TWI644908B - 二氮雜二環辛烷衍生物之製法及其中間體 - Google Patents

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Abstract

本發明係提供式(IV)表示之二氮雜二環辛烷衍生物之製法及其中間體。
(上述式中，P表示可經酸除去之NH保護基，R1表示2,5-二側氧基吡咯啶-1-基、1,3-二側氧基-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-2(3H)-基、1,3-二側氧基六氫-1H-異吲哚-2(3H)-基或3,5-二側氧基-4-氮雜三環[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基、R2表示氫原子、ClCO-或Cl3COCO-、R3表示C1-6烷基或雜環基或與結合之-O-NH-一同形成3至7員之雜環，OBn表示苯甲氧基)

Description

二氮雜二環辛烷衍生物之製法及其中間體
本發明係有關式(IV)表示之二氮雜二環辛烷衍生物之製法及其中間體。
於日本專利4515704(專利文獻1)揭示作為代表化合物之反式-7-側氧基-6-(磺酸基氧基(sulfoxy))-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺鈉(NXL104)之新穎雜環化合物、製法及該等之醫藥用途。於日本特開2010-138206(專利文獻2)及日本特表2010-539147(專利文獻3)揭示對於作為中間體之特定哌啶衍生物之製法，另，於WO2011/042560(專利文獻4)揭示NXL104及其結晶體之製法。
又，於專利5038509(專利文獻5)揭示(2S,5R)-7-側氧基-N-(哌啶-4-基)-6-(磺酸基氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺(MK-7655)，於日本特開2011-207900(專利文獻6)及WO2010/126820(專利文獻7)揭示特定之哌啶衍生物及MK7655之製法。
本發明人等於專利申請2012-122603(專利文獻8)中揭示於下述流程(Scheme)1，式(IV)、(V)、(VI)表 示之新穎二氮雜二環辛烷衍生物及該等之製法，尤其是下述式(VI-1)表示之化合物之製法。
(上述式中，OBn為苯甲氧基，P2為第三丁氧基羰基(Boc)或苯甲氧基羰基(Cbz)，R3為與後述者相同)
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本專利第4515704號說明書
[專利文獻2]日本專利公開2010-138206號說明書
[專利文獻3]日本專利公表2010-539147號說明書
[專利文獻4]國際公開第2011/042560號
[專利文獻5]日本專利第5038509號說明書
[專利文獻6]日本專利公開2011-207900號說明書
[專利文獻7]國際公開第WO2010/126820號
[專利文獻8]日本專利申請2012-122603號說明書
本發明人等對於上述式(IV)表示之化合 物，尤其是式(IV-1)表示之化合物之製法係揭示下述流程2中從式(3)表示之化合物經由式(4)表示之化合物之方法及從式(5)表示之化合物經由式(6)表示之化合物及(7)表示之化合物之方法，惟，根據展開擴大開發候補化合物之研究，前者除了從式(2)表示之化合物至式(3)表示之化合物、從式(3)表示之化合物至式(4)表示之化合物之衍生收率為中等程度，且從式(4)表示之化合物合成式(IV)表示之化合物，亦因羧基周邊環境之立體障害，導至反應性低及除去副生成物時之精製損失，收率不能獲得滿足，後者從式(7)表示之化合物至式(IV)表示之化合物之收率低，又，早期之導入側鏈R3O-NH使製造成本上昇等，不是工業上最適合之方法。
(上述式中，OBn為苯甲氧基，TFA為2,2,2-三氟乙醯基， Boc為第三丁氧基羰基，Teoc為2-三甲基矽基乙氧基羰基，R3為與後述者相同)
首先，嘗試將上述式(5)表示之化合物之X作為活性基，脫保護後進行分子內脲化，惟，在脫保護條件下活性基亦可能被除去或在光氣化條件下由於分子間反應產生分解，僅給予複雜之混合物。又，嘗試從上述式(4)表示之化合物將導入活性基之中間體分離，惟，式(4)表示之化合物之反應性低，目的物只獲得中等程度之收率。接著，以從上述式(6)表示之化合物不經由式(7)表示之化合物，獲得式(IV)表示之化合物為目標，作為預備檢討，嘗試下述流程3中對於式(8)表示之化合物或(9)表示之化合物進行光氣化、脫保護，接著進行閉環反應。其結果為式(8)表示之化合物在進行閉環反應時，即使未添加4-二甲胺基吡啶等活性化劑，亦可無問題的導入於式(10)表示之化合物，惟，從式(9)表示之化合物不能完全獲得目的之式(11)表示之化合物。
在上述狀況下，以開發上述式(VI)表示之化合物之工業製法為目標，進行深入研究式(IV)表示之化合物有效率之新穎製法。
(上述式中，OBn表示苯甲氧基、Boc表示第三丁氧基羰基)
本發明人等不將反應性比上述式(4)表示之化合物低之羧基直接活性化，而是研究下述流程4，在式(I)表示之化合物之羧基導入作為R1之肽合成中採用之種種活性基，而經由式(III)表示之化合物至式(IV)表示之化合物之合成法。其中，發現具有式(II)中表示之2,5-二側氧基吡咯啶-1-基、1,3-二側氧基-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-2(3H)-基、1,3-二側氧基六氫-1H-異吲哚-2(3H)-基或3,5-二側氧基-4-氮雜三環[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基作為R1之化合物在光氣化後，只要以溫和之酸處理條件，可在不影響活性基下選擇性進行保護基P之脫保護，接著，將反應液進行鹼處理，連續進行反應至閉環反應，即可提供滿足式(III)表示之化合物之收率。另，將獲得之式(III)表示之化合物直接與R3ONH2進行反應，亦較經由上述式(4)表示之化合物之方法，亦無副生成物，可成功以高收率衍生至式(IV)表示之化合物。
(上述式中，P表示可經酸除去之NH保護基，R1表示2,5-二側氧基吡咯啶-1-基、1,3-二側氧基-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-2(3H)-基、1,3-二側氧基六氫-1H-異吲哚-2(3H)-基或3,5-二側氧基-4-氮雜三環[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基，R2表示氫原子ClCO-或Cl3COCO-，R3為與後述者相同)。
亦即，(1)本發明係有關下述式(IV)表示之化合物之製法， 其係將下述式(I)表示之化合物 與選自1-羥基吡咯啶-2,5-二酮、2-羥基-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮、2-羥基六氫-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮或4-羥基-4-氮雜三環[5.2.1.02,6]癸-8-烯-3,5-二酮之R1OH進行反應後，使與選自光氣、二光氣或三光氣之羰基化劑作用，作成下述式(II)表示之化合物： 除去為保護基之P、進行鹼處理，作成下述式(III)表示之化合物， 使此化合物與R3ONH2反應，(上述式(I)、(II)、(III)、(IV)中，OBn表示苯甲氧基，P表示可經酸除去之NH保護基，R1表示2,5-二側氧基吡咯啶-1-基、1,3-二側氧基-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-2(3H)-基、1,3-二側氧基六氫-1H-異吲哚-2(3H)-基或3,5-二側氧基-4-氮雜三環[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基，R2表示氫原子、ClCO-或Cl3COCO-，R3表示C1-6烷基或雜環基或與鄰接之-O-NH-一同形成3至7員之雜環。R3可經0至5個R4修飾，R4可連續經取代。此處，R4為C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺醯基、雜環基、雜環基羰基、R5(R6)N-或保護基。又，R5及R6各自獨立，表示氫原子或C1-6烷基或一同形成3至7員之雜環。另，R3、R5及R6可在任意位置閉環)，而製造上述之式(IV)表示之化合物。
(2)本發明之另一態樣係有關使R2為氫原子之下述式(II)表示之化合物： 與選自光氣、二光氣或三光氣之羰基化劑進行作用，除去為保護基之P，進行鹼處理，並使所得化合物與R3ONH2反應，製造下述式(IV)表示之化合物之方法： (上述式(II)、(IV)中，OBn、P、R1、R2、R3為如上所述)
(3)本發明之另一態樣係有關上述(1)或(2)中任一項所述之製法，其中，該製法係經由P為第三丁氧基羰基(Boc)之上述式(I)或(II)表示之化合物。
(4)本發明之另一態樣係有關上述(1)至(3)中任一項所述之製法，其中，該製法係經由R1為2,5-二側氧基吡咯啶-1-基之上述式(II)或(III)表示之化合物。
(5)本發明之另一態樣係有關上述(1)至(3)中任一項所述之製法，其中，該製法係經由R1為1,3-二側氧基-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-2(3H)-基之上述式(II)或(III)表示之化合物。
(6)本發明之另一態樣係有關上述(1)至(3)中任一項所述之製法，其中，該製法係經由R1為1,3-二側氧基六氫-1H-異吲哚-2(3H)-基之上述式(II)或(III)表示之化合物。
(7)本發明之另一態樣係有關上述(1)至(3)中任一項所述之製法，其中，該製法係經由R1為3,5-二側氧基-4-氮雜三環[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基之上述式(II)或(III)表示之化合物。
(8)本發明之另一態樣係有關上述(1)至(7)中任一項所述之製法，其中，該製法係製造R3為選自2-(第三丁氧基羰胺基)乙基、2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙基、2-((第三丁氧基羰基)(異丙基)胺基)乙基、2-(二甲胺基)乙基、(2S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基、(2R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基、3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基、(2S)-第三丁氧基羰基氮雜環丁烷-2-基甲基、(2R)-第三丁氧基羰基吡咯啶-2-基甲基、(3R)-第三丁氧基羰基哌啶-3-基甲基、(3S)-第三丁氧基羰基吡咯啶-3-基、1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基、2-(苯甲氧基羰胺基)乙基、2-((苯甲氧基羰基)(甲基)胺基)乙基、2-((苯甲氧基羰基)(異丙基)胺基)乙基、(2S)-2-((苯甲氧基羰基)胺基)丙基、(2R)-2-((苯甲氧基羰基)胺基)丙基、 3-((苯甲氧基羰基)胺基)丙基、(2S)-苯甲氧基羰基氮雜環丁烷-2-基甲基、(2R)-苯甲氧基羰基吡咯啶-2-基甲基、(3R)-苯甲氧基羰基哌啶-3-基甲基、(3S)-苯甲氧基羰基吡咯啶-3-基、1-(苯甲氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基之式(IV)表示之化合物。
(9)本發明之另一態樣係有關上述(1)至(7)中任一項所述之製法，其中，該製法係製造下述式(IV-1)表示之化合物： (上述式中，P2表示第三丁氧基羰基(Boc)或苯甲氧基羰基(Cbz)、OBn表示苯甲氧基)。
(10)本發明之另一態樣係有關上述(1)至(7)中任一項所述之製法，其中，該製法係製造下述式(IV-1-1)表示之化合物 (上述式中，Boc表示第三丁氧基羰基，OBn表示苯甲氧基)。
(11)本發明之另一態樣係有關下述式(III)表示之化合物之製法： 其係使下述式(I)表示之化合物 與選自1-羥基吡咯啶-2,5-二酮、2-羥基-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮、2-羥基六氫-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮或4-羥基-4-氮雜三環[5.2.1.02,6]癸-8-烯-3,5-二酮之R1OH進行反應，並使選自光氣、二光氣或三光氣之羰基化劑作用，作成下述式(II)表示之化合物 除去為保護基之P，進行鹼處理。(上述式(I)、(II)、(III)中，OBn、P、R1、R2為如上所述)
(12)本發明之另一態樣係有關下述式(III)表示之化合物之製法： 其係使R2為氫原子之下述式(II)表示之化合物 與選自光氣、二光氣或三光氣之羰基化劑進行作用，除去為保護基之P，進行鹼處理。(上述式(II)、(III)中，OBn、P、R1、R2為如上所述)
(13)本發明之另一態樣係有關上述(11)或(12)中任一項所述之製法，其中，該製法係經由P為第三丁氧基羰基(Boc)之上述式(I)或(II)表示之化合物。
(14)本發明之另一態樣係有關(11)至(13)中任一項所述之製法，其中，該製法係製造R1為2,5-二側氧基吡咯啶-1-基之上述式(III)表示之化合物。
(15)本發明之另一態樣係有關上述(11)至(13)中任一項所述之製法，其中，該製法係製造R1為1,3-二側氧基-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-2(3H)-基之上述式(III)表示之化合物。
(16)本發明之另一態樣係有關上述(11)至(13)中任一項所述之製法，其中，該製法係製造R1為1,3-二側氧基六氫-1H-異吲哚-2(3H)-基之上述式(III)表示之化 合物。
(17)本發明之另一態樣係有關上述(11)至 (13)中任一項所述之製法，其中，該製法係製造R1為3,5-二側氧基-4-氮雜三環[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基之上述式(III)表示之化合物。
(18)本發明之另一態樣係有關下述式(III-58) 表示之化合物 (上述式中，OBn表示苯甲氧基)。
(19)本發明之另一態樣係有關下述式(III-59) 表示之化合物： (上述式中，OBn表示苯甲氧基)。
(20)本發明之另一態樣係有關下述式(III-60) 表示之化合物： (上述式中，OBn表示苯甲氧基)。
(21)本發明之另一態樣係有關下述式(II-30) 表示之化合物： (上述式中，Boc表示第三丁氧基羰基，OBn表示苯甲氧基)。
(22)本發明之另一態樣係有關下述式(II-31) 表示之化合物： (上述式中，Boc表示第三丁氧基羰基，OBn表示苯甲氧基)。
(23)本發明之另一態樣係有關下述式(II-32)表示之化合物： (上述式中，Boc表示第三丁氧基羰基，OBn表示苯甲氧基)。
(24)本發明之另一態樣係有關下述式(II-33)表示之化合物： (上述式中，Boc表示第三丁氧基羰基，OBn表示苯甲氧基)。
本製法為從上述流程2之式(2)表示之化合物經由式(4)表示之化合物，可容易且以高收率、有效率的製造上述式(IV)表示之化合物之製法。上述式(I)表示之化合物之羧基較式(4)表示之化合物之羧基更容易進行修飾。式(II)表示之化合物之分子內脲化係較式(2)表示之化合物更高收率且容易進行。上述式(4)表示之化合物之羧基與R3ONH2基之反應，即使藉由通常採用之脫水縮合劑或混合酸酐法，由於羧基周邊環境之立體障礙，生成許多副生成物，不能獲得滿意之收率，為中間體之上述式(III)表示之化合物由於具有活性酯，為可更選擇性且直接衍生為上述式(IV)表示之化合物之廣泛使用性高之化合物。尤其 是上述式(III-58)表示之化合物，如下述流程5所示，從由式(2)表示之化合物定量獲得之式(I)表示之化合物，不將式(II)表示之化合物分離，藉由連續合成，以高收率而獲得，且顯示與式(4)表示之化合物相同之貯藏安定性，較經由式(4)表示之化合物，式(IV)表示之化合物，尤其是下述式(IV-1-1)表示之化合物無副生成物，只進行萃取洗淨處理，即可以高純度、高收率獲得等，以工業化為目標，具有許多利點。藉由本發明，式(IV)表示之化合物，尤其是式(IV-1-1表示之化合物)之製法係作為上述式(VI-1)表示之化合物商業化之製法，為有用性高之製法。
(上述式中，Boc表示第三丁氧基羰基，OBn表示苯甲氧基)。
本發明為如上所述，提供下述式(IV)表示之二氮雜二環辛烷衍生物之製法及其中間體。
(上述式(I)、(II)、(III)、(IV)中，OBn表示苯甲氧基、P為可經酸除去之NH保護基、R1表示2,5-二側氧基吡咯啶-1-基、1,3-二側氧基-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-2(3H)-基、1,3-二側氧基六氫-1H-異吲哚-2(3H)-基或3,5-二側氧基-4-氮雜三環[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基，R2表示氫原子、ClCO-或Cl3COCO-，R3表示C1-6烷基或雜環基或與鄰接之-O-NH-一同形成3至7員雜環。R3可經0至5個R4修飾，R4可連續經取代。此處，R4為C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺醯基、雜環基、雜環基羰基、R5(R6)N-或保護基。又，R5及R6各自獨立，表示氫原子或C1-6烷基或一同形成3至7員雜環。另，R3、R5及R6可在任意位置進行閉環。)
以下，對於本發明式(IV)表示之二氮雜二環辛烷衍生物之製法及其中間體加以詳細說明，惟，本發明不只限於提示之具體例之範圍。
「活性基」及「活性酯」係表示擔任藉由結合於羧基，提高與胺成分之反應收率、選擇性之角色之官能基。
「C1-6烷基」表示碳原子數1至6之烷基， 可為直鏈狀、支鏈狀或環狀。「C1-6烷氧基」表示碳原子數1至6之烷氧基，可為直鏈狀、支鏈狀或環狀。「C1-6烷基磺醯基」表示與碳原子數1至6之烷基結合之磺醯基，烷基部分可為直鏈狀、支鏈狀或環狀。
「雜環基」表示具有1至3個選自氮原子、 氧原子、硫原子之雜原子作為環員之3至7員單環性飽和雜環或非芳環。「雜環基羰基」表示與該雜環基結合之羰基。
「R5(R6)N-」表示經R5及R6取代之胺基， 亦即表示胺基、單C1-6烷基胺基或二C1-6烷基胺基。或，於「R5(R6)N-」中，R5及R6一同形成3至7員之雜環。
R3中之「修飾」為R3中之氫原子經R4取代、 結合。
「R3可經0至5個R4修飾，R4可連續經取 代」表示修飾R3之R4可再以R4修飾，可列舉R3-(R4)0-5、R3-(R4-R4 0-4)、R3-(R4-R4 0-3)2、R3-(R4-R4 0-2)3、R3-(R4-R4 0-1)4等。
「保護基」之具體例可列舉Protective Groups In Organic Synthesis(T.W.Greene et al.,Wiley,New York(1999))中記載之為胺基與羥基保護基之胺基甲酸酯型保護基及三烷基矽基，較佳可列舉三異丙基矽基(TIPS)、第三丁基二甲基矽基(TBDMS或TBS)、第三丁氧基羰基(Boc)、三甲基矽基乙氧基羰基(Teoc)、4-甲氧基苯甲氧基羰基(PMZ、Moz)、烯丙氧基羰基(Alloc)、二苯基甲氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)或苯甲氧基羰基(Cbz、Z)。
「C1-6烷基」之具體例可列舉甲基、乙基、 丙基、異丙基、丁基、第三丁基、第二丁基、異丁基、戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、異戊基或己基等C1-6烷基，環丙基、環丁基、環戊基或環己基等C3-6環烷基，環丙基甲基、環丁基甲基或環戊基甲基等經C3-5環烷基取代之甲基，較佳為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、環丙基、環丁基、環丙基甲基或環丁基甲基。
「C1-6烷氧基」之具體例可列舉具有上述具體例示之「C1-6烷基」之各種烷氧基。
「C1-6烷基磺醯基」之具體例可列舉具有上述具體例示之「C1-6烷基」之各種烷基磺醯基。
「雜環基」之具體例可列舉氮雜環丙烷、 環氧乙烷、硫化乙烯、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、硫雜環丁烷、吡咯啶、四氫呋喃、四氫噻吩、咪唑啶、噁唑啶、噻唑啶、吡唑啶、哌啶、四氫-2H-吡喃、四氫-2H-噻喃、六氫噠嗪、六氫吡嗪、嗎啉、硫代嗎啉、1,2-噁唑啶、1,3-噁唑啶、1,2-噁嗪烷(oxazinane)、1,3-噁嗪烷、1,4-二噁烷、1,2-噻唑啶、1,3-噻唑啶、1,2-噻嗪烷(thiazinane)、1,3-噻嗪烷、氮雜環庚烷(azepane)、氧雜環庚烷(oxepane)、硫雜環庚烷(thiepane)、1,4-二氮雜環庚烷、1,4-氧雜氮雜環庚烷(oxazepane)、1,4-硫雜氮雜環庚烷(thiazepane)、1,2,5-三氮雜環庚烷、1,4,5-氧雜二氮雜環庚烷、1,2,5-氧雜二氮雜環庚烷、1,4,5-硫雜二氮雜環庚烷、1,5,2-二氧雜氮雜環庚烷、 1,5,2-氧雜硫雜氮雜環庚烷、3,4-二氫-2H-吡咯、4,5-二氫-1H-吡唑、4,5-二氫-1H-咪唑、4,5-二氫-1,2-噁唑、4,5-二氫-1,3-噁唑、4,5-二氫-1,3-噻唑、2,3,4,5-四氫吡啶、1,2,3,6-四氫吡嗪、5,6-二氫-4H-1,2-噁嗪或3,6-二氫-2-H-1,4-噁嗪等，較佳為氮雜環丁烷、吡咯啶、四氫呋喃、哌啶、四氫-2H-吡喃、咪唑啶、1,3-噁唑啶、1,3-噻唑啶、六氫噠嗪、六氫吡嗪、嗎啉、1,2-噁嗪烷、氮雜環庚烷、1,4-二氮雜環庚烷或1,2-氧雜氮雜環庚烷。
「雜環基羰基」之具體例可列舉具有上述具體例示之「雜環基」之各種雜環基羰基。
「R5(R6)N-」之具體例可列舉胺基、甲胺基、 乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基、第三丁胺基、第二丁胺基、異丁胺基、戊胺基、1,1-二甲基丙胺基、1,2-二甲基丙胺基、新戊胺基、1-甲基丁胺基、2-甲基丁胺基、異戊胺基、己胺基、N,N-二甲胺基、N,N-二乙胺基、N,N-二丙胺基、N,N-二(異丙基)胺基、N,N-二丁胺基、N,N-二(第三丁基)胺基、N,N-二(第二丁基)胺基、N,N-二(異丁基)胺基、N,N-二戊胺基、N,N-二(1,1-二甲基丙基)胺基、N,N-二(1,2-二甲基丙基)胺基、N,N-二(新戊基)胺基、N,N-二(1-甲基丁基)胺基、N,N-二(2-甲基丁基)胺基、N,N-二(異戊基)胺基或N,N-二(己基)胺基等，較佳為胺基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、N,N-二甲胺基或N,N-二乙胺基。
R5(R6)N-之R5與R6結合，形成雜環基時之 具體例可列舉氮雜環丁烷-1-基、吡咯啶-1-基、哌啶-1-基 或氮雜環庚烷-1-基。此處，上述具體例當然包含結合有作為保護基之第三丁氧基羰基(Boc)或苯甲氧基羰基(Cbz、Z)者。
依據本發明提供之化學式(II)表示之化合物 之具體例可列舉(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)酯、(2S,5R)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)酯、(2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)酯、(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(1,3-二側氧基-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-2(3H)-基)酯、(2S,5R)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(1,3-二側氧基-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-2(3H)-基)酯、(2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(1,3-二側氧基-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-2(3H)-基)酯、(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(1,3-二側氧基六氫-1H-異吲哚-2(3H)-基)酯、(2S,5R)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(1,3-二側氧基六氫-1H-異吲哚-2(3H)-基)酯、 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(1,3-二側氧基六氫-1H-異吲哚-2(3H)-基)酯、(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(3,5-二側氧基-4-氮雜三環[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基)酯、(2S,5R)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(3,5-二側氧基-4-氮雜三環[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基)酯、(2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(3,5-二側氧基-4-氮雜三環[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基)酯等。更佳為(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)酯、(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(1,3-二側氧基-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-2(3H)-基)酯、(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(1,3-二側氧基六氫-1H-異吲哚-2(3H)-基)酯、(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(3,5-二側氧基-4-氮雜三環[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基)酯、之下述式(II-30)、(II-31)、(II-32)、(II-33)表示者：
依據本發明提供之化學式(III)表示之化合 物之具體例可列舉(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯、(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸1,3-二側氧基-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-2(3H)-基酯、(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸1,3-二側氧基六氫-1H-異吲哚-2(3H)-基酯、(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸3,5-二側氧基-4-氮雜三環[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基酯之下述式(III-57)、(III-58)、(III-59)、(III-60)表示者 (上述式中，OBn表示苯甲氧基)。
接著，對形成R3O-之C1-6烷基及雜環基以 R4規定之取代基修飾時之具體例列舉更詳細之代表例加以說明，惟，不限於例示之具體例範圍。
「C1-6烷基」經R5(R6)N-代表例之胺基(H2N-) 修飾之具體例可列舉2-胺基乙基、2-胺基丙基、3-胺基丙基、2-胺基-1-甲基乙基、2-胺基丁基、3-胺基丁基、4-胺基丁基、2-胺基-1,1-二甲基乙基、2-胺基-1-甲基丙基或3-胺基-2-甲基丙基等。此處，上述具體例亦包含結合包含於 R5OCO-中之保護基第三丁氧基羰基(Boc)或苯甲氧基羰基(Cbz、Z)者。
雜環基經C1-6烷基代表例之甲基修飾時之 具體例可列舉1-甲基氮雜環丁烷、3-甲基氮雜環丁烷、1-甲基吡咯啶、3-甲基吡咯啶、1-甲基咪唑啶、3-甲基噁唑啶、1-甲基吡唑啶、1-甲基哌啶、4-甲基哌啶、2-甲基四氫-2H-吡喃、4-甲基四氫-2H-吡喃、1-甲基六氫吡嗪、1,4-二甲基六氫吡嗪、4-甲基嗎啉、4-甲基-硫代嗎啉、1-甲基氮雜環庚烷、1-甲基-1,4-二氮雜環庚烷或1,4-二甲基-1,4-二氮雜環庚烷等。此處，於上述具體例亦包含結合保護基第三丁氧基羰基(Boc)或苯甲氧基羰基(Cbz、Z)者。
雜環基經R5(R6)N-代表例之胺基(H2N-)修飾 之具體例可列舉3-胺基氮雜環丁烷、3-胺基吡咯啶、3-胺基-四氫呋喃、3-胺基-四氫噻吩、4-胺基吡唑啶、4-胺基哌啶、4-胺基-四氫-2H-吡喃、4-胺基-四氫-2H-噻喃、4-胺基-六氫噠嗪、4-胺基-1,2-噁唑啶、4-胺基-1,2-噁嗪烷、4-胺基氮雜環庚烷、4-胺基氧雜環庚烷或6-胺基-1,4-二氮雜環庚烷等。此處，於上述具體例亦包含結合保護基第三丁氧基羰基(Boc)或苯甲氧基羰基(Cbz、Z)者。
於C1-6烷基代表例之甲基或乙基經雜環基 修飾之具體例可列舉氮雜環丁烷-2-基甲基、氮雜環丁烷-3-基甲基、吡咯啶-2-基甲基、吡咯啶-3-基甲基、四氫呋喃-3-基甲基、四氫噻吩-3-基甲基、吡唑啶-4-基甲基、1,2-噁唑啶-3-基甲基、哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基 甲基、四氫-2H-吡喃-4-基甲基、四氫-2H-噻喃-4-基甲基、六氫噠嗪-4-基甲基、六氫吡嗪-2-基甲基、1,2-噁嗪烷-3-基甲基、嗎啉-2-基甲基、嗎啉-3-基甲基、硫代嗎啉-2-基甲基、硫代嗎啉-3-基甲基、氮雜環庚烷-2-基甲基、氮雜環庚烷-4-基甲基、氧雜環庚烷-2-基甲基、氧雜環庚烷-4-基甲基、1,4-二氮雜環庚烷-2-基甲基、1,4-二氮雜環庚烷-6-基甲基、2-(氮雜環丁烷-1-基)乙基、2-(吡咯啶-1-基)乙基、2-(吡唑啶-1-基)乙基、2-(哌啶-1-基)乙基、2-(六氫噠嗪-1-基)乙基、2-(六氫吡嗪-1-基)乙基、2-(嗎啉-4-基)乙基、2-(硫代嗎啉-4-基)乙基、2-(1,2-噁唑啶-2-基)乙基、2-(1,2-噁嗪烷-2-基)乙基、2-(氮雜環庚烷-1-基)乙基或2-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)乙基等。此處，於上述具體例亦包含結合保護基第三丁氧基羰基(Boc)或苯甲氧基羰基(Cbz、Z)者。
