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]프로판-2-일}카르바메이트를 얻었다(정량적). MS m/z 437[M-Bu4N]-.
상기 테트라부틸암모늄염 전량을 트리플루오로아세트산에 의해 탈보호하고, 옥타데실 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 정제 후, 표제 화합물 212.6mg을 얻었다(3 공정 수율 45％).
Figure pct00064
참고예 11
(2S,5R)-N-(3-아미노프로폭시)-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드(VI-7)
공정 1
tert-부틸{3-[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]프로필}카르바메이트(IV-7)
참고예 3과 마찬가지의 방법으로, (2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산(390mg, 1.41mmol)과 tert-부틸(3-(아미노옥시)프로필)카르바메이트(730mg)로부터, 표제 화합물 398.1mg을 얻었다(수율 63％).
Figure pct00065
공정 2
tert-부틸{3-[({[(2S,5R)-6-히드록시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]프로필}카르바메이트(V-7)
참고예 3과 마찬가지의 방법으로, 상기 공정 1의 화합물(392.8mg, 876㎛ol)로부터 표제 화합물을 얻었다(정량적).
Figure pct00066
공정 3
(2S,5R)-N-(3-아미노프로폭시)-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드(VI-7)
참고예 3과 마찬가지의 방법으로, 상기 공정 2의 화합물 전량으로부터, 테트라부틸암모늄tert-부틸{3-[({[(2S,5R)-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]프로필}카르바메이트를 얻었다(정량적).
Figure pct00067
상기 테트라부틸암모늄염 전량을 트리플루오로아세트산에 의해 탈보호하고, 옥타데실 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 정제 후, 표제 화합물 138.4mg을 얻었다(3 공정 수율 47％).
Figure pct00068
참고예 12
(2S,5R)-N-[(2S)-아제티딘-2-일메톡시]-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드(VI-8)
공정 1
tert-부틸(2S)-2-{[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트(IV-8)
참고예 7과 마찬가지의 방법으로, (2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산(553mg, 2.00mmol)과, (S)-tert-부틸2-((아미노옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(578mg)로부터, 표제 화합물 760.1mg을 얻었다(수율 83％).
Figure pct00069
공정 2
tert-부틸(2S)-2-{[({[(2S,5R)-6-히드록시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트(V-8)
참고예 3과 마찬가지의 방법으로, 상기 공정 1의 화합물(699mg, 1.52mmol)로부터 표제 화합물을 얻었다(정량적).
Figure pct00070
공정 3
(2S,5R)-N-[(2S)-아제티딘-2-일메톡시]-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드(VI-8)
참고예 3과 마찬가지의 방법으로, 상기 공정 2의 화합물 전량으로부터, 테트라부틸암모늄tert-부틸(2S)-2-{[({[(2S,5R)-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트를 얻었다(정량적).
Figure pct00071
상기 테트라부틸암모늄염 전량을 트리플루오로아세트산에 의해 탈보호하고, 옥타데실 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 정제 후, 표제 화합물 172.3mg을 얻었다(3 공정 수율 32％).
Figure pct00072
참고예 13
(2S,5R)-7-옥소-N-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드(VI-9)
공정 1
tert-부틸(2R)-2-{[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트(IV-9)
참고예 3과 마찬가지의 방법으로 (2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산(390mg, 1.41mmol)과, (R)-tert-부틸2-((아미노옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(796mg)로부터, 표제 화합물 336mg을 얻었다(수율 50％).
Figure pct00073
공정 2
tert-부틸(2R)-2-{[({[(2S,5R)-6-히드록시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트(V-9)
참고예 3과 마찬가지의 방법으로, 상기 공정 1의 화합물 전량으로부터, 표제 화합물을 얻었다(정량적).
Figure pct00074
공정 3
(2S,5R)-7-옥소-N-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드(VI-9)
참고예 3과 마찬가지의 방법으로, 상기 공정 2의 화합물 전량으로부터, 테트라부틸암모늄tert-부틸(2R)-2-{[({[(2S,5R)-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트를 얻었다(정량적).
Figure pct00075
상기 테트라부틸암모늄염 전량을 트리플루오로아세트산에 의해 탈보호하고, 옥타데실 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 정제 후, 표제 화합물 77.4mg을 얻었다(3 공정 수율 30％).
Figure pct00076
참고예 14
(2S,5R)-7-옥소-N-[(3R)-피페리딘-3-일메톡시]-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드(VI-10)
공정 1
tert-부틸(3R)-3-{[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트(IV-10)
참고예 7과 마찬가지의 방법으로, (2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산(390mg, 1.41mmol)과, (R)-tert-부틸3-((아미노옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(527mg)로부터, 표제 화합물 333mg을 얻었다(수율 48％).
Figure pct00077
공정 2
tert-부틸(3R)-3-{[({[(2S,5R)-6-히드록시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트(V-10)
참고예 3과 마찬가지의 방법으로, 상기 공정 1의 화합물 전량으로부터, 표제 화합물을 얻었다(정량적).
Figure pct00078
공정 3
(2S,5R)-7-옥소-N-[(3R)-피페리딘-3-일메톡시]-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드(VI-10)
참고예 3과 마찬가지의 방법으로, 상기 공정 2의 화합물 전량으로부터, 테트라부틸암모늄tert-부틸(3R)-2-{[({[(2S,5R)-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트를 얻었다(정량적).
Figure pct00079
상기 테트라부틸암모늄염 전량을 트리플루오로아세트산에 의해 탈보호하고, 옥타데실 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 정제 후, 표제 화합물 106mg을 얻었다(3 공정 수율 41％).
Figure pct00080
참고예 15
(2S,5R)-7-옥소-N-[(3S)-피롤리딘-3-일옥시]-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드(VI-11)
공정 1
tert-부틸(3S)-3-[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트(IV-11)
참고예 3과 마찬가지의 방법으로, (2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산(553mg, 2.00mmol)과, (S)-tert-부틸3-(아미노옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트(606mg)로부터, 표제 화합물 920.4mg을 얻었다(정량적).
Figure pct00081
공정 2
tert-부틸(3S)-3-[({[(2S,5R)-6-히드록시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트(V-11)
참고예 3과 마찬가지의 방법으로, 상기 공정 1의 화합물(869mg, 1.89mmol)로부터, 표제 화합물을 얻었다(정량적).
Figure pct00082
공정 3
(2S,5R)-7-옥소-N-[(3S)-피롤리딘-3-일옥시]-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드(VI-11)
참고예 3과 마찬가지의 방법으로, 상기 공정 2의 화합물 전량으로부터, 테트라부틸암모늄tert-부틸(3S)-3-[({[(2S,5R)-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트를 얻었다(정량적). MS m/z 449[M-Bu4N]-.
상기 테트라부틸암모늄염 전량을 트리플루오로아세트산에 의해 탈보호하고, 옥타데실 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 정제 후, 표제 화합물 170.7mg을 얻었다(3 공정 수율 26％).
Figure pct00083
참고예 16
(2S,5R)-N-(아제티딘-3-일메톡시)-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드(VI-12)
공정 1
tert-부틸3-{[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트(IV-12)
참고예 7과 마찬가지의 방법으로, (2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산(553mg, 2.00mmol)과, tert-부틸3-((아미노옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(564mg)로부터, 표제 화합물 699.7mg을 얻었다(수율 76％).
Figure pct00084
공정 2
tert-부틸3-{[({[(2S,5R)-6-히드록시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트(V-12)
참고예 3과 마찬가지의 방법으로, 상기 공정 1의 화합물(642mg, 1.39mmol)로부터, 표제 화합물을 얻었다(정량적).
Figure pct00085
공정 3
(2S,5R)-N-(아제티딘-3-일메톡시)-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드(VI-12)
참고예 3과 마찬가지의 방법으로, 상기 공정 2의 화합물 전량으로부터, 테트라부틸암모늄tert-부틸3-{[({[(2S,5R)-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트를 얻었다(정량적).
Figure pct00086
상기 테트라부틸암모늄염 전량을 트리플루오로아세트산에 의해 탈보호하고, 옥타데실 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 정제 후, 표제 화합물 164.7mg을 얻었다(3 공정 수율 34％).
Figure pct00087
참고예 17
(2S,5R)-N-벤질-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드(10)
공정 1
tert-부틸(2S,5R)-2-(벤질카르바모일)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(8)
(2S,5R)-N-벤질-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-2-카르복사미드(808mg, 2.38mmol)를 메탄올(8mL)에 용해하고, 빙냉으로 트리에틸아민(288mg)과 디-tert-부틸디카르보네이트(571mg)를 첨가하여, 실온에서 40분 교반하였다. 반응액을 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=3/1)에 적용하여, 표제 화합물 1.04g을 얻었다(수율 99％).
Figure pct00088
공정 2
tert-부틸(2S,5R)-2-(벤질카르바모일)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트, 또는 tert-부틸(2S,5R)-2-(벤질카르바모일)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸(2S,5R)-2-(벤질카르바모일)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(559mg, 1.27mmol)를 탈수 디클로로메탄(8mL)에 용해하고, 디이소프로필에틸아민(329mg)을 첨가하여 빙냉하였다. 상기 혼합물에 빙냉 하 트리포스겐(226mg)을 첨가해서 0.5시간 교반하고, TLC로 표제 화합물에의 수렴을 확인하였다. 본 화합물은 정제 단리하지 않고 다음 공정에 적용하였다.
공정 3
트리클로로메틸((3R,6S)-6-(벤질카르바모일)피페리딘-3-일)(벤질옥시)카르바메이트, 또는 ((3R,6S)-6-(벤질카르바모일)피페리딘-3-일)(벤질옥시)카르바민산클로라이드
계속해서 메탄술폰산(0.83mL)을 첨가하여 5분간 교반하고, TLC로 표제 화합물에의 수렴을 확인하였다. 본 화합물은 정제 단리하지 않고 다음 공정에 적용하였다.
공정 4
(2S,5R)-N-벤질-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드
상기 공정 2의 혼합물을 빙냉 1M 탄산수소칼륨 수용액(1.4g/11.5mL)에 적하해서 0.5시간 교반, 아세트산에틸(65mL)을 첨가하여 분층, 유기층을 1M 염산(20mL), 포화 중조수(20mL), 포화 식염수(20mL)로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 감압 농축하였다. 잔사 중의 고체를 헥산/아세트산에틸=1/1로 세정하여, 표제 화합물 331mg을 얻었다(수율 71％).
Figure pct00089
참고예 18
2,5-디옥소피롤리딘-1-일(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트(III-57)
Figure pct00090
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산(201mg, 0.758mmol)을 탈수 디클로로메탄(3.6mL)에 용해하고, N-메틸모르폴린(162mg)을 첨가하여, 0℃로 냉각하였다. 혼합물에 클로로포름산이소부틸(198.8mg)을 첨가하고, 10분간 교반한 후, 1-히드록시피롤리딘-2,5-디온(167mg)을 첨가하여 0.5시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/2)에 적용하여, 무색 고체의 표제 화합물을 161mg 얻었다(수율 57％).
Figure pct00091
참고예 19
(1R,2S,6R,7S)-3,5-디옥소-4-아자트리시클로[5.2.1.02,6]데크-8-엔-4-일(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트(III-58)
Figure pct00092
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산(529mg, 1.918mmol)을 탈수 테트라히드로푸란(5.5mL)에 용해하고, -20℃로 냉각하였다. 혼합물에 N-메틸모르폴린(445mg)클로로포름산이소부틸(300mg)을 첨가하고, 15분간 교반한 후, (1R,2S,6R,7S)-4-히드록시-4-아자트리시클로[5.2.1.02,6]데크-8-엔-3,5-디온(394mg)을 첨가하여 0.5시간, 추가로 실온에서 0.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름(50mL)으로 희석하고, 1M 염산(20mL), 포화 중조수(20mL), 포화 식염수(20mL)로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 클로로포름(4mL)에 용해하고, 헥산(4mL)을 첨가하여 5분간 교반, 헥산(4mL)을 더 첨가하여 1.5시간 교반 숙성하였다. 석출된 고체를 여취하고, 클로로포름/헥산(2/3)의 혼합액으로 세정, 감압 건조하여, 무색 결정성 분말의 표제 화합물 678mg을 얻었다(수율 81％).
HPLC: 코스모실(COSMOSIL) 5C18 MS-II 4.6X150mm, 35℃, 0.02M TFA/CH3CN=50/50, 1.0ml/min, UV 210nm, RT 7.1min; 거울상 이성체 과잉율 99.9％ee 이상: 키랄팩(CHIRALPAK) AD-H, 4.6x150mm, 40℃, 헥산/EtOH=1/1, UV 210nm, 1mL/min, RT 37.3min (cf. 거울상 이성체 16.5min);
Figure pct00093
참고예 20
(3aR,7aS)-2-히드록시-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
Figure pct00094
황산히드록실아민(24.975g, 0.152mol)을 물(100mL)에 용해하고, (3aR,7aS)-3a,4,7,7a-테트라히드로이소벤조푸란-1,3-디온(45.228g)을 첨가하였다. 혼합물에 25％ 수산화나트륨 수용액(50g)을 15분에 걸쳐 조금씩 첨가하고, 90℃에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 석출된 결정을 흡인 여취하여, 30분 탈액하였다. 습 결정을 50℃에서 2일간 진공 건조하여 표제 화합물 42.87g을 얻었다(수율 87％).
Figure pct00095
참고예 21
(3aR,7aS)-1,3-디옥소-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트(III-59)
Figure pct00096
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산(1.831g, 5mmol)을 탈수 테트라히드로푸란(15mL)에 용해하고, -20℃로 냉각하였다. 혼합물에 클로로포름산이소부틸(751mg), 트리에틸아민(1.111g)을 첨가하고, 15분간 교반한 후, (3aR,7aS)-2-히드록시-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(참고예 20, 919mg)을 첨가하여 0.5시간, 추가로 실온에서 0.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름(150mL)으로 희석하고, 1M 염산(60mL), 포화 중조수(60mL), 포화 식염수(60mL)로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 클로로포름(4mL)에 용해하고, 헥산(4mL)을 첨가해서 30분간 교반하고, 헥산(2mL)을 더 첨가하여 30분간 교반 숙성하였다. 석출된 고체를 여취, 클로로포름/헥산(2/3)의 혼합액으로 세정, 감압 건조하여, 무색 결정성 분말의 표제 화합물 1.419g을 얻었다(수율 67％).
Figure pct00097
참고예 22
(3aR,7aS)-2-히드록시헥사히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
Figure pct00098
황산히드록실아민(24.975g, 0.152mol)을 물(75mL)에 용해하고, (3aR,7aS)-헥사히드로이소벤조푸란-1,3-디온(48.000g)을 첨가하였다. 혼합물에 25％ 수산화나트륨 수용액(50g)을 15분에 걸쳐 조금씩 첨가하고, 90℃에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 클로로포름 50mL로 2회 추출, 무수 황산나트륨으로 건조 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 클로로포름에 용해, 불용물을 여과하여 용매를 감압 농축하였다. 잔사에 아세트산에틸을 첨가하여 용해하고, 용매를 감압 농축하고, 추가로 2일간 진공 건조하여 무색 고체의 표제 화합물 49.35g을 얻었다(수율 94％).
Figure pct00099
참고예 23
(3aR,7aS)-1,3-디옥소헥사히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트(III-60)
Figure pct00100
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산(1.831g, 5mmol)을 탈수 테트라히드로푸란(15mL)에 용해하고, -20℃로 냉각하였다. 혼합물에 클로로포름산이소부틸(751mg), 트리에틸아민(1.111g)을 첨가하고, 15분간 교반한 후, (3aR,7aS)-2-히드록시헥사히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(참고예 22,919mg)을 첨가하여 0.5시간, 추가로 실온에서 0.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름(150mL)으로 희석하고, 1M 염산(60mL), 포화 중조수(60mL), 포화 식염수(60mL)로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산에틸=6/1)에 적용하여, 무색 고체의 표제 화합물 1.294g을 얻었다(수율 61％).
Figure pct00101
실시예 1
1-tert-부틸2-메틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트
Figure pct00102
메틸(2S,5R)-5-(벤질옥시아미노)피페리딘-2-카르복실레이트 이염산염(참고예 1, 6.64g, 19.7mmol)과 메탄올(66.4mL)의 혼합물을 빙냉하고, 트리에틸아민(5.57mL)을 첨가해서 용해시켰다. 혼합물에 디-tert-부틸디카르보네이트(4.80g)를 첨가하고, 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 잔사를 아세트산에틸로 희석하고, 포화 중조수, 포화 식염수로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=2/1)에 적용하여, 표제 화합물 7.68g을 얻었다(정량적).
Figure pct00103
실시예 2
1-tert-부틸2-에틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트
Figure pct00104
(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(참고예 4, 383mg, 1.09mmol)을 탈수 아세토니트릴(7.0mL)에 용해하고, 요오드화에틸(1.7g)과 디이소프로필에틸아민(212mg)을 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 10％ 시트르산 수용액, 포화 중조수, 포화 식염수로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=3/1)에 적용하여, 표제 화합물 339mg을 얻었다(수율 82％).
Figure pct00105
실시예 3
2-알릴1-tert-부틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트
Figure pct00106
