TWI565707B - 新穎β－內醯胺酶抑制劑及其製造方法 - Google Patents

新穎β－內醯胺酶抑制劑及其製造方法 Download PDF

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Description

新穎β-內醯胺酶抑制劑及其製造方法
本發明是有關式(I)表示的新穎之二氮雜二環辛烷(diazabicyclooctane)衍生物、醫學上容許的鹽或其溶劑化物。同時，本發明是有關該等的製造方法，以及在細菌感染症治療上作為β-內醯胺酶抑制劑的用途。並且，本發明可提供醫療組成物及使用本發明的化合物之細菌感染症的治療方法。
青黴素(盤尼西林)或頭孢菌素(cephalosporin)是醫療現場中最廣泛且使用頻繁的β-內醯胺酶抑制劑系抗生素。不過，於各種感染原因菌中獲得對β-內醯胺酶抑制劑系抗生素耐性，也相對的使細菌感染症的治療效果降低。最為明顯的耐性機制(mechanism)，是在活性中心產生具有絲氨酸殘基的分類為A、C與D型之β-內醯胺酶。此等酵素是可使β-內醯胺系抗生素分解，而致抗菌力失活者。A型β-內醯胺酶主要是使青黴素系藥劑、C型β-內醯胺酶主要是對頭孢菌素系藥劑具有基質特異性。已知可由市面獲得β-內醯胺酶抑制劑與克拉維酸(clavulanic acid)、舒巴坦(sulbactam)、他唑巴坦(tazobactam)，此等抑制劑主要是對於A 型β-內醯胺酶產生菌有效，且與青黴素系抗生素配合。不過，迄至今日已有250種以上的β-內醯胺酶之報告，其中除了屬於C型β-內醯胺酶或A與D型β-內醯胺酶的基質特異性擴張型β-內醯胺酶(ESBL)之擴散之外，也正視可產生甚至可分解屬於A型β-內醯胺系抗生素的最後堡壘的碳青黴烯類之(carbapenem)KPC-2的耐性菌的問題。由於上述市售的抑制劑對於此等β-內醯胺酶無效，故有開發新穎抑制劑之要求。
同時，近年來為上述耐性菌的原因菌之感染症，均是重症感染症甚至散見成為社區感染症，故強烈冀望開發出可在社區中與第一選擇藥劑(例如青黴素類或頭孢菌素類等)合併使用的新穎抑制劑。不過雖然有持續在開發潛在的抑制劑之報告與以重症感染症治療為目的的報告，但開發候補化合物尚少。
近年來，在US7112592(專利文獻1)、US7612087(專利文獻2)或WO2009091856(專利文獻3)中，說明某種的二氮雜二環辛烷衍生物為具有非β-內醯胺骨架的抗菌劑，或可望作為治療感染症的化合物之β-內醯胺酶抑制劑。製造方法除了上述文獻之外，也有說明WO2010/126820A2號(專利文獻4)的方法。
[先前技術文獻] [專利文獻]
專利文獻1：美國專利第7112592號說明書
專利文獻2：美國專利第7612087號說明書
專利文獻3：國際公開2009/091856A2號
專利文獻4：國際公開2010/126820A2號
目前可利用的β-內醯胺酶抑制劑中，對於持續不斷增加的β-內醯胺酶之效果仍然不足，故必要有一種使用於治療由於產生KPC-2的耐性菌所致之細菌感染症的新穎之β-內醯胺酶抑制劑，該耐性菌甚至可分解屬於今日治療上滯礙難行的C型β-內醯胺酶或A型β-內醯胺酶與D型之基質特異性擴張型β-內醯胺酶(ESBL)或A型β-內醯胺系抗生素的最後堡壘之碳青黴烯類。
本發明人等乃針對造成前述問題的β-內醯胺酶產生菌，尤其是對A型、C型、D型β-內醯胺酶有效的新穎β-內醯胺酶抑制劑，進行探索研究，其結果發現式(I)表示的新穎之二氮雜二環辛烷衍生物。同時，也發現本申請案的化合物可與β-內醯胺系抗生素合併使用，而可使對該等上述抗生素抵抗性的細菌之抗菌力強力的恢復。
同時，確立包含在本發明的式(I)中之式(Ⅱ)表示的化合物之製造方法。
(上述式(I)、式(Ⅱ)中，A是Ra(Rb)N-或RcO-，B是NH或NC1-6烷基，C是苯甲基、H或SO3M，M是H、無機陽離子或有機陽離子。Ra與Rb分別獨立為H、C1-6烷基或醯基，Rc是 C1-6烷基或雜環基。A可經0至4個取代基Fn1修飾，取代基Fn1也可以連續的取代。此處，Fn1是C1-6烷基、O=或Rg-(CH2)0-3-，Rg是雜環基、苯基、雜芳基、醯基、RdO2S-、Re(Rf)N-、Re(Rf)NCO-、ReO-、ReOCO-或保護基，Rd是C1-6烷基或MO-，Re與Rf分別獨立為H或C1-6烷基。並且，Ra-Rb間、Rc-B間、Re-Rf間可藉由鍵結閉環而形成至少具有1個以上氮原子之雜環基。)
當初，為獲得上述式(Ⅱ)表示的化合物而探索製造方法之際，將下述式(Ⅳ-c)表示的化合物：
(上述式(Ⅳ-c)中，Rc與B是與式(Ⅱ)表示的化合物相同，OBn表示苯甲氧基。)
即便以美國專利第7112592號、美國專利第7612087號說明之利用光氣等價值體與胺的方法、或國際公開第2009/133442A1號或國際公開第2010/126820A2號中說明的以三光氣與10%磷酸水溶液處理的方法，也因上述式(Ⅳ-c)表示的化合物在2位側鏈具有顯示弱酸性的N-烷氧基胺基甲醯基，而只能以極小的產率製造下述式(Ⅱa)表示的具有二氮雜二環辛烷骨架之化合物。
(上述式(Ⅱa)中，Rc與B是與式(Ⅱ)表示的化合物相同，OBn表示苯甲氧基。)
同時，由於國際公開第2009/133442A1號或國際公開第2010/126820A2號的方法，在製造初期導入價格不算便宜的第2位側鏈，在商業化上是不具效率的製造法，故期望可建立更易於工業化的製造法。
所以，本發明人等發現了下述式(Ⅳ-a2)、(Ⅳ-a3)或(Ⅳ-a4)表示的化合物為更有用的起始物質，
(上述式(Ⅳ-a2)、(Ⅳ-a3)或(Ⅳ-a4)中，TFA表示三氟乙醯基、Boc表示第三丁氧基羰基、Teoc表示2-三甲基矽基乙氧基羰基、OBn表示苯甲氧基。)
而深入探討對前述式(Ⅳ-c)與前述式(Ⅱa)之衍生。
其結果，是建立了包含在前述式(Ⅱ)中的下述式(Ⅲ)表示的化合物之製造方法。
(上述式(Ⅲ)中，Rc、B、M是與上述式(Ⅱ)相同。)
即，本發明是如下述： (1)有關下述式(I)表示的二氮雜二環辛烷衍生物、其醫學上容許的鹽或其溶劑化物。
(上述式(I)中，A是Ra(Rb)N-或RcO-，B是NH或NC1-6烷基，C是苯甲基、H或SO3M，M是H、無機陽離子或有機陽離子。Ra與Rb分別獨立為H、C1-6烷基或醯基，Rc是C1-6烷基或雜環基。A可經0至4個取代基Fn1修飾，取代基Fn1也可以連續的取代。此處，Fn1是C1-6烷基、O=或Rg-(CH2)0-3-，Rg是雜環基、苯基、雜芳基、醯基、RdO2S-、Re(Rf)N-、Re(Rf)NCO-、ReO-、ReOCO-或保護基，Rd是C1-6烷基或MO-，Re與Rf分別獨立為H或C1-6烷基。並且，Ra-Rb間、Rc-B間、Re-Rf間可藉由鍵結閉環而形成至少具有1個以上氮原子之雜環。)
同時，依照本發明的另一形態，是有關包含在上述式(I)中的下述(2)， (2)下述式(Ⅱ)表示的二氮雜二環辛烷衍生物、其醫學上容許的鹽或其溶劑化物。
(上述式(Ⅱ)中，Rc是C1-6烷基或雜環基。B是NH或NC1-6烷基，C是苯甲基、H或SO3M，M是H、無機陽離子或有機陽離子。Rc可經0至4個取代基Fn1修飾，取代基Fn1也可以連續的取代。此處，Fn1是C1-6烷基、O=或Rg-(CH2)0-3-，Rg是雜環基、苯基、雜芳基、醯基、RdO2S-、Re(Rf)N-、Re(Rf)NCO-、ReO-、ReOCO-或保護基，Rd是C1-6烷基或MO-，Re與Rf分別獨立為H或C1-6烷基。並且，Rc-B間、Re-Rf間可藉由鍵結閉環而形成至少具有1個以上氮原子之雜環基。)， 同時，本發明的另一形態，是有關包含在上述式(Ⅱ)的下述(3)， (3)下述式(Ⅱa)中表示的二氮雜二環辛烷衍生物、其醫學上容許的鹽或其溶劑化物。
(上述式(Ⅱa)中，OBn表示苯甲氧基，Rc與B是與上述式(Ⅱ)相同。)
同時，本發明的另一形態，是有關包含在上述式(Ⅱ)的下述(4)， (4)下述式(Ⅱb)中表示的二氮雜二環辛烷衍生物、其醫學上容許的鹽或其溶劑化物。
(上述式(Ⅱb)中，Rc與B是與上述式(Ⅱ)相同。)
同時，依照本發明的另一形態，是有關包含在上述式(Ⅱ)的下述(5)，(5)下述式(Ⅲ)表示的二氮雜二環辛烷衍生物、其醫學上容許的鹽或其溶劑化物。
(上述式(Ⅲ)中，Rc、B、M是與上述式(Ⅱ)相同。)
同時，本發明的另一形態，是有關 (6)(1)至(5)項中任一項所述之化合物、其醫學上容許的鹽或其溶劑化物，其中該化合物如下述式：
(上述式中，P2表示第三丁氧基羰基(Boc)、苯甲氧基羰基(Cbz)或H，P3表示苯甲基(Bn)、H或SO3M，M表示H、鈉、吡啶鎓或四丁基銨。)
同時，本發明的另一形態，是有關 (7)(1)至(3)項中任一項所述之化合物、其醫學上容許的鹽或其溶劑化物，其中該化合物為(2S,5R)-N-(2-胺基乙氧基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺(2-carboxamide)、(2S,5R)-N-[2-(甲基胺基)乙氧基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、 (2S,5R)-7-側氧基-N-[2-(丙烷-2-基胺基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-N-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-N{[(2S)-2-胺基丙基]氧基}-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-N{[(2R)-2-胺基丙基]氧基}-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-N-(3-胺基丙氧基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-N[(2S)-氮雜環丁烷(azetidine)-2-基甲氧基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-7-側氧基-N-[(2R)-吡咯啶(pyrrolidine)-2-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-7-側氧基-N-[(2S)-哌啶-2-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-7-側氧基-N-[(3S)-吡咯啶-3-基氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-N-(氮雜環丁烷-3-基甲氧基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺。
同時，依照本發明的另一形態，是有關 (8)一種醫藥組成物，其包含前述式(I)表示的二氮雜二環辛烷衍生物、其醫學上容許的鹽或其溶劑化物，以及視情況含有之醫學上容許的載體。
同時，依照本發明的另一形態，是有關 (9)如(8)中所述的醫藥組成物，其係用於與β-內醯胺系抗生素合併投藥。
同時，依照本發明的另一形態，是有關 (10)如(9)中所述的醫藥組成物，其係用於治療細菌感染症。
同時，依照本發明的另一形態，是有關 (11)一種β-內醯胺酶抑制劑，其包含前述式(I)表示的二氮雜二環辛烷衍生物、其醫學上容許的鹽或其溶劑化物。
依照本發明的另一形態，是有關 (12)一種醫藥組成物，其包含前述的β-內醯胺酶抑制劑與β-內醯胺系抗生素，以及視需要之醫學上容許的載體。
同時，依照本發明的另一形態，可提供 (13)一種醫藥組成物，其包含前述的β-內醯胺酶抑制劑與選自合成胺苄青黴素(ampicillin)、阿莫西林(amoxicillin)、哌拉西林(piperacillin)、替卡西林(ticarcillin)、氟氧頭孢(flomoxef)、頭孢噻肟(cefotaxime)、頭孢曲松鈉(ceftriaxone)、頭孢他啶(ceftazidime)、頭孢吡肟(cefepime)、頭孢洛林(ceftaroline)、頭孢露唑(ceftolozane)、亞胺培南(imipenem)、美羅培南(meropenem)、比阿培南(biapenem)、多力培南(doripenem)、厄他培南(ertapenem)、氮曲南(aztreonam)所成群組的β-內醯胺系抗生素物質，以及視需要之醫學上容許的載體而形成。
同時，依照本發明的另一形態，是有關 (14)一種細菌感染症的治療方法，其是將前述的β-內醯胺酶抑制劑與β-內醯胺系抗生素合併投藥的細菌感染症的治療方法。
同時，依照本發明的另一形態，是有關 (15)一種細菌感染症的治療方法，其是將前述的β-內醯胺酶抑制劑與選自合成青黴素、阿莫西林、哌拉西林、替卡西林、氟氧頭孢、頭孢噻肟、頭孢曲松鈉、頭孢他啶、頭孢吡肟、(音譯ceftaroline)、(音譯ceftolozane)、亞胺培南、美羅培南、比阿培南、多力培南、厄他培南、氮曲南所成群組的β-內醯胺系抗生素物質合併投藥的細菌感染症的治療方法。
同時，依照本發明的另一形態，是一種細菌感染症的治療方法，其是將前述的β-內醯胺酶抑制劑與與選自合成青黴素、阿莫西林、哌拉西林、替卡西林、氟氧頭孢、頭孢噻肟、頭孢曲松鈉、頭孢他啶、頭孢吡肟、頭孢洛林、頭孢露唑、亞胺培南、美羅培南、比阿培南、多力培南、厄他培南、氮曲南所成群組的β-內醯胺系抗生素物質合併投藥，而提供治療大腸菌(Escherichia coli)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pnemoniae)、陰溝腸桿菌(Enterobacter croacare)、弗氏檸檬酸桿菌(Citrobacter freundii)、靈菌(Serratia marcescens)、摩根菌(Morganella morganii)、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)及鮑曼不動桿菌(Acinetobacter baumannii)之任一種單獨或混合細菌感染症的方法。
並且，依照本發明的另一形態，是有關包含在上述式(Ⅱ)中的下述式(Ⅲ)表示的化合物之製造方法，
(上述式(Ⅲ)中，Rc、B、M是與上述式(Ⅱ)相同。)， (16)一種式(Ⅲ)表示的化合物之製造法，其特徵是：將下述式(Ⅳ-a)表示的化合物與化合物RcOBH，藉由使用活性酯、活性醯胺或脫水縮合劑的方法進行耦合生成下述式(IV-b)表示的化合物之後，
(上述式(Ⅳ-b)中，P1是可由酸、鹼或求核劑去除的保護基，Rc與B是與上述式(Ⅱ)表示的化合物相同，OBn表示苯甲氧基。)
將保護基P1脫保護，作成下述式(Ⅳ-c)表示的化合物之後，
(上述式(Ⅳ-c)中，Rc與B是與上述式(Ⅱ)表示的化合物相同，OBn表示苯甲氧基。)
在反應系內，繼矽基化後使分子內脲化，作成下述式(Ⅱa)表示的化合物之後，
(上述式(Ⅱa)中，Rc與B是與上述式(Ⅱ)表示的化合物相同，OBn表示苯甲氧基。)
於氫氣氛圍(atmosphere)下，使用氫化分解觸媒以去除第6位苯甲氧基的苯甲基，作成下述式(Ⅱb)表示的化合物之後，
(上述式(Ⅱb)中，Rc與B是與上述式(Ⅱ)表示的化合物相同。)
於鹼存在下將第6位羥基硫酸化，並視需要而將側鏈RcOB-中的保護基脫保護。
同時，依照本發明的另一形態，是有關包含在式(Ⅱ)中的式(Ⅱa)之製造方法，其特徵是：
(上述式(Ⅱa)中，OBn表示苯甲氧基，Rc與B是與上述式(Ⅱ)相同。)，(17)一種式(Ⅱ)表示的化合物之製造法，其特徵是：使下述式(Ⅳ-a)表示的化合物藉由使用化合物RcOBH與活性酯、活性醯胺或脫水縮合劑的方法進行耦合之後，作成下述式(Ⅳ-b)表示的化合物之後，
(上述式(Ⅳ-a)中，P1是可由酸、鹼或求核劑去除的保護基，OBn表示苯甲氧基。)
(上述式(Ⅳ-b)中，P1是可由酸、鹼或求核劑去除的保護基，Rc與B是與上述式(Ⅱ)表示的化合物相同，OBn表示苯甲氧基。)
將保護基P1脫保護，作成下述式(Ⅳ-c)表示的化合物之後，
(上述式(Ⅳ-c)中，Rc與B是與上述式(Ⅱ)相同，OBn表示苯甲氧基。)
在反應系內，繼矽基化後使分子內脲化。
同時，依照本發明的另一形態，是一種包含在式(Ⅱ)中的式(Ⅱa)表示的化合物之製造方法，
(上述式(Ⅱa)中，OBn表示苯甲氧基，Rc與B是與上述式(Ⅱ)相同。)
(18)其特徵是使下述式(Ⅳ-c)表示的化合物，在反應系內，繼矽基化後使分子內脲化，而製造式(IIa)之化合物，
同時，依照本發明的另一形態，是一種包含在上述式(Ⅱ)中的下述式(Ⅲ)表示的化合物之製造方法，
(上述式(Ⅲ)中，Rc、B、M是與上述式(Ⅱ)相同。)，(19)其特徵是使下述式(Ⅱa)表示的化合物於氫氣氛圍下，使用氫化分解觸媒去除第6位苯甲氧基的苯甲基，作成下述式(Ⅱb)表示的化合物之後，
(上述式(Ⅱa)中，Rc與B是與上述式(Ⅱ)中表示的化合物相同，OBn表示苯甲氧基。)
(上述式(Ⅱb)中，Rc與B是與上述式(Ⅱ)表示的化合物相同。)
於鹼存在下將第6位羥基硫酸化，並視需要而將側鏈RcOB-中的保護基脫保護。
並且，依照本發明的另一形態，是有關下述式(Ⅲ-059) 表示之(2S,5R)-N-(2-胺基乙氧基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺之製造方法，
(20)其特徵是自下述式(Ⅳ-a2)、(Ⅳ-a3)或(Ⅳ-a4)
(上述式(Ⅳ-a2)、(Ⅳ-a3)或(Ⅳ-a4)中，TFA表示三氟乙醯基、Boc表示第三丁氧基羰基、Teoc表示2-三甲基矽基乙氧基羰基、OBn表示苯甲氧基。)
其中，式(Ⅳ-a2)與式(Ⅳ-a4)表示的化合物是以使用2-(胺基氧基)-乙基胺基甲酸第三丁酯與活性酯、活性醯胺或脫水縮合劑的方法耦合，式(Ⅳ-a3)表示的化合物是是以使用2-(胺基氧基)-乙基胺基甲酸苯甲酯與活性酯、活性醯胺或脫水縮合劑的方法耦合，作成下述式(Ⅳ-b2-Boc-059)、(Ⅳ-b3-Cbz-059)或(Ⅳ-b4-Boc-059)表示的化合物之後，
(上述式(Ⅳ-b2-Boc-059)、(Ⅳ-b3-Cbz-059)或(Ⅳ-b4-Boc-059)中，TFA表示三氟乙醯基、Boc表示第三丁氧基羰基、Cbz表示苯甲氧基羰基、Teoc表示2-三甲基矽基乙氧基羰基、OBn表示苯甲氧基。)
式(Ⅳ-b2-Boc-059)表示的化合物是以鹼處理去除三氟乙醯基，作成下述式(Ⅳ-c-Boc-059)表示的化合物之後，
(上述式(Ⅳ-c2-Boc-059)或(Ⅳ-c-Boc-059)中，Boc表示第三丁氧基羰基、Cbz表示苯甲氧基羰基、OBn表示苯甲氧基。)，將式(Ⅳ-b3-Cbz-059)表示的化合物以酸處理去除第三丁氧基羰基，作成上述式(Ⅳ-c-Cbz-059)表示的化合物之後，將式(Ⅳ-b4-Boc-059)表示的化合物藉由氟化物將2-三甲基矽基乙氧基羰基去除而作成上述式(Ⅳ-c-Boc-059)表示的化合物之後，使前述的(Ⅳ-c-Boc-059)或(Ⅳ-c-Cbz-059)表示的化合物在反應系內矽基化後使分子內脲化，作成下述式(Ⅱa-Boc-059)或(Ⅱa-Cbz-059)表示的化合物之後，
(上述式(Ⅱa-Boc-059)或(Ⅱa-Cbz-059)中，Boc表示第三丁氧基羰基、Cbz表示苯甲氧基羰基、OBn表示苯甲氧基。)， 式(Ⅱa-Boc-059)表示的化合物是於氫氣氛圍下，利用氫化分解觸媒去除第6位苯甲氧基之苯甲基， 式(Ⅱa-Cbz-059)表示的化合物是於二碳酸二第三丁氧酯存在下、氫氣氛圍下，利用氫化分解觸媒去除第6位苯甲氧基之苯甲基，同時進行第三丁氧基羰化，作成下述式(Ⅱb-Boc-059)表示的化合物之後，
(上述式(Ⅱb-Boc-059)中，Boc表示第三丁氧基羰基。)
使第6位羥基硫酸化，作成下述式(Ⅲ-Boc-059)表示的化合物之後，
(上述式(Ⅲ-Boc-059)中，Boc表示第三丁氧基羰基、M表示H、吡啶鎓、鈉或四丁基銨。)
藉由酸處理使第三丁氧基羰基脫保護。
同時，依照本發明的另一形態，是有關下述式(Ⅱa-Boc-059)或(Ⅱa-Cbz-059)表示的{2-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側 氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}胺基甲酸第三丁酯，或{2-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}胺基甲酸苯甲酯的製造方法，
(上述式(Ⅱa-Boc-059)或(Ⅱa-Cbz-059)中，Boc表示第三丁氧基羰基，Cbz表示苯甲氧基羰基，OBn表示苯甲氧基。)
(21)其特徵是下述式(Ⅳ-a2)、式(Ⅳ-a3)或式(Ⅳ-a4)
(上述式(Ⅳ-a2)、(Ⅳ-a3)或(Ⅳ-a4)中，TFA表示三氟乙醯基、Boc表示第三丁氧基羰基、Teoc表示2-三甲基矽基乙氧基羰基、OBn表示苯甲氧基。)
之中，式(Ⅳ-a2)與式(Ⅳ-a4)表示的化合物是使2-(胺基氧基)-乙基胺基甲酸第三丁酯與1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，且併用1-羥基苯并三唑‧一水合物進行耦合，式(Ⅳ-a3)表示的化合物是使2-(胺基氧基)-乙基胺基甲酸苯甲酯與1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，且併用1-羥 基苯并三唑‧一水合物進行耦合，作成下述式(Ⅳ-b2-Boc-059)、(Ⅳ-b3-Cbz-059)或(Ⅳ-b4-Boc-059)表示的化合物之後，
(上述式(Ⅳ-b2-Boc-059)、(Ⅳ-b3-Cbz-059)或(Ⅳ-b4-Boc-059)中，TFA表示三氟乙醯基、Boc表示第三丁氧基羰基、Cbz表示苯甲氧基羰基、Teoc表示2-三甲基矽基乙氧基羰基、OBn表示苯甲氧基。)
式(Ⅳ-b2-Boc-059)表示的化合物，是以選自氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀的鹼處理去除三氟乙醯基，作成下述式(Ⅳ-c-Boc-059)表示的化合物之後，
(上述式(Ⅳ-c-Boc-059)、(Ⅳ-c-Cbz-059)中，Boc表示第三丁氧基羰基、Cbz表示苯甲氧基羰基、OBn表示苯甲氧基。)
式(Ⅳ-b3-Cbz-059)表示的化合物以選自鹽酸、硫酸、甲烷磺酸或三氟乙酸的酸去除第三丁氧基羰基，作成上述式(Ⅳ-c-Cbz-059)表示的化合物之後，式(Ⅳ-b4-Boc-059)表示的化合物是藉由氟化四丁基銨將2-三 甲基矽基乙氧基羰基去除而作成上述式(Ⅳ-c-Boc-059)表示的化合物之後， 使前述的(Ⅳ-c-Boc-059)或(Ⅳ-c-Cbz-059)表示的化合物在反應系內以氯化三烷基矽烷矽基化後，接著由光氣或二光氣進行分子內脲化之式(Ⅱa-Boc-059)或(Ⅱa-Cbz-059)的製造方法。
依照本發明的另一形態，是有關下述式(Ⅱa-Boc-059) 或(Ⅱa-Cbz-059)的製造方法，是下述式(Ⅱa-Boc-059)或(Ⅱa-Cbz-059)表示的{2-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}胺基甲酸第三丁酯或{2-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}胺基甲酸苯甲酯的製造方法，
(上述式(Ⅱa-Boc-059)或(Ⅱa-Cbz-059)中，Boc表示第三丁氧基羰基、Cbz表示苯甲氧基羰基、OBn表示苯甲氧基。)
(22)其特徵是使下述式(Ⅳ-c-Boc-059)或(Ⅳ-c-Cbz-059)表示的化合物，在反應系內以氯化三甲基矽烷矽基化後，接續由光氣或二光氣進行分子內脲化之式(Ⅱa-Boc-059)或(Ⅱa-Cbz-059)的製造方法。
(上述式(Ⅳ-c-Boc-059)或(Ⅳ-c-Cbz-059)中，Boc表示第三丁氧基羰基、Cbz表示苯甲氧基羰基、OBn表示苯甲氧基。)
同時，依照本發明的另一形態，是有關式(Ⅲ-059)的製造法，是下述式(Ⅲ-059)表示的2S,5R)-N-(2-胺基乙氧基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺之製造方法，
(23)其特徵是下述式(Ⅱa-Boc-059)或(Ⅱa-Cbz-059)表示的化合物之中，式(Ⅱa-Boc-059)表示的化合物是在氫氣雰圍中，使用鈀碳去除第6位苯甲氧基之苯甲基，
(上述式(Ⅱa-Boc-059)或(Ⅱa-Cbz-059)中，Boc表示第三丁氧基羰基、Cbz表示苯甲氧基羰基、OBn表示苯甲氧基。) 式(Ⅱa-Cbz-059)表示的化合物，是於二第三丁氧基二碳酸酯存在下、氫氣氛圍下利用鈀碳去除第6位苯甲氧基之苯甲基，同時進行第三丁氧基羰化，作成下述式(Ⅱb-Boc-059)表示的化合物之後，
(上述式(Ⅱb-Boc-059)中，Boc表示第三丁氧基羰基。)
在吡啶、2-甲基吡啶或2,6-二甲基吡啶存在下，使第6位羥基以三氧化硫磺吡啶錯合物硫酸化，作成下述式(Ⅲ-Boc-059)表示的化合物之後，
(上述式(Ⅲ-Boc-059)中，Boc表示第三丁氧基羰基、M表示H、吡啶鎓、鈉或四丁基銨。)
將第三丁氧基羰基以選自鹽酸、硫酸、甲烷磺酸、三氟乙酸或四氟硼酸的酸脫保護之式(III-059)之製造方法。
同時，依照本發明的另一形態，是有關式(Ⅱa-Boc-059)的製造方法，是下述式(Ⅱa-Boc-059)表示的{2-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}胺基甲酸第三丁酯的製造方法，
(上述式(Ⅱa-Boc-059)中，Boc表示第三丁氧基羰基、OBn表示苯甲氧基。)
(24)其特徵是將下述式(Ⅳ-c-Boc-059)表示的化合物在反應系內，以三乙基胺及氯化三甲基矽烷矽基化，接著以光氣或二光氣、觸媒量的4-二甲基胺吡啶進行分子內脲化之式(Ⅱa-Boc-059)的製造方法。
(上述式(Ⅳ-c-Boc-059)中，Boc表示第三丁氧基羰基、OBn表示苯甲氧基。)
同時，依照本發明的另一形態，是有關下述式(Ⅲ-059)表示的(2S,5R)-N-(2-胺基乙氧基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺之製造方法，
(25)其特徵是將下述式(Ⅱa-Boc-059)表示的化合物，於氫氣氛圍下使用鈀碳，將第6位苯甲氧基的苯甲基去除，作成下述式(Ⅱ b-Boc-059)表示的化合物之後，
(上述式(Ⅱa-Boc-059)中，Boc表示第三丁氧基羰基，OBn表示苯甲氧基。)
(上述式(Ⅱb-Boc-059)中，Boc表示第三丁氧基羰基、OBn表示苯甲氧基。)
於吡啶、2-甲基吡啶或2,6-二甲基吡啶存在下，以三氧化硫-吡啶錯合物將第6位羥基硫酸化，作成下述式(Ⅲ-Boc-059)表示的化合物之後，
(上述式(Ⅲ-Boc-059)中，Boc表示第三丁氧基羰基、M表示H、吡啶鎓、鈉或四丁基銨。)
由選自鹽酸、硫酸、甲烷磺酸、三氟乙酸或四氟硼 酸之酸，將第三丁氧基羰基脫保護。
同時，本發明的另一形態，是有關(2S,5R)-5-(苯甲氧基胺基)-哌啶-2-羧酸甲酯及其鹽酸鹽之製造方法，(26)其特徵是將(2S,5S)-5-羥基哌啶-2-羧酸或其鹽酸鹽進行甲酯化、三氟乙醯化、將第5位羥基進行苯甲氧基胺基化，直至去除三氟乙醯基的步驟，不精製，藉由結晶化而單離精製鹽酸鹽。
同時，本發明的另一形態，是有關 (27)下述化合物。
(上述式中，TFA表示三氟乙醯基、OMe表示甲氧基、Boc表示第三丁基羰基、Teoc表示2-三甲基矽基乙氧基羰基、OBn表示苯甲氧基。)
本發明提供的前述式(I)表示之新穎二氮雜二環辛烷衍生物，對於各種β-內醯胺酶顯示強大的抑制活性。尤其，對於A型、C型、D型具有強大的抑制活性。具體上，對於C型β-內醯胺酶、基質特異性擴張型β-內醯胺酶(ESBL)，以及KPC-2β-內醯胺酶顯示強大的抑制活性，對於因產生該等β-內醯胺酶而對β-內醯胺系抗生素具抵抗性之細菌，藉由與既有的β-內醯胺系抗生素合併 使用，而可使β-內醯胺系抗生素的抗菌力強力恢復。
同時，包含在本發明提供的前述式(I)中之下述式(Ⅱ)：
(上述式(Ⅱ)中，Rc是C1-6烷基或雜環基。B是NH或NC1-6烷基，C是苯甲基、H或SO3M，M是H、無機陽離子或有機陽離子。Rc可經0至4個取代基Fn1修飾，取代基Fn1也可以連續的取代。此處，Fn1是C1-6烷基、O=或Rg-(CH2)0-3-，Rg是雜環基、苯基、雜芳基、醯基、RdO2S-、Re(Rf)N-、Re(Rf)NCO-、ReO-、ReOCO-或保護基，Rd是C1-6烷基或MO-，Re與Rf分別獨立為H或C1-6烷基。並且，Rc-B間、Re-Rf間可藉由鍵結閉環而形成至少具有1個以上氮原子之雜環。)，的製造法，作為商業化的製造法是更具有可用性的製造法。
第1圖表示相對於KPC-2或3產生株的肺炎克雷伯菌(K.pneumoniae)5株之抗菌活性。
第2圖表示相對於AmpC構成型表現的綠膿桿菌(P.aeruginosa)5株之抗菌活性。
第3圖表示相對於AmpC構成型表現的腸桿菌(Enterobacteriaceae)5株之抗菌活性。
第4圖表示相對於IMP型metallo-β-內醯胺產生株的腸桿菌 5株之抗菌活性。
第5圖表示相對於CTX-M-15(ESBL)產生株的大腸桿菌(E.coli)5株之抗菌活性。
如上述，可提供下述式(I)表示的二氮雜二環辛烷衍生物、其醫學上容許的鹽或其溶劑化物，以及包含式(I)的β-內醯胺酶抑制劑。
(上述式(I)中，A是Ra(Rb)N-或RcO-，B是NH或NC1-6烷基，C是苯甲基、H或SO3M，M是H、無機陽離子或有機陽離子。Ra與Rb分別獨立為H、C1-6烷基或醯基，Rc是C1-6烷基或雜環。A可經0至4個取代基Fn1修飾，取代基Fn1也可以連續的取代。此處，Fn1是C1-6烷基、O=或Rg-(CH2)0-3-，Rg是雜環基、苯基、雜芳基、醯基、RdO2S-、Re(Rf)N-、Re(Rf)NCO-、ReO-、ReOCO-或保護基，Rd是C1-6烷基或MO-，Re與Rf分別獨立為H或C1-6烷基。並且，Ra-Rb間、Rc-B間、Re-Rf間可藉由鍵結閉環而形成至少具有1個以上氮原子之雜環。)
以下，雖然是詳細說明有關本發明的式(I)表示的新穎二氮雜二環辛烷衍生物與其製造方法，以及β-內醯胺酶抑制劑、本申請案化合物對細菌感染症治療之用途，但本發明並不侷限於所提示的具體例之範圍。
本說明書中使用的「鹽」，是醫藥上容許的鹽，有由無機鹼或有機鹼形成的鹼附加鹽與由無機酸或有機酸形成的酸附加鹽。
「無機陽離子」，表示鹼金屬或鹼土金屬等；「有機陽離子」，表示可由1至3取代胺類形成的銨鹽、可由4取代胺或取代雜芳香環形成的四級銨鹽。
「M」為H且具有本發明的化合物之分子內質子化而得的胺基或環狀胺類、芳香族胺時，作為分子內的胺基可列舉環狀胺、芳香族胺類經質子化的銨鹽，可為分子內鹽的形態，故該等物質也視為本化合物的一部份。並且，「M」為有機陽離子而在本發明的化合物之分子內作為四級銨鹽時，可為分子內鹽之形態，故該等物質也視為本發明化合物的一部份。
「修飾」，是指將A中或取代基Fn1中的H以取代基Fn1進行交換、結合。
「A可為0至4個取代基Fn1修飾，取代基Fn1也可以連續取代」，是指修飾A的Fn1，也可再經Fn1修飾，可舉出A-(Fn1)0-4、A-(Fn1)(Fn1)0-3、A-(Fn1)2(Fn1)0-2、A-(Fn1)3(Fn1)0-1等。
「保護基」的具體例，可舉出Protective Groups in Organic Synthesis(T.W.Greene et.al.,Wiley,New York(1999)所述之胺基與羥基之保護基的三烷基矽基與胺基甲酸酯型保護基，並宜為三異丙基矽基、第三丁基二甲基矽基、第三丁基丁氧基羰基或苯甲氧基羰基。
含在「溶劑化物」的溶劑，可舉出水、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、甲基乙基酮等，並以水更佳。
「C1-6烷基」，表示碳數1至6的烷基，可為鏈狀、分枝狀、環狀。
「醯基」，表示甲醯基、苯甲醯基、苯基乙醯基、C1-6烷基羰基、雜環羰基、雜芳基羰基。
「雜環基」，表示可含有1至3個氮原子、氧原子、硫原子之3至7員的單環性雜飽和環或非芳香環。
「雜芳基」，表示可含有1至4個氮原子、氧原子、硫原子之5至6員的單環性雜芳香環。
「Ra(Rb)N-」、「Re(Rf)N-」，表示經Ra、Rb、Re、Rf取代之胺基。
「RcO-」，表示與Rc結合的氧基，即表示烷氧基或雜環氧基，「ReO-」，表示與Re結合的氧基，即表示烷氧基或羥基。
「RdO2S-」，表示與Rd結合的磺醯基。
「Re(Rf)NCO-」，表示與Re(Rf)N結合的羰基。
「ReOCO-」，表示與ReO結合的羰基。
「O=」，表示氧基。
形成「鹼附加鹽」的鹼之具體例，可列舉：例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸鈣、乙酸鈉、乙酸鉀、檸檬酸三鈉、檸檬酸二氫鈉、檸檬酸三鉀、檸檬酸二氫鉀、氨、甲基胺、乙基胺、二甲基胺、二乙基胺、三甲基胺、三乙基胺、N-甲基嗎啉、乙醇胺、三乙醇胺等，並宜為氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、乙酸鈉、檸檬酸三鈉、檸檬酸二氫鈉、三乙醇胺等。
形成「酸附加鹽」的酸之具體例，可列舉：例如鹽酸、溴化 氫酸、碘化氫酸、硫酸、半硫酸、硫氰酸、乙酸、丁酸、丙酸鹽、環戊烷丙酸、三甲基乙酸、庚酸、己酸、3-苯基丙酸、十一烷基酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、己二酸、海藻酸、天門冬胺酸、苯甲酸、葡萄糠酸、菸醶酸、雙羥萘酸(pamoic acid)、果膠酸、庚酸葡萄苷、甘油磷酸、苯磺酸、甲苯磺酸(tosic acid)、甲烷磺酸、乙烷磺酸、樟腦磺酸、十二烷基硫酸、2-羥基乙烷磺酸及2-萘磺酸等，並宜為鹽酸、硫酸、乙酸、乳酸、蘋果酸、甲烷磺酸、甲苯磺酸等。
「無機陽離子」的具體例，可舉出鈉、鉀、鋰或鈣等，宜為鈉、鉀。
「有機陽離子」的具體例，可列舉：例如甲基銨、乙基銨、二甲基銨、二乙基銨、二異丙基銨、吡啶、三甲基銨、三乙基銨、環己基銨、二環己基銨、二異丙基乙基銨、吡啶鎓、四甲基銨、四乙基銨、四丁基銨、三乙基苯甲基銨、N,N’-二甲咪唑鎓、N-甲基吡啶鎓等，並宜為吡啶鎓、四丁基銨。
「C1-6烷基」之具體例，可列舉：例如經甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、第二丁基、異丁基、戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、異戊基、己基等C1-6烷基；環丙基、環丁基、環戊基、環己基等C3-6環烷基；環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基等C3-5環烷基取代的甲基，並宜為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、環丙基、環丁基、環丙基甲基、環丁基甲基。
「雜環」的具體例，可列舉：例如可自氮丙啶、環 氧乙烷、環硫乙烷、氮雜環丁烷、環氧丙烷、環硫丙烷、吡咯啶、四氫呋喃、四氫噻吩、咪唑啶、噁唑啶、噻唑啶、吡唑啶、哌啶、四氫-2H-吡喃、四氫-2H-硫吡喃、六氫嗒、哌、嗎啉、硫嗎啉、1,2-噁唑啶、1,2-噁啶(oxazinan)、1,4-二噁烷、1,2-噻啶(thiazinane)、氮雜環庚烷、氧雜環庚烷、硫雜環庚烷(thiepane)、1,4-二氮雜環庚烷、1,4-氧氮雜環庚烷、1,4-硫氮雜環庚烷(thiazepane)、1,2,5-三氮雜環庚烷、1,4,5-氧二氮雜環庚烷、1,2,5-氧二氮雜環庚烷、1,4,5-硫二氮雜環庚烷、1,5,2-二氧氮雜環庚烷、1,5,2-氧雜氮雜環庚烷、3,4-二氫-2H-吡咯、4,5-二氫-1H-吡唑、4,5-二氫-1H-咪唑、4,5-二氫-1,2-噁唑、4,5-二氫-1,3-噁唑、4,5-二氫-1,3-噻唑、2,3,4,5-四氫吡啶、1,2,3,6-四氫吡、5,6-二氫-4H-1,2-噁、3,6-二氫-H-1,4-噁衍生之基等，並宜為自氮雜環丁烷、吡咯啶、四氫呋喃、哌啶、四氫-2H-吡喃、咪唑啶、噁唑啶、1,2-噁唑啶、六氫嗒、哌、嗎啉、1,2-噁、氮雜環庚烷、1,4-二氮雜庚烷、1,2-氧氮雜環庚烷衍生之基。
作為「雜環基」的保護基而與第三丁氧基羰基、苯甲氧基羰基結合的具體例，可列舉：例如自1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷、1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶、1,3-二(第三丁氧基羰基)咪唑啶、3-(第三丁氧基羰基)噁唑啶、1,3-二(第三丁氧基羰基)吡唑啶、1-(第三丁氧基羰基)哌啶、1,2-二(第三丁氧基羰基)六氫嗒、1,4-二(第三丁氧基羰基)哌、4-(第三丁氧基羰基)嗎啉、2-(第三丁氧基羰基)-1,2-噁唑啶、2-(第三丁氧基羰基)-1,2-噁啶、1-(第三丁氧基羰基)氮雜環庚烷、1,4-二(第三丁氧基羰基)-1,4-二氮雜環庚烷、1-(苯甲氧基羰基)氮雜環丁烷、1-(苯甲氧基羰基)吡咯啶、 1,3-二(苯甲氧基羰基)咪唑啶、3-(苯甲氧基羰基)噁唑啶、1,3-二(苯甲氧基羰基)吡唑啶、1-(苯甲氧基羰基)哌啶、1,2-二(苯甲氧基羰基)六氫嗒、1,4-二(苯甲氧基羰基)哌啶、4-(苯甲氧基羰基)嗎啉、2-(苯甲氧基羰基)-1,2-噁唑啶、2-(苯甲氧基羰基)-1,2-噁啶、1-(苯甲氧基羰基)氮雜環庚烷、1,4-二(苯甲氧基羰基)-1,4-二氮雜環庚烷衍生之基等，而於後述具有雜環基之具體例中具有上述保護基之具體例當然亦包含在內。
「雜芳基」之具體例，可列舉：例如自吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、1,2-噁唑、1,3-噁唑、1,2-噻唑、1,3-噻唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,3-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,2,3-噻二唑、1,3,4-噻二唑、四唑、吡啶、嗒、嘧啶、吡、1,2,3-三、1,3,5-三衍生的基等，並宜為自吡咯、呋喃、咪唑、噁唑、吡啶衍生的基。
與第三丁氧基羰基或苯甲氧基羰基結合而作為「雜芳基」的保護基之具體例，可列舉：例如自1-第三丁氧基羰基吡咯、1-第三丁氧基羰基吡唑、1-第三丁氧基羰基咪唑、1-第三丁氧基羰基-1,2,3-三唑、1-第三丁氧基羰基-1,2,4-三唑、1-第三丁氧基羰基四唑、1-苯甲氧基羰基吡咯、1-苯甲氧基羰基吡唑、1-苯甲氧基羰基咪唑、1-苯甲氧基羰基-1,2,3-三唑、1-苯甲氧基羰基-1,2,4-三唑、1-苯甲氧基羰基四唑衍生的基等，亦包含後述具有雜環基的具體例中的上述保護基之具體例。
「C1-6烷基羰基」的具體例，可列舉：例如乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、2,2-二甲基丙醯基、2-甲基丁醯基、3-甲基丁醯基、己醯基、環丙烷羰基、環丁烷羰基、環 戊烷羰基、環己烷羰基、2-環丙基乙醯基、2-環丁基乙醯基、2-環戊基乙醯基等。
「雜環羰基」的具體例，可列舉：例如氮丙啶-2-基羰基、環氧乙烷-2-基羰基、環硫乙烷-2-基羰基、氮雜環丁烷-2-基羰基、氮雜環丁烷-3-基羰基、環氧丙烷-2-基羰基、環氧丙烷-3-基羰基、硫乙烷-2-基羰基、硫乙烷-3-基羰基、吡咯啶-2-基羰基、吡咯啶-3-基羰基、四氫呋喃-2-基羰基、四氫呋喃-3-基羰基、四氫噻吩-2-基羰基、四氫噻吩-3-基羰基、吡唑啶-3-基羰基、吡唑啶-4-基羰基、1,2-噁唑啶-3-基羰基、1,2-噁唑啶-4-基羰基、1,2-噁唑啶-5-基羰基、哌啶-2-基羰基、哌啶-3-基羰基、哌啶-4-基羰基、四氫-2H-吡喃-2-基羰基、四氫-2H-吡喃-3-基羰基、四氫-2H-吡喃-4-基羰基、四氫-2H-硫吡喃-2-基羰基、四氫-2H-硫吡喃-3-基羰基、四氫-2H-硫吡喃-4-基羰基、六氫嗒-3-基羰基、六氫嗒-4-基羰基、哌啶-2-基羰基、嗎啉-2-基羰基、嗎啉-3-基羰基、硫嗎啉-2-基羰基、硫嗎啉-3-基羰基、1,2-噁啶-3-基羰基、1,2-噁啶-4-基羰基、1,2-噁啶-5-基羰基、1,2-噁啶-6-基羰基、1,4-二噁烷-2-基羰基、1,2-噻啶-3-基羰基、1,2-噻啶-4-基羰基、1,2-噻啶-5-基羰基、1,2-噻啶-6-基羰基、氮雜環庚烷-2-基羰基、氮雜環庚烷-3-基羰基、氮雜環庚烷-4-基羰基、氧雜環庚烷-2-基羰基、氧雜環庚烷-3-基羰基、氧雜環庚烷-4-基羰基、硫雜環庚烷-2-基羰基、硫雜環庚烷-3-基羰基、硫雜環庚烷-4-基羰基、1,4-二氮雜環庚烷-2-基羰基、1,4-二氮雜環庚烷-5-基羰基、1,4-二氮雜環庚烷-6-基羰基、1,4-氧氮雜環庚烷-2-基羰基、1,4-氧氮雜環庚烷-3-基羰基、1,4-氧氮雜環庚烷-5-基羰基、1,4-氧氮雜環庚烷-6-基羰基、1,4- 氧氮雜環庚烷-7-基羰基、1,4-硫氮雜環庚烷-2-基羰基、1,4-硫氮雜環庚烷-4-基羰基、1,4-硫氮雜環庚烷-5-基羰基、1,4-硫氮雜環庚烷-6-基羰基、1,4-硫氮雜環庚烷-7-基羰基、1,2,5-三氮雜環庚烷-3-基羰基、1,2,5-三氮雜環庚烷-4-基羰基、1,4,5-氧二氮雜環庚烷-2-基羰基、1,4,5-氧二氮雜環庚烷-3-基羰基、1,2,5-氧二氮雜環庚烷-3-基羰基、1,2,5-氧二氮雜環庚烷-4-基羰基、1,2,5-氧二氮雜環庚烷-6-基羰基、1,2,5-氧二氮雜環庚烷-7-基羰基、1,4,5-硫二氮雜環庚烷-2-基羰基、1,4,5-硫二氮雜環庚烷-3-基羰基、1,5,2-二氧氮雜環庚烷-3-基羰基、1,5,2-二氧氮雜環庚烷-4-基羰基、1,5,2-二氧氮雜環庚烷-6-基羰基、1,5,2-二氧氮雜環庚烷-7-基羰基、1,5,2-氧硫氮雜環庚烷-3-基羰基、1,5,2-氧硫氮雜環庚烷-4-基羰基、1,5,2-氧硫氮雜環庚烷-6-基羰基、1,5,2-氧硫氮雜環庚烷-7-基羰基等。此處，上述具體例亦包含與作為保護基的第三丁氧基羰基或苯甲氧基羰基結合之基。
「雜芳基羰基」的具體例，可列舉：例如吡咯-2-基羰基、吡咯-3-基羰基、呋喃-2-基羰基、呋喃-3-基羰基、噻吩-2-基羰基、噻吩-3-基羰基、吡唑-3-基羰基、吡唑-4-基羰基、咪唑-2-基羰基、咪唑-4-基羰基、1,2-噁唑-3-基羰基、1,2-噁唑-4-基羰基、1,2-噁唑-5-基羰基、1,3-噁唑-2-基-羰基、1,3-噁唑-4-基羰基、1,3-噁唑-5基羰基、1,2-噻唑-3-基羰基、1,2-噻唑-4-基羰基、1,2-噻唑-5-基羰基、1,3-噻唑-2-基羰基、1,3-噻唑-4-基羰基、1,3-噻唑-5-基羰基、1,2,3-三唑-4-基羰基、1,2,3-噁二唑-4-基羰基、1,2,3-噁二唑-5-基羰基、1,2,3-噻二唑-4-基羰基、1,2,3-噻二唑-5-基羰基、1,2,4-三唑-3-基羰基、1,3,4-噁二唑-2-基羰基、1,3,4-噻二唑-2-基羰基、四唑-5-基羰基、吡啶-2-基羰基、吡啶-3-基羰基、吡啶-4-基羰基、 嗒-3-基羰基、嗒-4-基羰基、嘧啶-2-基羰基、嘧啶-4-基羰基、嘧啶-5-基羰基、吡-2-基羰基、1,2,4-三-3-基羰基、1,2,4-三-5-基羰基、1,2,4-三-6-基羰基、1,3,5-三-2-基羰基等。此處，上述具體例亦包含與第三丁氧基羰基或苯甲氧基羰基結合之基作為保護基。
上述「醯基」，除了甲醯基、苯甲醯基、苯基乙醯基之外，宜為甲醯基、苯甲醯基、乙醯基、苯基乙醯基、丙醯基、丁醯基、2-甲基丙醯基、2,2-二甲基丙醯基、氮雜環丁烷-2-基羰基、氮雜環丁烷-3-基羰基、吡咯啶-2-基羰基、吡咯啶-3-基羰基、四氫呋喃-3-基羰基、哌啶-2-基羰基、哌啶-3-基羰基、哌啶-4-基羰基、四氫-2H-吡喃-2-基羰基、四氫-2H-吡喃-3-基羰基、四氫-2H-吡喃-4-基羰基、呋喃-2-基羰基、1,3-噁唑-2-基羰基、1,3-噁唑-4-基羰基、吡啶-2-基羰基、吡啶-3-基羰基、吡啶-4-基羰基。
Re(Rf)N-的具體例，可列舉：例如胺基、甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、丁基胺基、第三丁基胺基、第二丁基胺基、異丁基胺基、戊基胺基、1,1-二甲基丙基胺基、1,2-二甲基丙基胺基、新戊基胺基、1-甲基丁基胺基、2-甲基丁基胺基、異戊基胺基、己基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基、N,N-二丙基胺基、N,N-二(異丙基)胺基、N,N-二丁基胺基、N,N-二(第三丁基)胺基、N,N-二(第二丁基)胺基、N,N-二(異丁基)胺基、N,N-二戊基胺基、N,N-二(1,1-二甲基丙基)胺基、N,N-二(1,2-二甲基丙基)胺基、N,N-二(新戊基)胺基、N,N-二(1-甲基丁基)胺基、N,N-二(2-甲基丁基)胺基、N,N-二(異戊基)胺基、N,N-二(己基)胺基等，並宜為胺基、甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、N,N- 二甲基胺基、N,N-二乙基胺基。此處，上述具體例亦包含經作為保護基的第三丁氧基羰基或苯甲氧基羰基保護之基。
Re(Rf)NCO-的具體例，可列舉：例如自上述的Re(Rf)N-之具體例衍生的胺基羰基、甲基胺基羰基、乙基胺基羰基、丙基胺基羰基、異丙基胺基羰基、丁基胺基羰基、第三丁基胺基羰基、第二丁基胺基羰基、異丁基胺基羰基、戊基胺基羰基、1,1-二甲基丙基胺基羰基、1,2-二甲基丙基胺基羰基、新戊基胺基羰基、1-甲基丁基胺基羰基、2-甲基丁基胺基羰基、異戊基胺基羰基、己基胺基羰基、N,N-二甲基胺基羰基、N,N-二乙基胺基羰基、N,N-二丙基胺基羰基、N,N-二(異丙基)胺基羰基、N,N-二丁基胺基羰基、N,N-二(第三丁基)胺基羰基、N,N-二(第二丁基)胺基羰基、N,N-二(異丁基)胺基羰基、N,N-二戊基胺基羰基、N,N-二(1,1-二甲基丙基)胺基羰基、N,N-二(1,2-二甲基丙基)胺基羰基、N,N-二(新戊基)胺基羰基、N,N-二(1-甲基丁基)胺基羰基、N,N-二(2-甲基丁基)胺基羰基、N,N-二(異戊基)胺基羰基等，並宜為二甲基胺基羰基、二乙基胺基羰基。
ReO-的具體例，可列舉：例如羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、異丁氧基、戊氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、新戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、異戊氧基、己氧基、苯甲氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環丙基甲氧基、環丁基甲氧基、環戊基甲氧基等，並宜為羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、第三丁氧基、環丙氧基、環丁基甲氧基。此處，上述羥基亦包含與作為保護基的第三丁氧基羰基中的三異丙基矽 基結合之基。
ReOCO-的具體例，可列舉：例如自上述之ReO-的具體例衍生的甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、第三丁氧基羰基、第二丁氧基羰基、異丁氧基羰基、戊氧基羰基、1,1-二甲基丙氧基羰基、1,2-二甲基丙氧基羰基、新戊氧基羰基、1-甲基丁氧基羰基、2-甲基丁氧基羰基、異戊氧基羰基、己氧基羰基等，並宜為甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基與甲氧基羰基中以Fn1規定的苯基修飾之苯甲氧基羰基。
RdO2S-的具體例，可列舉：例如、甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、第三丁基磺醯基、第二丁基磺醯基、異丁基磺醯基、戊基磺醯基、1,1-二甲基丙基磺醯基、1,2-二甲基丙基磺醯基、新戊基磺醯基、1-甲基丁基磺醯基、2-甲基丁基磺醯基、異戊基磺醯基、己基磺醯基、環丙烷磺醯基、環丁烷磺醯基、環戊基磺醯基、環己基磺醯基、環丙基甲烷磺醯基、環丁基甲烷磺醯基、環戊基甲烷磺醯基，並宜為磺醯氧基、甲烷磺醯基。
包含上述C1-6烷基、醯基及Re(Rf)N-的Ra(Rb)N-之具體例，宜為胺基、甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、第三丁基胺基、異丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基、N,N-二(異丙基)胺基、乙醯基胺基、丙醯基胺基、異丙醯基胺基、苯基乙醯基胺基、苯甲醯基胺基、[(氮雜環丁烷-2-基)羰基]胺基、[(氮雜環丁烷-3-基)羰基]胺基、[(吡咯啶-2-基)羰基]胺基、[(吡咯啶-3-基)羰基]胺基、[(四氫噻吩-3-基)羰基]胺基、[(四氫呋喃-3-基)羰基]胺基、[(吡唑啶-3-基)羰基]胺基、[(吡唑啶-4-基)羰基]胺基、 [(1,2-噁唑啶-3-基)羰基]胺基、[(哌啶-2-基)羰基]胺基、[(哌啶-3-基)羰基]胺基、[(哌啶-4-基)羰基]胺基、[(四氫-2H-吡喃-2-基)羰基]胺基、[(四氫-2H-吡喃-4-基)羰基]胺基、[(四氫-2H-硫吡喃-4-基)羰基]胺基、[(六氫嗒-3-基)羰基]胺基、[(六氫嗒-4-基)羰基]胺基、[(哌-2-基)羰基]胺基、[(嗎啉-2-基)羰基]胺基、[(嗎啉-3-基)羰基]胺基、[(硫嗎啉-2-基)羰基]胺基、[(硫嗎啉-3-基)羰基]胺基、[(1,2-噁啶-3-基)羰基]胺基、[(氮雜環庚烷-2-基)羰基]胺基、[(氮雜環庚烷-4基)羰基]胺基、[(氧雜環庚烷-2-基)羰基]胺基、[(氧雜環庚烷-4-基)羰基]胺基、[(1,4-二氮雜環庚烷-2-基)羰基]胺基、[(1,4-二氮雜環庚烷-6-基)羰基]胺基、吡咯-2-基羰基胺基、吡咯-3-基羰基胺基、呋喃-2-基羰基胺基、呋喃-3-基羰基胺基、吡唑-3-基羰基胺基、吡唑-4-基羰基胺基、咪唑-2-基羰基胺基、咪唑-4-基羰基胺基、1,2-噁唑-3-基羰基胺基、1,2-噁唑-4-基羰基胺基、1,2-噁唑-5-基羰基胺基、1,3-噁唑-2-基羰基胺基、1,3-噁唑-4-基羰基胺基、1,3-噁唑-5-基羰基胺基、1,3-噻唑-2-基羰基胺基、1,3-噻唑-4-基羰基胺基、1,3-噻唑-5-基羰基胺基、1,2,3-三唑-4-基羰基胺基、1,2,3-三唑-4-基羰基胺基、1,2,3-三唑-5-基羰基胺基、1,2,4-三唑-3-基羰基胺基、1,3,4-噁二唑-3-基羰基胺基、四唑-5-基羰基胺基、吡啶-2-基羰基胺基、吡啶-3-基羰基胺基、吡啶-4-基羰基胺基、嗒-3-基羰基胺基、嗒-4-基羰基胺基、嘧啶-2-基羰基胺基、嘧啶-4-基羰基胺基、吡-2-基羰基胺基、1,2,4-三-3-基羰基胺基、1,2,4-三-5-基羰基胺基、1,2,4-三-6-基羰基胺基、1,3,5-三-2-基羰基胺基等。Ra(Rb)N-之Ra與Rb結合形成雜環時的具體例，可列舉：例如氮雜環丁烷-1-基、吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、氮雜環 庚烷-1-基、2-側氧基氮雜環丁烷-1-基、2-側氧基吡咯啶-1-基、2-側氧基哌啶-1-基、2-側氧基氮雜環庚烷-1-基等。此處，上述具體例亦包含與作為保護基的第三丁氧基羰基或苯甲氧基羰基結合之基。
在自上述ReO-之具體例所例示的C1-6烷氧基與雜環衍生的ReO-之具體例之中，宜為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丁基甲氧基、氮雜環丁烷-3-基氧基、環氧丙烷-3-基氧基、環硫丙烷-3-基氧基、吡咯啶-3-基氧基、四氫呋喃-3-基氧基、四氫噻吩-3-基氧基、吡唑啶-4-基氧基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、四氫-2H-吡喃-3-基氧基、四氫-2H-吡喃-4-基氧基、四氫-2H-硫吡喃-3-基氧基、四氫-2H-硫吡喃-4-基氧基、六氫嗒-4-基氧基、1,2-噁唑啶-4-基氧基、1,2-噁啶-4-基氧基、1,2-噁啶-5-基氧基、1,2-噻啶-4-基氧基、1,2-噻啶-5-基氧基、氮雜環庚烷-3-基氧基、氮雜環庚烷-4-基氧基、氧雜環庚烷-3-基氧基、氧雜環庚烷-4-基氧基、硫雜環庚烷-3-基氧基、硫雜環庚烷-4-基氧基、1,4-二氮雜環庚烷-6-基氧基、1,4-氧氮雜環庚烷-6-基氧基、1,4-硫氮雜環庚烷-6基氧基等。同時，在由RcO-B-中的Rc與B之間結合而形成的雜環之具體例，可舉出1,2-噁唑啶、1,2-噁啶、1,2-氧氮雜環庚烷等。此處，上述具體例亦包含與作為保護基的第三丁氧基羰基或苯甲氧基羰基結合之基。
接著，上述形成Ra(Rb)N-或RcO-的C1-6烷基、醯基或雜環基中經Fn1規定的C1-6烷基、O=、Rg-(CH2)0-3-、雜環基、苯基、雜芳基、醯基、RdO2S-、Re(Rf)N-、Re(Rf)NCO-、ReO-、ReOCO-或保護基修飾時的具體例，將舉出代表例更詳細的說明，但並不 侷限於例示的具體例之範圍。
C1-6烷基經Re(Rf)N-代表例之胺基(H2N-)修飾的具體例，可舉出2-胺基乙基、2-胺基丙基、3-胺基丙基、2-胺基-1-甲基乙基、2-胺基丁基、3-胺基丁基、4-胺基丁基、2-胺基-1,1-二甲基乙基、2-胺基-1-甲基丙基、3-胺基-2-甲基丙基等。此處，上述具體例亦包含與保護基第三丁氧基羰基或苯甲氧基羰基結合之基。
同時，於上述具體例的2-胺基乙基之胺基依附的CH2修飾O=(側氧基)，形成包含在Re(Rf)NCO-中的胺基羰基烷基衍生物之中，可舉出2-(胺基)-2-側氧基乙基、2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基、2-(乙基胺基)-2-側氧基乙基、2-側氧基-(丙基胺基)-乙基、2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基、2-(第三丁基胺基)-2-側氧基乙基、2-(異丁基胺基)-2-側氧基乙基等。
同時，在上述2-胺基乙基衍生物中，經RdO2S-代表例之甲基磺醯基、醯基代表例之乙醯基或Re(Rf)NCO-代表例之胺甲醯基(H2NCO-)修飾的具體例，可列舉：例如2-(甲基磺醯基胺基)乙基、2-(甲基磺醯基胺基)丙基、3-(甲基磺醯基胺基)丙基、2-(甲基磺醯基胺基)-1-甲基乙基、2-(甲基磺醯基胺基)丁基、3-(甲基磺醯基胺基)丁基、4-(甲基磺醯基胺基)丁基、2-(甲基磺醯基胺基)-1,1-二甲基乙基、2-(甲基磺醯基胺基)-1-甲基丙基、3-(甲基磺醯基胺基)-2-甲基丙基、2-(乙醯基胺基)乙基、2-(乙醯基胺基)丙基、3-(乙醯基胺基)丙基、2-(乙醯基胺基)-1-甲基乙基、2-(乙醯基胺基)丁基、3-(乙醯基胺基)丁基、4-(乙醯基胺基)丁基、2-(乙醯基胺基)-1,1-二甲基乙基、2-(乙醯基胺基)-1-甲基丙基、3-(乙醯基胺基)-2-甲基丙基、2-(胺甲醯基胺基)乙基、2-(胺甲醯基胺基)丙基、 3-(胺甲醯基胺基)丙基、2-(胺甲醯基胺基)-1-甲基乙基、2-(胺甲醯基胺基)丁基、3-(胺甲醯基胺基)丁基、4-(胺甲醯基胺基)丁基、2-(胺甲醯基胺基)-1,1-二甲基乙基、2-(胺甲醯基胺基)-1-甲基丙基、3-(胺甲醯基胺基)-2-甲基丙基等。
C1-6烷基經ReO-代表例之羥基(HO-)修飾的具體例，可列舉：例如2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、2-羥基-1-甲基乙基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、1,1-二甲基-2-羥基乙基、2-羥基-1-甲基丙基、3-羥基-2-甲基丙基等。此處，上述具體例亦包含羥基經包含在三烷基矽基中的三異丙基矽基保護之基。
C1-6烷基代表例之乙基經RdO2S代表例之甲基磺醯基修飾的具體例，可舉出2-(甲基磺醯基)乙基。
C1-6烷基羰基、苯基乙醯基或苯甲醯基經Re(Rf)N-代表例之胺基(H2N-)修飾的具體例，可列舉：例如2-胺基乙醯基、2-胺基丙醯基、3-胺基丙醯基、2-胺基丁醯基、3-胺基丁醯基、4-胺基丁醯基、3-胺基-2-甲基丙醯基、2-(2-胺基苯基)乙醯基、2-(3-胺基苯基)乙醯基、2-(4-胺基苯基)乙醯基、2-[2-(胺基甲基)苯基]乙醯基、2-[3-(胺基甲基)苯基]乙醯基、2-[4-(胺基甲基)苯基]乙醯基、2-胺基苯甲醯基、3-胺基苯甲醯基、4-胺基苯甲醯基、2-(胺基甲基)苯甲醯基、3-(胺基甲基)苯甲醯基、4-(胺基甲基)苯甲醯基等。此處，上述具體例亦包含與作為保護基的第三丁氧基羰基或苯甲氧基羰基結合之基。
C1-6烷基羰基、苯基乙醯基或苯甲醯基經ReO-代表例的羥基(HO-)修飾的具體例，可列舉：例如2-羥基乙醯基、2-羥 基丙醯基、3-羥基丙醯基、2-羥基丁醯基、3-羥基丁醯基、4-羥基丁醯基、3-羥基-2-甲基丙醯基、2-(2-羥基苯基)乙醯基、2-(3-羥基苯基)乙醯基、2-(4-羥基苯基)乙醯基、2-羥基苯甲醯基、3-羥基苯甲醯基、4-羥基苯甲醯基等。此處，上述具體例亦包含羥基經包含在三烷基矽基中的三異丙基矽基保護之基。
C1-6烷基代表例之甲基或乙基經雜環基修飾之具體例，可列舉：例如氮雜環丁烷-2-基甲基、氮雜環丁烷-3-基甲基、吡咯啶-2-基甲基、吡咯啶-3-基甲基、四氫呋喃-3-基甲基、四氫噻吩-3-基甲基、吡唑啶-4-基甲基、1,2-噁唑啶-3-基甲基、哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、四氫-2H-吡喃-4-基甲基、四氫-2H-硫吡喃-4-基甲基、六氫嗒-4-基甲基、哌-2-基甲基、1,2-噁啶-3-基甲基、嗎啉-2-基甲基、嗎啉-3-基甲基、硫嗎啉-2-基甲基、硫嗎啉-3-基甲基、氮雜環庚烷-2-基甲基、氮雜環庚烷-4-基甲基、氧雜環庚烷-2-基甲基、氧雜環庚烷-4-基甲基、1,4-二氮雜環庚烷-2-基甲基、1,4-二氮雜環庚烷-6-基甲基、2-(氮雜環丁烷-1-基)乙基、2-(吡咯啶-1-基)乙基、2-(吡唑啶-1-基)乙基、2-(哌啶-1-基)乙基、2-(六氫嗒-1-基)乙基、2-(哌-1-基)乙基、2-(嗎啉-4-基)乙基、2-(硫嗎啉-4-基)乙基、2-(1,2-噁唑啶-2-基)乙基、2-(1,2-噁啶-2-基)乙基、2-(氮雜環庚烷-1-基)乙基、2-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)乙基等。此處，上述具體例亦包含與保護基第三丁基羰基或苯甲氧基羰基結合之基。