依據本發明提供之化學式(IV)表示之化合 物之具體例較佳為(2S,5R)-6-苯甲氧基-N-甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-6-苯甲氧基-N-乙氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-6-苯甲氧基-N-(環丁基甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、{2-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}胺基甲酸第三丁酯、{2-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1] 辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}(甲基)胺基甲酸第三丁酯、{2-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}(乙基)胺基甲酸第三丁酯、{2-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}(丙基)胺基甲酸第三丁酯、{2-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}(丙烷-2-基)胺基甲酸第三丁酯、(2S,5R)-6-苯甲氧基-N-[2-(二甲胺基)乙氧基]-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、{(2S)-1-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]丙烷-2-基}胺基甲酸第三丁酯、{(2R)-1-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]丙烷-2-基}胺基甲酸第三丁酯、{(2S)-2-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]丙基}胺基甲酸第三丁酯、{3-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]丙基}胺基甲酸第三丁酯、(2S,5R)-6-苯甲氧基-2-(1,2-噁唑啶-2-基羰基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-7-酮、(2S,5R)-6-苯甲氧基-2-(1,2-噁嗪烷-2-基羰基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-7-酮、 (2S,5R)-6-苯甲氧基-N-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、4-{2-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}六氫吡嗪-1-羧酸第三丁酯、4-{2-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯、(2S)-2-{[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯、(2S)-2-{[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}吡咯啶-1-羧酸第三丁酯、(2R)-2-{[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}吡咯啶-1-羧酸第三丁酯、(3R)-3-{[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸第三丁酯、3-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯、(3R)-3-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯、 (3S)-3-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯、3-{[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯、(3R)-3-{[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸第三丁酯、4-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯、4-{[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸第三丁酯、(2S,5R)-6-苯甲氧基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-N-[2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基]-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-6-苯甲氧基-N-[2-(二甲胺基)-2-側氧基乙氧基]-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、4-{[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙醯基}六氫吡嗪-1-羧酸第三丁酯、(2S,5R)-6-苯甲氧基-N-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙氧基]-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、4-{[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1] 辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙醯基}-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯、(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-N-[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙氧基]-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-N-[2-(2-側氧基咪唑啶-1-基)乙氧基]-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-N-(2-三異丙基矽基氧基乙氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-6-苯甲氧基-N-(2-甲氧基乙氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-6-苯甲氧基-N-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、{2-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}胺基甲酸苯甲酯等之化合物。
更好為 {2-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}胺基甲酸第三丁酯、{2-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}胺基甲酸苯甲酯、{2-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}(甲基)胺基甲酸第三丁酯、{2-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}(丙烷-2-基)胺基甲酸第三 丁酯、(2S,5R)-6-苯甲氧基-N-[2-(二甲胺基)乙氧基]-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、{(2S)-1-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]丙烷-2-基}胺基甲酸第三丁酯、{(2R)-1-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]丙烷-2-基}胺基甲酸第三丁酯、{3-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]丙基}胺基甲酸第三丁酯、(2S)-2-{[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯、(2R)-2-{[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}吡咯啶-1-羧酸第三丁酯、(3R)-3-{[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸第三丁酯、(3S)-3-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯、3-{[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁 酯，最佳為選自{2-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}胺基甲酸第三丁酯或{2-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}胺基甲酸苯甲酯之化合物之下述化學式表示者 (上述式中，P2表示第三丁氧基羰基(Boc)或苯甲氧基羰基(Cbz)、OBn表示苯甲氧基。)。
以下，對於本發明提供之下述式(II)、(III) 及(IV)表示之化合物之製法依序加以說明。
(上述式(I)、(II)、(III)、(IV)中，P、OBn、R1、R2及R3為與上述者相同。)
於本發明之製法，作為出發物質使用之下述式(I)： (上述式(I)中，OBn表示苯甲氧基、P表示可經酸除去之NH保護基。)表示之出發物質中，P表示之適當保護基可採用Protective Groups in Organic synthesis(T.W.Greene et al.,Wiley,New York(1999)記載之可經酸脫保護之胺基保護基。具體而言，可列舉第三丁氧基羰基(Boc)、2-三甲基矽基乙氧基羰基(Teoc)、1-甲基-1-(4-聯苯基)乙氧基羰基、1-甲基環丁氧基羰基、1-金剛烷基氧基羰基、乙烯基氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、肉桂基氧基羰基、4-甲氧基苯甲氧基羰基(PMZ、Moz)或二苯基甲氧基羰基等，較佳為第三丁氧基羰基(Boc)。
從上述式(I)表示之化合物獲得R2為氫原子 之下述式(II)表示之化合物之步驟： (上述式(II)中，OBn、P及R1與上述者相同。)可經由將上述式(I)表示之化合物與選自1-羥基吡咯啶-2,5-二酮、2-羥基-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮、2-羥基六氫-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮或4-羥基-4-氮雜三環[5.2.1.02,6]癸-8-烯-3,5-二酮之R1OH進行酯化而實施。
酯化可在鹼存在下，藉由脫水縮合劑或混合酸酐法實施。
酯化所使用之反應溶劑可列舉乙酸乙酯、甲苯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二噁烷、乙腈、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺等，較佳為乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺，可單獨或混合使用。
酯化反應中使用之鹼可列舉碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、二甲基丁胺、三丁胺、N-甲基嗎啉、吡啶、N-甲基咪唑、4-二甲胺基吡啶等，較佳為三乙胺、二異丙基乙胺或4-二甲胺基吡啶，相對於式(I)表示之化合物，視需要，可在0.1至2當量範圍使用，較佳使用0.5至1.5當量。
酯化所使用之選自1-羥基吡咯啶-2,5-二 酮、2-羥基-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮、2-羥基六氫-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮或4-羥基-4-氮雜三環[5.2.1.02,6]癸-8-烯-3,5-二酮之R1OH，相對於式(I)表示之化合物，視需要，可在1至3當量範圍使用，較佳使用1至2當量。
酯化反應中使用之脫水縮合劑及混合酸酐 法使用之試藥為N,N’-二異丙基碳二亞胺、N,N’-二環己基碳二亞胺或1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽等碳二亞胺，丙基磷酸酐、二苯基膦醯氯、雙(2-側氧基-3-噁唑啶基)膦醯氯、氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯、2,4,6-三氯苯甲醯氯、甲磺醯氯、4-甲苯磺醯氯、二甲基胺磺醯氯、碳酸雙(2-吡啶基)酯或碳酸雙(2-噻吩基)酯等，較佳為氯甲酸異丁酯或1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽。 脫水縮合劑及混合酸酐法使用之試藥，相對於式(I)表示之化合物，視需要，可在0.8至2當量範圍使用，較佳使用1至1.5當量。
反應溫度在-40℃至室溫之範圍，較佳在-20 ℃至室溫之範圍。反應時間在30分鐘至1日之範圍，較佳在2小時至16小時之範圍實施。
式(II)表示之化合物可在反應完成後將反應 液以適當之溶劑稀釋，依序以水、經稀釋之酸、鹼水溶液(例如稀鹽酸、硫酸一氫、檸檬酸或碳酸氫鈉水、飽和食鹽水等)洗淨，將溶劑濃縮即可分離。稀釋用之有機溶劑可列舉 二乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二氯甲烷、氯仿，較佳為乙酸乙酯。
藉由上述酯化獲得之化合物之羰基化可以 如下所述實施。
反應中使用之溶劑可列舉乙酸乙酯、甲 苯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二噁烷、乙腈、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺等，較佳為乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈，可單獨或混合使用。
羰基化較佳在鹼存在下進行。反應中使用 之鹼可列舉三乙胺、二異丙基乙胺、二甲基丁胺、三丁胺、N-甲基嗎啉、吡啶、N-甲基咪唑、4-二甲胺基吡啶等，較佳為三乙胺或二異丙基乙胺，相對於藉由酯化獲得之化合物，可在1至6當量之範圍使用，較佳使用2至3當量。
反應中使用之羰基化劑可列舉光氣、二光 氣或三光氣，較佳為三光氣，相對於藉由酯化獲得之化合物，可在0.33至2當量之範圍使用，較佳使用0.33至1當量。
反應溫度在-25至50℃之範圍，較佳為-15 至30℃。反應時間在10分鐘至24小時之範圍，較佳實施1小時至4小時。反應完成後生成物係作為三氯甲氧胺基甲酸酯或氯胺基甲酸酯存在，藉由TLC等分析方法確認反應結束，不經分離精製，進入下一個步驟。
藉由上述步驟獲得之式(II)表示之化合物之 保護基P在酸性條件下之脫保護可以如下所述實施。
使用之溶劑可列舉水、甲醇、乙醇、異丙 醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、2,2,2-三氟乙醇等，較佳為乙酸乙酯、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷，可單獨或混合使用。脫保護使用之酸可列舉鹽酸、硫酸、磷酸、甲酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、氯甲磺酸、四氟硼酸等，較佳為鹽酸、硫酸、三氟乙酸、甲磺酸、四氟硼酸。更好為甲磺酸。相對於式(II)表示之化合物，酸係在1當量至溶劑量之範圍使用，較佳使用5當量至20當量。反應溫度在-25至50℃之範圍，較佳在-10至30℃之範圍。反應時間可在1分鐘至1小時之範圍，較佳在5分鐘至30分鐘之範圍實施。反應完成後生成物作為所用酸之鹽存在，以TLC等分析方法確認反應結束後，不經分離精製，進入下一個步驟。
接著，從除去保護基P之上述式(II)表示之 化合物至下述式(III)： (上述式(III)中，OBn及R1與上述者相同。)表示之化合物之閉環反應可以如下所述實施。
反應可對上述式(II)表示之化合物之反應液，連續以鹼處理，實施。
反應中使用之鹼可列舉碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、二甲基丁胺、三丁胺、N-甲基嗎啉、吡啶、N-甲基咪唑、4-二甲胺基吡啶等，較佳為碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙胺或二異丙基乙胺，使用無機鹼時，可使用水溶液。相對於式(II)之脫保護使用之酸，鹼可使用稍微過量，較佳對於式(II)表示之化合物為5倍量至20倍量。反應溫度在-25至50℃之範圍，較佳在-10至10℃之範圍。反應時間在0.5小時至3小時之範圍，較佳在0.5小時至1小時之範圍實施。
式(III)表示之化合物在反應完成後將反應液以適當之溶劑稀釋，依序以水、經稀釋之酸、鹼水溶液(例如稀鹽酸、硫酸一氫、檸檬酸或碳酸氫鈉水、飽和食鹽水等)洗淨，將溶劑濃縮，即可分離。稀釋中使用之有機溶劑可列舉二乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二氯甲烷、氯仿，較佳為乙酸乙酯。精製可藉由矽膠管柱層析法或沉澱化、結晶化等一般之操作實施。
接著，從上述式(III)表示之化合物合成下述式(IV)表示之化合物 (上述式(IV)中，OBn及R3與上述者相同。)可以如下所述實施。
使用之溶劑可列舉甲醇、乙醇、異丙醇、 乙酸乙酯、四氫呋喃、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、2,2,2-三氟乙醇等，較佳為乙酸乙酯、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷，可單獨或混合使用。
使用與化合物反應之R3ONH2，較佳為選自 R3之具體例例示之基，相對於式(III)表示之化合物，係在1至2當量之範圍使用，較佳使用1至1.3當量。
反應中使用之鹼可列舉碳酸氫鈉、碳酸氫 鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、二甲基丁胺、三丁胺、N-甲基嗎啉、吡啶、N-甲基咪唑、4-二甲胺基吡啶等，較佳為碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙胺或二異丙基乙胺，無機鹼可作為水溶液使用。相對於式(III)表示之化合物，鹼係在0至2當量之範圍使用，較佳使用0至1.5當量。R3ONH2之當量數，相對於式(III)表示之化合物，係在0至2當量之範圍使用，較佳為0至1.5當量。反應溫度在-25至50℃之範圍，較佳在-10至10℃之範圍。反應時間在1小時至24小時之範圍，較佳在1小時至16小時之範圍實施。
式(IV)表示之化合物係在反應完了後將反 應液以適當溶劑稀釋，依序以水、經稀釋之酸、鹼水溶液(例如稀鹽酸、硫酸一氫、檸檬酸或碳酸氫鈉水、飽和食鹽水等)洗淨，將溶劑濃縮，即可分離。稀釋中使用之有機溶劑可列舉二乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二氯甲烷、氯仿，較佳為乙酸乙酯。精製可藉由矽膠管柱層析法或沉 澱化、結晶化等一般之操作實施。
[實施例]
以下藉由實施例對本發明作更詳細之說明，惟，本發明不只限於實施例，可為種種變更例。
參考例1 (2S,5R)-5-(苯甲氧基胺基)哌啶-2-羧酸甲酯(2)之二鹽酸鹽 步驟1 (2S,5S)-5-羥基哌啶-2-羧酸甲酯
在2M氯化氫-甲醇溶液(12.8L)中加入市售之(2S,5S)-5-羥基哌啶-2-羧酸(預標記HPLC含量84%、淨重912.22g、清洗2M氯化氫-甲醇3.1L)，回流3小時(內溫63至67℃)。將反應液冷却後加入1,4-二噁烷(12.8L)，減壓蒸餾除去溶劑。殘渣(4.1kg)中加入乙酸乙酯(18.3L)及冰冷44%碳酸鉀水溶液(23.7L)，將有機層分層，水層另以乙酸乙酯(3×18.3L)萃取。將50%碳酸鉀水溶液(7.3L)於各個有機層分液，合併有機層，以無水碳酸鉀(2.37kg)乾燥，過濾、減壓蒸餾除去溶劑。將殘渣溶解於甲苯(9.1L)，加入活性碳9.2g，攪拌30分鐘，過濾、減壓蒸餾除去溶劑。將殘渣於乙酸乙酯(9.1L)置換、濃縮，獲得淡黄色油狀之標題化合物1130g(預標記HPLC含量78.9%、淨重891.57g、收率89%)。
步驟2 (2S,5S)-5-羥基-1-(2,2,2-三氟乙醯基)哌啶-2-羧酸甲酯
將(2S,5S)-5-羥基哌啶-2-羧酸甲酯(預標記HPLC含量 78.8%、淨重459.48g)之脫水乙酸乙酯溶液(7.4L)於-40℃冷卻，加入三乙胺(1300g)，接著於-40至-12℃，以30分鐘滴下三氟乙酸酐(1349g，清洗脫水乙酸乙酯-100mL)。滴下完成後以15分鐘昇溫至-2℃，攪拌75分鐘，再於混合物中加入水(1277mL)，於25℃攪拌1小時。將混合物投入水(8.4L)中(以乙酸乙酯4.5L清洗)，另以乙酸乙酯(2×9.8L)萃取，將合併之有機層，依序以1M鹽酸(8.5L)、飽和碳酸氫鈉水(8.5L)、飽和食鹽水(8.5L)洗淨，以無水硫酸鈉(1.8kg)乾燥，過濾。減壓蒸餾除去有機層之溶劑後於殘渣中加入乙酸乙酯(3.6L)，置換濃縮，將殘渣真空乾燥，獲得標題化合物793.4g(HPLC含量81.5%、淨重648.66g、收率88%)。
步驟3 (2S,5R)-5-(苯甲氧基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙醯基)哌啶-2-羧酸甲酯
將(2S,5S)-5-羥基-1-(2,2,2-三氟乙醯基)哌啶-2-羧酸甲酯(HPLC含量81.5%，淨重556.23g)之脫水乙腈溶液4.0L於-40℃冷卻，加入2,6-二甲基吡啶(259.24g)(以乙腈100mL洗淨)，於-43至-37℃，以1小時10分鐘滴下三氟甲磺酸酐(645.72g)(以乙腈100mL洗淨)。將反應液於-35℃攪拌50分鐘後於-35℃以下滴下苯甲氧基胺(550.27g)，以乙腈(500mL)清洗。反應液慢慢昇溫至-5℃後加入2,6-二甲基吡啶(259.24g)，於5℃攪拌40小時。將混合物濃縮至1.8L後以乙酸乙酯(12.4L)稀釋，依序以水(12.4L)、10%檸檬酸水溶液(4×8L+4.7L)、飽和碳酸氫鈉水(6.3L)、飽和食鹽水 (7.2L)洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮。將殘渣真空乾燥，獲得標題化合物867.73g(HPLC含量71.56%、收率79%)。
步驟4 (2S,5R)-5-(苯甲氧基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙醯基)哌啶-2-羧酸甲酯 鹽酸鹽
將(2S,5R)-5-(苯甲氧基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙醯基)哌啶-2-羧酸甲酯(HPLC含量70.13%，淨重673.20g)以乙酸乙酯(4.8L)稀釋，投入活性碳48g，攪拌1小時，將混合物過濾，以乙酸乙酯2L洗淨。濾液以乙酸乙酯4.7L稀釋，於室溫添加1M氯化氫-乙酸乙酯溶液(2.7L)，攪拌15分鐘，接著於其中投入己烷28.6L，於0℃冷卻。攪拌3小時熟成後過濾結晶，以己烷/乙酸乙酯=4/1(3L)洗淨後真空乾燥，獲得標題化合物724.0g(HPLC含量91.72%、收率90%)。
步驟5 (2S,5R)-5-(苯甲氧基胺基)哌啶-2-羧酸甲酯(2)之二鹽酸鹽
將(2S,5R)-5-(苯甲氧基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙醯基)哌啶-2-羧酸甲酯(HPLC含量92.01%、淨重732.25g)溶解於2M氯化氫-甲醇溶液(15L)，加熱回流27小時。將混合物冷卻至室溫，減壓濃縮至3L。將混合物以甲醇2.7L稀釋，接著加入乙酸乙酯16.3L，攪拌1小時。過濾析出之結晶，以乙酸乙酯(3×1.1L)洗淨，真空乾燥，獲得標題化合物 572.0g(HPLC含量98.06%、收率92%)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ 1.40-1.51(m,1H),1.61-1.72(m,1H),1.90-1.94(m,1H),2.25-2.30(m,1H),2.80(t,J=11.2Hz,1H),3.19-3.27(m,1H),3.51-3.55(m,1H),3.66(s,3H),3.87-3.91(m,1H),4.68(s,2H),7.27(s,5H)；MS m/z 265[M-2HCl+H]+.
參考例2 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(4) 步驟1 (2S,5R)-5-(苯甲氧基胺基)哌啶-2-羧酸甲酯(2)
於(2S,5R)-5-(苯甲氧基胺基)哌啶-2-羧酸甲酯 二鹽酸鹽(1.319g)中加入乙酸乙酯(20mL)、50%碳酸鉀水溶液(20mL)，分液，水層以乙酸乙酯(15mL)萃取3次。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮，真空乾燥整晚，獲得標題化合物975mg(收率94%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.25-1.35(m,1H),1.49-1.59(m,1H),1.89-2.11(m,2H),2.45(t,J=11.7Hz,1H),2.96-3.03(m,1H),3.28-3.39(m,2H),3.72(s,3H),4.68(s,2H),7.26-7.35(m,5H)；MS m/z 265[M+H]+.
步驟2 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸甲酯(3)
於(2S,5R)-5-(苯甲氧基胺基)哌啶-2-羧酸甲酯 (1.154g、4.37mmol)中加入脫水乙腈(198mL)，冰冷之。於5℃以下，依序滴下三乙胺(1.60mL)、二光氣(0.389mL)，於2℃攪拌20分鐘。接著，於反應液中加入4-二甲胺基吡啶(70.0mg)，於室溫攪拌10小時。將反應液減壓濃縮，藉由乙酸乙酯進行置換濃縮3次後將溶液濃縮至30mL。於其中加入乙酸乙酯(20mL)、水(40mL)，分液，將分離之水層以乙酸乙酯(30mL)萃取2次。合併之有機層，依序以5%檸檬酸水溶液(40mL)、6.5%碳酸氫鈉水(30mL)、5%食鹽水(30mL)洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮。獲得之殘渣1.16g以乙酸乙酯(5.5mL)稀釋，加入正己烷(11mL)，接種晶種使結晶化。另加入正己烷(49mL)，於0℃攪拌1小時後將結晶過濾，以正己烷(60mL)洗淨後真空乾燥，獲得無色結晶性粉末之標題化合物882.3mg(收率71%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.65-1.70(m,1H),2.03-2.12(m,3H),2.90(d,J=12.0Hz,1H),3.07(m,1H),3.32(m,1H),3.79(s,3H),4.12(dd,J=4.6&4.4Hz,1H),4.91(d,J=11.2Hz,1H),5.06(d,J=11.2Hz,1H),7.35-7.44(m,5H)；MS m/z 291[M+H]+.
步驟3 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(4)
於(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸甲酯(809.0mg、2.79mmol)中加入四氫呋 喃(8mL)、水(3.6mL)，於4.9℃以下，以10分鐘滴下0.5M氫氧化鋰水溶液(6.41mL)。反應液於2℃攪拌2小時後加入水(30mL)，以乙酸乙酯(25mL)洗淨。於分離之水層中加入乙酸乙酯(15mL)，以1M鹽酸水溶液將水層之pH值調整為4.0，以乙酸乙酯萃取2次(乙酸乙酯共65mL)。分離之水層以1M鹽酸水溶液將pH值調整為3.4，以乙酸乙酯萃取1次後將水層之pH值調整為2.4，以乙酸乙酯萃取2次。將合計5次之乙酸乙酯萃取液(175mL)以飽和食鹽水(40mL)洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮。獲得之殘渣759.1mg以乙酸乙酯(5mL)稀釋，加入正己烷(3mL)，接種晶種，使結晶化。另，加入乙酸乙酯/正己烷(5/3)溶液(8mL)，攪拌後加入正己烷(20mL)，於4℃攪拌14小時。過濾結晶，以正己烷(55mL)洗淨後真空乾燥，獲得無色結晶性粉末之標題化合物633.6mg(收率82%)。評估本品之安定性時，推移冷藏1個月安定。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.67(m,1H),2.04-2.26(m,3H),2.85(d,J=12.0Hz,1H),3.13(m,1H),3.35(m,1H),4.12(m,1H),4.91(d,J=11.3Hz,1H),5.06(d,J=11.3Hz,1H),7.37-7.44(m,5H)；MS m/z 277[M+H]+.
參考例3 (2S,5R)-N-(2-胺基乙氧基)-7-側氧基-6-(磺酸基氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺(VI-1) 步驟1 {2-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1] 辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(IV-1-1)
將(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(4.30g、15.56mmol)之脫水乙酸乙酯(47mL)溶液於-30℃冷卻，依序滴下氯甲酸異丁酯(2.17g、清洗脫水乙酸乙酯1mL)、三乙胺(1.61g、清洗脫水乙酸乙酯1mL)，於-30℃攪拌1小時。於反應液中加入2-(胺基氧基)乙基胺基甲酸第三丁酯(3.21g)之脫水乙酸乙酯(4mL)溶液(清洗脫水乙酸乙酯1mL)，以1.5小時昇溫至0℃，另攪拌整晚。混合物，依序以8%檸檬酸水溶液(56mL)、飽和碳酸氫鈉水(40mL)、飽和食鹽水(40mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後過濾，濃縮至5mL，另以乙醇(10mL)置換濃縮至6mL。於獲得之溶液中加入乙醇(3mL)、己烷(8mL)，冰冷之、接種，攪拌15分鐘。於混合物中以2小時滴下己烷(75mL)，攪拌整晚。濾取析出之結晶，以己烷洗淨，真空乾燥，獲得標題化合物5.49g(淨重4.98g、收率74%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.44(s,9H),1.56-1.70(m,1H),1.90-2.09(m,2H),2.25-2.38(m,1H),2.76(d,J=11.6Hz,1H),3.03(br.d.,J=11.6Hz,1H),3.24-3.47(m,3H),3.84-4.01(m,3H),4.90(d,J=11.6Hz,1H),5.05(d,J=11.6Hz,1H),5.44(br.s.,1H),7.34-7.48(m,5H),9.37(br.s.,1H)；MS m/z 435[M+H]+
步驟2 {2-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛 -2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(V-1)
於{2-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(3.91g、9.01mmol)之甲醇溶液(80mL)中加入10%鈀碳催化劑(含水50%、803mg)，於氫氣大氣下攪拌45分鐘。反應液以矽藻土過濾，減壓濃縮後獲得標題化合物3.11g(定量的)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.44(s,9H),1.73-1.83(m,1H),1.86-1.99(m,1H),2.01-2.12(m,1H),2.22(br.dd.,J=15.0,7.0Hz,1H),3.03(d,J=12.0Hz,1H),3.12(br.d.,J=12.0Hz,1H),3.25-3.35(m,2H),3.68-3.71(m,1H),3.82-3.91(m,3H)；MS m/z 345[M+H]+.
步驟3 (2S,5R)-N-(2-胺基乙氧基)-7-側氧基-6-(磺酸基氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺(VI-1)
於{2-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(3.09g、8.97mmol)之二氯甲烷(80mL)溶液中加入2,6-二甲基吡啶(3.20mL)、三氧化硫-吡啶錯合物(3.58g)，於室溫攪拌整晚。將反應液倒入半飽和碳酸氫鈉水中，水層以氯仿洗淨後於水層中加入硫酸氫四丁銨(3.47g)及氯仿(30mL)，攪拌10分鐘。水層以氯仿萃取後，獲得之有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮，獲得{2-[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺酸基氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基) 氧基]乙基}胺基甲酸第三丁酯四丁銨鹽5.46g(收率91%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.01(t,J=7.4Hz,12H),1.37-1.54(m,8H),1.45(s,9H),1.57-1.80(m,9H),1.85-1.98(m,1H),2.14-2.24(m,1H),2.30-2.39(m,1H),2.83(d,J=11.6Hz,1H),3.20-3.50(m,11H),3.85-3.99(m,3H),4.33-4.38(m,1H),5.51(br s,1H),9.44(br.s.,1H)；MS m/z 425[M-Bu4N+2H]+.
於冰冷下，於該四丁銨鹽(5.20g、7.82mmol)之二氯甲烷(25mL)溶液中，加入三氟乙酸(25mL)，於0℃攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，獲得之殘渣以二乙醚洗淨後以碳酸氫鈉水調整pH值為7，進行十八烷基矽膠管柱層析精製(水)，凍結乾燥後獲得標題化合物1.44g(收率57%)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ 1.66-1.76(m,1H),1.76-1.88(m,1H),1.91-2.00(m,1H),2.00-2.08(m,1H),3.02(d,J=12.0Hz,1H),3.15(t,J=5.0Hz,2H),3.18(br d,J=12.0Hz,1H),3.95(dd,J=7.8,2.2Hz,1H),4.04(t,J=5.0Hz,2H),4.07(dd,J=6.4&3.2Hz,1H)；MS m/z 325[M+H]+.