(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(참고예 4, 1.2g, 3.42mmol)을 탈수 아세토니트릴(18mL)에 용해하고, 브롬화알릴(496.5mg)을 첨가해서 빙냉하였다. 혼합물에 디이소프로필에틸아민(0.586g)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(100mL)로 희석하고, 8％ 시트르산(100mL), 포화 중조수(100mL), 포화 식염수(100mL)로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1)에 적용하여, 표제 화합물 1.14g을 얻었다(수율 85％).
Figure pct00107
실시예 4
2-벤질1-tert-부틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트
Figure pct00108
(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(참고예 4, 578mg, 1.65mmol)을 탈수 아세토니트릴(8mL)에 용해하고, 브롬화벤질(423mg), 디이소프로필에틸아민(256mg)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 10％ 시트르산, 포화 중조수, 포화 식염수로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=8/1)에 적용하여, 표제 화합물 572mg을 얻었다(수율 79％).
Figure pct00109
실시예 5
1-tert-부틸2-시아노메틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트
Figure pct00110
(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(참고예 4, 350mg, 1mmol)을 탈수 아세토니트릴(7.0mL)에 용해하고, 염화아세토니트릴(755mg)과 디이소프로필에틸아민(193mg)을 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 10％ 시트르산 수용액, 포화 중조수, 포화 식염수로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1)에 적용하여, 표제 화합물 384mg을 얻었다(수율 99％).
Figure pct00111
실시예 6
1-tert-부틸2-(4-클로로페닐)(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트
Figure pct00112
(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(참고예 4, 700mg, 2.0mmol)을 탈수 디클로로메탄(7mL)에 용해하고, 4-클로로페놀(308mg)을 첨가해서 빙냉하였다. 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(459mg), 4-디메틸아미노피리딘(122mg)을 순차 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 잔사를 아세트산에틸로 희석하고, 빙냉 10％ 시트르산, 포화 중조수, 포화 식염수로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1)에 적용하여, 표제 화합물 727mg을 얻었다(수율 79％).
Figure pct00113
실시예 7
1-tert-부틸2-(2,4,6-트리클로로페닐)(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트
Figure pct00114
(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(참고예 4, 700mg, 2.0mmol)을 탈수 디클로로메탄(7mL)에 용해하고, 2,4,6-트리클로로페놀(473mg)을 첨가해서 빙냉하였다. 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(459mg), 4-디메틸아미노피리딘(122mg)을 순차 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 잔사를 아세트산에틸로 희석하고, 빙냉 10％ 시트르산, 포화 중조수, 포화 식염수로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1)에 적용하여, 표제 화합물 926mg을 얻었다(수율 88％).
Figure pct00115
실시예 8
1-tert-부틸2-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트
Figure pct00116
(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(참고예 4, 435mg, 1.24mmol)을 탈수 디클로로메탄(8mL)에 용해하고, 2,3,4,5,6-펜타플루오로페놀(274mg)을 첨가해서 빙냉하였다. 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(285mg), 4-디메틸아미노피리딘(76mg)을 순차 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 잔사를 아세트산에틸로 희석하고, 빙냉 10％ 시트르산, 포화 중조수, 포화 식염수로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=8/1)에 적용하여, 표제 화합물 461mg을 얻었다(수율 71％).
Figure pct00117
실시예 9
1-tert-부틸2-(4-니트로페닐)(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트
Figure pct00118
(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(참고예 4, 1.40g, 4.0mmol)을 탈수 디클로로메탄(15mL)에 용해하고, 4-니트로페놀(667mg)을 첨가해서 빙냉하였다. 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(920mg), 4-디메틸아미노피리딘(244mg)을 순차 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 잔사를 아세트산에틸로 희석하고, 빙냉 10％ 시트르산, 포화 중조수, 포화 식염수로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=2/1)에 적용하여, 표제 화합물 1.52g을 얻었다(수율 80％).
Figure pct00119
실시예 10
1-tert-부틸2-(4-시아노페닐)(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트
Figure pct00120
(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(참고예 4, 565mg, 1.61mmol)을 탈수 디클로로메탄(6mL)에 용해하고, 4-시아노페놀(230mg)을 첨가해서 빙냉하였다. 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(370mg), 4-디메틸아미노피리딘(98mg)을 순차 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 잔사를 아세트산에틸로 희석하고, 빙냉 10％ 시트르산, 포화 중조수, 포화 식염수로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=3/1)에 적용하여, 표제 화합물 464mg을 얻었다(수율 64％).
Figure pct00121
실시예 11
1-tert-부틸2-(4-카르바모일페닐)(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트
Figure pct00122
(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(참고예 4, 1.54g, 4.40mmol)을 탈수 디클로로메탄(20mL)에 용해하고, 빙냉하였다. 4-히드록시벤즈아미드(742mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(1.01g), 4-디메틸아미노피리딘(273mg)을 순차 첨가하고, 실온에서 45분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 빙냉 10％ 시트르산, 포화 중조수, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1-0/10)에 적용하여, 표제 화합물 1.45g을 얻었다(수율 70％).
Figure pct00123
실시예 12
1-tert-부틸2-(4-메톡시카르보닐페닐)(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트
Figure pct00124
(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(참고예 4, 720mg, 2.05mmol)을 탈수 디클로로메탄(8mL)에 용해하고, 4-메톡시카르보닐페놀(375mg)을 첨가해서 빙냉하였다. 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(473mg), 4-디메틸아미노피리딘(125mg)을 순차 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 잔사를 아세트산에틸로 희석하고, 빙냉 10％ 시트르산, 포화 중조수, 포화 식염수로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=3/1)에 적용하여, 표제 화합물 834mg을 얻었다(수율 84％).
Figure pct00125
실시예 13
1-tert-부틸2-(4-메틸술포닐페닐)(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트
Figure pct00126
(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(참고예 4, 898mg, 2.56mmol)을 탈수 디클로로메탄(16mL)에 용해하고, 4-메틸술포닐페놀(530mg)을 첨가해서 빙냉하였다. 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(590mg), 4-디메틸아미노피리딘(157mg)을 순차 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 잔사를 아세트산에틸로 희석하고, 빙냉 10％ 시트르산, 포화 중조수, 포화 식염수로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=2/1)에 적용하여, 표제 화합물 839mg을 얻었다(수율 65％).
Figure pct00127
실시예 14
1-tert-부틸2-(4-술파모일페닐)(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트
Figure pct00128
(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(참고예 4, 746mg, 2.13mmol)을 탈수 디클로로메탄(8mL)에 용해하고, 4-히드록시벤젠술폰아미드(442mg)를 첨가해서 빙냉하였다. 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(490mg), 4-디메틸아미노피리딘(130mg)을 순차 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 잔사를 아세트산에틸로 희석하고, 빙냉 10％ 시트르산, 포화 중조수, 포화 식염수로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=2/1)에 적용하여, 표제 화합물 375mg을 얻었다(수율 35％).
Figure pct00129
실시예 15
1-tert-부틸2-(퀴놀린-8-일)(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트
Figure pct00130
(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(참고예 4, 700mg, 2.0mmol)을 탈수 디클로로메탄(7mL)에 용해하고, 8-퀴놀리놀(348mg)을 첨가해서 빙냉하였다. 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(459mg), 4-디메틸아미노피리딘(122mg)을 순차 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 잔사를 아세트산에틸로 희석하고, 빙냉 10％ 시트르산, 포화 중조수, 포화 식염수로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 그래피(헥산/아세트산에틸=3/1)에 적용하여, 표제 화합물 655mg을 얻었다(수율 69％).
Figure pct00131
실시예 16
1-tert-부틸2-(5-클로로퀴놀린-8-일)(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트
Figure pct00132
(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(참고예 4,824mg, 2.35mmol)을 탈수 디클로로메탄(7mL)에 용해하고, 5-클로로퀴놀린-8-올(507mg)을 첨가해서 빙냉하였다. 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(541mg), 4-디메틸아미노피리딘(144mg)을 순차 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 잔사를 아세트산에틸로 희석하고, 빙냉 10％ 시트르산, 포화 중조수, 포화 식염수로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1)에 적용하여, 표제 화합물 841mg을 얻었다(수율 70％).
Figure pct00133
실시예 17
1-tert-부틸2-(피리딘-2-일)(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트
Figure pct00134
(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(참고예 4, 813mg, 2.32mmol)을 탈수 디클로로메탄(16mL)에 용해하고, 빙냉하였다. 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(494mg), 2-히드록시피리딘(239mg), 4-디메틸아미노피리딘(142mg)을 순차 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 빙냉 10％ 시트르산, 포화 중조수, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1-1/1)에 적용하여, 표제 화합물 586mg을 얻었다(수율 59％).
Figure pct00135
실시예 18
tert-부틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)-2-(((디에틸아미노)옥시)카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00136
(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(참고예 4, 848mg, 2.42mmol)을 탈수 디클로로메탄(8mL)에 용해하고, 85％ N-히드록시디에틸아민 수용액(0.84mL)을 첨가해서 빙냉하였다. 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(557mg), 4-디메틸아미노피리딘(148mg)을 순차 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 잔사를 아세트산에틸로 희석하고, 빙냉 10％ 시트르산, 포화 중조수, 포화 식염수로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=2/1)에 적용하여, 표제 화합물 350mg을 얻었다(수율 33％).
Figure pct00137
실시예 19
tert-부틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)-2-((((1-페닐에틸리덴)아미노)옥시)카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00138
(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(참고예 4, 2.54g, 7.26mmol)을 탈수 디클로로메탄(25mL)에 용해하고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(1.67g)과 디이소프로필에틸아민(1.22g)을 순차 첨가하였다. 혼합물에 아세토페논옥심(1.47g)을 첨가하고, 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축해서 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1)에 적용하여, 표제 화합물 1.434g을 얻었다(수율 42％).
Figure pct00139
실시예 20
1-tert-부틸2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트
Figure pct00140
(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(참고예 4, 1.40g, 4.0mmol)을 탈수 디클로로메탄(15mL)에 용해하고, 2-히드록시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(782mg)을 첨가해서 빙냉하였다. 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(920mg), 4-디메틸아미노피리딘(244mg)을 순차 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 잔사를 아세트산에틸로 희석하고, 빙냉 10％ 시트르산, 포화 중조수, 포화 식염수로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=2/1)에 적용하여, 표제 화합물 1.71g을 얻었다(수율 86％).
Figure pct00141
실시예 21
2-(1H-벤조트리아졸-1-일)1-tert-부틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트, 또는 tert-부틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)-2-[(3-옥시드-1H-벤조트리아졸-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00142
(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(참고예 4, 401mg, 1.14mmol)을 탈수 디클로로메탄(4mL)에 용해하고, 1-히드록시벤조트리아졸(210mg)을 첨가해서 빙냉하였다. 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(263mg)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 잔사를 아세트산에틸로 희석하고, 빙냉 10％ 시트르산, 포화 중조수, 포화 식염수로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=3/1)에 적용하여, 표제 화합물을 혼합물로서 333mg을 얻었다(수율 62％).
Figure pct00143
실시예 22
1-tert-부틸2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트, 또는 tert-부틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)-2-[(3-옥시드-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-1(4H)-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00144
(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(참고예 4, 402mg, 1.15mmol)을 탈수 디클로로메탄(8mL)에 용해하고, 3-히드록시-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온(224mg)을 첨가해서 빙냉하였다. 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(264mg), 4-디메틸아미노피리딘(70mg)을 순차 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 잔사를 아세트산에틸로 희석하고, 빙냉 10％ 시트르산, 포화 중조수, 포화 식염수로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=2/1)에 적용하여, 표제 화합물을 혼합물로서 482mg을 얻었다(수율 85％).
Figure pct00145
실시예 23
tert-부틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)-2-((도데실티오)카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00146
(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(참고예 4, 1.2g, 3.42mmol)을 Ar 분위기 하에서 탈수 디클로로메탄(12mL)에 용해하고, -78℃에서 클로로포름산이소부틸(490mg)을 적하한 후에, 동일 온도에서 디이소프로필에틸아민(464mg)을 첨가하였다. 30분 교반한 후에 1-도데칸티올(830mg)을 1분간에 걸쳐서 천천히 적하한 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(100mL)로 희석하고, 8％ 시트르산(100mL), 포화 중조수(100mL), 포화 식염수(100mL)로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=2/1)에 적용하여, 유상의 표제 화합물 104mg을 얻었다(수율 6％).
Figure pct00147
실시예 24
tert-부틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)-2-(((4-(tert-부틸)페닐)티오)카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00148
(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(참고예 4, 1.2g, 3.42mmol)을 탈수 디클로로메탄(18mL)에 용해하고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(690mg)을 첨가하였다. 혼합물에 4-tert-부틸벤젠티올(0.522g)을 첨가하고, 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(100mL)로 희석하고, 8％ 시트르산(100mL), 포화 중조수, (100mL), 포화 식염수(100mL)로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1)에 적용하여, 표제 화합물 108.8mg을 얻었다(수율 6％).
Figure pct00149
실시예 25
tert-부틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)-2-(((4-니트로페닐)티오)카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00150
(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(참고예 4, 1.2g, 3.42mmol)을 탈수 디클로로메탄(18mL)에 용해하고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(983mg)을 첨가하였다. 혼합물에 4-니트로벤젠티올(0.707g)을 첨가하고, 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(100mL)로 희석하고, 8％ 시트르산(100mL), 포화 중조수, (100mL), 포화 식염수(100mL)로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1)에 적용하여, 표제 화합물 371mg을 얻었다(수율 22％).