同時，上述雜環基-乙基衍生物之乙基，再經O=(側氧基)修飾形成包含在Re(Rf)NCO-中的胺基羰基之具體例，可列舉：例如2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-側氧基乙基、2-側氧基-(吡咯啶-1- 基)乙基、2-側氧基-(吡唑啶-1-基)乙基、2-側氧基-(哌啶-1-基)乙基、2-(六氫嗒-1-基)-2-側氧基乙基、2-側氧基-(哌-1-基)乙基、2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基、2-側氧基-(硫嗎啉-4-基)乙基、2-(1,2-噁唑啶-2-基)-2-側氧基乙基、2-(1,2-噁啶-2-基)-2-側氧基乙基、2-(氮雜環庚烷-1-基)-2-側氧基乙基、2-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-2-側氧基乙基等。此處，上述具體例亦包含與保護基第三丁基羰基或苯甲氧基羰基結合之基。
在Re(Rf)NCO-中，使經Fn1修飾的Re與Rf結合形成雜環基之具體例，可列舉：例如氮雜環丁烷-1-基羰基、吡咯啶-1-基羰基、1,2-噁唑啶-2-基羰基、吡唑啶-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、六氫嗒-1-基、哌-1-基羰基、嗎啉-4-基羰基、硫嗎啉-4-基羰基、1,2-噁啶-2-基羰基、氮雜環庚烷-1-基羰基、1,4-二氮雜環庚烷-1-基羰基等。
C1-6烷基代表例之甲基或乙基經雜芳基修飾之具體例，可列舉：例如吡咯-2-基甲基、呋喃-2-基甲基、吡唑-3-基甲基、吡唑-4-基甲基、咪唑-2-基甲基、咪唑-4-基甲基、1,2-噁唑-3-基甲基、1,3-噁唑-2-基甲基、1,3-噁唑-4-基甲基、1,3-噻唑-2-基甲基、1,3-噻唑-4-基甲基、1,2,3-三唑-4-基甲基、1,2,3-噁二唑-4-基甲基、1,2,4-三唑-3-基甲基、1,3,4-噁二唑-2-基甲基、四唑-5-基甲基、吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、嗒-3-基甲基、嗒-4-基甲基、嘧啶-2-基甲基、嘧啶-4-基甲基、吡-2-基甲基、1,2,4-三-3-基甲基、1,2,4-三-5-基甲基、1,3,5-三-2-基甲基、2-(吡咯-1-基)乙基、2-(吡唑-1-基)乙基、2-(咪唑-1-基)乙基、2-(1,2,3-三唑-1-基)乙基、2-(1,2,4-三唑-4-基)乙基、2-(四唑-1-基)乙基等。 此處，上述具體例亦包含經保護基第三丁基羰基或苯甲氧基羰基結合之基。
雜環基經C1-6烷基代表例之甲基修飾的具體例，可列舉：例如1-甲基氮雜環丁烷、3-甲基氮雜環丁烷、1-甲基吡咯啶、3-甲基吡咯啶、1-甲基咪唑啶、3-甲基噁唑啶、1-甲基吡唑啶、1-甲基哌啶、4-甲基哌啶、2-甲基四氫-2H-吡喃、4-甲基四氫-2H-吡喃、1-甲基哌、1,4-二甲基哌、4-甲基嗎啉、4-甲基-硫嗎啉、1-甲基氮雜環庚烷、1-甲基-1,4-二氮雜環庚烷、1,4-二甲基-1,4-二氮雜環庚烷等。此處，上述具體例亦包含與保護基第三丁基羰基或苯甲氧基羰基結合之基。
雜環經O=(側氧基)修飾的具體例，可列舉：例如2-側氧基氮雜環丁烷、2-側氧基吡咯啶、3-側氧基吡唑啶、2-側氧基咪咯啶、3-側氧基-1,2-噁唑啶、2-側氧基噁唑啶、2-側氧基哌啶、3-側氧基-六氫嗒、2-側氧基哌、3-側氧基嗎啉、3-側氧基-1,2-噁啶、2-側氧基氮雜環庚烷、2-側氧基-1,4-二氮雜環庚烷、5-側氧基-1,4-二氮雜環庚烷等。
上述的C1-6烷基代表例之乙基經雜環基修飾，雜環再經O=(側氧基)修飾的具體例，可列舉：例如2-(2-側氧基氮雜環丁烷-1-基)乙基、2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙基、2-(2-側氧基咪唑啶-3-基)乙基、2-(2-側氧基噁唑啶-3-基)乙基、2-(3-側氧基吡唑啶-1-基)乙基、2-(2-側氧基哌啶-1-基)乙基、2-(3-側氧基-六氫嗒-1-基)乙基、2-(2-側氧基哌-1-基)乙基、2-(3-側氧基嗎啉-4-基)乙基、2-(3-側氧基1,2-噁唑啶-2-基)乙基、2-(3-側氧基-1,2-噁啶-2-基)乙基、2-(2-側氧基氮雜環庚烷-1-基)乙基、2-(2-側氧基-1,4- 二氮雜環庚烷-1-基)乙基、2-(5-側氧基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)乙基等。
在雜環羰基的雜環基經O=(側氧基)修飾的具體例，可列舉：例如4-側氧基氮雜環丁烷-2-基羰基、5-側氧基吡咯啶-2-基羰基、2-側氧基咪唑啶-4-基羰基、2-側氧基噁唑啶-4-基羰基、5-側氧基吡唑啶-3-基羰基、6-側氧基哌啶-2-基羰基、2-側氧基哌啶-4-基羰基、6-側氧基-六氫嗒-3-基羰基、3-側氧基-六氫嗒-4-基羰基、5-側氧基哌-2-基羰基、6-側氧基哌-2-基羰基、5-側氧基嗎啉-2-基羰基、5-側氧基嗎啉-3-基羰基、3-側氧基硫嗎啉-2-基羰基、5-側氧基硫嗎啉-3-基羰基、7-側氧基氮雜環庚烷-2-基羰基、2-側氧基氮雜環庚烷-4-基羰基、7-側氧基-1,4-二氮雜環庚烷-6-基羰基等。此處，上述具體例亦包含與保護基第三丁基羰基或苯甲氧基羰基結合之基。
雜環基經Re(Rf)N-代表例之胺基(H2N-)修飾的具體例，可列舉：例如3-胺基氮雜環丁烷、3-胺基吡咯啶、3-胺基-四氫呋喃、、3-胺基-四氫噻吩、4-胺基吡唑啶、4-胺基哌啶、4-胺基-四氫-2H-吡喃、4-胺基-四氫-2H-硫吡喃、4-胺基-六氫嗒、4-胺基-1,2-噁唑啶、4-胺基-1,2-噁啶、4-胺基氮雜環庚烷、4-胺基氧雜環庚烷、6-胺基-1,4-二氮雜環庚烷等。此處，上述具體例亦包含與保護基第三丁基羰基或苯甲氧基羰基結合之基。
雜環基經ReO-之代表例的羥基(HO-)修飾的具體例，可列舉：例如3-羥基氮雜環丁烷、3-羥基吡咯啶、4-羥基吡唑啶、4-羥基四氫呋喃、4-羥基四氫噻吩、3-羥基哌啶、4-羥基哌啶、4-羥基四氫-2H-硫吡喃、4-羥基-六氫嗒、4-羥基-1,2-噁唑啶、 4-羥基-1,2-噁啶、4-羥基氮雜環庚烷、6-羥基-1,4-二氮雜環庚烷等。此處，上述具體例亦包含羥基經三異丙基矽基，雜環基經第三丁氧基羰基或苯甲氧基羰基保護之基。
雜芳基經C1-6烷基代表例之甲基修飾的具體例，可列舉：例如1-甲基吡咯、2-甲基吡咯、3-甲基吡咯、1-甲基吡唑、3-甲基吡唑、4-甲基吡唑、2-甲基咪唑、4-甲基咪唑、4-甲基-1,2-噁唑、5-甲基-1,2-噁唑、2-甲基-1,3-噁唑、4-甲基-1,3-噁唑、5-甲基-1,3-噁唑、1-甲基-1,2,3-三唑、4-甲基-1,2,3-三唑、1-甲基-1,2,4-三唑、3-甲基-1,2,4-三唑、1-甲基四唑、5-甲基四唑、2-甲基-1,3,4-噁二唑、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、2-甲基嘧啶、4-甲基嘧啶、2-甲基吡、3-甲基-1,2,4-三、5-甲基-1,2,4-三、6-甲基-1,2,4-三、2-甲基-1,3,5-三等。此處，上述具體例亦包含與保護基第三丁基羰基或苯甲氧基羰基結合之基。
雜芳基經Re(Rf)N-代表例之胺基(H2N-)修飾的具體例，可列舉：例如2-胺基吡咯、3-胺基吡咯、2-胺基呋喃、3-胺基呋喃、3-胺基吡唑、4-胺基吡唑、2-胺基咪唑、3-胺基-1,2-噁唑、2-胺基-1,3-噁唑、2-胺基噻唑、4-胺基-1,2,3-三唑、3-胺基-1,2,4-三唑、2-胺基-1,3,4-噻二唑、5-胺基四唑、2-胺基-1,3,4-噁二唑、2-胺基吡啶、3-胺基嗒、2-胺基嘧啶、3-胺基-1,2,4-三、2-胺基-1,3,5-三等。此處，上述具體例亦包含與保護基第三丁基羰基或苯甲氧基羰基結合之基。
雜芳基經ReO-代表例之羥基(OH-)修飾的具體例，可列舉：例如2-羥基吡咯、3-羥基吡咯、2-羥基呋喃、3-羥基呋喃、3-羥基吡唑、4-羥基吡唑、2-羥基咪唑、3-羥基-1,2-噁唑、2-羥基 -1,3-噁唑、2-羥基噻唑、4-羥基-1,2,3-三唑、3-羥基-1,2,4-三唑、5-羥基四唑、2-羥基-1,3,4-噁二唑、2-羥基吡啶、3-羥基嗒、2-羥基嘧啶、3-羥基-1,2,4-三、2-羥基-1,3,5-三等。此處，上述具體例亦包含羥基經三異丙基矽基，雜環基經第三丁氧基羰基或苯甲氧基羰基保護之基。
自上述C1-6烷基或醯基形成的Ra(Rb)N-的具體例，宜為胺基、甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、苯基胺基、乙醯基胺基、丙醯基胺基、丁醯基胺基、2-甲基丙醯基胺基、2,2-二甲基丙醯基胺基、2-胺基乙醯基胺基、3-胺基丙醯基胺基、2-甲氧基乙醯基胺基、苯基乙醯基胺基、2-(4-胺基苯基)乙醯基胺基、2-(4-胺基甲基苯基)乙醯基胺基、苯甲醯基胺基、4-胺基苯甲醯基胺基、4-胺基甲基苯甲醯基胺基、[(氮雜環丁烷-2-基)羰基]胺基、[(吡咯啶-2-基)羰基]胺基、[(吡咯啶-3-基)羰基]胺基、[(哌啶-2-基)羰基]胺基、[(哌啶-3-基)羰基]胺基、[(哌啶-4-基)羰基]胺基、[(4-環戊基甲基哌啶-2-基)羰基]胺基、[(四氫-2H-吡喃-4-基)羰基]胺基、[(5-側氧基吡咯啶-2-基)羰基]胺基、呋喃-2-基羰基-胺基、1,3-噁唑-4-基羰基胺基、吡啶-2-基羰基胺基、吡啶-3-基羰基胺基、吡啶-4-基羰基胺基、甲烷磺醯基胺基、二甲基胺基羰基胺基、二乙基胺基羰基胺基、苯基胺基羰基胺基、嗎啉-4-基羰基胺基、甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、第三丁基羰基胺基。同時，Ra(Rb)N-中，經Fn1修飾的Ra與Rb結合形成雜環基時的具體例，有氮雜環丁烷-1-基、吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、哌-1-基、嗎啉-4-基、硫嗎啉-4-基、氮雜環庚烷-1-基、1,4-二氮雜環庚烷-1-基、2-側氧基氮雜環丁烷-1-基、2- 側氧基吡咯啶-1-基、2-側氧基哌啶-1-基、2-側氧基-哌-1-基、3-側氧基-嗎啉-4-基、2-側氧基氮雜環庚烷-1-基、2-側氧基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基等。在上述Ra(Rb)N-中，亦包含視需要而使遊離的NH或HO經第三丁氧基羰基、苯甲氧基羰基異丙基矽基等保護基修飾之基。
包含上述C1-6烷氧基或雜環氧基的RcO-之具體例，宜為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丁基甲氧基、氮雜環丁烷-3-基氧基、吡咯啶-3-基氧基、四氫呋喃-3-基氧基、四氫噻吩-3-基氧基、吡唑啶-4-基氧基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、四氫-2H-吡喃-4-基氧基、四氫-2H-硫吡喃-4-基氧基、1,2-噁唑啶-4-基氧基、1,2-噁啶-4-基氧基、1,2-噁啶-5-基氧基、氮雜環庚烷-3-基氧基、氮雜環庚烷-4-基氧基、1,4-二氮雜環庚烷-6-基氧基、1,4-氧氮雜環庚烷-6-基氧基、2-胺基乙氧基、2-(甲基胺基)乙氧基、2-(丙基胺基)乙氧基、2-(異丙基胺基)乙氧基、2-(二甲基胺基)乙氧基、2-羥基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-胺基丙氧基、3-胺基丙氧基、2-胺基-1-甲基乙氧基、2-胺基-2-側氧基乙氧基、2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙氧基、2-(甲基磺醯基)乙氧基、(氮雜環丁烷-2-基)甲氧基、(氮雜環丁烷-3-基)甲氧基、(吡咯啶-2-基)甲氧基、(吡咯啶-3-基)甲氧基、(哌啶-2-基)甲氧基、(哌啶-3-基)甲氧基、(哌啶-4-基)甲氧基、(4-側氧基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基、(5-側氧基吡咯啶-2-基)甲氧基、(6-側氧基哌啶-2-基)甲氧基、2-(氮雜環丁烷-1-基)乙氧基、2-(吡咯啶-1-基)乙氧基、2-(哌啶-1-基)乙氧基、2-(嗎啉-4-基)乙氧基、2-(哌-1-基)乙氧基、2-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)乙氧基、2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-側氧基乙氧基、2-側氧基-2-(吡咯啶-1- 基)乙氧基、2-側氧基-2-(哌啶-1-基)乙氧基、2-側氧基-2-(哌-1-基)乙氧基、2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙氧基、2-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-2-側氧基乙氧基、2-(2-側氧基氮雜環丁烷-1-基)乙氧基、2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙氧基、2-(2-側氧基哌啶-1-基)乙氧基、2-(2-側氧基咪唑啶-1-基)乙氧基、2-(2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基)乙氧基、2-(吡咯-1-基)乙氧基、2-(咪唑-1-基)乙氧基、2-(磺酸根-1H-咪唑-1-鎓-1-基)乙氧基。同時，RcO-B-中，藉由Rc與B或經Fn1修飾的Rc與B之間的結合而形成的雜環基之具體例，可舉出1,2-噁唑啶-2-基、1,2-噁啶-2-基、1,2-氧氮雜環庚烷-2-基、1,2,5-氧二氮雜環庚烷-2基、1,5,2-二氧氮雜環庚烷-5-基等。在上述RcO-中，亦包含視需要而使遊離的NH或HO經第三丁氧基羰基、苯甲氧基羰基異丙基矽基等保護基修飾之基。
由本發明提供的化合物的更具體之例，宜例舉如：(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼(carbohydrazide)、2-{[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸第三丁酯、2-{[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸第三丁酯、2-{[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸第三丁酯四丁基銨、1-甲基-2-{[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸第三丁酯鈉、2-{[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2- 基]羰基}-1-甲基肼羧酸第三丁酯、2-{[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}-1-甲基肼羧酸第三丁酯、2-{[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}-1-甲基肼羧酸第三丁酯吡啶鎓、(2S,5R)-N’-甲基-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼、(2S,5R)-N’,N’-二甲基-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼鈉、(2S,5R)-6-苯甲氧基-N’,N’-二甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼、(2S,5R)-N’,N’-二甲基-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼、(2S,5R)-N’,N’-二甲基-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼吡啶鎓、(2S,5R)-N’-乙醯基-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼鈉、(2S,5R)-N’-乙醯基-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼、(2S,5R)-N’-乙醯基-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼、(2S,5R)-N’-乙醯基-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼四丁基銨、(2S,5R)-7-側氧基-N’-丙醯基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環 [3.2.1]辛烷-2-碳醯肼鈉、(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-N’-丙醯基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼、(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-N’-丙醯基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼、(2S,5R)-7-側氧基-N’-丙醯基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼吡啶鎓、(2S,5R)-N’-(2-甲基丙醯基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼鈉、(2S,5R)-6-苯甲氧基-N’-(2-甲基丙醯基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼、(2S,5R)-6-羥基-N’-(2-甲基丙醯基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼、(2S,5R)-N’-(2-甲基丙醯基)-7-側氧基-N’-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼吡啶鎓、(2S,5R)-N’-(2,2-二甲基丙醯基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼鈉、(2S,5R)-6-苯甲氧基-N’-(2,2-二甲基丙醯基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼、(2S,5R)-N’-(2,2-二甲基丙醯基)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼、(2S,5R)-N’-(2,2-二甲基丙醯基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼吡啶鎓、(2S,5R)-N’-乙醯基-N’-甲基-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮 雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼鈉、(2S,5R)-N’-乙醯基-6-苯甲氧基-N’-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼、(2S,5R)-N’-乙醯基-6-羥基-N’-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼、(2S,5R)-N’-乙醯基-N’-甲基-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼吡啶鎓、(2S,5R)-N’-(胺基乙醯基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼、[2-(2-{[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)-2-側氧基乙基]胺基甲酸第三丁酯、[2-(2-{[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)-2-側氧基乙基]胺基甲酸第三丁酯、[2-(2-{[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)-2-側氧基乙基]胺基甲酸第三丁酯吡啶鎓、(2S,5R)-N’-(3-胺基丙醯基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼、[3-(2-{[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)-3-側氧基丙基]胺基甲酸第三丁酯、[3-(2-{[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)-3-側氧基丙基]胺基甲酸第三丁酯、[3-(2-{[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)-3-側氧基丙基]胺基甲酸第三丁酯吡啶鎓、(2S,5R)-N’-[(4-胺基苯基)乙醯基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6- 二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼、{4-[2-(2-{[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)-2-側氧基乙基]苯基}胺基甲酸第三丁酯、{4-[2-(2-{[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)-2-側氧基乙基]苯基}胺基甲酸第三丁酯、{4-[2-(2-{[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)-2-側氧基乙基]苯基}胺基甲酸第三丁酯四丁基銨、(2S,5R)-N’-(甲氧基乙醯基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼鈉、(2S,5R)-6-苯甲氧基-N’-(甲氧基乙醯基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼、(2S,5R)-6-羥基-N’-(甲氧基乙醯基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼、(2S,5R)-N’-(甲氧基乙醯基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼吡啶鎓、(2S,5R)-N’-苯甲醯基-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼鈉、(2S,5R)-N’-苯甲醯基-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼、(2S,5R)-N’-苯甲醯基-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼、(2S,5R)-N’-苯甲醯基-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼吡啶鎓、 (2S,5R)-N’-(4-胺基苯甲醯基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼、{4-[2-(2-{[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]苯基}胺基甲酸第三丁酯、{4-[2-(2-{[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]苯基}胺基甲酸第三丁酯、{4-[2-{[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基]羰基}苯基}胺基甲酸第三丁酯四丁基銨、(2S,5R)-N’-(4-胺基甲基)苯甲醯基-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼、{4-[2-{[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基]羰基}苯甲基}胺基甲酸第三丁酯、{4-[2-{[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基]羰基}苯甲基}胺基甲酸第三丁酯、{4-[2-{[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基]羰基}苯甲基}胺基甲酸第三丁酯吡啶鎓、(2S,5R)-7-側氧基-N-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼鈉、(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-N-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼、(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-N-(2-側氧基吡啶-1-基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼、(2S,5R)-7-側氧基-N-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼吡啶鎓、 (2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-N’-(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼鈉、(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-N’-(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼、(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-N’-(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼、(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-N’-(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼吡啶鎓、(2S,5R)-7-側氧基-N’-(哌啶-4-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼、4-[2-{[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基]羰基]哌啶-1-羧酸第三丁酯、4-[2-{[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基]羰基]哌啶-1-羧酸第三丁酯、4-[2-{[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基]羰基]哌啶-1-羧酸第三丁酯吡啶鎓、(2S,5R)-7-側氧基-N’-[(2S)-哌啶-2-基羰基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼、(2S)-2-[(2-{[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]哌啶-1-羧酸第三丁酯、(2S)-2-[(2-{[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]哌啶-1-羧酸第三丁酯、(2S)-2-[(2-{[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]哌啶-1-羧酸第三丁酯四丁基銨、 (2S,5R)-7-側氧基-N’-[(2R)-哌啶-2-基羰基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼、(2R)-2-[(2-{[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]哌啶-1-羧酸第三丁酯、(2R)-2-[(2-{[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]哌啶-1-羧酸第三丁酯、(2R)-2-[(2-{[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]哌啶-1-羧酸第三丁酯四丁基銨、(2S,5R)-7-側氧基-N’-[(2S)-吡咯啶-2-基羰基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼、(2S)-2-[(2-{[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯、(2S)-2-[(2-{[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯、(2S)-2-[(2-{[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯四丁基銨、(2S,5R)-7-側氧基-N’-[(2R)-吡咯啶-2-基羰基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼、(2R)-2-[(2-{[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯、(2R)-2-[(2-{[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯、(2R)-2-[(2-{[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯四丁基銨、 (2S,5R)-N’-{[(2S,4R)-4-環丙基甲基哌啶-2-基]羰基}-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼、(2S,4R)-2-[(2-{[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]-4-環丙基甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯、(2S,4R)-4-環丙基甲基-2-[(2-{[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]哌啶-1-羧酸第三丁酯、(2S,4R)-4-環丙基甲基-2-[(2-{[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]哌啶-1-羧酸第三丁酯四丁基銨、(2S,5R)-7-側氧基-N’-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]羰基}-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼鈉、(2S)-2-[2-{[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基]羰基]-5-側氧基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯、(2S)-2-[2-{[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基]羰基]-5-側氧基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯、(2S)-2-[2-{[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基]羰基]-5-側氧基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯四丁基銨、(2S,5R)-7-側氧基-N’-{[(2R)-5-側氧基吡咯啶-2-基]羰基}-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼鈉、(2R)-2-[2-{[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基]羰基]-5-側氧基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯、(2R)-2-[2-{[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛 -2-基]羰基}肼基]羰基]-5-側氧基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯、(2R)-2-[2-{[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基]羰基]-5-側氧基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯四丁基銨、(2S,5R)-N’(呋喃-2-基羰基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼鈉、(2S,5R)-6-苯甲氧基-N’-(呋喃-2-基羰基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼、(2S,5R)-N’-(呋喃-2-基羰基)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼、(2S,5R)-N’(呋喃-2-基羰基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼吡啶鎓、(2S,5R)-N’(1,3-噁唑-4-基羰基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼鈉、(2S,5R)-6-苯甲氧基-N’-(1,3-噁唑-4-基羰基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼、(2S,5R)-6-羥基-N’-(1,3-噁唑-4-基羰基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼、(2S,5R)-N’-(1,3-噁唑-4-基羰基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼吡啶鎓、(2S,5R)-7-側氧基-N’-(吡啶-3-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼鈉、(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-N’-(吡啶-3-基羰基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼、 (2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-N’-(吡啶-3-基羰基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼、(2S,5R)-7-側氧基-N’-(吡啶-3-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼吡啶鎓、(2S,5R)-7-側氧基-N’-(吡啶-4-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼鈉、(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-N’-(吡啶-4-基羰基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼、(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-N’-(吡啶-4-基羰基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼、(2S,5R)-7-側氧基-N’-(吡啶-4-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼吡啶鎓、N,N-二甲基-2-{[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}碳醯肼鈉、2-{[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}-N,N-二甲基肼碳醯胺、2-{[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}-N,N-二甲基肼碳醯胺、2-{[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}-N,N-二甲基肼甲醯胺(N,N-dimethyl hydrazinecarboxamide)吡啶鎓、N,N-二乙基-2-{[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}-肼甲醯胺鈉、2-{[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2- 基]羰基}-N,N-二乙基肼甲醯胺、N,N-二乙基-2-{[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼甲醯胺、N,N-二乙基-2-{[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}-肼甲醯胺吡啶鎓、2-{[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}-N-苯基肼甲醯胺鈉、2-{[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}-N-苯基肼甲醯胺、2-{[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}-N-苯基肼甲醯胺、2-{[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}-N-苯基肼甲醯胺吡啶鎓、(2S,5R)-N’-(嗎啉-4-基羰基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-基-碳醯肼鈉、(2S,5R)-6-苯甲氧基-N’-(嗎啉-4-基羰基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-基-碳醯肼、(2S,5R)-6-羥基-N’-(嗎啉-4-基羰基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-基-碳醯肼、(2S,5R)-N’-(嗎啉-4-基羰基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-基-碳醯肼吡啶鎓、甲基2-{[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}-肼羧酸酯鈉、2-{[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2- 基]羰基}-肼羧酸甲酯、2-{[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}-肼羧酸甲酯、2-{[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}-肼羧酸甲酯四甲基銨、2-{[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}-肼羧酸乙酯鈉、2-{[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}-肼羧酸乙酯、2-{[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}-肼羧酸乙酯、2-{[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}-肼羧酸乙酯吡啶鎓、2-{[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}-肼羧酸第三丁酯鈉、2-{[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}-肼羧酸第三丁酯、2-{[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}-肼羧酸第三丁酯、2-{[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}-肼羧酸第三丁酯吡啶鎓、(2S,5R)-N’-(甲基磺醯基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-基]羰基}-碳醯肼鈉、(2S,5R)-6-苯甲氧基-N’-(甲基磺醯基)-7-側氧基-1,6-二氮雜 二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼、(2S,5R)-6-羥基-N’-(甲基磺醯基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-碳醯肼、(2S,5R)-N’-(甲基磺醯基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯肼吡啶鎓、(2S,5R)-N-(嗎啉-4-基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺鈉、(2S,5R)-6-苯甲氧基-N-(嗎啉-4-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-6-羥基-N-(嗎啉-4-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-N-(嗎啉-4-基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺吡啶鎓、(2S,5R)-N-甲氧基-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺鈉、(2S,5R)-6-苯甲氧基-N-甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-6-羥基-N-甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-基]羰基}-甲醯胺、(2S,5R)-N-甲氧基-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺四丁基銨、(2S,5R)-N-乙氧基-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺鈉、(2S,5R)-6-苯甲氧基-N-乙氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1] 辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-N-乙氧基-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-N-乙氧基-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺吡啶鎓、(2S,5R)-N-(環丁基甲氧基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺鈉、(2S,5R)-6-苯甲氧基-N-(環丁基甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-N-(環丁基甲氧基)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-N-(環丁基甲氧基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺吡啶鎓、(2S,5R)-N-(2-胺基乙氧基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、{2-{({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)5氧基}乙基}-胺基甲酸第三丁酯、{2-{({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基}乙基}-胺基甲酸第三丁酯四丁基銨、{2-[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}-胺基甲酸第三丁酯吡啶鎓、{2-[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}-胺基甲酸第三丁酯鈉、(2S,5R)-N-[2-(甲基胺基)乙氧基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二 氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、{2-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}-甲基胺基甲酸第三丁酯、{2-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}-甲基胺基甲酸第三丁酯、{2-[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}-甲基胺基甲酸第三丁酯四丁基銨、(2S,5R)-N-[2-(乙基胺基)乙氧基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、{2-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}-乙基胺基甲酸第三丁酯、乙基{2-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}-胺基甲酸第三丁酯、{2-[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}-乙基胺基甲酸第三丁酯四丁基銨、(2S,5R)-7-側氧基-N-[2-(丙基胺基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、{2-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}-丙基胺基甲酸第三丁酯、{2-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}-丙基胺基甲酸第三丁酯、{2-[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}-丙基胺基甲酸第三丁酯四丁基銨、(2S,5R)-7-側氧基-N-[2-(丙烷-2-基胺基)乙氧基]-6-(磺氧 基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、{2-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}丙烷-2-基胺基甲酸第三丁酯、{2-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}丙烷-2-基胺基甲酸第三丁酯、{2-[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}丙烷-2-基胺基甲酸第三丁酯四丁基銨、(2S,5R)-N-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-6-苯甲氧基-N-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-N-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-N-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺吡啶鎓、(2S,5R)-N-{[(2S)-2-胺基丙基]氧基}-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、{(2S)-1-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]丙烷-2-基}胺基甲酸第三丁酯、{(2S)-1-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]丙烷-2-基}胺基甲酸第三丁酯、{(2S)-1-[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]丙烷-2-基}胺基甲酸第三丁酯四丁基銨、 (2S,5R)-N-{[(2R)-2-胺基丙基]氧基}-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、{(2R)-1-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]丙烷-2-基}胺基甲酸第三丁酯、{(2R)-1-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]丙烷-2-基}胺基甲酸第三丁酯、{(2R)-1-[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]丙烷-2-基}胺基甲酸第三丁酯四丁基銨、(2S,5R)-N-{[(2S)-1-胺基丙烷-2基]氧基}-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、{(2S)-2-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]丙基}胺基甲酸第三丁酯、{(2S)-2-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]丙基}胺基甲酸第三丁酯、{(2S)-2-[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]丙基}胺基甲酸第三丁酯四丁基銨、(2S,5R)-N-(3-胺基丙氧基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、{3-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]丙基}胺基甲酸第三丁酯、{3-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]丙基}胺基甲酸第三丁酯、{3-[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]丙基}胺基甲酸第三丁酯四丁基銨、 (2S,5R)-2-(1,2-噁唑啶-2-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-7-酮鈉、(2S,5R)-6-苯甲氧基-2-(1,2-噁唑啶-2-基羰基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-7-酮、(2S,5R)-6-羥基-2-(1,2-噁唑啶-2-基羰基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-7-酮、(2S,5R)-2-(1,2-噁唑啶-2-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-7-酮吡啶鎓、(2S,5R)-2-(1,2-噁啶-2-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-7-酮鈉、(2S,5R)-6-苯甲氧基-2-(1,2-噁啶-2-基羰基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-7-酮、(2S,5R)-6-羥基-2-(1,2-噁啶-2-基羰基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-7-酮、(2S,5R)-2-(1,2-噁啶-2-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-7-酮吡啶鎓、(2S,5R)-N-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺鈉、(2S,5R)-6-苯甲氧基-N-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-6-羥基-N-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-N-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺吡啶鎓、 (2S,5R)-7-側氧基-N-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、4-{2-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}哌-1-羧酸第三丁酯、4-{2-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}哌-1-羧酸第三丁酯、4-{2-[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}哌-1-羧酸第三丁酯四丁基銨、(2S,5R)-7-側氧基-N-[2-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、4-{2-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯、4-{2-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯、4-{2-[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯吡啶鎓、(2S,5R)-N-[(2S)-氮雜環丁烷-2-基甲氧基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(2S)-2-{[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯、(2S)-2-{[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛 -2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯、(2S)-2-{[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯四丁基銨、(2S,5R)-7-側氧基-N-[(2S)-吡咯啶-2-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(2S)-2-{[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}吡咯啶-1-羧酸第三丁酯、(2S)-2-{[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}吡咯啶-1-羧酸第三丁酯、(2S)-2-{[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}吡咯啶-1-羧酸第三丁酯吡啶鎓、(2S,5R)-7-側氧基-N-[(2R)-吡咯啶-2-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(2R)-2-{[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}吡咯啶-1-羧酸第三丁酯、(2R)-2-{[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}吡咯啶-1-羧酸第三丁酯、(2R)-2-{[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}吡咯啶-1-羧酸第三丁酯四丁基銨、(2S,5R)-7-側氧基-N-[(2S)-哌啶-2-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(2S)-2-{[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸第三丁酯、 (2S)-2-{[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸第三丁酯、(2S)-2-{[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸第三丁酯四丁基銨、(2S,5R)-N-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、3-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯、3-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯、3-[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯四丁基銨、(2S,5R)-7-側氧基-N-[(3R)-吡咯啶-3-基氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(3R)-3-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯、(3R)-3-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯、(3R)-3-[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯四丁基銨、(2S,5R)-7-側氧基-N-[(3S)-吡咯啶-3-基氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(3S)-3-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯、 (3S)-3-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯、(3S)-3-[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯四丁基銨、(2S,5R)-N-(氮雜環丁烷-3-基甲氧基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、3-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯、3-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯、3-[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯四丁基銨、(2S,5R)-7-側氧基-N-[(3R)-哌啶-3-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(3R)-3-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸第三丁酯、(3R)-3-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸第三丁酯、(3R)-3-{[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸第三丁酯四丁基銨、(2S,5R)-7-側氧基-N-(哌啶-4-基氧基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸第三丁酯、4-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛 -2-基]羰基}胺基)氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯、4-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸第三丁酯、4-[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸第三丁酯四丁基銨、(2S,5R)-7-側氧基-N-(哌啶-4-基甲氧基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、4-{[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸第三丁酯、4-{[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸第三丁酯、4-{[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸第三丁酯四丁基銨、(2S,5R)-N-[2(1H-咪唑-1-基)乙氧基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺鈉、(2S,5R)-6-苯甲氧基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-6-羥基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺吡啶鎓、(2S,5R)-7-側氧基-N-[2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺鈉、(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-N-[2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基]- 1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-N-[2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基]-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-7-側氧基-N-[2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺吡啶鎓、1-{2-[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺醯氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}-1H-咪唑-2-磺酸二鈉、(2S,5R)-6-苯甲氧基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-6-羥基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、1-{2-[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺醯氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-鎓基-2-磺酸吡啶鎓、(2S,5R)-N-[2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙氧基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺鈉、(2S,5R)-6-苯甲氧基-N-[2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙氧基]-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-N-[2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙氧基]-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-N-[2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙氧基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺吡啶鎓、(2S,5R)-7-側氧基-N-[2-側氧基-2-(哌-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、4-{[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛 -2-基]羰基}胺基)氧基]乙醯基}哌-1-羧酸第三丁酯、4-{[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙醯基}哌-1-羧酸第三丁酯、4-{[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙醯基}哌-1-羧酸第三丁酯四丁基銨、(2S,5R)-N-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺鈉、(2S,5R)-6-苯甲氧基-N-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙氧基]-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-6-羥基-N-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙氧基]-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-N-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙氧基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺吡啶鎓、(2S,5R)-N-[2-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-2-側氧基乙氧基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、4-{[([{[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基]氧基)乙醯基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯、4-{[([{[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基]氧基)乙醯基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯、4-{[([{[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙醯基}-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯四丁基銨、(2S,5R)-7-側氧基-N-[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙氧基]-6-(磺 氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺鈉、(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-N-[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙氧基]-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-N-[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙氧基]-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-7-側氧基-N-[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺吡啶鎓、(2S,5R)-7-側氧基-N-[2-(2-側氧基咪唑啶-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺鈉、(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-N-[2-(2-側氧基咪唑啶-1-基)乙氧基]-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-N-[2-(2-側氧基咪唑啶-1-基)乙氧基]-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-7-側氧基-N-[2-(2-側氧基咪唑啶-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺吡啶鎓、(2S,5R)-N-(2-羥基乙氧基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺鈉、(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-N-(2-三異丙基矽氧基乙氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-N-(2-三異丙基矽氧基乙氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-N-(2-三異丙基矽氧基乙氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺四丁基銨、(2S,5R)-N-(2-甲氧基乙氧基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜 二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺鈉、(2S,5R)-6-苯甲氧基-N-(2-甲氧基乙氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-6-羥基-N-(2-甲氧基乙氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-N-(2-甲氧基乙氧基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺吡啶鎓、(2S,5R)-N-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺鈉、(2S,5R)-6-苯甲氧基-N-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-6-羥基-N-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-N-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺吡啶鎓、{2-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}胺基甲酸苯甲酯、{2-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}胺基甲酸第三丁酯等化合物。
同時，本申請案化合物之具體例，宜舉出下述化合物群等。
(上述式中，P2表示第三丁氧基羰基(Boc)、苯甲氧基羰基(Cbz)或H，P3表示苯甲基(Bn)、H或SO3M，M表示H、鈉、吡啶鎓或四丁基銨。)
(上述式中，P2表示第三丁氧基羰基(Boc)、苯甲氧基羰基(Cbz)或H，P3表示苯甲基(Bn)、H或SO3M，M表示H、鈉、吡啶鎓或四丁基銨。)
(上述式中，P2表示第三丁氧基羰基(Boc)、苯甲氧基羰基(Cbz)或H，P3表示苯甲基(Bn)、H或SO3M，M表示H、鈉、吡啶鎓或四丁基銨。)
(上述式中，P2表示第三丁氧基羰基(Boc)、苯甲氧基羰基(Cbz)或H，P3表示苯甲基(Bn)、H或SO3M，M表示H、鈉、吡啶鎓或四丁基銨。)
並且宜為下述化合物群：{2-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}胺基甲酸第三丁酯、{2-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}胺基甲酸第三丁酯、{2-[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}胺基甲酸第三丁酯吡啶鎓、 {2-[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}胺基甲酸第三丁酯鈉、{2-[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}胺基甲酸第三丁酯四丁基銨、(2S,5R)-N-(2-胺基乙氧基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺、{2-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}胺基甲酸苯甲酯、(2S,5R)-N-[2-(甲基胺基)乙氧基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺、{2-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}甲基胺基甲酸第三丁酯、{2-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}甲基胺基甲酸第三丁酯、{2-[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}甲基胺基甲酸第三丁酯四丁基銨、(2S,5R)-7-側氧基-N-[2-(丙烷-2-基胺基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺、{2-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}丙烷-2-基胺基甲酸第三丁酯、{2-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}丙烷-2-基胺基甲酸第三丁酯、{2-[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}丙烷-2-基胺基甲酸第三丁酯四丁基 銨、(2S,5R)-N-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-6-苯甲氧基-N-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-N-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-N-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺吡啶鎓、(2S,5R)-N-{[(2S)-2-胺基丙基]氧基}-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺、{[(2S)-1-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羧基}胺基)丙烷-2-基}胺基甲酸第三丁酯、{[(2S)-1-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羧基}胺基)丙烷-2-基}胺基甲酸第三丁酯、{[(2S)-1-[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羧基}胺基)氧基]丙烷-2-基}胺基甲酸第三丁酯四丁基銨、(2S,5R)-N-{[(2R)-2-胺基丙基]氧基}-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺、{(2R)-1-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]丙烷-2-基}胺基甲酸第三丁酯、{(2R)-1-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]丙烷-2-基}胺基甲酸第三丁酯、 {(2R)-1-[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]丙烷-2-基}胺基甲酸第三丁酯四丁基銨、(2S,5R)-N-(3-胺基丙氧基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-胺基甲酸第三丁酯、{3-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]丙基}胺基甲酸第三丁酯、{3-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]丙基}胺基甲酸第三丁酯、{3-[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]丙基}胺基甲酸第三丁酯四丁基銨、(2S,5R)-N-[(2S)-氮雜環丁烷-2-基甲氧基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺、(2S)-2-{[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯、(2S)-2-{[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯、(2S)-2-{[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯四丁基銨、(2S,5R)-7-側氧基-N-[(2R)-吡咯啶-2-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺、(2R)-2-{[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}吡咯啶-1-羧酸第三丁酯、 (2R)-2-{[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}吡咯啶-1-羧酸第三丁酯、(2R)-2-{[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}吡咯啶-1-羧酸第三丁酯四丁基銨、(2S,5R)-7-側氧基-N-[(2S)-哌啶-2-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺、(2S)-2-{[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸第三丁酯、(2S)-2-{[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸第三丁酯、(2S)-2-{[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸第三丁酯四丁基銨、(2S,5R)-7-側氧基-N-[(3S)-吡咯啶-3-基氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺、(3S)-2-{[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯、(3S)-2-{[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯、(3S)-2-{[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯四丁基銨、(2S,5R)-N-(氮雜環丁烷-3-基甲氧基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺、3-{[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛 -2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯、3-{[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯、3-{[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯四丁基銨。
(上述式中，P2表示第三丁氧基羰基(Boc)、苯甲氧基羰基(Cbz)或H，P3表示苯甲基(Bn)、H或SO3M，M表示H、鈉、吡啶鎓或四丁基銨。)
最佳的是下述化合物群：(2S,5R)-N-(2-胺基乙氧基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-N-[2-(甲基胺基)乙氧基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-7-側氧基-N-[2-(丙烷-2-基胺基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-N-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-N-{[(2S)-2-胺基丙基]氧基}-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-N-{[(2R)-2-胺基丙基]氧基}-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-N-(3-胺基丙氧基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-N-[(2S)-氮雜環丁烷-2-基甲氧基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-7-側氧基-N-[(2R)-吡咯啶-2-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-7-側氧基-N-[(2S)-哌啶-2-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-7-側氧基-N-[(3S)-吡咯啶-3-基氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-N-(氮雜環丁烷-3-基甲氧基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6- 二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺。
由本發明提供的醫藥其特徵是：含有選自式(I)、(Ⅱ)或(Ⅲ)表示的化合物及其醫學上容許的鹽，以及該等水合物或其溶劑化物所成群組之物質作為有效成分，可為經口給藥或非經口給藥，但宜為經口給藥。本發明的化合物與β-內醯胺系抗生素可為與個別調製的藥劑併用而同時或分別投藥之方法，或亦可預先將兩藥劑混合且一般使用1或2種以上的製劑用添加物(載體)，製造醫藥組成物而投藥。
經口給藥的醫藥組成物之具體例，可舉出錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、丸劑、水性及非水性的經口給藥用溶液，以及懸浮液等。
非經口給藥的投藥路徑，有鼻腔內、點眼、點耳、經皮、氣管內、直腸內、泌尿器內、肌肉內及靜脈內等。
非經口給藥的醫藥組成物之具體例，有使用容許的溶劑將經粉末化形態的醫藥組成物作成靜脈給藥用的靜脈注射溶液等。容許的溶劑，例如有注射用殺菌水、生理食鹽水溶液、葡萄糖液、含林格式液對-羥苯甲酸甲酯(methylparaben)及對-羥苯甲酸丙酯(propylparaben)的注射用靜菌水，或含苯甲醇的注射用靜菌水等。
靜脈給藥用的粉末形態之醫藥組成物，可使活性本體的本發明之化合物與β-內醯胺系抗生素經過無菌化步驟，並分注在密封小瓶中後凍結乾燥，或將無菌粉末形態的醫藥組成物分注在密封小瓶中而製造。無菌化步驟的具體方法宜為：將個別或混合的溶液去除內毒素(endotoxin)、過濾不溶性異物後，結晶化，充填在密封小瓶中照射γ線的方法； 將個別或混合的溶液去除內毒素，無菌過濾、高壓蒸氣滅菌或脈衝光照射等最後殺菌並凍結乾燥的方法；將個別或混合的溶液去除內毒素、於無菌周圍環境氣體下無菌過濾、依序充填在密封小瓶並凍結而在重裝之時凍結乾燥的方法；將個別或混合的溶液去除內毒素、無菌過濾、於無菌周圍環境氣體下結晶化的方法；將任一經無菌周圍環境氣體下結晶化的無菌粉末形態之藥劑，在密封小瓶中凍結乾燥的無菌粉末狀態的藥劑上於無菌周圍環境氣體下重裝的方法；將任一經凍結乾燥的無菌粉末形態之藥劑與於無菌周圍環境氣體下結晶化的無菌粉末形態之藥劑，於無菌周圍環境氣體下混合的方法等。
並且宜為將個別溶液去除內毒素、於無菌周圍環境氣體下無菌過濾、充填在密封小瓶中凍結而於重裝之時凍結乾燥的方法，或將個別的溶液去除內毒素、無菌過濾，於無菌周圍環境氣體下結晶化的方法。
上述，醫藥組成物可在直到醫療現場作為靜脈注射溶液之前貯存於室溫以下，要用時溶解而使用。再構成的靜脈注射溶液中的本發明之化合物濃度，例如為1mg/mL至50mg/mL的範圍內。
本發明的醫藥之給藥量與給藥次數並無特別的限定，可配合治療或預防的目的、病患的種類、患者的年齡、體重、症狀等各種條件，而決定適宜的給藥量及給藥次數。與β-內醯胺系 抗生素合併使用的本發明之化合物的有效血中濃度，宜調整成使β-內醯胺系抗生素給藥係維持1μg/mL以上之給藥量。本發明的化合物之給藥量，於一次靜脈內給藥時為2至75mg/kg，經口給藥時為4至300mg/kg，與β-內醯胺系抗生素給藥次數合併一天數次，並宜給藥2至6次。
此處，可與本發明的化合物合併使用的β-內醯胺系抗生素，可舉出青黴素、頭孢烯(cephem)、碳青黴烯類(carbapenem)等
青黴素類的具體例，可列舉：例如苯甲基青黴素(benzylpenicillin)、苯氧乙基青黴素(phenethicillin)、氯唑西林(cloxacillin)、二氯唑西林(dicloxacillin)、胺苄青黴素(ampicillin)、環己西林(cyclacillin)、阿莫西林(amoxicillin)、酞安西林(talampicillin)、巴氨西林(bacampicillin)、侖胺苄西林(lenampicillin)、阿司撲克西林(aspoxicillin)、哌拉西林(piperacillin)、磺苄西林(sulbenicillin)、匹美西林(pivmecillinam)、舒他西林(sultamincillin)、苯氧甲基青黴素、羧西林(carbenicillin)、疊氮青黴素(azidocillin)、苯丙西林(propicillin)、依匹西林(epicillin)、替卡西林(ticarcillin)、匹爾西林(pirpenicillin)、阿洛西林(azlocillin)、美洛西林(melocillin)，以及其他已周知的青黴素等。
頭孢烯類的具體例，可列舉：例如頭孢子菌素(cefaclor)、頭孢唑啉(cefazoline)、羥胺唑頭孢菌素(cefatrizine)、頭孢羥胺苄(cefadroxile)、頭孢匹林(cefapirin)、頭孢孟多酯鈉(cefamandole nafate)、頭孢拉定(cephradine)、頭孢胺苄(cephalexin)、頭孢(cephalothin)、頭孢吡肟(cefepime)、頭孢西丁(cefoxitin)、頭孢 克肟(cefixime)、頭孢齊定(cefzidime)、頭孢妥倫(cefditoren)、頭孢地尼(cefdinir)、頭孢磺啶(cefsulodin)、頭孢噻利(cefoselis)、頭孢唑蘭(cefozopran)、頭孢噻肟(cefotaxime)、頭孢他啶(ceftazidime)、頭孢洛林(ceftaroline)、頭孢替安(cefotiam)、頭孢唑肟鈉(ceftizoxime)、頭孢布烯(ceftibuten)、頭孢替唑(ceftezole)、頭孢特坦(ceftetam)、頭孢曲松鈉(ceftriaxone)、頭孢尼西(cefonicid)、頭孢匹安(cefpiramide)、頭孢匹羅(cefpirome)、頭孢拉宗(cefbuperazone)、頭孢丙烯(cefprozil)、頭孢哌酮(cefperazone)、頭孢哌酮(cefperazone)、頭孢泊肟(cefpodoxime)、頭孢米諾(cefminox)、頭孢美唑(cefmetazole)、頭孢甲肟(cefmenoxime)、頭孢拉定(cephradine)、頭孢噁定(cefroxadine)、頭孢呋辛(cefroxime)、頭孢羅贊(ceftolozane)(CXA101)、(6R,7R)-3-[5-胺基-4-[3-(2-胺基乙基)脲]-1-甲基-1H-吡唑-2-鎓-2-基甲基]-7-[2-(5-胺基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-[(Z)-1-羧基-1-甲基乙氧基亞胺基]乙醯胺]-3-頭孢烯-4-羧酸硫酸氫鹽)以及其他已周知的頭孢烯類等。
碳青黴烯類之例，有亞胺培南(imipenem)、帕尼培南(panipenem)、美羅培南(meropenem)、比阿培南(biapenem)、多立培南(doripenem)、厄他培南(ertapenem)、泰比培南(tebipenem)等，可視需要而可合併使用的西司他丁鈉(cilastatin sodium)等DHP-1抑制劑。
碳青黴烯類、青黴素類及頭孢烯類以外之β-內醯胺系抗生素，可舉出如同氨曲南(aztreonam)、卡莫南(carumonam)、拉氧頭孢(latamoxef)、氟氧頭孢(flomoxef)、羅拉卡(loracarbef)、法羅培南(faropenem)、理齊培南(ritipenem)的β-內醯胺系抗生素。
特別適合與本發明的化合物合併使用的青黴素類之中，有胺苄青黴素、阿莫西林、羧西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林及替卡西林等。此種青黴素類，例如可以例如鈉鹽等醫藥上容許之鹽的形態使用。其他的形態，如胺苄青黴素或阿莫西林可以注射用懸浮液或注入用懸浮液用的兩性離子(胺苄青黴素‧三水合物或阿莫西林‧三水合物)之微粒子形態，與式(I)合併使用。特別適合與本發明的化合物合併給藥的頭孢烯類之中，有頭孢噻肟、頭孢曲松鈉、頭孢他定及頭孢吡肟等，該等可以例如鈉鹽等醫藥上容許之鹽的形態使用。特別適合與本發明的化合物合併給藥的碳青黴烯類，例如亞胺培南、美羅培南、比阿培南、多立培南及厄他培南。
特別適合與本發明的化合物合併給藥的碳青黴烯類、青黴素類及頭孢烯類以外的β-內醯胺系抗生素，例如氨曲南。
藉由本發明的化合物與β-內醯胺系抗生素的合併使用，除了包含在該抗生素的抗菌光譜的細菌感染症之外，也可使用於因A型、C型的β-內醯胺酶產生菌與ESBL、KPC2碳青黴烯酶產生菌引起的感染症之治療上。
A型、C型的β-內醯胺酶產生菌與ESBL、KPC2碳青黴烯酶產生菌，係指大腸菌(Escherichia coli)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pnemoniae)、陰溝腸桿菌(Enterobacter croacare)、弗氏檸檬酸桿菌(Citrobacter freundii)、靈菌(Serratia marcescens)、摩根菌(Morganella morganii)、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)及鮑曼不動桿菌(Acinetobacter baumannii)等。
以下，說明本申請案化合物的一般製造方法。
提供本發明探索評估之化合物，是藉由包含側鏈形成用化合物(A-BH)與式(6b)表示的羧酸進行US7112592中所述之方法的下述方案1合成：
(上述方案中，OBn表示苯甲氧基。)
考量化合物每一官能基特有的反應性或化合物特有的安定性，亦可進行反應條件與後處理精製步驟的變更或改良而進行合成。
即，使式(6a)表示的光學活性羧酸與側鏈形成用化合物(A-BH)於鹼存在下，藉由選自混合酸酐法、活性酯化法、活性醯胺化法或脫水縮合劑的方法作成式(Ia)表示的化合物，使式(Ia)之苯甲氧基的苯甲基於氫氣氛圍下，於選自氧化鉑、氧化鈀、鈀黑或鈀-碳的觸媒存在下，並視需要，在二碳酸二第三丁氧酯的存在下，進行氫化分解反應而作成式(Ib)表示的化合物，使式(Ib)的羥基於選自吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶或2,4,6-三甲基吡 啶的鹼存在下，藉由選自三氧化硫-吡啶錯合物、三氧化硫-二甲基甲醯胺錯合物或氯磺酸的硫酸化劑硫酸化而作成式(Ic)表示的化合物，並視需要而使側鏈上的胺基保護基(例如，第三丁氧基羰酸(Boc))與酸(例如，可選自鹽酸、硫酸、甲烷磺酸、對-甲苯磺酸、三氟甲烷磺酸、三氟乙酸或四氟硼酸等)進行溫和的處理而脫保護後，可使式(Id)表示的化合物以適切的pH且使用十八烷基矽膠管柱層析、Daiion HP21(三菱化學)、Sepabeads SP207(三菱化學)等合成樹脂之管柱層析或製備性(preparative)HPLC等精製而合成。
上述式(6b)表示的光學活性羧酸，可以下述方案2，及本發明的實施例中表示的方法合成。
(上述方案2中，Cbz表示苯甲氧基羰基，t-Bu表示第三丁基，TFAA表示三氟乙酸酐，與化合物結合的TFA表示三氟乙醯基，Tf2O表示三氟甲烷磺酸酐，BnONH2表示苯甲氧基胺， DMAP表示4-二甲基胺基吡啶，方案中單獨記述的TFA表示三氟乙酸、OBn表示苯甲氧基、LiOH表示氫氧化鋰。)
即，將式(1)表示的已知化合物之苯甲氧基羰基，於氫氣氛圍下、鈀-碳等觸媒的存在下，藉由氫化分解反應而去除，作成式(2)表示的化合物；在三乙基胺存在下藉由三氟乙酸酐而作成式(3)表示的化合物；使第5位羥基在2,6-二甲基吡啶存在下，與三氟甲烷磺酸酐，接著與苯甲氧基胺反應而作成式(Ⅳ)表示的化合物；藉由氫氧化鈉將三氟乙醯基去除而作成式(4a)表示的化合物，或藉由HCl-甲醇同時進行去除三氟乙醯基與酯交換反應而作成式(4b)表示的化合物；於三乙基胺、4-二甲基胺基吡啶的存在下與二光氣或光氣反應，而作成式(5b)或式(6b)表示的化合物；藉由三氟乙酸進行酸處理或氫氧化鋰等進行鹼處理將第2位之酯切斷，可得式(6b)表示的(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-羧酸。或使式(7)表示的市售之(2S,5S)-5-羥基哌啶-2-羧酸或其鹽酸鹽藉由相同的方法不經精製，而衍生成式(10)或式(4b)表示的化合物，作成該等的鹽酸鹽單離，再經製程而可得式(6b)表示的(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-羧酸。
側鏈形成用化合物A-BH之中Ra(Rb)N-BH表示的特定肼衍生物，可以下述的方案3合成。
(上述方案中，Cbz表示苯甲氧基羰基。)
即，在適當的鹼存在下，酯與肼一水合物的反應、酸氯化物與N-苯甲氧基羰基肼在適當的鹼之存在下醯胺化，或使羧酸與N-苯甲氧基羰基肼藉由脫水縮合劑或混合酸酐法醯胺化之後，可使苯甲基羰基於鈀碳等觸媒的存在下，進行氫化分解而容易的合成。
同時，RcOBH表示的特定烷氧基胺可藉由下述方案4表示的方法合成。
即，使N-羥基隣苯二甲醯亞胺與適當的醇衍生物藉由光延反應而耦合，或具有鹵化烷基、甲基磺醯基氧基等脫離基的烷化劑反應之後，使隣苯二甲醯亞胺藉由肼一水合物或甲基胺等有機鹼去除，而可容易的合成。
以下，詳細說明本發明提供的下述式(Ⅲ)之製造方法：
(上述式(Ⅲ)中，Rc是C1-6烷基或雜環基，B是NH或NC1-6烷基，M是H、無機陽離子或有機陽離子。Rc可經0至4個取代基Fn1修飾，取代基Fn1也可以連續的取代。此處，Fn1是C1-6烷基、O=或Rg-(CH2)0-3-。同時，Rg是雜環基、苯基、雜芳基、醯基、RdO2S-、Re(Rf)N-、Re(Rf)NCO-、ReO-、ReOCO-或保護基，Rd是C1-6烷基或MO-，Re與Rf分別獨立為H或C1-6烷基。Rc-B間、Re-Rf間可藉由鍵結閉環而形成至少具有1個以上氮原子之雜環。)
本發明的製造方法中使用作為起始物質的下述式(Ⅳ-a)表示之起始物質，
(上述式(Ⅳ-a)中，P1表示可由酸、鹼或求核劑去除 的保護基，OBn表示苯甲氧基。)
其中的P1表示之適切保護基可採用Protective Groups in Organic Synthesis(T.W.Greene et.al.,Wiley,New York(1999)所述可藉由酸、鹼、求核基脫保護的胺基之保護基，具體上有第三丁氧基羰基、2-三甲基矽基乙氧基羰基、1,1-二甲基丙基氧基羰基、1-甲基-1-(4-聯苯基)乙氧基羰基、1-甲基環丁氧基羰基、1-金剛烷基氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、1,1-二甲基-2-氰基乙氧基羰基、甲醯基、三氯乙醯基、三氟乙醯基、苯硫基、2-硝基苯硫基(nitrobenzene sulfenyl)、2-三甲矽基乙烷磺醯基、2-硝基苯磺醯基、4-硝基苯磺醯基、2,4-二硝基苯磺醯基、2-萘磺醯基、9-蒽磺醯基、苯噻唑磺醯基，並宜為第三丁氧基羰基、2-三甲基矽基乙氧基羰基、三氟乙醯基、9-芴基甲氧基羰基、2-硝基苯磺醯基、4-硝基苯磺醯基。
使上述式(Ⅳ-a)表示的化合物與側鏈形成用化合物：RcOBH進行耦合獲得下述式(Ⅳ-b)表示的化合物之步驟，
(上述式(Ⅳ-b)中，P1是可由酸、鹼、求核劑去除的保護基，Rc與B是與上述式(Ⅲ)表示的化合物相同，OBn表示苯甲氧基。)
可藉由使式(Ⅳ-a)表示的化合物於適當的溶劑中，使用活性酯、活性醯胺或脫水縮合劑的方法而實施。
使用脫水縮合劑的耦合，大多是添加活性酯基或活性醯胺基作為觸媒，在反應系內生成活性酯或活性醯胺而實施，說明其合併記述的具體例。
使用脫水縮合劑時，在溶劑中，可使用水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、甲苯、四氫呋喃、二噁烷、乙腈、二氯甲烷、氯仿、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺等，並宜為乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺，可單獨或混合使用。
使用活性酯化劑或活性醯胺化劑時，可視需要而在鹼存在下實施。對於式(Ⅳ-a)表示的化合物，反應中使用的鹼，可舉出三乙基胺、二異丙基乙基胺、三丁基胺、N-甲基嗎啉、4-二甲基胺基吡啶，並宜為三乙基胺，可視需要而使用1至3當量的範圍，並宜使用1至1.5當量。
脫水縮合劑中，可舉出單獨的N,N’-二異丙基碳二亞胺碳二亞胺、N,N’-二環己基碳二亞胺碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽等碳二亞胺，或咪唑、1-羥基苯并三唑‧一水合物、N-羥基丁二醯亞胺、2-羥基吡啶-N-氧化物等活性醯胺基或活性酯基的組合，或羰基二咪唑、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基胺基)磷鎓 六氟磷酸鹽、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓、氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎啉鎓等活性酯化劑或活性醯胺化劑，並宜選擇1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽與1-羥基苯并三唑‧一水合物之組合，或碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓，對於式(Ⅳ-a)表示的化合物，脫水縮合劑可使用1.0至2.0當量的範圍，並宜使用1.0至1.5當量。反應溫度是-40℃至室溫 的範圍，並宜為-20℃至室溫的範圍。反應時間是30分鐘至1天的範圍，並宜為2小時至16小時的範圍。
式(Ⅳ-b)表示的化合物，可在反應完畢後以適當的溶劑將反應液稀釋，依序以水、稀釋的酸、鹼水溶液(例如稀鹽酸、硫酸一氫鉀、檸檬酸或碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水等)清洗，將溶劑濃縮即可單離。稀釋中使用的有機溶劑，可舉出二乙基醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二氯甲烷、氯仿，並宜為乙酸乙酯。
接著，實施如下述，使上述式(Ⅳ-b)表示的化合物脫保護，作成下述式(Ⅳ-c)表示的化合之步驟。
(上述式(Ⅳ-c)中，Rc與B是與式(Ⅲ)表示的化合物相同，OBn表示苯甲氧基。)
於酸性的脫保護條件使用的溶劑中，可舉出水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、2,2,2-三氟乙醇等，並宜為水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二噁烷、二氯甲烷，可單獨或混合使用。於酸性的脫保護中使用的酸，可舉出鹽酸、硫酸、磷酸、甲酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、氯化甲烷磺酸、四氟硼酸等，並宜為鹽酸、硫酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、四氟硼酸。更好的是鹽酸或三氟乙酸。對於式(Ⅳ-b)表示的化合物，可使用1當量至溶劑量的範圍之酸，並宜為5倍量至溶劑量。反應溫度是-25至50℃的範 圍，並宜為-10至30℃的範圍。反應時間是30分鐘至16小時的範圍，並宜以30分鐘至5小時的範圍實施。
於鹼性或求核劑的脫保護條件使用之溶劑，可舉出水、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二噁烷、乙腈、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、2,2,2-三氟乙醇等。並宜為水、甲醇、四氫呋喃、二噁烷，可單獨或混合使用。
於鹼性的脫保護使用的鹼，可舉出氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等，並宜為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀，對於式(Ⅳ-b)表示的化合物，該鹼可使用2至5當量，並宜為2至4當量的範圍。反應溫度是-25至50℃的範圍，並宜為0至10℃。反應時間是30分鐘至16小時的範圍，並宜以30分鐘至5小時的範圍實施。
於求核劑脫保護中使用的求核劑，有乙烷硫醇、巰基乙酸、苯硫酚(thiophenol)等硫醇，氟化氫吡啶、氟化鈉、氟化鉀、氟化銫、氟化四丁基銨等氟化物，並宜為氟化四丁基銨，對於式(Ⅳ-b)表示的化合物，可使用2至4當量的範圍，並宜為2至3當量。反應溫度是0至100℃的範圍，並宜為25至60℃。反應時間是2小時至48小時的範圍，並宜以8小時至24小時實施。
式(Ⅳ-c)表示的化合物，由於RcONHCO基是具有弱酸性的兩性物質，故在作為遊離鹼取出之際的pH有最適範圍。最適pH，是pH 6至9，並宜為pH 6至8的範圍。
式(Ⅳ-c)表示的化合物，可以有機溶劑稀釋反應液而調整至上述的最適pH之後，經溶劑萃取而單離。鹼性反應液之稀釋中使用的有機溶劑，可舉出二乙基醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、 二氯甲烷、氯仿，並宜為乙酸乙酯或二氯甲烷。
接著，實施如下述的步驟，於反應系內將上述式(Ⅳ-c)表示的化合物矽基化，接著分子內脲化，作成下述式(Ⅱa)表示的化合物。
(上述式(Ⅱa)中，Rc與B是與式(Ⅲ)表示的化合物相同，OBn表示苯甲氧基。)
反應中使用的溶劑，有乙酸乙酯、四氫呋喃、二噁烷、乙腈、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺等，並宜選取乙腈。
反應中使用的鹼，可舉出三乙基胺、二異丙基乙基胺、三丁基胺、N-甲基嗎啉，並宜為三乙基胺，對於式(Ⅳ-c)表示的化合物，可使用3至6當量的範圍，並宜為3至4當量。
反應中使用的矽基化劑，可舉出氯化三甲基矽烷、氯化三乙基矽烷、氯化三異丙基矽烷、氯化第三丁基二甲基矽烷等氯化三烷基矽烷，或三氟甲烷磺酸三甲基矽酯、三氟甲烷磺酸第三丁基二甲基矽酯，並宜為氯化三甲基矽烷等的氯化三烷基矽烷，對於式(Ⅳ-c)表示的化合物，可使用1至3當量的範圍，並宜為1至1.5當量。
反應中使用的脲化劑，可舉出光氣、二光氣、三光氣、羰基二咪唑，並宜為光氣與二光氣，對於式(Ⅳ-c)表示的化合物，可使用0.5至2當量的範圍，並宜為0.5至1.0當量。此時，可使用觸 媒量的4-二甲基胺基吡啶以完成脲化，其量是相對於式(Ⅳ-c)表示的化合物之0.1至1當量的範圍，並宜為0.1至0.2當量。
反應溫度是-25至50℃的範圍，並宜為-15至30℃。反應時間是10分鐘至24小時的範圍，並宜實施1小時至16小時。
生成的式(V-2)表示之化合物，可將反應液的有機溶劑濃縮、以溶劑稀釋後，經由酸、鹼清洗，乾燥、溶劑濃縮、沉澱化等通常的後處理操作而單離。
接著，實施如下述之步驟，將上述式(Ⅱa)表示的化合物，在氫氣周圍環境下使用氫化分解觸媒，切斷第6位苯甲氧基的苯甲基，而作成下述式(Ⅱb)表示之化合物：
(上述式(Ⅱb)中，Rc與B是與式(Ⅲ)表示的化合物相同。)
反應中使用的溶劑，可舉出水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、二噁烷，並宜為甲醇或四氫呋喃，可單獨或混合使用。
氫化分解觸媒，可舉出氧化鉑、氫氧化鈀、鈀黑或鈀碳，並宜為鈀碳。
對於式(Ⅱa)表示的化合物，可使用5至100wt%範圍的觸媒之量，並宜為5至30wt%。
氫化分解中使用的氫之供應源為氫氣，氫壓可在大氣壓至 1MPa的範圍選擇，並宜為大氣壓至0.5MPa。氫氣供應源也可使用別的方法，可使用甲酸銨、環己烯或環己二烯。
氫氣的供應量至少可使用化學理論量以上之量。
氫化分解的反應溫度為10至50℃的範圍，並宜為15至30℃的範圍，反應時間是0.5至3小時的範圍，並宜以0.5至2小時的範圍實施。
式(Ⅱa)表示的化合物中之側鏈Rc中，如存在胺基及作為其保護基的苯甲氧基羰基時，於上述氫化分解反應可同時使二碳酸二第三丁氧基羰酯存在，而再度藉由第三丁氧基羰基保護。
相對於式(Ⅱa)表示的化合物，添加的二碳酸二第三丁氧基羰酯之量，是1至2當量，並宜使用1至1.2當量。反應完畢後，式(Ⅱb)表示的化合物可藉由觸媒過濾、溶劑濃縮等通常的操作而單離。
接著，實施如下述步驟，使上述式(Ⅱb)表示的化合物，在鹼存在下將第6位羥基硫酸化，並視需要而將側鏈(Rc0)中的保護基脫保護，而依下述步驟進行導入至上述式(Ⅲ)表示之化合物。
硫酸化中使用的溶劑，可舉出水、甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、吡啶、乙腈、二甲基甲醯胺等，並宜為二氯甲烷、吡啶、乙腈，可單獨或混合使用。
反應中使用的鹼，可舉出三乙基胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲基胺基哌啶、N-甲基咪唑，並宜為吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶，對於式(Ⅱb)表示的化合物， 可使用1.0至溶劑量，並宜為3.0至溶劑量的範圍。
在可使用作為硫酸化試藥的化合物中，可舉出氯化磺酸、三氧化硫-吡啶錯合物、三氧化硫-二甲基甲醯胺錯合物、三氧化硫-三甲基胺錯合物、三氧化硫-三乙基胺錯合物，並宜為三氧化硫-吡啶錯合物或三氧化硫-二甲基甲醯胺錯合物，對於式(Ⅱb)表示的化合物，可使用1至4當量的範圍，並宜為2至3當量。
反應溫度是0至50℃的範圍，並宜為10至30℃。反應時間是12至48小時的範圍，並宜為12至24小時的範圍。
反應完畢後，式(Ⅲ)表示的化合物可藉由過濾、溶劑濃縮，而得磺酸吡啶鎓鹽，並且可藉由以碳酸氫鈉水溶液等含鈉的無機鹼水溶液處理而得鈉鹽，另於鈉鹽的水溶液中添加1至3莫耳當量的硫酸氫四丁基銨並以乙酸乙酯等有機溶劑萃取，而得四丁基銨鹽或將前述水溶液調整至最適pH而作成分子內鹽，而成為可供下一步驟或精製成為最終形態之式(Ⅲ)表示的化合物。
此處的最適pH，是可使式(Ⅲ)表示的化合物安定的作為分子內鹽存在之pH範圍。作為分子內鹽而取出時，可選擇pH 4至7的範圍，並宜為pH 5至6的範圍。
式(Ⅲ)的側鏈(RcO)中如存在保護基(例如第三丁氧基羰基)時，可再供應至脫保護步驟中。
使側鏈(RcO)中的第三丁氧基羰基脫保護之步驟，可採用酸性的脫保護。
反應中使用的溶劑，可舉出水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、2,2,2-三氟乙醇等，並宜為二氯甲烷、乙酸乙酯或2,2,2-三氟乙醇。
以酸性的脫保護使用的酸中，可舉出鹽酸、硫酸、磷酸、甲酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、氯化甲烷磺酸、四氟硼酸等，並宜為鹽酸、硫酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、四氟硼酸。更好的是鹽酸、硫酸、三氟乙酸。對於式(Ⅲ)表示的化合物，酸可使用1當量至溶劑量的範圍，並宜為3倍量至溶劑量。反應溫度是-25至50℃的範圍，並宜為-10至30℃。反應時間是30分鐘至5小時的範圍，並宜在30分鐘至1小時的範圍實施。
脫保護完了後，可將反應液的溶劑濃縮或加入貧溶劑，使粗體沉澱化之後作成pH 5至6的範圍之最適pH的水溶液，再次沉澱化，或經由十八烷基氧化矽(ODS)、Daiion HP-20或Sepabeads SP207等合成樹脂、DOWEX 50W-X8(鈉型)等離子交換樹脂精製，藉由再沉澱化或凍結乾燥而得最終形態的式(Ⅲ)表示之化合物。
並且，詳細說明上述式(Ⅲ)表示的化合物、式(Ⅲ-059)表示的(2S,5R)-7-側氧基-N-(2-胺基乙氧基)-6-磺氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺的製造方法。
如下述步驟實施上述式(4b)表示的(2S,5R)-5-(2-苯甲氧基胺基)哌啶-羧酸甲酯及其鹽酸鹽之製造。
式(7)表示的市售之(2S,5R)-5-羥基哌啶-2-羧酸或其鹽酸鹽的甲酯化，可在適當的酸之存在下於甲醇中加熱而實施。使 用的酸，可舉出氯化氫、硫酸、過氯酸、甲烷磺酸、對-甲苯磺酸，並宜為氯化氫。使用氯化氫時，對於由式(7)表示的化合物之酸鹼消費量求得的胺基酸莫耳數/重量比，可使用3至6當量，並宜使用4至5當量。反應時間是2至4小時，並宜回流3小時而實施。反應完畢後，可將經濃縮之反應液的殘渣作成鹼性，以適當的有機溶劑萃取而單離出式(8)表示的(2S,5S)-5-羥基哌啶-2-羧酸甲酯。使用的可為氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀，並宜為碳酸鉀。萃取溶劑，可舉出二乙基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿，並宜為乙酸乙酯。經單離的式(8)表示的化合物並不精製，而是供應至下一步驟中。
式(8)表示的(2S,5S)-5-羥基哌啶-2-羧酸甲酯之三氟乙醯化，可在三乙基胺存在下與三氟乙酸酐反應而實施。使用的三氟乙酸酐，是使用相對由式(8)表示的化合物之製備HPLＣ法求得的莫耳數/重量比與酸消費量所求得之胺基酸莫耳數/重量比之總和的0.9至1.3當量之範圍，並宜使用1.0當量。同時，三乙基胺可使用相對於三氟乙酸酐的2倍量。反應溶劑可選自二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙酸乙酯、四氫呋喃，並宜為乙酸乙酯。反應溫度是-70℃至0℃的範圍，並宜在-40℃至0℃中實施。反應時間是60至120分鐘，並宜60至90分鐘實施。式(9)表示的(2S,5S)-5-羥基-1-(2,2,2-三氟乙醯基)哌啶-2-羧酸甲酯，可在反應液中加水，僅使第5位三氟乙醯氧基加水分解之後，以通常的酸鹼清洗後，使溶劑減壓濃縮而單離。單離的式(9)表示的化合物並不精製，而是供應至下一步驟中。
將式(9)表示的(2S,5S)-5-羥基-1-(2,2,2-三氟乙醯基) 哌啶-2-羧酸甲酯之第5位羥基實施苯甲氧基胺基化的步驟，是藉由對於式(9)表示的化合物之HPLC力價為1至1.2當量，並宜為1.1當量的2,6-二甲基吡啶存在下，藉由1至1.1當量，並宜為1當量的三氟甲烷磺酸酐於反應系內作成三氟甲烷磺酸酯，接著藉由於1至1.2當量，並宜為1,1當量的2,6-二甲基吡啶存在下，與1至3當量，並宜為2當量的苯甲氧基胺反應而實施。反應溶劑是選自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈，並宜為乙腈。反應溫度是-50℃至50℃的範圍，並宜於-35℃至0℃實施。反應時間是1至5天，並宜在2至3天內實施。式(10)表示的(2S,5R)-5-(苯甲氧基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙醯基)哌啶-2-羧酸甲酯，可將反應液減壓濃縮之後以乙酸乙酯等溶劑稀釋，以通常的酸/鹼清洗，使溶劑經減壓濃縮而得到粗精製之式(10)表示的化合物之後，將粗精製物溶解於乙酸乙酯中，加入HCl-乙酸乙酯溶液後，即可單離精製作成式(10)表示的化合物之鹽酸鹽。
式(10)表示的(2S,5R)-5-(苯甲氧基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙醯基)哌啶-2-羧酸甲酯之2,2,2-三氟乙醯基的去除，是在適當的酸之存在下在甲醇中加熱實施。使用的酸，可為氯化氫、硫酸、過氯酸、甲烷磺酸、對-甲苯磺酸，並宜為氯化氫。對於式(10)表示的化合物，氯化氫之量可使用10至20當量，並宜為13至18當量。反應時間是1至4天，並宜為1至3天。如使用氯化氫以外的酸作為酸時，可將反應液減壓濃縮而得的殘渣作成鹼性，短時間作成式(4b)表示的(2S,5R)-5-(苯甲氧基胺基)哌啶-2-羧酸酯的自由鹼，以適當的有機溶劑萃取，接著加入選自草酸、氯化氫的酸作成鹽並單離精製。在使用氯化氫時，可將反應液濃縮，添加 乙酸乙酯作為貧溶劑，而單離精製式(4b)表示的化合物之鹽酸鹽。
此處，式(4b)表示的化合物，由於藉由結晶化作為鹽酸鹽的單離精製操作容易，故是工業上非常有利的中間體。
下述式(Ⅳ-a2)、(Ⅳ-a3)或(Ⅳ-a4)表示的化合物，可由光學活性羧酸(6b)的合成方案2中之式(Ⅳ)或式(4b)表示的化合物，以下述方案5及實施例中表示的方法製造：
(上述式(Ⅳ-a2)、(Ⅳ-a3)或(Ⅳ-a4)中，TFA表示三氟乙醯基、Boc表示第三丁氧基羰基、Teoc表示2-三甲基矽基乙氧基羰基、OBn表示苯甲氧基。)
(上述方案中，遊離的TFA表示三氟乙酸、化學式上結合的TFA表示三氟乙醯基、t-Bu表示第三丁基、OBn表示苯甲氧基、Boc2O表示二碳酸二第三丁酯、TeocO-Su表示N-(2-三甲基矽基乙氧基羰基)丁二醯亞胺、Boc表示第三丁氧基羰基、Teoc表示2-三甲基矽基乙氧基羰基。)