參考例4 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-1-(第三丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(I)
將(2S,5R)-5-(苯甲氧基胺基)哌啶-2-羧酸甲酯 二鹽酸鹽(65.4g、200mmol)溶解於水(400mL)、1,4-二噁烷(270mL)，冰冷之，加入5M氫氧化鈉水溶液(132mL)，攪拌1小時。於反應液中加入5M鹽酸(12mL)、碳酸鉀(27.6g)、二碳酸 二-第三丁酯(48g)，昇溫至室溫，攪拌整晚。將反應液濃縮之水溶液以乙酸乙酯洗淨，以檸檬酸．一水合物調整pH值為3.3，以乙酸乙酯(500mL)萃取2次，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將溶劑減壓濃縮，另以乙酸乙酯置換濃縮，獲得標題化合物68.7g(定量的)。該化合物不經精製，於下一步驟中使用。將一部分藉由乙酸乙酯/己烷結晶化，確認其構造。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.46(s,9H),1.50-1.72(m,2H),1.98-2.10(m,2H),3.12-3.19(m,2H),4.13-4.20(m,1H),4.76(d,J=11.5Hz),4.70(d,J=11.5Hz),4.85-4.92(m,1H),7.26-7.35(m,5H)；MS m/z 351[M+H]+.
參考例5 {2-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(V-1) 步驟1 (2S,5R)-N-(2-苯甲氧基羰胺基乙氧基)-5-(苯甲氧基胺基)-1-(第三丁氧基羰基)哌啶-2-甲醯胺
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-1-(第三丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(1.879g、5.362mmol)及2-(胺基氧基)乙基胺基甲酸苯甲酯(1.41g、6.707mmol)、1-羥基苯并三唑．一水合物(220mg)溶解於二氯甲烷(20mL)，冰冷、攪拌。加入N-乙基-N’-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(1.29g)，昇溫至室溫，攪拌整晚。混合物以二氯甲烷(20mL)稀釋，依序以水、10%檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨， 以硫酸鎂乾燥，將溶劑減壓濃縮，獲得標題化合物2.91g(定量的)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.46(s,9H),1.50-1.93(m,4H),3.40(m,2H),3.89(m,2H),4.15-4.21(m,1H),4.61(m,1H),4.69(d,J=11.6Hz,1H),4.76(d,J=11.6Hz,1H),5.11(s,2H),5.86(s,1H),7.27-7.36(m,5H),9.28(s,1H)；MS m/z 543[M+H]+.
步驟2 (2S,5R)-N-(2-苯甲氧基羰胺基乙氧基)-5-(苯甲氧基胺基)哌啶-2-甲醯胺
將(2S,5R)-N-(2-苯甲氧基羰胺基乙氧基)-5-(苯甲氧基胺基)-1-(第三丁氧基羰基)哌啶-2-甲醯胺(2.91g、5.362mmol)溶解於1,4-二噁烷(5mL)，於冰冷下加入4M氯化氫-二噁烷溶液(10mL)。攪拌2小時後將混合物減壓濃縮，溶解於水(30mL)，以乙醚洗淨。將水層冰冷，藉由5M氫氧化鈉及乙酸將pH值調整為約7，以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，將溶劑減壓濃縮。殘渣進行矽膠管柱層析(氯仿→氯仿/甲醇=3/1)，獲得標題化合物2.27g(收率95%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.22-1.34(m,1H),1.50-1.58(m,1H),1.89-1.92(m,1H),1.92-2.06(m,1H),2.43-2.48(m,1H),2.95(m,1H),3.23-3.27(m,1H),3.40-3.42(m,2H),3.71-3.73(m,2H),3.89-3.92(m,2H),4.66(s,2H),5.11(s,2H),5.91(s,1H),7.26-7.52(m,10H)；MS m/z 443[M+H]+.
步驟3 {2-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}胺基甲酸苯甲酯(IV-1-2)
將(2S,5R)-N-(2-苯甲氧基羰胺基乙氧基)-5-(苯甲氧基胺基)哌啶-2-甲醯胺(642mg、1.451mmol)之乙腈(66mL)溶液冰冷，加入三乙胺(709μL)及氯三甲基矽烷(203μL)，攪拌1小時。於該反應液中加入二光氣(105μL)，於同溫度攪拌20分鐘。接著，於該反應溶液中加入4-(二甲胺基)吡啶(18mg)，昇溫至室溫，攪拌整晚。將反應混合物減壓濃縮，獲得之殘渣以乙酸乙酯稀釋，依序以水、5%檸檬酸水溶液、6.5%碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後將有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(正己烷/乙酸乙酯=1/3)精製，獲得標題化合物407mg(收率60%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.59-1.65(m,1H),1.91-2.02(m,2H),2.26-2.31(m,1H),2.71-2.74(d,J=11.6Hz,1H),2.99-3.02(br.d,J=11.2Hz,1H),3.28(s,1H),3.31-3.39(m,1H),3.46-3.49(m,1H),3.88-3.97(m,3H),4.88-4.91(d,J=11.6Hz,1H),5.03-5.06(d,J=11.6Hz,1H),5.11(s,2H), 5.83(br.s.,1H),7.27-7.43(m,10H),9.36(br.s.,1H)；MS m/z 469[M+H]+.
步驟4 {2-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(V-1)
將{2-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}胺基甲酸苯甲酯(468mg、1.00mmol)及二碳酸二-第三丁氧基羰基酯(240mg)溶解於四氫呋喃(6.6mL)，添加10%鈀/碳(93mg、50% wet)，於氫氣大氣下激烈攪拌3小時。以TLC確認終點，將催化劑以矽藻土過濾。將濾液減壓濃縮，獲得標題化合物403.7mg(定量的)。該化合物之機器數據與參考例3、步驟2記載者一致。
參考例6 (2S,5R)-N-[2-(甲胺基)乙氧基]-7-側氧基-6-(磺酸基氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺(VI-2) 步驟1 {2-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}(甲基)胺基甲酸第三丁酯(IV-2)
以與參考例3相同之方法，由(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(390mg、1.41mmol)及(2-(胺基氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(436mg)，獲得標題化合物347.8mg(收率55%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.46(s,9H),1.58-1.70(m,1H),1.88-2.07(m,2H),2.25-2.36(m,1H),2.70-3.08(m,2H),2.88(s,3H),3.23-3.41(m,2H),3.51-3.68(m,1H),3.83-4.10(m,3H),4.90(d,J=11.4Hz,1H),5.06(d,J=11.4Hz,1H),7.32-7.47(m,5H),10.11(br s,1H)；MS m/z 449[M+H]+.
步驟2 {2-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}(甲基)胺基甲酸第三丁酯(V-2)
以與參考例3相同之方法，由上述步驟1之化合物全量，獲得標題化合物(定量的)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.46(s,9H),1.73-1.83(m,1H),1.86-2.00(m,1H),2.01-2.13(m,1H),2.14-2.28(m,1H),2.93(s,3H),3.04(d,J=10.8Hz,1H),3.08-3.18(m,1H),3.43-3.55(m,2H),3.65-3.72(m,1H),3.79-3.88(m,1H),3.92-4.05(m,2H)；MS m/z 359[M+H]+.
步驟3 (2S,5R)-N-[2-(甲胺基)乙氧基]-7-側氧基-6-(磺酸基氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺(VI-2)
以與參考例3相同之方法，由上述步驟2之化合物全量，獲得{2-[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺酸基氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}(甲基)胺基甲酸第三丁酯四丁銨鹽(定量的)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.01(t,J=7.2Hz,12H), 1.36-1.53(m,8H),1.47(s,9H),1.57-1.77(m,9H),1.83-1.98(m,1H),2.13-2.25(m,1H),2.28-2.40(m,1H),2.82-2.96(m,4H),3.22-3.42(m,11H),3.60-4.08(m,3H),4.34(br.s.,1H),10.15(br.s.,1H)；MS m/z 437[M-Bu4N]-.
將上述四丁銨鹽全量藉由三氟乙酸進行脫保護，以十八烷基矽膠管柱層析精製後獲得標題化合物149.4mg(3步驟收率57%)。
1H NMR(500MHz,D2O)δ 1.73-1.97(m,2H),1.98-2.07(m,1H),2.08-2.18(m,1H),2.74(s,3H),3.09(d,J=12.0Hz,1H),3.21-3.32(m,3H),4.04(dd,J=7.5,2.0Hz,1H),4.10-4.23(m,3H)；MS m/z 337[M-H]-.
參考例7 (2S,5R)-7-側氧基-N-[2-(丙烷-2-基胺基)乙氧基]-6-(磺酸基氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺(VI-3) 步驟1 {2-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}(丙烷-2-基)胺基甲酸第三丁酯(IV-3)
將(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(414mg、1.50mmol)之脫水二氯甲烷(14.1mL)溶液於氬氣大氣下，於0℃冷卻，在不超過0℃下慢慢滴下氯甲酸異丁酯(245.9mg)。接著，在不超過0℃下慢慢加入三乙胺(197mg)，攪拌30分鐘，於反應系內調製混合酸酐。於該反應混合物中慢慢加入(2-(胺基氧基)乙基) (異丙基)胺基甲酸第三丁酯(596mg)，投入完成後昇溫至室溫，攪拌一小時。將該反應混合物依序以0.5M鹽酸、飽和食鹽水洗淨，有機層以硫酸鎂乾燥後減、壓蒸餾除去，獲得之殘渣進行矽膠管柱層析，獲得標題化合物578.4mg(收率81%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.15(d,J=6.8Hz,6H),1.46(s,9H),1.55-1.70(m,1H),1.89-2.07(m,2H),2.25-2.37(m,1H),2.73-2.90(m,1H),2.98-3.08(m,1H),3.22-3.38(m,2H),3.40-3.60(m,1H),3.83-4.06(m,4H),4.90(d,J=11.2Hz,1H),5.06(d,J=11.2Hz,1H),7.35-7.46(m,5H),10.29(br.s.,1H)；MS m/z 477[M+H]+.
步驟2 {2-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}(丙烷-2-基)胺基甲酸第三丁酯(V-3)
以與參考例3相同之方法，由上述步驟1之化合物全量，獲得標題化合物(定量的)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.09-1.23(m,6H),1.46(s,9H),1.73-2.27(m,4H),3.06(d,J=11.6Hz,1H),3.08-3.50(m,4H),3.64-3.73(m,1H),3.79-3.98(m,3H)；MS m/z 387[M+H]+.
步驟3 (2S,5R)-7-側氧基-N-[2-(丙烷-2-基胺基)乙氧基]-6-(磺酸基氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺(VI-3)
以與參考例3相同之方法，由上述步驟2之化合物全量，獲得{2-[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺酸基氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}(丙烷-2-基)胺基甲酸第三丁酯四丁銨鹽(定量的)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.01(d,J=7.4Hz,12H),1.10-1.20(m,6H),1.33-1.77(m,17H),1.46(s,9H),1.84-1.97(m,1H),2.12-2.25(m,1H),2.28-2.40(m,1H),2.79-2.95(m,1H),3.17-3.45(m,9H),3.50-3.67(m,1H),3.80-4.07(m,5H),4.34(br.s.,1H),10.36(br.s.,1H)；MS m/z 465[M-Bu4N]-.
將上述四丁銨鹽全量藉由三氟乙酸進行脫保護，以十八烷基矽膠管柱層析精製，獲得標題化合物252.1mg(3步驟收率57%)。
1H NMR(500MHz,D2O)δ 1.28(d,J=6.5Hz,6H),1.74-1.83(m,1H),1.85-1.96(m,1H),1.98-2.14(m,2H),3.11(d,J=12.5Hz,1H),3.22-3.30(m,3H),3.40(quint,J=6.5Hz,1H),4.01(br d,J=5.5Hz,1H),4.09-4.18(m,3H)；MS m/z 367[M+H]+.
參考例8 (2S,5R)-N-[2-(二甲胺基)乙氧基]-7-側氧基-6-(磺酸基氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺(VI-4) 步驟1 (2S,5R)-6-苯甲氧基-N-[2-(二甲胺基)乙氧基]-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺(IV-4)
將(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環 [3.2.1]辛烷-2-羧酸(553mg、2.00mmol)之脫水二氯甲烷(10mL)溶液於氬氣大氣下，於0℃冷卻，滴下氯甲酸異丁酯(289μL、2.20mmol)。接著，加入三乙胺(293μL)，攪拌30分鐘，於反應系內調製混合酸酐。於該反應混合物中，將2-(胺基氧基)-N,N-二甲基乙胺2鹽酸鹽(591mg)及三乙胺(930μL)邊以脫水二氯甲烷(7.0mL)清洗邊慢慢加入，於原溫度攪拌一小時。將該反應混合物過濾後殘渣以甲醇洗淨，將濾液減壓濃縮。將獲得之殘渣溶解於二氯甲烷及水，以二氯甲烷萃取，有機層以硫酸鎂乾燥後減壓蒸餾除去。 獲得之殘渣進行矽膠管柱層析(胺基矽球(aminosilica)、氯仿/甲醇=10/1)，獲得無色油狀之標題化合物291.1mg(收率40%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.45-1.85(m,4H),2.29(s,6H),2.60(t,J=5.2Hz,2H),2.81(d,J=11.6Hz,1H),2.97(br.d.,J=11.6Hz,1H),3.28-3.34(m,1H),3.92-4.07(m,3H),4.90(d,J=11.6Hz,1H),5.05(d,J=11.6Hz,1H),7.35-7.48(m,5H)；MS m/z 363[M+H]+.
步驟2 (2S,5R)-N-[2-(二甲胺基)乙氧基]-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺(V-4)
以與參考例3相同之方法，由上述步驟1之化合物全量，獲得標題化合物(定量的)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.74-1.84(m,1H),1.87-1.98(m,1H),2.03-2.12(m,1H),2.15-2.24(m,1H),2.36(s,6H), 2.67-2.74(m,2H),3.07(br.d.,J=11.6Hz,1H),3.12(br.d.,J=11.6Hz,1H),3.67-3.72(m,1H),3.83(br.d.,J=6.4Hz,1H),3.96-4.06(m,2H)；MS m/z 273[M+H]+.
步驟3 (2S,5R)-N-[2-(二甲胺基)乙氧基]-7-側氧基-6-(磺酸基氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺(VI-4)
將以與參考例3相同之方法獲得之反應混合物以氯仿稀釋，水洗，獲得(2S,5R)-N-[2-(二甲胺基)乙氧基]-7-側氧基-6-(磺酸基氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺吡啶鎓，以飽和碳酸氫鈉水中和後以十八烷基矽膠管柱層析精製，獲得標題化合物130.7mg(2步驟收率43%)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ 1.68-1.84(m,2H),1.86-2.04(m,2H),2.80(s,6H),3.09-3.17(m,2H),3.17-3.29(m,2H),3.80-3.90(m,1H),4.02-4.13(m,3H)；MS m/z 353[M+H]+.
參考例9 (2S,5R)-N-{[(2S)-2-胺基丙基]氧基}-7-側氧基-6-(磺酸基氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺(VI-5) 步驟1 {(2S)-1-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]丙烷-2-基}胺基甲酸第三丁酯(IV-5)
以與參考例7相同之方法，由(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(414mg、1.50mmol)及(1-(胺基氧基)丙烷-2-基)胺基甲酸(S)-第三丁 酯(550mg)，獲得標題化合物585.6mg(收率87%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.17(d,J=6.4Hz,3H),1.44(s,9H),1.55-1.70(m,1H),1.90-2.10(m,2H),2.26-2.34(m,1H),2.80(d,J=12.0Hz,1H),3.06(br.d.,J=12.0Hz,1H),3.27-3.34(m,1H),3.64-3.74(m,1H),3.86-3.98(m,3H),4.81(br.d.,J=7.6Hz,1H),4.90(d,J=11.6Hz,1H),5.05(d,J=11.6Hz,1H),7.34-7.45(m,5H),9.68(br.s.,1H)；MS m/z 449[M+H]+.
步驟2 {(2S)-1-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]丙烷-2-基}胺基甲酸第三丁酯(V-5)
以與參考例3相同之方法，由上述步驟1之化合物全量，獲得標題化合物(定量的)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.16(d,J=6.4Hz,3H),1.44(s,9H),1.74-1.84(m,1H),1.86-1.98(m,1H),2.03-2.12(m,1H),2.21(br.dd.,J=15.2,6.8Hz,1H),3.06(d,J=12.0Hz,1H),3.14(br.d.,J=12.0Hz,1H),3.68-3.72(m,1H),3.74-3.87(m,4H)；MS m/z 359[M+H]+.
步驟3 (2S,5R)-N-{[(2S)-2-胺基丙基]氧基}-7-側氧基-6-(磺酸基氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺(VI-5)
以與參考例3相同之方法，由上述步驟2之化合物全量，獲得{(2S)-1-[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺酸基氧基)-1,6- 二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]丙烷-2-基}胺基甲酸第三丁酯四丁銨鹽(定量的)。MS m/z 437[M-Bu4N]-。
將上述四丁銨鹽全量藉由三氟乙酸進行脫保護，以十八烷基矽膠管柱層析精製，獲得標題化合物117.1mg(3步驟收率26%)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ 1.17(d,J=6.8Hz,3H),1.66-1.89(m,2H),1.91-2.08(m,2H),3.02(d,J=12.0Hz,1H),3.18(br.d.,J=12.0Hz,1H),3.47-3.58(m,1H),3.82(dd,J=11.8,9.4Hz,1H),3.92-4.02(m,2H),4.05-4.10(m,1H)；MS m/z 339[M+H]+.
參考例10 (2S,5R)-N-{[(2R)-2-胺基丙基]氧基}-7-側氧基-6-(磺酸基氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺(VI-6) 步驟1 {(2R)-1-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]丙烷-2-基}胺基甲酸第三丁酯(IV-6)
以與參考例7相同之方法，由(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(414mg、1.50mmol)及(1-(胺基氧基)丙烷-2-基)胺基甲酸(R)-第三丁酯(569mg)，獲得標題化合物625mg(收率93%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.14(d,J=6.4Hz,3H),1.43(s,9H),1.53-1.70(m,1H),1.90-2.06(m,2H),2.28-2.36(m,1H),2.79(d,J=12.0Hz,1H),3.02(br.d.,J=12.0Hz,1H), 3.28-3.33(m,1H),3.56-3.68(m,1H),3.84(dd,J=11.2,3.6Hz,1H),3.92-4.04(m,2H),4.66(br d,J=8.0Hz,1H),4.91(d,J=11.2Hz,1H),5.06(d,J=11.2Hz,1H),7.35-7.45(m,5H),9.94(br.s.,1H)；MS m/z 449[M+H]+.
步驟2 {(2R)-1-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]丙烷-2-基}胺基甲酸第三丁酯(V-6)
以與參考例3相同之方法，由上述步驟1之化合物全量，獲得標題化合物(定量的)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.15(d,J=6.4Hz,3H),1.44(s,9H),1.73-1.84(m,1H),1.86-2.00(m,1H),2.01-2.12(m,1H),2.19-2.29(m,1H),3.06(d,J=11.6Hz,1H),3.10-3.20(m,1H),3.67-3.72(m,1H),3.73-3.92(m,4H)；MS m/z 359[M+H]+.
步驟3 (2S,5R)-N-{[(2R)-2-胺基丙基]氧基}-7-側氧基-6-(磺酸基氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺(VI-6)
以與參考例3相同之方法，由上述步驟2之化合物全量，獲得{(2R)-1-[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺酸基氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]丙烷-2-基}胺基甲酸第三丁酯四丁銨鹽(定量的)。MS m/z 437[M-Bu4N]-。
將上述四丁銨鹽全量藉由三氟乙酸進行脫保護，以十八烷基矽膠管柱層析精製，獲得標題化合物212.6mg(3步 驟收率45%)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ 1.17(d,J=6.8Hz,3H),1.66-1.78(m,1H),1.78-1.88(m,1H),1.90-2.06(m,2H),3.02(d,J=12.0Hz,1H),3.18(br.d.,J=12.0Hz,1H),3.48-3.58(m,1H),3.83(dd,J=11.8,9.0Hz,1H),3.94(br.d.,J=7.2Hz,1H),3.98(dd,J=11.8,3.4Hz,1H),4.06-4.10(m,1H)；MS m/z 339[M+H]+.
參考例11 (2S,5R)-N-(3-胺基丙氧基)-7-側氧基-6-(磺酸基氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺(VI-7) 步驟1 {3-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]丙基}胺基甲酸第三丁酯(IV-7)
以與參考例3相同之方法，由(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(390mg、1.41mmol)及(3-(胺基氧基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(730mg)，獲得標題化合物398.1mg(收率63%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.44(s,9H),1.50-1.67(m,1H),1.75-1.86(m,2H),1.88-2.07(m,2H),2.28-2.37(m,2H),2.77(d,J=11.0Hz,1H),3.01(br.d.,J=11.0Hz,1H),3.20-3.38(m,3H),3.89-4.04(m,3H),4.90(d,J=11.4Hz,1H),5.05(d,J=11.4Hz,1H),5.17(br.s.,1H),7.36-7.45(m,5H),9.21(br.s.,1H)；MS m/z 449[M+H]+.
步驟2 {3-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]丙基}胺基甲酸第三丁酯(V-7)
以與參考例3相同之方法，由上述步驟1之化合物(392.8mg、876μmol)，獲得標題化合物(定量的)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.43(s,9H),1.73-1.99(m,4H),2.01-2.12(m,1H),2.13-2.24(m,1H),3.07(d,J=11.6Hz,1H),3.09-3.21(m,3H),3.69(br.s.,1H),3.80-3.96(m,3H)；MS m/z 359[M+H]+.
步驟3 (2S,5R)-N-(3-胺基丙氧基)-7-側氧基-6-(磺酸基氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺(VI-7)
以與參考例3相同之方法，由上述步驟2之化合物全量，獲得{3-[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺酸基氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]丙基}胺基甲酸第三丁酯四丁銨鹽(定量的)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.01(t,J=7.4Hz,12H),1.33-1.53(m,8H),1.47(s,9H),1.55-1.96(m,12H),2.14-2.23(m,1H),2.31-2.41(m,1H),2.85(br.d.,J=11.2Hz,1H),3.15-3.42(m,11H),3.88-4.07(m,3H),4.35(br.s.,1H),5.27(br s,1H),9.26(br.s.,1H)；MS m/z 437[M-Bu4N]-.
將上述四丁銨鹽全量藉由三氟乙酸進行脫保護，以十八烷基矽膠管柱層析精製，獲得標題化合物138.4mg(3步驟收率47%)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ 1.67-2.05(m,6H),3.00-3.19(m, 4H),3.82-3.94(m,3H),4.05-4.10(m,1H)；MS m/z 337[M-H]-.
參考例12 (2S,5R)-N-[(2S)-氮雜環丁烷-2-基甲氧基]-7-側氧基-6-(磺酸基氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺(VI-8) 步驟1 (2S)-2-{[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(IV-8)
以與參考例7相同之方法，由(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(553mg、2.00mmol)及2-((胺基氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸(S)-第三丁酯(578mg)，獲得標題化合物760.1mg(收率83%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.46(s,9H),1.56-1.70(m,1H),1.88-2.07(m,3H),2.23-2.34(m,2H),2.84(d,J=11.6Hz,1H),3.02(d,J=11.6Hz,1H),3.28(br s,1H),3.77-4.03(m,4H),4.06-4.15(m,1H),4.37-4.48(m,1H),4.89(d,J=11.6Hz,1H),5.04(d,J=11.6Hz,1H),7.34-7.44(m,5H),10.63(br.s.,1H)；MS m/z 461[M+H]+.
步驟2 (2S)-2-{[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(V-8)
以與參考例3相同之方法，由上述步驟1之化合物 (699mg、1,52mmol)，獲得標題化合物(定量的)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.44(s,9H),1.74-1.85(m,1H),1.86-1.99(m,1H),2.02-2.14(m,1H),2.16-2.40(m,3H),3.06(d,J=11.6Hz,1H),3.10-3.17(m,1H),3.67-3.74(m,1H),3.75-3.93(m,3H),4.01(dd,J=10.6,10.6Hz,1H),4.14(dd,J=10.6,10.6Hz,1H),4.37-4.47(m,1H)；MS m/z 371[M+H]+.
步驟3 (2S,5R)-N-[(2S)-氮雜環丁烷-2-基甲氧基]-7-側氧基-6-(磺酸基氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺(VI-8)
以與參考例3相同之方法，由上述步驟2之化合物全量，獲得(2S)-2-{[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺酸基氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}氮雜環丁烷-1-羧酸四丁銨第三丁酯(定量的)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.01(t,J=7.2Hz,12H),1.30-2.10(m,19H),1.46(s,9H),2.12-2.39(m,3H),2.89(br.d.,J=12.0Hz,1H),3.23-3.39(m,9H),3.76-3.93(m,3H),3.95-4.06(m,1H),4.08-4.18(m,1H),4.33(br.s.,1H),4.37-4.50(m,1H)；MS m/z 449[M-Bu4N]-.
將上述四丁銨鹽全量藉由三氟乙酸進行脫保護，以十八烷基矽膠管柱層析精製，獲得標題化合物172.3mg(3步驟收率32%)。
1H NMR(500MHz,D2O)δ 1.71-1.83(m,1H),1.84-1.97(m,1H),1.98-2.16(m,2H),2.36-2.49(m,1H),2.50-2.61(m,1H), 3.10(d,J=12.0Hz,1H),3.22-3.30(m,1H),3.92-4.12(m,5H),4.25-4.36(m,1H),4.68-4.77(m,1H)；MS m/z 351[M+H]+.
參考例13 (2S,5R)-7-側氧基-N-[(2R)-吡咯啶-2-基甲氧基]-6-(磺酸基氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺(VI-9) 步驟1 (2R)-2-{[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(IV-9)
以與參考例3相同之方法，由(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(390mg、1.41mmol)及2-((胺基氧基)甲基)吡咯啶-1-羧酸(R)-第三丁酯(796mg)，獲得標題化合物336mg(收率50%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.45(s,9H),1.52-1.72(m,1H),1.80-2.09(m,6H),2.27-2.39(m,1H),2.84(br.d.,J=12.4Hz,1H),2.96-3.08(m,1H),3.28-3.44(m,3H),3.60-3.86(m,2H),3.89-4.06(m,1H),4.14-4.29(m,1H),4.90(d,J=11.2Hz,1H),5.06(d,J=11.2Hz,1H),7.32-7.47(m,5H),10.56(s,1H)；MS m/z 475[M+H]+.
步驟2 (2R)-2-{[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(V-9)
以與參考例3相同之方法，由上述步驟1之化合物全量，獲得標題化合物(定量的)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.46(s,9H),1.73-2.27(m,8H),3.06(d,J=11.6Hz,1H),3.09-3.18(m,1H),3.24-3.40(m,2H),3.67-3.71(m,1H),3.73-4.12(m,4H)；MS m/z 385[M+H]+.
步驟3 (2S,5R)-7-側氧基-N-[(2R)-吡咯啶-2-基甲氧基]-6-(磺酸基氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺(VI-9)
以與參考例3相同之方法，由上述步驟2之化合物全量，獲得(2R)-2-{[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺酸基氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}吡咯啶-1-羧酸第三丁酯四丁銨鹽(定量的)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.01(t,J=7.4Hz,12H),1.34-1.51(m,8H),1.46(s,9H),1.55-1.78(m,10H),1.80-2.01(m,4H),2.11-2.23(m,1H),2.29-2.42(m,1H),2.88(br.d.,J=11.2Hz,1H),3.21-3.43(m,10H),3.60-3.86(m,2H),3.88-4.07(m,2H),4.16-4.28(m,1H),4.34(br.s.,1H),10.62(br s,1H)；MS m/z 463[M-Bu4N+2H]+.