Figure pct00151
실시예 26
tert-부틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)-2-(((피리딘-2-일)티오)카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00152
(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(참고예 4, 1.75g, 5.0mmol)을 탈수 디클로로메탄(18mL)에 용해하고, 빙냉 하에서 2,2'-디술판디일디피리딘(1.348g, 6.0mmol)과 트리페닐포스핀(1.622g, 6.0mmol)을 순서대로 첨가하였다. 그 후, 실온에서 0.6시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축해서 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/2)에 적용하여, 표제 화합물 2.03g을 얻었다(수율 91％).
Figure pct00153
실시예 27
tert-부틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)-2-(((5-니트로피리딘-2-일)티오)카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00154
(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(참고예 4, 1.75g, 5.0mmol)을 탈수 디클로로메탄(18mL)에 용해하고, 빙냉 하에서 2,2'-디술판디일비스(5-니트로피리딘)(1.94g)과 트리페닐포스핀(1.622g)을 순서대로 첨가하였다. 그 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축해서 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1)에 적용하여, 표제 화합물 2.306g을 얻었다(수율 94％).
Figure pct00155
실시예 28
tert-부틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)-2-((2-티옥소-1,3-티아졸리딘-3-일)카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00156
(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(참고예 4, 379mg, 1.08mmol)을 탈수 디클로로메탄(7mL)에 용해하고, 1,3-티아졸리딘-2-티온(184mg)을 첨가해서 빙냉하였다. 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(295mg), 4-디메틸아미노피리딘(63mg)을 순차 첨가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 잔사를 아세트산에틸로 희석하고, 빙냉 10％ 시트르산, 포화 중조수, 포화 식염수로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=2/1)에 적용하여, 표제 화합물 288mg을 얻었다(수율 59％).
Figure pct00157
실시예 29
tert-부틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)-2-((2-티옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00158
(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(참고예 4, 755mg, 2.15mmol)을 탈수 디클로로메탄(8mL)에 용해하고, 1,3-옥사졸리딘-2-티온(267mg)을 첨가해서 빙냉하였다. 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(496mg), 4-디메틸아미노피리딘(55mg)을 순차 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 잔사를 아세트산에틸로 희석하고, 빙냉 10％ 시트르산, 포화 중조수, 포화 식염수로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=2/1)에 적용하여, 표제 화합물 334mg을 얻었다(수율 36％).
Figure pct00159
실시예 30
tert-부틸2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트(II-30)
Figure pct00160
(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(참고예 4, 6.75g, 19.26mmol)을 탈수 디클로로메탄(80mL)에 용해하고, 1-히드록시피롤리딘-2,5-디온(6.65g)을 첨가해서 빙냉하였다. 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(4.62g), 4-디메틸아미노피리딘(1.2g)을 순차 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 잔사를 아세트산에틸로 희석하고, 빙냉 10％ 시트르산, 포화 중조수, 포화 식염수로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1)에 적용하여, 표제 화합물 5.61g을 얻었다(수율 71％).
Figure pct00161
실시예 31
1-tert-부틸2-((1R,2S,6R,7S)-3,5-디옥소-4-아자트리시클로[5.2.1.02,6]데크-8-엔-4-일)(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트(II-31)
Figure pct00162
(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(참고예 4, 1.40g, 4.0mmol)을 탈수 디클로로메탄(15mL)에 용해하고, (1R,2S,6R,7S)-4-히드록시-4-아자트리시클로[5.2.1.02,6]데크-8-엔-3,5-디온(859mg)을 첨가해서 빙냉하였다. 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(920mg), 4-디메틸아미노피리딘(244mg)을 순차 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 잔사를 아세트산에틸로 희석하고, 빙냉 10％ 시트르산, 포화 중조수, 포화 식염수로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=2/1)에 적용하여, 무색 결정성 분말의 표제 화합물 1.87g을 얻었다(수율 92％).
Figure pct00163
실시예 32
메틸(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트
Figure pct00164
공정 1
1-tert-부틸2-메틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트, 또는 1-tert-부틸2-메틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트
1-tert-부틸2-메틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트(실시예 1, 364mg, 1mmol)를 탈수 디클로로메탄(8mL)에 용해하고, 디이소프로필에틸아민(260mg)을 첨가하여 빙냉하였다. 혼합물에 트리포스겐(169mg)을 첨가해서 0.5시간 교반하고, TLC로 표제 화합물에의 수렴을 확인하였다. 본 화합물은 정제 단리하지 않고 다음 공정에 적용하였다.
공정 2
메틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)피페리딘-2-카르복실레이트, 또는 메틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)피페리딘-2-카르복실레이트의 메탄술폰산염
상기 공정 1의 혼합물에 빙냉 하 메탄술폰산(0.65mL)을 첨가하여 5분간 교반하고, TLC로 표제 화합물에의 수렴을 확인하였다. 본 화합물은 정제 단리하지 않고 다음 공정에 적용하였다.
공정 3
메틸(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트
상기 공정 2의 혼합물을 빙냉 1M 탄산수소칼륨 수용액(1.1g/9mL)에 적하해서 0.5시간 교반하였다. 혼합물에 아세트산에틸(65mL)을 첨가하여 분층, 유기층을 1M 염산(20mL), 포화 중조수(20mL), 포화 식염수(20mL)로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1)에 적용하여, 무색 결정성 분말의 표제 화합물 215mg을 얻었다(3 공정 통산 수율 74％).
Figure pct00165
실시예 33
에틸(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트
Figure pct00166
공정 1
1-tert-부틸2-에틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트, 또는 1-tert-부틸2-에틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트
1-tert-부틸2-에틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트(실시예 2, 398mg, 1.05mmol)를 탈수 디클로로메탄(8mL)에 용해하고, 디이소프로필에틸아민(260mg)을 첨가하여 빙냉하였다. 혼합물에 트리포스겐(169mg)을 첨가해서 0.5시간 교반하고, TLC로 표제 화합물에의 수렴을 확인하였다. 본 화합물은 정제 단리하지 않고 다음 공정에 적용하였다.
공정 2
에틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)피페리딘-2-카르복실레이트, 또는 에틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)피페리딘-2-카르복실레이트의 메탄술폰산염
상기 공정 1의 혼합물에 빙냉 하 메탄술폰산(0.65mL)을 첨가하여 5분간 교반하고, TLC로 표제 화합물에의 수렴을 확인하였다. 본 화합물은 정제 단리하지 않고 다음 공정에 적용하였다.
공정 3
에틸(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트
상기 공정 2의 혼합물을 혼합물을 빙냉 1M 탄산수소칼륨 수용액(1.1g/9mL)에 적하해서 0.5시간 교반, 아세트산에틸(65mL)을 첨가하여 분층, 유기층을 1M 염산(20mL), 포화 중조수(20mL), 포화 식염수(20mL)로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/3)에 적용하여, 표제 화합물 271mg을 얻었다(3 공정 통산 수율 85％).
Figure pct00167
실시예 34
알릴(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트
Figure pct00168
공정 1
2-알릴1-tert-부틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트, 또는 2-알릴1-tert-부틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트
2-알릴1-tert-부틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트(실시예 3, 390mg, 1.0mmol)를 탈수 디클로로메탄(8mL)에 용해하고, 디이소프로필에틸아민(258mg)을 첨가하여 빙냉하였다. 혼합물에 트리포스겐(169mg)을 첨가해서 20분 교반하고, TLC로 표제 화합물에의 수렴을 확인하였다. 본 화합물은 정제 단리하지 않고 다음 공정에 적용하였다.
공정 2
알릴(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)피페리딘-2-카르복실레이트, 또는 알릴(2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)피페리딘-2-카르복실레이트의 메탄술폰산염
상기 공정 1의 혼합물에 빙냉 하 메탄술폰산(947mg)을 첨가하여 40분간 교반하고, TLC로 표제 화합물에의 수렴을 확인하였다. 본 화합물은 정제 단리하지 않고 다음 공정에 적용하였다.
공정 3
알릴(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트
상기 공정 2의 혼합물을 1M 탄산수소칼륨 수용액(9mL)에 적하해서 밤새 교반, 반응 용매를 아세트산에틸(100mL)로 희석, 0.1M 염산(100mL), 포화 중조수(100mL), 포화 식염수(100mL)로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1)에 적용해서 유상물의 표제 화합물 38.4mg을 얻었다(3 공정 통산 수율 12％).
Figure pct00169
실시예 35
벤질(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트
Figure pct00170
공정 1
2-벤질1-tert-부틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트, 또는 2-벤질1-tert-부틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트
2-벤질1-tert-부틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트(실시예 4, 451mg, 1.02mmol)를 탈수 디클로로메탄(8mL)에 용해하고, 디이소프로필에틸아민(260mg)을 첨가하여 빙냉하였다. 혼합물에 트리포스겐(169mg)을 첨가해서 0.5시간 교반하고, TLC로 표제 화합물에의 수렴을 확인하였다. 본 화합물은 정제 단리하지 않고 다음 공정에 적용하였다.
공정 2
벤질(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)피페리딘-2-카르복실레이트, 또는 벤질(2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)피페리딘-2-카르복실레이트의 메탄술폰산염
상기 공정 1의 혼합물에 빙냉 하 메탄술폰산(0.65mL)을 첨가하여 5분간 교반하고, TLC로 표제 화합물에의 수렴을 확인하였다. 본 화합물은 정제 단리하지 않고 다음 공정에 적용하였다.
공정 3
벤질(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트
상기 공정 2의 혼합물을 1M 탄산수소칼륨 수용액(1.1g/9mL)에 적하해서 0.5시간 교반, 반응 용매를 아세트산에틸(65mL)로 희석, 1M 염산(20mL), 포화 중조수(20mL), 포화 식염수(20mL)로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/2)에 적용해서 표제 화합물 301mg을 얻었다(3 공정 통산 수율 80％).
Figure pct00171
실시예 36
시아노메틸(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트
Figure pct00172
공정 1
1-tert-부틸2-(시아노메틸)(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트, 또는 1-tert-부틸2-(시아노메틸)(2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트
1-tert-부틸2-시아노메틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트(실시예 5, 403mg, 1.03mmol)를 탈수 디클로로메탄(8mL)에 용해하고, 디이소프로필에틸아민(260mg)을 첨가하여 빙냉하였다. 혼합물에 트리포스겐(169mg)을 첨가해서 0.5시간 교반하고, TLC로 표제 화합물에의 수렴을 확인하였다. 본 화합물은 정제 단리하지 않고 다음 공정에 적용하였다.
공정 2
시아노메틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)피페리딘-2-카르복실레이트, 또는 시아노메틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)피페리딘-2-카르복실레이트의 메탄술폰산염
상기 공정 1의 혼합물에 빙냉 하 메탄술폰산(0.65mL)을 첨가하여 5분간 교반하고, TLC로 표제 화합물에의 수렴을 확인하였다. 본 화합물은 정제 단리하지 않고 다음 공정에 적용하였다.
공정 3
시아노메틸(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트
상기 공정 2의 혼합물을 빙냉 1M 탄산수소칼륨 수용액(1.1g/9mL)에 적하해서 0.5시간 교반, 아세트산에틸(65mL)을 첨가하여 분층, 유기층을 1M 염산(20mL), 포화 중조수(20mL), 포화 식염수(20mL)로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/2)에 적용하여, 표제 화합물 228mg을 얻었다(3 공정 통산 수율 70％).
Figure pct00173
실시예 37
4-클로로페닐(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트
Figure pct00174
공정 1
1-tert-부틸2-(4-클로로페닐)(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트, 또는 1-tert-부틸2-(4-클로로페닐)(2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트
1-tert-부틸2-(4-클로로페닐)(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트(실시예 6, 504mg, 1.09mmol)를 탈수 디클로로메탄(8mL)에 용해하고, 디이소프로필에틸아민(260mg)을 첨가하여 빙냉하였다. 혼합물에 트리포스겐(169mg)을 첨가해서 0.5시간 교반하고, TLC로 표제 화합물에의 수렴을 확인하였다. 본 화합물은 정제 단리하지 않고 다음 공정에 적용하였다.
공정 2
4-클로로페닐(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)피페리딘-2-카르복실레이트, 또는 4-클로로페닐(2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)피페리딘-2-카르복실레이트의 메탄술폰산염
상기 공정 1의 혼합물에 빙냉 하 메탄술폰산(0.65mL)을 첨가하여 5분간 교반하고, TLC로 표제 화합물에의 수렴을 확인하였다. 본 화합물은 정제 단리하지 않고 다음 공정에 적용하였다.
공정 3
4-클로로페닐(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트
상기 공정 2의 혼합물을 빙냉 1M 탄산수소칼륨 수용액(1.1g/9mL)에 적하해서 0.5시간 교반, 아세트산에틸(65mL)을 첨가하여 분층, 유기층을 1M 염산(20mL), 포화 중조수(20mL), 포화 식염수(20mL)로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=3/1)에 적용하여, 표제 화합물 207mg을 얻었다(3 공정 통산 수율 49％).
Figure pct00175
실시예 38
2,4,6-트리클로로페닐(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트
Figure pct00176
공정 1
1-tert-부틸2-(2,4,6-트리클로로페닐)(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트, 또는 1-tert-부틸2-(2,4,6-트리클로로페닐)(2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트
1-tert-부틸2-(2,4,6-트리클로로페닐)(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트(실시예 7, 530mg, 1.00mmol)를 탈수 디클로로메탄(8mL)에 용해하고, 디이소프로필에틸아민(260mg)을 첨가하여 빙냉하였다. 혼합물에 트리포스겐(169mg)을 첨가해서 0.5시간 교반하고, TLC로 표제 화합물에의 수렴을 확인하였다. 본 화합물은 정제 단리하지 않고 다음 공정에 적용하였다.
공정 2
2,4,6-트리클로로페닐(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)피페리딘-2-카르복실레이트, 또는 2,4,6-트리클로로페닐(2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)피페리딘-2-카르복실레이트의 메탄술폰산염
상기 공정 1의 혼합물에 빙냉 하 메탄술폰산(0.65mL)을 첨가하여 5분간 교반하고, TLC로 표제 화합물에의 수렴을 확인하였다. 본 화합물은 정제 단리하지 않고 다음 공정에 적용하였다.
공정 3
2,4,6-트리클로로페닐(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트
상기 공정 2의 혼합물을 빙냉 1M 탄산수소칼륨 수용액(1.1g/9mL)에 적하해서 0.5시간 교반, 아세트산에틸(65mL)을 첨가하여 분층, 유기층을 1M 염산(20mL), 포화 중조수(20mL), 포화 식염수(20mL)로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=5/1)에 적용하여, 표제 화합물 207mg을 얻었다(3 공정 통산 수율 45％).
Figure pct00177
실시예 39
2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트
Figure pct00178
공정 1
1-tert-부틸2-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트, 또는 1-tert-부틸2-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)(2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트
1-tert-부틸2-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트(실시예 8, 524mg, 1.00mmol)를 탈수 디클로로메탄(8mL)에 용해하고, 디이소프로필에틸아민(260mg)을 첨가하여 빙냉하였다. 혼합물에 트리포스겐(169mg)을 첨가해서 0.5시간 교반하고, TLC로 표제 화합물에의 수렴을 확인하였다. 본 화합물은 정제 단리하지 않고 다음 공정에 적용하였다.
공정 2
2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)피페리딘-2-카르복실레이트, 또는 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐(2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)피페리딘-2-카르복실레이트의 메탄술폰산염
상기 공정 1의 혼합물에 빙냉 하 메탄술폰산(0.65mL)을 첨가하여 5분간 교반하고, TLC로 표제 화합물에의 수렴을 확인하였다. 본 화합물은 정제 단리하지 않고 다음 공정에 적용하였다.
공정 3
2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트
상기 공정 2의 혼합물을 빙냉 1M 탄산수소칼륨 수용액(1.1g/9mL)에 적하해서 0.5시간 교반하였다. 혼합물에 아세트산에틸(65mL)을 첨가하여 분층, 유기층을 1M 염산(20mL), 포화 중조수(20mL), 포화 식염수(20mL)로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=6/1)에 적용하여, 표제 화합물 295mg을 얻었다(3 공정 통산 수율 66％).
Figure pct00179
실시예 40
4-니트로페닐(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트
Figure pct00180
공정 1