即，式(Ⅳ-a2)表示的化合物，是使式(Ⅳ)表示的化合物在二氯甲烷或氯仿等鹵素系溶劑中，藉由溶劑量的三氟乙酸切斷第三丁氧酯而製得。
同時，式(Ⅳ-a1)表示的化合物，也可於含有式(Ⅳ)表示的化合物之二噁烷中藉由選自氫氧化鈉或氫氧化鉀之鹼去除三氟乙醯基，藉由選自鹽酸、硫酸、三氟乙酸或甲烷磺酸之酸將第三丁氧酯切斷，而單離式(Ⅳ-a1)表示的化合物之鹽或不單離而進入下一步驟中。同時，也可將式(4b)表示的化合物之鹽酸鹽，以相同的鹼性條件而將甲酯切斷，作成式(Ⅳ-a1)表示的化合物之溶液，可不單離而進入下一步驟。
式(Ⅳ-a3)或(Ⅳ-a4)表示的化合物，可將含有式(Ⅳ-a1)表示的化合物溶解在二噁烷或含水四氫呋喃中，於選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀或三乙基胺的鹼之存在下，與選自Boc2O(二碳酸二碳酸二第三丁氧酯)、Boc-ON(2-(第三丁氧基羰基氧基亞胺基)-2-苯基乙腈)、Boc-OSu(N-(第三丁氧基羰基氧基)丁二醯亞胺)的第三丁氧基羰基化劑或N-(2-三甲基矽基乙氧基羰基氧基)丁二醯亞胺反應而製造。
上述方案5中的式(Ⅳ-a1)、(Ⅳ-a2)、(Ⅳ-a3)、(Ⅳ-a4)：(2S,5R)-5-(苯甲氧基胺基)哌啶-2-羧酸、 (2S,5R)-5-(苯甲氧基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙醯基)哌啶-2-羧酸、(2S,5R)-5-(苯甲氧基胺基)-1-(第三丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸、(2S,5R)-5-(苯甲氧基胺基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)羰基)哌啶-2-羧酸，任一者均為新穎化合物，不僅是在本發明領域中，作為一般原料的使用性亦高。
上述式(Ⅳ-a2)、(Ⅳ-a3)與(Ⅳ-a4)之中，式(Ⅳ-a2)與(Ⅳ-a4)表示的化合物是藉由使用2-(胺基氧基)乙基胺基甲酸第三丁酯與活性酯、活性醯胺或脫水縮合劑的方法進行耦合，式(Ⅳ-a3)表示的化合物是藉由使用2-(胺基氧基)乙基胺基甲酸苯甲酯與活性酯、活性醯胺或脫水縮合劑的方法進行耦合而實施， 下述式(Ⅳ-b2-Boc-059)、(Ⅳ-b3-Cbz-059)、(Ⅳ-b4-Boc-059)表示的化合物，是如以下的步驟實施。
(上述式(Ⅳ-b2-Boc-059)、(Ⅳ-b3-Cbz-059)、(Ⅳ-b4-Boc-059)中，TFA表示三氟乙醯基、Boc表示第三丁氧基羰基、Cbz表示苯甲氧基羰基、Teco表示2-三甲基矽基乙氧基羰基、OBn表示苯甲氧基)。
2-(胺基氧基)乙基甲醯胺或苯甲基2-(胺基氧基)乙基胺基甲酸第三丁酯的使用量，可使用相對於式(Ⅳ-a2)、(Ⅳ-a3)或(Ⅳ-a4)表示的化合物之1至2當量，並宜為1.0至1.5當量。
實施使用脫水縮合劑的耦合，大多係添加活性酯基、活性醯胺基作為觸媒，在反應系內生成活性酯、活性醯胺，以下記述具體例。
使用脫水縮合劑時的溶劑，可舉出乙酸乙酯、甲苯、四氫呋喃、二噁烷、乙腈、二氯甲烷、氯仿、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺等，並宜為乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺。
如使用活性酯化劑或活性醯胺化劑時，可視需要而在鹼存在下實施。反應中使用的鹼，可舉出三乙基胺、二異丙基乙基胺、三丁基胺、N-甲基嗎啉、4-二甲基胺基吡啶，並宜為三乙基胺，對於式(Ⅳ-b2-Boc-059)、(Ⅳ-b3-Cbz-059)、(Ⅳ-b4-Boc-059)表示的化合物，可視需要而使用1至3當量的範圍，並宜使用1至1.5當量。
在脫水縮合劑中，可舉出N,N’-二異丙基碳二亞胺、N,N’-二環己基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽等碳二亞胺單獨，或與1-羥基苯并三唑‧一水合物、N-羥基丁二醯亞胺、2-羥基吡啶-N-氧化物等活性酯基之組合，或羰基二咪唑、苯井三唑-1-基氧基-三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸酯、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓、氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎啉鎓等活性醯胺化劑或活性酯化劑，並宜選擇1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽與1-羥基苯并三唑‧一水合物的組合，或碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓，對於式(Ⅳ-a2)、(Ⅳ-a3)或(Ⅳ-a4)表示的化合物，可使用1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽1至2莫耳當量與1-羥基苯并三唑‧一水合物1至2當量的 範圍，並宜使用1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽1至1.3當量與1-羥基苯并三唑‧一水合物0.1至0.3當量。反應溫度是-40℃至室溫的範圍，並宜為-20℃至室溫的範圍。反應時間是30分鐘至1天的範圍，並宜以為2小時至16小時的範圍實施。
耦合產物的式(Ⅳ-b2-Boc-059)、(Ⅳ-b3-Cbz-059)、(Ⅳ-b4-Boc-059)，可於反應完畢後以適當的溶劑將反應液稀釋，依序以水、稀釋的酸、鹼水溶液(例如，稀鹽酸、硫酸一氫鉀、檸檬酸或碳酸氫鈉水溶液等)清洗，將溶劑濃縮即可單離。稀釋中使用的有機溶劑，可舉出二乙基醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二氯甲烷、氯仿，並宜為乙酸乙酯。
接著，以鹼處理將上述式(Ⅳ-b2-Boc-059)表示的化合物之三氟乙醯基去除，實施以下的步驟作成下述式(Ⅳ-c-Boc-059)表示的化合物
(上述式(Ⅳ-c-Boc-059)、(Ⅳ-c-Cbz-059)、中，Boc表示第三丁氧基羰基、Cbz表示苯甲氧基羰基、OBn表示苯甲氧基)。
在去除三氟乙醯基中使用的溶劑，可舉出水、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等，並宜為水、甲醇、四氫呋喃、二噁烷，可單獨或混合使用。而以含水二噁烷或四氫呋喃更佳。
使用的鹼中，可舉出氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等，並宜為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀，而以氫氧化鈉更佳，對於式(Ⅳ-b2)表示的化合物，可使用2至4當量，並宜使用2至3當量的範圍。
反應溫度是-20至30℃的範圍，並宜為0至10℃的範圍。反應時間是1至16小時的範圍，並宜以1至3小時的範圍實施。
式(Ⅳ-c-Boc-059)表示的化合物，由於RcONHCO基為具有弱酸性的兩性物質，故在作為遊離鹼取出之際的pH有最適範圍。最適pH是指pH 6至9，並宜為pH 6至8的範圍。
式(Ⅳ-c-Boc-059)表示的化合物，可將反應液以有機溶劑稀釋，調整至最適pH之後，以溶劑萃取而單離。鹼性的反應液之稀釋中使用的有機溶劑，可舉出二乙基醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二氯甲烷、氯仿，並宜為乙酸乙酯或二氯甲烷。
同時，實施如下的步驟，以酸處理將上述式(Ⅳ-b3-Boc-059)表示的化合物之第三丁氧基羰基去除，作成上述式(Ⅳ-c-Cbz-059)。
第三丁氧基羰基的去除中使用的溶劑，可舉出水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、2,2,2-三氟乙醇，並宜為甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二噁烷、二氯甲烷，可單獨或混合使用。
反應中使用的酸，可舉出鹽酸、硫酸、磷酸、甲酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、氯化甲烷磺酸、四氟硼酸等，並宜為鹽酸、硫酸、甲烷磺酸、三氟乙酸。而以鹽酸或三氟乙酸更佳。對於式(Ⅳ-b3-Cbz-059)表示的化合物，酸可使用1當量至溶劑 量的範圍，並宜為5倍量至溶劑量。
反應溫度是-25至50℃的範圍，並宜為-10至30℃的範圍。反應時間是1至6小時的範圍，並宜以1至3小時的範圍實施。
式(Ⅳ-c-Cbz-059)表示的化合物，由於RcONHCO基為具有弱酸性的兩性物質，故在作為遊離鹼取出之際的pH有最適範圍。最適pH是指pH 6至9，並宜為pH 6至8的範圍。
式(Ⅳ-c-Cbz-059)表示的化合物，可將反應液以有機溶劑稀釋，調整至最適pH之後，以溶劑萃取而單離。鹼性的反應液之稀釋中使用的有機溶劑，可舉出二乙基醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二氯甲烷、氯仿，並宜為乙酸乙酯或二氯甲烷。
實施如下的步驟，以氟化物將上述式(Ⅳ-b4-Boc-059)表示的化合物之2-三甲基矽基乙氧基羰基去除，作成上述式(Ⅳ-c-Boc-059)。
2-三甲基矽基乙氧基羰基的去除中使用的溶劑，可舉出水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、二噁烷、四氫呋喃、乙腈、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺，並宜為二噁烷、四氫呋喃、乙腈。反應中使用的氟化物，可舉出氟化鈉、氟化鉀、氟化銫、氫氟酸、氟化氫-吡啶、氟化四丁基銨，並宜為氟化四丁基銨，對於式(Ⅳ-b4-Boc-059)表示的化合物，可使用2至6當量，並宜為2至3當量。
反應溫度是0至100℃的範圍，並宜為25至60℃的範圍。反應時間是1至48小時的範圍，並宜在以12至24小時的範圍實施。
式(Ⅳ-c-Boc-059)也與由式(Ⅳ-b2-Boc-059)所得的相同，可將反應液以有機溶劑稀釋，調整至最適pH之後，以溶劑萃取而單 離。鹼性的反應液之稀釋中使用的有機溶劑，可舉出二乙基醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二氯甲烷、氯仿，並宜為乙酸乙酯。
接著，實施如下的步驟，將上述的式(Ⅳ-c-Boc-059)或式(Ⅳ-c-Cbz-059)表示的化合物在反應系內矽基化，接連著分子內脲化，作成下述式(Ⅱa-Boc-059)或(Ⅱa-Cbz-059)表示的化合物：
(上述式(Ⅱa-Boc-059)、式(Ⅱa-Cbz-059)中，Boc表示第三丁氧基羰基、Cbz表示苯甲氧基羰基、OBn表示苯甲氧基)。
反應中使用的溶劑，有乙酸乙酯、四氫呋喃、二噁烷、乙腈、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等，並宜為乙腈。
反應中使用的有機鹼，可舉出三乙基胺、二異丙基乙基胺、三丁基胺、N-甲基嗎啉，並宜為三乙基胺，對於式(Ⅳ-c-Boc-059)、式(Ⅳ-c-Cbz-059)表示的化合物，可使用3至6當量的範圍，並宜使用3至4當量。
反應中使用的矽基化劑，可舉出氯化三甲基矽烷、氯化三乙基矽烷、氯化三異丙基矽烷、氯化第三丁基二甲基矽烷等氯化三烷基矽烷，或三甲基矽基、三氟甲烷磺酸酯、第三丁基二甲基矽基三氟甲烷磺酸酯，並宜使用氯化三甲基矽烷，對於式(Ⅳ-c-Boc-059)、式(Ⅳ-c-Cbz-059)表示的化合物，可使用1至3當量的範圍， 並宜使用1至2當量。
反應中使用的脲化劑，可舉出光氣、二光氣、三光氣、羰基二咪唑，並宜為光氣與二光氣，對於式(Ⅳ-c-Boc-059)、式(Ⅳ-c-Cbz-059)表示的化合物，可使用0.5至2當量的範圍，並宜使用0.5至1.0當量。此際，為使脲化終了，而可使用相對於式(Ⅳ-c)表示的化合物之觸媒量的4-二甲基胺基吡啶0.1至1當量的範圍，並宜使用0.1至0.2當量。反應溫度是-25至50℃的範圍，並宜為-15至30℃。反應時間是10分鐘至24小時的範圍，並宜以10分鐘至16小時的範圍實施。
生成的式(Ⅱa-Boc-059)、式(Ⅱa-Cbz-059)表示的化合物，可在反應液之有機溶劑濃縮、溶劑稀釋後，藉由酸、鹼清洗，乾燥、溶劑濃縮等通常的後處理操作而單離。
接著，式(Ⅱa-Boc-059)表示的化合物是在氫氣氛圍下，利用氫化分解觸媒將第6位苯甲氧基的苯甲基切斷。
實施如下的步驟，使式(Ⅱa-Cbz-059)表示的化合物在二碳酸二第三丁氧酯存在下、氫氣氛圍下，利用氫化分解觸媒將第6位苯甲氧基的苯甲基去除，同時進行第三丁氧基羰基化，作成下述式(Ⅱb-Boc-059)。
(上述式(Ⅱb-Boc-059)中，Boc表示第三丁氧基羰基。)
反應中使用的溶劑，可舉出水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、二噁烷，並宜為甲醇或四氫呋喃，可單獨或混合使用。
氫化分解觸媒中，可舉出氧化鉑、氫氧化鈀、鈀黑或鈀碳，並宜為鈀碳。
對於式(V-2)表示的化合物，觸媒之量以乾燥重量計可使用5至50wt%的範圍，並宜為5至20wt%。
氫化分解中使用的氫氣之供應源為氫氣，氫氣壓可在大氣壓至1MPa的範圍選擇，更好的是大氣壓至0.5MPa，氫氣供應源之別法，也可使用甲酸銨、環己烷或環己二烯。氫氣的供應量至少使用化學理論量以上。
氫化分解的反應溫度是10至50℃的範圍，並宜為15至30℃的範圍。反應時間是0.5至3小時的範圍，並宜以0.5至2小時的範圍實施。
不同於式(Ⅱa-Cbz-059)表示的化合物之第6位苯甲氧基而具有苯甲氧基羰基時，在上述氫化分解反應的同時，可藉由二碳酸二第三丁氧基羰酯的存在而再次以第三丁氧基羰基保護。
添加的二碳酸二第三丁氧基羰酯之量，可使用相對於式(Ⅱa-Cbz-059)表示的化合物之1至2當量，並宜為1至1.2當量。反應完畢後，在反應系內生成的式(Ⅱb-Boc-059)表示的化合物，可以觸媒過濾、溶劑濃縮等通常的操作而單離。
接著，實施如同以下的步驟，使式(Ⅱb-Boc-059)表示的化合物在有機鹼存在下，將第6位羥基進行硫酸化，作成下述式(Ⅲ-Boc-059)：
(上述式(Ⅲ-Boc-059)中，Boc表示第三丁氧基羰基，M表示H、吡啶鎓、鈉或四丁基銨。)
硫酸化中使用的溶劑，可舉出水、甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、吡啶、乙腈、二甲基甲醯胺等，並宜為二氯甲烷、吡啶或乙腈。
反應中使用的有機鹼，可舉出三乙基胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲基胺基哌啶、N-甲基咪唑，並宜為吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶，對於式(Ⅱb-Boc-059)表示的化合物，可使用1.0至溶劑量，並宜使用3.0至溶劑量的範圍。
在使用作為硫酸化試藥的化合物之中，可舉出氯化磺酸、三氧化硫-吡啶錯合物、三氧化硫-二甲基甲醯胺錯合物、三氧化硫-三甲基胺錯合物、三氧化硫-三乙基胺錯合物，並宜為三氧化硫-吡啶錯合物，對於式(Ⅱb-Boc-059)表示的化合物，可使用1至4當量的範圍，並宜使用1至3當量。
反應溫度是0至50℃的範圍，並宜為10至30℃。反應時間是12至48小時的範圍，並宜以12至24小時的範圍實施。
反應完畢後，式(Ⅲ-Boc-059)表示的化合物可藉過濾、濃縮而 得磺酸吡啶鹽，以碳酸氫鈉水溶液等含鈉的無機鹼水溶液處理而作為鈉鹽，以溶劑清洗去除過量的有機鹼，並且加入1至3莫耳當量，並宜為1至2當量範圍的硫酸氫四丁基銨，藉由乙酸乙酯等有機溶劑萃取而作成四丁基銨鹽，不以溶劑萃取精製而供應至下一步驟。
接著，實施如同以下的步驟，式(Ⅲ-Boc-059)表示的化合物是藉由選自鹽酸、硫酸、甲烷磺酸、三氟乙酸、四氟硼酸的酸將第三丁氧基羰基脫保護，作成上述(Ⅲ-059)。
反應中使用的溶劑，可舉出水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、2,2,2-三氟乙醇，並宜為二氯甲烷或2,2,2-三氟乙醇。
酸性的脫保護中使用的酸，可舉出鹽酸、硫酸、磷酸、甲酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、氯化甲烷磺酸、四氟硼酸等，並宜為鹽酸、硫酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、四氟硼酸。對於式(Ⅲ-Boc-059)表示的化合物，酸可使用1當量至溶劑量的範圍，並宜為5倍量至溶劑量。反應是於-20至50℃的範圍進行，並宜為-10至30℃。反應時間是30分鐘至5小時的範圍，並宜在30分鐘至1小時的範圍實施。
脫保護完畢後，使反應液濃縮後，將所得的殘渣作成最適pH的水溶液，經由十八烷基氧化矽(ODS)、HP-20或SP207等合成樹脂、DOWEX 50W-X8(鈉型)離子交換樹脂進行精製，溶劑濃縮後藉由再沉澱化或凍結乾燥，可得式(Ⅲ-059)表示的化合物。
此處，最適pH，是指可使式(Ⅲ-059)表示的化合物作為安定的分子內鹽存在之pH範圍。作為分子內鹽取出時，可選擇pH 4 至7的範圍，並宜為pH 5至6的範圍。
[實施例]
以下，藉由實施例更詳細說明本發明，但本發明並不侷限於實施例，也有各種的變更例。
參考例1
(2S,5S)-5-羥基哌啶-1,2-二羧酸1-苯甲酯2-第三丁酯(1)
步驟1：(S)-5-側氧基吡咯啶-1,2-二羧酸1-苯甲酯2-第三丁酯
使(S)-1-(苯甲氧基羰基)-5-側氧基吡咯啶-2-羧酸(100g)溶解於脫水二氯甲烷中(2L)，於冰冷下加入濃硫酸(10mL)、異丁烯(213g)，以+20℃以下攪拌整夜。一邊注意反應化合物的發泡一邊加入冷碳酸鈉水溶液中而將有機相分液，以飽和食鹽水清洗、無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑減壓濃縮。將殘渣付諸於矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=7/3)中，以己烷/乙酸乙酯結晶化而得無色結晶性粉末的標題化合物80g(產率67%)。光學活性體過剩率99.9%ee以上(CHIRALPAK AD-H，4.6×150mm，UV 210nm，己烷/乙醇=2/1，流速1mL/分鐘，保持時間4.2分鐘)。
[α]20 D-43.3°(c 0.52於CHCl3)，由非專利文獻[Journal of Medicinal Chemistry 1991, 34(3), 956-968, Dolence, EK.；Lin, CE.；Miller, MJ.；Payne, SM.”Synthesis and siderophore activity of albomycin-like peptides derived from N5-acetyl-N5-hydroxy-L-ornithine”]為以下數據。-41.8°(c 6.71,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.39(s,9H),2.04(m,1H),2.32(m,1H),2.51(ddd,J=17.6,9.5,3.2Hz,1H),2.62(ddd,J=17.6,10.5,9.5Hz,1H),4.55(dd,J=9.5,2.7Hz,1H),5.25(d,J=12.2Hz,1H),5.30(d,J=12.2Hz,1H),7.26-7.41(m,5H)；MS m/z 320(M+H).
步驟2：(S)-2-(苯甲氧基羰基胺基)-5-側氧基-6-二甲基磺氧基鎓己酸第三丁酯
在碘化三甲基磺氧基鎓(70.2g)的脫水N,N-二甲基甲醯胺(585mL)中，於氬氣氛圍下，加入第三丁醇鉀(36.8g，279mmol)，於室溫攪拌1小時。接著，在5℃以下以20分鐘加入(S)-5-側氧基吡咯啶-1,2-二羧酸1-苯甲酯2-第三丁酯(87.0g)(以脫水N,N-二甲基甲醯胺(87mL)清洗)，以該溫度反應1小時。將反應混合物加入冰冷水(2.6L)中，以食鹽使飽和、以乙酸乙酯萃取(2.6L×1次，1.3L×2次，650mL×4次)，將有機溶劑減壓餾去。將所得的殘渣付諸於矽膠管柱層析(庚烷/乙酸乙酯=1/2→乙酸乙酯/甲醇=19/1→9/1)，獲得淡黃色油狀的標題化合物112.3g(定量的)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.46(s,9H),1.95(m,1H),2.09(m,1H),2.23-2.32(m,2H),3.32(s,3H),3.33(s,3H),4.22(m,1H),4.37(s,1H),5.07(d,J=12.0Hz,1H),5.13(d,J=12.0Hz,1H),5.75(br d,J=8.0Hz,1H),7.30-7.36(m,5H)；MS m/z 412(M+H).
步驟3：(S)-5-側氧基哌啶-1,2-二羧酸1-苯甲酯2-第三丁酯
使(S)-2-(苯甲氧基羰基胺基)-5-側氧基-6-二甲基磺氧鎓己酸第三丁酯(24.8g)溶解於1,2-二氯乙烷(774mL)中，脫氣後於氬氣氛圍下加入二-μ-氯雙-[(η-環辛-1,5-二烯)]二銥(I)(388.5mg)，昇溫以+70℃反應2小時。將反應混合物的溶劑減壓餾去，將所得的殘渣付諸矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=2/1)，獲得紅色油狀的標題化合物14.55g(產率76%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.38(s,4.5H),1.47(s,4.5H),2.12-2.48(m,4H),3.93(d,J=19.0Hz,0.5H),4.00(d,J=18.8Hz,0.5H),4.37(d,J=18.8Hz, 0.5H),4.46(d,J=19.0Hz,0.5H),4.62(dd,J=7.3,6.6Hz,0.5H),4.77(dd,J=6.6,5.9Hz,0.5H),5.10-5.23(m,2H),7.34-7.35(m,5H)；MS m/z 334(M+H).
步驟4：(2S,5S)-1-苯甲基2-第三丁基5-羥基哌啶-1,2-二羧酸1-苯甲酯2-第三丁酯
使(S)-5-側氧基哌啶-1,2-二羧酸1-苯甲酯2-第三丁酯(14.55g)溶解於乙醇(437mL)溶液冰冷，加入氫化硼鈉(1.65g)，於冰冷下反應20分鐘。在反應混合物中滴下飽和氯化銨水溶液直至發泡，加水溶解生成的鹽。將混合物的有機溶劑於減壓下餾去，以乙酸乙酯萃取殘渣的水層。將有機層以飽和食鹽水清洗、無水硫酸鎂乾燥，將溶劑減壓餾去。將所得的殘渣付諸於矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=3/1→2/1)，獲得無色油狀的標題化合物13.35g(產率91%)。光學活性體過剩率98.8%ee(CHIRALPAK AD-H，4.6×150mm，UV 210nm，己烷/乙醇=4/1，流速1mL/分鐘，保持時間9.1分鐘)。
[α]20 D-29.7°(c 1.3,CHCl3)，由非專利文獻[Tetrahedron Asymmetry 2006,17(17),2479-2486,Jung,JC.；Avery,MA."Diastereoselective synthesis of(2S,5S)and(2S,5R)-N-benzyloxycarbonyl-5-hydroxypipecolic acids from trans-4-hydroxy-L-proline"]為以下數據。-27.9°(c 2.0,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.42(s,4.5H),1.46(s,4.5H),1.66-1.75(m,2H),1.96-2.00(m,2H),2.24-2.30(m,1H),2.74-2.80(m,0.5H),2.84-2,90(m,0.5H),3.64(brs,1H),4.15-4.20(m,0.5H),4.23-4,27(m,0.5H),4.65(d,J=5.4Hz,0.5H),4.78(d,J=4.6Hz,0.5H),5.07(d,J=12.5Hz,1H),5.21(d,J=12.5Hz,1H),7.26-7.37(m,5H)；MS m/z 334(M+H).
(2S,5S)-5-羥基哌啶-1,2-二羧酸1-苯甲酯2-第三丁酯(1)的連續合成
使(S)-2-(苯甲氧基羰基胺基)-5-側氧基-6-二甲基磺氧鎓己酸第三丁酯(112.3g，272mmol)溶解於1,2-二氯乙烷(3.4L)中，脫氣之後於氬氣氛圍下加入二-μ-氯雙-[(η-環辛-1,5-二烯)]二銥(I)(1.83g)，以1.75小時昇溫至+70℃反應1小時。冷卻至室溫後，將反應混合物的溶劑減壓餾去，將所得的殘渣溶解於乙醇(1.1L)中。使混合物冰冷，以10分鐘加入氫化硼鈉(5.14g)，於冰冷下反應20分鐘。在反應混合物中滴下飽和氯化銨水溶液(265mL)直到開始發泡，加水(250mL)將生成的鹽溶解。使混合物的有機溶劑於減壓下餾去，以乙酸乙酯(0.9L×3次)萃取殘渣的水層。將減壓餾去溶劑所得的殘渣付諸矽膠管柱層析(庚烷/乙酸乙酯=3/1→2/1)，獲得無色油狀的標題化合物66.82g(產率73%)。儀器分析數據與參考例1的步驟4之數據一致。
參考例2
四氫-2H-吡喃-4-碳醯肼
將四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(1.44g，10.0mmol)的甲醇(50mL)溶液以50℃攪拌。在反應混合液中投入肼‧一水合物(0.675g)，以該溫度攪拌2小時。反應終了後濃縮，將經二氯甲烷稀釋的溶液以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水清洗，以硫酸鎂將有機層乾燥，將溶劑減壓餾去後，獲得標題化合物952mg(產率66.1%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ：1.59-1.83(m,4H),2.37-2.60(m,1H),3.38-3.47(m,2H),3.87-3.96(m,2H)；MS m/z 145[M+H]+.
參考例3
2-(呋喃-2-羰基)肼羧酸苯甲酯
使肼羧酸苯甲酯(1.66g，10.0mmol)溶解於四氫呋喃(20mL)、水 (20mL)中，投入碳酸氫鈉(1.68g)。冰冷下緩緩加入呋喃-2-羰基氯(1.30g，10mmol)，攪拌1小時。反應完畢後，在反應液中加入乙酸乙酯300mL，以飽和氯化銨溶液、飽和食鹽水清洗。以硫酸鎂乾燥將有機層，在減壓餾去溶劑後所得的殘渣中，緩緩加入溶解在乙酸乙酯5mL的己烷(100mL)後，獲得固體的標題化合物2.30g(產率88.4%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：5.18(s,2H),6.51(m,1H),6.91(br s,1H),7.17(m,1H),7.33(m,5H),7.47(m,1H),8.17(br s,1H)；MS m/z 261[M+H]+.
參考例4
(R)-2-(2-((苯甲氧基)羰基)肼羰基)-5-側氧基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
使(R)-1-(第三丁氧基羰基)-5-側氧基吡咯啶-2-羧酸(1.146g，5.00mmol)的脫水二氯甲烷(25mL)溶液，於氬氣氛圍下冷卻至0℃，將氯化甲酸異丁酯(0.682g)緩緩的滴下使其不超過0℃。接著，緩緩的加入三乙基胺(0.505g)使其不超過0℃的並攪拌30分鐘後，可在反應系內調製成混合酸酐。在此反應物中緩緩加入肼羧酸苯甲酯(0.830g)，投入完畢後昇溫至室溫，攪拌1小時。以0.5M鹽酸清洗、飽和食鹽水清洗此反應混合物，以硫酸鎂乾將有機層燥後，減壓餾去。將所得的殘渣付諸於矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=4/1→0/1→乙酸乙酯/甲醇=30/1)，獲得標題化合物1.53g(產率80.1%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.45(s,9H),2.20(m,2H),2.45(m,1H),2.63(m,1H),4.59(br s,1H),5.16(m,2H),6.84(br s,1H),7.33(m,5H),8.17(br s,1H)；MS m/z 378[M+H]+.
參考例5
(S)-2-(2-((苯甲氧基)羰基)肼羰基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
使(S)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-羧酸(1.076g，5.00mmol)於氬氣氛圍下、室溫中以脫水二氯甲烷攪拌。接著，投入N-乙基-N’-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC，1.15g)、1-羥基苯并三唑‧一水合物(HOBt‧H2O，0.918g)、三乙基胺(1.01g)，攪拌10分鐘。加入肼羧酸苯甲酯(1.66g)，攪拌18小時。反應完畢後，以0.5M鹽酸、飽和食鹽水清洗反應液之後，以硫酸鎂乾燥有機層，使溶劑減壓餾去之後，將所得的殘渣付諸於矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=4/1→0/1→乙酸乙酯/甲醇=30/1)，獲得標題化合物1.48g(產率81.6%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.45(s,9H),1.64(m,1H),1.87-2.16(m,2H),2.38(m,1H),3.31-3.45(m,2H),4.32(m,1H),5.14-5.19(m,2H),6.68(br s,1H),7.34-7.40(m,5H),8.76(br s,1H)；MS m/z 364[M+H]+.
參考例6
(S)-2-(2-((苯甲氧基)羰基)肼羰基)-5-側氧基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
使參考例5所述之(S)-2-(2-((苯甲氧基)羰基)肼羰基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(1.089g，3.00mmol)溶於甲醇(15mL)中，加入10%鈀-碳(含水50%，200mg)於氫氣氛圍下於室溫攪拌1小時。以矽藻土過濾反應混合物的觸媒，將溶劑減壓濃縮，獲得標題化合物595.5mg(產率86.6%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ：1.41-1.45(m,9H),1.80-1.99(m,3H),2.15-2.22(m,1H),2.26-3.50(m,2H),4.08-4.15(m,1H)；MS m/z 230[M+H]+.
參考例7
(2-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
使(2-羥基乙基)胺基甲酸第三丁酯(1.61g，10.0mmol)於氬氣雰圍下室溫中以脫水四氫呋喃(50mL)攪拌。接著，加入三苯基膦(2.75g)、N-羥基酞醯亞胺(PhtOH，1.71g)。使反應混合液成為冰泠下之後，緩緩滴下偶氮二羧酸二乙酯(DEAD 1.82g)，於室溫攪拌24小時。反應完畢後，將溶劑減壓餾去之後所得的殘渣付諸於矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=4/1→1/1)，獲得標題化合物2.61g(產率85.2%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.45(s,9H),3.40-3.44(m,2H),4.22-4.24(m,2H),5.62(br s,1H),7.73-7.85(m,4H)；MS m/z 307[M+H]+.
參考例8
(2-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
將(2-溴乙基)胺基甲酸第三丁酯(5.00g，23.5mmol)於氬氣氛圍下室溫中以乙腈(74mL)攪拌。接著，加入N-羥基酞醯亞胺(PhtOH，3.83g)、三乙基胺(5.64g)，以70℃將反應混合液攪拌24小時。反應完畢後，將反應液濃縮，以乙酸乙酯稀釋，以0.5M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液清洗，以硫酸鎂將有機層乾燥，在減壓餾去溶劑之後所得的殘渣中，加入乙酸乙酯(10mL)，投入己烷後獲得標題化合物4.72g(產率65.7%)。此儀器分析數據與參考例7的化合物一致。
參考例9
2-(胺基氧基)乙基胺基甲酸第三丁酯
在參考例7所述的(2-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)氧基)乙基) 胺基甲酸第三丁酯(1.83g，6.00mmol)之二氯甲烷(11mL)溶液中，緩緩加入9.8M甲基胺甲醇溶液(1.83mL)攪拌2小時。將反應液過濾，將濾液減壓餾去之後以0.5M鹽酸(24mL)萃取。在所得的水層中投入二氯甲烷與1M氫氧化鈉(18mL)，以二氯甲烷萃取出目的物。將所得的有機層以硫酸鎂乾燥，將溶劑減壓餾去。獲得粗精製物的標題化合物1.038g(產率98%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.45(m,9H),3.35-3.36(m,2H),3.70-3.72(m,2H),4.91(br s,1H),5.47(br s,2H)；MS m/z 177[M+H]+.
參考例10
(2-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)氧基)乙基)胺基甲酸苯甲酯
將(2-羥基乙基)胺基甲酸苯甲酯(5.857g，30.0mmol)於氬氣氛圍下室溫中以脫水四氫呋喃(150mL)攪拌。接著，加入三苯基膦(7.90g)、N-羥基酞醯亞胺(PhtOH，4.89g)。使反應混合液成為冰冷下之後，緩緩滴下2.2M偶氮二羧酸二乙酯之甲苯溶液(13.7mL)，於室溫攪拌整夜。反應完畢後，將溶劑減壓餾去之後所得的殘渣付諸矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=1/1)，獲得標題化合物9.36g(產率92%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：3.50-3.54(m,2H),4.26-4.34(m,2H),5.14(br s,2H),5.98(br s,1H),7.18-7.40(m,5H),7.75-8.06(m,4H)；MS m/z 358[M+H]+.
參考例11
2-(胺基氧基)乙基胺基甲酸苯甲酯
在參考例10所述之(2-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)氧基)乙基)胺基甲酸苯甲酯(9.36g，27.50mmol)的二氯甲烷(51mL)溶液中，緩緩加入9.8M甲基胺基甲醇溶液(8.50mL)，攪拌2小時。將反應 液減壓餾去，加入二氯甲烷(50mL)、水(80mL)，以5M鹽酸調整至pH 1，將水層分層，並且以二氯甲烷(50mL)清洗。在所得的水層中加入二氯甲烷(50mL)，以5M氫氧化鈉調整至pH 11，將有機層分層，並且以二氯甲烷(50mL)萃取2次。合併有機層，以50%碳酸鉀水溶液清洗，以無水碳酸鉀乾燥，將溶劑減壓餾去。所得的殘渣付諸矽膠管柱層析(乙酸乙酯)，獲得標題化合物5.61g(產率97%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：3.42-3.46(m,2H),3.72-3.74(m,2H),5.10(s,2H),5.15(br s,1H),7.29-7.39(m,5H)；MS m/z 211[M+H]+.
參考例12
2-(2-((三異丙基矽基)氧基)乙氧基)異吲哚啉-1,3-二酮
步驟1
2-(2-羥基乙氧基)異吲哚啉-1,3-二酮
在N-羥基酞醯亞胺(2.20g，13.5mmol)與乙酸鈉(3.30g)的二甲基亞碸(40mL)中，以氬氣氛圍下於室溫中加入2-溴乙醇(2.88mL)。將反應混合物以70℃攪拌5小時之後，冷卻至室溫，加入水(40mL)以二氯甲烷萃取。以水、2.5M鹽酸、飽和食鹽水清洗所得的有機層。以硫酸鎂乾燥經清洗的有機層，將溶劑減壓餾去之後所得的殘渣，以乙醇與水再結晶後，獲得標題化合物1.86g(產率66%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ：3.84(t,J=4.6Hz,2H),4.26(t,J=4.6Hz,2H),7.89-7.80(m,4H)；MS m/z 208[M+H]+.
步驟2
2-(2-((三異丙基矽基)氧基)乙氧基)異吲哚啉-1,3-二酮
在2-(2-羥基乙氧基)異吲哚啉-1,3-二酮(622mg，3.00mmol)的脫 水二氯甲烷(6mL)溶液中，以氬氣氛圍下於室溫中加入咪唑(306mg)及氯化三異丙基矽烷(TIPSCI，936μL)。將反應混合物於室溫攪拌整夜之後，加入2M鹽酸使反應停止，將二氯甲烷減壓餾去。以乙酸乙酯萃取所得的水層，以飽和食鹽水清洗有機層，以硫酸鎂乾燥。將所得的殘渣付諸矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=9/1→2/1)，獲得標題化合物1.04g(產率95%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：0.93-1.06(m,21H),4.09(t,J=4.8Hz,2H),4.33(t,J=4.8Hz,2H),7.70-7.76(m,2H),7.80-7.86(m,2H)；MS m/z 364[M+H]+.
參考例13
(R)-3-(胺基氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
使由(R)-3-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯以參考例7相同的方式調製的(R)-3-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(2.73g，8.21mmol)在甲醇(43mL)中緩緩的加入肼‧一水合物(1.54g)，攪拌2小時。將反應液過濾，將減壓餾去濾液之後所得的殘渣付諸矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=4/1→0/1)，獲得標題化合物1.30g(產率78.3%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.45(m,9H),1.86-1.88(m,1H),2.01-2.06(m,1H),3.26-3.60(m,4H),4.42(br s,1H)：MS m/z 203[M+H]+.
參考例14
4-(2-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)氧基)乙醯基)-1,4-二氮雜環-1-羧酸第三丁酯
於氬氣氛圍下冰冷下以脫水四氫呋喃(50mL)攪拌1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯(2.00g，10.0mmol)。接著，在投入三乙基胺(1.01g)之後，緩緩加入氯化乙醯氯(1.01g)，反應完畢後，加入 N-羥基酞醯亞胺(1.95g)、三乙基胺(2.22g)。將反應混合液以60℃攪拌22小時。反應完畢後，將反應液濃縮以乙酸乙酯稀釋，以8%檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液清洗，以硫酸鎂乾燥有機層，將減壓餾去溶劑之後所得的殘渣付諸矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=4/1→0/1)，獲得標題化合物3.74g(產率93.0%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.45(m,9H),1.85-1.99(m,2H),3.37-4.11(m,8H),4.84(br s,2H),7.71-7.84(m,4H)；MS m/z 404[M+H]+.
參考例15
4-(2-(胺基氧基)乙醯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯
使參考例14所述的4-(2-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)氧基)乙醯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯在甲醇(16mL)中，緩緩加入9.8M甲基胺基甲醇(1.62mL)，攪拌2小時。使反應液減壓餾去之後所得的殘渣溶解於乙酸乙酯(50mL)中，以0.25M鹽酸(20mL)萃取。在所得的水層中投入二氯甲烷與0.3M氫氧化鈉(40mL)，以二氯甲烷萃取出目的物。以硫酸鎂乾燥所得的有機層，將溶劑減壓餾去。獲得粗精製物的標題化合物1.298g(產率89.6%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.45(m,9H),1.85-1.99(m,2H),3.36-3.63(m,8H),4.37(m,2H),5.92(br s,2H)；MS m/z 274[M+H]+.
參考例16
2-(胺基氧基)乙基(甲基)胺基甲酸第三丁酯
由2-羥基乙基(甲基)胺基甲酸第三丁酯以參考例7與參考例13相同的方式調製。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.46(s,9H),2.88(br s,3H),3.36-3.53(m,2H),3.75(t,J=6.2Hz,2H),5.30-5.75(m,2H)；MS m/z 191[M+H]+.
參考例17
2-(胺基氧基)乙基(異丙基)胺基甲酸第三丁酯
由2-羥基乙基(異丙基)胺基甲酸第三丁酯以參考例7與參考例15相同的方式調製。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.15(d,J=6.4Hz,6H),1.47(s,9H),3.22-3.44(m,2H),3.72(t,J=6.4Hz,2H),3.82-4.45(m,1H),5.30-5.71(m,2H)；MS m/z 219[M+H]+.
參考例18
2-(胺基氧基)-N,N-二甲基乙胺2鹽酸鹽
參考J.Med.Chem.,2000,43(15)，第2332-2349頁調製。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：2.80(s,6H),3.43(t,J=4.6Hz,2H),4.44(d,J=4.6Hz,2H),11.2(br s,2H)；MS m/z 105[M-2HCl+H]+.
參考例19
(S)-(1-(胺基氧基)丙烷-2-基)胺基甲酸第三丁酯
由(S)-1-羥基丙烷-2-基胺基甲酸第三丁酯以參考例7與參考例15相同的方式調製
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.12(d,J=6.8Hz,3H),1.45(s,9H),3.43-3.54(m,1H),3.64(dd,J=11.2,4.0Hz,1H),4.00(br s,1H),4.64(br s,1H),5.57(br s,1H),6.64(br s,1H)；MS m/z 191[M+H]+.
參考例20
3-(胺基氧基)丙基胺基甲酸第三丁酯
由3-羥基丙基胺基甲酸第三丁酯以參考例7與參考例13相同的方式調製。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.44(s,9H),1.68-1.82(m,2H),3.14-3.27(m,2H),3.73(t,J=6.0Hz,2H),4.77(br s,1H),5.40(br s,2H)；MS m/z 191[M+H]+.
參考例21
(S)-2-((胺基氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯
由(S)-2-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯以參考例7與參考例15相同的方式調製。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.45(s,9H),1.97-2.11(m,1H),2.19-2.30(m,1H),3.78-3.93(m,4H),4.42(br s,1H),5.62(br s,1H)；MS m/z 203[M+H]+.
參考例22
(R)-2-(胺基氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
由(R)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯以參考例7與參考例13相同的方式調製。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.47(s,9H),1.68-1.97(m,4H)3.33(br s,2H),3.56(br s,1H),3.61-3.82(m,1H),3.88-4.26(m,1H),5.37-5.74(m,2H)；MS m/z 217[M+H]+.
參考例23
(S)-2-((胺基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
由(S)-2-(羥基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯以參考例7與參考例15相同的方式調製。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.32-1.76(m,6H),1.47(s,9H),2.71-2.84(m,1H),3.56(dd,J=11.2,5.2Hz,1H),3.86-4.04(m,2H),4.59(br s,1H),5.64(br s,2H)；MS m/z 231[M+H]+.
參考例24
(S)-3-(胺基氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
於由(R)-3-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯以參考例7相同的方式調製之(S)-3-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(2.91g，8.77mmol)，在甲醇(43mL)中緩緩加入肼‧一水合物(1.54g)，攪拌3小時。將反應液過濾，使濾液減壓餾去之後獲得的殘渣付諸矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=4/1→0/1)，獲得標題化合物1.75g(產率98.7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.42(m,9H),1.86(m,1H),2.01-2.06(m,1H),3.28-3.60(m,4H),4.23(br s,1H)；MS m/z 203[M+H]+.
參考例25
3-((胺基氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯
由3-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯以參考例7與參考例15相同的方式調製。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.43(s,9H),2.68-2.90(m,1H),3.57-3.88(m,4H),3.88-4.09(m,2H),5.43(br s,2H)；MS m/z 203[M+H]+.
實施例1
(2S,5S)-5-羥基哌啶-2-羧酸第三丁酯(2)
在參考例1所述的(2S,5S)-5-羥基哌啶-1,2-二羧酸1-苯甲酯2-第三丁酯(67.2g)的乙醇(900mL)溶液中加入10%鈀-碳(水份大約50%，10.1g)，於氬氣氛圍下室溫中整夜激烈攪拌。將混合物的觸媒以矽藻土過濾，在將濾液濃縮時，獲得無色固體的標題化合物39.3g(產率97%)。光學活性體過剩率99%ee以上(CHIRALPAK AD-H，4.6×150mm，UV 210nm，二乙基胺/己烷/乙醇=0.1/80/20，流速1mL/分鐘，保持時間6.3分鐘)。
[α]20 D-28.7°(c 1.01,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.47(s,9H),1.63(m,1H),1.79-1.84(m,3H),2.82(dd,J=12.2,2.2Hz,1H),3.02(ddd,J=12.2,3.7,1.7Hz,1H),3.21(m,1H),3.80(m,1H)；MS m/z 202[M+H]+.
實施例2
(2S,5S)-5-羥基-1-(2,2,2-三氟乙醯基)哌啶-2-羧酸第三丁酯(3)
使(2S,5S)-5-羥基哌啶-2-羧酸第三丁酯(39.14g，194mmol)的脫水四氫呋喃(450mL)溶液，於氬氣氛圍下冷卻至-3至-5℃，加入三乙基胺(78.7g)，以30分鐘滴下三氟乙酸酐(81.5g)。使反應混合物於-3至-5℃反應1小時，加入水(90mL)，昇溫至室溫攪拌1小時。在反應混合物中加水(740mL)，以乙酸乙酯(450mL×3次)萃取，合併有機層，以5%檸檬酸水溶液(450mL)、6.5%碳酸氫鈉水溶液(450mL)及水(450mL)依序清洗。將減壓餾去溶劑所得的殘渣付諸矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=2/1)，獲得淡黃色固體的標題化合物50.06g(產率87%)。光學活性體過剩率99%ee以上(CHIRALPAK AD-H，4.6×150mm，UV 210nm，己烷/乙醇=4/1，流速1mL/分鐘，保持時間4.2分鐘)。
[α]20 D-54.1°(c 0.73,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：以旋轉異構物之二種混合物(7：3)觀測。1.26-1.43(m,1H),1.46(s,2.7H),1.47(s,6.3H),1.68-1.77(m,1H),1.81(d,J=4.8Hz,0.3H),1.89(d,J=5.2Hz,0.7H),2.05-2.08(m,1H),2.36-2.42(m,1H),2.77(dd,J=12.2,12.0Hz,0.3H),3.12(dd,J=13.2,10.7Hz,0.7H),3.68-3.77(m,1H),4.00(m,1H),4.52-4.60(m,0.6H),5.07(d,J=5.9Hz,0.7H)；MS m/z 298[M+H]+.
實施例3
(2S,5R)-5-(苯甲氧基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙醯基)哌啶-2-羧酸第三丁酯(Ⅳ)
使(2S,5S)-5-羥基-1-(2,2,2-三氟乙醯基)哌啶-2-羧酸第三丁酯(10.22g，34.38mmol)的脫水乙腈(113mL)溶液，於氬氣氛圍下冷卻至-30至-40℃，加入2,6-二甲基吡啶(4.4mL)，接著以10分鐘滴下三氟甲烷磺酸酐(5.92mL)，並且於-30℃反應15分鐘。在此反應混合物中加入苯甲氧基胺(8.46g)(以乙腈(5mL)清洗)，以30分鐘昇溫至0℃，並且加入2,6-二甲基吡啶(4.4mL)，以0至5℃反應3.5天。將反應混合物減壓濃縮，以乙酸乙酯(200mL)稀釋所得的殘渣，以水(200mL)、10%檸檬酸水溶液(200mL×3次)、6.5%碳酸氫鈉水溶液(100mL)及飽和食鹽水(100mL)依序清洗。以乙酸乙酯(100mL)逆萃取各水層，合併有機層，以硫酸鎂乾燥，將溶劑減壓餾去。將所得的殘渣付諸矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=4/1)，獲得無色油狀的標題化合物11.69g(產率85%)。光學活性體過剩率99.0%ee(CHIRALPAK AD-H，4.6×150mm，UV 210nm，己烷/乙醇=9/1，流速1mL/分鐘，保持時間4.5分鐘)。
[α]20 D-45.6°(c 0.73,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：以旋轉異構物之二種混合物(7對3)觀測。1.46(s,2.7H),1.48(s,6.3H),1.62-1.65(m,2H),1.93-2.05(m,2H),3.13(m,0.3H),3.24-3.29(m,1H),3.46(m,0.7H),4.12(m,0.3H),4.58-4.77(m,2.7H),5.06(m,0.7H),5.38(m,1H),7.30-7.36(m,5H)；MS m/z 403[M+H]+.
實施例4
(2S,5R)-5-(苯甲氧基胺基)哌啶-2-羧酸第三丁酯(4a)
在(2S,5R)-5-(苯甲氧基胺基)哌啶-1-(2,2,2-三氟乙醯基)哌啶-2-羧酸第三丁酯(6.91g，17.17mmol)的1,4-二噁烷(34mL)溶液中加水(9.2mL)，冰冷下將2.5M氫氧化鈉(13.7mL)滴下，以該溫度反應0.5小時。在反應混合物中加入乙酸(大約1mL)，減壓濃縮之後，以乙酸乙酯(58mL、29mL)萃取所得的濃縮殘渣。以50%碳酸鉀水 溶液各別清洗有機層後，合併後以無水硫酸鈉脫水，將溶劑減壓餾去。將所得的殘渣付諸矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=4/1→0/1→乙酸乙酯/甲醇=19/1)，獲得無色油狀的標題化合物4.74g(產率90%)。光學活性體過剩率98.9%ee(CHIRA LPAK AD-H，4.6×150mm，UV 210nm，二乙基胺/己烷/乙醇=0.1/80/20，流速1mL/分鐘，保持時間5.5分鐘)。
[α]20 D-2.8°(c 0.73,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.28(m,1H,1.42-1.46(m,10H),1.92(m,1H),2.04(ddd,J=12.9,7.3,4.0Hz,1H),2.43(dd,J=12.0,9.8Hz,1H),2.98(m,1H),3.16(dd,J=11.0,3.2Hz,1H),3.57(ddd,J=12.0,4.2,2.0Hz,1H),4.68(s,2H),7.29-7.35(m,5H)；MS m/z 307[M+H]+.
實施例5
(2S,5R)-5-(苯甲氧基胺基)哌啶-2-羧酸第三丁酯(4a)之連續合成
使(2S,5S)-5-羥基-1-(2,2,2-三氟乙醯基)哌啶-2-羧酸第三丁酯(47.9g，161mmol)的脫水乙腈(318mL)溶液，於氬氣氛圍下冷卻至-30至-40℃，加入2,6-二甲基吡啶(20.5mL)，接著以40分鐘滴下三氟甲烷磺酸酐(28.4mL)，並且於-30℃反應15分鐘。在此反應混合物中以8分鐘加入苯甲氧基胺(39.7g)(以乙腈(11mL)清洗)，以30分鐘昇溫至0℃，並且加入2,6-二甲基吡啶(20.5mL)，以0至5℃反應2天。將此反應混合物減壓濃縮，以乙酸乙酯(960mL)稀釋所得的殘渣，以水(960mL)、10%檸檬酸水溶液(960mL×3次)、6.5%酸氫鈉水溶液(480mL)及飽和食鹽水(480mL)依序清洗。以乙酸乙酯(960mL)逆萃取各水層，合併有機層，將溶劑減壓餾去。將所得的殘渣於1,4-二噁烷(320mL)溶液中溶解於水(86mL)，冰冷下滴下2.5M氫氧化鈉(128mL)，以該溫度反應0.5小時。在反應混合物中加入乙酸(大約9.3mL)，減壓濃縮之後，以乙酸乙酯(580mL、 290mL)萃取所得的濃縮殘渣。將有機層各別以50%碳酸鉀水溶液(580mL)清洗後，合併後將溶劑減壓餾去。將所得的殘渣付諸矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=4/1→0/1→乙酸乙酯/甲醇=100/11→19/1)，獲得無色油狀的標題化合物36.58g(產率74%)。 儀器分析數據與實施例4之數據一致
實施例6
(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-羧酸第三丁酯(5a)
在(2S,5R)-5-(苯甲氧基胺基)哌啶-2-羧酸第三丁酯(4.14g，13.51mmol)的脫水乙腈(615mL)溶液中，於氬氣氛圍下於0℃加入三乙基胺(4.9mL)，接著以5分鐘滴下二光氣(1.18mL)，以該溫度攪拌10分鐘。在此溶液中加入4-二甲基胺基吡啶(182mg)，昇溫至室溫使反應3小時。將反應混合物減壓濃縮至1/10的體積，以乙酸乙酯稀釋所得的濃縮液，以水、5%檸檬酸水溶液、6.5%酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依序清洗，以無水硫酸鎂乾燥，將溶劑減壓餾去。將所得的殘渣付諸矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=2/1)，獲得標題化合物3.09g(產率69%)。藉由乙酸乙酯-己烷使所得的固體再結晶，取出生成的沉澱，以己烷清洗濕結晶之後，於室溫減壓乾燥，獲得無色結晶性粉末的標題化合物。光學活性體過剩率99.4%ee(CHIRA LPAK AD-H，4.6×150mm，UV 210nm，己烷/乙醇=2/1，流速1mL/分鐘，保持時間8.0分鐘)。
Mp 83℃；[α]20 D+5.9°(c 0.61,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.48(s,9H),1.62(m,1H),2.00-2.10(m,3H),2.98(d,J=11.7Hz,1H),3.03(m,1H),3.30(m,1H),4.01(m,1H),4.90(d,J=11.5Hz,1H),5.06(d,J=11.5Hz,1H),7.35-7.42(m,5H)；MS m/z 333[M+H]+.