將上述四丁銨鹽全量藉由三氟乙酸進行脫保護，以十八烷基矽膠管柱層析精製，獲得標題化合物77.4mg(3步驟收率30%)。
1H NMR(500MHz,D2O)δ 1.66-2.18(m,8H),3.14(d,J=12.8Hz,1H),3.23(br.d.,J=12.8Hz,1H),3.30(t,J=7.3Hz, 2H),3.89(ddd,J=8.2,8.2,3.4Hz,1H),3.92-4.01(m,2H),4.09-4.18(m,2H)；MS m/z 365[M+H]+.
參考例14 (2S,5R)-7-側氧基-N-[(3R)-哌啶-3-基甲氧基]-6-(磺酸基氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺(VI-10) 步驟1 (3R)-3-{[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸第三丁酯(IV-10)
以與參考例7相同之方法，由(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(390mg、1.41mmol)及3-((胺基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸(R)-第三丁酯(527mg)，獲得標題化合物333mg(收率48%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.15-2.10(m,8H),1.45(s,9H),2.25-2.40(m,1H),2.70-3.08(m,4H),3.27-3.37(m,1H),3.65-4.00(m,5H),4.90(d,J=11.2Hz,1H),5.05(d,J=11.2Hz,1H),7.34-7.46(m,5H),9.22(br.s.,1H)；MS m/z 489[M+H]+.
步驟2 (3R)-3-{[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸第三丁酯(V-10)
以與參考例3相同之方法，由上述步驟1之化合物全量，獲得標題化合物(定量的)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.24-1.37(m,1H),1.40-1.56(m,1H),1.45(s,9H),1.64-1.73(m,1H),1.75-2.00(m,4H),2.03-2.13(m,1H),2.15-2.26(m,1H),2.65-2.95(m,2H),3.06(d,J=12.0Hz,1H),3.13(br.d.,J=12.0Hz,1H),3.67-3.91(m,5H),4.01-4.08(m,1H)；MS m/z 399[M+H]+.
步驟3 (2S,5R)-7-側氧基-N-[(3R)-哌啶-3-基甲氧基]-6-(磺酸基氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺(VI-10)
以與參考例3相同之方法，由上述步驟2之化合物全量，獲得(3R)-2-{[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺酸基氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸第三丁酯四丁銨鹽(定量的)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.01(dd,J=7.6&6.8Hz,12H),1.11-1.99(m,23H),1.46(s,9H),2.12-2.24(m,1H),2.30-2.42(m,1H),2.67-2.96(m,3H),3.19-3.38(m,9H),3.70-3.99(m,5H),4.35(br.s.,1H),9.16(br.s.,1H)；MS m/z 477[M-Bu4N]-.
將上述四丁銨鹽全量藉由三氟乙酸進行脫保護，以十八烷基矽膠管柱層析精製，獲得標題化合物106mg(3步驟收率41%)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ 1.16-1.28(m,1H),1.54-1.88(m,5H),1.92-2.16(m,3H),2.72(t,J=12.2Hz,1H),2.81(ddd,J=12.8&12.8&3.5Hz,1H),3.02(d,J=12.0Hz,1H),3.15-3.28(m,2H),3.37-3.44(m,1H),3.70(dd,J=10.3&7.6Hz,1H),3.79(dd,J=10.3&5.0Hz,1H),3.88-3.94(m,1H),4.06-4.10 (m,1H)；MS m/z 377[M-H]-.
參考例15 (2S,5R)-7-側氧基-N-[(3S)-吡咯啶-3-基氧基]-6-(磺酸基氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺(VI-11) 步驟1 (3S)-3-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(IV-11)
以與參考例3相同之方法，由(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(553mg、2.00mmol)及3-(胺基氧基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(606mg)，獲得標題化合物920.4mg(定量的)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.46(s,9H),1.61-1.68(m,1H),1.89-2.09(m,3H),2.15-2.19(m,1H),2.28-2.34(m,1H),2.75(d,J=11.6Hz,1H),2.95-3.06(m,1H),3.31(br s,1H),3.35-3.68(m,4H),3.97(d,J=7.6Hz,1H),4.60(br.d.,J=23.2Hz,1H),4.90(d,J=11.6Hz,1H),5.05(d,J=11.6Hz,1H),7.26-7.43(m,5H),9.08(br.d.,J=23.2Hz,1H)；MS m/z 461[M+H]+.
步驟2 (3S)-3-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(V-11)
以與參考例3相同之方法，由上述步驟1之化合物(869mg、1.89mmol)，獲得標題化合物(定量的)。 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.47(s,9H),1.75-2.12(m,4H),2.13-2.25(m,2H),3.05(d,J=12.0Hz,1H),3.13(br.d.,J=12.0Hz,1H),3.25-3.50(m,2H),3.61(br.d.,J=13.2Hz,1H),3.70(br.s.,1H),3.86(br d,J=7.2Hz,1H),4.32-4.38(m,1H),4.54-4.62(m,1H)；MS m/z 371[M+H]+.
步驟3 (2S,5R)-7-側氧基-N-[(3S)-吡咯啶-3-基氧基]-6-(磺酸基氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺(VI-11)
以與參考例3相同之方法，由上述步驟2之化合物全量，獲得(3S)-3-[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺酸基氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯四丁銨鹽(定量的)。MS m/z 449[M-Bu4N]-。
將上述四丁銨鹽全量藉由三氟乙酸進行脫保護，以十八烷基矽膠管柱層析精製，獲得標題化合物170.7mg(3步驟收率26%)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ 1.71-1.92(m,2H),1.95-2.18(m,3H),2.21-2.30(m,1H),3.07(d,J=12.2Hz,1H),3.24(br.d.,J=12.2Hz,1H),3.31-3.45(m,3H),3.51(d,J=13.6Hz,1H),3.99(br.d.,J=6.0Hz,1H),4.10-4.14(m,1H),4.72-4.77(m,1H)；MS m/z 349[M-H]-.
參考例16 (2S,5R)-N-(氮雜環丁烷-3-基甲氧基)-7-側氧基-6-(磺酸基氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺(VI-12) 步驟1 3-{[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(IV-12)
以與參考例7相同之方法，由(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(553mg、2.00mmol)及3-((胺基氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(564mg)，獲得標題化合物699.7mg(收率76%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.43(s,9H),1.54-1.70(m,1H),1.87-2.06(m,2H),2.27-2.35(m,1H),2.75(d,J=11.6Hz,1H),2.80-2.90(m,1H),3.01(br.d.,J=11.6Hz,1H),3.32(br.s.,1H),3.68-3.76(m,2H),3.94(br.d.,J=7.6Hz,1H),4.00-4.15(m,4H),4.90(d,J=11.8Hz,1H),5.05(d,J=11.8Hz,1H),7.35-7.44(m,5H),9.08(br s,1H)；MS m/z 461[M+H]+.
步驟2 3-{[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(V-12)
以與參考例3相同之方法，由上述步驟1之化合物(642mg、1.39mmol)，獲得標題化合物(定量的)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.43(s,9H),1.74-1.85(m,1H),1.86-1.97(m,1H),2.04-2.13(m,1H),2.16-2.24(m,1H),2.84-2.94(m,1H),3.05(d,J=11.6Hz,1H),3.13(br.d.,J=11.6Hz,1H),3.68-3.82(m,3H),3.83(br.d.,J=6.8Hz,1H), 3.97-4.06(m,4H)；MS m/z 371[M+H]+.
步驟3 (2S,5R)-N-(氮雜環丁烷-3-基甲氧基)-7-側氧基-6-(磺酸基氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺(VI-12)
以與參考例3相同之方法，由上述步驟2之化合物全量，獲得3-{[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺酸基氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯四丁銨鹽(定量的)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.01(t,J=7.2Hz,12H),1.37-1.51(m,8H),1.46(s,9H),1.54-1.75(m,9H),1.82-1.97(m,1H),2.13-2.25(m,1H),2.29-2.40(m,1H),2.77-2.95(m,2H),3.24-3.40(m,9H),3.64-4.16(m,7H),4.36(br.s.,1H),9.16(br.s.,1H)；MS m/z 449[M-Bu4N]-.
將上述四丁銨鹽全量藉由三氟乙酸進行脫保護，以十八烷基矽膠管柱層析精製，獲得標題化合物164.7mg(3步驟收率34%)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ 1.65-1.89(m,2H),1.92-2.06(m,2H),3.06(d,J=12.4Hz,1H),3.10-3.22(m,2H),3.90-4.00(m,5H),4.07-4.14(m,3H)；MS m/z 351[M+H]+.
參考例17 (2S,5R)-N-苯甲基-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺(10) 步驟1 (2S,5R)-2-(苯甲基胺基甲醯基)-5-((苯甲氧基)胺基)哌啶-1- 羧酸第三丁酯(8)
將(2S,5R)-N-苯甲基-5-((苯甲氧基)胺基)哌啶-2-甲醯胺(808mg、2.38mmol)溶解於甲醇(8mL)，於冰冷下加入三乙胺(288mg)及二碳酸二-第三丁酯(571mg)，於室溫攪拌40分鐘。減壓蒸餾除去反應液。殘渣進行矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=3/1)，獲得標題化合物1.04g(收率99%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.41(s,9H),1.50-1.72(m,2H),1.75-1.98(m,2H),2.94(br.d.,J=14.0Hz,1H),3.16(br.s.,1H),4.09-4.26(m,1H),4.16-4.55(m,3H),4.65-4.78(m,3H),5.41(br.s.,1H),7.20-7.41(m,10H)；MS m/z 440[M+H]+.
步驟2 (2S,5R)-2-(苯甲基胺基甲醯基)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯或(2S,5R)-2-(苯甲基胺基甲醯基)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(2S,5R)-2-(苯甲基胺基甲醯基)-5-((苯甲氧基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(559mg、1.27mmol)溶解於脫水二氯甲烷(8mL)，加入二異丙基乙胺(329mg)，冰冷之。於冰冷下，於上述混合物中加入三光氣(226mg)，攪拌0.5小時，以TLC確認標題化合物之合成結束。該化合物不進行精製分離，進行下一步驟。
步驟3 ((3R,6S)-6-(苯甲基胺基甲醯基)哌啶-3-基)(苯甲氧基)胺基甲酸三氯甲酯或((3R,6S)-6-(苯甲基胺基甲醯基)哌啶-3-基)(苯甲氧基)胺基甲醯氯
接著，加入甲磺酸(0.83mL)，攪拌5分鐘，以TLC確認標題化合物之合成結束。該化合物不進行精製分離，進行下一步驟。
步驟4 (2S,5R)-N-苯甲基-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺
於冰冷1M碳酸氫鉀水溶液(1.4g/11.5mL)中滴入上述步驟2之混合物，攪拌0.5小時，加入乙酸乙酯(65mL)，分層，有機層以1M鹽酸(20mL)、飽和碳酸氫鈉水(20mL)、飽和食鹽水(20mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾、減壓濃縮。殘渣中之固體以己烷/乙酸乙酯=1/1洗淨，獲得標題化合物331mg(收率71%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.54-1.67(m,1H),1.88-2.08(m,2H),2.36-2.48(m,1H),2.67(d,J=11.4Hz,1H),2.97(br.d.,J=11.4Hz,1H),3.28(m,1H),3.96(d,J=7.3Hz),1H),4.38-4.55(m,2H),4.90(d,J=11.4Hz,1H),5.05(d,J=11.4Hz,1H),6.95(br.s.,1H),7.20-7.47(m,10H)；MS m/z 366[M+H]+.
參考例18 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-酯(III-57)
將(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮 雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(201mg、0.758mmol)溶解於脫水二氯甲烷(3.6mL)中，加入N-甲基嗎啉(162mg)，於0℃冷卻。混合物中加入氯甲酸異丁酯(198.8mg)，攪拌10分後加入1-羥基吡咯啶-2,5-二酮(167mg)，另攪拌0.5小時。反應混合物以水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，將濾液減壓濃縮。 獲得之殘渣進行矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=1/2)，獲得無色固體之標題化合物161mg(收率57%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.70-1.77(m,1H),2.04-2.27(m,3H),2.80-2.90(m,4H),3.09-3.19(m,2H),3.35(br.s.,1H),4.48(d,J=6.9Hz,1H),4.92(d,J=11.3Hz,1H),5.07(d,J=11.3Hz,1H),7.35-7.45(m,5H)；MS m/z 374[M+H]+.
參考例19 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(1R,2S,6R,7S)-3,5-二側氧基-4-氮雜三環[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基酯(III-58)
將(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(529mg、1.918mmol)溶解於脫水四氫呋喃(5.5mL)，於-20℃冷卻。混合物中加入N-甲基嗎啉(445mg)、氯甲酸異丁酯(300mg)，攪拌15分鐘後加入(1R,2S,6R,7S)-4-羥基-4-氮雜三環[5.2.1.02,6]癸-8-烯-3,5-二酮(394mg)，攪拌0.5小時，再於室溫攪拌0.5小時。反應混合物以氯仿(50mL)稀釋，依序以1M鹽酸(20mL)、飽和碳酸氫鈉水(20mL)、飽和食鹽水(20mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，將濾液減壓濃縮。將獲得之殘渣溶解於氯仿(4mL)中，加入己烷(4mL)，攪拌5分鐘，另加入己烷(4mL)，攪拌1.5小時使熟成。濾取析出之固體，以氯仿/己烷(2/3)之混液洗淨，減壓乾燥，獲得無色結晶性粉末之標題化合物678mg(收率81%)。
HPLC：COSMOSIL 5C18 MS-II 4.6×150mm,35℃,0.02M TFA/CH3CN=50/50,1.0mL/min,UV210nm,RT 7.1min；鏡像異構體過剰率99.9%ee以上：CHIRALPAK AD-H、4.6×150mm、40℃,Hexane/EtOH=1/1、UV210nm、1mL/min、RT 37.3min(cf.enantiomer 16.5min)；Mp 196℃；[α]26 D+12.686°(c 0.885,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.52(d,J=9.1Hz,1H),1.70(m,1H),1.78(d,J=9.1Hz,1H),2.01-2.26 (m,3H),3.04-3.17(m,2H),3.32(m,3H),3.45(br.s.,2H),4.41(d,J=6.7Hz,1H),4.91(d,J=11.4Hz,1H),5.06(d,J=11.4Hz,1H),6.19(br.s.,2H),7.33-7.46(m,5H)；MS m/z 438[M+H]+.
參考例20 (3aR,7aS)-2-羥基-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
將硫酸羥胺(24.975g、0.152mol)溶解於水(100mL)中，加入(3aR,7aS)-3a,4,7,7a-四氫異苯并呋喃-1,3-二酮(45.228g)，於混合物中，以15分鐘，每次少量加入25%氫氧化鈉水溶液(50g)，於90℃攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫，吸引濾取析出之結晶，進行脫液30分鐘。將濕結晶於50℃真空乾燥2日，獲得標題化合物42.87g(收率87%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.20-2.31(m,2H),2.56-2.65(m,2H),3.08-3.14(m,2H),5.91(dt,J=0.9,2.7Hz,2H)；MS m/z 166[M-H]-.
參考例21 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(3aR,7aS)-1,3-二側氧基-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-2(3H)-基酯(III-59)
將(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮 雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(1.831g、5mmol)溶解於脫水四氫呋喃(15mL)中，於-20℃冷卻。混合物中加入氯甲酸異丁酯(751mg)、三乙胺(1.111g)，攪拌15分鐘後加入(3aR,7aS)-2-羥基-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(參考例20，919mg)，攪拌0.5小時，再於室溫攪拌0.5小時。反應混合物以氯仿(150mL)稀釋，依序以1M鹽酸(60mL)、飽和碳酸氫鈉水(60mL)、飽和食鹽水(60mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，將濾液減壓濃縮。將獲得之殘渣溶解於氯仿(4mL)，加入己烷(4mL)，攪拌30分鐘，另，加入己烷(2mL)，攪拌30分鐘使熟成。濾取析出之固體，以氯仿/己烷(2/3)之混液洗淨，減壓乾燥，獲得無色結晶性粉末之標題化合物1.419g(收率67%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.67-1.77(m,1H),2.08(d,J=14.2Hz,1H),2.14-2.26(m,2H),2.30(d,J=13.8Hz,2H),2.55-2.66(m,2H),3.10-3.24(m,4H),3.34(bs,1H),4.45(d,J=6.4Hz,1H),4.91(d,J=11.2Hz,1H),5.06(d,J=11.4Hz,1H),5.97(bs,2H),7.34-7.45(m,5H)；MS m/z 426[M+H]+.
參考例22 (3aR,7aS)-2-羥基六氫-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
將硫酸羥胺(24.975g、0.152mol)溶解於水 (75mL)，加入(3aR,7aS)-六氫異苯并呋喃-1,3-二酮(48.000g)。於混合物中，以15分鐘，每次少量加入25%氫氧化鈉水溶液(50g)，於90℃攪拌1小時。將混合物冷卻至室溫，以氯仿50mL萃取2次，以無水硫酸鈉乾燥過濾。 將濾液減壓濃縮，將殘渣溶解於氯仿，過濾不溶物，將溶劑減壓濃縮。於殘渣中加入乙酸乙酯使溶解，將溶劑減壓濃縮，另真空乾燥2日，獲得無色固體之標題化合物49.35g(收率94%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.45(dt,J=3.0,5.9Hz,4H),1.71-1.90(m,4H),2.84-2.92(m,2H),6.01(br s,1H)；MS m/z 168[M-H]-.
參考例23 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(3aR,7aS)-1,3-二側氧基六氫-1H-異吲哚-2(3H)-基酯(III-60)
將(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮 雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(1.831g、5mmol)溶解於脫水四氫呋喃(15mL)，於-20℃冷卻。混合物中加入氯甲酸異丁酯(751mg)、三乙胺(1.111g)，攪拌15分鐘後加入(3aR,7aS)-2-羥基六氫-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(參考例22，919mg)，攪拌0.5小時，再於室溫攪拌0.5小時。反應混合物以氯仿(150mL)稀釋，依序以1M鹽酸(60mL)、飽和碳酸氫鈉水(60mL)、飽和食鹽水(60mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，將濾液減壓濃縮。將獲得之殘渣進行矽膠管柱層析(氯仿/乙酸乙酯=6/1)，獲得無色固體之標題化合物1.294g(收率61%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.50(bs,4H),1.62(bs,1H),1.68-1.84(m,1H),1.91(bs,4H),2.04-2.27(m,2H),3.02(bs,2H),3.15(s,2H),3.35(bs,1H),4.47(d,J=6.6Hz,1H),4.92(d,J=11.2Hz,1H),5.07(d,J=11.4Hz,1H),7.34-7.45(m,5H)；MS m/z 428[M+H]+.
實施例1 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-甲酯
將(2S,5R)-5-(苯甲氧基胺基)哌啶-2-羧酸甲 酯.二鹽酸鹽(參考例1，6.64g、19.7mmol)與甲醇(66.4mL)之混合物冰冷，加入三乙胺(5.57mL)使溶解。混合物中加入二碳酸二-第三丁酯(4.80g)，於室溫攪拌2.5小時。將反應液減壓濃縮後之殘渣以乙酸乙酯稀釋，依序以飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑。將殘渣進行矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=2/1)，獲得標題化合物7.68g(定量的)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.46(s,9H),1.48-1.73(m,2H),1.89-2.01(m,2H),3.00-3.24(m,2H),3.73(s,3H),4.14-4.23(m,1H),4.65-4.79(m,2H),4.90(br.s.,0.5H),5.46(br.s.,1H),7.27-7.38(m,5H)；MS m/z 365[M+H]+.
實施例2 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-乙酯
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-1-(第三丁氧 基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，383mg、1.09mmol)溶解於脫水乙腈(7.0mL)，加入乙基碘(1.7g)及二異丙基乙胺(212mg)，於室溫攪拌一晚。將反應液以乙酸乙酯稀釋，依序以10%檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑。將殘渣進行矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=3/1)，獲得標題化合物339mg(收率82%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.27(m,3H),1.46(m,9H),1.49-1.75(m,2H),1.84-2.03(m,2H),2.97-3.30(m,3H),4.11-4.27(m,2H),4.61-4.82(m,2H),4.86(br.s.,0.5H),5.47(br.s.,1H),7.24-7.40(m,5H)；MS m/z 379[M+H]+.
實施例3 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸2-烯丙酯1-第三丁酯
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-1-(第三丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，1.2g、3.42mmol)溶解於脫水乙腈(18mL)，加入烯丙基溴(496.5mg)，冰冷之。混合物中加入二異丙基乙胺(0.586g)，於室溫攪拌整晚，將反應液以乙酸乙酯(100mL)稀釋，依序以8%檸檬酸(100mL)、飽和碳酸氫鈉水(100mL)、飽和食鹽水(100mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾 燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑。將殘渣進行矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=1/1)，獲得標題化合物1.14g(收率85%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.47(s,9H),1.55-1.76(m,2H),1.90-2.03(m,2H),3.04-3.28(m,2H),4.14(m,1H),4.61-4.69(br.s.,2H),4.74(m,2H),5.26(d,J=10.5Hz,1H),5.35(dd,J=17.2,1.4Hz,1H),5.49(br.s.,1H),5.92(m,1H),7.29-7.41(m,5H)；MS m/z 391[M+H]+.
實施例4 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸2-苯甲酯1-第三丁酯
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-1-(第三丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，578mg、1.65mmol)溶解於脫水乙腈(8mL)，加入苯甲基溴(423mg)、二異丙基乙胺(256mg)，於室溫攪拌整晚。反應液以乙酸乙酯稀釋，依序以10%檸檬酸、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑。將殘渣進行矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=8/1)，獲得標題化合物572mg(收率79%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.37-1.55(m,10H),1.64-1.73(m,1H),1.91-2.03(m,2H),3.04-3.26(m,2H),4.17-4.25(br.s., 1H),4.68-4.80(m,2H),4.97(br.s.,1H),5.14-5.26(m,2H),5.48(br.s.,1H),7.28-7.40(m,10H)；MS m/z 441[M+H]+.
實施例5 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-氰基甲酯
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-1-(第三丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，350mg、1mmol)溶解於脫水乙腈(7.0mL)，加入乙腈氯(755mg)及二異丙基乙胺(193mg)，於室溫攪拌一晚。反應液以乙酸乙酯稀釋，依序以10%檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑。將殘渣進行矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=1/1)，獲得標題化合物384mg(收率99%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.46(s,9H),1.50-1.75(m,2H),1.87-2.06(m,2H),3.08-3.28(m,2H),4.15(m,1H),4.63-4.85(m,4H),4.95(br.s.,0.5H),5.43(br.s.,1H),7.26-7.38(m,5H)；MS m/z 390[M+H]+.
實施例6 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(4-氯苯基)酯
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-1-(第三丁氧 基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，700mg、2.0mmol)溶解於脫水二氯甲烷(7mL)，加入4-氯苯酚(chlorophonol)(308mg)，冰冷之。混合物中，依序加入1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(459mg)、4-二甲胺基吡啶(122mg)，於室溫攪拌整晚。將反應液減壓濃縮後之殘渣以乙酸乙酯稀釋，依序以冰冷10%檸檬酸、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑。將殘渣進行矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=4/1)，獲得標題化合物727mg(收率79%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.47(s,9H),1.53-1.82(m,3H),2.09(m,1H),3.12-3.32(m,2H),4.20(m,1H),4.68-4.81(m,2H),5.09(br.s.,0.5H),5.49(br.s.,1H),7.03(d,J=7.8Hz,2H),7.28-7.41(m,7H)；MS m/z 461[M+H]+.
實施例7 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(2,4,6-三氯苯基)酯
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-1-(第三丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，700mg、2.0mmol)溶解於脫水二氯甲烷(7mL)，加入2,4,6-三氯苯酚(473mg)，冰冷之。混合物中依序加入1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(459mg)、4-二甲胺基吡啶(122mg)，於室溫攪拌整晚。將反應液減壓濃縮後之殘渣以乙酸乙酯稀釋，依序以冰冷10%檸檬酸、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑。將殘渣進行矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=4/1)，獲得標題化合物926mg(收率88%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.47(br.s.,9H),1.65-1.91(m,2H),2.08-2.28(m,2H),3.13-3.37(m,2H),4.17-4.41(m,1H),4.65-4.82(m,2H),5.14(br.s.,1H),5.31(br.s.,0.5H),5.50(br.s.,0.5H),7.22-7.45(m,7H)；MS m/z 529[M+H]+.
實施例8 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(2,3,4,5,6-五氟苯基)酯
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-1-(第三丁氧 基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，435mg、1.24mmol)溶解於脫水二氯甲烷(8mL)，加入2,3,4,5,6-五氟苯酚(274mg)，冰冷之。混合物中依序加入1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(285mg)、4-二甲胺基吡啶(76mg)，於室溫攪拌整晚。將反應液減壓濃縮後之殘渣以乙酸乙酯稀釋，依序以冰冷10%檸檬酸、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑。將殘渣進行矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=8/1)，獲得標題化合物461mg(收率71%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.47(br.s.,9H),1.57-1.72(m,1H),1.77-1.88(m,1H),2.01-2.26(m,2H),3.06-3.39(m,2H),4.17-4.34(m,1H),4.66-4.82(m,2H),5.06(br.s.,1H),5.27(br.s.,0.5H),7.25-7.39(m,5H)；MS m/z 517[M+H]+.
實施例9 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(4-硝基苯基)酯
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-1-(第三丁氧 基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，1.40g、4.0mmol)溶解於脫水二氯甲烷(15mL)，加入4-硝基苯酚(667mg)，冰冷之。混合物中依序加入1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(920mg)、4-二甲胺基吡啶(244mg)，於室溫攪拌整晚。將反應液減壓濃縮後之殘渣以乙酸乙酯稀釋，依序以冰冷10%檸檬酸、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑。將殘渣進行矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=2/1)，獲得標題化合物1.52g(收率80%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.49(s,9H),1.58-1.82(m,2H),2.04-2.21(m,2H),3.20-3.35(m,2H),4.18(m,1H),4.67-4.82(m,2H),5.07(br.s.,1H),6.90(d,J=7.9Hz,2H),7.29-7.39(m,5H),8.15(d,J=7.9Hz,2H)；MS m/z 416[M+H]+.
實施例10 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(4-氰基苯基)酯
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-1-(第三丁氧 基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，565mg、1.61mmol)溶解於脫水二氯甲烷(6mL)，加入4-氰基苯酚(230mg)，冰冷之。混合物中依序加入1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(370mg)、4-二甲胺基吡啶(98mg)，於室溫攪拌整晚。將反應液減壓濃縮後之殘渣以乙酸乙酯稀釋，依序以冰冷10%檸檬酸、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑。將殘渣進行矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=3/1)，獲得標題化合物464mg(收率64%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.47(br s,9H),1.58-1.86(m,2H),2.00-2.22(m,2H),3.11-3.35(m,2H),3.92(s,3H),4.12-4.33(m,1H),4.67-4.83(m,2H),5.11(br.s.,1H),7.16(d,J=8.1Hz,2H),7.26-7.41(m,5H),8.07(br.d.,J=8.1Hz,2H)；MS m/z 452[M+H]+.
實施例11 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(4-胺基甲醯基苯基)酯
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-1-(第三丁氧 基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，1.54g、4.40mmol)溶解於脫水二氯甲烷(20mL)，冰冷之。依序加入4-羥基苯甲醯胺(742mg)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(1.01g)、4-二甲胺基吡啶(273mg)，於室溫攪拌45分鐘。反應液以乙酸乙酯稀釋，依序以冰冷10%檸檬酸、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸餾除去溶劑。將殘渣進行矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=4/1-0/10)，獲得標題化合物1.45g(收率70%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.48(s,9H),1.60-1.83(m,2H),2.05-2.20(m,2H),3.10-3.35(m,1H),4.10-4.35(m,1H),4.72(d,J=11.6Hz,1H),4.77(d,J=11.6Hz,1H),4.93(br.s.,0.5H),5.10(br.s.,0.5H),5.50(br.s.,1H),5.55-6.25(m,2H),7.18(m,2H),7.29-7.39(m,5H),7.85(m,2H)；MS m/z 470[M+H]+.