1-tert-부틸2-(4-니트로페닐)(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트, 또는 1-tert-부틸2-(4-니트로페닐)(2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트
1-tert-부틸2-(4-니트로페닐)(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트(실시예 9, 470mg, 1mmol)를 탈수 디클로로메탄(8mL)에 용해하고, 디이소프로필에틸아민(260mg)을 첨가하여 빙냉하였다. 혼합물에 트리포스겐(169mg)을 첨가해서 0.5시간 교반하고, TLC로 표제 화합물에의 수렴을 확인하였다. 본 화합물은 정제 단리하지 않고 다음 공정에 적용하였다.
공정 2
4-니트로페닐(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)피페리딘-2-카르복실레이트, 또는 4-니트로페닐(2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)피페리딘-2-카르복실레이트의 메탄술폰산염
상기 공정 1의 혼합물에 빙냉 하 메탄술폰산(0.65mL)을 첨가하여 5분간 교반하고, TLC로 표제 화합물에의 수렴을 확인하였다. 본 화합물은 정제 단리하지 않고 다음 공정에 적용하였다.
공정 3
4-니트로페닐(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트
상기 공정 2의 혼합물을 빙냉 1M 탄산수소칼륨 수용액(1.1g/9mL)에 적하해서 0.5시간 교반, 아세트산에틸(65mL)을 첨가하여 분층, 유기층을 1M 염산(20mL), 포화 중조수(20mL), 포화 식염수(20mL)로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 감압 농축하였다. 잔사 중의 고체를 아세트산에틸/헥산(1/1)으로 세정, 건조하여, 표제 화합물 211mg을 얻었다(3 공정 통산 수율 53％).
Figure pct00181
실시예 41
4-시아노페닐(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트
Figure pct00182
공정 1
1-tert-부틸2-(4-시아노페닐)(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트, 또는 1-tert-부틸2-(4-시아노페닐)(2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트
1-tert-부틸2-(4-시아노페닐)(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트(실시예 10, 460mg, 1.02mmol)를 탈수 디클로로메탄(6mL)에 용해하고, 디이소프로필에틸아민(260mg)을 첨가하여 빙냉하였다. 혼합물에 트리포스겐(170mg)을 첨가해서 0.5시간 교반하고, TLC로 표제 화합물에의 수렴을 확인하였다. 본 화합물은 정제 단리하지 않고 다음 공정에 적용하였다.
공정 2
4-시아노페닐(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)피페리딘-2-카르복실레이트, 또는 4-시아노페닐(2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)피페리딘-2-카르복실레이트의 메탄술폰산염
상기 공정 1의 혼합물에 빙냉 하 메탄술폰산(0.65mL)을 첨가하여 5분간 교반하고, TLC로 표제 화합물에의 수렴을 확인하였다. 본 화합물은 정제 단리하지 않고 다음 공정에 적용하였다.
공정 3
4-시아노페닐(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트
상기 공정 2의 혼합물을 빙냉 1M 탄산수소칼륨 수용액(1.1g/9mL)에 적하해서 0.5시간 교반, 아세트산에틸(65mL)을 첨가하여 분층, 유기층을 1M 염산(20mL), 포화 중조수(20mL), 포화 식염수(20mL)로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=2/1)에 적용하여, 표제 화합물 73mg을 얻었다(3 공정 통산 수율 19％).
Figure pct00183
실시예 42
4-카르바모일페닐(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트
Figure pct00184
공정 1
1-tert-부틸2-(4-카르바모일페닐)(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트, 또는 1-tert-부틸2-(4-카르바모일페닐)(2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트
1-tert-부틸2-(4-카르바모일페닐)(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트(실시예 11, 739mg, 1.57mmol)를 탈수 디클로로메탄(14mL)에 용해하여 빙냉하였다. 디이소프로필에틸아민(407mg), 트리포스겐(275mg)을 첨가해서 0.5시간 교반하고, TLC로 표제 화합물에의 수렴을 확인하였다. 본 화합물은 정제 단리하지 않고 다음 공정에 적용하였다.
공정 2
4-카르바모일페닐(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)피페리딘-2-카르복실레이트, 또는 4-카르바모일페닐(2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)피페리딘-2-카르복실레이트의 메탄술폰산염
상기 공정 1의 혼합물에 빙냉 하 메탄술폰산(1.04mL)을 첨가하여 15분간 교반하고, TLC로 표제 화합물에의 수렴을 확인하였다. 본 화합물은 정제 단리하지 않고 다음 공정에 적용하였다.
공정 3
4-카르바모일페닐(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트
상기 공정 2의 혼합물을 빙냉 1M 탄산수소칼륨 수용액(1.76g/18mL)에 적하해서 0.5시간 교반한 후, 아세트산에틸(70mL)을 첨가하여 분층한 후, 유기층을 10％ 시트르산(20mL), 포화 중조수(20mL), 포화 식염수(20mL)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/2-0/10)에 적용하여, 표제 화합물 382mg을 얻었다(3 공정 통산 수율 61％).
Figure pct00185
실시예 43
4-메톡시카르보닐페닐(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트
Figure pct00186
공정 1
1-tert-부틸2-(4-메톡시카르보닐페닐)(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트, 또는 1-tert-부틸2-(4-메톡시카르보닐페닐)(2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트
1-tert-부틸2-(4-메톡시카르보닐페닐)(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트(실시예 12, 628mg, 1.30mmol)를 탈수 디클로로메탄(8mL)에 용해하고, 디이소프로필에틸아민(260mg)을 첨가하여 빙냉하였다. 혼합물에 트리포스겐(169mg)을 첨가해서 0.5시간 교반하고, TLC로 표제 화합물에의 수렴을 확인하였다. 본 화합물은 정제 단리하지 않고 다음 공정에 적용하였다.
공정 2
4-메톡시카르보닐페닐(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)피페리딘-2-카르복실레이트, 또는 4-메톡시카르보닐페닐(2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)피페리딘-2-카르복실레이트의 메탄술폰산염
상기 공정 1의 혼합물에 빙냉 하 메탄술폰산(0.65mL)을 첨가하여 5분간 교반하고, TLC로 표제 화합물에의 수렴을 확인하였다. 본 화합물은 정제 단리하지 않고 다음 공정에 적용하였다.
공정 3
4-메톡시카르보닐페닐(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트
상기 공정 2의 혼합물을 빙냉 1M 탄산수소칼륨 수용액(1.1g/9mL)에 적하해서 0.5시간 교반, 아세트산에틸(65mL)을 첨가하여 분층, 유기층을 1M 염산(20mL), 포화 중조수(20mL), 포화 식염수(20mL)로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 감압 농축하였다. 잔사 중의 고체를 아세트산에틸/헥산(1/1)으로 세정, 건조하여, 표제 화합물 180mg을 얻었다(3 공정 통산 수율 34％).
Figure pct00187
실시예 44
4-메틸술포닐페닐(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트
Figure pct00188
공정 1
1-tert-부틸2-(4-메틸술포닐페닐)(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트, 또는 1-tert-부틸2-(4-메틸술포닐페닐)(2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트
1-tert-부틸2-(4-메틸술포닐페닐)(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트(실시예 13, 493mg, 0.98mmol)를 탈수 디클로로메탄(8mL)에 용해하고, 디이소프로필에틸아민(260mg)을 첨가하여 빙냉하였다. 혼합물에 트리포스겐(169mg)을 첨가해서 0.5시간 교반하고, TLC로 표제 화합물에의 수렴을 확인하였다. 본 화합물은 정제 단리하지 않고 다음 공정에 적용하였다.
공정 2
4-메틸술포닐페닐(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)피페리딘-2-카르복실레이트, 또는 4-메틸술포닐페닐(2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)피페리딘-2-카르복실레이트의 메탄술폰산염
상기 공정 1의 혼합물에 빙냉 하 메탄술폰산(0.65mL)을 첨가하여 5분간 교반하고, TLC로 표제 화합물에의 수렴을 확인하였다. 본 화합물은 정제 단리하지 않고 다음 공정에 적용하였다.
공정 3
4-메틸술포닐페닐(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트
상기 공정 2의 혼합물을 빙냉 1M 탄산수소칼륨 수용액(1.1g/9mL)에 적하해서 0.5h 교반, 아세트산에틸(65mL)을 첨가하여 분층, 유기층을 1M 염산(20mL), 포화 중조수(20mL), 포화 식염수(20mL)로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 감압 농축하였다. 잔사 중의 고체를 헥산/아세트산에틸(1/1)로 세정, 여취, 건조하여, 표제 화합물 239mg을 얻었다(3 공정 통산 수율 57％).
Figure pct00189
실시예 45
퀴놀린-8-일(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트
Figure pct00190
공정 1
1-tert-부틸2-(퀴놀린-8-일)(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트, 또는 1-tert-부틸2-(퀴놀린-8-일)(2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트
1-tert-부틸2-(퀴놀린-8-일)(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트(실시예 15, 488mg, 1.02mmol)를 탈수 디클로로메탄(8mL)에 용해하고, 디이소프로필에틸아민(260mg)을 첨가하여 빙냉하였다. 혼합물에 트리포스겐(169mg)을 첨가해서 0.5시간 교반하고, TLC로 표제 화합물에의 수렴을 확인하였다. 본 화합물은 정제 단리하지 않고 다음 공정에 적용하였다.
공정 2
퀴놀린-8-일(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)피페리딘-2-카르복실레이트, 또는 퀴놀린-8-일(2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)피페리딘-2-카르복실레이트의 메탄술폰산염
상기 공정 1의 혼합물에 빙냉 하 메탄술폰산(0.65mL)을 첨가하여 5분간 교반하고, TLC로 표제 화합물에의 수렴을 확인하였다. 본 화합물은 정제 단리하지 않고 다음 공정에 적용하였다.
공정 3
퀴놀린-8-일(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트
상기 공정 2의 혼합물을 빙냉 1M 탄산수소칼륨 수용액(1.1g/9mL)에 적하해서 0.5시간 교반, 아세트산에틸(65mL)을 첨가하여 분층, 유기층을 1M 염산(20mL), 포화 중조수(20mL), 포화 식염수(20mL)로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1)에 적용하여, 표제 화합물 265mg을 얻었다(3 공정 통산 수율 64％).
Figure pct00191
실시예 46
5-클로로퀴놀린-8-일(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트
Figure pct00192
공정 1
1-tert-부틸2-(5-클로로퀴놀린-8-일)(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트, 또는 1-tert-부틸2-(5-클로로퀴놀린-8-일)(2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트
1-tert-부틸2-(5-클로로퀴놀린-8-일)(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트(실시예 16, 586mg, 1.14mmol)를 탈수 디클로로메탄(8mL)에 용해하고, 디이소프로필에틸아민(260mg)을 첨가하여 빙냉하였다. 혼합물에 트리포스겐(169mg)을 첨가해서 0.5시간 교반하고, TLC로 표제 화합물에의 수렴을 확인하였다. 본 화합물은 정제 단리하지 않고 다음 공정에 적용하였다.
공정 2
5-클로로퀴놀린-8-일(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)피페리딘-2-카르복실레이트, 또는 5-클로로퀴놀린-8-일(2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)피페리딘-2-카르복실레이트의 메탄술폰산염
상기 공정 1의 혼합물에 빙냉 하 메탄술폰산(0.65mL)을 첨가하여 5분간 교반하고, TLC로 표제 화합물에의 수렴을 확인하였다. 본 화합물은 정제 단리하지 않고 다음 공정에 적용하였다.
공정 3
5-클로로퀴놀린-8-일(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트
상기 공정 2의 혼합물을 빙냉 1M 탄산수소칼륨 수용액(1.1g/9mL)에 적하해서 0.5시간 교반, 아세트산에틸(65mL)을 첨가하여 분층, 유기층을 1M 염산(20mL), 포화 중조수(20mL), 포화 식염수(20mL)로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 감압 농축하였다. 잔사의 고체를 소량의 아세트산에틸로 세정하여, 표제 화합물 178mg을 얻었다(3 공정 통산 수율 36％).
Figure pct00193
실시예 47
디에틸아미노(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트
Figure pct00194
공정 1
tert-부틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)-2-(((디에틸아미노)옥시)카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트, 또는 tert-부틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)-2-(((디에틸아미노)옥시)카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)-2-(((디에틸아미노)옥시)카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 18, 424mg, 1.00mmol)를 탈수 디클로로메탄(8mL)에 용해하고, 디이소프로필에틸아민(260mg)을 첨가하여 빙냉하였다. 혼합물에 트리포스겐(169mg)을 첨가해서 0.5시간 교반하고, TLC로 표제 화합물에의 수렴을 확인하였다. 본 화합물은 정제 단리하지 않고 다음 공정에 적용하였다.
공정 2
(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)-2-(((디에틸아미노)옥시)카르보닐)피페리딘, 또는 (2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)-2-(((디에틸아미노)옥시)카르보닐)피페리딘의 메탄술폰산염
상기 공정 1의 혼합물에 빙냉 하 메탄술폰산(0.65mL)을 첨가하여 5분간 교반하고, TLC로 표제 화합물에의 수렴을 확인하였다. 본 화합물은 정제 단리하지 않고 다음 공정에 적용하였다.
공정 3
디에틸아미노(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트
상기 공정 2의 혼합물을 빙냉 1M 탄산수소칼륨 수용액(1.1g/9mL)에 적하해서 0.5시간 교반, 아세트산에틸(65mL)을 첨가하여 분층, 유기층을 1M 염산(20mL), 포화 중조수(20mL), 포화 식염수(20mL)로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=2/1)에 적용하여, 표제 화합물 203mg을 얻었다(3 공정 통산 수율 58％).
Figure pct00195
실시예 48
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-2-((((1-페닐에틸리덴)아미노)옥시)카르보닐)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-7-온
Figure pct00196
공정 1
tert-부틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)-2-((((1-페닐에틸리덴)아미노)옥시)카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트, 또는 tert-부틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)-2-((((1-페닐에틸리덴)아미노)옥시)카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)-2-((((1-페닐에틸리덴)아미노)옥시)카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 19, 1.434g, 3.067mmol)를 탈수 디클로로메탄(32mL)에 용해하고, 디이소프로필에틸아민(792mg)을 첨가하여 빙냉하였다. 혼합물에 트리포스겐(518mg)을 첨가해서 15분 교반하고, TLC로 표제 화합물에의 수렴을 확인하였다. 본 화합물은 정제 단리하지 않고 다음 공정에 적용하였다.
공정 2
트리클로로메틸벤질옥시((3R,6S)-6-((((1-페닐에틸리덴)아미노)옥시)카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트, 또는 (벤질옥시)((3R,6S)-6-((((1-페닐에틸리덴)아미노)옥시)카르보닐)피페리딘-3-일)카르바민산클로라이드의 메탄술폰산염
상기 공정 1의 혼합물에 빙냉 하 메탄술폰산(2.95g)을 첨가하여 30분간 교반하고, TLC로 표제 화합물에의 수렴을 확인하였다. 본 화합물은 정제 단리하지 않고 다음 공정에 적용하였다.
공정 3
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-2-((((1-페닐에틸리덴)아미노)옥시)카르보닐)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-7-온
상기 공정 2의 혼합물을 빙냉 1M 탄산수소칼륨 수용액(33mL)에 적하해서 1시간 교반, 반응 용매를 아세트산에틸(100mL)로 희석, 0.1M 염산(100mL), 포화 중조수(100mL), 포화 식염수(100mL)로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1)에 적용하여, 표제 화합물 66mg을 얻었다(3 공정 통산 수율 6％).
Figure pct00197
실시예 49
1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트
Figure pct00198
공정 1
1-tert-부틸2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트, 또는 1-tert-부틸2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)(2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트
1-tert-부틸2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트(실시예 20, 495mg, 1mmol)를 탈수 디클로로메탄(8mL)에 용해하고, 디이소프로필에틸아민(260mg)을 첨가하여 빙냉하였다. 혼합물에 트리포스겐(169mg)을 첨가해서 0.5시간 교반하고, TLC로 표제 화합물에의 수렴을 확인하였다. 본 화합물은 정제 단리하지 않고 다음 공정에 적용하였다.
공정 2
1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)피페리딘-2-카르복실레이트, 또는 1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일(2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)피페리딘-2-카르복실레이트의 메탄술폰산염
상기 공정 1의 혼합물에 빙냉 하 메탄술폰산(0.65mL)을 첨가하여 5분간 교반하고, TLC로 표제 화합물에의 수렴을 확인하였다. 본 화합물은 정제 단리하지 않고 다음 공정에 적용하였다.
공정 3
1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트
상기 공정 2의 혼합물을 빙냉 1M 탄산수소칼륨 수용액(1.1g/9mL)에 적하해서 0.5시간 교반, 아세트산에틸(65mL)을 첨가하여 분층, 유기층을 1M 염산(20mL), 포화 중조수(20mL), 포화 식염수(20mL)로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1)에 적용하여, 표제 화합물 374mg을 얻었다(3 공정 통산 수율 89％).
Figure pct00199
실시예 50
S-도데실(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르보티오에이트
Figure pct00200
공정 1
tert-부틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)-2-((도데실티오)카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트, 또는 tert-부틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)-2-((도데실티오)카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)-2-((도데실티오)카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 23, 104mg, 0.194mmol)를 탈수 디클로로메탄(8mL)에 용해하고, 디이소프로필에틸아민(50.2mg)을 첨가하여 빙냉하였다. 혼합물에 트리포스겐(33mg)을 첨가해서 40분 교반하고, TLC로 표제 화합물에의 수렴을 확인하였다. 본 화합물은 정제 단리하지 않고 다음 공정에 적용하였다.
공정 2
(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)-2-((도데실티오)카르보닐)피페리딘, 또는 (2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)-2-((도데실티오)카르보닐)피페리딘의 메탄술폰산염