標題化合物結晶之X線繞射圖形中，顯示如下述表1中所示的之特徵波峯。又，測定之際粉末X線繞射裝置是使用理化股份有限公司的RINT2100，X線源是CuKα1、管電壓40kV、管電流40mA、掃描速度是4°/分鐘、掃描範圍是2θ=3至40°測定。
實施例7
(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-羧酸第三丁酯(5a)：應用光氣的反應
在(2S,5R)-5-(苯甲氧基胺基)吡啶-2-羧酸第三丁酯(3.0g，9.791mmol)的脫水乙腈(150mL)溶液中，於氬氣氛圍下於室溫加入三乙基胺(3.82mL)與4-二甲基胺基吡啶(120mg)，藉由氬氣流導入 光氣氣體(將二光氣(1.548g)滴在已於60℃加溫1.5小時的活性炭(1g)上而產生)，攪拌整夜。以濃氨水(0.6mL)將過量的光氣分解，將反應混合物的溶劑減壓濃縮。以乙酸乙酯(50mL)稀釋殘渣，以水(50mL)、5%檸檬酸水溶液(50mL)、6.5%碳酸氫鈉水溶液(25mL)及飽和食鹽水(25mL)依序清洗後，以無水硫酸鎂乾燥，將溶劑減壓餾去。將所得的殘渣付諸矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=2/1)，獲得標題化合物2.25g(產率69%)。藉由乙酸乙酯-己烷使所得的固體再結晶，取出生成的沉澱，以己烷清洗濕結晶之後，於室溫減壓乾燥，獲得無色結晶性粉末的標題化合物。儀器分析數據與實施例6的標題化合物之數據一致。
實施例8
(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-羧酸的環己基胺鹽(6a)
在(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-羧酸第三丁酯(270mg，0.842mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，於氬氣氛圍下於0℃加入三氟乙酸(2mL)，昇溫至室溫使反應4小時。將反應混合物濃縮，以乙酸乙酯稀釋所得的殘渣之後，以水及飽和食鹽水依序清洗，以無水硫酸鎂乾燥，將溶劑減壓餾去。將所得的殘渣溶解於乙酸乙酯(2.5mL)中，於室溫加入環己基胺(149mg)的二乙基醚溶液，於0℃攪拌1小時。取出生成的沉澱，以二乙基醚清洗濾餅之後，於室溫減壓乾燥，獲得無色結晶性粉末的標題化合物270mg(產率86%)。
Mp 175℃；[α]20 D-36.8°(c 0.50,H2O)；1H NMR(400MHz,二甲基亞碸-d6,δ)：1.00-1.30(m,5H),1.53-1.95(m,8H),2.04-2.09(m,1H),2.76(d,J=11.6Hz,1H),2.80-2.93(m,1H),3.19(d,J=11.2Hz,1H),3.33(br s,2H),3.40(d,J=7.2Hz,1H),3.51(br s,1H),4.87(d,J=11.6Hz,1H),4.93(d,J=11.6Hz,1H),7.30-7.45(m,5H),8.04(br s,1H)；MS m/z 100,277[M-C6H13N+H]+.
標題化合物結晶之X線繞射圖形中，顯示如下述表2中所示的之特徵波峯。又，測定之際粉末X線繞射裝置是使用理化股份有限公司的RINT2100，X線源是CuKα1、管電壓40kV、管電流40mA、掃描速度是4°/分鐘、掃描範圍是2θ=3至40°測定。
實施例9
(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-羧酸 (6b)
使(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-羧酸的環己基胺鹽(230mg)溶解於飽和磷酸二氫鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取4次，合併有機層以飽和食鹽水清洗後，以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑減壓餾去，真空乾燥後獲得無色泡狀固體的標題化合物161mg(產率87%)。光學活性體過剩率99.9%ee以上(CHIRA LPAK AD-H，4.6×150mm，三氟乙酸/己烷/乙醇=0.1/80/20，UV 210nm，流速1mL/分鐘，保持時間10.5分鐘)。
[α]20 D+11.5°(c 0.56,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.67(m,1H),2.04-2.26(m,3H),2.85(d,J=12.0Hz,1H),3.13(m,1H),3.35(m,1H),4.12(m,1H),4.91(d,J=11.3Hz,1H),5.06(d,J=11.3Hz,1H),7.37-7.44(m,5H)；MS m/z 277[M+H]+.
實施例10
(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-羧酸(6b)：稀鹽酸處理及結晶化
使(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-羧酸環己基胺鹽(3.75g，10.0mmol)溶解於水(50mL)中，加入乙酸乙酯(100mL)與1M鹽酸(20mL)攪拌之後，以乙酸乙酯(各100mL)萃取3次。以硫酸鎂乾燥有機層，將溶劑減壓濃至10mL，於冰冷下一邊攪拌一邊緩緩的將己烷120mL投入，取出生成的沉澱。以己烷清洗濕結晶，室溫中減壓乾燥獲得無色結晶性粉末的標題化合物2.44g。Mp 116℃；其他的儀器分析數據與實施例9的化合物一致。
標題化合物結晶之X線繞射圖形中，顯示如下述表3中所示的之特徵波峯。又，測定之際粉末X線繞射裝置是使用 理化股份有限公司的RINT2100，X線源是CuKα1、管電壓40kV、管電流40mA、掃描速度是4°/分鐘、掃描範圍是2θ=3至40°測定。
實施例11
(2S,5R)-5-(苯甲氧基胺基)吡啶-2-羧酸(Ⅳ-a1)之2鹽酸鹽
在5M鹽酸(500mL)中加入(2S,5R)-5-(苯甲氧基胺基)吡啶-2-羧酸第三丁酯(46.69g)，以65℃攪拌2小時。將反應液冷 卻至室溫，將溶劑減壓濃縮所得的殘渣溶解於水(500mL)中，加入活性炭(2.7g)攪拌30分鐘。將活性炭過濾去除，將濾液濃縮乾燥，整夜真空乾燥，獲得淡黃色固體的標題化合物49.3g(定量的)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.39-1.49(m,1H),1.59-1.70(m,1H),1.88-1.95(m,1H),2.20-2.28(m,1H),2.78(t,J=11.8Hz,1H),3.19-3.28(m,1H),3.48-3.52(m,1H),3.68-3.72(m,1H),3.57(s,3H),3.70(dd,J=3.4,12.6Hz),4.68(s,2H),7.26-7.32(m,5H)；MS m/z 251[M-2HCl+H]+.
實施例12
(2S,5R)-5-(苯甲氧基胺基)哌啶-2-羧酸甲酯(4b)之2鹽酸鹽
在2M氯化氫甲醇(7mL)中，加入(2S,5R)-5-(苯甲氧基胺基)哌啶-2-羧酸2鹽酸鹽(176mg)，回流3小時後，將反應液減壓濃縮，整夜真空乾燥，獲得淡黃色固體的標題化合物(定量的)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.40-1.51(m,1H),1.61-1.72(m,1H),1.90-1.94(m,1H),2.25-2.30(m,1H),2.80(t,J=11.2Hz,1H),3.19-3.27(m,1H),3.51-3.55(m,1H),3.66(s,3H),3.87-3.91(m,1H),4.68(s,2H),7.27(s,5H)；MS m/z 265[M-2HCl+H]+,
實施例13
(2S,5R)-5-(苯甲氧基胺基)哌啶-2-羧酸甲酯(4b)
在(2S,5R)-5-(苯甲氧基胺基)哌啶-2-羧酸甲酯2鹽酸鹽(1.319g)中加入乙酸乙酯(20mL)、50%碳酸鉀水溶液(20mL)，使其分液，以乙酸乙酯(15mL)萃取水層3次。以飽和食鹽水清洗有機層，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓濃縮，整夜真空乾燥，獲得標題化合物975mg(產率94%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.25-1.35(m,1H),1.49-1.59(m,1H)1.89-2.11(m,2H),2.45(t,J=11.7Hz,1H),2.96-3.03(m,1H),3.28-3.92(m,2H),3.72(s,3H),4.68(s,2H),7.26-7.35(m,5H)；MS m/z 265[M+H]+.
實施例14
(2S,5R)-5-(苯甲氧基胺基)哌啶-2-羧酸甲酯(4b)之2鹽酸鹽的直接合成
使實施例3所述之(2S,5R)-5-(苯甲氧基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙醯基)哌啶-2-羧酸第三丁酯之粗體(507mg，1.26mmol)溶解於2M氯化氫甲醇溶液(10.3mL)中，使其回流33小時。將反應混合物減壓濃縮至大約3.6mL，在濃縮液中加入乙酸乙酯(10.3mL)使其生成沉澱。藉由吸引過濾使沉澱聚集，以少量的乙酸乙酯清 洗濾渣，通氣乾燥，獲得白色粉末的標題化合物(產率68%)。此例之儀器分析數據與實施例12的分析數據一致。
實施例15
(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-羧酸甲酯(5b)
在(2S,5R)-5-(苯甲氧基胺基)哌啶-2-羧酸甲酯(1.154g，4.37mmol)中加入脫水乙腈(198mL)，使其冰冷。於5℃以下依序滴下三乙基胺(1.60mL)、二光氣(0.389mL)，於2℃攪拌20分鐘。接著，在應液中加入4-二甲基胺基吡啶(70.0mg)，於室溫攪拌10小時。將反應液減壓濃縮，以乙酸乙酯進行置換濃縮3次之後，將溶液濃縮至30mL。於其中加入乙酸乙酯(20mL)、水(40mL)，使其分液，將分離的水層以乙酸乙酯(30mL)萃取2次。合併有機層，以5%檸檬酸水溶液(40mL)、6.5%碳酸氫鈉水溶液(30mL)、5%食鹽水(30mL)清洗，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓濃縮。以乙酸乙酯(5.5mL)稀釋所得的殘渣1.16g，加入正己烷(11mL)，接種種晶使其結晶化。再加入正己烷(49mL)，於0℃攪拌1小時後，將結晶過濾，以正己烷(60mL)清洗後，真空乾燥而得無色結晶性粉末的標題化合物882.3mg(產率71%)。
Mp 86℃；[α]20 D+5.3°(c 1.10,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.65-1.70(m,1H),2.03-2.12(m,3H),2.90(d,J=12.0Hz,1H),3.07(m,1H),3.79(s,3H),4.12(dd,J=4.6,4.4Hz,1H),4.91(d,J=11.2Hz,1H),5.06(d,J=11.2Hz,1H),7.35-7.44(m,5H)；MS m/z 291[M+H]+.
標題化合物結晶之X線繞射圖形中，顯示如下述表4中所示的之特徵波峯。又，測定之際粉末X線繞射裝置是使用理化股份有限公司的RINT2100，X線源是CuKα1、管電壓40kV、管電流40mA、掃描速度是4°/分鐘、掃描範圍是2θ=3至40°測定。
實施例16
(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-羧酸(6b)：由(5b)之合成
在(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-羧酸甲酯(809.0mg，2.79mmol)中加入四氫呋喃(8mL)、水(3.6mL)，於4.9℃以下以10分鐘滴下0.5M氫氧化鋰水溶液(6.41mL)。於2℃將反應液攪拌2小時後，加水(30mL)，以乙酸乙酯(25mL)清洗。在分離的水層中加入乙酸乙酯(15mL)，以1M鹽酸水溶液將水層調整至pH 4.0，以乙酸乙酯萃取2次(乙酸乙酯：全量65mL)。以1M鹽酸水溶液將分離的水層調整至pH 3.4，以乙酸乙酯萃取1次後，將水層調整至pH 2.4，進行乙酸乙酯萃取2次。以飽和食鹽水(40mL)清洗合計5次的乙酸乙酯萃取液(175mL)，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓濃縮。以乙酸乙酯(5mL)稀釋所得的殘渣759.1mg，加入己烷(3mL)，接種種晶使其結晶化。並且加入乙酸乙酯/正己烷(5/3)溶液(8mL)攪拌後，加入正己烷(20mL)，於5℃攪拌14小時。將結晶過濾，以正己烷(55mL)清洗後，真空乾燥而得無色結晶性粉末的標題化合物633.6mg(產率82%)。此例之儀器分析數據與實施例9的化合物一致。
實施例17
(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼步驟1
2-{[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}肼羧酸第三丁酯
在實施例9或16的羧酸(6b，371mg，1.34mmol)的四氫呋喃(7mL)溶液中，於冰冷下加入三乙基胺(0.227mL)、氯化甲酸異丁酯(218μL)，於0℃攪拌15分鐘。在反應溶液中於0℃加入卡巴酸第三丁酯(245mg)，於室溫攪拌1.5小時後，減壓濃縮，將所得的殘渣 以矽膠管柱層析精製(己烷/乙酸乙酯=1/1至0/1)，獲得標題化合物583g(產率98%)。
[α]D 20+54.3°(c 0.56,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.47(s,9H),1.56-1.67(m,1H),1.90-2.05(m,2H),2.34-2.41(m,1H),3.04-3.17(m,2H),3.26-3.31(m,1H),4.00(d,J=7.6Hz,1H),4.91(d,J=11.2Hz,1H),5.06(d,J=11.2Hz,1H),6.31(br s,1H),7.34-7.46(m,5H),8.14(d,J=2.8Hz,1H)；MS m/z 391[M+H]+.
步驟2
2-{[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}肼羧酸第三丁酯
使上述步驟1的化合物(573mg，1.47mmol)溶解於甲醇(10mL)中，加入10%鈀-碳(含水50%，126mg)，於氫氣氛圍下於室溫攪拌55分鐘。以矽藻土過濾反應混合物的觸媒，將溶劑減壓濃縮，獲得標題化合物423mg(產率96%)
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ：1.48(s,9H),1.70-1.82(m,1H),1.86-1.98(m,1H),2.01-2.12(m,1H),2.27(br dd,J=14.6,6.6Hz,1H),3.11-3.25(m,2H),3.70(br s,1H),3.91(br d,J=7.2Hz,1H)；MS m/z 301[M+H]+.
步驟3
(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼
在上述步驟2的化合物(421mg，1.40mmol)的吡啶(10mL)溶液中加入三氧化硫-砒啶錯合物(1.01g)，於室溫攪拌整夜。在反應液中加入二氯甲烷過濾後，減壓濃縮，以半飽和碳酸氫鈉水溶液調整pH至8，以二氯甲烷清洗水層後，在水層中加入硫酸氫四丁基銨(564mg)與二氯甲烷，攪拌15分鐘。以二氯甲烷萃取水層後， 以無水硫酸鈉乾燥所得的有機層，過濾後，減壓濃縮，獲得2-{[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}肼羧酸第三丁酯四丁基銨841mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.01(t,J=7.4Hz,12H),1.40-1.53(m,8H),1.49(s,9H),1.60-1.75(m,9H),1.84-1.98(m,1H),2.15-2.24(m,1H),2.35-2.44(m,1H),3.06-3.18(m,1H),3.24-3.36(m,8H),3.39(br d,J=11.6Hz,1H),3.97(br d,J=7.2Hz,1H),4.36(br s, 1H),6.31(br s,1H),8.59-8.67(m,1H)；MS m/z 381[M-Bu4N+2H]+.
將上述四丁基銨鹽的全量溶解於二氯甲烷(15mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，於室溫攪拌1小時後，將反應液減壓濃縮，以二乙基醚清洗所得的殘渣，使其乾燥。以碳酸氫鈉水溶液調整所得的粗精製物至pH 8，付諸十八烷基矽膠管柱層析，獲得標題化合物227mg(二步驟產率58%)。
[α]D 20-52.9°(c 0.15,H2O)；1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.63-1.73(m,1H),1.76-1.87(m,1H),1.90-1.99(m,1H),2.00-2.09(m,1H),2.97(d,J=12.2Hz,1H),3.17(br d,J=12.2Hz,1H),3.92(d,J=7.2Hz,1H),4.04-4.08(m,1H)；MS m/z 281[M+H]+.
實施例18
1-甲基-2-{[(2SR,5RS)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}肼羧酸第三丁酯鈉
步驟1
2-{[(2SR,5RS)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}-1-甲基肼羧酸第三丁酯
在(2SR,5RS)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-羧酸(400mg，1.45mmol)與1-甲基肼羧酸第三丁酯(232mg)的四氫呋喃(14mL)溶液中，加入三乙基胺(972μL)、碘化2-氯-1- 甲基吡啶-1-鎓(554mg)，於室溫整夜攪拌。在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取，將有機層以硫酸鈉乾燥後濃縮。以矽膠管柱層析精製所得的粗生成物，獲得標題化合物458mg(率78%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.29-1.40(m,10H),1.53-1.60(m,2H),2.24-2.30(m,1H),2.96-3.24(m,6H),3.87(d,J=1.7,1H),4.83(d,J=2.8,1H),4.97(d,J=2.8,1H),7.26-7.36(m,5H).
步驟2
2-{[(2SR,5RS)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}-1-甲基肼羧酸第三丁酯
在上述步驟1的化合物(485mg，1.20mmol)的甲醇(14mL)溶液中，加入50%鈀-碳(含水50%，50mg)，於氫氣周圍環境下於室溫攪拌2小時。以PTFE膜過濾反應混合物中的觸媒，減壓濃縮。以矽膠管柱層析精製所得的粗生成物，獲得標題化合物359mg(產率95%)。MS m/z 315[M+H]+。
步驟3
1-甲基-2-{[(2SR,5RS)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}肼羧酸第三丁酯鈉
在上述步驟2的化合物全量之二氯甲烷(10.0mL)溶液中，加入2,6-二甲基吡啶(842μL)、三氧化硫-吡啶錯合物(273mg)，於室溫攪拌整夜。在反應液中加入氯仿以水分液，以飽和碳酸氫鈉水溶液將水層所得的2-{[(2SR,5RS)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}-1-甲基肼羧酸第三丁酯吡啶鎓中和，以十八烷基矽膠管柱層析精製，獲得標題化合物114mg(產率23%)。 1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.47(s,9H),1.84(m,1H),1.96-2.04(m,1H),2.11-2.15(m,1H),2.23-2.28(m,1H),3.11(s,3H),3.18(d,J=3.0,1H),3.41(d,J=2.7,1H),4.15(d,J=1.9,1H),4.25(br s,1H)；MS m/z 393[M-Na]-.
實施例19
(2SR,5RS)-N’-甲基-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼
將實施例18的1-甲基-2-{[(2SR,5RS)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}肼羧酸第三丁酯鈉(100mg，0.24mmol)以三氟乙酸脫保護，以十八烷基矽膠管柱層析精製，獲得標題化合物41mg(產率58%)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.63-1.71(m,1H),1.74-1.84(m,1H),1.90-1.96(m,1H),2.00-2.06(m,1H),3.40(s,3H),2.95(d,J=3.0,1H),3.15(d,J=3.0,1H),3.89(d,J=1.6,1H),4.04(br s,1H),MS m/z 293[M-H]-
實施例20
(2SR,5RS)-N’,N’-二甲基-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼鈉
步驟1
(2SR,5RS)-6-苯甲氧基-N’,N’-二甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼
以實施例18相同的方式，藉由(2SR,5RS)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-羧酸(200mg，0.72mmol)與1,1-二甲基肼(48mg)，獲得標題化合物150mg(產率65%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.53(m,1H),1.75-1.88(m,2H),2.21-2.27(m,1H),2.46(s,6H),2.61(d,J=2.6,1H),2.89(d,J=2.6,1H),3.19-3.21(m,1H),3.75(d,J=1.9,1H),4.78(d,J=2.9,1H),4.92(d,J=2.9,1H),7.16-7.31(m,5H).
步驟2
(2SR,5RS)-N’,N’-二甲基-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼
以實施例17的相同方式，由上述步驟1的化合物全量獲得標題化合物101mg(產率94%)。MS m/z 229[M+H]+。
步驟3
(2SR,5RS)-N’,N’-二甲基-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼鈉
以實施例18的相同方式，將由上述步驟2的化合物全量獲得的(2SR,5RS)-N,N’-二甲基-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼吡啶鎓以飽和碳酸氫鈉水溶液中和，以十八烷基矽膠管柱層析精製後，獲得標題化合物65mg(產率44%)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.80-1.98(m,2H),2.07-2.20(m,2H),2.59(s,6H),3.11(d,J=3.0,1H),3.33(d,J=3.0,1H),4.01(d,J=1.3,1H),4.22(br s,1H)；MS m/z 307[M-Na]-.
實施例21
(2S,5R)-N’-乙醯基-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼鈉
步驟1
(2S,5R)-N’-乙醯基-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼
在實施例9或16的羧酸(6b，2.37g，8.57mmol)之四氫呋喃(50mL)溶液中，以冰冷下加入三乙基胺(1.39mL)、氯化甲酸異丁酯(1.32mL)，於0℃攪拌20分鐘。於0℃在反應溶液中加入乙醯肼(807mg)，於室溫攪拌40分鐘後，減壓濃縮，將所的殘渣以矽膠管柱層析精製(己烷/乙酸己酯=9/1)，獲得標題化合物2.61g(產率92%)。
[α]D 20+92.3°(c 0.65,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.57-1.70(m,1H),1.90-2.15(m,2H),2.06(s,3H),2.30-2.39(m,1H),3.08(br d,J=12.0Hz,1H),3.13(d,J=12.0Hz,1H),3.31-3.37(m,1H),4.02(d,J=7.6Hz,1H),4.92(d,J=11.4Hz,1H),5.06(d,J=11.4Hz,1H),7.33-7.50(m,5H),7.72(br s,1H),8.55(br s,1H)；MS m/z 333[M+H]+.
步驟2
(2S,5R)-N’-乙醯基-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼
使上述步驟1的化合物(2.48g，7.46mmol)溶解在甲醇(50mL)中，加入10%鈀-碳(含水50%，313mg)，於氫氣氛圍下於室溫攪拌40分鐘。以矽藻土過濾反應混合物的觸媒，將溶劑減壓濃縮，獲得標題化合物1.88g(定量的)。
[α]D 20-30.5°(c 0.59,MeOH)；1H NMR(400MHz,CD3OD),δ：1.70-1.79(m,1H),1.87-2.11(m,2H),2.00(s,3H),2.27(br dd,J=15.0,6.6Hz,1H),3.15(br d,J=12.0Hz,1H),3.24(d,J=12.0Hz,1H),3.67-3.73(m,1H),3.95(d,J=7.2Hz,1H)；MS m/z 243[M+H]+.
步驟3
(2S,5R)-N’-乙醯基-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼鈉
在上述步驟2的化合物(1.87g，7.71mmol)的吡啶(35mL)溶液中 加入三氧化硫-吡啶錯合物(5.51g)，於室溫攪拌整夜。在反應液中加入二氯甲烷、過濾後，減壓濃縮，在所得的殘渣中加入甲苯共沸，濃縮至乾固。將混合物加入飽和磷酸二氫鈉水溶液(200mL)中，以乙酸乙酯清洗後，加入硫酸氫四丁基銨(3.17g)與乙酸乙酯，攪拌10分鐘後使其分層。以無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾後，減壓濃縮。以矽膠管柱層析將所得的殘渣精製(二氯甲烷/丙酮/三乙基胺=49/49/2)，獲得(2S,5R)-N’-乙醯基-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼四丁基銨3.27g。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.01(t,J=7.3Hz,12H),1.45(sex,J=7.3Hz,8H),1.60-1.82(m,9H),1.86-1.98(m,1H),2.08(s,3H),2.13-2.24(m,1H),2.35(br dd,J=15.2,6.8Hz,1H),3.17(d,J=12.0Hz,1H),3.23-3.40(m,8H),3.37(br d,J=12.0Hz,1H),4.00(d,J=7.6Hz,1H),4.34(br s,1H),7.92(br s,1H),8.62(br s,1H)；MS m/z 323[M-Bu4N+2H]+.
將上述四丁基銨鹽以DOWEX(鈉型)處理，付諸十八烷基矽膠管柱層析(水)，獲得標題化合物1.73g(產率65%)。
[α]D 21-44.9°(c 0.55,H2O)；1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.64-1.75(m,1H),1.75-1.91(m,1H),1.91-2.02(m,1H),1.95(s,3H),2.05-2.14(m,1H),3.09(d,J=12.6Hz,1H),3.23(br d,J=12.6Hz,1H),4.05(br d,J=7.2Hz,1H),4.09(brdd,J=5.8,3.0Hz,1H)；MS m/z 323[M-Na+2H]+；Na含量8.2%.
實施例22
(2S,5R)-7-側氧基-N’-丙醯基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼鈉
步驟1
(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-N’-丙醯基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼
在實施例9或16的羧酸(6b，354mg，1.28mmol)之四氫呋喃 (10mL)溶液中，以冰冷下加入三乙基胺(0.216mL)、氯化甲酸異丁酯(208μL)，於0℃攪拌15分鐘。在反應溶液中於0℃加入丙醯肼(161mg，以參考例3與參考例6相同的方式調製)之四氫呋喃(3mL)溶液，於室溫攪拌1小時後，減壓濃縮，將所的殘渣以矽膠管柱層析精製(己烷/乙酸己酯=1/1至0/1)，獲得標題化合物425mg(產率96%)。
[α]D 21+95.6°(c 0.46,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.20(t,J=7.6Hz,3H),1.56-1.66(m,1H),1.91-2.05(m,2H),2.25-2.40(m,3H),3.09(br d,J=12.0Hz,1H),3.17(d,J=12.0Hz,1H),3.29-3.34(m,1H),4.02(d,J=7.6Hz,1H),4.92(d,J=11.4Hz,1H),5.06(d,J=11.4Hz,1H),7.33-7.46(m,5H),7.58(br d,J=3.0Hz,1H),8.50(br d,J=3.0Hz,1H)；MS m/z 347[M+H]+.
步驟2
(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-N’-丙醯基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼
使上述步驟1的化合物(417mg，1.20mmol)溶解在甲醇(10mL)中，加入10%鈀-碳(含水50%，110mg)，於氫氣氛圍下於室溫攪拌50分鐘。以矽藻土過濾反應混合物的觸媒，將溶劑減壓濃縮，獲得標題化合物297mg(產率96)。
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ：1.17(t,J=7.6Hz,3H),1.69-1.79(m,1H),1.88-1.99(m,1H),2.02-2.11(m,1H),2.24-2.32(m,1H),2.28(q,J=7.6Hz,2H),3.16(br d,J=11.6Hz,1H),3.26(d,J=11.6Hz,1H),3.68-3.72(m,1H),3.95(d,J=7.6Hz,1H)；MS m/z 257[M+H]+.
步驟3
(2S,5R)-7-側氧基-N’-丙醯基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼鈉
在上述步驟2的化合物(296mg，1.15mmol)的吡啶(7.5mL)溶液 中加入三氧化硫-吡啶錯合物(843mg)，於室溫攪拌整夜。在反應液中加入二氯甲烷、過濾，減壓濃縮，在所得的殘渣中加入甲苯共沸，獲得(2S,5R)-7-側氧基-N’-丙醯基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼吡啶鎓，在以半飽和碳酸氫鈉水溶液中和之後，以十八烷基矽膠管柱層析精製後，獲得標題化合物357mg(產率86%)。
[α]D 21-46.7°(c 0.28,H2O)；1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.02(t,J=7.6Hz,3H),1.64-1.76(m,1H),1.78-1.90(m,1H),1.93-2.02(m,1H),2.10(br dd,J=15.6,7.2Hz,1H),2.22(q,J=7.6Hz,2H),3.10(d,J=12.0Hz,1H),3.23(br d,J=12.0Hz,1H),4.04(d,J=7.2Hz,1H),4.07-4.12(m,1H)；MS m/z 337[M-Na+2H]+.
實施例23
(2S,5R)-N’-(2-甲基丙醯基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼鈉
步驟1
(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-N’-(2-甲基丙醯基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼
以實施例17的相同方式，由實施例9或16的羧酸(6b，363mg，1.31mmol)與異丁肼(190mg)獲得標題化合物440mg(產率93%)。
[α]D 20+86.6°(c 0.50,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.21(d,J=6.8Hz,3H),1.23(d,J=6.8Hz,3H),1.55-1.63(m,1H),1.91-2.07(m,2H),2.30-2.38(m,1H),2.48(sep,J=6.8Hz,1H),3.09(br d,J=12.0Hz,1H),3.18(d,J=12.0Hz,1H),3.28-3.32(m,1H),4.02(br d,J=7.6Hz,1H),4.92(d,J=11.4Hz,1H),5.06(d,J=11.4Hz,1H),7.34-7.53(m,6H),8.47(br d,J=3.6Hz,1H)；MS m/z 361[M+H]+.
步驟2
(2S,5R)-6-羥基-N’-(2-甲基丙醯基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼
以實施例17的相同方式，藉由上述步驟1的化合物(426mg，1.18mmol)，獲得標題化合物308mg(產率97%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ：1.16(d,J=7.0Hz,3H),1.17(d,J=7.0Hz,3H),1.70-1.79(m,1H),1.87-1.99(m,1H),2.02-2.12(m,1H),2.27(br dd,J=15.0,7.0Hz,1H),2.53(sep,J=7.0Hz,1H),3.16(br d,J=12.0Hz,1H),3.27(d,J=12.0Hz,1H),3.67-3.73(m,1H),3.94(br d,J=7.6Hz,1H)；MS m/z 271[M+H]+.
步驟3
(2S,5R)-N’-(2-甲基丙醯基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼鈉
以實施例22的相同方式，由上述步驟2的化合物(303mg，1.12mmol)，獲得(2S,5R)-N’-(2-甲基丙醯基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼吡啶鎓，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和之後，以十八烷基矽膠管柱層析精製後，獲得標題化合物261mg(產率62%)。
[α]D 20-40.3°(c 0.94,H2O)；1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.01(d,J=6.8Hz,6H),1.62-1.73(m,1H),1.76-1.88(m,1H),1.91-2.00(m,1H),2.08(br dd,J=15.6,6.8Hz,1H),2.46(sep,J=6.8Hz,1H),3.09(d,J=12.4Hz,1H),3.21(br d,J=12.4Hz,1H),4.03(d,J=7.6Hz,1H),4.06-4.10(m,1H)；MS m/z 351[M-Na+2H]+.
實施例24
(2S,5R)-N’-(2,2-二甲基丙醯基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼鈉
步驟1
(2S,5R)-6-苯甲氧基-N’-(2,2-二甲基丙醯基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼
以實施例18的相同方式，由實施例9或16的羧酸(6b，400mg，1.44mmol)與三甲基醯肼(185mg，1.59mmol)獲得標題化合物506mg(產率93%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.14(s,9H),1.49-1.54(m,1H),1.77-1.88(m,2H),2.14-2.19(m,1H),2.93(d,J=2.9,1H),3.11(d,J=2.9,1H),3.18(br s,1H),3.85(d,J=1.8,1H),4.78(d,J=2.8,1H),4.92(d,J=2.8,1H),7.18-7.31(m,5H),8.51(s,1H),5.52(s,1H)；MS m/z 375[M+H]+.
步驟2
(2S,5R)-N’-(2,2-二甲基丙醯基)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼
以實施例17的相同方式，藉由上述步驟1的化合物，獲得標題化合物(定量的)。
步驟3
(2S,5R)-N’-(2,2-二甲基丙醯基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼鈉
以實施例18的相同方式，由上述步驟2的化合物全量，以十八烷基矽膠管柱層析精製後，獲得標題化合物404mg(產率77%)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.09(s,3H),1.10(s,3H),1.11(d,J=0.2,3H),1.67-1.73(m,1H),1.74-1.88(m,1H),1.95-1.99(m,1H),2.08-2.14(m,1H),3.14(d,J=3.1,1H),3.22(d,J=3.2,1H),3.70(d,J=0.6,1H),4.04(d,J=1,9,1H),4.10(d,J=0.7,1H)；MS m/z 365[M-Na+2H]+,363[M-Na]-.
實施例25
(2SR,5RS)-N’-乙醯基-N’-甲基-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼鈉
步驟1
(2SR,5SR)-N’-乙醯基-6-苯甲氧基-N’-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼
以實施例17的相同方式，藉由(2SR,5SR)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-羧酸(148mg，0.536mmol)與N-甲基乙醯肼(64.08mg，由甲基肼與乙酸酐調製)，獲得標題化合物221mg(產率88%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.59-1.73(m,1H),1.88-2.10(m,2H),2.02(s,1.8H),2.17(s,1.2H),2.31-2.39(m,1H),2.69(d,J=11.6Hz,0.6H),3.07(br d,J=11.6Hz,0.4H),3.11-3.38(m,2H),3.13(s,1.8H),3.30(s,1.2H),4.01(d,J=7.2Hz,1H),4.92(d,J=11.6Hz,1H),5.06(d,J=11.6Hz,0.4H),5.07(d,J=11.2Hz,0.6H),7.31-7.53(m,5H),8.49(br s,0.4H),8.58(br s,0.6H)；MSm/z 347[M+H]+.
步驟2
(2SR,5RS)-N’-乙醯基-6-羥基-N’-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼
以實施例17的相同方式，藉由上述步驟1的化合物(216mg，0.624mmol)，獲得標題化合物156mg(產率98%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ：1.74-1.83(m,1H),1.89-2.04(m,1H),2.01(s,2.5H),2.06-2.14(m,1H),2.17(s,0.5H),2.22-2.32(m,1H),2.96(d,J=11.6Hz,0.8H),3.06-3.24(m,1.2H),3.11(s,2.5H),3.28(s,0.5H),3.68-3.74(m,1H),3.96(br d,J=7.6Hz,1H)；MS m/z 257[M+H]+.
步驟3
(2SR,5RS)-N’-乙醯基-N’-甲基-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼鈉
以實施例22的相同方式，藉由上述步驟2的化合物(150mg， 0.585mmol)，獲得(2SR,5RS)-N’-乙醯基-N’-甲基-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼吡啶鎓，以碳酸氫鈉水溶液中和之後，以DAIION HP21(三菱化學)管柱層析精製，獲得標題化合物148mg(產率71%)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.67-1.80(m,1H),1.80-2.04(m,2H),1.93(s,2.4H),2.05-2.16(m,1H),2.09(s,0.6H),2.98(d,J=12.0Hz,0.8H),3.00(s,2.4H),3.11(d,J=12.0Hz,0.2H),3.18(s,0.6H),3.20(br d,J=12.0Hz,0.2H),3.28(br d,J=12.0Hz,0.8H),4.01-4.15(m,2H)；MS m/z 337[M-Na+2H]+.
實施例26
(2SR,5RS)-N’-(胺基乙醯基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼
步驟1
[2-(2-{[(2SR,5SR)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}肼基)-2-側氧基乙基]胺基甲酸第三丁酯
在(2SR,5SR)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-羧酸(153mg，0.554mmol)的四氫呋喃(3mL)溶液中，以冰冷下加入三乙基胺(0.232mL)、氯化甲酸異丁酯(89.1μL)，於0℃攪拌45分鐘。於0℃在反應溶液中加入2-肼基-2-側氧基乙基胺基甲酸第三丁酯(129mg，以參考例5與參考例6相同的方式調製)之四氫呋喃(3mL)溶液，於室溫攪拌2.5小時後，減壓濃縮，將所得的殘渣以矽膠管柱層析精製(己烷/乙酸己酯=7/3至0/10)，獲得標題化合物179mg(產率72%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.45(s,9H),1.57-1.70(m,1H),1.91-2.06(m,2H),2.28-2.38(m,1H),3.07(br d,J=12.0Hz,1H),3.12(d,J=12.0Hz,1H),3.29-3.34(m,1H),3.88(dd,J=16.3,6.1Hz,1H),3.92(dd,J=16.3,6.1Hz,1H),4.02(br d,J=7.2Hz,1H),4.91(d,J=11.2Hz,1H),5.05(d,J=11.2Hz,1H),5.24(br t,J=6.1Hz,1H),7.34-7.46(m,5H),8.42(br s,1H),8.53(br s,1H)；MS m/z 448[M+H]+.
步驟2
[2-(2-{[(2SR,5RS)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}肼基)-2-側氧基乙基]胺基甲酸第三丁酯
使上述步驟1的化合物(176mg，0.394mmol)溶解在甲醇(4mL)中，加入10%鈀-碳(含水50%，42.4mg)，於氫氣氛圍下於室溫攪拌40分鐘。以矽藻土過濾反應混合物的觸媒，將溶劑減壓濃縮，獲得標題化合物140mg(定量的)。
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ：1.45(s,9H),1.69-1.79(m,1H),1.87-2.00(m,1H),2.01-2.11(m,1H),2.27(br dd,J=15.0,6.6Hz,1H),3.16(br d,J=12.0Hz,1H),3.24(d,J=12.0Hz,1H),3.67-3.73(m,1H),3.81(s,2H),3.95(br d,J=7.2Hz,1H)；MS m/z 358[M+H]+.
步驟3
(2SR,5RS)-N’-(胺基乙醯基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼
在上述步驟2的化合物(137mg，0.382mmol)的吡啶(4mL)溶液中加入三氧化硫-吡啶錯合物(276mg)，於室溫攪拌整夜。在反應液中加入二氯甲烷，過濾後，減壓濃縮，在所得的殘渣中加入甲苯共沸，獲得[2-(2-{[(2SR,5RS)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}肼基)-2-側氧基乙基]胺基甲酸第三丁酯吡啶鎓405mg。MS m/z 438[M-C5H5N+H]+。
將上述吡啶鎓鹽全量溶解於二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1.7mL)，於室溫攪拌3.5小時。將反應液減壓濃縮，以二乙基醚清洗所得的殘渣後，以碳酸氫鈉調整至pH 7，凍結乾燥。以Sepabeads SP207(三菱化學)精製所得的粗精製物(乙腈/水=0/100至10/90)，凍結乾燥後，獲得標題化合物42.6mg(二步驟產率33%)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.63-1.74(m,1H),1.78-1.89(m,1H),1.92-2.02(m,1H),2.05-2.14(m,1H),3.08(d,J=12.4Hz,1H),3.23(br d,J=12.4Hz,1H),4.06(br d,J=6.4Hz,1H),4.07-4.12(m,1H)；MS m/z 338[M+H]+.
實施例27
(2S,5R)-N’-(3-胺基丙醯基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼
步驟1
[3-(2-{[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}肼基)-3-側氧基丙基]胺基甲酸第三丁酯
在實施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)的二氯甲烷(14.1mL)溶液中，加入三乙基胺(393μL)、N-乙基-N’-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(406mg)、1-羥基苯并三唑‧一水合物(324.6mg)、(3-肼基-3-側氧基丙基)胺基甲酸第三丁酯(430.8mg，以參考例2的相同方式調製)，於室溫攪拌整夜。將反應液減壓濃縮，將所的殘渣以矽膠管柱層析精製(乙酸己酯)，獲得標題化合物347.3mg(產率53.3%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ：1.32(s,9H),1.55-1.63(m,1H),1.75-1.91(m,2H),2.11-2.17(m,1H),2.31-2.34(t,J=6.4Hz,2H),2.92-2.95(br d,J=11.6Hz,1H),3.09-3.12(d,J=11.6Hz,1H),3.20-3.26(t,J=6.4Hz,2H),3.47(br s,1H),3.86-3.88(d,J=7.6Hz,1H),4.82-4.85(d,J=11.2Hz,1H),4.89-4.92(d,J=11.2Hz,1H),7.27-7.31(m,3H),7.35-7.38(m,2H)；MS m/z 462[M+H]+.
步驟2
[3-(2-{[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}肼基)-3-側氧基乙基]胺基甲酸第三丁酯
使上述步驟1的化合物全量溶解在甲醇(7.5mL)中，加入10%鈀-碳(含水50%，69mg)，於氫氣氛圍下於室溫攪拌1小時。以矽藻土過濾反應混合物的觸媒，將溶劑減壓濃縮，獲得標題化合物(定量的)。
步驟3
(2S,5R)-N’-(3-胺基丙醯基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼
在上述步驟2的化合物全量之吡啶(7.5mL)溶液中加入三氧化硫-吡啶錯合物(598.4mg)，於室溫攪拌整夜。在反應液中加入二氯甲烷，過濾後，減壓濃縮，在所得的殘渣中加入甲苯共沸，獲得[3-(2-{[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}肼基)-3-側氧基丙基]胺基甲酸第三丁酯吡啶鎓(定量的)。MS m/z 450[M-C5H5N-H]+。
使上述吡啶鹽全量藉以三氟乙酸脫保護，以十八烷基矽膠管柱層析精製後，獲得標題化合物191mg(產率72.3%)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.62-1.70(m,1H),1.76-1.86(m,1H),1.92-1.95(m,1H),2.04-2.09(m,1H),2.60-2.63(t,J=6.8Hz,2H),3.04-3.07(d,J=12.0Hz,1H),3.13-3.16(t,J=6.8Hz,2H),3.18-3.22(d,J=11.6Hz,1H),4.02-4.03(d,J=7.2Hz,1H),4.06(br s,1H)；MS m/z 352[M+H]+.
實施例28
(2S,5R)-N’-[(4-胺基苯基)乙醯基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼
步驟1
{4-[2-(2-{[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}肼基)-2-側氧基乙基]胺基甲酸第三丁酯
以實施例27的相同方式，由實施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)與4-(2-肼基-2-側氧基乙基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(682.6mg，以參考例5與參考例6的相同方式調製)，獲得標題化合物550.8mg(產率74.6%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.45(s,9H),1.56-1.64(m,1H),1.86-1.97(m,2H),2.27-2.33(m,1H),3.03-3.06(br d,J=11.6Hz,1H),3.12-3.15(d,J=11.6Hz,1H),3.27(br s,1H),3.75(s,2H),3.96-3.98(d,J=6.8Hz,1H),4.87-4.89(d,J=11.2Hz,1H),5.01-5.04(d,J=11.6Hz,1H),6.47(s,1H),7.21-7.24(br d,J=10.8Hz,2H),7.32-7.49(m.7H),8.47(br s,1H)；MS m/z 524[M+H]+.
步驟2
{4-[2-(2-{[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}肼基)-2-側氧基乙基]苯基}胺基甲酸第三丁酯
以實施例17的相同方式，由上述步驟1的化合物全量，獲得標題化合物425mg(產率93.2%)。MS m/z 434[M+H]+。
步驟3
(2S,5R)-N’-[(4-胺基苯基)乙醯基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮 雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼
以實施例17的相同方式，由上述步驟2的化合物全量，獲得{4-[2(2-{[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}肼基)-2-側氧基乙基]苯基}胺基甲酸第三丁酯四丁基銨(定量的)。MS m/z 512[M-Bu4N]+。
由三氟乙酸使本四丁基銨鹽全量脫保護，以十八烷基矽膠管柱層析精製後，獲得標題化合物226mg(產率55.8%)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.61-1.69(m,1H),1.74-1.84(m,1H),1.90-1.94(m,1H),2.03-2.08(m,1H),3.03-3.06(d,J=12.0Hz,1H),3.16-3.19(d,J=12.0Hz,1H),3.43(br s,2H),3.99-4.01(d,J=7.6Hz,1H),4.05(br s,1H),6.67-6.69(d,J=8.4Hz,1H),7.00-7.02(d,J=8.4Hz,1H)；MS m/z 412[M-H]-.
實施例29
(2S,5R)-N’-(甲氧基乙醯基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼鈉
步驟1
(2S,5R)-6-苯甲氧基-N’-(甲氧基乙醯基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼
以實施例27的相同方式，藉由實施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)與2-甲氧基乙醯肼(220.7mg)，獲得標題化合物397.1mg(產率77.7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.50-1.59(m,1H),1.85-1.94(m,2H),2.26-2.33(m,1H),3.01-3.04(br d,J=12.4Hz,1H),3.06-3.09(d,J=12.0Hz,1H),3.24(s,1H),3.39(s,3H),3.97-4.00(m.3H),4.83-4.86(d,J=11.6Hz,1H),4.97-5.00(d,J=11.6Hz,1H),7.27-7.37(m,5H),8.22(m,1H),8.44(m,1H)；MS m/z 363[M+H]+.
步驟2
(2S,5R)-6-羥基-N’-(甲氧基乙醯基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼
以實施例17的相同方式，由上述步驟1的化合物全量，獲得標題化合物(定量的)。MS m/z 273[M+H]+。
步驟3
(2S,5R)-N’-(甲氧基乙醯基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼鈉
以實施例22的相同方式，由上述步驟2的化合物全量，獲得(2S,5R)-N’-(甲氧基乙醯基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼吡啶鎓，以碳酸氫鈉水溶液中和之後，以Sepabeads SP207(三菱化學)管柱層析精製後，獲得標題化合物134.4mg(產率32.7%)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.65-1.73(m,1H),1.77-1.87(m,1H),1.93-1.96(m,1H),2.05-2.11(m,1H),3.06-3.09(br d,J=12.0Hz,1H),3.19-3.22(d,J=12.8Hz,1H),3.31(s,3H),3.97-4.04(m.3H),4.07(s,1H)；MS m/z 353[M-Na+2H]+.
實施例30
(2SR,5RS)-N’-苯甲醯基-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼鈉
步驟1
(2SR,5RS)-N’-苯甲醯基-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼
在(2SR,5RS)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-羧酸(100.0mg，0.36mmol)、苯甲肼(54.2mg)的四氫呋喃(4mL)溶 液中，加入三乙基胺(231μL)、碘化2-氯-1-甲基吡啶-1-鎓(138.7mg)，於室溫攪拌整夜。在反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取，以硫酸鈉乾燥有機層後濃縮。將所得的粗生成物以矽膠管柱層析精製，獲得標題化合物123.0mg(產率86%)。MS m/z 273[M+H]+。
步驟2
(2SR,5RS)-N’-苯甲醯基-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼
在上述步驟1的化合物全量之甲醇(3mL)溶液中，加入50%鈀-碳(含水50%，20mg)，於氫氣氛圍下於室溫攪拌1小時。以PTFE膜過濾反應混合物中的觸媒，將其減壓濃縮。獲得的粗生成物以矽膠管柱層析精製，獲得標題化合物30mg(產率32%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ：1.76-1.80(m,1H),1.94-2.00(m,1H),2.29-2.31(m,1H),3.20-3.38(m,1H),3.73(br s,1H),4.02(d,J=1.9,1H),7.47-7.90(m,1H)；m/z 305[M+H]+.
步驟3
(2SR,5RS)-N’-苯甲醯基-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼鈉
在上述步驟2的化合物全量之二氯甲烷(2.0mL)溶液中，加入2,6-二甲基吡啶(145μL)、三氧化硫-吡啶錯合物(63mg)，於室溫攪拌整夜。在反應液中加氯仿以水分液，將水層減壓濃縮至1mL，以十八烷基矽膠管柱層析精製。以Dowex-鈉型將所得的(2SR,5RS)-N’-苯甲醯基-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼吡啶鎓進行鹽交換，獲得標題化合物14mg(產率37%)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.73-1.75(m,1H),1.82-1.95(m,1H),2.10-2.15(m,1H),3.16(d,J=3.2,1H),3.26(d,J=3.0,1H),4.09(m,2H),7.39-7.54(m,5H)；MS m/z 385[M-Na+2H]+.
實施例31
(2S,5R)-N’-(4-胺基苯甲醯基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼
步驟1
{4-[2-{[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}肼基]羰基}苯基}胺基甲酸第三丁酯
以實施例27的相同方式，由實施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)與(4-(肼羰基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(653mg，以參考例5與參考例6的相同方式調製)，獲得標題化合物689.5mg(產率96.0%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ：1.52(s,9H),1.68-1.75(m,1H),1.89-2.00(m,2H),2.24-2.30(m,1H),3.07-3.10(d,J=10.8Hz,1H),3.30(m,1H),3.58(br s,1H),4.02-4.04(d,J=7.6Hz,1H),4.93-4.59(d,J=11.6Hz,1H),5.00-5.03(d,J=11.6Hz,1H),7.33-7.41(m,3H),7.46-7.48(m,2H),7.51(d,J=8.8Hz,2H),7.80(d,J=8.8Hz,2H)；MS m/z 510[M+H]+.
步驟2
{4-[(2-{[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]苯基}胺基甲酸第三丁酯
以實施例17的相同方式，由上述步驟1的化合物全量，獲得標題化合物(定量的)。MS m/z 420[M+H]+。
步驟3
(2S,5R)-N’-(4-胺基苯甲醯基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二 環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼
以實施例17的相同方式，由上述步驟2的化合物全量，獲得{4-[(2-{[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]苯基}胺基甲酸第三丁酯四丁基銨(定量的)。MS m/z 498[M-Bu4N]-。
藉由三氟乙酸將上述四丁基銨鹽全量脫保護，以十八烷基矽膠管柱層析精製後，獲得標題化合物127.4mg(產率23.6%)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.65-1.73(m,1H),1.78-1.88(m,1H),1.93-1.97(m,1H),2.08-2.13(m,1H),3.14-3.17(d,J=12.0Hz,1H),3.26-3.26(d,J=12.0Hz,1H),4.07(m,2H),6.69-6.71(d,J=8.4Hz,2H),7.52-7.54(d,J=8.4Hz,2H)；MS m/z 400[M+H]+.
實施例32
(2SR,5RS)-N’-(4-(胺基甲基)苯甲醯基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼
步驟1
{4-[2-{[(2SR,5RS)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}肼基]羰基}苯甲基}胺基甲酸第三丁酯
以實施例27的相同方式，藉由(2SR,5RS)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-羧酸(200mg，0.724mmol)與4-(肼羰基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯(226mg，以參考例5與參例6的相同方式調製)，獲得標題化合物288.7mg(產率76.1%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.49(s,9H),1.62(m,1H),1.95-2.05(m,2H),2.34-2.39(m,1H),3.14(br d,J=11.6Hz,1H),3.20(d,J=11.6Hz,1H),3.34(s,1H),4.07(d,J=6.8Hz,1H),4.36(br d,J=5.6Hz,2H),4.92(d,J=11.6 Hz,1H),5.06(d,J=11.4Hz,1H),7.34-7.52(m,7H),7.83(d,J=8.4Hz,2H)；MS m/z 524[M+H]+.