實施例12 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(4-甲氧基羰基苯基)酯
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-1-(第三丁氧 基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，720mg、2.05mmol)溶解於脫水二氯甲烷(8mL)，加入4-甲氧基羰基苯酚(375mg)，冰冷之。混合物中依序加入1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(473mg)、4-二甲胺基吡啶(125mg)，於室溫攪拌整晚。將反應液減壓濃縮後之殘渣以乙酸乙酯稀釋，依序以冰冷10%檸檬酸、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑。將殘渣進行矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=3/1)，獲得標題化合物834mg(收率84%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.47(br.s.,9H),1.58-1.86(m,2H),2.00-2.22(m,2H),3.11-3.35(m,2H),3.92(s,3H),4.12-4.33(m,1H),4.67-4.83(m,2H),5.11(br.s.,1H),7.16(d,J=8.1Hz,2H),7.26-7.41(m,5H),8.07(br.d.,J=8.1Hz,2H)；MS m/z 485[M+H]+.
實施例13 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(4-甲基磺醯基苯基)酯
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-1-(第三丁氧 基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，898mg、2.56mmol)溶解於脫水二氯甲烷(16mL)，加入4-甲基磺醯基苯酚(530mg)，冰冷之。混合物中依序加入1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(590mg)、4-二甲胺基吡啶(157mg)，於室溫攪拌整晚。將反應液減壓濃縮後之殘渣以乙酸乙酯稀釋，依序以冰冷10%檸檬酸、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑。將殘渣進行矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=2/1)，獲得標題化合物839mg(收率65%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.48(br.s.,9H),1.60-1.84(m,2H),2.02-2.24(m,2H),3.06(s,3H),3.18-3.38(m,2H),4.07-4.24(m,1H),4.66-4.84(m,2H),5.08(br.s.,1H),7.25-7.42(m,7H),7.99(m,2H)；MS m/z 505[M+H]+.
實施例14 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(4-胺基磺醯基苯基)酯
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-1-(第三丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，746mg、2.13mmol)溶解於脫水二氯甲烷(8mL)，加入4-羥基苯磺醯胺(442mg)，冰冷之。混合物中依序加入1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(490mg)、4-二甲胺基吡啶(130mg)，於室溫攪拌整晚。將反應液減壓濃縮後之殘渣以乙酸乙酯稀釋，依序以冰冷10%檸檬酸、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑。將殘渣進行矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=2/1)，獲得標題化合物375mg(收率35%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.47(s,9H),1.54-1.84(m,2H),1.97-2.22(m,2H),3.08-3.36(m,2H),4.11-4.23(m,1H),4.66-4.81(m,2H),4.94(m,1H),5.47(br.s.,1H),7.19-7.45(m,7H),7.95(br.d.,J=8.1Hz,2H)；MS m/z 506[M+H]+.
實施例15 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(喹啉-8-基)酯
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-1-(第三丁氧 基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，700mg、2.0mmol)溶解於脫水二氯甲烷(7mL)，加入8-喹啉酚(348mg)，冰冷之。混合物中依序加入1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(459mg)、4-二甲胺基吡啶(122mg)，於室溫攪拌整晚。將反應液減壓濃縮後之殘渣以乙酸乙酯稀釋，依序以冰冷10%檸檬酸、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑。將殘渣進行矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=3/1)，獲得標題化合物655mg(收率69%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.36-1.57(m,9H),1.79-1.93(m,1H),2.04-2.48(m,3H),3.25-3.66(m,2H),4.17-4.35(m,1H),4.71-4.85(m,2H),5.20(br.s.,0.5H),5.35(br.s.,0.5H),5.58(br.s.,1H),7.26-7.57(m,8H),7.72(br.d.,J=8.2Hz,1H),8.16(d,J=8.2Hz,1H),8.34(m,1H)；MS m/z 478[M+H]+.
實施例16 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(5-氯喹啉-8-基)酯
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-1-(第三丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，824mg、2.35mmol)溶解於脫水二氯甲烷(7mL)，加入5-氯喹啉-8-醇(507mg)，冰冷之。混合物中依序加入1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(541mg)、4-二甲胺基吡啶(144mg)，於室溫攪拌整晚。將反應液減壓濃縮後之殘渣以乙酸乙酯稀釋，依序以冰冷10%檸檬酸、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑。將殘渣進行矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=4/1)，獲得標題化合物841mg(收率70%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.39-1.61(m,9H),1.80-1.92(m,1H),2.01-2.43(m,3H),3.24-3.64(m,2H),4.16-4.35(m,1H),4.69-4.84(m,2H),5.18(br.s.,0.5H),5.34(br.s.,0.5H),5.57(br.s.,1H),7.24-7.45(m,6H),7.52(br.s.,1H),7.60(d,J=7.9Hz,1H),8.54(br.d.,J=7.6Hz,1H),8.87(br.d.,J=3.7Hz,1H)；MS m/z 512[M+H]+.
實施例17 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(吡啶-2-基)酯
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-1-(第三丁氧 基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，813mg、2.32mmol)溶解於脫水二氯甲烷(16mL)，冰冷之。依序加入1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(494mg)、2-羥基吡啶(239mg)、4-二甲胺基吡啶(142mg)，於室溫攪拌1小時。反應液以乙酸乙酯稀釋，依序以冰冷10%檸檬酸、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸餾除去溶劑。將殘渣進行矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=4/1-1/1)，獲得標題化合物586mg(收率59%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.48(s,9H),1.70-1.85(m,2H),2.08-2.21(m,2H),3.16-3.38(m,2H),4.09-4.34(m,1H),4.72(d,J=11.6Hz,1H),4.77(d,J=11.6Hz,1H),4.98(br.s.,0.5H),5.16(br.s.,0.5H),5.50(br.s.,1H),7.20-7.40(m,7H),7.80(m,1H),8.41(m,1H)；MS m/z 428[M+H]+.
實施例18 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-2-(((二乙胺基)氧基)羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-1-(第三丁氧 基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，848mg、2.42mmol)溶解於脫水二氯甲烷(8mL)，加入85% N-羥基二乙胺水溶液(0.84mL)，冰冷之。混合物中依序加入1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(557mg)、4-二甲胺基吡啶(148mg)，於室溫攪拌整晚。將反應液減壓濃縮後之殘渣以乙酸乙酯稀釋，依序以冰冷10%檸檬酸、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑。將殘渣進行矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=2/1)，獲得標題化合物350mg(收率33%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.27(m,3H),1.46(m,9H),1.49-1.75(m,2H),1.84-2.03(m,2H),2.97-3.30(m,3H),4.11-4.27(m,2H),4.61-4.82(m,2H),4.86(br.s.,0.5H),5.47(br.s.,1H),7.24-7.40(m,5H)；MS m/z 422[M+H]+.
實施例19 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-2-((((1-苯基亞乙基)胺基)氧基)羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-1-(第三丁氧 基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，2.54g、7.26mmol)溶解於脫水二氯甲烷(25mL)，依序加入1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基) 碳二亞胺鹽酸鹽(1.67g)及二異丙基乙胺(1.22g)。混合物中加入苯乙酮肟(1.47g)，於室溫攪拌2.5小時。將反應液減壓濃縮之殘渣進行矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=1/1)，獲得標題化合物1.434g(收率42%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.42-1.53(s,9H),1.61-1.81(m,2H),2.05(m,2H),2.37(s,3H),3.11-3.38(m,2H),4.19-4.37(m,1H),4.64-4.83(m,2H),5.51(br.s.,1H),7.25-7.51(m,10H)；MS m/z 468[M+H]+.
實施例20 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)酯
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-1-(第三丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，1.40g、4.0mmol)溶解於脫水二氯甲烷(15mL)，加入2-羥基-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(782mg)，冰冷之。混合物中依序加入1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(920mg)、4-二甲胺基吡啶(244mg)，於室溫攪拌整晚。將反應液減壓濃縮後之殘渣以乙酸乙酯稀釋，依序以冰冷10%檸檬酸、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑。將殘渣進行矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯= 2/1)，獲得標題化合物1.71g(收率86%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.39-1.57(m,9H),1.72-1.88(m,2H),2.09-2.25(m,2H),3.13-3.26(m,1H),3.34(br.s.,1H),4.18-4.30(m,1H),4.69-4.80(m,2H),5.11(br.s.,0.5H),5.41(br.s.,0.5H),5.49(br.s.,1H),7.24-7.40(m,5H),7.76-7.83(m,2H),7.85-7.93(m,2H)；MS m/z 496[M+H]+.
實施例21 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸2-(1H-苯并三唑-1-基)酯1-第三丁酯或(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-2-[(3-氧化-1H-苯并三唑-1-基)羰基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-1-(第三丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，401mg、1.14mmol)溶解於脫水二氯甲烷(4mL)，加入1-羥基苯并三唑(210mg)，冰冷之。混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(263mg)，於室溫攪拌整晚。將反應液減壓濃縮後之殘渣以乙酸乙酯稀釋，依序以冰冷10%檸檬酸、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑。將殘渣進行矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=3/1)，獲得為混合物之標題化合物333mg(收率62%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.35-1.64(m,9H),1.69-1.92(m, 2H),2.08-2.38(m,2H),3.18-3.48(m,2H),4.05-4.16(m,1H),4.67-4.83(m,2H),5.25(dd,J=5.7&3.9Hz,1H),7.25-7.47(m,7H),7.55(m,1H),8.08(m,1H)；MS m/z 468[M+H]+.
實施例22 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(4-側氧基-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)酯或(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-2-[(3-氧化-4-側氧基-1,2,3-苯并三嗪-1(4H)-基)羰基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-1-(第三丁氧 基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，402mg、1.15mmol)溶解於脫水二氯甲烷(8mL)，加入3-羥基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮(224mg)，冰冷之。混合物中依序加入1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(264mg)、4-二甲胺基吡啶(70mg)，於室溫攪拌整晚。將反應液減壓濃縮後之殘渣以乙酸乙酯稀釋，依序以冰冷10%檸檬酸、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑。 將殘渣進行矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=2/1)，獲得為混合物之標題化合物482mg(收率85%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.37-1.60(m,9H),1.75-1.94(m, 2H),2.11-2.33(m,2H),3.20-3.43(m,2H),4.20-4.34(m,1H),4.66-4.82(m,2H),5.19(br.s.,1H),5.48(br.s,1H),7.25-7.44(m,5H),7.85(m,1H),8.02(m,1H),8.24(d,J=7.9Hz,1H),8.36(d,J=8.1Hz,1H)；MS m/z 496[M+H]+.
實施例23 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-2-((十二烷硫基)羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-1-(第三丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，1.2g、3.42mmol)於氬氣大氣下溶解於脫水二氯甲烷(12mL)，於-78℃滴下氯甲酸異丁酯(490mg)後於同溫度加入二異丙基乙胺(464mg)。攪拌30分後以1分鐘慢慢滴下1-十二烷基硫醇(830mg)後於室溫攪拌2小時。反應液以乙酸乙酯(100mL)稀釋，依序以8%檸檬酸(100mL)、飽和碳酸氫鈉水(100mL)、飽和食鹽水(100mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑。將殘渣進行矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=2/1)，獲得油狀之標題化合物104mg(收率6%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.82-0.97(m,5 H),1.14-1.40(m,12H),1.41-1.67(m,17H),1.79-2.15(m,2H),2.88(m,2H),3.13(m,2H),3.88(m,1H),4.27(m,1H),4.61-4.81(m,2H), 5.41(br.s.,1H),7.28-7.41(m,5H),MS m/z 535[M+H]+.
實施例24 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-2-(((4-(第三丁基)苯基)硫基)羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-1-(第三丁氧 基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，1.2g、3.42mmol)溶解於脫水二氯甲烷(18mL)，加入1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(690mg)。於混合物中加入4-第三丁基苯硫醇(0.522g)，於室溫攪拌2.5小時。反應液以乙酸乙酯(100mL)稀釋，依序以8%檸檬酸(100mL)、飽和碳酸氫鈉水(100mL)、飽和食鹽水(100mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑。將殘渣進行矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=1/1)，獲得標題化合物108.8mg(收率6%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.27-1.36(m,18H),1.67-1.77(m,2H),1.87-2.18(m,2H),3.11-3.32(m,2H),4.26-4.46(m,1H),4.67-4.83(m,2H),5.45(br.s.,1H),7.25-7.51(m,9H)；MS m/z 499[M+H]+.
實施例25 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-2-(((4-硝基苯基)硫基)羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-1-(第三丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，1.2g、3.42mmol)溶解於脫水二氯甲烷(18mL)，加入1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(983mg)。於混合物中加入4-硝基苯硫醇(0.707g)，於室溫攪拌2.5小時。反應液以乙酸乙酯(100mL)稀釋，依序以8%檸檬酸(100mL)、飽和碳酸氫鈉水(100mL)、飽和食鹽水(100mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑。將殘渣進行矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=1/1)，獲得標題化合物371mg(收率22%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.55(s,9H),1.58(m,2H),2.07(m,2H),3.05-3.34(m,2H),4.27-4.52(m,1H),4.68-4.77(m,1H),4.77-4.85(m,1H),5.43(br.s.,1H),7.31-7.42(m,5H),7.62(d,J=8.8Hz,2H),8.28(d,J=8.8Hz,2H)；MS m/z 488[M+H]+.
實施例26 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-2-(((吡啶-2-基)硫基)羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-1-(第三丁氧 基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，1.75g、5.0mmol)溶解於脫水二氯甲烷(18mL)，於冰冷下依序加入2,2’-二硫烷二基二吡啶(1.348g、6.0mmol)及三苯基膦(1.622g、6.0mmol)後於室溫攪拌0.6小時。將反應液減壓濃縮，將殘渣進行矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=1/2)，獲得標題化合物2.03g(收率91%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.61-1.71(m,2H),1.91-2.13(m,2H),3.08-3.33(m,2H),4.27-4.45(m,1H),4.68-4.79(m,2H),5.41(br.s.,1H),7.26-7.39(m,6H),7.61(m,1H),7.74(td,J=7.7&.8Hz,1H),8.64(br.s.,1 H)；MS m/z 444[M+H]+.
實施例27 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-2-(((5-硝基吡啶-2-基)硫基)羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-1-(第三丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，1.75g、5.0mmol)溶解於脫水二氯甲烷(18mL)，於冰冷下依序加入2,2’-二硫二基(disulfanediyl)雙(5-硝基吡啶)(1.94g)及三苯基膦(1.622g)後於室溫攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，將殘渣進行矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=1/1)，獲得標題化合物2.306g (收率94%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.65(m,2H),2.02(m,2H),3.07-3.28(m,2H),4.272-4.51(m,1H),4.67-4.80(m,2H),5.17(br.s.,1H),7.26-7.41(m,5H),7.93(m,1H),8.50(dd,J=8.7&2.7Hz,1H),9.40(br.s.,1H)；MS m/z 489[M+H]+.
實施例28 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-2-((2-硫酮基-1,3-噻唑啶-3-基)羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-1-(第三丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，379mg、1.08mmol)溶解於脫水二氯甲烷(7mL)中，加入1,3-噻唑啶-2-硫酮(184mg)，冰冷之。混合物中依序加入1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(295mg)、4-二甲胺基吡啶(63mg)，於室溫攪拌4小時。將反應液減壓濃縮後之殘渣以乙酸乙酯稀釋，依序以冰冷10%檸檬酸、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑。將殘渣進行矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=2/1)，獲得標題化合物288mg(收率59%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.44(br s,9H),1.49-1.90(m,3H),2.09-2.21(m,1H),3.13-4.22(m,5H),4.45-4.63(m,2H),4.66-4.78(m,2H),4.74(d,J=11.5Hz,1H),5.44(br.s.,1H), 6.19(br.s.,0.5H),6.51(br.s.,0.5H),7.24-7.39(m,5H)；MS m/z 452[M+H]+.
實施例29 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-2-((2-硫酮基-1,3-噁唑啶-3-基)羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-1-(第三丁氧 基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，755mg、2.15mmol)溶解於脫水二氯甲烷(8mL)，加入1,3-噁唑啶-2-硫酮(267mg)，冰冷之。混合物中依序加入1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(496mg)、4-二甲胺基吡啶(55mg)，於室溫攪拌整晚。將反應液減壓濃縮後之殘渣以乙酸乙酯稀釋，依序以冰冷10%檸檬酸、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑。將殘渣進行矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=2/1)，獲得標題化合物334mg(收率36%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.44(br.s.,9H),1.49-1.90(m,3H),2.09-2.21(m,1H),3.13-4.22(m,5H),4.45-4.63(m,2H),4.66-4.78(m,2H),4.74(d,J=11.5Hz,1H)5.44(br.s.,1H),6.19(br.s.,0.5H),6.51(br.s.,0.5H),7.24-7.39(m,5H)；MS m/z 436[M+H]+.
實施例30 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸第三丁酯2-(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)酯(II-30)
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-1-(第三丁氧 基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，6.75g、19.26mmol)溶解於脫水二氯甲烷(80mL)，加入1-羥基吡咯啶-2,5-二酮(6.65g)，冰冷之。混合物中依序加入1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(4.62g)、4-二甲胺基吡啶(1.2g)，於室溫攪拌整晚。將反應液減壓濃縮後之殘渣以乙酸乙酯稀釋，依序以冰冷10%檸檬酸、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑。 將殘渣進行矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=1/1)，獲得標題化合物5.61g(收率71%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.42-1.54(m,9H),1.70-1.77(m,2H),2.09-2.21(m,2H),2.84(br.s.,4H),3.13-3.26(m,1H),3.29(br.s.,1H),4.18-4.27(m,1H),4.67-4.78(m,2H),5.06(br.s.,0.5H),5.35(br.s.,0.5H),5.46(br.s.,1H),7.28-7.39(m,5H)；MS m/z 448[M+H]+.
實施例31 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-((1R,2S,6R,7S)-3,5-二側氧基-4-氮雜三環[5.2.1.02,6]癸-8- 烯-4-基)酯(II-31)
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-1-(第三丁氧 基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，1.40g、4.0mmol)溶解於脫水二氯甲烷(15mL)，加入(1R,2S,6R,7S)-4-羥基-4-氮雜三環[5.2.1.02,6]癸-8-烯-3,5-二酮(859mg)，冰冷之。混合物中依序加入1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(920mg)、4-二甲胺基吡啶(244mg)，於室溫攪拌整晚。將反應液減壓濃縮後之殘渣以乙酸乙酯稀釋，依序以冰冷10%檸檬酸、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑。將殘渣進行矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=2/1)，獲得無色結晶性粉末之標題化合物1.87g(收率92%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.46(s,9H),1.52(m,1H),1.65-1.83(m,3H),1.93-2.19(m,2H),3.09-3.23(m,2H),3.26(m,1H),3.32(br.s.,2H),3.44(br.s.,2H),4.12-4.24(m,1H),4.68(d,J=11.5Hz,1H),4.74(d,J=11.5Hz,1H),4.99(br.s.,0.5H),5.28(br.s.,0.5H),5.44(br.s.,1H),6.20(br.s.,2H),7.24-7.40(m,5H)；MS m/z 512[M+H]+.
實施例32 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷 -2-羧酸甲酯
步驟1 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-甲酯或(2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-甲酯
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-甲酯(實施例1，364mg、1mmol)溶解於脫水二氯甲烷(8mL)，加入二異丙基乙胺(260mg)，冰冷之。混合物中加入三光氣(169mg)，攪拌0.5小時，以TLC確認標題化合物之合成結束。該化合物不進行精製分離，進行下一步驟。
步驟2 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)哌啶-2-羧酸甲酯或(2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)哌啶-2-羧酸甲酯之甲磺酸鹽
於冰冷下，在上述步驟1之混合物中加入甲磺酸(0.65mL)，攪拌5分鐘，以TLC確認標題化合物之合成結束。該化合物不進行精製分離，進行下一步驟。
步驟3 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸甲酯
於冰冷1M碳酸氫鉀水溶液(1.1g/9mL)中滴下上述步驟2之混合物，攪拌0.5小時。混合物中加入乙酸乙酯(65mL)，分層，有機層依序以1M鹽酸(20mL)、飽和碳酸氫鈉水(20mL)、飽和食鹽水(20mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮。將殘渣進行矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=1/1)，獲得無色結晶性粉末之標題化合物215mg(3步驟總收率74%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.26(m,1H),1.63-1.73(m,1H),1.99-2.15(m,2H),2.90(d,J=12.0Hz,1H),3.07(br.d.,J=12.0Hz,1H),3.32(m,1H),3.78(s,3H),4.08-4.17(m,1H),4.90(d,J=11.4Hz,1H),5.06(d,J=11.4Hz,1H),7.33-7.46(m,5H)；MS m/z 291[M+H]+.
實施例33 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸乙酯
步驟1 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-乙酯或(2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-乙酯
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三 丁酯2-乙酯(實施例2、398mg、1.05mmol)溶解於脫水二氯甲烷(8mL)，加入二異丙基乙胺(260mg)，冰冷之。混合物中加入三光氣(169mg)，攪拌0.5小時，以TLC確認標題化合物之合成結束。該化合物不進行精製分離，進行下一步驟。
步驟2 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)哌啶-2-羧酸乙酯或(2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)哌啶-2-羧酸乙酯之甲磺酸鹽
於冰冷下，於上述步驟1之混合物中加入甲磺酸(0.65mL)，攪拌5分鐘，以TLC確認標題化合物之合成結束。該化合物不進行精製分離，進行下一步驟。
步驟3 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸乙酯
於冰冷1M碳酸氫鉀水溶液(1.1g/9mL)中滴下步驟2之混合物，攪拌0.5小時，加入乙酸乙酯(65mL)，分層，有機層依序以1M鹽酸(20mL)、飽和碳酸氫鈉水(20mL)、飽和食鹽水(20mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾、減壓濃縮。將殘渣進行矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=1/3)，獲得標題化合物271mg(3步驟總收率85%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.30(m,3H),1.55-1.76(m,1H),1.97-2.17(m,3H),2.93(d,J=12.0Hz,1H),3.06(br.d.,J=12.0Hz,1H),3.32(m,1H),4.10(m,1H),4.17-4.31(m,2H), 4.90(d,J=11.4Hz,1H),5.06(d,J=11.4Hz,1H),7.31-7.47(m,5H)；MS m/z 305[M+H]+.
實施例34 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸烯丙酯
步驟1 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸2-烯丙酯1-第三丁酯或(2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸2-烯丙酯1-第三丁酯
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸2-烯丙酯1-第三丁酯(實施例3，390mg、1.0mmol)溶解於脫水二氯甲烷(8mL)，加入二異丙基乙胺(258mg)，冰冷之。混合物中加入三光氣(169mg)，攪拌20分鐘，以TLC確認標題化合物之合成結束。該化合物不進行精製分離，進行下一步驟。
步驟2 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)哌啶-2-羧酸烯丙酯或(2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)哌啶-2-羧酸烯丙酯之甲磺酸鹽
於冰冷下，於上述步驟1之混合物中加入甲磺酸 (947mg)，攪拌40分鐘，以TLC確認標題化合物之合成結束。該化合物不進行精製分離，進行下一步驟。
步驟3 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸烯丙酯
於1M碳酸氫鉀水溶液(9mL)中滴下上述步驟2之混合物，攪拌整晚，反應溶劑以乙酸乙酯(100mL)稀釋，依序以0.1M鹽酸(100mL)、飽和碳酸氫鈉水(100mL)、飽和食鹽水(100mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾、減壓濃縮。將殘渣進行矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=1/1)，獲得油狀物之標題化合物38.4mg(3步驟總收率12%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.69(m,1H),2.02-2.15(m,3H),2.93(d,J=12.0Hz,1H),3.07(m,1H),3.31(m,1H),4.14(dd,J=6.5,2.6Hz,1H),4.67(ddd,J=5.9,1.5,1.2Hz,1H),4.91(d,J=11.5Hz,1H),5.06(d,J=11.5Hz,1H),5.26(m,1H),5.34(m,1H),5.92(m,1H),7.36-7.42(m,5H)；MS m/z 317[M+H]+.
實施例35 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸苯甲酯
步驟1 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸2-苯甲酯1-第三丁酯或(2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸2-苯甲酯1-第三丁酯
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸2-苯甲酯1-第三丁酯(實施例4，451mg、1.02mmol)溶解於脫水二氯甲烷(8mL)，加入二異丙基乙胺(260mg)，冰冷之。混合物中加入三光氣(169mg)，攪拌0.5小時，以TLC確認標題化合物之合成結束。該化合物不進行精製分離，進行下一步驟。
步驟2 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)哌啶-2-羧酸苯甲酯或(2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)哌啶-2-羧酸苯甲酯之甲磺酸鹽
於冰冷下，在上述步驟1之混合物中加入甲磺酸(0.65mL)，攪拌5分鐘，以TLC確認標題化合物之合成結束。該化合物不進行精製分離，進行下一步驟。
步驟3 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸苯甲酯
於1M碳酸氫鉀水溶液(1.1g/9mL)中滴下上述步驟2之混合物，攪拌0.5小時，反應溶劑以乙酸乙酯(65mL)稀釋，依序以1M鹽酸(20mL)、飽和碳酸氫鈉水(20mL)、飽和食鹽水(20mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾、減壓濃 縮。將殘渣進行矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=1/2)，獲得標題化合物301mg(3步驟總收率80%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.59-1.68(m,1H),2.01-2.20(m,3H),2.89(d,J=11.9Hz,2H),3.05(d,J=11.9Hz,2H),3.30(br.s.,1H),4.16(m,1H),4.92(d,J=11.4Hz,1H),5.07(d,J=11.4Hz,1H),5.24(s,2H),7.32-7.46(m,10H)；MS m/z 367[M+H]+.
實施例36 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸氰基甲酯
步驟1 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(氰基甲基)酯或(2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(氰基甲基)酯
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-氰基甲酯(實施例5，403mg、1.03mmol)溶解於脫水二氯甲烷(8mL)，加入二異丙基乙胺(260mg)，冰冷之。混合物中加入三光氣(169mg)，攪拌0.5小時，以TLC確認標題化合物之合成結束。該化合物不進行精製分離，進行下一步驟。
步驟2 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)哌啶-2-羧酸氰基甲酯或(2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)哌啶-2-羧酸氰基甲酯之甲磺酸鹽
於冰冷下，於上述步驟1之混合物中加入甲磺酸(0.65mL)，攪拌5分鐘，以TLC確認標題化合物之合成結束。該化合物不進行精製分離，進行下一步驟。
步驟3 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸氰基甲酯
於冰冷1M碳酸氫鉀水溶液(1.1g/9mL)中滴下上述步驟2之混合物，攪拌0.5小時，加入乙酸乙酯(65mL)，分層，有機層依序以1M鹽酸(20mL)、飽和碳酸氫鈉水(20mL)、飽和食鹽水(20mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾、減壓濃縮。將殘渣進行矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=1/2)，獲得標題化合物228mg(3步驟總收率70%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.53(m,1H),1.63-1.75(m,1H),2.03-2.23(m,2H),2.86(d,J=12.0Hz,1H),3.07-3.14(m,1H),3.34(m,1H),4.21(d,J=6.7Hz,1H),4.80(m,2H),4.91(d,J=11.4Hz,1H),5.06(d,J=11.4Hz,1H),7.33-7.47(m,5H)；MS m/z 316[M+H]+.