상기 공정 1의 혼합물에 빙냉 하 메탄술폰산(186mg)을 첨가하여 20분간 교반하고, TLC로 표제 화합물에의 수렴을 확인하였다. 본 화합물은 정제 단리하지 않고 다음 공정에 적용하였다.
공정 3
S-도데실(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르보티오에이트
상기 공정 2의 혼합물을 빙냉 1M 탄산수소칼륨 수용액(2mL)에 적하해서 0.7시간 교반, 반응 용매를 아세트산에틸(100mL)로 희석, 0.1M 염산(100mL), 포화 중조수(100mL), 포화 식염수(100mL)로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1)에 적용하여, 유상의 표제 화합물 33.4mg을 얻었다(3 공정 통산 수율 37％).
Figure pct00201
실시예 51
S-(4-tert-부틸페닐)(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르보티오에이트
Figure pct00202
공정 1
tert-부틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)-2-(((4-tert-부틸페닐)티오)카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트, 또는 tert-부틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)-2-(((4-tert-부틸페닐)티오)카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)-2-(((4-tert-부틸페닐)티오)카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 24, 194mg, 0.389mmol)를 탈수 디클로로메탄(8mL)에 용해하고, 디이소프로필에틸아민(100mg)을 첨가하여 빙냉하였다. 혼합물에 트리포스겐(65.8mg)을 첨가해서 45분 교반하고, TLC로 표제 화합물에의 수렴을 확인하였다. 본 화합물은 정제 단리하지 않고 다음 공정에 적용하였다.
공정 2
(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)-2-(((4-tert-부틸페닐)티오)카르보닐)피페리딘, 또는 (2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)-2-(((4-(tert-부틸)페닐)티오)카르보닐)피페리딘의 메탄술폰산염
상기 공정 1의 혼합물에 빙냉 하 메탄술폰산(373mg)을 첨가하여 30분간 교반하고, TLC로 표제 화합물에의 수렴을 확인하였다. 본 화합물은 정제 단리하지 않고 다음 공정에 적용하였다.
공정 3
S-(4-tert-부틸페닐)(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르보티오에이트
상기 공정 2의 혼합물을 1M 탄산수소칼륨 수용액(4.2mL)에 적하해서 1시간 교반하고, 반응 용매를 아세트산에틸(100mL)로 희석, 0.1M 염산(100mL), 포화 중조수(100mL), 포화 식염수(100mL)로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 감압 농축하였다. 잔사 중의 고체를 헥산/아세트산에틸(3/1, 8mL), 헥산(2x8mL)으로 세정, 진공 건조하여, 표제 화합물 68mg을 얻었다(3 공정 통산 수율 41％).
Figure pct00203
실시예 52
S-(4-니트로페닐)(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르보티오에이트
공정 1
tert-부틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)-2-(((4-니트로페닐)티오)카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트, 또는 tert-부틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)-2-(((4-니트로페닐)티오)카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)-2-(((4-니트로페닐)티오)카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 25, 371mg, 0.76mmol)를 탈수 디클로로메탄(8mL)에 용해하고, 디이소프로필에틸아민(196mg)을 첨가하여 빙냉하였다. 혼합물에 트리포스겐(128mg)을 첨가해서 20분 교반하고, TLC로 표제 화합물에의 수렴을 확인하였다. 본 화합물은 정제 단리하지 않고 다음 공정에 적용하였다.
공정 2
(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)-2-(((4-니트로페닐)티오)카르보닐)피페리딘, 또는 (2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)-2-(((4-니트로페닐)티오)카르보닐)피페리딘의 메탄술폰산염
상기 공정 1의 혼합물에 빙냉 하 메탄술폰산(730mg)을 첨가하여 25분간 교반하고, TLC로 표제 화합물에의 수렴을 확인하였다. 본 화합물은 정제 단리하지 않고 다음 공정에 적용하였다.
공정 3
S-(4-니트로페닐)(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르보티오에이트
상기 공정 2의 혼합물을 1M 탄산수소칼륨 수용액(8mL)에 적하해서 2시간 교반하고, 반응 용매를 아세트산에틸(100mL)로 희석, 0.1M 염산(100mL), 포화 중조수(100mL), 포화 식염수(100mL)로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1)에 적용하고, 잔사 중의 고체를 헥산/아세트산에틸(5/1, 2x6mL)로 세정, 진공 건조하여, 황색 결정성 분말의 표제 화합물 87.3mg을 얻었다(3 공정 통산 수율 28％).
Figure pct00205
실시예 53
S-(피리딘-2-일)(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르보티오에이트
Figure pct00206
공정 1
tert-부틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)-2-(((피리딘-2-일)티오)카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트, 또는 tert-부틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)-2-(((피리딘-2-일)티오)카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)-2-(((피리딘-2-일)티오)카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 26, 886mg, 2.0mmol)를 탈수 디클로로메탄(16mL)에 용해하고, 디이소프로필에틸아민(516mg)을 첨가하여 빙냉하였다. 혼합물에 트리포스겐(338mg)을 첨가해서 15분 교반하고, TLC로 표제 화합물에의 수렴을 확인하였다. 본 화합물은 정제 단리하지 않고 다음 공정에 적용하였다.
공정 2
(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)-2-(((피리딘-2-일)티오)카르보닐)피페리딘, 또는 (2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)-2-(((피리딘-2-일)티오)카르보닐)피페리딘의 메탄술폰산염
상기 공정 1의 혼합물에 빙냉 하 메탄술폰산(1922mg)을 첨가하여 30분간 교반하고, TLC로 표제 화합물에의 수렴을 확인하였다. 본 화합물은 정제 단리하지 않고 다음 공정에 적용하였다.
공정 3
S-(피리딘-2-일)(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르보티오에이트
상기 공정 2의 혼합물을 빙냉 1M 탄산수소칼륨 수용액(16mL)에 적하해서 1시간 교반하고, 반응 용매를 아세트산에틸(100mL)로 희석, 0.1M 염산(100mL), 포화 중조수(100mL), 포화 식염수(100mL)로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1)에 적용하여, 표제 화합물 84mg을 얻었다(3 공정 통산 수율 11％).
Figure pct00207
실시예 54
S-(5-니트로피리딘-2-일)(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르보티오에이트
Figure pct00208
공정 1
tert-부틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)-2-(((5-니트로피리딘-2-일)티오)카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트, 또는 tert-부틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)-2-(((5-니트로피리딘-2-일)티오)카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)-2-(((5-니트로피리딘-2-일)티오)카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 27, 2.31g, 4.72mmol)를 탈수 디클로로메탄(32mL)에 용해하고, 디이소프로필에틸아민(1.22g)을 첨가하여 빙냉하였다. 혼합물에 트리포스겐(803mg)을 첨가해서 15분 교반하고, TLC로 표제 화합물에의 수렴을 확인하였다. 본 화합물은 정제 단리하지 않고 다음 공정에 적용하였다.
공정 2
(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)-2-(((5-니트로피리딘-2-일)티오)카르보닐)피페리딘, 또는 (2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)-2-(((5-니트로피리딘-2-일)티오)카르보닐)피페리딘의 메탄술폰산염
상기 공정 1의 혼합물에 빙냉 하 메탄술폰산(4.53g)을 첨가하여 30분간 교반하고, TLC로 표제 화합물에의 수렴을 확인하였다. 본 화합물은 정제 단리하지 않고 다음 공정에 적용하였다.
공정 3
S-(5-니트로피리딘-2-일)(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르보티오에이트
상기 공정 2의 혼합물을 빙냉 1M 탄산수소칼륨 수용액(52mL)에 적하해서 1시간 교반하고, 반응 용매를 아세트산에틸(300mL)로 희석, 0.1M 염산(300mL), 포화 중조수(300mL), 포화 식염수(300mL)로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1)에 적용하여, 표제 화합물 34.8mg을 얻었다(3 공정 통산 수율 2％).
Figure pct00209
실시예 55
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-2-[(2-티옥소-1,3-티아졸리딘-3-일)카르보닐]-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-7-온
Figure pct00210
공정 1
tert-부틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)-2-((2-티옥소-1,3-티아졸리딘-3-일)카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트, 또는 tert-부틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)-2-((2-티옥소-1,3-티아졸리딘-3-일)카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)-2-((2-티옥소-1,3-티아졸리딘-3-일)카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 28, 444mg, 0.98mmol)를 탈수 디클로로메탄(8mL)에 용해하고, 디이소프로필에틸아민(260mg)을 첨가하여 빙냉하였다. 혼합물에 트리포스겐(169mg)을 첨가해서 0.5시간 교반하고, TLC로 표제 화합물에의 수렴을 확인하였다. 본 화합물은 정제 단리하지 않고 다음 공정에 적용하였다.
공정 2
(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)-2-((2-티옥소-1,3-티아졸리딘-3-일)카르보닐)피페리딘, 또는 (2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)-2-((2-티옥소-1,3-티아졸리딘-3-일)카르보닐)피페리딘의 메탄술폰산염
상기 공정 1의 혼합물에 빙냉 하 메탄술폰산(0.65mL)을 첨가하여 5분간 교반하고, TLC로 표제 화합물에의 수렴을 확인하였다. 본 화합물은 정제 단리하지 않고 다음 공정에 적용하였다.
공정 3
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-2-[(2-티옥소-1,3-티아졸리딘-3-일)카르보닐]-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-7-온
상기 공정 2의 혼합물을 빙냉 1M 탄산수소칼륨 수용액(1.1g/9mL)에 적하해서 0.5시간 교반하고, 아세트산에틸(65mL)을 첨가하여 분층, 유기층을 1M 염산(20mL), 포화 중조수(20mL), 포화 식염수(20mL)로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1)에 적용하여, 표제 화합물 167mg을 얻었다(3 공정 통산 수율 45％).
Figure pct00211
실시예 56
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-2-[(2-티옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)카르보닐]-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-7-온
Figure pct00212
공정 1
tert-부틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)-2-((2-티옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트, 또는 tert-부틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)-2-((2-티옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)-2-((2-티옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 29, 330mg, 0.76mmol)를 탈수 디클로로메탄(6mL)에 용해하고, 디이소프로필에틸아민(196mg)을 첨가하여 빙냉하였다. 혼합물에 트리포스겐(135mg)을 첨가해서 0.5시간 교반하고, TLC로 표제 화합물에의 수렴을 확인하였다. 본 화합물은 정제 단리하지 않고 다음 공정에 적용하였다.
공정 2
(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)-2-((2-티옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)카르보닐)피페리딘, 또는 (2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)-2-((2-티옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)카르보닐)피페리딘의 메탄술폰산염
상기 공정 1의 혼합물에 빙냉 하 메탄술폰산(0.50mL)을 첨가하여 5분간 교반하고, TLC로 표제 화합물에의 수렴을 확인하였다. 본 화합물은 정제 단리하지 않고 다음 공정에 적용하였다.
공정 3
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-2-[(2-티옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)카르보닐]-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-7-온
상기 공정 2의 혼합물을 빙냉 1M 탄산수소칼륨 수용액(0.83g/7mL)에 적하해서 0.5시간 교반하고, 아세트산에틸(65mL)을 첨가하여 분층, 유기층을 1M 염산(20mL), 포화 중조수(20mL), 포화 식염수(20mL)로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1)에 적용하여, 표제 화합물 116mg을 얻었다(3 공정 통산 수율 42％).
Figure pct00213
실시예 57a
2,5-디옥소피롤리딘-1-일(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트(III-57)
Figure pct00214
공정 1
1-tert-부틸2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트, 또는 1-tert-부틸2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)(2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트
tert-부틸2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트(실시예 30, 447mg, 1mmol)를 탈수 디클로로메탄(8mL)에 용해하고, 디이소프로필에틸아민(259mg)을 첨가하여 빙냉하였다. 혼합물에 트리포스겐(169mg)을 첨가해서 1.5시간 교반하고, TLC로 표제 화합물에의 수렴을 확인하였다. 본 화합물은 정제 단리하지 않고 다음 공정에 적용하였다.
공정 2
2,5-디옥소피롤리딘-1-일(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)피페리딘-2-카르복실레이트, 또는 2,5-디옥소피롤리딘-1-일(2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)피페리딘-2-카르복실레이트의 메탄술폰산염
상기 공정 1의 혼합물에 빙냉 하 메탄술폰산(961mg)을 첨가하여 5분간 교반하고, TLC로 표제 화합물에의 수렴을 확인하였다. 본 화합물은 정제 단리하지 않고 다음 공정에 적용하였다.
공정 3
2,5-디옥소피롤리딘-1-일(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트
상기 공정 2의 혼합물에 디이소프로필에틸아민(1.43g)을 적하해서 0.5시간 교반하고, 반응 용매를 감압 농축하였다. 잔사를 아세트산에틸(65mL)로 희석, 1M염산(20mL), 포화 중조수(20mL), 포화 식염수(20mL)로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 감압 농축하였다. 잔사 중의 고체를 헥산/아세트산에틸(1/1, 2mL), 헥산/아세트산에틸(2/1, 2mL), 헥산(2mL)으로 순차 세정, 진공 건조하여, 무색 결정성 분말의 표제 화합물 274mg을 얻었다(3 공정 통산 수율 73％). 본 화합물의 기기 데이터는 참고예 18의 것과 일치하였다.
실시예 57b
2,5-디옥소피롤리딘-1-일(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트(III-57) 연속 합성 1
(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(참고예 4, 354mg, 1mmol)을 탈수 아세토니트릴(8mL)에 용해하고, 디이소프로필에틸아민(194mg)과 4-디메틸아미노피리딘(12mg)을 첨가해서 빙냉하였다. 혼합물에 비스(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)카르보네이트(384mg)를 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 잔사를 아세트산에틸(65mL)로 희석하고, 10％ 시트르산(20mL)으로 세정한 후, 포화 중조수(20mL)로 15분간 교반하였다. 유기층을 분층하고, 포화 식염수(20mL)로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 잔사 436mg을 얻었다(공정 수율 98％). 본 잔사 전량을 탈수 디클로로메탄(8mL)에 용해하고, 디이소프로필에틸아민(259mg)을 첨가하여 빙냉하였다. 혼합물에 트리포스겐(169mg)을 첨가해서 1시간 교반하고, 계속해서 메탄술폰산(961mg)을 첨가하여 5분간 교반하였다. 혼합물을 빙냉 1M 탄산수소칼륨 수용액(1.1g/9mL)에 적하해서 0.5시간 교반, 아세트산에틸(65mL)을 첨가하여 분층, 유기층을 1M 염산(20mL), 포화 중조수(20mL), 포화 식염수(20mL)로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 감압 농축하였다. 잔사 중의 고체를 헥산/아세트산에틸(1/1, 2mL), 헥산/아세트산에틸(2/1, 2mL), 헥산(2mL)으로 순차 세정하여, 결정의 표제 화합물 260mg을 얻었다(통산 수율 58％). 본 화합물의 기기 데이터는 참고예 18의 것과 일치하였다.
실시예 57c
2,5-디옥소피롤리딘-1-일(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트(III-57) 연속 합성 2
(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(참고예 4, 700mg, 2mmol)을 탈수 테트라히드로푸란(10mL)에 용해하고, -20℃로 냉각하였다. 혼합물에 클로로포름산이소부틸(300mg)과 트리에틸아민(444mg)을 순차 적하해서 15분간 교반하였다. 반응액에 1-히드록시피롤리딘-2,5-디온(253mg)을 첨가해서 30분간 교반하고, 추가로 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(35mL)로 희석하고, 10％ 시트르산(10mL), 포화 중조수(10mL), 포화 식염수(10mL)로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 용매를 감압 증류 제거하여 잔사 985mg을 얻었다. 본 잔사 전량을 탈수 클로로포름(10mL)에 용해하고, 트리에틸아민(303mg)을 첨가하여 빙냉하였다. 혼합물에 트리포스겐(237mg)을 첨가해서 30분간 교반하고, 메탄올(0.1mL)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 계속해서 메탄술폰산(1.3mL)의 디클로로메탄(4.0mL) 용액을 적하하여 30분간 더 교반하였다. 혼합물을 빙냉 1M 탄산수소칼륨 수용액(2.4g/20mL)에 적하해서 30분간 교반, 클로로포름(10mL)을 첨가하여 분층, 유기층을 1M 염산(10mL), 포화 중조수(10mL), 포화 식염수(10mL)로 순차 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 감압 농축하였다. 잔사에 접종하여, 고체에 헥산/아세트산에틸(1/2, 3mL)을 첨가해서 교반하고, 여과, 헥산/아세트산에틸(1/1, 3mL), 헥산(3mL)으로 순차 세정하여, 결정의 표제 화합물 556mg을 얻었다(통산 수율 75％). 본 화합물의 기기 데이터는 참고예 18의 것과 일치하였다.
실시예 58a
(1R,2S,6R,7S)-3,5-디옥소-4-아자트리시클로[5.2.1.02,6]데크-8-엔-4-일(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트(III-58)
Figure pct00215
공정 1
1-tert-부틸2-((1R,2S,6R,7S)-3,5-디옥소-4-아자트리시클로[5.2.1.02,6]데크-8-엔-4-일)(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트, 또는 1-tert-부틸2-((1R,2S,6R,7S)-3,5-디옥소-4-아자트리시클로[5.2.1.02,6]데크-8-엔-4-일)(2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트