步驟2
{4-[2-{[(2SR,5RS)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛基-2基]羰基}肼基]羰基]苯甲基}胺基甲酸第三丁酯
以實施例17的相同方式，由上述步驟1的化合物全量，獲得標題化合物216.1mg(產率90.4%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ：1.45(s,9H),1.74-1.82(m,1H),1.91-2.03(m,1H),2.09-2.20(m,1H),2.29-2.34(m,1H),3.20-3.30(m,2H),3.74(s,1H),4.02(d,J=7.6Hz,1H),4.29(br s,2H),7.39(d,J=8.0Hz,2H),7.86(d,J=8.0Hz,2H)；
步驟3
(2SR,5RS)-N’-(4-(胺基甲基)苯甲醯基)-7-側氧基6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼
以實施例26的相同方式，由上述步驟2的化合物全量，獲得{4-[2-{[(2SR,5RS)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}肼基]羰基}苯甲基}胺基甲酸第三丁酯吡啶鎓(定量的)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.29(s,9H),1.74-1.76(m,1H),1.81-1.89(m,1H),1.96-1.91(m,1H),2.11-2.15(m,1H),3.18(d,J=12.8Hz,1H),3.27(d,J=12.8Hz,1H),3.59(s,1H),4.12(d,J=4.4Hz,1H),4.19(br s,2H),7.32(d,J=7.6Hz,2H),7.68(d,J=7.6Hz,2H),7.91-8.63(m,5H)：
藉由三氟乙酸將上述吡啶鎓鹽全量脫保護，以Daiion HP21(三菱化學)精製後，獲得標題化合物100.3mg(產率48.7%)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.80-1.88(m,1H),1.94-2.00(m,1H),2.08(m,1H),2.24-2.28(m,1H),3.30(d,J=12.4Hz,1H),3.40(d,J=12.0Hz,1H),4.20-4.24(m,4H),7.62(d,J=8.0Hz,2H),7.93(d,J=8.0Hz,2H)；MS m/z 414[M+H]+
實施例33
(2SR,5RS)-7-側氧基-N-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺鈉
步驟1
(2SR,5RS)-6-苯甲氧基-7-側氧基-N-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
以實施例17的相同方式，藉由(2SR,5RS)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-羧酸(164mg，0.594mmol)與1-胺基吡咯啶-2-酮 鹽酸鹽(101mg)，獲得標題化合物128mg(產率60%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.57-1.70(m,1H),1.88-2.22(m,4H),2.30-2.52(m,3H),3.09(br d,J=12.0Hz,1H),3.22(d,J=12.0Hz,1H),3.30-3.35(m,1H),3.46(ddd,J=8.5,8.5,4.8Hz,1H),3.73(q,J=7.7Hz,1H),4.02(br d,J=7.6Hz,1H),4.92(d,J=11.2Hz,1H),5.06(d,J=11.2Hz,1H),7.35-7.46(m,5H),8.34(br s,1H)；MS m/z 359[M+H]+.
步驟2
(2SR,5RS)-6-羥基-7-側氧基-N-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
以實施例17的相同方式，藉由上述步驟1的化合物(126mg，0.352mmol)，獲得標題化合物(定量的)。
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ：1.70-1.80(m,1H),1.88-2.00(m,1H),2.02-2.19(m,3H),2.27(br dd,J=15.0,7.0Hz,1H),2.40-2.47(m,2H),3.16(br d,J=11.6Hz,1H),3.21(d,J=11.6Hz,1H),3.52-3.65(m,2H),3.68-3.73(m,1H),3.96(d,J=7.6Hz,1H)；MS m/z 269[M+H]+
步驟3
(2SR,5RS)-7-側氧基-N-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺鈉
在上述步驟2的化合物全量之吡啶(3.5mL)溶液中，加入三氧化硫-吡啶錯合物(248mg)，於室溫整夜攪拌。在反應液中加入二氯甲烷，過濾後，減壓濃縮，在所得的殘渣中加入甲苯共沸，獲得(2SR,5RS)-7-側氧基-N-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺吡啶鎓178mg。MS m/z 349[M-C5H5NH]+。
將上述吡啶鎓鹽全量加水、飽和碳酸氫鈉水溶液成為pH7，凍結乾燥。將所得的粗精製物以Daiion HP21(三菱化學)精製(乙腈/水=100/0至90/10)，凍結乾燥後，獲得標題化合物103mg(2步驟產率79%)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.65-1.74(m,1H),1.77-1.89(m,1H),1.92-2.14(m,2H),2.03(qui,J=7.6Hz,2H),2.38(t,J=7.6Hz,2H),3.06(d,J=12.0Hz,1H),3.23(br d,J=12.0Hz,1H),3.49(t,J=7.6Hz,2H),4.05(br d,J=6.8Hz,1H),4.08(br dd,J=5.8,3.0Hz,1H)；MS m/z 349[M-Na+2H]+.
實施例34
(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-N’-(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼鈉
步驟1
(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-N’-(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼
以實施例27的相同方式，由實施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)與參考例2所述的四氫-2H-吡喃-4-碳醯肼(952mg)，獲得標題化合物309.8mg(產率54.5%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ：1.69-2.00(m,7H),2.20-2.25(m,1H),2.49-2.57(m,1H),3.02(br d,J=12.0Hz,1H),3.20(d,J=12.0Hz,1H),3.41-3.47(m.2H),3.56(s,1H),3.94-3.97(m,3H),4.91-4.94(d,J=11.2Hz,1H),4.98-5.01(d,J=11.2Hz,1H),7.34-7.47(m,5H)；MS m/z 403[M+H]+.
步驟2
(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-N’-(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼
以實施例17的相同方式，由上述步驟1的化合物全量，獲得標題化合物(定量的)。MS m/z 313[M+H]+。
步驟3
(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-N’-(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼鈉
以實施例22的相同方式，由上述步驟1的化合物全量，獲得(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-N’-(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼吡啶鎓，以飽和碳酸氫鈉中和之後，以Sepabeads SP207(三菱化學)管柱層析精製後，獲得標題化合物198.9mg(產率62.4%)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.57-1.66(m,5H),1.76-1.86(m,1H),1.93(m,1H),2.05-2.09(m,1H),2.52-2.56(m,1H),3.07-3.10(br d,J=12.0Hz,1H),3.20-3.23(d,J=12.0Hz,1H),3.36-3.41(m.2H),3.86-3.89(d,J=10.0Hz,2H),4.02-4.04(J=7.6Hz,1H),4.07(s,1H)；MS m/z 393[M-Na+2H]+.
實施例35
(2S,5R)-7-側氧基-N’-(哌啶-4-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼
步驟1
4-[(2-(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基) 羰基]肼基]羰基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
以實施例27的相同方式，由實施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)與4-(肼羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(642mg，以參考例5與參考例6的相同方式調製)，獲得標題化合物552.7mg(產率78.1%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.42(s,9H),1.60-1.71(m,3H),1.77-1.92(m,2H),1.96-2.02(m,2H),2.28-2.36(m,2H),2.72-2.78(dd,J=12Hz,2H),3.06-3.09(br d,J=12.0Hz,1H),3.14-3.17(d,J=11.6Hz,1H),3.28(br s,1H),4.00-4.01(d,J=7.2Hz,1H),4.07-4.12(dd,J=14.4Hz,2H),4.87-4.90(d,11.2Hz,1H),5.02-5.04(d,J=11.6Hz,1H),7.23-7.41(m,5H),7.57(br s,1H),8.58(br s,1H)；MS m/z 502[M+H]+.
步驟2
4-[(2-(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
以實施例17的相同方式，藉由步驟1的化合物全量，獲得標題化合物423.8mg(產率93.6%)。MS m/z 412[M+H]+。
步驟3
(2S,5R)-7-側氧基-N’-(哌啶-4-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼
以實施例26的相同方式，藉由步驟2的化合物全量，獲得4-{[(2-(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]哌啶-1-羧酸第三丁酯吡啶鎓(定量的)。MS m/z 492[M-C5H5NH]+。
藉由三氟乙酸將上述吡啶鎓鹽全量脫保護，以十八 烷基矽膠管柱層析精製後，獲得標題化合物150mg(產率37.2%)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.62-2.10(m,8H),2.57-2.63(m,1H).2.91-2.96(dd,J=11.6,12.8Hz,2H),3.05-3.08(d,J=12.4Hz,1H),3,19-3.22(d,J=12.0Hz,1H),3.33-3.36(d,J=13.2Hz,2H),4.01-4.03(d,J=7.6Hz,1H),4.07(br s,1H)；MS m/z 392[M+H]+.
實施例36
(2S,5R)-7-側氧基-N’-[(2S)-哌啶-2-基羰基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼
步驟1
(2S)-2[(-2{[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
以實施例27的相同方式，由實施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)與(S)-2-(肼羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(634mg，以參考例5與參考例6的相同方式調製)，獲得標題化合物567mg(產率80%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.35-1.72(m,6H),1.49(s,9H),1.90-2.10(m,2H),2.16-2.40(m,2H),2.98-3.37(m,5H),3.96-4.08(m,2H),4.85(br s,1H),4.92(d,J=11.2Hz,1H),5.06(d,J=11.2Hz,1H),7.33-7.47(m,5H),8.30(br s,1H)；MS m/z 502[M+H]+.
步驟2
(2S)-2[(-2{[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
以實施例17的相同方式，由上述步驟1的化合物全量，獲得標題化合物(定量的)。MS m/z 410[M-H]-。
步驟3
(2S,5R)-7-側氧基-N’-[(2S)-哌啶-2-基羰基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜 二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼
在上述步驟2的化合物全量之吡啶(11.3mL)溶液中，加入三氧化硫-吡啶錯合物(899mg)，於室溫整夜攪拌。在反應液中加入吡啶，過濾後，減壓濃縮，在所得的殘渣中加入甲苯共沸，濃縮至乾固。加入飽和磷酸二氫鈉水溶液(15mL)，以乙酸乙酯清洗水層後，加入硫酸氫四丁基銨(421mg)與乙酸乙酯(30mL)，攪拌10分鐘。以乙酸乙酯萃取水層，將所得的有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓濃縮，獲得(2S)-2[(-2{[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]哌啶-1-羧酸第三丁酯四丁基銨(定量的)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.01(t,J=7.4Hz,12H),1.30-1.75(m,23H),1.44(s,9H),1.84-1.98(m,2H),2.13-2.42(m,2H),2.97-3.12(m,1H),3.20-3.46(m,10H),3.80-4.15(m,2H),4.36(br s,1H),4.86(br s,1H),8.43(br s,1H)；MS m/z 490[M-Bu4N]-.
將上述四丁基銨鹽全量溶解於二氯甲烷(5.7mL)中，冰冷下加入三氟乙酸(5.7mL)，於0℃攪拌30分鐘。將反應液減壓濃縮，以二乙基醚清洗所得的殘渣後，以碳酸氫鈉水溶液調整至pH 7，進行十八烷基矽膠管柱層析精製(水)，凍結乾燥後，獲得標題化合物104mg(3步驟產率23%)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.42-2.17(m,10H),2.83-2.97(m,1H),3.06(d,J=12.0Hz,1H),3.23(br d,J=12.0Hz,1H),3.34(br d,J=12.0Hz,1H),3.81(dd,J=12.0,3.0Hz,1H),3.99-4.13(m,2H)；MS m/z 392[M+H]+.
實施例37
(2S,5R)-7-側氧基-N’-[(2R)-哌啶-2-基羰基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮 雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼
步驟1
(2R)-2[(-2{[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
以實施例27的相同方式，由實施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)與(R)-2-(肼羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(630mg，以參考例5與參考例6的相同方式調製；氫化)，獲得標題化合物648mg(產率92%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.35-1.72(m,6H),1.49(s,9H),1.90-2.06(m,2H),2.15-2.40(m,2H),2.80-3.32(m,5H),3.94-4.07(m,2H),4.86(br s,1H),4.92(d,J=11.4Hz,1H),5.06(d,J=11.4Hz,1H),7.34-7.45(m,5H),8.40(br s,1H)；MS m/z 502[M+H]+.
步驟2
(2R)-2[(-2{[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]哌啶-羧酸第三丁酯
以實施例17的相同方式，藉由步驟1的化合物全量，獲得標題化合物(定量的)。
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ：1.35-1.60(m,2H),1.46(s,9H),1.60-1.82(m,4H),1.87-2.15(m,2H),2.17-2.34(m,2H),3.10-3.20(m,2H),3.24-3.36(m,2H),3.67-3.73(m,1H),3.91-4.05(m,2H)；MS m/z 412[M+H]+.
步驟3
(2S,5R)-7-側氧基-N’-[(2R)-哌啶-2-基羰基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼
以實施例17的相同方式，由上述步驟2的化合物全量，獲得(2R)-2[(-2{[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛 -2-基]羰基}肼基)羰基]哌啶-1-羧酸第三丁酯四丁基銨(定量的)。MS m/z 490[M-Bu4N]-。
藉由三氟乙酸將上述四丁基銨鹽全量脫保護，以十八烷基矽膠管柱層析精製後，獲得標題化合物158.8mg(3步驟產率31%)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.42-1.88(m,7H),1.91-2.01(m,1H),2.03-2.17(m,2H),2.88-2.98(m,1H),3.05(d,J=12.0Hz,1H),3.22(br d,J=12.0Hz,1H),3.35(br d,J=12.8Hz,1H),3.89(dd,J=12.0,3.2Hz,1H),3.99-4.13(m,2H)；MS m/z 392[M+H]+.
實施例38
(2S,5R)-7-側氧基-N’-[(2S)-吡咯啶-2-基羰基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼
步驟1
(2S)-2[(-2{[(2S,5R)-6-苯甲基基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
以實施例27的相同方式，由實施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)與參考例6所述之(S)-2-(肼羰基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(573mg)，獲得標題化合物555mg(產率80.1%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ：1.41(s,9H),1.70-1.73(m,1H),1.86-2.09(m,5H),2.13-2.28(m,2H),3.01-3.04(br d,J=11.6Hz,1H),3.15-3.21(t,J=11.6Hz,1H),3.31-3.40(m,1H),3.48-3.56(m,2H),3.94-3.96(d,J=7.2Hz,1H),4.23-4.26(d,J=7.2Hz,1H),4.91-4.94(d,J=11.6Hz,1H),4.98-5.01(d,J=11.6Hz,1H),7.34-7.40(m,3H),7.45-7.47(m,2H)；MS m/z 488[M+H]+.
步驟2
(2S)-2[(-2{[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
以實施例17的相同方式，由上述步驟1的化合物全量，獲得標題化合物(定量的)。
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ：1.41(s,9H),1.70-1.75(m,1H),1.82-2.04(m,5H),2.18-2.27(m,2H),3.09-3.21(m,2H),3.32-3.37(m,1H),3.46-3.51(m,1H),3.65(br s,1H),3.89-3.91(d,J 7.6Hz,1H),4.20-4.23(m,1H)；MS m/z 398[M+H]+.
步驟3
(2S,5R)-7-側氧基-N’-[(2S)-吡咯啶-2-基羰基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼
以實施例17的相同方式，由上述步驟2的化合物全量，獲得(2S)-2[(-2{[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯四丁基銨782.1mg(產率96.3)。MS m/z 476[M-Bu4N]-。
以三氟乙酸將上述四丁基銨鹽全量脫保護，以十八烷基矽膠管柱層析精製後，獲得標題化合物143.8mg(產率35.2%)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.66-1.85(m,6H),2.04-2.16(m,2H),2.99-3.30(m,4H),3.87-4.18(m,3H)；MS m/z 378[M+H]+.
實施例39
(2S,5R)-7-側氧基-N’-[(2R)-吡咯啶-2-基羰基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼
步驟1
(2R)-2[(-2{[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
以實施例27的相同方式，由實施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)與(R)-2-(肼羰基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(573mg，以參考 例5與參考例6的相同方式調製)，獲得標題化合物624.3mg(產率90.8%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.40(s,9H),1.52-1.57(m,1H),1.81-1.97(m,5H),2.25-2.56(m,2H),3.01-3.07(m,2H),3.17(br s,1H),3.17-3.42(m,2H),3.94-3.96(d,J=7.2Hz,1H),4.30(m,1H),4.82-4.85(d,J=11.2Hz,1H),4.97-5.00(d,J=11.2Hz,1H),7.27-7.37(m,5H),8.37(br s,1H),8.94(br s,1H)；MS m/z 488[M+H]+.
步驟2
(2R)-2[(-2{[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
以實施例17的相同方式，藉由步驟1的化合物全量，獲得標題化合物(定量的)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.40(s,9H),1.52-1.57(m,1H),1.81-1.97(m,5H),2.25-2.56(m,2H),3.01-3.07(m,2H),3.17(br s,1H),3.17-3.42(m,2H),3.94-3.96(d,J=7.2Hz,1H),4.30(m,1H),4.82-4.85(d,J=11.2Hz,1H),4.97-5.00(d,J=11.2Hz,1H),7.27-7.37(m,5H),8.37(br s,1H),8.94(br s,1H)；MS m/z 398[M+H]+.
步驟3
(2S,5R)-7-側氧基-N’-[(2R)-吡咯啶-2-基羰基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼
以實施例17的相同方式，由上述步驟2的化合物全量，獲得(2R)-2[(-2{[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯四丁基銨(定量的)。以三氟乙酸將上述四丁基銨鹽全量脫保護，經十八烷基矽膠層析儀精製後，獲得標題化合物132.5mg(產率27.4)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.68-1.71(m,1H),1.76-1.88(m,4H),1.92(m,1H),2.04-2.18(m,2H),2.99-3.02(d,J=12.0Hz,1H),3.04-3.21(m,3H),3.92-4.00(m,2H),4.06(br s,1H)；MS m/z 378[M+H]+.
實施例40
(2S,5R)-N’-{[(2S,2R)-4-環丙基甲基哌啶-2-基]羰基}-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼
步驟1
(2S,4R)-2[(-2{[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]-4-環丙基甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯
以實施例27的相同方式，由實施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)與(2S,4R)-4-(環丙基甲基)-2-(肼羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(595mg，以參考例5與參考例6的相同方式調製)，獲得標題化合物707.6mg(產率90.3%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：0.01(m,2H),0.40-0.42(m,2H),0.66(m,1H),1.18-1.68(m,8H),1.46(s,9H),1.82-2.17(m,2H),2.30-2.34(m,1H),3.10-3.18(m,2H),3.29-3.33(m,2H),3.65(m,1H),4.01-4.02(d,J=7.2Hz,1H),4.40-4.44(m,1H),4.89-4.92(d,J=11.6Hz,1H),5.04-5.07(d,J=11.2Hz,1H),7.26-7.44(m,5H),8.02(br s,1H),8.39(br s,1H)；MS m/z 556[M+H]+.
步驟2
(2S,4R)-4-環丙基甲基-2[(-2{[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
以實施例17的相同方式，由上述步驟1的化合物全量，獲得標題化合物(定量的)。
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ：0.01(m,2H),0.38(m,2H),0.67(m,1H),1.21-1.24(m,2H),1.42(s,9H),1.70-1.94(m,6H),2.06-2.10(m,2H),2.19-2.25(m,1H),3.10-3.26(m,4H),3.66(m,1H),3.90-3.92(d,J=7.2Hz,1H),4.25(m,1H)；MS m/z 466[M+H]+.
步驟3
(2S,5R)-N’-{[(2S,4R)-4-環丙基甲基哌啶-2-基]羰基}-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼
以實施例17的相同方式，由上述步驟2的化合物全量，獲得(2S,4R)-4-環丙基甲基-2[(-2{[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]哌啶-1-羧酸第三丁酯四丁基銨993.5mg(產率98.9%)。MS m/z 544[M-Bu4N]-。
以三氟乙酸將上述四丁基銨鹽全量脫保護，以十八烷基矽膠管柱層析精製後，獲得標題化合物221.9mg(產率39.5%)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：0.01(m,2H),0.37-0.42(m,2H),0.66-0.70(m,1H),1.18-1.22(m,2H),1.31-1.41(m,1H),1.42-1.52(dd,J=13.2Hz,1H),1.73-2.06(m,5H),2.15-2.20(m,1H),2.32-2.35(m,1H),3.01-3.05(td,J=2.8,13.2Hz,1H),3.13-3.16(d,J=12.0Hz,1H),3.30-3.33(d,J=12.4Hz,1H),3.46-3.49(d,J=13.2Hz,1H),3.98-4.02(dd,2.8,12.8Hz,1H),4.12-4.14(d,8.8Hz,1H),4.18(br s,1H)；MS m/z 446[M+H]+.
實施例41
(2S,5R)-7-側氧基-N’-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]羰基}-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼鈉
步驟1
(2S)-2[(-2{[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]-5-側氧基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
以實施例27的相同方式，由實施例9或16的羧酸(6b，390mg， 1.41mmol)與(S)-2-(肼羰基)-5-側氧基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(730mg，以參考例5與參考例6的相同方式調製)，獲得標題化合物643.5mg(產率90.9%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.50(s,9H),1.57-1.66(m,1H),1.89-2.02(m,2H),2.21-2.31(m,3H),2.42-2.49(m,1H),2.72-2.81(m,1H),3.06(m,2H),3.29(br s,1H),4.01-4.02(d,J=6.8Hz,1H),4.59-4.62(m,1H),4.87-4.90(d,J=11.6Hz,1H),5.02-5.05(d,J=11.2Hz,1H),7.34-7.41(m,5H),8.25(br s,1H),8.52(br s,1H)；MS m/z 502[M+H]+.
步驟2
(2S)-2[(-2{[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]-5-側氧基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
以實施例17的相同方式，藉由步驟1的化合物全量，獲得標題化合物(定量的)，
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ：1.45(s,9H),1.76(m,1H),1.88-1.99(m,1H),2.05-2.19(m,2H),2.22-2.26(m,1H),2.34-2.50(m,2H),2.58-2.68(m,1H),3.12-3.16(br d,J=12.4Hz,1H),3.20-3.37(d,J=12.0Hz,1H),3.70(br s,1H),3.94-3.96(d,J=7.6Hz,1H),4.66-4.69(d,J=9.2Hz,1H)；MS m/z 412[M+H]+.
步驟3
(2S,5R)-7-側氧基-N’-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]羰基}-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼鈉
以實施例17的相同方式，由上述步驟2的化合物全量，獲得(2S)-2[(-2{[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]-5-側氧基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯四丁基銨(定量的)。以三氟乙酸將上述四丁基銨鹽全量脫保護，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和，以十八烷基矽膠管柱層析精製後，獲得標題化合物292.6mg(產率55.9%)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.63-1.70(m,1H),1.76-1.86(m,1H),1.92-2.10(m,3H),2.23-2.49(m,3H),3.06-3.09(d,J=12.0Hz,1H),3.19-3.22(d,J=12.0Hz,1H),4.02-4.04(d,J=11.2Hz,1H),4.07(br s,1H),4.27-4.30(dd.J=5.2.8.8Hz,1H)；MS m/z 392[M-Na+2H]+.
實施例42
(2S,5R)-7-側氧基-N’-{[(2R)-5-側氧基吡咯啶-2-基]羰基}-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼鈉
步驟1
(2R)-2[(-2{[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]-5-側氧基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
以實施例27的相同方式，藉由實施例或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)與(R)-2-(肼羰基)-5-側氧基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(730mg，由參考例4所述的化合物以參考例6的相同方式調製)，獲得標題化合物431.2mg(產率60.9%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.44(s,9H),1.56(m,1H),1.81-1.91(m,2H),2.14-2.28(m,3H),2.34-2.44(m,1H),2.64-2.73(m,1H),3.00-3.17(m,2H),3.20(s,1H),3.92-3.94(d,J=7.2Hz,1H),4.51-4.53(d,J=5.6Hz,1H),4.82-4.85(d,J=11.2Hz,1H),4.96-4.99(d,J=11.6Hz,1H),7.29-7.36(m,5H),8.13(br s,1H),8.43(br s,1H)；MS m/z 502[M+H]+.
步驟2
(2R)-2[(-2{[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]-5-側氧基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
以實施例17的相同方式，由上述步驟1的化合物全量，獲得標題化合物(定量的)。MS m/z 412[M+H]+。
步驟3
(2S,5R)-7-側氧基-N’-{[(2R)-5-側氧基吡咯啶-2-基]羰基}-6-(磺氧 基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼鈉
以實施例17的相同方式，由上述步驟2的化合物全量，獲得(2R)-2[(-2{[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]-5-側氧基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯四丁基銨(定量的)。MS m/z 490[M-Bu4N]-。
以三氟乙酸將上述四丁基銨鹽全量脫保護，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和，經十八烷基矽膠管柱層析精製後，獲得標題化合物179.5mg(產率50.5%)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.67-1.71(m,1H),1.78-1.86(m,1H),1.92-2.16(m,3H),2.26-2.45(m,3H),3.04-3.07(d,J=12.4Hz,1H),3.19-3.22(br d,J=12.0Hz,1H),4.01-4.03(d,J=8.4Hz,1H),4.06(br s,1H),4.22-4.28(dd,J=4.8,8.8Hz,1H)；MS m/z 392[M-Na+2H]+.
實施例43
(2S,5R)-N’-(呋喃-2-基羰基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼鈉
步驟1
(2S,5R)-6-苯甲氧基-N’-(呋喃-2-基羰基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼
以實施例27的相同方式，由實施例9或16的羧酸(6b，552mg，2.00mmol)與呋喃-2-碳醯肼(390mg，由參考例3所述的化合物以參考例6的相同方式調製)，獲得標題化合物291.82mg(產率37.9%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.57-1.65(m,1H),1.89-2.02(m,2H),2.33-2.38(m,1H),3.10-3.13(d,J=11.6Hz,1H),3.21-3.24(d,J=12.0Hz,1H),3.31(s,1H),4.07-4.12(m,1H),4.89-4.92(d,J=11.2Hz,1H),5.03-5.06(d,J=11.2Hz,1H),6.50-6.52(dd,J=1.6,3.2Hz,1H),7.17(d,J=3.2Hz,1H),7.32-7.43(m,5H).7.47(d,J=1.6Hz,1H),8.41(m,1H),8.62(m,1H)；MS m/z 385[M+H]+
步驟2
(2S,5R)-N’-(呋喃-2-基羰基)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼
以實施例17的相同方式，由上述步驟1的化合物全量獲得標題化合物(定量的)。MS m/z 295[M+H]+。
步驟3
(2S,5R)-N’-(呋喃-2-基羰基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼鈉
以實施例22的相同方式，由上述步驟2的化合物全量，獲得(2S,5R)-N’-(呋喃-2-基羰基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼吡啶鎓，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和之後，以十八烷基矽膠管柱層析精製後，獲得標題化合物54.8mg(產率18.2%)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.66-1.74(m,1H),1.80-1.97(m,2H),2.08-2.17(m,1H),3.11-3.14(d,J=12.0Hz,1H),3.23-3.26(d,J=12.4Hz,1H),4.09(m,2H),6.51(d,J=3.6Hz,1H),7.13(d,J=3.6Hz,1H),7.58(s,1H)；MS m/z 375[M-Na+2H]+.
實施例44
(2S,5R)-N’-(1,3-噁唑-4-基羰基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼鈉
步驟1
(2S,5R)-6-苯甲氧基-N’-(1,3-噁唑-4-基羰基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼
以實施例27的相同方式，由實施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)與噁唑-4-碳醯肼(613mg，以參考例2的相同方式調製)， 獲得標題化合物335.2mg(產率61.7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.63-1.65(m,1H),1.80-2.00(m,2H),2.29-2.37(m,1H),3.08-3.11(br d,J=13.2Hz,1H),3.15-3.18(d,J=12.0Hz,1H),3.30(br s,1H),4.07-4.08(d,J=7.2Hz,1H),4.87-4.91(d,J=11.2Hz,1H),5.02-5.06(d,J=11.2Hz,1H),7.34-7.42(m,5H),7.88(s,1H),8.25(s,1H),8.61(brs,1H),8.73(br s,1H)；MS m/z 386[M+H]+.
步驟2
(2S,5R)-6-羥基-N’-(1,3-噁唑-4-基羰基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼
以實施例17的相同方式，由上述步驟1的化合物全量，獲得標題化合物(定量的)。MS m/z 296[M+H]+。
步驟3
(2S,5R)-N’-(1,3-噁唑-4-基羰基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼鈉
以實施例22的相同方式，由上述步驟2的化合物全量，獲得(2S,5R)-N’-(1,3-噁唑-4-基羰基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼吡啶鎓，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和之後，以十八烷基矽膠管柱層析精製後，獲得標題化合物195mg(產率56.5%)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.70-1.73(m,1H),1.75-1.88(m,1H),1.93-1.97(m,1H),2.06-2.14(m,1H),3.09-3.12(d,J=12.0Hz,1H),3.18-3.24(br d,J=12.8Hz,1H),4.04-4.06(d,J=7.6Hz,1H),4.08-4.09(m,1H),8.05(s,1H),8.27(s,1H)；MS m/z 376[M-Na+2H]+.
實施例45
(2S,5R)-7-側氧基-N’-(吡啶-3-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環 [3,2,1]辛烷-2-碳醯肼鈉
步驟1
(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-N’-(吡啶-3-基羰基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼
使實施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)之脫水二氯甲烷(14.1mL)溶液於氬氣氛圍下冷卻至0℃，以不超過0℃緩緩滴下氯化甲酸異丁酯(23.1mg)。接著，以不超過0℃緩緩加入三乙基胺(185mg)，攪拌30分鐘後，在反應系內調製混合酸酐。在此反應混合物中緩緩加入菸鹼醯肼(580mg)，投入完畢後昇溫至室溫，攪拌1小時。將此反應混合物進行0.5M鹽酸清洗、飽和食鹽水清洗，將有機層以硫酸鎂乾燥後，減壓餾去。將所得的殘渣付諸矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=4/1至0/1，乙酸乙酯/甲醇=30/1)，獲得無色油狀的標題化合物439.5mg(產率78.8%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ：1.68-1.75(m,1H),1.88-2.02(m,2H),2.25-2.30(m,1H),3.08-3.11(d,J=12.4Hz,1H),3.28-3.33(m,1H),3.60(br s,1H),4.03-4.08(d,J=12.0Hz,1H),4.90(d,J=11.2Hz,1H),5.00(d,J=11.2Hz,1H),7.33-7.41(m,3H),7.45-7.48(m,2H),7.54-7.58(dd,J=5.0,8.0Hz,1H),8.26-8.29(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),8.71-8.72(dd,J=1.2,4.8Hz,1H),9.00-9.01(dd,J=0.8,2.0Hz,1H)；MS m/z 396[M+H]+.
步驟2
(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-N’-(吡啶-3-基羰基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼
使上述步驟1的化合物全量溶解於甲醇(11mL)中，加入10%鈀-碳(含水50%，80mg)，於氫氣氛圍下於室溫攪拌1小時。以矽藻土過濾反應混合物的觸媒，將溶劑減壓濃縮，獲得標題化合物 319.7mg(產率94.3%)。MS m/z 306[M+H]+。
步驟3
(2S,5R)-7-側氧基-N’-(吡啶-3-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼鈉
在上述步驟2的化合物全量之吡啶(10.0mL)溶液中，加入三氧化硫-吡啶錯合物(796mg)，於室溫整夜攪拌。在反應液中加入二氯甲烷，過濾後，減壓濃縮，在所得的殘渣中加入甲苯共沸，獲得(2S,5R)-7-側氧基-N’-(吡啶-3-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼吡啶鎓，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和之後，經十八烷基矽膠管柱層析精製後，獲得標題化合物193.1mg(產率45.6%)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.67-1.75(m,1H),1.80-1.90(m,1H),1.95-1.99(m,1H),2.06-2.16(m,1H),3.14-3.18(d,J=12.4Hz,1H),3.25-3.28(br d,J=12.0Hz,1H),4.10(m,2H),7.46-7.49(dd,J=5.2,8.0Hz,1H),8.12-8.14(d,J=8.0Hz,1H),8.58-8.60(d,J=5.2Hz,1H),8.81(s,1H)；MS m/z 386[M-Na+2H]+.
實施例46
(2S,5R)-7-側氧基-N’-(吡啶-4-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼鈉
步驟1
(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-N’-(吡啶-4-基羰基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼
以實施例27的相同方式，由實施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)與異菸鹼醯肼(580.1mg，市售品)，獲得標題化合物(定量的)。
1H NMR(500MHz,CDCl3),δ：1.60(m,1H),1.97-2.04(m,2H),2.34-2.36(m,1H),3.15(m,2H),3.35(br s,1H),4.08-4.12(m,1H),4.92-4.94(d,J=11.0Hz,1H),5.06-5.08(d,J=11.0Hz,1H),7.26-7.46(m,5H),7.67-7.68(m,2H),8.78-8.79(m,2H)；MS m/z 396[M+H]+.
步驟2
(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-N’-(吡啶-4-基羰基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼
以實施例17的相同方式，由上述步驟1的化合物全量，獲得標題化合物(定量的)。
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ：1.69-1.77(m,1H),1.86-1.97(m,1H),2.02-2.11(m,1H),2.19-2.31(m,1H),3.16-3.36(m,2H),3.68(br s,1H),3.97-3.99(d,J=6.8Hz,1H),7.79-7.80(d,J=6.0Hz,2H),8.65-8.65(d,J=6.4Hz,2H)；MS m/z 306[M+H]+.
步驟3
(2S,5R)-7-側氧基-N’-(吡啶-4-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼鈉
以實施例26的相同方式，由上述步驟2的化合物全量，獲得(2S,5R)-7-側氧基-N’-(吡啶-4-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼吡啶鎓，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和之後經十八烷基矽膠管柱層析精製後，獲得標題化合物255.9mg(產率44.5%)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.65-1.73(m,1H),1.78-1.86(m,1H),1.93-197(m,1H),2.04-2.14(m,1H),3.12-3.15(d,J=12.0Hz,1H),3.23-3.26(d,J=6.8Hz,1H),4.08-4.10(m,2H),7.72-7.73(d,J=4.4Hz,2H),8.60-8.61(d,J=5.2Hz,2H)；MS m/z 386[M-Na+2H]+.
實施例47
N,N-二甲基2-{[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}肼甲醯胺鈉
步驟1
2-{[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}-N,N-二甲基肼甲醯胺
以實施例45的相同方式，由實施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)與N,N-二甲基肼甲醯胺(491mg，以參考例3與參考例6的相同方式調製)，獲得標題化合物385.2mg(產率73.6%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.61(m,1H),1.90-2.02(m,2H),2.32-2.37(m,1H),2.95(s,6H),3.05-3.08(d,J=12.8Hz,1H),3.25(br s,1H),3.29-3.32(d,J=12.0Hz,1H),3.99-4.01(d,J=6.8Hz,1H),4.87-4.90(d,J=11.2Hz,1H),5.02-5.05(d,J=11.2Hz,1H),6.39(br s,1H),7.34-7.41(m,5H),8.24(br s,1H)；MS m/z 361[M+H]+.
步驟2
2-{[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}-N,N-二甲基肼甲醯胺
以實施例17的相同方式，由上述步驟1的化合物全量，獲得標題化合物(定量的)。MS m/z 272[M+H]+。
步驟3
N,N-二甲基2-{[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}肼甲醯胺鈉
以實施例22的相同方式，由上述步驟2的化合物全量，獲得2-{[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}-N,N-二甲基肼甲醯胺吡啶鎓，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和之後，經十八烷基矽膠管柱層析精製後，獲得標題化合物305.2mg(產 率77.1%)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.64-1.72(m,1H),1.76-1.87(m,1H),1.93-1.98(m,1H),2.07-2.12(m,1H),2.81(s,6H),3.11-3.14(d,J=12.4Hz,1H),3.20-3.23(d,J=12.4Hz,1H),4.01-4.03(d,J=11.2Hz,1H),4.08-4.09(m,1H)；MS m/z 352[M-Na+2H]+.
實施例48
N,N-二乙基2-{[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}肼甲醯胺鈉
步驟1
2-{[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}-N,N-二乙基肼甲醯胺
以實施例27的相同方式，由實施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)與N,N-二乙基肼甲醯胺(656mg，以參考例3與參考例6的相同方式調製)，獲得標題化合物108.6mg(產率19.7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.16-1.19(t,J=7.2Hz,6H),1.55-1.62(m,1H),1.89-2.05(m,2H),2.24-2.36(m,1H),3.06-3.09(br d,J=12.4Hz,1H),3.18-3.38(m,6H),4.00-4.02(br d,J=7.6Hz,1H),4.87-4.90(d,J=11.2Hz,1H),5.04-5.06(d,J=11.2Hz,1H),6.36(br s,1H),7.24-7.40(m,5H),8.32(br s,1H)；MS m/z 390[M+H]+.
步驟2
N,N-二乙基2-{[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}-肼甲醯胺
以實施例17的相同方式，由上述步驟1的化合物全量，獲得標題化合物(定量的)。MS m/z 300[M+H]+。
步驟3
N,N-二乙基2-{[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環 [3,2,1]辛-2-基]羰基}肼甲醯胺鈉
以實施例22的相同方式，由上述步驟2的化合物全量，獲得N,N-二乙基2-{[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}肼甲醯胺吡啶鎓，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和之後，經十八烷基矽膠管柱層析精製後，獲得標題化合物63.0mg(產率56.4%)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：0.97-1.01(t,J=7.2Hz,6H),1.62-1.68(m,1H),1.70-1.85(m,1H),1.92-1.96(m,1H),2.05-2.11(m,1H),3.09-3.22(m,6H),3.99-4.01(d,J=7.8Hz,1H),4.06(br s,1H)；MS m/z 380[M-Na+2H]+.
實施例49
2-{[(2SR,5RS)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}-N-苯基肼甲醯胺鈉
步驟1
2-{[(2SR,5RS)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}-N-苯基肼甲醯胺
以實施例30的相同方式，藉由(2SR,5RS)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-羧酸(100mg，0.36mmol)與N-苯基肼甲醯胺(60mg)，獲得標題化合物134mg(產率94%)。MS m/z 410[M+H]+。
步驟2
2-{[(2SR,5RS)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}-N-苯基肼甲醯胺
以實施例17的相同方式，由上述步驟1的化合物全量獲得標題化合物35mg(產率33%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ：1.76-1.82(m,H),1.91-1.98(m,H),2.04-2.08(m,1H),2.25-2.31(m,1H),3.17(d,J=3.0,1H),3.25(d,J=3.0,1H),3.70(br.s,1H),4.00(d,J=1.8,1H),7.00(dd,J=2.1,2.2,1H),7.23-7.28(m,1H),7.39-7.42(m,1H)；m/z 320[M+H]+.
步驟3
2-{[(2SR,5RS)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}-N-苯基肼甲醯胺鈉
以實施例30的相同方式，將藉由上述步驟2的化合物(30mg，0.10mmol)獲得的2-{[(2SR,5RS)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}-N-苯基肼甲醯胺吡啶鎓，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和，經十八烷基矽膠管柱層析精製後，獲得標題化合物19mg(產率43%)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.65-1.73(m,1H),1.78-1.88(m,1H),1.93-1.97(m,1H),2.06-2.12(m,1H),3.08(d,J=3.0,1H),3.22(d,J=3.2,1H),4.06(m,2H),7.18-7.27(m,5H)；MS m/z 400[M-Na+2H]+.
實施例50
(2S,5R)-N’-(嗎啉-4-基羰基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼鈉
步驟1
(2S,5R)-6-苯甲氧基-N’-(嗎啉-4-基羰基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼
以實施例27的相同方式，由實施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)與嗎啉-4-碳醯肼(584.3mg，以參考例3與參考例6的相同方式調製)，獲得標題化合物323mg(產率56.8%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.58-1.65(m,1H),1.91-2.02(m,2H),2.32-2.37(m,1H),3.06-3.09(d,J=11.6Hz,1H),3.24-3.27(m,1 H),3.36-3.46(m,4H),3.63-3.69(m,4H),4.00-4.02(br d,J=7.6Hz,1H),4.88-4.90(d,J=11.2Hz,1H),5.02-5.05(d,J=11.2Hz,1H),6.52(br s,1H),7.34-7.42(m,5H),8.30(br s,1H)；MS m/z 404[M+H]+.
步驟2
(2S,5R)-6-羥基-N’-(嗎啉-4-基羰基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼
以實施例17的相同方式，由上述步驟1的化合物全量獲得標題化合物(定量的)。MS m/z 314[M+H]+。
步驟3
(2S,5R)-N’-(嗎啉-4-基羰基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼鈉
以實施例22的相同方式，由上述步驟2的化合物全量，獲得(2S,5R)-N’-(嗎啉-4-基羰基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼吡啶鎓，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和之後，經十八烷基矽膠管柱層析精製後，獲得標題化合物152mg(產率45.7%)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.65-1.72(m,1H),1.78-1.88(m,1H),1.94-1.98(m,1H),2.07-2.13(m,1H),3.10-3.13(d,J=12.0Hz,1H),3.21-3.24(d,J=12.0Hz,1H),3.32-3.35(m,4H),3.61-3.63(m,4H),4.02-4.04(d,J=7.6Hz,1H),4.08(br s,1H)；MS m/z 394[M-Na+2H]+.
實施例51
2-{[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}-N-肼羧酸甲酯鈉
步驟1
2-{[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}肼羧酸甲酯
以實施例17的相同方式，由實施例9或16的羧酸(6b，1.30g，4.71mmol)與肼甲酸甲酯(methyl carbazate)(538mg)，獲得標題化合物1.64g(定量的)。
[α]D 20+53.2°(c 0.60,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.56-1.68(m,1H),1.90-2.08(m,2H),2.30-2.40(m,1H),3.02-3.20(m,2H),3.30(br s,1H),3.76(br s,3H),4.01(d,J=7.2Hz,1H),4.91(d,J=11.4Hz,1H),5.06(d,J=11.4Hz,1H),6.59(br s,1H),7.33-7.46(m,5H),8.23(br d,J=2.4Hz,1H)；MS m/z 349[M+H]+.
步驟2
2-{[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}-N-肼羧酸甲酯
以實施例17的相同方式，藉由上述步驟1的化合物(2.11g，6.06mmol)，獲得標題化合物1.22g(產率78%)。
[α]D 20-34.8°(c 0.57,MeOH)；1H NMR(400MHz,CD3OD),δ：1.70-1.79(m,1H),1.87-1.98(m,1H),2.02-2.12(m,1H),2.26(br dd,J=14.6,6.6Hz,1H),3.12-3.25(m,2H),3.67-3.75(m,1H),3.72(s,3H),3.92(br d,J=7.6Hz,1H)；MS m/z 259[M+H]+.
步驟3
2-{[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}-N-肼羧酸甲酯鈉
在上述步驟2的化合物(1.21g，4.70mmol)的吡啶(30mL)溶液中，加入三氧化硫-吡啶錯合物(3.39g)，於室溫整夜攪拌。在反應液中加入二氯甲烷，過濾後，減壓濃縮，在所得的殘渣中入甲苯 共沸，濃縮至乾固。加入飽和磷酸二氫鈉水溶液(100mL)，以乙酸乙酯清洗水層，加入硫酸氫四丁基銨(1.93g)與乙酸乙酯(10mL)，攪拌10分鐘。以二氯甲烷萃取水層後，將所得的有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓濃縮。將所得的殘渣以矽膠管柱層析精製(二氯甲烷/丙酮/三乙基胺=49/49/2)，獲得2-{[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}肼羧酸甲酯四丁基銨2.09g。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.01(t,J=7.4Hz,12H),1.45(sex,J=7.4Hz,8H),1.60-1.75(m,9H),1.86-1.98(m,1H),2.15-2.24(m,1H),2.37(br dd,J=15.0,7.0Hz,1H),3.05-3.20(m,1H),3.25-3.34(m,8H),3.38(br d,J=11.6Hz,1H),3.78(s,3H),3.99(d,J=7.6Hz,1H),4.35(br s,1H),6.55(br s,1H),8.28(br s,1H)；MS m/z 339[M-Bu4N+2H]+.
以Dowex(鈉型)處理本四丁基銨鹽全量之後，將所得的粗精製物以SP 207精製(乙腈/水=0/100至5/95)，凍結乾燥後，獲得標題化合物880mg(產率52%)。
[α]D 21-37.6°(c 0.36,H2O)；1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.62-1.73(m,1H),1.76-1.88(m,1H),1.92-2.00(m,1H),2.08(br dd,J=15.6,6.8Hz,1H),3.04(br d,J=12.0Hz,1H),3.21(br d,J=12.0Hz,1H),3.61(s,3H),4.02(br d,J=7.6Hz,1H),4.04-4.10(m,1H)；MS m/z 339[M-Na+2H]+；Na含量7.9%.
實施例52
2-{[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}肼羧酸乙酯鈉
步驟1
2-{[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}肼羧酸乙酯
以實施例17的相同方式，由實施例9或16的羧酸(6b，352mg， 1.27mmol)與肼基甲酸乙酯(184mg)，獲得標題化合物388mg(產率84%)。
[α]D 20+53.4°(c 0.64,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.28(t,J=7.2Hz,3H),1.55-1.66(m,1H),1.90-2.05(m,2H),2.31-2.40(m,1H),3.03-3.17(m,2H),3.27-3.32(m,1H),4.01(d,J=7.2Hz,1H),4.20(q,J=7.2Hz,2H),4.92(d,J=11.2Hz,1H),5.06(d,J=11.2Hz,1H),6.47(br s,1H),7.35-7.46(m,5H),8.19(br s,1H)；MS m/z 363[M+H]+.
步驟2
2-{[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}-N-肼羧酸乙酯
以實施例17的相同方式，藉由上述步驟1的化合物(369mg，1.02mmol)，獲得標題化合物(定量的)。
[α]D 20-29.9°(c 0.62,MeOH)；1H NMR(400MHz,CD3OD),δ：1.27(br t,J=7.2Hz,3H),1.68-1.82(m,1H),1.87-1.99(m,1H),2.01-2.15(m,1H),2.27(br dd,J=15.0,6.6Hz,1H),3.11-3.25(m,2H),3.70(br s,1H),3.92(br d,J=7.2Hz,1H),4.16(q,J=7.2Hz,2H)；MS m/z 273[M+H]+.
步驟3
2-{[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}肼羧酸乙酯鈉
以實施例22的相同方式，由上述步驟2的化合物全量，獲得2-{[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}肼羧酸乙酯吡啶鎓，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和之後，以Daiion HP21(三菱化學)管柱層析精製後，獲得標題化合物108mg(2步驟產率29%)。
[α]D 21-34.5°(c 0.52,H2O)；1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.11(br t,J=7.2Hz,3H),1.61-1.72(m,1H),1.75-1.88(m,1H),1.90-2.00(m,1H),2.08(br dd,J=15.2,7.2Hz,1H),3.03(br d,J=12.0Hz,1H),3.21(br d,J=12.0Hz,1H),4.05(br d,J=7.6Hz,1H),4.04(q,J=7.2Hz,2H),4.07(br s,1H)；MS m/z 353[M-Na+2H]+.
實施例53
2-{[(2SR,5RS)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}-N-肼羧酸第三丁酯鈉
步驟1
2-{[(2SR,5RS)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}肼羧酸第三丁酯
以實施例18的相同方式，藉由(2SR,5RS)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-羧酸(280mg，1.01mmol)與肼羧酸第三丁酯(147mg)，獲得標題化合物299mg(產率68%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.33(s,9H),1.49-1.55(m,1H),1.74-1.91(m,2H),2.18-2.23(m,1H),2.96(m,2H),3.18(br s,1H),3.78(d,J=1.9,1H),4.78(d,J=2.8,1H),4.93(d,J=2.8,1H),6.69(s,1H),7.19-7.32(m,5H),8.31(s,1H),MS m/z 391[M+H]+.
步驟2
2-{[(2SR,5RS)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}肼羧酸第三丁酯
以實施例17的相同方式，藉由上述步驟1的化合物(310mg，0.79mmol)，獲得標題化合物200mg(產率84%)。MS m/z 301[M+H]+。
步驟3
2-{[(2SR,5RS)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}肼羧酸第三丁酯鈉
以實施例18的相同方式，將藉由上述步驟2的化合物(118mg，0.39mmol)獲得的2-{[(2SR,5RS)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}肼羧酸第三丁酯吡啶鎓，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和之後，以十八烷基矽膠管柱層析精製後，獲得標題化合物73mg(產率46%)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.47(s,9 H),1.84-1.88(m,1H),1.93-2.03(m,1H),2.10-2.14(m,1H),2.22-2.28(m,1H),3.20(d,J=3.0,1H),3.38(d,J=3.1,1H),4.16(d,J=1.7,1H),4.24(br s,1H)；MS m/z 379[M-Na]-.
實施例54
(2S,5R)-N’-(甲基磺醯基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼鈉
步驟1
(2S,5R)-6-苯甲氧基-N’-(甲基磺醯基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼
以實施例17的相同方式，由實施例9或16的羧酸(6b，345mg，1.25mmol)與甲烷磺醯肼(193mg)，獲得標題化合物359mg(產率78%)。
[α]D 20+22.8°(c 0.55,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.54-1.66(m,1H),1.96-2.09(m,2H),2.26-2.36(m,1H),2.74(d,J=12.0Hz,1H),3.02(s,3H),3.11(br d,J=12.0Hz,1H),3.31-3.34(m,1H),4.08(d,J=7.6Hz,1H),4.91(d,J=11.4Hz,1H),5.06(d,J=11.4Hz,1H),6.78(br s,1H),7.35-7.48(m,5H),8.71(br s,1H)；MS m/z 369[M+H]+.