實施例37 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸4-氯苯酯
步驟1 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(4-氯苯基)酯或(2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(4-氯苯基)酯
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(4-氯苯基)酯(實施例6，504mg、1.09mmol)溶解於脫水二氯甲烷(8mL)，加入二異丙基乙胺(260mg)，冰冷之。混合物中加入三光氣(169mg)，攪拌0.5小時，以TLC確認標題化合物之合成結束。該化合物不進行精製分離，進行下一步驟。
步驟2 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)哌啶-2-羧酸4-氯苯酯或(2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)哌啶-2-羧酸4-氯苯酯之甲磺酸鹽
於冰冷下，於上述步驟1之混合物中加入甲磺酸(0.65mL)，攪拌5分鐘，以TLC確認標題化合物之合成結束。該化合物不進行精製分離，進行下一步驟。
步驟3 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸4-氯苯酯
於冰冷1M碳酸氫鉀水溶液(1.1g/9mL)中滴下上述步驟2之混合物，攪拌0.5小時，加入乙酸乙酯(65mL)，分層，有機層依序以1M鹽酸(20mL)、飽和碳酸氫鈉水(20mL)、飽和食鹽水(20mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾、減壓濃縮。將殘渣進行矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=3/1)，獲得標題化合物207mg(3步驟總收率49%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.67-1.80(m,1H),2.06-2.28(m,3H),3.05(d,J=11.9Hz,1H),3.16(dt,J=11.9&3.1Hz,1H),3.37(m,1H),4.36(dd,J=7.2&1.9Hz,1H),4.93(d,J=11.4Hz,1H),5.08(d,J=11.4Hz,1H),7.05(m,2H),7.31-7.49(m,7H)；MS m/z 387[M+H]+.
實施例38 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸2,4,6-三氯苯酯
步驟1 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(2,4,6-三氯苯基)酯或(2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(2,4,6-三氯苯基)酯
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三 丁酯2-(2,4,6-三氯苯基)酯(實施例7，530mg、1.00mmol)溶解於脫水二氯甲烷(8mL)，加入二異丙基乙胺(260mg)，冰冷之。混合物中加入三光氣(169mg)，攪拌0.5小時，以TLC確認標題化合物之合成結束。該化合物不進行精製分離，進行下一步驟。
步驟2 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)哌啶-2-羧酸2,4,6-三氯苯酯或(2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)哌啶-2-羧酸2,4,6-三氯苯酯之甲磺酸鹽
於冰冷下，於上述步驟1之混合物中加入甲磺酸(0.65mL)，攪拌5分鐘，以TLC確認標題化合物之合成結束。該化合物不進行精製分離，進行下一步驟。
步驟3 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸2,4,6-三氯苯酯
於冰冷1M碳酸氫鉀水溶液(1.1g/9mL)中滴下上述步驟2之混合物，攪拌0.5小時，加入乙酸乙酯(65mL)，分層，有機層依序以1M鹽酸(20mL)、飽和碳酸氫鈉水(20mL)、飽和食鹽水(20mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾、減壓濃縮。將殘渣進行矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=5/1)，獲得標題化合物207mg(3步驟總收率45%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.67-1.81(m,1H),2.07-2.19(m,1H),2.25-2.35(m,2H),3.19(m,1H),3.34(m,1H),4.50(t,J=4.7Hz,1H),4.93(d,J=11.4Hz,1H),5.09(d,J=11.4Hz, 1H),7.32-7.52(m,7H)；MS m/z 455[M+H]+
實施例39 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸2,3,4,5,6-五氟苯酯
步驟1 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(2,3,4,5,6-五氟苯基)酯或(2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(2,3,4,5,6-五氟苯基)酯
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(2,3,4,5,6-五氟苯基)酯(實施例8，524mg、1.00mmol)溶解於脫水二氯甲烷(8mL)，加入二異丙基乙胺(260mg)，冰冷之。混合物中加入三光氣(169mg)，攪拌0.5小時，以TLC確認標題化合物之合成結束。該化合物不進行精製分離，進行下一步驟。
步驟2 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)哌啶-2-羧酸2,3,4,5,6-五氟苯酯或(2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)哌啶-2-羧酸2,3,4,5,6-五氟苯酯之甲磺酸鹽
於冰冷下，於上述步驟1之混合物中加入甲磺酸(0.65mL)，攪拌5分鐘，以TLC確認標題化合物之合成結束。該化合物不進行精製分離，進行下一步驟。
步驟3 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸2,3,4,5,6-五氟苯酯
於冰冷1M羰酸氫鉀水溶液(1.1g/9mL)中滴下上述步驟2之混合物，攪拌0.5小時。混合物中加入乙酸乙酯(65mL)，分層，有機層依序以1M鹽酸(20mL)、飽和碳酸氫鈉水(20mL)、飽和食鹽水(20mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾、減壓濃縮。將殘渣進行矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=6/1)，獲得標題化合物295mg(3步驟總收率66%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.65-1.80(m,1H),2.07-2.36(m,3H),2.98(d,J=12.0Hz,1H),3.19(m,1H),3.37(m,1H),4.50(d,J=7.2Hz,1H),4.93(d,J=11.4Hz,1H),5.09(d,J=11.4Hz,1H),7.32-7.49(m,5H)；MS m/z 443[M+H]+
實施例40 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸4-硝基苯酯
步驟1 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(4-硝基苯基)酯或(2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(4-硝基苯基)酯
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(4-硝基苯基)酯(實施例9，470mg、1mmol)溶解於脫水二氯甲烷(8mL)，加入二異丙基乙胺(260mg)，冰冷之。混合物中加入三光氣(169mg)，攪拌0.5小時，以TLC確認標題化合物之合成結束。該化合物不進行精製分離，進行下一步驟。
步驟2 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)哌啶-2-羧酸4-硝基苯酯或(2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)哌啶-2-羧酸4-硝基苯酯之甲磺酸鹽
於冰冷下，於上述步驟1之混合物中加入甲磺酸(0.65mL)，攪拌5分鐘，以TLC確認標題化合物之合成結束。該化合物不進行精製分離，進行下一步驟。
步驟3 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸4-硝基苯酯
於冰冷1M碳酸氫鉀水溶液(1.1g/9mL)中滴下上述步驟2之混合物，攪拌0.5小時，加入乙酸乙酯(65mL)，分層，有機層依序以1M鹽酸(20mL)、飽和碳酸氫鈉水 (20mL)、飽和食鹽水(20mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾、減壓濃縮。殘渣中之固體以乙酸乙酯/己烷(1/1)洗淨、乾燥，獲得標題化合物211mg(3步驟總收率53%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.69-1.81(m,1H),2.09-2.32(m,3H),3.04(d,J=11.9Hz,1H),3.18(m,1H),3.39(m,1H),4.41(dd,J=7.5&1.9Hz,1H),4.94(d,J=11.4Hz,1H),5.09(d,J=11.4Hz,1H),7.28-7.34(m,2H),7.35-7.53(m,5H),8.25-8.38(m,2H)；MS m/z 398[M+H]+.
實施例41 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸4-氰基苯酯
步驟1 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(4-氰基苯基)酯或(2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(4-氰基苯基)酯
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(4-氰基苯基)酯(實施例10，460mg、1.02mmol)溶解於脫水二氯甲烷(6mL)，加入二異丙基乙胺(260mg)，冰冷之。混合物中加入三光氣(170mg)，攪拌0.5小時，以TLC 確認標題化合物之合成結束。該化合物不進行精製分離，進行下一步驟。
步驟2 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)哌啶-2-羧酸4-氰基苯酯或(2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)哌啶-2-羧酸4-氰基苯酯之甲磺酸鹽
於冰冷下，於上述步驟1之混合物中加入甲磺酸(0.65mL)，攪拌5分鐘，以TLC確認標題化合物之合成結束。該化合物不進行精製分離，進行下一步驟。
步驟3 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸4-氰基苯酯
於冰冷1M碳酸氫鉀水溶液(1.1g/9mL)中滴下上述步驟2之混合物，攪拌0.5小時，加入乙酸乙酯(65mL)，分層，有機層依序以1M鹽酸(20mL)、飽和碳酸氫鈉水(20mL)、飽和食鹽水(20mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾、減壓濃縮。將殘渣進行矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=2/1)，獲得標題化合物73mg(3步驟總收率19%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.67-1.82(m,1H),2.06-2.30(m.3H),3.06(m,1H),3.17(m,1H),3.38(m,1H),3.92(m,3H),4.39(dd,J=7.2&2.0Hz,1H),4.93(d,J=11.4Hz,1H),5.09(d,J=11.4Hz,1H),7.13-7.50(m,7H),8.04-8.17(m,2H)；MS m/z 378[M+H]+.
實施例42 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸4-胺基甲醯基苯酯
步驟1 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(4-胺基甲醯基苯基)酯或(2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(4-胺基甲醯基苯基)酯
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(4-胺基甲醯基苯基)酯(實施例11，739mg、1.57mmol)溶解於脫水二氯甲烷(14mL)，冰冷之。加入二異丙基乙胺(407mg)、三光氣(275mg)，攪拌0.5小時，以TLC確認標題化合物之合成結束。該化合物不進行精製分離，進行下一步驟。
步驟2 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)哌啶-2-羧酸4-胺基甲醯基苯酯或(2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)哌啶-2-羧酸4-胺基甲醯基苯酯之甲磺酸鹽
於冰冷下，於上述步驟1之混合物中加入甲磺酸(1.04mL)，攪拌15分鐘，以TLC確認標題化合物之合成結 束。該化合物不進行精製分離，進行下一步驟。
步驟3 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸4-胺基甲醯基苯酯
於冰冷1M碳酸氫鉀水溶液(1.76g/18mL)中滴下上述步驟2之混合物，攪拌0.5小時後加入乙酸乙酯(70mL)，分層，有機層依序以10%檸檬酸(20mL)、飽和碳酸氫鈉水(20mL)、飽和食鹽水(20mL)洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮。將殘渣進行矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=1/2-0/10)，獲得標題化合物382mg(3步驟總收率61%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.70-1.80(m,1H),2.08-2.30(m,3H),3.07(d,J=12.0Hz,1H),3.18-3.20(m,1H),3.39(m,1H),4.39(dd,J=7.1&2.2Hz,1H),4.93(d,J=11.4Hz,1H),5.08(d,J=11.4Hz,1H),5.50-6.30(m,2H),7.20(m,2H),7.35-7.53(m,5H),7.86(m,2H)；MS m/z 396[M+H]+.
實施例43 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸4-甲氧基羰基苯酯
步驟1 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(4-甲氧基羰基苯基)酯或(2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(4-甲氧基羰基苯基)酯
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(4-甲氧基羰基苯基)酯(實施例12，628mg、1.30mmol)溶解於脫水二氯甲烷(8mL)，加入二異丙基乙胺(260mg)，冰冷之。混合物中加入三光氣(169mg)，攪拌0.5小時，以TLC確認標題化合物之合成結束。該化合物不進行精製分離，進行下一步驟。
步驟2 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)哌啶-2-羧酸4-甲氧基羰基苯酯或(2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)哌啶-2-羧酸4-甲氧基羰基苯酯之甲磺酸鹽
於冰冷下，於上述步驟1之混合物中加入甲磺酸(0.65mL)，攪拌5分鐘，以TLC確認標題化合物之合成結束。該化合物不進行精製分離，進行下一步驟。
步驟3 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸4-甲氧基羰基苯酯
於冰冷1M碳酸氫鉀水溶液(1.1g/9mL)中滴下上述步驟2之混合物，攪拌0.5小時，加入乙酸乙酯(65mL)，分層，有機層依序以1M鹽酸(20mL)、飽和碳酸氫鈉水 (20mL)、飽和食鹽水(20mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾、減壓濃縮。殘渣中之固體以乙酸乙酯/己烷(1/1)洗淨、乾燥，獲得標題化合物180mg(3步驟總收率34%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.67-1.82(m,1H),2.06-2.30(m.3H),3.06(m,1H),3.17(m,1H),3.38(m,1H),3.92(m,3H),4.39(dd,J=7.2&2.0Hz,1H),4.93(d,J=11.4Hz,1H),5.09(d,J=11.4Hz,1H),7.13-7.50(m,7H),8.04-8.17(m,2H)；MS m/z 411[M+H]+.
實施例44 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸4-甲基磺醯基苯酯
步驟1 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(4-甲基磺醯基苯基)酯或(2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(4-甲基磺醯基苯基)酯
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(4-甲基磺醯基苯基)酯(實施例13，493mg、0.98mmol)溶解於脫水二氯甲烷(8mL)，加入二異丙基乙胺(260mg)，冰冷之。混合物中加入三光氣(169mg)，攪拌0.5小時，以 TLC確認標題化合物之合成結束。該化合物不進行精製分離，進行下一步驟。
步驟2 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)哌啶-2-羧酸4-甲基磺醯基苯酯或(2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)哌啶-2-羧酸4-甲基磺醯基苯酯之甲磺酸鹽
於冰冷下，於上述步驟1之混合物中加入甲磺酸(0.65mL)，攪拌5分鐘，以TLC確認標題化合物之合成結束。該化合物不進行精製分離，進行下一步驟。
步驟3 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸4-甲基磺醯基苯酯
於冰冷1M碳酸氫鉀水溶液(1.1g/9mL)中滴下上述步驟2之混合物，攪拌0.5小時，加入乙酸乙酯(65mL)，分層，有機層依序以1M鹽酸(20mL)、飽和碳酸氫鈉水(20mL)、飽和食鹽水(20mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾、減壓濃縮。殘渣中之固體以己烷/乙酸乙酯(1/1)洗淨、濾取、乾燥，獲得標題化合物239mg(3步驟總收率57%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.69-1.81(m,1H),2.07-2.34(m.3H),2.99-3.11(m,4H),3.13-3.23(m,1H),3.39(m,1H),4.41(d,J=5.5Hz,1H),4.94(d,J=11.4Hz,1H),5.09(d,J=11.4Hz,1H),7.29-7.58(m,7H),7.94-8.11(m,2H)；MS m/z 431[M+H]+.
實施例45 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸喹啉-8-基酯
步驟1 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(喹啉-8-基)酯或(2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(喹啉-8-基)酯
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(喹啉-8-基)酯(實施例15，488mg、1.02mmol)溶解於脫水二氯甲烷(8mL)，加入二異丙基乙胺(260mg)，冰冷之。混合物中加入三光氣(169mg)，攪拌0.5小時，以TLC確認標題化合物之合成結束。該化合物不進行精製分離，進行下一步驟。
步驟2 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)哌啶-2-羧酸喹啉-8-基酯或(2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)哌啶-2-羧酸喹啉-8-基酯之甲磺酸鹽
於冰冷下，於上述步驟1之混合物中加入甲磺酸(0.65mL)，攪拌5分鐘，以TLC確認標題化合物之合成結 束。該化合物不進行精製分離，進行下一步驟。
步驟3 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸喹啉-8-基酯
於冰冷1M碳酸氫鉀水溶液(1.1g/9mL)中滴下上述步驟2之混合物，攪拌0.5小時，加入乙酸乙酯(65mL)，分層，有機層依序以1M鹽酸(20mL)、飽和碳酸氫鈉水(20mL)、飽和食鹽水(20mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾、減壓濃縮。將殘渣進行矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=1/1)，獲得標題化合物265mg(3步驟總收率64%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.87-2.02(m,1H),2.07-2.21(m,1H),2.24-2.39(m,1H),2.45(dd,J=15.3&6.8Hz,1H),3.20(br d,J=12.0Hz,1H),3.44(br.s.,1H),3.83(d,J=12.0Hz,1H),4.58(d,J=7.7Hz,1H),4.96(d,J=11.3Hz,1H),5.11(d,J=11.3Hz,1H),7.29-7.57(m,8H),7.72(d,J=7.2Hz,1H),8.16(m,1H),8.80(m,1H)；MS m/z 404[M+H]+
實施例46 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸5-氯喹啉-8-基酯
步驟1 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(5-氯喹啉-8-基)酯或(2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(5-氯喹啉-8-基)酯
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(5-氯喹啉-8-基)酯(實施例16，586mg、1.14mmol)溶解於脫水二氯甲烷(8mL)，加入二異丙基乙胺(260mg)，冰冷之。混合物中加入三光氣(169mg)，攪拌0.5小時，以TLC確認標題化合物之合成結束。該化合物不進行精製分離，進行下一步驟。
步驟2 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)哌啶-2-羧酸5-氯喹啉-8-基酯或(2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)哌啶-2-羧酸5-氯喹啉-8-基酯之甲磺酸鹽
於冰冷下，於上述步驟1之混合物中加入甲磺酸(0.65mL)，攪拌5分鐘，以TLC確認標題化合物之合成結束。該化合物不進行精製分離，進行下一步驟。
步驟3 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸5-氯喹啉-8-基酯
於冰冷1M碳酸氫鉀水溶液(1.1g/9mL)中滴下上述步驟2之混合物，攪拌0.5小時，加入乙酸乙酯(65mL)，分層，有機層依序以1M鹽酸(20mL)、飽和碳酸氫鈉水(20mL)、飽和食鹽水(20mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過 濾、減壓濃縮。殘渣之固體以少量乙酸乙酯洗淨，獲得標題化合物178mg(3步驟總收率36%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.84-1.99(m,1H),2.09-2.21(m,1H),2.24-2.48(m,2H),3.20(m,1H),3.42(br.s.,1H),3.75(d,J=12.0Hz,1H),4.57(d,J=7.7Hz,1H),4.96(d,J=11.4Hz,1H),5.12(d,J=11.4Hz,1H),7.33-7.58(m,7H),7.62(d,J=8.2Hz,1H),8.57(dd,J=8.6&1.6Hz,1H)8.86(dd,J=4.2&1.6Hz,1H)；MS m/z 438[M+H]+
實施例47 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸二乙胺酯
步驟1 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)-2-(((二乙胺基)氧基)羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯或(2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)-2-(((二乙胺基)氧基)羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-2-(((二乙胺基)氧基)羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(實施例18，424mg、1.00mmol)溶解於脫水二氯甲烷(8mL)，加入二異丙基乙胺(260mg)，冰冷之。混合物中加入三光氣(169mg)，攪拌0.5小時，以TLC 確認標題化合物之合成結束。該化合物不進行精製分離，進行下一步驟。
步驟2 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)-2-(((二乙胺基)氧基)羰基)哌啶或(2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)-2-(((二乙胺基)氧基)羰基)哌啶之甲磺酸鹽
於冰冷下，於上述步驟1之混合物中加入甲磺酸(0.65mL)，攪拌5分鐘，以TLC確認標題化合物之合成結束。該化合物不進行精製分離，進行下一步驟。
步驟3 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸二乙胺酯
於冰冷1M碳酸氫鉀水溶液(1.1g/9mL)中滴下上述步驟2之混合物，攪拌0.5小時，加入乙酸乙酯(65mL)，分層，有機層依序以1M鹽酸(20mL)、飽和碳酸氫鈉水(20mL)、飽和食鹽水(20mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾、減壓濃縮。將殘渣進行矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=2/1)，獲得標題化合物203mg(3步驟總收率58%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.05-1.18(m,6H),1.64-1.80(m,1H),1.97-2.19(m,3H),2.88-2.99(m,4H),3.04(s,2H),3.30(br.s.,1H),4.13(m,1H),4.90(d,J=11.4Hz,1H),5.05(d,J=11.4Hz,1H),7.29-7.48(m,5H)；MS m/z 348[M+H]+.
實施例48 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-2-((((1-苯基亞乙基)胺基)氧基)羰 基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-7-酮
步驟1 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)-2-((((1-苯基亞乙基)胺基)氧基)羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯或(2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)-2-((((1-苯基亞乙基)胺基)氧基)羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-2-((((1-苯基亞乙基)胺基)氧基)羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(實施例19，1.434g、3.067mmol)溶解於脫水二氯甲烷(32mL)，加入二異丙基乙胺(792mg)，冰冷之。混合物中加入三光氣(518mg)，攪拌15分鐘，以TLC確認標題化合物之合成結束。該化合物不進行精製分離，進行下一步驟。
步驟2 ((3R,6S)-6-((((1-苯基亞乙基)胺基)氧基)羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸三氯甲酯苯甲氧酯或(苯甲氧基)((3R,6S)-6-((((1-苯基亞乙基)胺基)氧基)羰基)哌啶-3-基)胺基甲醯氯之甲磺酸鹽
於冰冷下，於上述步驟1之混合物中加入甲磺酸(2.95g)，攪拌30分鐘，以TLC確認標題化合物之合成結束。該化合物不進行精製分離，進行下一步驟。
步驟3 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-2-((((1-苯基亞乙基)胺基)氧基)羰基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-7-酮
於冰冷1M碳酸氫鉀水溶液(33mL)中滴下上述步驟2之混合物，攪拌1小時，反應溶劑以乙酸乙酯(100mL)稀釋，依序以0.1M鹽酸(100mL)、飽和碳酸氫鈉水(100mL)、飽和食鹽水(100mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑。將殘渣進行矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=1/1)，獲得標題化合物66mg(3步驟總收率6%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.81(m,1H),2.03-2.22(m,2H),2.38(m,1H),2.41(s.,3H),3.09(m,1H),3.16(m,1H),3.25(br.s.,1H),4.33(m,1H),4.93(d,J=11.4Hz,1H),5.08(d,J=11.5Hz,1H),7.32-7.49(m,8 H),7.75(m,2H)；MS m/z 394[M+H]+.
實施例49 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基酯
步驟1 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2- 基)酯或(2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)酯
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)酯(實施例20，495mg、1mmol)溶解於脫水二氯甲烷(8mL)，加入二異丙基乙胺(260mg)，冰冷之。混合物中加入三光氣(169mg)，攪拌0.5小時，以TLC確認標題化合物之合成結束。該化合物不進行精製分離，進行下一步驟。
步驟2 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)哌啶-2-羧酸1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基酯或(2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)哌啶-2-羧酸1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基酯之甲磺酸鹽
於冰冷下，於上述步驟1之混合物中加入甲磺酸(0.65mL)，攪拌5分鐘，以TLC確認標題化合物之合成結束。該化合物不進行精製分離，進行下一步驟。
步驟3 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基酯
於冰冷1M碳酸氫鉀水溶液(1.1g/9mL)中滴下上述步驟2之混合物，攪拌0.5小時，加入乙酸乙酯(65mL)，分層，有機層依序以1M鹽酸(20mL)、飽和碳酸氫鈉水(20mL)、飽和食鹽水(20mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過 濾、減壓濃縮。將殘渣進行矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=1/1)，獲得標題化合物374mg(3步驟總收率89%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.75-1.79(m,1H),2.09-2.29(m,3H),3.20(m,2H),3.38(br.s.,1H),4.54(d,J=6.9Hz,1H),5.00(d,J=11.4Hz,1H),5.08(d,J=11.4Hz,1H),7.34-7.46(m,5H),7.77-7.85(m,2H),7.85-7.93(m,2H)；MS m/z 422[M+H]+.
實施例50 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-硫羧酸S-十二烷酯
步驟1 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)-2-((十二烷硫基)羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯或(2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)-2-((十二烷硫基)羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-2-((十二烷硫基)羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(實施例23，104mg、0.194mmol)溶解於脫水二氯甲烷(8mL)，加入二異丙基乙胺(50.2mg)，冰冷之。混合物中加入三光氣(33mg)，攪拌40分鐘，以TLC確認標題化合物之合成結束。該化合物不進行精製分離， 進行下一步驟。
步驟2 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)-2-((十二烷硫基)羰基)哌啶或(2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)-2-((十二烷硫基)羰基)哌啶之甲磺酸鹽
於冰冷下，於上述步驟1之混合物中加入甲磺酸(186mg)，攪拌20分鐘，以TLC確認標題化合物之合成結束。該化合物不進行精製分離，進行下一步驟。
步驟3 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-硫羧酸S-十二烷酯
於冰冷1M碳酸氫鉀水溶液(2mL)中滴下上述步驟2之混合物，攪拌0.7小時，反應溶劑以乙酸乙酯(100mL)稀釋，依序以0.1M鹽酸(100mL)、飽和碳酸氫鈉水(100mL)、飽和食鹽水(100mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑。將殘渣進行矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=1/1)，獲得油狀之標題化合物33.4mg(3步驟總收率37%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.82-0.97(m,5H),1.21-1.33(m,15H),1.50-1.62(m,4H),2.00(m,2H),2.21(m,1H),2.79(d,J=11.9Hz,1H),2.88(m,2H),3.07(d,J=11.9Hz,1H),3.29(br.s.,1H),4.06(m,1H),4.91(d,J=11.5Hz,1H),5.05(d,J=11.4Hz,1H),7.33-7.44(m,5H)；MS m/z 461[M+H]+.
實施例51 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷 -2-硫羧酸S-(4-第三丁基苯基)酯
步驟1 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)-2-(((4-第三丁基苯基)硫基)羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯或(2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)-2-(((4-第三丁基苯基)硫基)羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-2-(((4-第三丁基苯基)硫基)羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(實施例24，194mg、0.389mmol)溶解於脫水二氯甲烷(8mL)，加入二異丙基乙胺(100mg)，冰冷之。混合物中加入三光氣(65.8mg)，攪拌45分鐘，以TLC確認標題化合物之合成結束。該化合物不進行精製分離，進行下一步驟。
步驟2 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)-2-(((4-第三丁基苯基)硫基)羰基)哌啶或(2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)-2-(((4-(第三丁基)苯基)硫基)羰基)哌啶之甲磺酸鹽
於冰冷下，於上述步驟1之混合物中加入甲磺酸(373mg)，攪拌30分鐘，以TLC確認標題化合物之合成結束。該化合物不進行精製分離，進行下一步驟。
步驟3 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-硫羧酸S-(4-第三丁基苯基)酯
於1M碳酸氫鉀水溶液(4.2mL)中滴下上述步驟2之混合物，攪拌1小時，反應溶劑以乙酸乙酯(100mL)稀釋，依序以0.1M鹽酸(100mL)、飽和碳酸氫鈉水(100mL)、飽和食鹽水(100mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾、減壓濃縮。殘渣中之固體以己烷/乙酸乙酯(3/1，8mL)、己烷(2×8mL)洗淨，真空乾燥，獲得標題化合物68mg(3步驟總收率41%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.32(s,9H),1.54(m,1H),2.01(m,2H),2.18-2.28(m,1H),2.90(d,J=12.0Hz,1H),3.17(d,J=11.7Hz,1H),3.32(br.s.,1H),4.21(d,J=6.9Hz,1H),4.93(d,J=11.5Hz,1H),5.07(d,J=11.5Hz,1H),7.31-7.46(m,9H)；MS m/z 425[M+H]+.