1-tert-부틸2-((1R,2S,6R,7S)-3,5-디옥소-4-아자트리시클로[5.2.1.02,6]데크-8-엔-4-일)(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트(실시예 31, 512mg, 1mmol)를 탈수 디클로로메탄(8mL)에 용해하고, 디이소프로필에틸아민(260mg)을 첨가하여 빙냉하였다. 혼합물에 트리포스겐(169mg)을 첨가해서 0.5시간 교반하고, TLC로 표제 화합물에의 수렴을 확인했다(MS m/z 575[M+H]+). 본 화합물은 정제 단리하지 않고 다음 공정에 적용하였다.
공정 2
(1R,2S,6R,7S)-3,5-디옥소-4-아자트리시클로[5.2.1.02,6]데크-8-엔-4-일(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)피페리딘-2-카르복실레이트, 또는 (1R,2S,6R,7S)-3,5-디옥소-4-아자트리시클로[5.2.1.02,6]데크-8-엔-4-일(2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)피페리딘-2-카르복실레이트의 메탄술폰산염
상기 공정 1의 혼합물에 빙냉 하 메탄술폰산(0.65mL)을 첨가하여 5분간 교반하고, TLC로 표제 화합물에의 수렴을 확인하였다. 본 화합물은 정제 단리하지 않고 다음 공정에 적용하였다.
공정 3
(1R,2S,6R,7S)-3,5-디옥소-4-아자트리시클로[5.2.1.02,6]데크-8-엔-4-일(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트
상기 공정 2의 혼합물을 빙냉 1M 탄산수소칼륨 수용액(1.1g/9mL)에 적하해서 0.5시간 교반하고, 아세트산에틸(65mL)을 첨가하여 분층, 유기층을 1M 염산(20mL), 포화 중조수(20mL), 포화 식염수(20mL)로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 감압 농축하였다. 잔사 중의 고체를 아세트산에틸/헥산(1:2)으로 세정, 건조하여, 무색 결정성 분말의 표제 화합물 346mg을 얻었다(3 공정 통산 수율 79％). 본 화합물의 기기 데이터는 참고예 19의 것과 일치하였다.
실시예 58b
(1R,2S,6R,7S)-3,5-디옥소-4-아자트리시클로[5.2.1.02,6]데크-8-엔-4-일(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트(III-58) 연속 합성 1
(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(참고예 4, 368mg, 1.05mmol)을 탈수 디클로로메탄(4mL)에 용해하고, (1R,2S,6R,7S)-4-히드록시-4-아자트리시클로[5.2.1.02,6]데크-8-엔-3,5-디온(207mg)을 첨가해서 빙냉하였다. 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(221mg), 4-디메틸아미노피리딘(13mg)을 순차 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 잔사를 아세트산에틸(30mL)로 희석하고, 빙냉 10％ 시트르산(10mL), 포화 중조수(10mL), 포화 식염수(10mL)로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사 541mg 전량을 탈수 디클로로메탄(8mL)에 용해하고, 디이소프로필에틸아민(155mg)을 첨가하여 빙냉하였다. 혼합물에 트리포스겐(119mg)을 첨가해서 0.5시간 교반하고, 계속해서 메탄술폰산(0.52mL)을 첨가하여 5분간 교반하였다. 혼합물을 빙냉 1M 탄산수소칼륨 수용액(801mg/9mL)에 적하해서 0.5시간 교반, 아세트산에틸(65mL)을 첨가하여 분층, 유기층을 1M 염산(20mL), 포화 중조수(20mL), 포화 식염수(20mL)로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하였다. 용매를 감압 농축한 잔사 중의 고체를 헥산/아세트산에틸(1/3)로 세정, 여취 건조하여, 표제 화합물 346mg을 얻었다(통산 수율 75％). 본 화합물의 기기 데이터는 참고예 19의 것과 일치하였다.
실시예 58c
(1R,2S,6R,7S)-3,5-디옥소-4-아자트리시클로[5.2.1.02,6]데크-8-엔-4-일(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트(III-58) 연속 합성 2
(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(참고예 4, 14.0g, 41.09mmol)을 탈수 테트라히드로푸란(200mL)에 용해하고, -20℃ 부근으로 냉각하였다. 혼합물에 클로로포름산이소부틸(6.11g), 계속해서 트리에틸아민(8.86g)을 적하하여 동 온도에서 15분간 교반하였다. 다음으로 반응액에 (1R,2S,6R,7S)-4-히드록시-4-아자트리시클로[5.2.1.02,6]데크-8-엔-3,5-디온(7.87g)을 첨가해서 동 온도에서 30분간, 추가로 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(700mL)로 희석하고, 빙냉 10％ 시트르산(200mL), 포화 중조수(200mL), 포화 식염수(200mL)로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하였다. 용매를 감압 증류 제거해서 다시 아세트산에틸로 치환 농축하여 얻어진 잔사 25.1g(정미 수율 92％) 전량을 탈수 클로로포름(180mL)에 용해하고, 트리에틸아민(5.5g)을 첨가하여 빙냉하였다. 혼합물에 트리포스겐(4.29g)을 첨가해서 30분간 교반하고, 계속해서 메탄올(1mL)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 반응액에 메탄술폰산(23.5mL)의 디클로로메탄(30mL) 용액을 적하하여 30분간 더 교반하였다. 혼합물을 빙냉 1M 탄산수소칼륨 수용액(43.5g/200ml)에 적하해서 30분간 교반, 클로로포름(100ml)을 첨가하여 분층, 유기층을 1M 염산(200mL), 포화 중조수(200mL), 포화 식염수(200mL)로 순차 세정하였다. 각 수층은 클로로포름(100mL)으로 순차 역추출하였다. 유기층을 합쳐서 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하였다. 용매를 감압 농축하여 얻어진 잔사를 클로로포름(70mL)에 용해하고, 헥산(100mL)을 첨가하여 30분간 교반 정석, 헥산(100mL)을 더 첨가하여 1시간 교반 숙성하였다. 결정을 여취 건조하여, 표제 화합물 15.4g을 얻었다(함량 100％, 통산 수율 88％). 본 화합물의 기기 데이터는 참고예 19의 것과 일치하였다. 본품의 안정성을 평가한 결과, 냉장에서 1개월간 안정적으로 추이하였다.
실시예 59
1-tert-부틸2-((3aR,7aS)-1,3-디옥소-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일)(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트(II-32)
Figure pct00216
(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(참고예 4, 3.504g, 10mmol)을 탈수 테트라히드로푸란(50mL)에 용해하고, -20℃ 부근으로 냉각하였다. 혼합물에 클로로포름산이소부틸(1.51g), 계속해서 트리에틸아민(2.17g)을 적하하여 동 온도에서 15분간 교반하였다. 다음으로 반응액에 (3aR,7aS)-2-히드록시-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(참고예 20, 1.84g)을 첨가해서 동 온도에서 30분간, 추가로 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(200mL)로 희석하고, 빙냉 10％ 시트르산(60mL), 포화 중조수(60mL), 포화 식염수(60mL)로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=2/1)에 적용하여, 무색 기포 형상 고체의 표제 화합물을 4.689g 얻었다(수율 94％).
Figure pct00217
실시예 60a
(3aR,7aS)-1,3-디옥소-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트(III-59)
Figure pct00218
공정 1
1-tert-부틸2-((3aR,7aS)-1,3-디옥소-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일)(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트, 또는 1-tert-부틸2-((3aR,7aS)-1,3-디옥소-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일)(2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트
1-tert-부틸2-((3aR,7aS)-1,3-디옥소-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일)(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트(실시예 59, 4.689g, 9.386mmol)를 탈수 클로로포름(50mL)에 용해하고, 트리에틸아민(1.40g)을 첨가하여 빙냉하였다. 혼합물에 트리포스겐(1.09g)을 첨가해서 0.5시간 교반하고, TLC로 표제 화합물에의 수렴을 확인하였다. 본 화합물은 정제 단리하지 않고 다음 공정에 적용하였다.
공정 2
(3aR,7aS)-1,3-디옥소-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)피페리딘-2-카르복실레이트, 또는 (3aR,7aS)-1,3-디옥소-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일(2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)피페리딘-2-카르복실레이트의 메탄술폰산염
상기 공정 1의 혼합물에 빙냉 하 메탄올(0.255mL)을 첨가해서 30분간 교반한 후, 메탄술폰산(8.89g)을 첨가하여 30분간 교반하고, TLC로 표제 화합물에의 수렴을 확인하였다. 본 화합물은 정제 단리하지 않고 다음 공정에 적용하였다.
공정 3
(3aR,7aS)-1,3-디옥소-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트
상기 공정 2의 혼합물을 빙냉 1M 탄산수소칼륨 수용액(11.1g/100mL)에 적하해서 0.5시간 교반하고, 클로로포름(30mL)을 첨가하여 분층, 유기층을 1M 염산(70mL), 포화 중조수(70mL), 포화 식염수(70mL)로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 감압 농축하였다. 잔사를 클로로포름(16mL)에 용해해서 헥산(24mL)을 첨가하여 15분간 교반, 헥산(8mL)을 더 첨가하여 15분간 교반 숙성하였다. 석출한 고체를 여취, 클로로포름/헥산(2/3)의 혼합액으로 세정, 감압 건조하여, 무색 결정성 분말의 표제 화합물 3.51g을 얻었다(3 공정 통산 수율 88％). 본 화합물의 기기 데이터는 참고예 21의 것과 일치하였다.
실시예 60b
(3aR,7aS)-1,3-디옥소-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트(III-59) 연속 합성
(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(참고예 4, 3.504g, 10mmol)을 탈수 테트라히드로푸란(50mL)에 용해하고, -20℃ 부근으로 냉각하였다. 혼합물에 클로로포름산이소부틸(1.157g), 계속해서 트리에틸아민(2.17g)을 적하하여 동 온도에서 15분간 교반하였다. 다음으로 반응액에 (3aR,7aS)-2-히드록시-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(참고예 20, 1.84g)을 첨가해서 동 온도에서 30분간, 추가로 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(200mL)로 희석하고, 빙냉 10％ 시트르산(60mL), 포화 중조수(60mL), 포화 식염수(60mL)로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 얻어진 잔사 5.21g(정량적) 전량을 탈수 클로로포름(50mL)에 용해하고, 트리에틸아민(1.5g)을 첨가하여 빙냉하였다. 혼합물에 트리포스겐(1.157g)을 첨가해서 30분간 교반하고, 계속해서 메탄올(0.27mL)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 반응액에 메탄술폰산(9.47g)의 디클로로메탄(8mL) 용액을 적하해서 30분간 더 교반하였다. 혼합물을 빙냉 1M 탄산수소칼륨 수용액(11.84g/100ml)에 적하해서 30분간 교반하고, 클로로포름(30ml)을 첨가하여 분층, 유기층을 1M 염산(70mL), 포화 중조수(70mL), 포화 식염수(70mL)로 순차 세정하였다. 각 수층은 클로로포름(33mL)으로 순차 역 추출하였다. 유기층을 합쳐서 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하였다. 용매를 감압 농축하여 얻어진 잔사 전량을 클로로포름(16mL)에 용해하고, 헥산(29mL)을 첨가하여 15분간 교반, 헥산(5mL)을 더 첨가하여 15분간 교반 숙성하였다. 석출된 고체를 세정, 여취 건조하여, 표제 화합물 3.37g을 얻었다(통산 수율 79％). 본 화합물의 기기 데이터는 참고예 21의 것과 일치하였다.
실시예 61
1-tert-부틸2-((3aR,7aS)-1,3-디옥소헥사히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일)(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트(II-33)
Figure pct00219
(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(참고예 4, 3.504g, 10mmol)을 탈수 테트라히드로푸란(50mL)에 용해하고, -20℃ 부근으로 냉각하였다. 혼합물에 클로로포름산이소부틸(1.51g), 계속해서 트리에틸아민(2.17g)을 적하하여 동 온도에서 15분간 교반하였다. 다음으로 반응액에 (3aR,7aS)-2-히드록시헥사히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(참고예 22, 1.86g)을 첨가해서 동 온도에서 30분간, 추가로 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(200mL)로 희석하고, 빙냉 10％ 시트르산(60mL), 포화 중조수(60mL), 포화 식염수(60mL)로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=2/1)에 적용하여, 무색 기포 형상 고체의 표제 화합물 4.521g 얻었다(수율 90％).
Figure pct00220
실시예 62
(3aR,7aS)-1,3-디옥소헥사히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트(III-60)
Figure pct00221
공정 1
1-tert-부틸2-((3aR,7aS)-1,3-디옥소헥사히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일)(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트, 또는 1-tert-부틸2-((3aR,7aS)-1,3-디옥소헥사히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일)(2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트
1-tert-부틸2-((3aR,7aS)-1,3-디옥소헥사히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일)(2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트(실시예 61, 4.521g, 9.01mmol)를 탈수 클로로포름(50mL)에 용해하고, 트리에틸아민(1.350g)을 첨가하여 빙냉하였다. 혼합물에 트리포스겐(1.043g)을 첨가해서 0.5시간 교반하고, TLC로 표제 화합물에의 수렴을 확인하였다. 본 화합물은 정제 단리하지 않고 다음 공정에 적용하였다.
공정 2
(3aR,7aS)-1,3-디옥소헥사히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일(2S,5R)-5-((벤질옥시)((트리클로로메톡시)카르보닐)아미노)피페리딘-2-카르복실레이트, 또는 (3aR,7aS)-1,3-디옥소헥사히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일(2S,5R)-5-((벤질옥시)(클로로카르보닐)아미노)피페리딘-2-카르복실레이트의 메탄술폰산염
상기 공정 1의 혼합물에 빙냉 하 메탄올(0.245mL)을 첨가해서 30분간 교반한 후, 메탄술폰산(8.53g)을 첨가하여 30분간 교반하고, TLC로 표제 화합물에의 수렴을 확인하였다. 본 화합물은 정제 단리하지 않고 다음 공정에 적용하였다.
공정 3
(3aR,7aS)-1,3-디옥소헥사히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트
상기 공정 2의 혼합물을 빙냉 1M 탄산수소칼륨 수용액(10.668g/90mL)에 적하해서 0.5시간 교반하고, 클로로포름(33mL)을 첨가하여 분층, 유기층을 1M 염산(70mL), 포화 중조수(70mL), 포화 식염수(70mL)로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산에틸=6/1)에 적용하여, 무색 고체의 표제 화합물 3.106g을 얻었다(3 공정 통산 수율 81％). 본 화합물의 기기 데이터는 참고예 23의 것과 일치하였다.
실시예 63
tert-부틸{2-[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]에틸}카르바메이트(IV-1-1)
Figure pct00222
실시예 63a
Figure pct00223
시아노메틸(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트(실시예 36, 315.3mg, 1.00mmol)를 탈수 디클로로메탄(5.0mL)에 용해하고, 빙냉 하에 tert-부틸2-(아미노옥시)에틸카르바메이트(194mg)의 탈수 디클로로메탄(2.0mL) 용액을 첨가하고, 1시간 교반하였다. 트리에틸아민(153μL)을 첨가하여 30분간 교반한 후, 실온으로 승온하여 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(65mL)로 희석, 10％ 시트르산(20mL), 포화 중조수(20mL), 포화 식염수(20mL)로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=92/8 내지 0/100)에 적용하여 표제 화합물 45.1mg을 얻었다(수율 10％). 이것의 기기 데이터는 참고예 3의 공정 1의 것과 일치하였다.
실시예 63b
Figure pct00224
4-클로로페닐(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트(실시예 37, 89.33mg, 230.9㎛ol)를 탈수 디클로로메탄(1.1mL)에 용해하고, 빙냉 하에 tert-부틸2-(아미노옥시)에틸카르바메이트(43.0mg)의 탈수 디클로로메탄(443μL) 용액을 첨가하여, 1시간 교반하였다. 트리에틸아민(35.4μL)을 첨가하여 1시간 교반한 후, 실온으로 승온하여 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(15.0mL)로 희석, 10％ 시트르산(4.6mL), 포화 중조수(4.6mL), 포화 식염수(4.6mL)로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 감압 농축한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/2)에 적용하여 표제 화합물 28.1mg을 얻었다(수율 28％). 이것의 기기 데이터는 참고예 3의 공정 1의 것과 일치하였다.
실시예 63c
Figure pct00225
2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트(실시예 39, 69.0mg, 0.156mmol)를 탈수 디클로로메탄(1.3mL)에 용해하고, 빙냉 하에 tert-부틸2-(아미노옥시)에틸카르바메이트(59.3mg)의 탈수 디클로로메탄(0.4mL) 용액을 첨가하여, 1시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(10mL)로 희석, 0.25M 염산, 포화 중조수, 포화 식염수로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 감압 농축한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1-0/1)에 적용하여 표제 화합물 36.7mg을 얻었다(수율 54％). 이것의 기기 데이터는 참고예 3의 공정 1의 것과 일치하였다.
실시예 63d
Figure pct00226
4-니트로페닐(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트(실시예 40, 71.66mg, 180.3㎛ol)를 탈수 디클로로메탄(902μL)에 용해하고, 빙냉 하에 tert-부틸2-(아미노옥시)에틸카르바메이트(35.0mg)의 탈수 디클로로메탄(361μL) 용액을 첨가하여, 1시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(12mL)로 희석, 10％ 시트르산(3.6mL), 포화 중조수(3.6mL), 포화 식염수(3.6mL)로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 감압 농축한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/2)에 적용하여 표제 화합물 29.5mg을 얻었다(수율 38％). 이것의 기기 데이터는 참고예 3의 공정 1의 것과 일치하였다.
실시예 63e
Figure pct00227
4-시아노페닐(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트(실시예 41,57mg, 0.151mmol)를 탈수 디클로로메탄(1.5mL)에 용해하고, 빙냉 하에 tert-부틸2-(아미노옥시)에틸카르바메이트(60.9mg)의 탈수 디클로로메탄(0.4mL) 용액, 트리에틸아민(42.5μL)을 첨가하여, 실온에서 2일간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(10mL)로 희석, 0.25M 염산, 포화 중조수, 포화 식염수로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 감압 농축한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1-0/1)에 적용하여 표제 화합물 44.8mg을 얻었다(수율 68％). 이것의 기기 데이터는 참고예 3의 공정 1의 것과 일치하였다.
실시예 63f
Figure pct00228
4-카르바모일페닐(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트(실시예 42, 203mg, 0.513mmol)를 탈수 디클로로메탄(3mL)에 용해하고, 빙냉 하에 tert-부틸2-(아미노옥시)에틸카르바메이트(121mg)의 탈수 디클로로메탄(1.5mL) 용액, 트리에틸아민(86μL)을 첨가하여, 실온에서 4일간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(10mL)로 희석, 0.25M 염산, 포화 중조수, 포화 식염수로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 감압 농축한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1-1/4)에 적용하여 표제 화합물 166mg을 얻었다(수율 75％). 이것의 기기 데이터는 참고예 3의 공정 1의 것과 일치하였다.