步驟2
(2S,5R)-6-羥基-N’-(甲基磺醯基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼
以實施例17的相同方式，藉由上述步驟1的化合物(347mg，0.943mmol)，獲得標題化合物259mg(定量的)。
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ：1.71-1.84(m,1H),1.88-2.01(m,1H),2.02-2.15(m,1H),2.20-2.30(m,1H),2.98-3.09(m,1H),3.01(s,3H),3.15(br d,J=10.4Hz,1H),3.67-3.75(m,1H),3.93(br d,J=7.6Hz,1H)；MS m/z 279[M+H]+.
步驟3
(2S,5R)-N’-(甲基磺醯基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼鈉
以實施例22的相同方式，由上述步驟2的化合物(253mg，0.909mmol)獲得(2S,5R)-N’-(甲基磺醯基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-碳醯肼吡啶鎓，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和之後，經十八烷基矽膠管柱層析精製後，獲得標題化合物65.9mg(產率19%)。
[α]D 20-44.1°(c 0.10,H2O)；1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.63-1.72(m,1H),1.75-1.88(m,1H),1.90-2.00(m,1H),2.07(br dd,J=15.4,7.0Hz,1H),2.94(d,J=12.0Hz,1H),2.99(s,3H),3.20(br d,J=12.0Hz,1H),4.01(d,J=7.2Hz,1H),4.03-4.09(m,1H)；MS m/z 359[M-Na+2H]+.
實施例55
(2SR,5RS)-N-(嗎啉-4-基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺鈉
步驟1
(2SR,5RS)-6-苯甲氧基-N-(嗎啉-4-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環 [3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
在(2SR,5RS)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-羧酸(142mg，0.513mmol)的二氯甲烷(3.5mL溶液)中，加入三乙基胺(226μL)、N-乙基-N’-(3-三甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(125mg)、1-羥基苯并三唑‧一水合物(100mg)、嗎啉-4-胺(62.7μL)，於室溫整夜攪拌。將反應液減壓濃縮，以矽膠管柱層析精製(乙酸乙酯)所得的殘渣，獲得標題化合物149mg(產率80%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.57-1.66(m,1H),1.86-2.06(m,2H),2.37(br dd,J=14.2,6.8Hz,1H),2.72(d,J=11.8Hz,1H),2.74-2.88(m,4H),3.01(br d,J=11.8Hz,1H),3.28-3.33(m,1H),3.81(t,J=4.6Hz,4H),3.90(br d,J=7.6Hz,1H),4.91(d,J=11.4Hz,1H),5.06(d,J=11.4Hz,1H),7.32-7.48(m,6H)；MS m/z 361[M+H]+.
步驟2
(2SR,5RS)-6-羥基-N-(嗎啉-4-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
以實施例17的相同方式，由上述步驟1的化合物(170mg，0.471mmol)，獲得標題化合物(定量的)。
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ：1.74-1.84(m,1H),1.85-1.97(m,1H),2.02-2.11(m,1H),2.21(br dd,J=14.8,7.2Hz,1H),2.81(br t,J=4.4Hz,4H),3.01(d,J=11.6Hz,1H),3.12(br d,J=11.6Hz,1H),3.69(br s,1H),3.76(br t,J=4.4Hz,4H),3.81(br d,J=7.6Hz,1H)；MS m/z 271[M+H]+.
步驟3
(2SR,5RS)-N-(嗎啉-4-基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺鈉
以實施例22的相同方式，由上述步驟2的化合物全量獲得(2SR,5RS)-N-(嗎啉-4-基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環 [3,2,1]辛烷-2-甲醯胺吡啶鎓，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和之後，以Sepabeads SP207(三菱化學)管柱層析精製後，獲得標題化合物104mg(2步驟產率63%)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.65-1.85(m,2H),1.90-1.99(m,1H),2.00-2.08(m,1H),2.68-2.80(m,4H),3.97(d,J=12.0Hz,1H),3.18(br d,J=12.0Hz,1H),3.70(br t,J=4.6Hz,4H),3.89(br d,J=7.0Hz,1H),4.07(br dd,J=5.6,2.8Hz,1H)；MS m/z 351[M-Na+2H]+.
實施例56
(2S,5R)-N-甲氧基-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺鈉
步驟1
(2S,5R)-N-甲氧基-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
在實施例9或16的羧酸(6b，965mg，3.49mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液中，加入三乙基胺(1.95mL)、N-乙基-N’-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(802mg)、1-羥基苯并三唑‧一水合物(658mg)、O-甲基羥基胺鹽酸鹽(363mg)，於室溫整夜攪拌。將反應液減壓濃縮，以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=9/1至0/1)精製所得的殘渣，獲得標題化合物773mg(產率72%)。
[α]D 20-19.8°(c 0.60,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.60-1.71(m,1H),1.88-2.07(m,2H),2.32(br dd J=14.2,7.4Hz,1H),2.80(d,J=11.6Hz,1H),3.00(br d,J=11.6Hz,1H),3.30-3.35(m,1H),3.78(s,3H),3.94(d,J=7.6Hz,1H),4.90(d,J=11.6Hz,1H),5.05(d,J=11.6Hz,1H),7.34-7.46(m,5H),9.22(br s,1H)；MS m/z 306[M+H]+.
步驟2
(2S,5R)-6-羥基-N-甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2- 甲醯胺
以實施例17的相同方式，由上述步驟1的化合物(770mg，2.52mmol)獲得標題化合物486mg(產率90%)。
[α]D 20-76.8°(c 0.34,MeOH)：1H NMR(400MHz,CD3OD),δ：1.74-1.84(m,1H),1.86-1.98(m,1H),2.03-2.13(m,1H),2.20(br dd J=15.0,7.0Hz,1H),3.05(d,J=11.8Hz,1H),3.12(br d,J=11.8Hz,1H),3.66-3.74(m,1H),3.71(s,3H),3.82(br d,J=7.6Hz,1H)；MS m/z 216[M+H]+.
步驟3
(2S,5R)-N-甲氧基-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺鈉
以實施例17的相同方式，由上述步驟2的化合物(483mg，2.24mmol)，獲得(2S,5R)-N-甲氧基-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺四丁基銨963mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：0.93(t,J=7.4Hz,12H),1.37(sex,J=7.4Hz,8H),1.53-1.72(m,9H),1.77-1.90(m,1H),2.05-2.15(m,1H),2.27(br dd,J=14.8,6.4Hz,1H),2.84(d,J=11.6Hz,1H),3.14-3.31(m,9H),3.73(s,3H),3.87(br d,J=7.6Hz,1H),4.25(br s,1H),9.32(br s,1H)；MS m/z 296[M-Na+2H]+.
對於本四丁基銨鹽全量，以Dowex(鈉型)進行離子交換，接著進行十八烷基矽膠管柱層析精製，獲得標題化合物401mg(產率56%)。
[α]D 29-49.0°(c 0.85,H2O)；1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.66-1.87(m,2H),1.91-2.07(m,2H),3.02(d,J=12.0Hz,1H),3.18(br d,J=12.0Hz,1H),3.62(s,3H),3.92(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),4.07(dd,J=6.0,2.8Hz,1H)；MS m/z 296[M+H]+；Na含量10.9%.
實施例57
(2SR,5RS)-N-乙氧基-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛 烷-2-甲醯胺鈉
步驟1
(2SR,5RS)-6-苯甲氧基-N-乙氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
以實施例27的相同方式，藉由(2SR,5RS)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-羧酸(150mg，0.58mmol)與O-乙基羥基胺鹽酸鹽(85mg)，獲得標題化合物95mg(產率39%)。MS m/z 320[M+H]+。
步驟2
(2SR,5RS)-N-乙氧基-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
以實施例17的相同方式，由上述步驟1的化合物全量，獲得標題化合物88mg(產率96%)。
步驟3
(2SR,5RS)-N-乙氧基-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺鈉
以實施例18的相同方式，由上述步驟2的化合物全量，獲得(2SR,5RS)-N-乙氧基-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺吡啶鎓，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和之後，以十八烷基矽膠管柱層析精製後，獲得標題化合物30mg(產率24%)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.09(t,J=1.7,3H),1.66-1.86(m,2H),1.91-2.02(m,2H),3.00(d,J=3.0,1H),3.17(d,J=2.9,1H),3.84(q,J=1.7,2H),3.92(d,J=1.7,1H),4.06(m,1H)；MS m/z 308[M-Na]-.
實施例58
(2S,5R)-N-(環丁基甲氧基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺鈉
步驟1
(2S,5R)-6-苯甲氧基-N-(環丁基甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
以實施例45的相同方式，由實施例9或16的羧酸(6b，379mg，1.37mmol)與O-(環丁基甲氧基)羥基胺(274mg，以參考例7與參考例15的相同方式調製)，獲得標題化合物359.5mg(產率73%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.55-2.15(m,9H),2.28-2.39(m,1H),2.59-2.72(m,1H),2.77(d,J=11.6Hz,1H),3.00(br d,J=11.6Hz,1H),3.26-3.34(m,1H),3.83-3.89(m,1H),3.90-3.97(m,2H),4.90(d,J=11.4Hz,1H),5.05(d,J=11.4Hz,1H),7.34-7.46(m,5H),8.98(s,1H)；MS m/z 360[M+H]+.
步驟2
(2S,5R)-N-(環丁基甲氧基)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
以實施例17的相同方式，由上述步驟1的化合物全量，獲得標題化合物(定量的)。MS m/z 270〔M+H〕+。
步驟3
(2S,5R)-N-(環丁基甲氧基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺鈉
以實施例18的相同方式，由上述步驟2的化合物全量獲得(2S,5R)-N-(環丁基甲氧基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺吡啶鎓，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和之後，以十八烷基矽膠管柱層析精製後，獲得標題化合物157.8mg(2步驟產率42%)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.55-1.86(m,6H),1.88-2.07(m,4H),2.46-2.57(m,1H),3.00(d,J=12.0Hz,1H),3.18(br d,J=12.0Hz,1H),3.79(d,J=7.2Hz,2H),3.87-3.94(m,1H),4.05-4.10(m,1H)；MS m/z 350[M-Na+2H]+.
實施例59
(2S,5R)-N-(2-胺基乙氧基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺(Ⅱ-059)
步驟1
{2-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基)乙基]胺基甲酸第三丁酯
在實施例9或16的羧酸(6b，1.34g，4.87mmol)之二氯甲烷(35mL)溶液中，加入三乙基胺(2.71mL)、N-乙基-N’-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(1.41g)、1-羥基苯并三唑‧一水合物(1.15g)、參考例9所述之2-(胺基氧基)乙基胺基甲酸第三丁酯(1.12g)，於室溫整夜攪拌。在經減壓濃縮之反應溶液的殘渣中加水，以乙酸乙酯萃取。將所得的有機層以0.1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾、 濃縮。將所得的殘渣以矽膠管柱層析精製(己烷/乙酸乙酯=8/2至0/10)，獲得標題化合物1.77g(產率84%)。
[α]D 20-0.08°(c 0.29,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.44(s,9H),1.56-1.70(m,1H),1.90-2.09(m,2H),2.25-2.38(m,1H),2.76(d,J=11.6Hz,1H),3.03(br d,J=11.6Hz,1H),3.24-3.47(m,3H),3.84-4.01(m,3H),4.90(d,J=11.6Hz,1H),5.05(d,J=11.6Hz,1H),5.44(br s,1H),7.34-7.48(m,5H),9.37(br s,1H)；MS m/z 435[M+H]+；鏡像異構物過剩率99.9%ee以上(CHIRALPAK AD-H、4.6x150mm、己烷/乙醇=2/1、UV210nm、流速1mL/min、保持時間4.95min(2R,5S),6.70min(2S,5R).
步驟2
{2-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}胺基甲酸第三丁酯
在上述步驟1的化合物(3.91g，9.01mmol)之甲醇溶液(80mL)中，加入10%鈀碳觸媒(含水50%，803mg)，於氫氣氛圍下攪拌45分鐘。以矽藻土過濾反應液，減壓濃縮後，獲得標題化合物3.11g(定量的)。
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ：1.44(s,9H),1.73-1.83(m,1H),1.86-1.99(m,1H),2.01-2.12(m,1H),2.22(br dd,J=15.0,7.0Hz,1H),3.03(d,J=12.0Hz,1H),3.12(br d,J=12.0Hz,1H),3.25-3.35(m,2H),3.68-3.71(m,1H),3.82-3.91(m,3H)；MS m/z 345[M+H]+.
步驟3
(2S,5R)-N-(2-胺基乙氧基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
在上述步驟2的化合物(3.09g，8.97mmol)之二氯甲烷溶液中，加入2,6-二甲基吡啶(3.20mL)、三氧化硫-吡啶錯合物(3.58g)，於室溫整夜攪拌。將反應液加入半飽和碳酸氫鈉水溶液中，以氯仿清洗水層後，在水層中加入硫酸氫四丁基銨(3.47g)與氯仿(30mL)，攪拌10分鐘。以氯仿萃取水層後，將所得的有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓濃縮，獲得{2-[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}胺基甲酸第三丁酯四丁基銨5.46g(產率91%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.01(t,J=7.4Hz,12H),1.37-1.54(m,8H),1.45(s,9H),1.57-1.80(m,9H),1.85-1.98(m,1H),2.14-2.24(m,1H),2.30-2.39(m,1H),2.83(d,J=11.6Hz,1H),3.20-3.50(m,11H),3.85-3.99(m,3H),4.33-4.38(m,1H),5.51(br s,1H),9.44(br s,1H)；MS m/z 425[M-Bu4N+2H]+.
在本四丁基銨鹽(5.20g，7.82mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中，冰冷下加入三氟乙酸(25mL)，於0℃攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，以二乙基醚清洗所得的殘渣後，以碳酸氫鈉水溶液調整至pH 7，進行十八烷基矽膠管柱層析精製(水)，凍結乾燥後，獲得標題化合物1.44g(產率57%)。
[α]D 24-63.5°(c 0.83,H2O)；1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.66-1.76(m,1H),1.76-1.88(m,1H),1.91-2.00(m,1H),2.00-2.08(m,1H),3.02(d,J=12.0Hz,1H),3.15(t,J=5.0Hz,2H),3.18(br d,J=12.0Hz,1H),3.95(dd,J=7.8,2.2Hz,1H),4.04(t,J=5.0Hz,2H),4.07(dd,J=6.4,3.2Hz,1H)；MS m/z 325[M+H]+.
實施例60
{2-[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}胺基甲酸第三丁酯鈉(Ⅱ-060)
由實施例59的步驟2之化合物(1.700g，4.938mmol)，獲得{2-[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}胺基甲酸第三丁酯吡啶鎓，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和之後，以十八烷基矽膠管柱層析精製後，獲得標題化合物926.7mg(產率43.6%)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.28(s,9H),1.68-1.83(m,2H),1.92-2.07(m,2H),3.00-3.03(d,J=12.8Hz,1H),3.16-3.22(m,3H),3.81-3.84(d,J=4.8Hz,2H),3.90-3.92(d,J=6.4Hz,1H),4.06-4.07(br s,1H)；MS m/z 423[M-Na]-.
實施例61
(2S,5R)-N-[2-(甲基胺基)乙氧基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺(Ⅱ-061)
步驟1
{2-[({[(2S,5R)6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}甲基胺基甲酸第三丁酯
以實施例27的相同方式，由實施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)與參考例16所述的(2-(胺基氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(436mg)，獲得標題化合物347.8mg(產率55%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.46(s,9H),1.58-1.70(m,1H),1.88-2.07(m,2H),2.25-2.36(m,1H),2.70-3.08(m,2H),2.88(s,3H),3.23-3.41(m,2H),3.51-3.68(m,1H),3.83-4.19(m,3H),4.90(d,J=11.4Hz,1H),5.06(d,J=11.4Hz,1H),7.32-7.47(m,5H),10.11(br s,1H)；MS m/z 449[M+H]+.
步驟2
{2-[({[(2S,5R)6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}甲基胺基甲酸第三丁酯
以實施例17的相同方式，由上述步驟1的化合物全量，獲得標題化合物(定量的)。
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ：1.46(s,9H),1.73-1.83(m,1H),1.86-2.00(m,1H),2.01-2.13(m,1H),2.14-2.28(m,1H),2.93(s,3H),3.04(d,J=10.8Hz,1H),3.08-3.18(m,1H),3.43-3.55(m,2H),3.65-3.72(m,1H),3.79-3.88(m,1H),3.92-4.05(m,2H)；MS m/z 359[M+H]+.
步驟3
(2S,5R)-N-[2-(甲基胺基)乙氧基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
以實施例59的相同方式，由上述步驟2的化合物全量，獲得{2-[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}甲基胺基甲酸第三丁酯(定量的)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.01(t,J=7.2Hz,12H),1.36-1.53(m,8H),1.47(s,9H),1.57-1.77(m,9H),1.83-1.98(m,1H),2.13-2.25(m,1H),2.28-2.40(m,1H),2.82-2.96(m,4H),3.22-3.42(m.11H),3.60-4.08(m,3H),4.34(br s,1H),10.15(br s,1H)；MS m/z 437[M-Bu4N]-.
藉由三氟酸將上述四丁基銨鹽全量脫保護，以十八烷基矽膠管柱層析精製後，獲得標題化合物149.4mg(3步驟產率57%)。
1H NMR(500MHz,D2O),δ：1.73-1.97(m,2H),1.98-2.07(m,1H),2.08-2.18(m,1H),2.74(s,3H),3.09(d,J=12.0Hz,1H),3.21-3.32(m,3H),4.04(dd,J=7.5,2.0Hz,1H),4.10-4.23(m,3H)；MS m/z 337[M-H]-.
實施例62
(2S,5R)-N-[2-(乙基胺基)乙氧基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
步驟1
{2-[({[(2S,5R)6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}乙基胺基甲酸第三丁酯
以實施例45的相同方式，由實施例9或16的羧酸(6b，414mg，1.50mmol)與(2-(胺基氧基)乙基)(乙基)胺基甲酸第三丁酯(744mg，以參考例7與參考例15的相同方式調製)，獲得標題化合物541.6mg(產率78%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.11(t,J=7.2Hz,3H),1.46(s,9H),1.58-1.74(m,1H),1.89-2.08(m,2H),2.24-2.38(m,1H),2.72-2.91(m,1H),2.92-3.11(m,1H),3.12-3.42(m,4H),3.43-3.66(m,1H),3.85-4.05(m,3H),4.90(d,J=11.4Hz,1H),5.06(d,J=11.4Hz,1H),7.33-7.47(m,5H),10.18(br s,1H)；MS m/z 463[M+H]+.
步驟2
乙基{2-[({[(2S,5R)6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}胺基甲酸第三丁酯
以實施例17的相同方式，由上述步驟1的化合物全量，獲得標題化合物(定量的)。
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ：1.22(t,J=7.0Hz,3H),1.46(s,9H),1.73-1.84(m,1H),1.86-1.98(m,1H),2.02-2.12(m,1H),2.14-2.27(m,1H),3.04(d,J=11.6Hz,1H),3.09-3.18(m,1H),3.25-3.37(m,2H),3.43-3.54(m,2H),3.66-3.72(m,1H),3.79-3.88(m,1H),3.89-4.03(m,2H)；MS m/z 373[M+H]+.
步驟3
(2S,5R)-N-[2-(乙基胺基)乙氧基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
以實施例59的相同方式，由上述步驟2的化合物全量，獲得{2-[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}乙基胺基甲酸第三丁酯四丁基銨(定量的)。MS m/z 451[M-Bu4N]-。
藉由三氟乙酸將上述四丁基銨鹽全量脫保護，以十八烷基矽膠管柱層析精製，獲得標題化合物166.6mg(3步驟產率40%)。
1H NMR(500MHz,D2O),δ：1.25(t,J=7.3Hz,3H),1.73-1.83(m,1H),1.84-1.95(m,1H),1.97-2.15(m,2H),3.05-3.13(m,3H),3.22-3.29(m,3H),3.99-4.04(m,1H),4.10-4.17(m,3H)；MS m/z 353[M+H]+.
實施例63
(2S,5R)-7-側氧基-N-[2-(丙基胺基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
步驟1
{2-[({[(2S,5R)6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}丙基胺基甲酸第三丁酯
以實施例45的相同方式，由實施例9或16的羧酸(6b，414mg，1.50mmol)與(2-(胺基氧基)乙基)(丙基)胺基甲酸第三丁酯(801mg，以參考例7與參考例15的相同方式調製)，獲得標題化合物552.2mg(產率77%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：0.87(t,J=7.2Hz,3H),1.45(s,9H),1.53(sext,J=7.2Hz,2H),1.58-1.73(m,1H),1.87-2.07(m,2H),2.23-2.36(m,1H),2.83(d,J=11.2Hz,1H),2.96-3.40(m,5H),3.44-3.64(m,1H),3.83-4.07(m,3H),4.90(d,J=11.4Hz,1H),5.06(d,J=11.4Hz,1H),7.32-7.48(m,5H),10.20(br s,1H)；MS m/z 477[M+H]+.
步驟2
{2-[({[(2S,5R)6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}丙基胺基甲酸第三丁酯
以實施例17的相同方式，由上述步驟1的化合物全量，獲得標題化合物436.7mg(產率97%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ：0.89(t,J=7.5Hz,3H),1.40-1.61(m,2H),1.46(s,9H),1.66-2.00(m,2H),2.02-2.28(m,2H),3.04(d,J=11.6Hz,1H),3.09-3.19(m,1H),3.24(t,J=7.2Hz,2H),3.42-3.56(m,2H),3.62-3.74(m,1H),3.79-4.05(m,3H)；MS m/z 387[M+H]+.
步驟3
(2S,5R)-7-側氧基-N-[2-(丙基胺基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
以實施例59的相同方式，由上述步驟2的化合物全量，獲得{2-[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}丙基胺基甲酸第三丁酯四丁基銨(定量的)。MS m/z 465[M-Bu4N]-。
藉由三氟酸將上述四丁基銨鹽全量脫保護，以十八烷基矽膠管柱層析精製後，獲得標題化合物226.9mg(3步驟產率53%)。
1H NMR(500MHz,D2O),δ：0.92(t,J=7.5Hz,3H),1.66(sext,J=7.5Hz,2H),1.74-1.82(m,1H),1.83-1.94(m,1H),1.97-2.13(m,2H),3.00(t,J=7.5Hz,2H),3.11(d,J=12.0Hz,1H),3.21-3.29(m,3H),3.96-4.03(m,1H),4.09-4.17(m,3H)；MS m/z 367[M+H]+.
實施例64
(2S,5R)-7-側氧基-N-[2-(丙烷-2-基胺基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺(Ⅱ-064)
步驟1
{2-[({[(2S,5R)6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}丙烷-2-基胺基甲酸第三丁酯
以實施例45的相同方式，由實施例9或16的羧酸(6b，414mg，1.50mmol)與參考例17所述的(2-(胺基氧基)乙基)(異丙基)胺基甲酸第三丁酯(596mg)，獲得標題化合物578.4mg(產率81%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.15(d,J=6.8Hz,6H),1.46(s,9H),1.55-1.70(m,1H),1.89-2.07(m,2H),2.25-2.37(m,1H),2.73-2.90(m,1H),2.98-3.08(m,1H),3.22-3.38(m,2H),3.40-3.60(m,1H),3.83-4.06(m,4H),4.90(d,J=11.2Hz,1H),5.06(d,J=11.2Hz,1H),7.35-7.46(m,5H),10.29(br s,1H)；MS m/z 477[M+H]+.
步驟2
{2-[({[(2S,5R)6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}丙烷-2-基胺基甲酸第三丁酯
以實施例17的相同方式，由上述步驟1的化合物全量，獲得標題化合物(定量的)。
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ：1.09-1.23(m,6H),1.46(s,9H),1.73-2.27(m,4H),3.06(d,J=11.6Hz,1H),3.08-3.50(m,4H),3.64-3.73(m,1H),3.79-3.98(m,3H)；MS m/z 387[M+H]+.
步驟3
(2S,5R)-7-側氧基-N-[2-(丙烷-2-基胺基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
以實施例59的相同方式，由上述步驟2的化合物全量，獲得{2-[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}丙烷胺基甲酸第三丁酯四丁基銨(定量的)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.01(d,J=7.4Hz,12H),1.10-1.20(m,6H),1.33-1.77(m,17H),1.46(s,9H),1.84-1.97(m,1H),2.12-2.25(m,1H),2.28-2.40(m,1H),2.79-2.95(m,1H),3.17-3.45(m,9H),3.50-3.67(m,1H),3.80-4.07(m,5H),4.34(br s,1H),10.36(br s,1H)；MS m/z 465[M-Bu4N]-.
藉由三氟乙酸將上述四丁基銨鹽全量脫保護，以十八烷基矽膠管柱層析精製後，獲得標題化合物252.1mg(3步驟產率57%)。
1H NMR(500MHz,D2O),δ：1.28(d,J=6.5Hz,6H),1.74-1.83(m,1H),1.85-1.96(m,1H),1.98-2.14(m,2H),3.11(d,J=12.5Hz,1H),3.22-3.30(m,3H),3.40(quint,J=6.6Hz,1H),4.01(br d,J=5.5Hz,1H),4.09-4.18(m,3H)；MS m/z 367[M+H]+.
實施例65
(2S,5R)-N-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
步驟1
(2S,5R)-6-苯甲氧基-N-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
於氬氣氛圍下，將實施例9或16的羧酸(6b，553mg，2.00mmol)之脫水二氯甲烷(10mL)溶液冷卻至0℃，滴下氯化甲酸異丁酯(289μL，2.20mmol)。接著，加入三乙基胺(293μL)攪拌30分鐘後，在反應系內調製成混合酸酐。在此反應液中一邊以脫水二氯甲烷(7.0mL)清洗一邊緩緩加入參考例18所述之2-(胺基氧基)-N,N-二甲基乙胺2鹽酸鹽(591mg)與三乙基胺(930μL)，就以該溫度攪拌1小時。以桐山濾紙將此反應混合物過濾後，以甲醇清洗殘渣，將濾液減壓濃縮。使所得的殘渣溶解於二氯甲烷與水中，將二氯甲烷萃取的有機層以硫酸鎂乾燥，使其減壓餾去。將所得的殘渣付諸矽膠管柱層析(氯仿/甲醇=10/1)，獲得無色油狀的標題化合物291.1mg(產率40%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.45-1.85(m,4H),2.29(s,6H),2.60(t,J=5.2Hz,2H),2.81(d,J=11.6Hz,1H),2.97(br d,J=11.6Hz,1H),3.28-3.34(m,1H),3.92-4.07(m,3H),4.90(d,J=11.6Hz,1H),5.05(d,J=11.6Hz,1H),7.35-7.48(m,5H)；MS m/z 363[M+H]+.
步驟2
(2S,5R)-N-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
以實施例17的相同方式，由上述步驟1的化合物全量，獲得標題化合物(定量的)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.74-1.84(m,1H),1.87-1.98(m,1H),2.03-2.12(m,1H),2.15-2.24(m,1H),2.36(s,6H),2.67-2.74(m,2H),3.07(br d,J=11.6Hz,1H),3.12(br d,J=11.6Hz,1H),3.67-3.72(m,1H),3.83(br d,J=6.4Hz,1H),3.96-4.06(m,2H)；MS m/z 273[M+H]+.
步驟3
(2S,5R)-N-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
以實施例18的相同方式，由上述步驟2的化合物全量獲得(2S,5R)-N-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺吡啶鎓，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和之後，經十八烷基矽膠管柱層析精製後，獲得標題化合物130.7mg(2步驟產率43%)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.68-1.84(m,2H),1.86-2.04(m,2H),2.80(s,6H),3.09-3.17(m,2H),3.17-3.29(m,2H),3.80-3.90(m,1H),4.02-4.13(m,3H)；MS m/z 353[M+H]+.
實施例66
(2S,5R)-N-{[(2S)-2-胺基丙基]氧基}-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺(Ⅱ-066)
步驟1
{(2S)-1-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]丙烷-2-基}胺基甲酸第三丁酯
以實施例45的相同方式，由實施例9或16的羧酸(6b，414mg，1.50mmol)與參考例19所述的(S)-(1-(胺基氧基)丙烷-2-基)胺基甲酸第三丁酯(550mg)，獲得標題化合物585.6mg(產率87%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.17(d,J=6.4Hz,3H),1.44(s,9H),1.55-1.70(m,1H),1.90-2.10(m,2H),2.26-2.34(m,1H),2.80(d,J=12.0Hz,1H),3.06(br d,J=12.0Hz,1H),3.27-3.34(m,1H),3.64-3.74(m,1H),3.86-3.98(m,3H), 4.81(br d,J=7.6Hz,1H),4.90(d,J=11.6Hz,1H),5.05(d,J=11.6Hz,1H),7.34-7.45(m,5H),9.68(br s,1H)；MS m/z 449[M+H]+.
步驟2
{(2S)-1-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]丙烷-2-基}胺基甲酸第三丁酯
以實施例17的相同方式，由上述步驟1的化合物全量，獲得標題化合物(定量的)。
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ：1.16(d,J=6.4Hz,3H),1.44(s,9H),1.74-1.84(m,1H),1.86-1.98(m,1H),2.03-2.12(m,1H),2.21(br dd,J=15.2,6.8Hz,1H),3.08(d,J=12.0Hz,1H),3.14(br d,J=12.0Hz,1H),3.68-3.72(m,1H),3.74-3.87(m,4H)；MS m/z 359[M+H]+.
步驟3
(2S,5R)-N-{[(2S)-2-胺基丙基]氧基}-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
以實施例59的相同方式，由上述步驟2的化合物全量，獲得{(2S)-1-[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]丙烷-2-基}胺基甲酸第三丁酯四丁基銨(定量的)。MS m/z 437[M-Bu4N]-。
以三氟乙酸將上述四丁基銨鹽全量脫保護，經十八烷基矽膠管柱層析精製後，獲得標題化合物117.1mg(3步驟產率26%)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.17(d,J=6.8Hz,3H),1.66-1.89(m,2H),1.91-2.08(m,2H),3.02(d,J=12.0Hz,1H),3.18(br d,J=12.0Hz,1H),3.47-3.58(m,1H),3.82(dd,J=11.8,9.4Hz,1H),3.92-4.02(m,2H),4.05-4.10(m,1H)；MS m/z 339[M+H]+.
實施例67
(2S,5R)-N-{[(2R)-2-胺基丙基]氧基}-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺(Ⅱ-067)
步驟1
{(2R)-1-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]丙烷-2-基}胺基甲酸第三丁酯
以實施例45的相同方式，由實施例9或16的羧酸(6b，414mg，1.50mmol)與(R)-(1-(胺基氧基)丙烷-2-基)胺基甲酸第三丁酯(569mg，以參考例7與參考例15的相同方式調製)，獲得標題化合物625mg(產率93%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.14(d,J=6.4Hz,3H),1.43(s,9H),1,53-1.70( m,1H),1.90-2.06(m,2H),2.28-2.36(m,1H),2.79(d,J=12.0Hz,1H),3.02(br d,J=12.0Hz,1H),3.28-3.33(m,1H),3.56.-3.68(m,1H),3.84(dd,J=11.2,3.6Hz,1H),3.92-4.04(m,2H),4.66(br d,J=8.0Hz,1H),4.91(d,J=11.2Hz,1H),5.06(d,J=11.2Hz,1H),7.35-7.45(m,5H),9.94(br s,1H)；MS m/z 449[M+H]+.
步驟2
{(2R)-1-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]丙烷-2-基}胺基甲酸第三丁酯
以實施例17的相同方式，由上述步驟1的化合物全量，獲得標題化合物(定量的)。
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ：1.15(d,J=6.4Hz,3H),1.44(s,9H),1.73-1.84(m,1H),1.86-2.00(m,1H),2.01-2.12(m,1H),2.19-2.29(m,1H),3.06(d,J=11.6Hz,1H),3.10-3.20(m,1H),3.67-3.72(m,1H),3.73-3.92(m,4H)；MS m/z 359[M+H]+.
步驟3
(2S,5R)-N-{[(2R)-2-胺基丙基]氧基}-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
以實施例59的相同方式，由上述步驟2的化合物全量，獲得{(2R)-1-[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]丙烷-2-基}胺基甲酸第三丁酯四丁基銨(定量的)。MS m/z 437[M-Bu4N]-。
以三氟乙酸將上述四丁基銨鹽全量脫保護，經十八 烷基矽膠管柱層析精製後，獲得標題化合物212.6mg(3步驟產率45%)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.17(d,J=6.8Hz,3H),1.66-1.78(m,1H),1.78-1.88(m,1H),1.90-2.06(m,2H),3.02(d,J=12.0Hz,1H),3.18(br d,J=12.0Hz,1H),3.48-3.58(m,1H),3.83(dd,J=11.8,9.0Hz,1H),3.94(br d,J=7.2Hz,1H),3.98(dd,J=11.8,3.4Hz,1H),4.06-4.10(m,1H)；MS m/z 339[M+H]+.
實施例68
(2S,5R)-N-{[(2S)-1-胺基丙烷-2-基]氧基}-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
步驟1
{(2S)-2-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]丙基}胺基甲酸第三丁酯
以實施例45的相同方式，由實施例9或16的羧酸(6b，414mg，1.50mmol)與(S)-(2-(胺基氧基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(597mg，以參考例7與參考例15的相同方式調製)，獲得標題化合物626.6mg(產率93%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.22(d,J=6.4Hz,3H),1.40-1.70(m,1H),1.44(s,9H),1.92-2.08(m,2H),2.27-2.36(m,1H),2.77(d,J=11.6Hz,1H),2.94-3.08(m,2H),3.30-3.35(m,1H),3.38-3.50(m,1H),3.95-4.05(m,2H),4.91(d,J=11.4Hz,1H),5.05(d,J=11.4Hz,1H),5.48-5.60(m,1H),7.35-7.45(m,5H),9.25(br s,1H)；MS m/z 449[M+H]+.
步驟2
{(2S)-2-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]丙基}胺基甲酸第三丁酯
以實施例17的相同方式，由上述步驟1的化合物全量，獲得標題化合物(定量的)。
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ：1.20(d,J=6.4Hz,3H),1.44(s,9H),1.74-1.85(m,1H),1.86-2.00(m,1H),2.01-2.12(m,1H),2.16-2.25(m,1H),3.06(d,J=11.6Hz,1H),3.10-3.18(m,2H),3.23-3.38(m,1H),3.66-3.73(m,1H),3.83-3.90(m,1H),3.92-4.01(m,1H)；MS m/z 359[M+H]+.
步驟3
(2S,5R)-N-{[(2S)-1-胺基丙烷-2-基]氧基}-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
以實施例59的相同方式，由上述步驟2的化合物全量，獲得{[(2S)-2-[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]丙基}胺基甲酸第三丁酯四丁基銨(定量的)。MS m/z 437[M-Bu4N]-。
以三氟乙酸將上述四丁基銨鹽全量脫保護，經十八烷基矽膠管柱層析精製後，獲得標題化合物175.0mg(3步驟產率37%)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.19(d,J=6.4Hz,3H),1.67-1.88(m,2H),1.91-2.10(m,2H),2.91-3.00(m,1H),3.01-3.13(m,2H),3.19(br d,J=12.4Hz,1H),3.95(br d,J=7.2Hz,1H),4.08(br s,1H),4.11-4.20(m,1H)；MS m/z 339[M+H]+.
實施例69
(2S,5R)-N-(3-胺基丙氧基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺(Ⅱ-069)
步驟1
{3-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]丙基}胺基甲酸第三丁酯
以實施例27的相同方式，由實施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)與參考例20所述的(3-(胺基氧基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(730mg)，獲得標題化合物398.1mg(產率63%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.44(s,9H),1.50-1.67(m,1H),1.75-1.86(m,2H),1.88-2.07(m,2H),2.28-2.37(m,2H),2.77(d,J=11.0Hz,1H),3.01(br d,J=11.0Hz,1H),3.20-3.38(m,3H),3.89-4.04(m,3H),4.90(d,J=11.4Hz,1H),5.05(d,J=11.4Hz,1H),5.17(br s,1H),7.36-7.45(m,5H),9.21(br s,1H)；MS m/z 449[M+H]+.
步驟2
{3-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]丙基}胺基甲酸第三丁酯
以實施例17的相同方式，藉由上述步驟1的化合物(392.8mg，876μmol)，獲得標題化合物(定量的)。
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ：1.43(s,9H),1.73-1.99(m,4H),2.01-2.12(m,1H),2.13-2.24(m,1H),3.07(d,J=11.6Hz,1H),3.09-3.21(m,3H),3.69(br s,1H),3.80-3.96(m,3H)；MS m/z 359[M+H]+.
步驟3
(2S,5R)-N-(3-胺基丙氧基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
以實施例59的相同方式，由上述步驟2的化合物全量，獲得{3-[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]丙基}胺基甲酸第三丁酯四丁基銨(定量的)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.01(t,J=7.4Hz,12H),1.33-1.53(m,8H),1.47(s,9H),1.55-1.96(m,12H),2.14-2.23(m,1H),2.31-2.41(m,1H),2.85(br d,J=11.2Hz,1H),3.15-3.42(m,11H),3.88-4.07(m,3H),4.35(br s,1H),5.27(br s,1H),9.26(br s,1H)；MS m/z 437[M-Bu4N]-.
以三氟乙酸將上述四丁基銨鹽全量脫保護，經十八烷基矽膠管柱層析精製後，獲得標題化合物138.4mg(3步驟產率47%)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.67-2.05(m,6H),3.00-3.19(m,4H),3.82-3.94(m,3H),4.05-4.10(m,1H)；MS m/z 337[M-H]-.
實施例70
(2S,5R)-2-(1,2-噁唑啶-2-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-7-酮鈉
步驟1
(2S,5R)-6-苯甲氧基-2-(1,2-噁唑啶-2-基羰基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-7-酮
以實施例27的相同方式，由實施例9或16的羧酸(6b，550mg， 2.00mmol)與1,2-噁唑啶 鹽酸鹽(328.6mg，市售)，獲得標題化合物588mg(產率88.7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.26-2.34(m,6H),2.95(m,1H),3.33(m,2H),3.74(m,2H),3.98-4.42(m,3H),4.92(m,1H),5.03-5.06(m,1H),7.26-7.52(m,5H)；MS m/z 332[M+H1+.
步驟2
(2S,5R)-6-羥基-2-(1,2-噁唑啶-2-基羰基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-7-酮
以實施例17的相同方式，由上述步驟1的化合物全量，獲得標題化合物(定量的)。MS m/z 242[M+H]+。
步驟3
(2S,5R)-2-(1,2-噁唑啶-2-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-7-酮鈉
以實施例22的相同方式，由上述步驟2的化合物全量，獲得(2S,5R)-2-(1,2-噁唑啶-2-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-7-酮吡啶鎓，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和之後，經十八烷基矽膠管柱層析精製後，獲得標題化合物281.3mg(產率46.9%)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.79-1.98(m,4H),2.28-2.30(m,2H),3.13-3.24(m,2H),3.61-4.33(m,6H)；MS m/z 322[M-Na+2H]+.
實施例71
(2S,5R)-2-(1,2-噁啶-2-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-7-酮鈉
步驟1
(2S,5R)-6-苯甲氧基-2-(1,2-噁啶-2-基羰基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1] 辛烷-7-酮
以實施例27的相同方式，由實施例9或16的羧酸(6b，552mg，2.00mmol)與1,2-噁(261mg)，獲得標題化合物679mg(產率98.3%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.63-2.10(m,8H),2.93-2.96(br d,J=9.2Hz,1H),3.28-3.31(d,J=11.6Hz,1H),3.34(s,1H),3.61(br s,1H),3.93-4.14(m,3H),4.47(br s,1H),4.89-4.92(d,J=11.2Hz,1H),5.03-5.06(d,J=11.6Hz,1H),7.23-7.52(m,5H)；MS m/z 346[M+H]+.
步驟2
(2S,5R)-6-羥基-2-(1,2-噁啶-2-基羰基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-7-酮
以實施例17的相同方式，由上述步驟1的化合物全量，獲得標題化合物(定量的)。MS m/z 256[M+H]+。
步驟3
(2S,5R)-2-(1,2-噁啶-2-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-7-酮鈉
以實施例22的相同方式，由上述步驟2的化合物全量，獲得(2S,5R)-2-(1,2-噁啶-2-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-7-酮吡啶鎓，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和之後，經十八烷基矽膠管柱層析精製後，獲得標題化合物297mg(產率42.4%)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.64-1.97(m,8H),2.99-3.16(m,1H),3.21-3.24(d,J=12.0Hz,1H),3.54-4.37(m,6H)；MS m/z 336[M-Na+2H]+.
實施例72
(2S,5R)-N-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺鈉
步驟1
(2S,5R)-6-苯甲氧基-N-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
以實施例45的相同方式，由實施例9或16的羧酸(6b，414mg，1.50mmol)與O-(2-嗎啉基乙基)羥基胺(306mg，Huhu Technology)，獲得標題化合物629.6mg(定量的)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.60-1.73(m,1H),1.85-2.06(m,2H),2.33(br dd,J=14.4,7.6Hz,1H),2.46-2.60(m,4H),2.62-2.74(m,2H),2.80(d,J=11.8Hz,1H),2.98(br d,J=11.8Hz,1H),3.28-3.34(m,1H),3.70-3.81(m,4H),3.93(br d,J=7.2Hz,1H),3.97-4.11(m,2H),4.90(d,J=11.2Hz,1H),5.06(d,J=11.2Hz,1H),7.35-7.45(m,5H),9.93(br s,1H)；MS m/z 405[M+H]+.
步驟2
(2S,5R)-6-羥基-N-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
以實施例17的相同方式，由上述步驟1的化合物全量，獲得標題化合物452.4mg(產率96%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ：1.77-1.85(m,1H),1.86-1.98(m,1H),2.03-2.13(m,1H),2.16-2.25(m,1H),2.50-2.61(m,4H),2.68(t,J=5.4Hz,2H),3.05(d,J=11.6Hz,1H),3.12(br d,J=11.6Hz,1H),3.67-3.74(m,5H),3.84(br d,J=7.2Hz,1H),4.02-4.06(m,2H)；MS m/z 315[M+H]+.
步驟3
(2S,5R)-N-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺鈉
以實施例18的相同方式，由上述步驟2的化合物全量，獲得(2S,5R)-N-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺吡啶鎓，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和之 後，經十八烷基矽膠管柱層析精製後，獲得標題化合物30.9mg(4步驟產率21%)。
1H NMR(500MHz,D2O),δ：1.77-1.87(m,2H),1.93-2.06(m,2H),2.51-2.65(m,4H),2.67(t,J=5.5Hz,2H),3.16(br d,J=11.8Hz,1H),3.24(d,J=11.8Hz,1H),3.66-3.76(m,4H),3.85(br d,J=5.0Hz,1H),3.95(t,J=5.5Hz,2H),4.13(br s,1H)；MS m/z 395[M-Na+2H]+.
實施例73
(2S,5R)-7-側氧基-N-[2-(哌-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
步驟1
4-{2-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}哌-1-羧酸第三丁酯
以實施例27的相同方式，由實施例9或16的羧酸(6b，552mg，2.00mmol)與4-(2-(胺基氧基)哌-1-羧酸第三丁酯(735mg，以參考例7與參考例15的相同方式調製)，獲得標題化合物476.5mg(產率47.3%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.45(s,9H),1.64-2.06(m,3H),2.30-2.35(m,1H),2.58-2.66(m,4H),2.68-2.69(m,2H),2.77-2.80(d,J=11.6Hz,1H),2.96-2.99(d,J=11.6Hz,1H),3.31(br s,1H),3.79-3.82(m,4H),3.92-3.94(d,J=8.0Hz,1H),3.99-4.09(m,2H),4.88-4.92(d,J=11.2Hz,1H),5.04-5.07(d,J=11.6Hz,1H),7.34-7.42(m,5H)；MS m/z 504[M+H]+.
步驟2
4-{2-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}哌-1-羧酸第三丁酯
以實施例17的相同方式，由上述步驟1的化合物全量，獲得標題化合物(定量的)。MS m/z 414[M+H]+。
步驟3
(2S,5R)-7-側氧基-N-[2-(哌-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
以實施例59的相同方式，由上述步驟2的化合物全量，獲得4-{2-[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}哌啶-1-羧酸第三丁酯四丁基銨(定量的)。MS m/z 492[M-Bu4N]-。
以三氟乙酸將上述四丁基銨鹽全量脫保護，經十八烷基矽膠管柱層析精製後，獲得標題化合物12.3mg(產率3.3%)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.74(m,2H),1.76(m,2H),2.65-2.69(m,6H),2.96(m,4H),2.98-2.99(d,J=5.2Hz,1H),3.17-3.20(d,J=10.8Hz,1H),3.86-3.89(m,3H),4.04(br s,1H)；MS m/z 394[M+H]+.
實施例74
(2S,5R)-7-側氧基-N-[2-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
步驟1
4-{2-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯
以實施例17的相同方式，由實施例9或16的羧酸(6b，548mg，1.98mmol)與4-(2-(胺基氧基)乙基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯(921mg，以參考例7與參考例15的相同方式調製)，獲得標題化合物1.13g。MS m/z 518[M+H]+。
步驟2
4-{2-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰 基}胺基)氧基]乙基}-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯
以實施例17的相同方式，由上述步驟1的化合物全量，獲得標題化合物910mg。MS m/z 428[M+H]+。
步驟3
(2S,5R)-7-側氧基-N-[2-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
在上述步驟2的化合物全量之二氯甲烷(20mL)溶液中，加入2,6-二甲基吡啶(692μL)、三氧化硫-吡啶錯合物(945mg)，於室溫整夜攪拌。反應完畢後將反應混合液過濾，將濾液濃縮後，獲得4-{2-[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯1.67g。MS m/z 506[M-C5H5NH]-。
使上述吡啶鎓鹽(1.00g，1.19mmol)溶解於二氯甲烷(2.0mL)中，冰冷下加入三氟乙酸(2.0mL)，於0℃攪拌30分鐘。將反應液減壓濃縮，以二乙基醚清洗所得的殘渣後，以碳酸氫鈉水溶液調整至pH7，進行十八烷基矽膠管柱層析(甲醇/水=0/10至5/5)精製，冷凍乾燥後，獲得標題化合物111mg(4步驟產率23%)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.64-2.07(m,6H),2.73-2.85(m,4H),2.90-3.04(m,3H),3.13-3.28(m,5H),3.90-3.98(m,3H),4.05-4.09(m,5H)；MS m/z 408[M+H]+.
實施例75
(2S,5R)-N-[(2S)-氮雜環丁烷-2-基甲氧基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺(Ⅱ-075)
步驟1
(2S)-2-{[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}-氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯
以實施例45的相同方式，由實施例9或16的羧酸(6b，553mg，2.00mmol)與參考例21所述之(S)-2-((胺基氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(578mg)，獲得標題化合物760.1mg(產率83%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.46(s,9H),1.56-1.70(m,1H),1.88-2.07(m,3H),2.23-2.34(m,2H),2.84(d,J=11.6Hz,1H),3.02(d,J=11.6Hz,1H),3.28(br s,1H),3.77-4.03(m,4H),4.06-4.15(m,1H),4.37-4.48(m,1H),4.89(d,J=11.6Hz,1H),5.04(d,J=11.6Hz,1H),7.34-7.44(m,5H),10.63(br s,1H)；MS m/z 461[M+H]+.
步驟2
(2S)-2-{[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}-氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯
以實施例17的相同方式，藉由上述步驟1的化合物(699mg，1.52mmol)，獲得標題化合物(定量的)。
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ：1.44(s,9H),1.74-1.85(m,1H),1.86-1.99(m,1H),2.02-2.14(m,1H),2.16-2.40(m,3H),3.06(d,J=11.6Hz,1H),3.10-3.17(m,1H),3.67-3.74(m,1H),3.75-3.93(m,3H),4.01(dd,J=10.6,10.6Hz,1H),4.14(dd,J=10.6,10.6Hz,1H),4.37-4.47(m,1H)；MS m/z 371[M+H]+.
步驟3
(2S,5R)-N-[2-(2S)-氮雜環丁烷-2-基甲氧基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
以實施例59的相同方式，由上述步驟2的化合物全量，獲得(2S)-2-{[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}-氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯四丁基銨(定量的)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.01(t,J=7.2Hz,12H),1.30-2.10(m,19H),1.46(s,9H),2.12-2.39(m,3H),2.89(br d,J=12.0Hz,1H),3.23-3.39(m,9H),3.76-3.93(m,3H),3.95-4.06(m,1H),4.08-4.18(m,1H),4.33(br s,1H),4.37-4.50{m,1H)；MS m/z 449[M-Bu4N]-.