實施例52 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-硫羧酸S-(4-硝基苯基)酯
步驟1 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)-2-(((4-硝 基苯基)硫基)羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯或(2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)-2-(((4-硝基苯基)硫基)羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-2-(((4-硝基苯基)硫基)羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(實施例25，371mg、0.76mmol)溶解於脫水二氯甲烷(8mL)，加入二異丙基乙胺(196mg)，冰冷之。混合物中加入三光氣(128mg)，攪拌20分鐘，以TLC確認標題化合物之合成結束。該化合物不進行精製分離，進行下一步驟。
步驟2 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)-2-(((4-硝基苯基)硫基)羰基)哌啶或(2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)-2-(((4-硝基苯基)硫基)羰基)哌啶之甲磺酸鹽
於冰冷下，於上述步驟1之混合物中加入甲磺酸(730mg)，攪拌25分鐘，以TLC確認標題化合物之合成結束。該化合物不進行精製分離，進行下一步驟。
步驟3 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-硫羧酸S-(4-硝基苯基)酯
於1M碳酸氫鉀水溶液(8mL)中滴下上述步驟2之混合物，攪拌2小時，反應溶劑以乙酸乙酯(100mL)稀釋，依序以0.1M鹽酸(100mL)、飽和碳酸氫鈉水(100mL)、飽和食鹽水(100mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾、減壓濃縮。將殘渣進行矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=1/1)，殘渣中 之固體以己烷/乙酸乙酯(5/1，2×6mL)洗淨，真空乾燥，獲得黄色結晶性粉末之標題化合物87.3mg(3步驟總收率28%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.58(m,1H),2.07(m,2H),2.19-2.34(m,1H),2.87(d,J=11.9Hz,1H),3.23(d,J=11.9Hz,1H),3.36-3.48(br.s.,1H),4.25(d,J=6.4Hz,1H),4.95(d,J=11.4Hz,1H),5.09(d,J=11.5Hz,1H),7.37-7.49(m,5H),7.65(d,J=8.8Hz,2H),8.24(d,J=8.8Hz,2H)；MS m/z 414[M+H]+.
實施例53 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-硫羧酸S-(吡啶-2-基)酯
步驟1 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)-2-(((吡啶-2-基)硫基)羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯或(2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)-2-(((吡啶-2-基)硫基)羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-2-(((吡啶-2-基)硫基)羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(實施例26、886mg、2.0mmol)溶解於脫水二氯甲烷(16mL)，加入二異丙基乙胺(516mg)，冰冷 之。混合物中加入三光氣(338mg)，攪拌15分鐘，以TLC確認標題化合物之合成結束。該化合物不進行精製分離，進行下一步驟。
步驟2 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)-2-(((吡啶-2-基)硫基)羰基)哌啶或(2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)-2-(((吡啶-2-基)硫基)羰基)哌啶之甲磺酸鹽
於冰冷下，於上述步驟1之混合物中加入甲磺酸(1922mg)，攪拌30分鐘，以TLC確認標題化合物之合成結束。該化合物不進行精製分離，進行下一步驟。
步驟3 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-硫羧酸S-(吡啶-2-基)酯
於冰冷1M碳酸氫鉀水溶液(16mL)中滴下上述步驟2之混合物，攪拌1小時，反應溶劑以乙酸乙酯(100mL)稀釋，依序以0.1M鹽酸(100mL)、飽和碳酸氫鈉水(100mL)、飽和食鹽水(100mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑。將殘渣進行矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=1/1)，獲得標題化合物84mg(3步驟總收率11%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.56(m,1H),2.02(m,2 H),2.18-2.28(m,1H),2.94(d,J=12.0Hz,1H),3.20(m,1H),3.34(br.s.,1H),4.21(m,1H),4.92(d,J=11.5Hz,1H),5.07(d,J=11.5Hz,1H),7.30-7.46(m,6H),7.50(m,1H),7.56(td,J=7.9&0.9Hz,1H),8.66(m,1H)；MS m/z 370[M+H]+.
實施例54 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-硫羧酸S-(5-硝基吡啶-2-基)酯
步驟1 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)-2-(((5-硝基吡啶-2-基)硫基)羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯或(2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)-2-(((5-硝基吡啶-2-基)硫基)羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-2-(((5-硝基吡啶-2-基)硫基)羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(實施例27，2.31g、4.72mmol)溶解於脫水二氯甲烷(32mL)，加入二異丙基乙胺(1.22g)，冰冷之。混合物中加入三光氣(803mg)，攪拌15分鐘，以TLC確認標題化合物之合成結束。該化合物不進行精製分離，進行下一步驟。
步驟2 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)-2-(((5-硝基吡啶-2-基)硫基)羰基)哌啶或(2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)-2-(((5-硝基吡啶-2-基)硫基)羰基)哌啶之甲磺酸鹽
於冰冷下，於上述步驟1之混合物中加入甲磺酸 (4.53g)，攪拌30分鐘，以TLC確認標題化合物之合成結束。該化合物不進行精製分離，進行下一步驟。
步驟3 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-硫羧酸S-(5-硝基吡啶-2-基)酯
於冰冷1M碳酸氫鉀水溶液(52mL)中滴下上述步驟2之混合物，攪拌1小時，反應溶劑以乙酸乙酯(300mL)稀釋，依序以0.1M鹽酸(300mL)、飽和碳酸氫鈉水(300mL)、飽和食鹽水(300mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑。將殘渣進行矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=1/1)，獲得標題化合物34.8mg(3步驟總收率2%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.50-1.69(m,1H),2.00-2.12(m,2H),2.19-2.31(m,1H),2.87(d,J=11.9Hz,1H),3.22(d,J=11.9Hz,1H),3.36-3.40(m,1H),4.27(d,J=5.9Hz,1H),4.93(d,J=11.5Hz,1H),5.07(d,J=11.4Hz,1H),7.36-7.47(m,5H),7.86(dd,J=8.7,0.6Hz,1H),8.50(dd,J=8.6&2.8Hz,1H),9.41(dd,J=2.7&0.6Hz,1H)；MS m/z 415[M+H]+.
實施例55 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-2-[(2-硫酮基-1,3-噻唑啶-3-基)羰基]-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-7-酮
步驟1 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)-2-((2-硫酮基-1,3-噻唑啶-3-基)羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯或(2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)-2-((2-硫酮基-1,3-噻唑啶-3-基)羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-2-((2-硫酮基-1,3-噻唑啶-3-基)羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(實施例28，444mg、0.98mmol)溶解於脫水二氯甲烷(8mL)，加入二異丙基乙胺(260mg)，冰冷之。混合物中加入三光氣(169mg)，攪拌0.5小時，以TLC確認標題化合物之合成結束。該化合物不進行精製分離，進行下一步驟。
步驟2 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)-2-((2-硫酮基-1,3-噻唑啶-3-基)羰基)哌啶或(2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)-2-((2-硫酮基-1,3-噻唑啶-3-基)羰基)哌啶之甲磺酸鹽
於冰冷下，於上述步驟1之混合物中加入甲磺酸(0.65mL)，攪拌5分鐘，以TLC確認標題化合物之合成結束。該化合物不進行精製分離，進行下一步驟。
步驟3 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-2-[(2-硫酮基-1,3-噻唑啶-3-基)羰基]-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-7-酮
於冰冷1M碳酸氫鉀水溶液(1.1g/9mL)中滴下上述步驟2之混合物，攪拌0.5小時，加入乙酸乙酯(65mL)，分 層，有機層依序以1M鹽酸(20mL)、飽和碳酸氫鈉水(20mL)、飽和食鹽水(20mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾、減壓濃縮。將殘渣進行矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=1/1)，獲得標題化合物167mg(3步驟總收率45%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.72-1.88(m,1H),2.00-2.18(m,3H),3.19-3.41(m,5H),4.56(ddd,J=11.7&7.4&5.4Hz,1H),4.70(ddd,J=11.7&9.1&7.4Hz,1H),4.90(d,J=11.4Hz,1H),5.03(d,J=11.4Hz,1H),5.30(m,1H),7.31-7.49(m,5H)；MS m/z 378[M+H]+.
實施例56 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-2-[(2-硫酮基-1,3-噁唑啶-3-基)羰基]-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-7-酮
步驟1 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)-2-((2-硫酮基-1,3-噁唑啶-3-基)羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯或(2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)-2-((2-硫酮基-1,3-噁唑啶-3-基)羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-2-((2-硫酮基-1,3-噁唑啶-3-基)羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(實施例29，330mg、0.76mmol)溶解於脫水二氯甲烷(6mL)，加入二異丙基乙胺 (196mg)，冰冷之。混合物中加入三光氣(135mg)，攪拌0.5小時，以TLC確認標題化合物之合成結束。該化合物不進行精製分離，進行下一步驟。
步驟2 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)-2-((2-硫酮基-1,3-噁唑啶-3-基)羰基)哌啶或(2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)-2-((2-硫酮基-1,3-噁唑啶-3-基)羰基)哌啶之甲磺酸鹽
於冰冷下，於上述步驟1之混合物中加入甲磺酸(0.50mL)，攪拌5分鐘，以TLC確認標題化合物之合成結束。該化合物不進行精製分離，進行下一步驟。
步驟3 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-2-[(2-硫酮基-1,3-噁唑啶-3-基)羰基]-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-7-酮
於冰冷1M碳酸氫鉀水溶液(0.83g/7mL)中滴下上述步驟2之混合物，攪拌0.5小時，加入乙酸乙酯(65mL)，分層，有機層依序以1M鹽酸(20mL)、飽和碳酸氫鈉水(20mL)、飽和食鹽水(20mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾、減壓濃縮。將殘渣進行矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=1/1)，獲得標題化合物116mg(3步驟總收率42%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.72-1.88(m,1H),2.00-2.18(m,3H),3.19-3.41(m,5H),4.56(ddd,J=11.7&7.4&5.4Hz,1H),4.70(ddd,J=11.7&9.1&7.4Hz,1H),4.90(d,J=11.4Hz,1H),5.03(d,J=11.4Hz,1H),5.30(m,1H),7.31-7.49(m, 5H)；MS m/z 362[M+H]+.
實施例57a (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(III-57)
步驟1 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)酯或(2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)酯
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸第三丁酯2-(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)酯(實施例30，447mg、1mmol)溶解於脫水二氯甲烷(8mL)，加入二異丙基乙胺(259mg)，冰冷之。混合物中加入三光氣(169mg)，攪拌1.5小時，以TLC確認標題化合物之合成結束。該化合物不進行精製分離，進行下一步驟。
步驟2 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)哌啶-2-羧酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯或(2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)哌啶-2-羧酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯之甲磺酸鹽
於冰冷下，於上述步驟1之混合物中加入甲磺酸(961mg)，攪拌5分鐘，以TLC確認標題化合物之合成結束。該化合物不進行精製分離，進行下一步驟。
步驟3 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯
於上述步驟2之混合物中滴下二異丙基乙胺(1.43g)，攪拌0.5小時，將反應溶劑減壓濃縮。殘渣以乙酸乙酯(65mL)稀釋，依序以1M鹽酸(20mL)、飽和碳酸氫鈉水(20mL)、飽和食鹽水(20mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾、減壓濃縮。殘渣中之固體依序以己烷/乙酸乙酯(1/1，2mL)、己烷/乙酸乙酯(2/1，2mL)、己烷(2mL)洗淨，真空乾燥，獲得無色結晶性粉末之標題化合物274mg(3步驟總收率73%)。該化合物之機器數據與參考例18之化合物一致。
實施例57b (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(III-57)連續合成1
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-1-(第三丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，354mg、1mmol)溶解於脫水乙腈(8mL)，加入二異丙基乙胺(194mg)及4-二甲胺基吡啶(12mg)，冰冷之。混合物中加入碳酸雙(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)酯(384mg)，於室溫攪拌3小時。將反應液減壓濃縮後之殘渣以乙酸乙酯(65mL)稀釋，以10%檸檬酸(20mL) 洗淨後以飽和碳酸氫鈉水(20mL)攪拌15分鐘。將有機層分層，以飽和食鹽水(20mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑，獲得殘渣436mg(步驟收率98%)。將本殘渣全量溶解於脫水二氯甲烷(8mL)，加入二異丙基乙胺(259mg)，冰冷之。混合物中加入三光氣(169mg)，攪拌1小時，接著，加入甲磺酸(961mg)，攪拌5分鐘。於冰冷1M碳酸氫鉀水溶液(1.1g/9mL)中滴下混合物，攪拌0.5小時，加入乙酸乙酯(65mL)，分層，有機層依序以1M鹽酸(20mL)、飽和碳酸氫鈉水(20mL)、飽和食鹽水(20mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾、減壓濃縮。殘渣中之固體依序以己烷/乙酸乙酯(1/1，2mL)、己烷/乙酸乙酯(2/1，2mL)、己烷(2mL)洗淨，獲得結晶之標題化合物260mg(總收率58%)。該化合物之機器數據與參考例18之化合物一致。
實施例57c (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(III-57)連續合成2
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-1-(第三丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，700mg、2mmol)溶解於脫水四氫呋喃(10mL)，於-20℃冷卻。混合物中依序滴下氯甲酸異丁酯(300mg)及三乙胺(444mg)，攪拌15分鐘。反應液中加入1-羥基吡咯啶-2,5-二酮(253mg)，攪拌30分鐘，於室溫另攪拌30分鐘。反應液以乙酸乙酯(35mL)稀釋，依序以10%檸檬酸(10mL)、飽和碳酸氫鈉水(10mL)、飽和食鹽水(10mL) 洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑，獲得殘渣985mg。將本殘渣全量溶解於脫水氯仿(10mL)，加入三乙胺(303mg)，冰冷之。混合物中加入三光氣(237mg)，攪拌30分鐘，加入甲醇(0.1mL)，攪拌30分鐘。接著，滴下甲磺酸(1.3mL)之二氯甲烷(4.0mL)溶液，另攪拌30分鐘。於冰冷1M碳酸氫鉀水溶液(2.4g/20mL)中滴下混合物，攪拌30分鐘，加入氯仿(10mL)，分層，有機層依序以1M鹽酸(10mL)、飽和碳酸氫鈉水(10mL)、飽和食鹽水(10mL)洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾、減壓濃縮。接種於殘渣中，於固體中加入己烷/乙酸乙酯(1/2，3mL)，攪拌、過濾，依序以己烷/乙酸乙酯(1/1，3mL)、己烷(3mL)洗淨，獲得結晶之標題化合物556mg(總收率75%)。該化合物之機器數據與參考例18之化合物一致。
實施例58a (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(1R,2S,6R,7S)-3,5-二側氧基-4-氮雜三環[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基酯(III-58)
步驟1 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-((1R,2S,6R,7S)-3,5-二側氧基-4-氮雜 三環[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基)酯或(2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-((1R,2S,6R,7S)-3,5-二側氧基-4-氮雜三環[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基)酯
(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸將1-第三丁酯2-((1R,2S,6R,7S)-3,5-二側氧基-4-氮雜三環[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基)酯(實施例31，512mg、1mmol)溶解於脫水二氯甲烷(8mL)，加入二異丙基乙胺(260mg)，冰冷之。混合物中加入三光氣(169mg)，攪拌0.5小時，以TLC確認標題化合物之合成結束(MS m/z 575[M+H]+)。該化合物不進行精製分離，進行下一步驟。
步驟2 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)哌啶-2-羧酸(1R,2S,6R,7S)-3,5-二側氧基-4-氮雜三環[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基酯或(2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)哌啶-2-羧酸(1R,2S,6R,7S)-3,5-二側氧基-4-氮雜三環[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基酯之甲磺酸鹽
於冰冷下，於上述步驟1之混合物中加入甲磺酸(0.65mL)，攪拌5分鐘，以TLC確認標題化合物之合成結束。該化合物不進行精製分離，進行下一步驟。
步驟3 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(1R,2S,6R,7S)-3,5-二側氧基-4-氮雜三環[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基酯
於冰冷1M碳酸氫鉀水溶液(1.1g/9mL)中滴下上述步 驟2之混合物，攪拌0.5小時，加入乙酸乙酯(65mL)，分層，有機層依序以1M鹽酸(20mL)、飽和碳酸氫鈉水(20mL)、飽和食鹽水(20mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾、減壓濃縮。殘渣中之固體以乙酸乙酯/己烷(1：2)洗淨、乾燥，獲得無色結晶性粉末之標題化合物346mg(3步驟總收率79%)。該化合物之機器數據與參考例19之化合物一致。
實施例58b (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(1R,2S,6R,7S)-3,5-二側氧基-4-氮雜三環[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基酯(III-58)連續合成1
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-1-(第三丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，368mg、1.05mmol)溶解於脫水二氯甲烷(4mL)，加入(1R,2S,6R,7S)-4-羥基-4-氮雜三環[5.2.1.02,6]癸-8-烯-3,5-二酮(207mg)，冰冷之。混合物中依序加入1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(221mg)、4-二甲胺基吡啶(13mg)，於室溫攪拌整晚。將反應液減壓濃縮後之殘渣以乙酸乙酯(30mL)稀釋，依序以冰冷10%檸檬酸(10mL)、飽和碳酸氫鈉水(10mL)、飽和食鹽水(10mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾。減壓蒸餾除去溶劑，將獲得之殘渣541mg全量溶解於脫水二氯甲烷(8mL)，加入二異丙基乙胺(155mg)，冰冷之。混合物中加入三光氣(119mg)，攪拌0.5小時，接著，加入甲磺酸(0.52mL)，攪拌5分鐘。於冰冷1M碳酸氫鉀水溶液(801mg/9mL)中滴下混合物， 攪拌0.5小時，加入乙酸乙酯(65mL)，分層，有機層依序以1M鹽酸(20mL)、飽和碳酸氫鈉水(20mL)、飽和食鹽水(20mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾。將溶劑減壓濃縮後之殘渣中之固體以己烷/乙酸乙酯(1/3)洗淨、濾取、乾燥，獲得標題化合物346mg(總收率75%)。該化合物之機器數據與參考例19之化合物一致
實施例58c (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(1R,2S,6R,7S)-3,5-二側氧基-4-氮雜三環[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基酯(III-58)連續合成2
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-1-(第三丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，14.0g、41.09mmol)溶解於脫水四氫呋喃(200mL)，於-20℃左右冷卻。混合物中滴下氯甲酸異丁酯(6.11g)，接著滴下三乙胺(8.86g)，於同溫度攪拌15分鐘。接著，於反應液中加入(1R,2S,6R,7S)-4-羥基-4-氮雜三環[5.2.1.02,6]癸-8-烯-3,5-二酮(7.87g)，於同溫度攪拌30分鐘，再於室溫攪拌30分鐘。反應液以乙酸乙酯(700mL)稀釋，依序以冰冷10%檸檬酸(200mL)、飽和碳酸氫鈉水(200mL)、飽和食鹽水(200mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾。減壓蒸餾除去溶劑，再次以乙酸乙酯置換，濃縮，將獲得之殘渣25.1g(實際收率92%)全量溶解於脫水氯仿(180mL)，加入三乙胺(5.5g)，冰冷之。混合物中加入三光氣(4.29g)，攪拌30分鐘，接著，加入甲醇(1mL)，攪拌30分鐘。於反應液中滴下甲磺酸(23.5mL)之二氯甲烷(30mL) 溶液，另攪拌30分鐘。於冰冷1M碳酸氫鉀水溶液(43.5g/200mL)中滴下混合物，攪拌30分鐘，加入氯仿(100mL)，分層，有機層依序以1M鹽酸(200mL)、飽和碳酸氫鈉水(200mL)、飽和食鹽水(200mL)洗淨。各水層依序以氯仿(100mL)逆萃取。合併有機層，以無水硫酸鎂乾燥，過濾。 將溶劑減壓濃縮，將獲得之殘渣溶解於氯仿(70mL)，加入己烷(100mL)，攪拌30分鐘，晶析，另加入己烷(100mL)，攪拌1小時使熟成。濾取結晶，乾燥，獲得標題化合物15.4g(含量100%，總收率88%)。該化合物之機器數據與參考例19之化合物一致。評估本品之安定性時，推移冷藏1個月安定。
實施例59 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-((3aR,7aS)-1,3-二側氧基-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-2(3H)-基)酯(II-32)
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-1-(第三丁氧 基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，3.504g、10mmol)溶解於脫水四氫呋喃(50mL)，於-20℃左右冷卻。混合物中滴下氯甲酸異丁酯(1.51g)，接著，滴下三乙胺(2.17g)，於同溫度攪拌15分鐘。接著，於反應液中加入(3aR,7aS)-2-羥基- 3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(參考例20，1.84g)，於同溫度攪拌30分鐘，另，於室溫攪拌30分鐘。 反應液以乙酸乙酯(200mL)稀釋，依序以冰冷10%檸檬酸(60mL)、飽和碳酸氫鈉水(60mL)、飽和食鹽水(60mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾。將濾液減壓濃縮，獲得之殘渣進行矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=2/1)，獲得無色泡狀固體之標題化合物4.689g(收率94%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.47(bs,9H),1.59-1.75(m,2H),2.04-2.32(m,2H),2.16-2.35(m,2H),2.61(d,J=15.2Hz,2H),3.14-3.24(m,4H),4.15-4.22(m,1H),4.71(q,J=11.6Hz,2H),5.03(bs,1H),5.97(bs,2H),7.26-7.38(m,5H)；MS m/z 500[M+H]+.
實施例60a (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(3aR,7aS)-1,3-二側氧基-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-2(3H)-基酯(III-59)
步驟1 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-((3aR,7aS)-1,3-二側氧基-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-2(3H)-基)酯或(2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基) 胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-((3aR,7aS)-1,3-二側氧基-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-2(3H)-基)酯
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-((3aR,7aS)-1,3-二側氧基-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-2(3H)-基)酯(實施例59，4.689g、9.386mmol)溶解於脫水氯仿(50mL)，加入三乙胺(1.40g)，冰冷之。混合物中加入三光氣(1.09g)，攪拌0.5小時，以TLC確認標題化合物之合成結束。該化合物不進行精製分離，進行下一步驟。
步驟2 (2S,5R)-5-((苯甲氧-基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)哌啶-2-羧酸(3aR,7aS)-1,3-二側氧基-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-2(3H)-基酯或(2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)哌啶-2-羧酸(3aR,7aS)-1,3-二側氧基-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-2(3H)-基酯之甲磺酸鹽
於冰冷下，於上述步驟1之混合物中加入甲醇(0.255mL)，攪拌30分鐘後加入甲磺酸(8.89g)，攪拌30分鐘，以TLC確認標題化合物之合成結束。該化合物不進行精製分離，進行下一步驟。
步驟3 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(3aR,7aS)-1,3-二側氧基-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-2(3H)-基酯
於冰冷1M碳酸氫鉀水溶液(11.1g/100mL)中滴下上述步驟2之混合物，攪拌0.5小時，加入氯仿(30mL)，分 層，有機層依序以1M鹽酸(70mL)、飽和碳氫鈉水(70mL)、飽和食鹽水(70mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾、減壓濃縮。將殘渣溶解於氯仿(16mL)，加入己烷(24mL)，攪拌15分鐘，另，加入己烷(8mL)，攪拌15分鐘使熟成。濾取析出之固體，以氯仿/己烷(2/3)之混合液洗淨，減壓、乾燥，獲得無色結晶性粉末之標題化合物3.51g(3步驟總收率88%)。該化合物之機器數據與參考例21之化合物一致。
實施例60b (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(3aR,7aS)-1,3-二側氧基-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-2(3H)-基酯(III-59)連續合成
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-1-(第三丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，3.504g、10mmol)溶解於脫水四氫呋喃(50mL)，於-20℃左右冷卻。混合物中滴下氯甲酸異丁酯(1.157g)，接著，滴下三乙胺(2.17g)，於同溫度攪拌15分鐘。接著，於反應液中加入(3aR,7aS)-2-羥基-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(參考例20，1.84g)，於同溫度攪拌30分鐘，另，於室溫攪拌30分鐘。反應液以乙酸乙酯(200mL)稀釋，依序以冰冷10%檸檬酸(60mL)、飽和碳酸氫鈉水(60mL)、飽和食鹽水(60mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾。將濾液減壓濃縮，獲得之殘渣5.21g(定量的)全量溶解於脫水氯仿(50mL)，加入三乙胺(1.5g)，冰冷之。混合物中加入三光氣(1.157g)，攪拌30分鐘，接著，加入甲 醇(0.27mL)，攪拌30分鐘。於反應液中滴下甲磺酸(9.47g)之二氯甲烷(8mL)溶液，另攪拌30分鐘。於冰冷1M碳酸氫鉀水溶液(11.84g/100mL)中滴下混合物，攪拌30分鐘，加入氯仿(30mL)，分層，有機層依序以1M鹽酸(70mL)、飽和碳酸氫鈉水(70mL)、飽和食鹽水(70mL)洗淨。各水層依序以氯仿(33mL)逆萃取。合併有機層，以無水硫酸鎂乾燥，過濾。將溶劑減壓濃縮，將獲得之殘渣全量溶解於氯仿(16mL)，加入己烷(29mL)，攪拌15分鐘，另，加入己烷(5mL)，攪拌15分鐘使熟成。將析出之固體洗淨、濾取、乾燥，獲得標題化合物3.37g(總收率79%)。該化合物之機器數據與參考例21之化合物一致。
實施例61 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-((3aR,7aS)-1,3-二側氧基六氫-1H-異吲哚-2(3H)-基)酯(II-33)
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-1-(第三丁氧 基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，3.504g、10mmol)溶解於脫水四氫呋喃(50mL)，於-20℃左右冷卻。混合物中滴下氯甲酸異丁酯(1.51g)，接著滴下三乙胺(2.17g)，於同溫度攪拌15分鐘。接著於反應液中加入(3aR,7aS)-2-羥基六氫-1H-異 吲哚-1,3(2H)-二酮(參考例22、1.86g)，於同溫度攪拌30分鐘，再於室溫攪拌30分鐘。反應液以乙酸乙酯(200mL)稀釋，依序以冰冷10%檸檬酸(60mL)、飽和碳酸氫鈉水(60mL)、飽和食鹽水(60mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾。將濾液減壓濃縮，獲得之殘渣進行矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=2/1)，獲得無色泡狀固體之標題化合物4.521g(收率90%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.35-1.58(m,13H),1.62(bs,1H),1.76(bs,2H),1.90(bs,4H),1.95-2.15(m,2H),3.00(bs,2H),3.15-3.30(m,2H),4.16-4.25(m,1H),4.72(q,J=11.6Hz,2H),5.30-5.53(m,1H),7.26-7.38(m,5H)；MS m/z 502[M+H]+.