실시예 63g
Figure pct00229
4-메톡시카르보닐페닐(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트(실시예 43, 55.7mg, 0.136mmol)를 탈수 디클로로메탄(1mL)에 용해하고, 빙냉 하에 tert-부틸2-(아미노옥시)에틸카르바메이트(48.8mg)의 탈수 디클로로메탄(0.4mL) 용액, 트리에틸아민(28.7μL)을 첨가하여, 실온에서 2일간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(10mL)로 희석, 0.25M 염산, 포화 중조수, 포화 식염수로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 감압 농축한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1-0/1)에 적용하여 표제 화합물 38.7mg을 얻었다(수율 66％). 이것의 기기 데이터는 참고예 3의 공정 1의 것과 일치하였다.
실시예 63h
Figure pct00230
4-메틸술포닐페닐(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트(실시예 44, 76.24mg, 177.1㎛ol)를 탈수 디클로로메탄(854μL)에 용해하고, 빙냉 하에 tert-부틸2-(아미노옥시)에틸카르바메이트(33.1mg)의 탈수 디클로로메탄(341μL) 용액을 첨가하여, 1시간 교반하였다. 트리에틸아민(27.2μL)을 더 첨가하여 1시간간 교반한 후, 실온으로 승온하여 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(12mL)로 희석, 10％ 시트르산(3.5mL), 포화 중조수(3.5mL), 포화 식염수(3.5mL)로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 감압 농축한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/2)에 적용하여 표제 화합물 34.1mg을 얻었다(수율 44％). 이것의 기기 데이터는 참고예 3의 공정 1의 것과 일치하였다.
실시예 63i
Figure pct00231
퀴놀린-8-일(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트(실시예 45, 87.13mg, 216.0㎛ol)를 탈수 디클로로메탄(1.1mL)에 용해하고, 빙냉 하에 tert-부틸2-(아미노옥시)에틸카르바메이트(41.9mg)의 탈수 디클로로메탄(432μL) 용액을 첨가하여, 1시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(14mL)로 희석, 10％ 시트르산(4.3mL), 포화 중조수(4.3mL), 포화 식염수(4.3mL)로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 감압 농축한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=2/1)에 적용하여 표제 화합물 28.6mg을 얻었다(수율 30％). 이것의 기기 데이터는 참고예 3의 공정 1의 것과 일치하였다.
실시예 63j
Figure pct00232
디에틸아미노(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트(실시예 47, 122mg, 0.350mmol)를 탈수 디클로로메탄(2.5mL)에 용해하고, 빙냉 하에 tert-부틸2-(아미노옥시)에틸카르바메이트(127mg)의 탈수 디클로로메탄(0.5mL) 용액을 첨가하여, 실온에서 4일간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(10mL)로 희석, 0.25M 염산, 포화 중조수, 포화 식염수로 순차 세정, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하여, 감압 농축한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1-0/1)에 적용하여 표제 화합물 42.0mg을 얻었다(수율 28％). 이것의 기기 데이터는 참고예 3의 공정 1의 것과 일치하였다.
실시예 63k
Figure pct00233
1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트(실시예 49, 100.6mg, 239㎛ol)를 탈수 디클로로메탄(1.2mL)에 용해하고, 빙냉 하에 tert-부틸2-(아미노옥시)에틸카르바메이트(46.3mg)의 탈수 디클로로메탄(477μL) 용액을 첨가하여, 1시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(16mL)로 희석, 10％ 시트르산(4.8mL), 포화 중조수(4.8mL), 포화 식염수(4.8mL)로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 감압 농축한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/2)에 적용하여 표제 화합물 41.0mg을 얻었다(수율 40％). 이것의 기기 데이터는 참고예 3의 공정 1의 것과 일치하였다.
실시예 63l
Figure pct00234
S-(4-니트로페닐)(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르보티오에이트(실시예 52, 49.04mg, 118.6㎛ol)를 탈수 디클로로메탄(593μL)에 용해하고, 빙냉 하에 tert-부틸2-(아미노옥시)에틸카르바메이트(23.0mg)의 탈수 디클로로메탄(237μL) 용액을 첨가하여, 1시간 교반하였다. 트리에틸아민(18.2μL)을 첨가하여 30분간 교반한 후, 실온으로 승온하여 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(7.7mL)로 희석, 10％ 시트르산(2.4mL), 포화 중조수(2.4mL), 포화 식염수(2.4mL)로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 감압 농축한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/2)에 적용하여 표제 화합물 22.3mg을 얻었다(수율 43％). 이것의 기기 데이터는 참고예 3의 공정 1의 것과 일치하였다.
실시예 63m
Figure pct00235
S-(5-니트로피리딘-2-일)(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르보티오에이트(실시예 54, 55.1mg, 0.133mmol)를 탈수 디클로로메탄(1.0mL)에 용해하고, 빙냉 하에 tert-부틸2-(아미노옥시)에틸카르바메이트(32.5mg)의 탈수 디클로로메탄(0.4mL) 용액을 첨가하여, 1시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(10mL)로 희석, 0.25M 염산, 포화 중조수, 포화 식염수로 순차 세정, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하여, 감압 농축한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1-0/1)에 적용하여, 표제 화합물 35.6mg을 얻었다(수율 62％). 이것의 기기 데이터는 참고예 3의 공정 1의 것과 일치하였다.
실시예 63n
Figure pct00236
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-2-[(2-티옥소-1,3-티아졸리딘-3-일)카르보닐]-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-7-온(실시예 55, 67.94mg, 180.0㎛ol)을 탈수 디클로로메탄(900μL)에 용해하고, 빙냉 하에 tert-부틸2-(아미노옥시)에틸카르바메이트(34.9mg)의 탈수 디클로로메탄(360μL) 용액을 첨가하여, 1시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(12mL)로 희석, 10％ 시트르산(3.6mL), 포화 중조수(3.6mL), 포화 식염수(3.6mL)로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 감압 농축한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=2/1)에 적용하여 표제 화합물 62.1mg을 얻었다(수율 79％). 이것의 기기 데이터는 참고예 3의 공정 1의 것과 일치하였다.
실시예 63o
Figure pct00237
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-2-[(2-티옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)카르보닐]-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-7-온(실시예 56, 54.7mg, 0.151mmol)을 탈수 디클로로메탄(1.3mL)에 용해하고, 빙냉 하에 tert-부틸2-(아미노옥시)에틸카르바메이트(57.5mg)의 탈수 디클로로메탄(0.4mL) 용액, 트리에틸아민(42.5μL)을 첨가하여, 실온에서 19시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(10mL)로 희석, 0.25M 염산, 포화 중조수, 포화 식염수로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여, 감압 농축한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1-0/1)에 적용하여 표제 화합물 47.4mg을 얻었다(수율 73％). 이것의 기기 데이터는 참고예 3의 공정 1의 것과 일치하였다.
실시예 63p
Figure pct00238
2,5-디옥소피롤리딘-1-일(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트(실시예 57a 내지 c, 373mg, 1mmol)를 탈수 디클로로메탄(5mL)에 용해하고, 빙냉 하에 tert-부틸2-(아미노옥시)에틸카르바메이트(194mg)의 탈수 디클로로메탄(2mL, 세정 1mL) 용액을 첨가하여, 1시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(65mL)로 희석, 10％ 시트르산(20mL), 포화 중조수(20mL), 포화 식염수(20mL)로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하여 표제 화합물 362mg을 얻었다(수율 83％). 이것의 기기 데이터는 참고예 3의 공정 1의 것과 일치하였다.
실시예 63q
Figure pct00239
(1R,2S,6R,7S)-3,5-디옥소-4-아자트리시클로[5.2.1.02,6]데크-8-엔-4-일(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트(실시예 58a 내지 c, 49.7g, 113.6mmol)를 탈수 아세트산에틸(650mL)에 현탁하고, 실온에서 tert-부틸2-(아미노옥시)에틸카르바메이트(24.2g)의 탈수 아세트산에틸(134mL) 용액과 트리에틸아민(13.8g)을 첨가하여, 2.5시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(0.8L)로 희석, 빙냉 0.25M 염산(1L), 포화 중조수(1L), 물(1L)로 순차 세정, 감압 농축하여, 표제 화합물 50.67g을 얻었다(정미 48.08g, 수율 98％, HPLC 면적비 99％ 이상). 이것의 기기 데이터는 참고예 3의 공정 1의 것과 일치하였다.
실시예 63r
Figure pct00240
(3aR,7aS)-1,3-디옥소-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트(실시예 60a 내지 b, 425mg, 1mmol)를 탈수 클로로포름(5mL)에 용해하고, 빙냉 하 tert-부틸2-(아미노옥시)에틸카르바메이트(211mg)의 탈수 아세트산에틸 용액(1.41g)과 트리에틸아민(121mg)을 첨가하여, 30분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(75mL)로 희석, 10％ 시트르산 수용액(35mL), 포화 중조수(35mL), 포화 식염수(35mL)로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/2)에 적용해서 표제 화합물 481mg을 얻었다(정량적). 이것의 기기 데이터는 참고예 3의 공정 1의 것과 일치하였다.
실시예 63s
Figure pct00241
(3aR,7aS)-1,3-디옥소헥사히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트(실시예 62, 427mg, 1mmol)를 탈수 클로로포름(5mL)에 용해하고, 빙냉 하 tert-부틸2-(아미노옥시)에틸카르바메이트(211mg)의 탈수 아세트산에틸 용액(1.41g)과 트리에틸아민(121mg)을 첨가하여, 30분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(75mL)로 희석, 10％ 시트르산 수용액(35mL), 포화 중조수(35mL), 포화 식염수(35mL)로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/2)에 적용해서 표제 화합물 418mg을 얻었다(수율 96％). 이것의 기기 데이터는 참고예 3의 공정 1의 것과 일치하였다.
실시예 64
tert-부틸{2-[({[(2S,5R)-6-히드록시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]에틸}카르바메이트(V-1)
Figure pct00242
tert-부틸{2-[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]에틸}카르바메이트(실시예 63q, 정미 156.42g, 360mmol)의 메탄올 용액(2.4L)에, 10％ 팔라듐 탄소 촉매(50％ 함수, 15.64g)를 첨가하여, 수소 분위기 하에서 1.5시간 교반하였다. 촉매를 셀라이트 여과하고, 여과액을 450mL까지 감압 농축한 후, 아세토니트릴(1.5L)을 첨가하여 450mL까지 농축하고, 혼합물을 빙냉하여 30분간 교반하였다. 석출 결정을 여취, 아세토니트릴로 세정, 진공 건조하여 표제 화합물을 118.26g 얻었다(정미 117.90g, 수율 95％). 이것의 기기 데이터는 참고예 3의 공정 2의 것과 일치하였다.
실시예 65
(2S,5R)-N-(2-아미노에톡시)-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드(VI-1)
Figure pct00243
tert-부틸{2-[({[(2S,5R)-6-히드록시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]에틸}카르바메이트(실시예 64, 537.61g, 1.561mol)의 아세토니트릴(7.8L) 용액에, 2,6-루티딘(512.08g), 삼산화황-피리딘 착체(810.3g)를 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하여 불용물을 제외하고, 여과액을 2.5L까지 농축, 아세트산에틸(15.1L)로 희석하였다. 혼합물을 20％ 인산2수소나트륨 수용액(7.8L)으로 추출하고, 얻어진 수층에 아세트산에틸(15.1L), 황산수소테트라부틸암모늄(567.87g)을 첨가하여, 20분간 교반하였다. 유기층을 분층 하고, 무수 황산마그네슘(425g)으로 건조, 여과한 후, 감압 농축하고, 디클로로메탄(3.1L)으로 치환 농축하여 테트라부틸암모늄tert-부틸{2-[({[(2S,5R)-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]에틸}카르바메이트를 758g 얻었다(정미 586.27g, 수율 84％).
본 테트라부틸암모늄염 719g(정미 437.1g, 0.656mol)의 디클로로메탄(874mL) 용액을 -20℃로 냉각하고, 트리플루오로아세트산(874mL)을 15분간 적하하고, 0℃로 승온하여 1시간 교반하였다. 반응액을 -20℃로 냉각해서 디이소프로필에테르(3.25L)를 적하하고, 혼합물을 0℃로 승온하여 1시간 교반하였다. 침전을 여과, 디이소프로필에테르로 세정, 진공 건조하여 조의 표제 화합물 335.36g을 얻었다(정미 222.35g, 수율 99％).
조의 표제 화합물(212.99g, 정미 133.33g)과 빙냉한 0.2M 인산 완충액(pH6.5, 4.8L)을 교대로 조금씩 섞어서 pH5.3의 용액을 얻었다. 본 용액을 3.6L까지 감압 농축하고, 다시 0.2M 인산 완충액(pH6.5, 910mL)으로 pH5.5로 조정하였다. 본 용액을 레진 정제(미츠비시 카세이, SP207, 물 내지 10％ IPA수)에 적용하여, 활성 프랙션을 모아서 농축하고, 동결 건조한 후, 표제 화합물 128.3g을 얻었다(수율 96％). 이것의 기기 데이터는 참고예 3의 공정 3의 것과 일치하였다.
실시예 66
벤질{2-[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]에틸}카르바메이트(IV-1-2)
Figure pct00244
2,5-디옥소피롤리딘-1-일(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트(실시예 57a 내지 c, 201mg, 0.538mmol)를 탈수 디클로로메탄(4mL)에 용해하고, 빙냉 하에 벤질2-(아미노옥시)에틸카르바메이트(128mg)의 탈수 디클로로메탄(0.5mL, 세정 0.5mL) 용액을 첨가하여, 1.5시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(30mL)로 희석, 10％ 시트르산(15mL), 포화 중조수(15mL), 포화 식염수(15mL)로 순차 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하여, 표제 화합물 222mg을 얻었다(수율 88％). 이것의 기기 데이터는 참고예 5의 공정 3의 것과 일치하였다.
실시예 67
tert-부틸{2-[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]에틸}(메틸)카르바메이트(IV-2)
Figure pct00245
(1R,2S,6R,7S)-3,5-디옥소-4-아자트리시클로[5.2.1.02,6]데크-8-엔-4-일(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트(실시예 58a 내지 c, 144mg, 0.329mmol)를 탈수 디클로로메탄(2.5mL)에 용해하고, tert-부틸(2-(아미노옥시)에틸)(메틸)카르바메이트(88.8mg)의 탈수 디클로로메탄(0.5mL) 용액을 첨가하여, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(10mL)로 희석, 0.25M 염산, 포화 중조수, 포화 식염수로 순차 세정, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 감압 농축하여, 표제 화합물 132mg을 얻었다(수율 89％). 이것의 기기 데이터는 참고예 6의 공정 1의 것과 일치하였다.
실시예 68
tert-부틸{3-[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]프로필}카르바메이트(IV-7)
Figure pct00246
(1R,2S,6R,7S)-3,5-디옥소-4-아자트리시클로[5.2.1.02,6]데크-8-엔-4-일(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트(실시예 58a 내지 c, 148mg, 0.339mmol)를 탈수 디클로로메탄(2.5mL)에 용해하고, tert-부틸3-(아미노옥시)프로필카르바메이트(90.9mg)의 탈수 디클로로메탄(0.5mL) 용액을 첨가하여, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(10mL)로 희석, 0.25M 염산, 포화 중조수, 포화 식염수로 순차 세정, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 감압 농축하여, 표제 화합물 134mg을 얻었다(수율 88％). 이것의 기기 데이터는 참고예 11의 공정 1의 것과 일치하였다.
실시예 69
tert-부틸(2S)-2-{[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트(IV-8)
Figure pct00247
(1R,2S,6R,7S)-3,5-디옥소-4-아자트리시클로[5.2.1.02,6]데크-8-엔-4-일(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트(실시예 58a 내지 c, 145mg, 0.331mmol)를 탈수 디클로로메탄(2.5mL)에 용해하고, (S)-tert-부틸2-((아미노옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(93.2mg)의 탈수 디클로로메탄(0.5mL) 용액을 첨가하여, 실온에서 21시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(10mL)로 희석, 0.25M 염산, 포화 중조수, 포화 식염수로 순차 세정, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 감압 농축하여, 표제 화합물 127mg을 얻었다(수율 83％). 이것의 기기 데이터는 참고예 12의 공정 1의 것과 일치하였다.
실시예 70
tert-부틸(3S)-3-[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트(IV-11)
Figure pct00248
(1R,2S,6R,7S)-3,5-디옥소-4-아자트리시클로[5.2.1.02,6]데크-8-엔-4-일(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트(실시예 58a 내지 c, 145mg, 0.332mmol)를 탈수 디클로로메탄(2.5mL)에 용해하고, (S)-tert-부틸3-(아미노옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트(91.6mg)의 탈수 디클로로메탄(0.5mL) 용액을 첨가하여, 실온에서 19시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(10mL)로 희석, 0.25M 염산, 포화 중조수, 포화 식염수로 순차 세정, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 감압 농축하여, 표제 화합물 145mg을 얻었다(수율 95％). 이것의 기기 데이터는 참고예 15의 공정 1의 것과 일치하였다.
실시예 71
tert-부틸3-{[({[(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일]카르보닐}아미노)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트(IV-12)
Figure pct00249
(1R,2S,6R,7S)-3,5-디옥소-4-아자트리시클로[5.2.1.02,6]데크-8-엔-4-일(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트(실시예 58a 내지 c, 140mg, 0.320mmol)를 탈수 디클로로메탄(2.5mL)에 용해하고, tert-부틸3-((아미노옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(91.5mg)의 탈수 디클로로메탄(0.5mL) 용액을 첨가하여, 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(10mL)로 희석, 0.25M 염산, 포화 중조수, 포화 식염수로 순차 세정, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 감압 농축하여, 표제 화합물 132mg을 얻었다(수율 90％). 이것의 기기 데이터는 참고예 16의 공정 1의 것과 일치하였다.

Claims (24)

  1. 하기 식 (I):
    Figure pct00250

    로 나타내는 화합물을, 1-히드록시피롤리딘-2,5-디온, 2-히드록시-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온, 2-히드록시헥사히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 또는 4-히드록시-4-아자트리시클로[5.2.1.02,6]데크-8-엔-3,5-디온에서 선택되는 R1OH와 반응시킨 후, 포스겐, 디포스겐 또는 트리포스겐에서 선택되는 카르보닐화제를 작용시켜 하기 식 (II):
    Figure pct00251

    로 나타내는 화합물로 하고, 보호기인 P를 제거, 염기 처리에 적용함으로써, 하기 식 (III):
    Figure pct00252

    으로 나타내는 화합물로 하고, 화합물: R3ONH2와의 반응에 적용하는 것에 의한, 하기 식 (IV):
    Figure pct00253

    (상기 식 (I), (II), (III), (IV) 중, OBn은 벤질옥시, P는 산으로 제거 가능한 NH 보호기, R1은 2,5-디옥소피롤리딘-1-일, 1,3-디옥소-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일, 1,3-디옥소헥사히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일 또는 3,5-디옥소-4-아자트리시클로[5.2.1.02,6]데크-8-엔-4-일을 나타내고, R2는 수소, ClCO- 또는 Cl3COCO-를 나타내고, R3은 C1 -6 알킬 또는 헤테로시클릴을 나타내거나, 또는 인접하는 -O-NH-와 일체가 되어서 3 내지 7원의 헤테로시클릴환을 형성한다. R3은 0 내지 5개의 R4로 수식되어 있을 수도 있고, R4는 연속해서 치환되어 있을 수도 있다. 여기서 R4는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬술포닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴카르보닐, R5(R6)N-, 또는 보호기이다. 또한, R5와 R6은 각각 독립하여 수소 또는 C1-6 알킬을 나타내거나, 또는 일체가 되어 3 내지 7원의 헤테로시클릴환을 형성한다. 또한, R3, R5 및 R6은 임의의 위치에서 폐환할 수 있음)
    로 나타내는 화합물의 제조법.
  2. R2가 수소인 하기 식 (II):
    Figure pct00254

    로 나타내는 화합물에, 포스겐, 디포스겐 또는 트리포스겐에서 선택되는 카르보닐화제를 작용시키고, 보호기인 P를 제거, 염기 처리, 추가로 화합물: R3ONH2와의 반응에 적용하는 것에 의한, 하기 식 (IV):
    Figure pct00255

    (상기 식 (II), (IV) 중, OBn, P, R1, R2, R3은 제1항에 기재된 바와 같음)
    로 나타내는 화합물의 제조법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, P가 tert-부톡시카르보닐(Boc)인 상기 식 (I) 또는 (II)로 나타내는 화합물을 경유하는 제조법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 2,5-디옥소피롤리딘-1-일인 상기 식 (II) 또는 (III)으로 나타내는 화합물을 경유하는 제조법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 1,3-디옥소-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일인 상기 식 (II) 또는 (III)으로 나타내는 화합물을 경유하는 제조법.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 1,3-디옥소헥사히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일인 상기 식 (II) 또는 (III)으로 나타내는 화합물을 경유하는 제조법.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 3,5-디옥소-4-아자트리시클로[5.2.1.02,6]데크-8-엔-4-일인 상기 식 (II) 또는 (III)으로 나타내는 화합물을 경유하는 제조법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3이
    2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸,
    2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)에틸,
    2-((tert-부톡시카르보닐)(이소프로필)아미노)에틸,
    2-(디메틸아미노)에틸,
    (2S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필,
    (2R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필,
    3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필,
    (2S)-tert-부톡시카르보닐아제티딘-2-일메틸,
    (2R)-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-2-일메틸,
    (3R)-tert-부톡시카르보닐피페리딘-3-일메틸,
    (3S)-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-3-일,
    1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일,
    2-(벤질옥시카르보닐아미노)에틸,
    2-((벤질옥시카르보닐)(메틸)아미노)에틸,
    2-((벤질옥시카르보닐)(이소프로필)아미노)에틸,
    (2S)-2-((벤질옥시카르보닐)아미노)프로필,
    (2R)-2-((벤질옥시카르보닐)아미노)프로필,
    3-((벤질옥시카르보닐)아미노)프로필,
    (2S)-벤질옥시카르보닐아제티딘-2-일메틸,
    (2R)-벤질옥시카르보닐피롤리딘-2-일메틸,
    (3R)-벤질옥시카르보닐피페리딘-3-일메틸,
    (3S)-벤질옥시카르보닐피롤리딘-3-일,
    1-(벤질옥시카르보닐)아제티딘-3-일
    에서 선택되는 식 (IV)로 나타내는 화합물을 제조하는 제조법.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 식 (IV-1):
    Figure pct00256

    (상기 식 중, P2는 tert-부톡시카르보닐(Boc) 또는 벤질옥시카르보닐(Cbz), OBn은 벤질옥시를 나타냄)
    로 나타내는 화합물을 제조하는 제조법.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 식 (IV-1-1):
    Figure pct00257

    (상기 식 중, Boc는 tert-부톡시카르보닐, OBn은 벤질옥시를 나타냄)
    로 나타내는 화합물을 제조하는 제조법.
  11. 하기 식 (I):
    Figure pct00258

    로 나타내는 화합물을, 1-히드록시피롤리딘-2,5-디온, 2-히드록시-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온, 2-히드록시헥사히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 또는 4-히드록시-4-아자트리시클로[5.2.1.02,6]데크-8-엔-3,5-디온에서 선택되는 R1OH와 반응시키고, 포스겐, 디포스겐 또는 트리포스겐에서 선택되는 카르보닐화제를 작용시켜 하기 식 (II):
    Figure pct00259

    로 나타내는 화합물로 하고, 보호기인 P를 제거, 염기 처리에 적용하는 것에 의한, 하기 식 (III):
    Figure pct00260

    (상기 식 (I), (II), (III) 중, OBn, P, R1, R2는 제1항에 기재된 바와 같음)
    으로 나타내는 화합물의 제조법.
  12. R2가 수소인 하기 식 (II):
    Figure pct00261

    로 나타내는 화합물에, 포스겐, 디포스겐 또는 트리포스겐에서 선택되는 카르보닐화제를 작용시키고, 보호기인 P를 제거, 염기 처리에 적용하는 것에 의한, 하기 식 (III):
    Figure pct00262

    (상기 식 (II), (III) 중, OBn, P, R1, R2는 제1항에 기재된 바와 같음)
    으로 나타내는 화합물의 제조법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, P가 tert-부톡시카르보닐(Boc)인 상기 식 (I) 또는 (II)로 나타내는 화합물을 경유하는 제조법.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 2,5-디옥소피롤리딘-1-일인 상기 식 (III)으로 나타내는 화합물을 제조하는 제조법.
  15. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 1,3-디옥소-3a,4,7,7a-테트라히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일인 상기 식 (III)으로 나타내는 화합물을 제조하는 제조법.
  16. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 1,3-디옥소헥사히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일인 상기 식 (III)으로 나타내는 화합물을 제조하는 제조법.
  17. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 3,5-디옥소-4-아자트리시클로[5.2.1.02,6]데크-8-엔-4-일인 상기 식 (III)으로 나타내는 화합물을 제조하는 제조법.
  18. 하기 식 (III-58):
    Figure pct00263

    (상기 식 중, OBn은 벤질옥시를 나타냄)
    로 나타내는 화합물.
  19. 하기 식 (III-59):
    Figure pct00264

    (상기 식 중, OBn은 벤질옥시를 나타냄)
    로 나타내는 화합물.
  20. 하기 식 (III-60):
    Figure pct00265

    (상기 식 중, OBn은 벤질옥시를 나타냄)
    으로 나타내는 화합물.
  21. 하기 식 (II-30):
    Figure pct00266

    (상기 식 중, Boc는 tert-부톡시카르보닐, OBn은 벤질옥시를 나타냄)
    으로 나타내는 화합물.
  22. 하기 식 (II-31):
    Figure pct00267

    (상기 식 중, Boc는 tert-부톡시카르보닐, OBn은 벤질옥시를 나타냄)
    로 나타내는 화합물.
  23. 하기 식 (II-32):
    Figure pct00268

    (상기 식 중, Boc는 tert-부톡시카르보닐, OBn은 벤질옥시를 나타냄)
    로 나타내는 화합물.
  24. 하기 식 (II-33):
    Figure pct00269

    (상기 식 중, Boc는 tert-부톡시카르보닐, OBn은 벤질옥시를 나타냄)
    으로 나타내는 화합물.
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