實施例62 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(3aR,7aS)-1,3-二側氧基六氫-1H-異吲哚-2(3H)-基酯(III-60)
步驟1 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-((3aR,7aS)-1,3-二側氧基六氫-1H-異吲哚-2(3H)-基)酯或(2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)哌 啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-((3aR,7aS)-1,3-二側氧基六氫-1H-異吲哚-2(3H)-基)酯
將(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-((3aR,7aS)-1,3-二側氧基六氫-1H-異吲哚-2(3H)-基)酯(實施例61，4.521g、9.01mmol)溶解於脫水氯仿(50mL)，加入三乙胺(1.350g)，冰冷之。混合物中加入三光氣(1.043g)，攪拌0.5小時，以TLC確認標題化合物之合成結束。該化合物不進行精製分離，進行下一步驟。
步驟2 (2S,5R)-5-((苯甲氧基)((三氯甲氧基)羰基)胺基)哌啶-2-羧酸(3aR,7aS)-1,3-二側氧基六氫-1H-異吲哚-2(3H)-基酯或(2S,5R)-5-((苯甲氧基)(氯羰基)胺基)哌啶-2-羧酸(3aR,7aS)-1,3-二側氧基六氫-1H-異吲哚-2(3H)-基酯之甲磺酸鹽
於冰冷下，於上述步驟1之混合物中加入甲醇(0.245mL)，攪拌30分鐘後加入甲磺酸(8.53g)，攪拌30分鐘，以TLC確認標題化合物之合成結束。該化合物不進行精製分離，進行下一步驟。
步驟3 (2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(3aR,7aS)-1,3-二側氧基六氫-1H-異吲哚-2(3H)-基酯
於冰冷1M碳酸氫鉀水溶液(10.668g/90mL)中滴下上述步驟2之混合物，攪拌0.5小時，加入氯仿(33mL)，分層，有機層依序以1M鹽酸(70mL)、飽和碳酸氫鈉水(70mL)、飽和食鹽水(70mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過 濾、減壓濃縮。將殘渣進行矽膠管柱層析(氯仿/乙酸乙酯=6/1)，獲得無色固體之標題化合物3.106g(3步驟總收率81%)。該化合物之機器數據與參考例23之化合物一致。
實施例63 {2-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(IV-1-1)
實施例63a
將(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸氰基甲酯(實施例36，315.3mg、1.00mmol)溶解於脫水二氯甲烷(5.0mL)，於冰冷下加入2-(胺基氧基)乙基胺基甲酸第三丁酯(194mg)之脫水二氯甲烷(2.0mL)溶液，攪拌1小時。加入三乙胺(153μL)，攪拌30分鐘後昇溫至室溫，攪拌整晚。反應液以乙酸乙酯(65mL)稀釋，依序以10%檸檬酸(20mL)、飽和碳酸氫鈉水(20mL)、飽和食鹽水(20mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾、減壓濃縮後賦予矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=92/8至0 /100)，獲得標題化合物45.1mg(收率10%)。該化合物之機器數據與參考例3步驟1之化合物一致。
實施例63b
將(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮 雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸4-氯苯酯(實施例37，89.33mg、230.9μmol)溶解於脫水二氯甲烷(1.1mL)，於冰冷下加入2-(胺基氧基)乙基胺基甲酸第三丁酯(43.0mg)之脫水二氯甲烷(443μL)溶液，攪拌1小時。加入三乙胺(35.4μL)，攪拌1小時間後昇溫至室溫，攪拌整晚。反應液以乙酸乙酯(15.0mL)稀釋，依序以10%檸檬酸(4.6mL)、飽和碳酸氫鈉水(4.6mL)、飽和食鹽水(4.6mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾、減壓濃縮後賦予矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/2)，獲得標題化合物28.1mg(收率28%)。該化合物之機器數據與參考例3步驟1之化合物一致。
實施例63c
將(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸2,3,4,5,6-五氟苯酯(實施例39，69.0mg、 0.156mmol)溶解於脫水二氯甲烷(1.3mL)，於冰冷下加入2-(胺基氧基)乙基胺基甲酸第三丁酯(59.3mg)之脫水二氯甲烷(0.4mL)溶液，攪拌1小時。反應液以乙酸乙酯(10mL)稀釋，依序以0.25M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾、減壓濃縮後賦予矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/1-0/1)，獲得標題化合物36.7mg(收率54%)。該化合物之機器數據與參考例3步驟1之化合物一致。
實施例63d
將(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮 雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸4-硝基苯酯(實施例40，71.66mg、180.3μmol)溶解於脫水二氯甲烷(902μL)，於冰冷下加入2-(胺基氧基)乙基胺基甲酸第三丁酯(35.0mg)之脫水二氯甲烷(361μL)溶液，攪拌1小時。反應液以乙酸乙酯(12mL)稀釋，依序以10%檸檬酸(3.6mL)、飽和碳酸氫鈉水(3.6mL)、飽和食鹽水(3.6mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾、減壓濃縮後賦予矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/2)，獲得標題化合物29.5mg(收率38%)。該化合物之機器數據與參考例3步驟1之化合物一致。
實施例63e
將(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮 雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸4-氰基苯酯(實施例41，57mg、0.151mmol)溶解於脫水二氯甲烷(1.5mL)，於冰冷下加入2-(胺基氧基)乙基胺基甲酸第三丁酯(60.9mg)之脫水二氯甲烷(0.4mL)溶液、三乙胺(42.5μL)，於室溫攪拌2日。反應液以乙酸乙酯(10mL)稀釋，依序以0.25M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾、減壓濃縮後賦予矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/1-0/1)，獲得標題化合物44.8mg(收率68%)。該化合物之機器數據與參考例3步驟1之化合物一致。
實施例63f
將(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮 雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸4-胺基甲醯基苯酯(實施例42，203mg、0.513mmol)溶解於脫水二氯甲烷(3mL)，於冰冷下加入2-(胺基氧基)乙基胺基甲酸第三丁酯(121mg)之脫水二氯甲烷(1.5mL)溶液、三乙胺(86μL)，於室溫攪拌4日。反應液以乙酸乙酯(10mL)稀釋，依序以0.25M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾、 減壓濃縮後賦予矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/1-1/4)，獲得標題化合物166mg(收率75%)。該化合物之機器數據與參考例3步驟1之化合物一致。
實施例63g
將(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮 雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸4-甲氧基羰基苯酯(實施例43，55.7mg、0.136mmol)溶解於脫水二氯甲烷(1mL)，於冰冷下加入2-(胺基氧基)乙基胺基甲酸第三丁酯(48.8mg)之脫水二氯甲烷(0.4mL)溶液、三乙胺(28.7μL)，於室溫攪拌2日。 反應液以乙酸乙酯(10mL)稀釋，依序以0.25M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾、減壓濃縮後賦予矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/1-0/1)，獲得標題化合物38.7mg(收率66%)。該化合物之機器數據與參考例3步驟1之化合物一致。
實施例63h
將(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮 雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸4-甲基磺醯基苯酯(實施例44，76.24mg、177.1μmol)溶解於脫水二氯甲烷(854μL)，於冰 冷下加入2-(胺基氧基)乙基胺基甲酸第三丁酯(33.1mg)之脫水二氯甲烷(341μL)溶液，攪拌1小時。另，加入三乙胺(27.2μL)，攪拌1小時後昇溫至室溫，攪拌整晚。反應液以乙酸乙酯(12mL)稀釋，依序以10%檸檬酸(3.5mL)、飽和碳酸氫鈉水(3.5mL)、飽和食鹽水(3.5mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾、減壓濃縮後賦予矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/2)，獲得標題化合物34.1mg(收率44%)。 該化合物之機器數據與參考例3步驟1之化合物一致。
實施例63i
將(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮 雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸喹啉-8-基酯(實施例45，87.13mg、216.0μmol)溶解於脫水二氯甲烷(1.1mL)，於冰冷下加入2-(胺基氧基)乙基胺基甲酸第三丁酯(41.9mg)之脫水二氯甲烷(432μL)溶液，攪拌1小時。反應液以乙酸乙酯(14mL)稀釋，依序以10%檸檬酸(4.3mL)、飽和碳酸氫鈉水(4.3mL)、飽和食鹽水(4.3mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾、減壓濃縮後賦予矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=2/1)，獲得標題化合物28.6mg(收率30%)。該化合物之機器數據與參考例3步驟1之化合物一致。
實施例63j
將(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮 雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸二乙胺酯(實施例47，122mg、0.350mmol)溶解於脫水二氯甲烷(2.5mL)，於冰冷下加入2-(胺基氧基)乙基胺基甲酸第三丁酯(127mg)之脫水二氯甲烷(0.5mL)溶液，於室溫攪拌4日。反應液以乙酸乙酯(10mL)稀釋，依序以0.25M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾、減壓濃縮後賦予矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/1-0/1)，獲得標題化合物42.0mg(收率28%)。該化合物之機器數據與參考例3步驟1之化合物一致。
實施例63k
將(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基酯(實施例49，100.6mg、239μmol)溶解於脫水二氯甲烷(1.2mL)，於冰冷下加入2-(胺基氧基)乙基胺基甲酸第三丁酯(46.3mg)之脫水二氯甲烷(477μL)溶液，攪拌1小時。反應液以乙酸乙酯(16mL)稀釋，依序以10%檸檬酸(4.8mL)、飽和碳酸氫鈉水(4.8mL)、飽和食鹽水(4.8mL)洗淨，以無水 硫酸鎂乾燥，過濾、減壓濃縮後賦予矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/2)，獲得標題化合物41.0mg(收率40%)。 該化合物之機器數據與參考例3步驟1之化合物一致。
實施例63l
將(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮 雜二環[3.2.1]辛烷-2-硫羧酸S-(4-硝基苯基)酯(實施例52，49.04mg、118.6μmol)溶解於脫水二氯甲烷(593μL)，於冰冷下加入2-(胺基氧基)乙基胺基甲酸第三丁酯(23.0mg)之脫水二氯甲烷(237μL)溶液，攪拌1小時。加入三乙胺(18.2μL)，攪拌30分鐘後昇溫至室溫，攪拌整晚。反應液以乙酸乙酯(7.7mL)稀釋，依序以10%檸檬酸(2.4mL)、飽和碳酸氫鈉水(2.4mL)、飽和食鹽水(2.4mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾、減壓濃縮後賦予矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/2)，獲得標題化合物22.3mg(收率43%)。該化合物之機器數據與參考例3步驟1之化合物一致。
實施例63m
將(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-硫羧酸S-(5-硝基吡啶-2-基)酯(實施 例54，55.1mg、0.133mmol)溶解於脫水二氯甲烷(1.0mL)，於冰冷下加入2-(胺基氧基)乙基胺基甲酸第三丁酯(32.5mg)之脫水二氯甲烷(0.4mL)溶液，攪拌1小時。反應液以乙酸乙酯(10mL)稀釋，依序以0.25M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾、減壓濃縮後賦予矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/1-0/1)，獲得標題化合物35.6mg(收率62%)。該化合物之機器數據與參考例3步驟1之化合物一致。
實施例63n
將(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-2-[(2-硫酮基-1,3- 噻唑啶-3-基)羰基]-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-7-酮(實施例55，67.94mg、180.0μmol)溶解於脫水二氯甲烷(900μL)，於冰冷下加入2-(胺基氧基)乙基胺基甲酸第三丁酯(34.9mg)之脫水二氯甲烷(360μL)溶液，攪拌1小時。反應液以乙酸乙酯(12mL)稀釋，依序以10%檸檬酸(3.6mL)、飽和碳酸氫鈉水(3.6mL)、飽和食鹽水(3.6mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾、減壓濃縮後賦予矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=2/1)，獲得標題化合物62.1mg(收率79%)。該化合物之機器數據與參考例3步驟1之化合物一致。
實施例63o
將(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-2-[(2-硫酮基-1,3- 噁唑啶-3-基)羰基]-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-7-酮(實施例56，54.7mg、0.151mmol)溶解於脫水二氯甲烷(1.3mL)，於冰冷下加入2-(胺基氧基)乙基胺基甲酸第三丁酯(57.5mg)之脫水二氯甲烷(0.4mL)溶液、三乙胺(42.5μL)，於室溫攪拌19小時。反應液以乙酸乙酯(10mL)稀釋，依序以0.25M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾、減壓濃縮後賦予矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/1-0/1)，獲得標題化合物47.4mg(收率73%)。 該化合物之機器數據與參考例3步驟1之化合物一致。
實施例63p
將(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮 雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(實施例57a至c，373mg、1mmol)溶解於脫水二氯甲烷(5mL)，於冰冷下加入2-(胺基氧基)乙基胺基甲酸第三丁酯(194mg)之脫水二氯甲烷(2mL，清洗1mL)溶液，攪拌1小時。反應液以乙酸乙酯(65mL)稀釋，依序以10%檸檬酸(20mL)、飽和碳酸氫鈉水(20mL)、飽和食鹽水(20mL)洗淨，以無水硫 酸鎂乾燥，過濾、減壓濃縮，獲得標題化合物362mg(收率83%)。該化合物之機器數據與參考例3步驟1之化合物一致。
實施例63q
將(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮 雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(1R,2S,6R,7S)-3,5-二側氧基-4-氮雜三環[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基酯(實施例58a至c，49.7g、113.6mmol)懸濁於脫水乙酸乙酯(650mL)，於室溫加入2-(胺基氧基)乙基胺基甲酸第三丁酯(24.2g)之脫水乙酸乙酯(134mL)溶液及三乙胺(13.8g)，攪拌2.5小時。反應液以乙酸乙酯(0.8L)稀釋，依序以冰冷0.25M鹽酸(1L)、飽和碳酸氫鈉水(1L)、水(1L)洗淨，減壓濃縮，獲得標題化合物50.67g(淨重48.08g、收率98%，HPLC面積比99%以上)。 該化合物之機器數據與參考例3步驟1之化合物一致。
實施例63r
將(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(3aR,7aS)-1,3-二側氧基-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-2(3H)-基酯(實施例60a至b， 425mg、1mmol)溶解於脫水氯仿(5mL)，於冰冷下加入2-(胺基氧基)乙基胺基甲酸第三丁酯(211mg)之脫水乙酸乙酯溶液(1.41g)及三乙胺(121mg)，攪拌30分鐘。反應液以乙酸乙酯(75mL)稀釋，依序以10%檸檬酸水溶液(35mL)、飽和碳酸氫鈉水(35mL)、飽和食鹽水(35mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，將濾液減壓濃縮。將殘渣進行矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=1/2)，獲得標題化合物481mg(定量的)。該化合物之機器數據與參考例3步驟1之化合物一致。
實施例63s
將(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮 雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(3aR,7aS)-1,3-二側氧基六氫-1H-異吲哚-2(3H)-基酯(實施例62，427mg、1mmol)溶解於脫水氯仿(5mL)，於冰冷下加入2-(胺基氧基)乙基胺基甲酸第三丁酯(211mg)之脫水乙酸乙酯溶液(1.41g)及三乙胺(121mg)，攪拌30分鐘。反應液以乙酸乙酯(75mL)稀釋，依序以10%檸檬酸水溶液(35mL)、飽和碳酸氫鈉水(35mL)、飽和食鹽水(35mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，將濾液減壓濃縮。將殘渣進行矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=1/2)，獲得標題化合物418mg(收率96%)。該化合物之機器數據與參考例3步驟1之化合物一致。
實施例64 {2-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(V-1)
於{2-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6- 二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(實施例63q，淨重156.42g、360mmol)之甲醇溶液(2.4L)中加入10%鈀碳催化劑(50%含水，15.64g)，在氫氣大氣下攪拌1.5小時。催化劑以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮至450mL後加入乙腈(1.5L)，濃縮至450mL，將混合物冰冷，攪拌30分鐘，濾取析出之結晶，以乙腈洗淨、真空乾燥，獲得標題化合物118.26g(淨重117.90g、收率95%)。該化合物之機器數據與參考例3步驟2之化合物一致。
實施例65 (2S,5R)-N-(2-胺基乙氧基)-7-側氧基-6-(磺酸基氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺(VI-1)
於{2-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮 雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(實施例64、537.61g、1.561mol)之乙腈(7.8L)溶液中加入2,6-二甲基吡啶(512.08g)、三氧化硫-吡啶錯合物 (810.3g)，於室溫攪拌整晚。將混合物過濾，除去不溶物，將濾液濃縮至2.5L，以乙酸乙酯(15.1L)稀釋。混合物以20%磷酸二氫鈉水溶液(7.8L)萃取，於獲得之水層中加入乙酸乙酯(15.1L)、硫酸氫四丁銨(567.87g)，攪拌20分鐘。將有機層分層，以無水硫酸鎂(425g)乾燥，過濾後減壓濃縮，以二氯甲烷(3.1L)置換濃縮，獲得{2-[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺酸基氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}胺基甲酸第三丁酯四丁銨鹽758g(淨重586.27g、收率84%)。
將上述四丁銨鹽719g(淨重437.1g、0.656mol) 之二氯甲烷(874mL)溶液於-20℃冷卻，以15分鐘滴下三氟乙酸(874mL)，於昇溫至0℃，攪拌1小時。反應液於-20℃冷卻，滴下二異丙醚(3.25L)，將混合物昇溫至0℃，攪拌1小時。將沉澱物過濾，以二異丙醚洗淨，真空乾燥，獲得粗標題化合物335.36g(淨重222.35g、收率99%)。
將粗標題化合物(212.99g、淨重133.33g)與 經冰冷之0.2M磷酸緩衝液(pH6.5，4.8L)每次少量的交互混合，獲得pH5.3之溶液。將該溶液減壓濃縮至3.6L，再次以0.2M磷酸緩衝液(pH6.5，910mL)將pH值調整為5.5。將該溶液以樹脂精製(三菱化成製造，SP207，水至10% IPA水)，收集活性區分，濃縮、凍結乾燥後獲得標題化合物128.3g(收率96%)。該化合物之機器數據與參考例3步驟3之化合物一致。
實施例66 {2-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}胺基甲酸苯甲酯(IV-1-2)
將(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮 雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(實施例57a至c，201mg、0.538mmol)溶解於脫水二氯甲烷(4mL)，於冰冷下加入乙基胺基甲酸2-(胺基氧基)酯(128mg)之脫水二氯甲烷(0.5mL，清洗0.5mL)溶液，攪拌1.5小時。 反應液以乙酸乙酯(30mL)稀釋，依序以10%檸檬酸(15mL)、飽和碳酸氫鈉水(15mL)、飽和食鹽水(15mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾、減壓濃縮，獲得標題化合物222mg(收率88%)。該化合物之機器數據與參考例5步驟3之化合物一致。
實施例67 {2-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}(甲基)胺基甲酸第三丁酯(IV-2)
將(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮 雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(1R,2S,6R,7S)-3,5-二側氧基-4-氮雜三環[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基酯(實施例58a至c，144mg、0.329mmol)溶解於脫水二氯甲烷(2.5mL)，加入(2-(胺基氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(88.8mg)之脫水二氯甲烷(0.5mL)溶液，於室溫攪拌18小時。反應液以乙酸乙酯(10mL)稀釋，依序以0.25M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾、減壓濃縮，獲得標題化合物132mg(收率89%)。該化合物之機器數據與參考例6步驟1之化合物一致。
實施例68 {3-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]丙基}胺基甲酸第三丁酯(IV-7)
將(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮 雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(1R,2S,6R,7S)-3,5-二側氧基-4-氮雜三環[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基酯(實施例58a至c，148mg、0.339mmol)溶解於脫水二氯甲烷(2.5mL)，加入3-(胺基氧基)丙基胺基甲酸第三丁酯(90.9mg)之脫水二氯甲烷(0.5mL)溶液，於室溫攪拌18小時。反應液以乙酸乙酯(10mL)稀釋，依序以0.25M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾、減壓濃縮，獲得標題化合物134mg(收率88%)。該化合物之機器數據與參考例11步驟 1之化合物一致。
實施例69 (2S)-2-{[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(IV-8)
將(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮 雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(1R,2S,6R,7S)-3,5-二側氧基-4-氮雜三環[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基酯(實施例58a至c，145mg、0.331mmol)溶解於脫水二氯甲烷(2.5mL)，加入2-((胺基氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸(S)-第三丁酯(93.2mg)之脫水二氯甲烷(0.5mL)溶液，於室溫攪拌21小時。反應液以乙酸乙酯(10mL)稀釋，依序以0.25M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾、減壓濃縮，獲得標題化合物127mg(收率83%)。該化合物之機器數據與參考例12步驟1之化合物一致。
實施例70 (3S)-3-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(IV-11)
將(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮 雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(1R,2S,6R,7S)-3,5-二側氧基-4-氮雜三環[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基酯(實施例58a至c，145mg、0.332mmol)溶解於脫水二氯甲烷(2.5mL)，加入3-(胺基氧基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(91.6mg)之脫水二氯甲烷(0.5mL)溶液，於室溫攪拌19小時。反應液以乙酸乙酯(10mL)稀釋，依序以0.25M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾、減壓濃縮，獲得標題化合物145mg(收率95%)。該化合物之機器數據與參考例15步驟1之化合物一致。
實施例71 3-{[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(IV-12)
將(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮 雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(1R,2S,6R,7S)-3,5-二側氧基-4-氮雜三環[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基酯(實施例58a至c，140mg、0.320mmol)溶解於脫水二氯甲烷(2.5mL)，加入3-((胺基氧 基)甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(91.5mg)之脫水二氯甲烷(0.5mL)溶液，於室溫攪拌20小時。反應液以乙酸乙酯(10mL)稀釋，依序以0.25M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾、減壓濃縮，獲得標題化合物132mg(收率90%)。該化合物之機器數據與參考例16步驟1之化合物一致。

Claims (24)

  1. 一種下述式(IV)表示之化合物之製法：
    Figure TWI644908B_C0001
    係將下述式(I)表示之化合物
    Figure TWI644908B_C0002
    與選自1-羥基吡咯啶-2,5-二酮、2-羥基-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮、2-羥基六氫-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮或4-羥基-4-氮雜三環[5.2.1.02,6]癸-8-烯-3,5-二酮之R1OH進行反應後，使與選自光氣、二光氣或三光氣之羰基化劑作用，作成下述式(II)表示之化合物：
    Figure TWI644908B_C0003
    除去為保護基之P、並進行鹼處理，作成下述式(III)表示之化合物，
    Figure TWI644908B_C0004
    並使此化合物與R3ONH2反應，(上述式(I)、(II)、(III)、(IV)中，OBn表示苯甲氧基，P表示可經酸除去之NH保護基，R1表示2,5-二側氧基吡咯啶-1-基、1,3-二側氧基-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-2(3H)-基、1,3-二側氧基六氫-1H-異吲哚-2(3H)-基或3,5-二側氧基-4-氮雜三環[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基，R2表示ClCO-或Cl3COCO-，R3表示C1-6烷基或雜環基，或與鄰接之-O-NH-一同形成3至7員之雜環，R3可經0至5個R4修飾，R4可連續經取代，此處，R4為C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺醯基、雜環基、雜環基羰基、R5(R6)N-或保護基，又，R5與R6各自獨立，表示氫原子或C1-6烷基，或一同形成3至7員之雜環，另，R3、R5及R6可在任意位置閉環)，而製造上述之式(IV)表示之化合物。
  2. 一種下述式(IV)表示之化合物之製法：
    Figure TWI644908B_C0005
    係使R2為氫原子之下述式(II)表示之化合物：
    Figure TWI644908B_C0006
    與選自光氣、二光氣或三光氣之羰基化劑進行作用，除去為保護基之P，進行鹼處理，並使所得化合物與R3ONH2反應，(上述式(II)、(IV)中，OBn、P、R1、R2、R3為如申請專利範圍第1項所述者)而製得。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項中任一項所述之製法，其中，該製法係經由P為第三丁氧基羰基(Boc)之上述式(I)或(II)表示之化合物者。
  4. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之製法，其中，該製法係經由R1為2,5-二側氧基吡咯啶-1-基之上述式(II)或(III)表示之化合物者。
  5. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之製法，其中，該製法係經由R1為1,3-二側氧基-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-2(3H)-基之上述式(II)或(III)表示之化合物者。
  6. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之製法，其中，該製法係經由R1為1,3-二側氧基六氫-1H-異吲哚-2(3H)-基之上述式(II)或(III)表示之化合物者。
  7. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之製法，其中，該製法係經由R1為3,5-二側氧基-4-氮雜三環[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基之上述式(II)或(III)表示之化合物者。
  8. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之製法，其中，該製法係製造R3為選自2-(第三丁氧基羰胺基)乙基、2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙基、2-((第三丁氧基羰基)(異丙基)胺基)乙基、2-(二甲胺基)乙基、(2S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基、(2R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基、3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基、(2S)-第三丁氧基羰基氮雜環丁烷-2-基甲基、(2R)-第三丁氧基羰基吡咯啶-2-基甲基、(3R)-第三丁氧基羰基哌啶-3-基甲基、(3S)-第三丁氧基羰基吡咯啶-3-基、1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基、2-(苯甲氧基羰胺基)乙基、2-((苯甲氧基羰基)(甲基)胺基)乙基、2-((苯甲氧基羰基)(異丙基)胺基)乙基、(2S)-2-((苯甲氧基羰基)胺基)丙基、(2R)-2-((苯甲氧基羰基)胺基)丙基、3-((苯甲氧基羰基)胺基)丙基、(2S)-苯甲氧基羰基氮雜環丁烷-2-基甲基、(2R)-苯甲氧基羰基吡咯啶-2-基甲基、(3R)-苯甲氧基羰基哌啶-3-基甲基、(3S)-苯甲氧基羰基吡咯啶-3-基、1-(苯甲氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基之式(IV)表示之化合物者。
  9. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之製法，其中，該製法係製造下述式(IV-1)表示之化合物者：
    Figure TWI644908B_C0007
    (上述式中，P2表示第三丁氧基羰基(Boc)或苯甲氧基羰基(Cbz)、OBn表示苯甲氧基)。
  10. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之製法，其中，該製法係製造下述式(IV-1-1)表示之化合物者
    Figure TWI644908B_C0008
    (上述式中，Boc表示第三丁氧基羰基，OBn表示苯甲氧基)。
  11. 一種下述式(III)表示之化合物之製法：
    Figure TWI644908B_C0009
    係使下述式(I)表示之化合物
    Figure TWI644908B_C0010
    與選自1-羥基吡咯啶-2,5-二酮、2-羥基-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮、2-羥基六氫-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮或4-羥基-4-氮雜三環[5.2.1.02,6]癸-8-烯-3,5-二酮之R1OH進行反應，並使選自光氣、二光氣或三光氣之羰基化劑作用，作成下述式(II)表示之化合物
    Figure TWI644908B_C0011
    除去為保護基之P，進行鹼處理(上述式(I)、(II)、(III)中，OBn、P、R1、R2為如申請專利範圍第1項所述者)。
  12. 一種下述式(III)表示之化合物之製法：
    Figure TWI644908B_C0012
    係使R2為氫原子之下述式(II)表示之化合物
    Figure TWI644908B_C0013
    與選自光氣、二光氣或三光氣之羰基化劑進行作用，除去為保護基之P，並進行鹼處理(上述式(II)、(III)中，OBn、P、R1、R2為如申請專利範圍第1項所述者)。
  13. 如申請專利範圍第11項或第12項所述之製法，其中，該製法係經由P為第三丁氧基羰基(Boc)之上述式(I)或(II)表示之化合物者。
  14. 如申請專利範圍第11項或第12項所述之製法，其中，該製法係製造R1為2,5-二側氧基吡咯啶-1-基之上述式(III)表示之化合物者。
  15. 如申請專利範圍第11項或第12項所述之製法，其中，該製法係製造R1為1,3-二側氧基-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-2(3H)-基之上述式(III)表示之化合物者。
  16. 如申請專利範圍第11項或第12項所述之製法，其中，該製法係製造R1為1,3-二側氧基六氫-1H-異吲哚-2(3H)-基之上述式(III)表示之化合物者。
  17. 如申請專利範圍第11項或第12項所述之製法，其中，該製法係製造R1為3,5-二側氧基-4-氮雜三環[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基之上述式(III)表示之化合物者。
  18. 一種下述式(III-58)表示之化合物
    Figure TWI644908B_C0014
    (上述式中，OBn表示苯甲氧基)。
  19. 一種下述式(III-59)表示之化合物：
    Figure TWI644908B_C0015
    (上述式中，OBn表示苯甲氧基)。
  20. 一種下述式(III-60)表示之化合物：
    Figure TWI644908B_C0016
    (上述式中，OBn表示苯甲氧基)。
  21. 一種下述式(II-30)表示之化合物：
    Figure TWI644908B_C0017
    (上述式中，Boc表示第三丁氧基羰基，OBn表示苯甲氧基)。
  22. 一種下述式(II-31)表示之化合物：
    Figure TWI644908B_C0018
    (上述式中，Boc表示第三丁氧基羰基，OBn表示苯甲氧基)。
  23. 一種下述式(II-32)表示之化合物：
    Figure TWI644908B_C0019
    (上述式中，Boc表示第三丁氧基羰基，OBn表示苯甲氧基)。
  24. 一種下述式(II-33)表示之化合物：
    Figure TWI644908B_C0020
    (上述式中，Boc表示第三丁氧基羰基，OBn表示苯甲氧基)。
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