以三氟乙酸將上述四丁基銨鹽全量脫保護，經十八烷基矽膠管柱層析精製後，獲得標題化合物172.3mg(3步驟產率32%)。
1H NMR(500MHz,D2O),δ：1.71-1.83(m,1H),1.84-1.97(m,1H),1.98-2.16(m,2H),2.36-2.49(m,1H),2.50-2.61(m,1H),3.10(d,J=12.0Hz,1H),3.22-3.30(m,1H),3.92-4.12(m,5H),4.25-4.36(m,1H),4.68-4.77(m,1H)；MS m/z 351[M+H]+.
實施例76
(2S,5R)-7-側氧基-N-[(2S)-吡咯啶-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
步驟1
(2S)-2-{[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
以實施例27的相同方式，由實施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)與(S)-2-((胺基氧基)甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(649mg，以參考例7與參考例13的相同方式調製)，獲得標題化合物477mg(產率71%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.46(s,9H),1.62-1.77(m,1H),1.70-2.07(m,6H),2.21-2.37(m,1H),2.88(br d,J=12.4Hz,1H),2.98-3.10(m,1H),3.25-3.38(m,3H),3.65-4.05(m,3H),4.08-4.24(m,1H),4.90(d,J=11.6Hz,1H),5.05(d,J=11.6Hz,1H),7.32-7.46(m,5H),10.22(s,1H)；MS m/z 475[M+H]+.
步驟2
(2S)-2-{[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
以實施例17的相同方式，由上述步驟1的化合物全量，獲得標題化合物(定量的)。
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ：1.46(s,9H),1.72-2.27(m,8H),2.99-3.18(m,2H),3.25-3.56(m,2H),3.66-4.10(m,5H)；MS m/z 385[M+H]+.
步驟3
(2S,5R)-7-側氧基-N-[(2S)-吡咯啶-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
以實施例26的相同方式，由上述步驟2的化合物全量，獲得(2S)-2-{[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}吡咯啶-1-羧酸第三丁酯吡啶鎓385.6mg(產率71%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.45(s,9H),1.65-2.57(m,8H),2.96-3.12(m,1H),3.25-3.44(m,4H),3.68-4.18(m,3H),4.25(br s,1H),7.92-8.00(m,2H),8.45(dd,J=7.6,7.6Hz,1H),8.98-9.07(m,1H),10.61(br s,1H)；MS m/z 463[M-C5H5NH]-.
以三氟乙酸將上述吡啶鎓鹽全量脫保護，經十八烷基矽膠管柱層析精製後，獲得標題化合物58.1mg(3步驟產率16%)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.78-2.12(m,8H),3.04(d,J=12.4Hz,1H),3.18(br d,J=12.4Hz,1H),3.24(t,J=7.2Hz,2H),3.83(ddd,J=8.2,8.2,3.4Hz,1H),3.89-3.97(m,2H),4.04-4.11(m,2H)；MS m/z 365[M+H]+.
實施例77
(2S,5R)-7-側氧基-N-[(2R)-吡咯啶-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺(Ⅱ-077)
步驟1
(2R)-2-{[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
以實施例27的相同方式，由實施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)與參考例22所述(R)-2-(胺基氧基)甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(796mg)，獲得標題化合物336mg(產率50%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.45(s,9H),1.52-1.72(m,1H),1.80-2.09(m,6H),2.27-2.39(m,1H),2.84(br d,J=12.4Hz,1H),2.96-3.08(m,1H),3.28-3.44(m,3H),3.60-3.86(m,2H),3.89-4.06(m,1H),4.14-4.29(m,1H),4.90(d,J=11.2Hz,1H),5.06(d,J=11.2Hz,1H),7.32-7.47(m,5H),10.56(s,1H)；MS m/z 475[M+H]+.
步驟2
(2R)-2-{[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
以實施例17的相同方式，由上述步驟1的化合物全量，獲得標題化合物(定量的)。
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ：1.46(s,9H),1.73-2.27(m,8H),3.06(d,J=11.6Hz,1H),3.09-3.18(m,1H),3.24-3.40(m,2H),3.67-3.71(m,1H),3.73-4.12(m,4H)；MS m/z 385[M+H]+.
步驟3
(2S,5R)-7-側氧基-N-[(2R)-吡咯啶-2-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
以實施例59的相同方式，由上述步驟2的化合物全量，獲得(2R)-2-{[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}吡咯啶-1-羧酸第三丁酯四丁基銨(定量的)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.01(t,J=7.4Hz,12H),1.34-1.51(m,8H),1.46(s,9H),1.55-1.78(m,10H),1.80-2.01(m,4H),2.11-2.23(m,1H),2.29-2.42(m,1H),2.88(br d,J=11.2Hz,1H),3.21-3.43(m,10H),3.60-3.86(m,2H),3.88-4.07(m,2H),4.16-4.28(m,1H),4.34(br s,1H),10.62(br s,1H)；MS m/z 463[M-Bu4N+2H]+.
以三氟乙酸將上述四丁基銨鹽全量脫保護，經十八烷基矽膠管柱層析精製後，獲得標題化合物77.4mg(3步驟產率30%)。
1H NMR(500MHz,D2O),δ：1.66-2.18(m,8H),3.14(d,J=12.8Hz,1H),3.23(br d,J=12.8Hz,1H),3.30(t,J=7.3Hz,2H),3.89(ddd,J=8.2,8.2,3.4Hz,1H),3.92-4.01(m,2H),4.09-4.18(m,2H)；MS m/z 365[M+H]+.
實施例78
(2S,5R)-7-側氧基-N-[(2S)-哌啶-2-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺(Ⅱ-078)
步驟1
(2S)-2-{[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸第三丁酯
以實施例45的相同方式，由實施例9或16的羧酸(6b，276mg，1.00mmol)與參考例23所述之(S)-2-((胺基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(300mg)，獲得標題化合物353.3mg(產率72%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.30-1.75(m,7H),1.46(s,9H),1.90-2.10(m,2H),2.22-2.34(m,1H),2.72-2.90(m,1H),2.85(d,J=11.2Hz,1H),3.09(br d,J=11.2Hz,1H),3.26-3.32(m,1H),3.68-3.84(m,1H),3.90-4.01(m,2H),4.06-4.15(m,1H),4.44-4.58(m,1H),4.90(d,J=11.4Hz,1H),5.05(d,J=11.4Hz,1H),7.35-7.46(m,5H),10.14(br s,1H)；MS m/z 489[M+H]+.
步驟2
(2S)-2-{[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸第三丁酯
以實施例17的相同方式，由上述步驟1的化合物全量，獲得標題化合物(定量的)。
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ：1.33-1.70(m,5H),1.45(s,9H),1.74-2.00(m,3H),2.03-2.12(m,1H),2.17-2.26(m,1H),2.82-2.93(m,1H),3.06(d,J=12.0Hz,1H),3.14(br d,J=12.0Hz,1H),3.68-3.92(m,1H),3.84(br d,J=6.8Hz,1H),3.92-4.08(m,3H),4.43-4.51(m,1H)；MS m/z 399[M+H]+.
步驟3
(2S,5R)-7-側氧基-N-[(2S)-哌啶-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
以實施例59的相同方式，由上述步驟2的化合物全量，獲得(2S)-2-{[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸第三丁酯四丁基銨(定量的)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.01(t,J=7.2Hz,12H),1.14-1.79(m,23H),1.45(s,9H),1.84-2.00(m,1H),2.12-2.23(m,1H),2.24-2.38(m,1H),2.72-2.83(m,1H),2.92(br d,J=12.8Hz,1H),3.21-3.34(m,8H),3.36-3.45(m,1H),3.72-4.18(m,4H),4.35(br s,1H),4.45-4.56(m,1H)；MS m/z 477[M-Bu4N]-.
以三氟乙酸將上述四丁基銨鹽全量脫保護，經十八烷基矽膠管柱層析精製後，獲得標題化合物52.8mg(3步驟產率19%)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.31-1.60(m,3H),1.68-1.89(m,5H),1.92-2.10(m,2 H),2.82-2.91(m,1H),3.05(d,J=12.0Hz,1H),3.18(br d,J=12.0Hz,1H),3.26-3.40(m,2H),3.87(dd,J=11.8,9.0Hz,1H),3.94(br d,J=7.2Hz,1H),3.97(dd,J=11.8,3.4Hz,1H),4.07-4.12(m,1H)；MS m/z 377[M-H]-.
實施例79
(2S,5R)-N-[氮雜環丁烷-3-基氧基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
步驟1
3-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯
以實施例27的相同方式，由實施例9或16的羧酸(6b，413mg，1.50mmol)與3-(胺基氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(375mg)，以參考例7與參考例13的相同方式調製)，獲得標題化合物558mg(產率84%)。
[α]D 24-17.0°(c 0.30,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.43(s,9H),1.57-1.70(m,1H),1.84-2.07(m,2H),2.31(br dd,J=14.6,7.4Hz,1H),2.41(d,J=11.4Hz,1H),3.01(br d,J=11.4Hz,1H),3.29-3.34(m,1H),3.93-4.03(m,2H),4.05-4.16(m,2H),4.69-4.76(m,1H),4.90(d,J=11.6Hz,1H),5.05(d,J=11.6Hz,1H),7.33-7.45(m,5H),8.18(br s,1H)；MS m/z 447[M+H]+.
步驟2
3-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯
以實施例17的相同方式，藉由上述步驟1的化合物(543mg，1.22mmol)，獲得標題化合物428mg(99%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ：1.44(s,9H),1.72-1.84(m,1H),1.85-1.99(m,1H),2.00-2.11(m,1H),2.15-2.24(m,1H),3.00(d,J=11.6Hz,1H),3.11(br d,J=11.6Hz,1H),3.69(br s,1H),3.85(br d,J=7.6Hz,1H),3.88-4.00(m,2H),4.03-4.17(m,2H),4.67-4.76(m,1H)；MS m/z 357[M+H]+.
步驟3
(2S,5R)-N-[氮雜環丁烷-3-基氧基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
以實施例59的相同方式，藉由上述步驟2的化合物(424mg，1.19mmol)，獲得3-[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]氮雜環-1-羧酸第三丁酯四丁基銨739mg(產率91%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.01(t,J=7.4Hz,12H),1.37-1.53(m,8H),1.44(s,9H),1.57-1.78(m,9H),1.83-1.96(m,1H),2.14-2.23(m,1H),2.34(br dd,J=15.0,7.0Hz,1H),2.79(d,J=11.6Hz,1H),3.23-3.40(m,9H),3.93(br d,J=7.6Hz,1H),3.95-4.15(m,4H),4.33-4.38(m,1H),4.70-4.78(m,1H),9.24(br s,1H)；MS m/z 435[M-Bu4N]-.
以三氟乙酸將上述四丁基銨鹽(720mg，1.06mmol)脫保護後，進行十八烷基矽膠管柱層析精製，獲得標題化合物144mg(產率40%)。
[α]D 25-69.2°(c 0.32,H2O)；1H NMR(400MHz,D2O),δ；1.67-1.78(m,1H),1.78-1.89(m,1H),1.92-2.09(m,2H),3.00(d,J=12.2Hz,1H),3.20(br d,J=12.2Hz,1H),3.97(br d,J=7.2Hz,1H),4.04-4.14(m,3H),4.25-4.33(m,2H),4.76-4.84(m,1H)；MS m/z 337[M+H]+.
實施例80
(2S,5R)-7-側氧基-N-[(3R)-吡咯啶-3-基氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
步驟1
(3R)-3-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
以實施例27的相同方式，由實施例9或16的羧酸(6b，553mg，2.00mmol)與參考例13所述之(R)3-(胺基氧基)吡咯啶-1-羧酸酯(606mg)，獲得標題化合物904.6mg(產率98.3%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.46(s,9H),1.61-1.68(m,1H),1.83-2.09(m,3H),2.13-2.19(m,1H),2.28-2.34(m,1H),2.75(d,J=11.6Hz,1H),3.03(br d,J=11.6Hz,1H),3.31-3.37(m,5H),3.96(d,J=6.8Hz,1H),4.68(br s,1H),4.90(d,J=11.6Hz,1H),5.05(d,J=11.6Hz,1H),7.26-7.43(m,5H),9.06-9.20(m,1H)；MS m/z 461[M+H]+.
步驟2
(3R)-3-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
以實施例17的相同方式，藉由上述步驟1的化合物(805mg，1.75mmol)，獲得標題化合物(定量的)。
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ：1.46(s,9H),1.75-2.12(m,4H),2.15-2.28(m,2H),3.06(d,J=11.6Hz,1H),3.13(br d,J=11.6Hz,1H),3.25-3.50(m,2H),3.60(br d,J=12.8Hz,1H),3.70(br s,1H),3.87(br d,J=7.2Hz,1H),4.34-4.38(m,1H),4.56-4.63(m,1H)；MS m/z 371[M+H]+.
步驟3
(2S,5R)-7-側氧基-N-[(3R)-吡咯啶-3-基氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
以實施例59的相同方式，由上述步驟2的化合物全量，獲得(3R)-3-[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]吡咯啶-]-羧酸第三丁酯四丁基銨(定量的)。
MS m/z 449[M-Bu4N]-。
以三氟乙酸將上述四丁基銨鹽全量脫保護，經十八烷基矽膠管柱層析精製，獲得標題化合物204mg(3步驟產率33%)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.67-1.88(m,2H),1.92-2.15(m,3H),2.17-2.26(m,1H),3.02(d,J=12.0Hz,1H),3.20(br d.J=12.0Hz,1H),3.27-3.44(m,3H),3.48(d,J=12.8Hz,1H),3.96(br d,J=7.2Hz,1H),4.06-4.11(m,1H),4.69-4.74(m,1H)；MS m/z 349[M-H]-.
實施例81
(2S,5R)-7-側氧基-N-[(3S)-吡咯啶-3-基氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺(Ⅱ-081)
步驟1
(3S)-3-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
以實施例27的相同方式，由實施例9或16的羧酸(6b，553mg，2.00mmol)與參考例24所述之(S)3-(胺基氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(606mg)，獲得標題化合物920.4mg(定量的)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.46(s,9H),1.61-1.68(m,1H),1.89-2.09(m,3H),2.15-2.19(m,1H),2.28-2.34(m,1H),2.75(d,J=11.6Hz,1H),2.95-3.06(m,1H),3.31(br s,1H),3.35-3.68(m,4H),3.97(d,J=7.6Hz,1H),4.60(br d,J=23.2Hz,1H),4.90(d,J=11.6Hz,1H),5.05(d,J=11.6Hz,1H),7.26-7.43(m,5H),9.08(br d,J=23.2Hz,1H)；MS m/z 461[M+H]+.
步驟2
(3S)-3-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
以實施例17的相同方式，藉由上述步驟1的化合物(869mg，1.89mmol)，獲得標題化合物(定量的)。
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ：1.47(s,9H),1.75-2.12(m,4H),2.13-2.25(m,2H),3.05(d,J=12.0Hz,1H),3.13(br d,J=12.0Hz,1H),3.25-3.50(m,2H),3.61(br d,J=13.2Hz,1H),3.70(br s,1H),3.86(br d,J=7.2Hz,1H),4.32-4.38(m,1H),4.54-4.62(m,1H)；MS m/z 371[M+H]+.
步驟3
(2S,5R)-7-側氧基-N-[(3S)-吡咯啶-3-基氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
以實施例59的相同方式，由上述步驟2的化合物全量，獲得(3S)-3-[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯四丁基銨(定量的)。
MS m/z 449[M-Bu4N]-。
以三氟乙酸將上述四丁基銨鹽全量脫保護，經十八 烷基矽膠管柱層析精製後，獲得標題化合物170.7mg(3步驟產率26%)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.71-1.92(m,2H),1.95-2.18(m,3H),2.21-2.30(m,1H),3.07(d,J=12.2Hz,1H),3.24(br d,J=12.2Hz,1H),3.31-3.45(m,3H),3.51(d,J=13.6Hz,1H),3.99(br d,J=6.0Hz,1H),4.10-4.14(m,1H),4.72-4.77(m,1H)；MS m/z 349[M-H]-.
實施例82
(2S,5R)-N-[氮雜環丁烷3-基甲氧基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺(Ⅱ-082)
步驟1
3-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯
以實施例45的相同方式，由實施例9或16的羧酸(6b，553mg，2.00mmol)與參考例25所述之3-((胺基氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(564mg)，獲得標題化合物699.7mg(產率76%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.43(s,9H),1.54-1.70(m,1H),1.87-2.06(m,2H),2.27-2.35(m,1H),2.75(d,J=11.6Hz,1H),2.80-2.90(m,1H),3.01(br d,J=11.6Hz,1H),3.32(br s,1H),3.68-3.76(m,2H),3.94(br d,J=7.6Hz,1H),4.00-4.15(m,4H),4.90(d,J=11.8Hz,1H),5.05(d,J=11.8Hz,1H),7.35-7.44(m,5H),9.08(br s,1H)；MS m/z 461[M+H]+.
步驟2
3-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯
以實施例17的相同方式，藉由上述步驟1的化合物(642mg，1.39mmol)，獲得標題化合物(定量的)。
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ：1.43(s,9H),1.74-1.85(m,1H),1.86-1.97(m,1H),2.04-2.13(m,1H),2.16-2.24(m,1H),2.84-2.94(m,1H),3.05(d,J=11.6Hz,1H),3.13(br d,J=11.6Hz,1H),3.68-3.82(m,3H),3.83(br d,J=6.8Hz,1H),3.97-4.06(m,4H)；MS m/z 371[M+H]+.
步驟3
(2S,5R)-N-[氮雜環丁烷-3-基甲氧基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
以實施例59的相同方式，由上述步驟2的化合物全量，獲得3-[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯四丁基銨(定量的)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.01(t,J=7.2Hz,12H),1.37-1.51(m,8H),1.46(s,9H),1.54-1.75(m,9H),1.82-1.97(m,1H),2.13-2.25(m,1H),2.29-2.40(m,1H),2.77-2.95(m,2H),3.24-3.40(m,9H),3.64-4.16(m,7H),4.36(br s,1H),9.18(br s,1H)；MS m/z 449[M-Bu4N]-.
以三氟乙酸將上述四丁基銨鹽全量脫保護，經十八烷基矽膠管柱層析精製後，獲得標題化合物164.7mg(3步驟產率34%)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.65-1.89(m,2H),1.92-2.06(m,2H),3.06(d,J=12.4Hz,1H),3.10-3.22(m,2H),3.90-4.00(m,5H),4.07-4.14(m,3H)；MS m/z 351[M+H]+.
實施例83
(2S,5R)-7-側氧基-N-[(3R)-哌啶-3-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
步驟1
(3R)-3-{[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸第三丁酯
以實施例27的相同方式，由實施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)與(R)-3-((胺基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(527mg，以參考例7與參考例13的相同方式調製)，獲得標題化合物333mg(產率48%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.15-2.10(m,8H),1.45(s,9H),2.25-2.40(m,1H),2.70-3.08(m,4H),3.27-3.37(m,1H),3.65-4.00(m,5H),4.90(d,J=11.2Hz,1H),5.05(d,J=11.2Hz,1H),7.34-7.46(m,5H),9.22(br s,1H)；MS m/z 489[M+H]+.
步驟2
(3R)-3-{[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基] 羰基}胺基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸第三丁酯
以實施例17的相同方式，由上述步驟1的化合物全量，獲得標題化合物(定量的)。
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ：1.24-1.37(m,1H),1.40-1.56(m,1H),1.45(s,9H),1.64-1.73(m,1H),1.75-2.00(m,4H),2.03-2.13(m,1H),2.15-2.26(m,1H),2.65-2.95(m,2H),3.06(d,J=12.0Hz,1H),3.13(br d,J=12.0Hz,1H),3.67-3.91(m,5H),4.01-4.08(m,1H)；MS m/z 399[M+H]+.
步驟3
(2S,5R)-7-側氧基-N-[(3R)-哌啶-3-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
以實施例59的相同方式，藉由上述步驟2的化合物全量，獲得(3R)-3-{[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸第三丁酯四丁基銨(定量的)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.01(dd,J=7.6,6.8Hz,12H),1.11-1.99(m,23H),1.46(s,9H),2.12-2.24(m,1H),2.30-2.42(m,1H),2.67-2.96(m,3H),3.19-3.38(m,9H),3.70-3.99(m,5H),4.35(br s,1H),9.16(br s,1H)；MS m/z 477[M-Bu4N]-.
以三氟乙酸將上述四丁基銨鹽全量脫保護，經十八烷基矽膠管柱層析精製後，獲得標題化合物106mg(3步驟產率41%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.16-1.28(m,1H),1.54-1.88(m,5H),1.92-2.16(m,3H),2.72(t,J=12.2Hz,1H),2.81(ddd,J=12.8,12.8,3.5Hz,1H),3.02(d,J=12.0Hz,1H),3.15-3.28(m,2H),3.37-3.44(m,1H),3.70(dd,J=10.3,7.6Hz,1H),3.79(dd,J=10.3,5.0Hz,1H),3.88-3.94(m,1H),4.06-4.10(m,1H)；MS m/z 377[M-H]-.
實施例84
(2S,5R)-7-側氧基-N-[哌啶-4-基氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
步驟1
4-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
以實施例27的相同方式，由實施例9或16的羧酸(6b，552mg，2.00mmol)與4-(胺基氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.08g，以參考例7與參考例13的相同方式調製)，獲得標題化合物688.5mg(產率72.5%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.43(s,9H),1.58-1.66(m,5H),1.85-2.02(m,2H),2.27(m,1H),2.75-2.77(br d,J=11.6Hz,1H),2.99-3.02(d,J=11.6Hz,1H),3.07-3.13(m,2H),3.29(s,1H),3.71-3.77(m,2H),3.94-3.96(d,J=7.2Hz,1H),3.98-4.08(m,1H),4.86-4.90(d,J=11.2Hz,1H),5.01-5.05(d,J=11.2Hz,1H),7.34-7.41(m,5H),9.02(br s,1H)；MS m/z 475[M+H]+.
步驟2
4-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
以實施例17的相同方式，由上述步驟1的化合物全量，獲得標題化合物(定量的)。MS m/z 385[M+H]+。
步驟3
(2S,5R)-7-側氧基-N-[哌啶-4-基氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
以實施例17的相同方式，由上述步驟2的化合物全量，獲得4-[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯四丁基銨(定量的)。MS m/ z 463[M-Bu4N]-。
以三氟乙酸將上述四丁基銨鹽全量脫保護，經十八烷基矽膠管柱層析精製後，獲得標題化合物216.3mg(產率40.9%)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.69-2.08(m,8H),2.99-3.06(m,3H),3.18-3.21(d,J=12.0Hz,1H),3.26-3.31(m,2H),3.96-3.97(d,J=3.2Hz,1H),4.08-4.12(m,2H)；MS m/z 365[M+H]+.
實施例85
(2S,5R)-7-側氧基-N-[哌啶-4-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
步驟1
4-{[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸第三丁酯
以實施例27的相同方式，由實施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)與4-((胺基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(749mg，以參考例7與參考例13的相同方式調製)，獲得標題化合物360.3mg(產率52%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.12-1.30(m,2H),1.45(s,9H),1.55-1.69(m,1H),1.70-1.79(m,2H),1.80-2.07(m,3H),2.27-2.38(m,1H),2.60-2.80(m,2H),2.76(d,J=11.8Hz,1H),3.01(br d,J=11.8Hz,1H),3.31(br s,1H),3.68-3.83(m,2H),3.94(br d,J=7.2Hz,1H),4.02-4.20(m,2H),4.91(d,J=11.4Hz,1H),5.05(d,J=11.4Hz,1H),7.35-7.44(m,5H),9.04(br s,1H)；MS m/z 489[M+H]+.
步驟2
4-{[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸第三丁酯
以實施例17的相同方式，由上述步驟1的化合物全量，獲得標題化合物(定量的)。
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ：1.11-1.23(m,2H),1.45(5,9H),1.74-1.97(m,5H),2.02-2.11(m,1H),2.15-2.23(m,1H),2.66-2.88(m,2H),3.06(d,J=11.2Hz,1H),3.09-3.16(m,1H),3.67-3.76(m,3H),3.82(br d,J=6.8Hz,1H),4.07(br d,J=13.6Hz,2H)；MS m/z 399[M+H]+.
步驟3
(2S,5R)-7-側氧基-N-[哌啶-4-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
以實施例17的相同方式，由上述步驟2的化合物全量，獲得4-{[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸第三丁酯四丁基銨504mg(產率95%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.01(t,J=7.2Hz,12H),1.17-1.82(m,21H),1.43(s,9H),1.82-1.95(m,2H),2.12-2.22(m,1H),2.31-2.40(m,1H),2.63-2.78(m,2H),2.84(d,J=12.0Hz,1H),3.16-3.38(m,9H),3.70-3.86(m,2H),3.91(br d,J=7.6Hz,1H),4.00-4.19(m,2H),4.34(br s,1H),9.15(br s,1H)；MS m/z 477[M-Bu4N]-.
以三氟乙酸將上述四丁基銨鹽全量脫保護，經十八烷基矽膠管柱層析精製後，獲得標題化合物103mg(3步驟產率37%)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.30-1.46(m,2H),1.68-2.11(m,7H),2.85-2.95(m,2H),3.03(d,J=12.0Hz,1H),3.19(br d,J=12.0Hz,1H),3.34(br d,J=12.0Hz,2H),3.73(d,J=6.0Hz,2H),3.93(d,J=7.2Hz,1H),4.06-4.14(m,1H)；MS m/z 377[M-H]-.
實施例86
(2S,5R)-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮 雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺鈉
步驟1
(2S,5R)-6-苯甲氧基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
以實施例45的相同方式，由實施例9或16的羧酸(6b，552mg，2.00mmol)與O-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)羥基胺(386mg，以參考例7與參考例13的相同方式調製)，獲得標題化合物770mg(定量的)。
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ：1.70-1.71(m,1H),1.81-1.96(m,2H),2.09-2.14(m,1H),2.90-2.93(br d,J=11.6Hz,1H),3.14(m,1H),3.80-3.85(m,2H),4.12(m,1H),4.22-4.35(m,2H),4.85-4.96(dd,J=11.2Hz,2H),7.05(s,1H),7.22-7.41(m,6H),8.05(s,1H)；MS m/z 386[M+H]+.
步驟2
(2S,5R)-6-羥基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
以實施例17的相同方式，由上述步驟1的化合物全量，獲得標題化合物(定量的)。MS m/z 296[M+H]+。
步驟3
(2S,5R)-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺鈉
以實施例18的相同方式，由上述步驟2的化合物全量，獲得(2S,5R)-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺吡啶鎓，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和之後，經十八烷基矽膠管柱層析精製後，獲得標題化合物63.6mg(產率8.00%)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.66-1.85(m,2H),1.97-2.09(m,2H),2.94-2.97(d,J=12.0Hz,1H),3.14-3.17(d,J=11.6Hz,1H),3.87-3.89(d,J=7.2Hz,1H),4.07(s,1H),4.13-4.15(m,2H),4.23-4.26(m,2H),7.00(s,1H),7.19(s,1H),7.86(s,1H)；MS m/z 376[M-Na+2H]+.
實施例87
(2S,5R)-7-側氧基-N-[2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺鈉
步驟1
(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-N-[2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基]-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
以實施例27的相同方式，由實施例9或16的羧酸(6b，690mg，2.50mmol)與O-(2-(1H-吡咯-1-基)乙基)羥基胺(450.5mg，以參考例7與參考例15的相同方式調製)，獲得標題化合物506mg(產率52.6%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.60-1.65(m,1H),1.87-2.03(m,2H),2.26-2.31(m,1H),2.66-2,69(d,J=11.6Hz,1H),2.93-2.96(br d,J=11.6Hz,1H),3.29(br s,1H),3.88-3.90(d,J=7.6Hz,1H),4.09-4.23(m,4H),4.87-4,90(d,J=11.6Hz,1H),5,02-5.05(d,J=11.6Hz,1H),6.17(s,2H),6.71(s.2H),7,33-7.43(m,5H)；MS m/z 385[M+H]+.
步驟2
(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-N-[2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基]-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
以實施例17的相同方式，由上述步驟1的化合物全量，獲得標題化合物(定量的)。MS m/z 295[M+H]+。
步驟3
(2S,5R)-7-側氧基-N-[2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮 雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺鈉
以實施例22的相同方式，由上述步驟2的化合物全量，獲得(2S,5R)-7-側氧基-N-[2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺吡啶鎓，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和之後，經十八烷基矽膠管柱層析精製後，獲得標題化合物153mg(產率29.4%)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.64-1.83(m,2H),1.91-2.08(m,2H),2.91-2.94(d,J=12.0Hz,1H),3.13-3.16(br d,J=12.0Hz,1H),3.87-3.89(d,J=11.6Hz,1H),4.05-4.09(m,5H),6.17(s,2H),6.74(s,2H)；MS m/z 375[M-Na+2H]+.
實施例88
1-{2-[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}-1H-咪唑-2-磺酸二鈉
藉由實施例86、步驟3的十八烷基矽膠管柱層析精製分餾，獲得標題化合物71.6mg(產率7.16%)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.66-1.73(m,1H),1.76-1.86(m,1H),1.92-2.08(m,2H),2.96-2.99(d,J=12.0Hz,1H),3.17-3.20(d,J=12.4Hz,1H),3.92-3.94(d,J=8.0Hz,1H),4.07-4.08(d,J=3.2Hz,1H),4.22-4.24(m,2H),4.41-4.44(m,2H),7.53(s,1H),7.61(s,1H)；MS m/z 456[M-2Na+3H]+.
實施例89
(2S,5R)-N-[2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙氧基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺鈉
步驟1
(2S,5R)-6-苯甲氧基-N-[2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙氧基]-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
以實施例45的相同方式，由實施例9或16的羧酸(6b，428mg， 1.55mmol)與2-(胺基氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(244mg，Huhu Technology)，獲得標題化合物269.2mg(產率46%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.50-1.70(m,1H),1.87-2.10(m,2H),2.24-2.37(m,1H),2.78(d,J=12.0Hz,1H),2.91(s,3H),2.97(s,3H),3.03(br d,J=12.0Hz,1H),3.26-3.32(m,1H),3.90-3.96(m,1H),4.50-4.67(m,2H),4.90(d,J=11.4Hz,1H),5.04(d,J=11.4Hz,1H),7.35-7.45(m,5H),10.04(br s,1H)；MS m/z 377[M+H]+.
步驟2
(2S,5R)-N-[2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙氧基]-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
以實施例17的相同方式，由上述步驟1的化合物全量，獲得標題化合物(定量的)。
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ：1.73-1.84(m,1H),1.85-1.99(m,1H),2.02-2.12(m,1H),2.16-2.26(m,1H),2.95(s,3H),3.02-3.15(m,2H),3.05(s,3H),3.67-3.73(m,1H),3.85(br d,J=7.2Hz,1H),4.57-4.68(m,2H)；MS m/z 287[M+H]+.
步驟3
(2S,5R)-N-[2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙氧基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺鈉
以實施例18的相同方式，由上述步驟2的化合物全量，獲得(2S,5R)-N-[2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙氧基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺吡啶鎓，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和之後，經十八烷基矽膠管柱層析精製後，獲得標題化合物180.0mg(2步驟產率65%)。
1H NMR(500MHz,D2O),δ：1.72-1.85(m,2H),1.89-2.20(m,2H),2.86(s,3H),2.99(s,3H),3.11(br d,J=11.8Hz,1H),3.28(br d,J=11.8Hz,1H),3.76-3.81(m,1H),4.08-4.12(m,1H),4.49(s,2H)；MS m/z 367[M-Na+2H]+.
實施例90
(2S,5R)-7-側氧基-N-[2-側氧基-2-(哌基-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
步驟1
4-{[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙醯基}哌-1-羧酸第三丁酯
以實施例27的相同方式，由實施例9或16的羧酸(6b，552mg，2.00mmol)與4-(2-(胺基氧基)乙醯基)哌-1-羧酸第三丁酯(686.2mg，以參考例14與參考例15的相同方式調製)，獲得標題化合物499.8mg(產率48.3%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.43(s,9H),1.67(m,1H),1.90-2.04(m,2H),2.26-2.31(m,1H),2.75-2.78(d,J=11.6Hz,1H),3.01-3.04(d,J=11.6Hz,1H),3.33(m,3H),3.45(m,4H),3.58(m,2H),3.92-3.94(d,J=11.2Hz,1H),4.53-4.56(d,J=14.4Hz,1H),4.60-4.63(d,J=14.4Hz,1H),4.88-4.92(d,J=11.6Hz,1H),5.02-5.07(d,J=11.6Hz,1H),7.26-7.43(m,5H)；MS m/z 518[M+H]+.
步驟2
4-{[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙醯基}哌-1-羧酸第三丁酯
以實施例17的相同方式，由上述步驟1的化合物全量，獲得標題化合物(定量的)。MS m/z 428〔M+H〕+。
步驟3
(2S,5R)-7-側氧基-N-[2-側氧基-2-(哌-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)- 1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
以實施例17的相同方式，由上述步驟2的化合物全量，獲得4-{[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙醯基}哌-1-羧酸第三丁酯四丁基銨(定量的)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.00(m,12H),1.40(m,8H),1.43(s,9H),1.62(m,8H),1.84-1.94(m,1H),2.08(m,1H),2.16-2.20(m,1H),2.29-2.34(m,1H),2.81-2.84(d,J=12.0Hz,1H),3.35-3.37(m,3H),3.45(m,4H),3.54(m,2H),3.89-3.92(d,J=12.4Hz,1H),4.09-4.14(m,8H),4.31(br s,1H),4.51-4.59(d,J=14.4Hz,1H),4.61-4.65(d,J=14.4Hz,1H)；MS m/z 508[M-Bu4N+H]+.
以三氟乙酸將上述四丁基銨鹽全量脫保護，經十八烷基矽膠管柱層析精製後，獲得標題化合物149.8mg(產率38.1%)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.17-1.89(m,2H),1.96-2.12(m,2H),3.05-3.08(d,J=12.4Hz,1H),3.19-3.26(dt,J=5.2,16.8Hz,4H),3.22(m,1H),3.68-3.75(dt,J=5.2,16.8Hz,4H),3.94-3.96(d,J=5.6Hz,1H),4.11-4.12(br s,1H),4.61-4.68(m,2H)；MS m/z 408[M+H]+.
實施例91
(2S,5R)-N-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙氧基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺鈉
步驟1
(2S,5R)-6-苯甲氧基-N-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙氧基]-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
以實施例27的相同方式，由實施例9或16的羧酸(6b，690mg，2.50mmol)與2-(胺基氧基)-1-嗎啉基乙酮(641mg，以參考例14與參考例15的相同方式調製)，獲得標題化合物941.9mg(產率90.0%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.61-1.66(m,1H),1.91-2.04(m,2H),2.21-2.31(m, 1H),2.77-2.79(d,J=11.6Hz,1H),2.96-2.97(d,J=4.4Hz,1H),3.01-3.04(br d,J=11.2Hz,1H),3.29-3.38(m,4H),3.57-3.70(m 4H),3.92-3.94(d,J=7.2Hz,1H),4.52-4.66(dd,J=11.6,14.4Hz,2H),4.87-4.91(d,J=11.6Hz,1H),5.02-5.05(d,J=11.6Hz,1H),7.36-7.47(m,5H)；MS m/z 419[M+H]+.
步驟2
(2S,5R)-6-羥基-N-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙氧基]-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
以實施例17的相同方式，由上述步驟1的化合物全量，獲得標題化合物(定量的)。MS m/z 329[M+H]+。
步驟3
(2S,5R)-N-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙氧基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺鈉
以實施例22的相同方式，由上述步驟2的化合物全量，獲得(2S,5R)-N-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙氧基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺吡啶鎓，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和之後，經十八烷基矽膠管柱層析精製後，獲得標題化合物152mg(產率15.7%)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.67-1.85(m,2H),1.92-2.04(m,2H),3.00-3.03(d,J=12.0Hz,1H),3.15-3.18(d,J=12.0Hz,1H),3.37-3.47(m,4H),3.60-3.62(m,4H),3.90-3.92(d,J=6.4Hz,1H),4.6(br s,1H),4.62-4.68(m,2H)；MS m/z409[M-Na+2H]+.
實施例92
(2S,5R)-N-[2-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-2-側氧基乙氧基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
步驟1
4-{[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙醯基}-1,4-二氮雜環庚烷-1-第三丁酯
以實施例27的相同方式，由實施例9或16的羧酸(6b，690mg，2.50mmol)與參考例15所述之4-(2-(胺基氧基)乙醯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯(1.298g)，獲得標題化合物517.6mg(產率38.9%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.44(s,9H),1.58(m,1H),1.83-1.96(m,3H),2.27(m,1H),2.75(m,1H),2.99(m,1H),3.30-3.80(m,9H),3.90(br s,1H),4.58(m,2H),4.88(m,1H),5.03(m,1H),7.24-7.37(m,5H)；MS m/z 532[M+H]+.
步驟2
4-{[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙醯基}-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯
以實施例17的相同方式，由上述步驟1的化合物全量，獲得標題化合物(定量的)。MS m/z 442[M+H]+。
步驟3
(2S,5R)-N-[2-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-2-側氧基乙氧基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
以實施例17的相同方式，由上述步驟2的化合物全量，獲得4-{[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙醯基}-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯四丁基銨(定量的)。MS m/z 520[M-Bu4N]-。
以三氟乙酸將上述四丁基銨鹽(742.4mg，0.973mmol)脫保護，經十八烷基矽膠管柱層析精製後，獲得標題化合物153.1mg(產率37.3%)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.71-1.89(m,2H),1.97-2.16(m,4H),3.06-3.10(d,J=12.0Hz,1H),3.19-3.22(d,J=12.4Hz,1H),3.25-3.29(m,3H),3.36-3.39(m,2H),3.50-3.60(m,2H),3.73-3.75(m,2H),3.94-3.95(d,J=7.2Hz,1H),4.11(s,1H),4.62-4.69(m,2H)；MS m/z 422[M+H]+.
實施例93
(2S,5R)-7-側氧基-N-[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺鈉
步驟1
(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-N-[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙氧基]-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
以實施例27的相同方式，由實施例9或16的羧酸(6b，550mg，2.00mmol)與1-(2-(胺基氧基)乙基)吡咯啶-2-酮(518.4mg)，獲得標題化合物699.5mg(產率86.9%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.60-1.66(m,1H),1.92-2.11(m,4H),2.26-2.31(m,1H),2.40-2.44(m,2H),2.78-2.81(br d,J=12.0Hz,1H),3.06-3.09(d,J=11.6Hz,1H),3.27(br s,1H),3.33-3.38(m,1H),3.44-3.54(m,2H),3.68-3.74(m,1H),3.94-4.14(m,3H),4.87-4.90(d,J=11.2Hz,1H),5.02-5.04(d,J=11.2Hz,1H),7.26-7.42(m,5H),10.10(br s,1H)；MS m/z 403[M+H]+.
步驟2
(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-N-[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙氧基]-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
以實施例17的相同方式，由上述步驟1的化合物全量，獲得標題化合物(定量的)。MS m/z 313[M+H]+。
步驟3
(2S,5R)-7-側氧基-N-[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺鈉
以實施例22的相同方式，由上述步驟2的化合物全量，獲得(2S,5R)-7-側氧基-N-[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺吡啶鎓，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和之後，經十八烷基矽膠管柱層析精製後，獲得標題化合物460.6mg(產率64.2%)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.67-1.73(m,1H),1.79-1.87(m,1H),1.90-2.06(m,4H),2.30-2.34(t,J=8.4Hz,1H),3.01-3.08(d,J=12.4Hz,1H),3.19-3.22(d,J=12.0Hz,1H),3.38-3.50(m,4H),3.93-3.99(m,3H),4.09(br s,1H)；MS m/z 393[M-Na+2H]+.
實施例94
(2S,5R)-7-側氧基-N-[2-(2-側氧基咪唑啶-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺鈉
步驟1
(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-N-[2-(2-側氧基咪唑啶-1-基)乙氧基]-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
以實施例45的相同方式，由實施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)與1-(2-(胺基氧基)乙基)咪唑啶-2-酮(512mg，以參考例7與參考例15相同方式調製)，獲得標題化合物347mg(產率61%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.50-1.68(m,1H),1.91-2.06(m,2H),2.24-2.35(m,1H),2.80(d,J=12.0Hz,1H),3.06(br d,J=12.0Hz,1H),3.21-3.39(m,2H),3.40-3.68(m,5H),3.92-4.06(m,3H),4.32(br s,1H),4.89(d,J=11.6Hz,1H),5.04(d,J=11.6Hz,1H),7.33-7.44(m,5H),10.10(br s,1H)；MS m/z 404[M+H]+.
步驟2
(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-N-[2-(2-側氧基咪唑啶-1-基)乙氧基]-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
以實施例17的相同方式，由上述步驟1的化合物全量，獲得標題化合物(定量的)。
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ：1.74-1.84(m,1H),1.87-2.13(m,2H),2.16-2.27(m,1H),3.04(d,J=11.6Hz,1H),3.11-3.18(m,1H),3.27-3.49(m,4H),3.58-3.66(m,2H),3.67-3.73(m,1H),3.85(br d,J=7.6Hz,1H),3.92-4.05(m,2H)；MS m/z 314[M+H]+.
步驟3
(2S,5R)-7-側氧基-N-[2-(2-側氧基咪唑啶-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺鈉
在上述步驟2的化合物全量之二氯甲烷(8.6mL)溶液中，加入2,6-二甲基吡啶(300μL)、三氧化硫-吡啶錯合物(410mg)，於室溫整夜攪拌。在反應液中加入二氯甲烷，過濾後，減壓濃縮，在所得的(2S,5R)-7-側氧基-N-[2-(2-側氧基咪唑啶-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺吡啶鎓486.7mg中加入碳酸氫鈉水溶液，凍結乾燥後獲得粗生成物。將所得的粗生成物經十八烷基矽膠管柱層析精製後，獲得標題化合物36.8mg(2步驟產率10%)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.59-2.08(m,4H),3.02(d,J=12.6Hz,1H),3.18(br d,J=12.6Hz,1H),3.27-3.49(m,4H),3.59-3.67(m,2H),3.90-3.98(m,3H),4.05-4.10(m,1H)；MS m/z 394[M-Na+2H]+.
實施例95
(2S,5R)-N-(2-羥基乙氧基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺鈉
步驟1
(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-N-(2-三異丙基矽基氧基乙氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
以實施例45的相同方式，由實施例9或16的羧酸(6b，553mg，2.00mmol)與O-(2-((三異丙基矽基)氧基)乙基)羥基胺(630mg，由參考例12的化合物與參考例15的相同方式調製)，獲得標題化合物695.0mg(產率71%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.00-1.20(m,21H),1.57-1.70(m,1H),1.88-2.10(m,2H),2.28-2.37(m,1H),2.78(d,J=11.6Hz,1H),2.98(br d,J=11.6Hz,1H),3.31(br s,1H),3.87-4.08(m,5H),4.90(d,J=11.4Hz,1H,5.05(d,J=11.4Hz,1H),7.35-7.45(m,5H),9.38(br s,1H)；MS m/z 492[M+H]+.
步驟2
(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-N-(2-三異丙基矽基氧基乙氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
以實施例17的相同方式，由上述步驟1的化合物全量，獲得標題化合物530.7mg(產率94%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ：1.00-1.20(m,21H),1.74-1.85(m,1H),1.86-1.99(m,1H),2.01-2.13(m,1H),2.15-2.25(m,1H),3.06(d,J=11.6Hz,1H),3.12(br d,J=11.6Hz,1H),3.69(br s,1H),3.82(br d,J=7.2Hz,1H),3.90-4.01(m,4H)；MS m/z 402[M+H]+.
步驟3
(2S,5R)-N-(2-羥基乙氧基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺鈉
以實施例59的相同方式，由上述步驟2的化合物全量，獲得(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-N-(2-三異丙基矽基氧基乙氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺四丁基銨(定量的)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：0.87-1.19(m,33H),1.36-1.98(m,18H),2.13-2.23(m,1H),2.31-2.42(m,1H)2.85(br d,J=11.6Hz,1H),3.21-3.38(m,9H),3.83-4.17(m,5H),4.35(br s,1H),9.37(br s,1H)；MS m/z 480[M-Bu4N]-.
以三氟乙酸將上述四丁基鹽全量脫保護後，經十八烷基矽膠管柱層析精製後，獲得標題化合物140.2mg(3步驟產率29%)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.65-1.88(m,2H),1.91-2.08(m,2H),3.04(d,J=12.0Hz,1H),3.18(br d,J=12.0Hz,1H),3.63-3.69(m,2H),3.85-3.96(m,3H),4.05-4.09(m,1H)；MS m/z 324[M-Na]-.
實施例96
(2S,5R)-N-(2-甲氧基乙氧基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺鈉
步驟1
(2S,5R)-6-苯甲氧基-N-(2-甲氧基乙氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
以實施例45的相同方式，由實施例9或16的羧酸(6b，414mg，1.50mmol)與O-(2-甲氧基乙基)羥基胺(190mg，Huhu Technology)，獲得標題化合物386.7mg(產率74%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.57-1.72(m,1H),1.88-2.10(m,2H),2.29-2.37(m,1H),2.78(d,J=11.8Hz,1H),2.99(br d,J=11.8Hz,1H),3.30(br s,1H),3.39(s,3H),3.63(t,J=4.4Hz,2H),3.95(br d,J=7.6Hz,1H),4.01-4.15(m,2H),4.90(d,J=11.4Hz,1H),5.05(d,J=11.4Hz,1H),7.35-7.45(m,5H),9.32(br s,1H)；MS m/z 350[M+H]+.
步驟2
(2S,5R)-6-羥基-N-(2-甲氧基乙氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環 [3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
以實施例17的相同方式，由上述步驟1的化合物全量，獲得標題化合物272.4mg(產率95%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ：1.74-1.85(m,1H),1.86-1.98(m,1H),2.02-2.12(m,1H),2.16-2.25(m,1H),3.08(d,J=11.6Hz,1H),3.12(br d,J=11.6Hz,1H),3.37(s,3H),3.61-3.65(m,2H),3.67-3.72(m,1H),3.82(br d,J=8.4Hz,1H),3.99-4.03(m,2H)；MS m/z 260[M+H]+.
步驟3
(2S,5R)-N-(2-甲氧基乙氧基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺鈉
以實施例18的相同方式，由上述步驟2的化合物全量，獲得(2S,5R)-N-(2-甲氧基乙氧基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺吡啶鎓，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和之後，經十八烷基矽膠管柱層析精製後，獲得標題化合物247.4mg(2步驟產率62%)。
1H NMR(500MHz,D2O),δ：1.69-1.78(m,1H),1.78-1.88(m,1H),1.93-2.01(m,1H),2.01-2.09(m,1H),3.06(d,J=12.3Hz,1H),3.20(br d,J=12.3Hz,1H),3.28(s,3H),3.57-3.62(m,2H),3.94(br d,J=6.5Hz,1H),3.94-3.99(m,2H),4.08-4.13(m,1H)；MS m/z 340[M-Na+2H]+.
實施例97
(2S,5R)-N-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺鈉
步驟1
(2S,5R)-6-苯甲氧基-N-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
以實施例45的相同方式，由實施例9或16的羧酸(6b，414mg，1.50mmol)與O-(2-(甲基磺醯基)乙基)羥基胺(279mg，Huhu Technology)，獲得標題化合物293mg(產率49%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.44-1.70(m,1H),1.90-2.10(m,2H),2.24-2.36(m,1H),2.74(d,J=12.0Hz,1H),3.04(br d,J=12.0Hz,1H),3.12(s,3H),3.31-3.39(m,3H),3.96(br d,J=7.6Hz,1H),4.38(br t,J=5.4Hz,2H),4.91(d,J=11.4Hz,1H),5.05(d,J=11.4Hz,1H),7.36-7.45(m,5H),9.31(br s,1H)；MS m/z 398[M+H]+.
步驟2
(2S,5R)-6-羥基-N-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺
以實施例17的相同方式，由上述步驟1的化合物全量，獲得標題化合物(定量的)。
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ：1.77-1.86(m,1H),1.87-1.99(m,1H),2.03-2.13(m,1H),2.17-2.26(m,1H),3.04(d,J=12.0Hz,1H),3.07-3.18(m,4H),3.46(t,J=5.6Hz,2H),3.68-3.74(m,1H),3.86(br d,J=6.4Hz,1H),4.30(t,J=5.6Hz,2H)；MS m/z 308[M+H]+.
步驟3
(2S,5R)-N-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺鈉
在上述步驟2的化合物全量之二氯甲烷(7.4mL)溶液中，加入2,6-二甲基吡啶(257μL)、三氧化硫-吡啶錯合物(352mg)，於室溫整夜攪拌。在所得的(2S,5R)-7-側氧基-N-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺吡啶鎓中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液中和，將有機溶劑減壓餾去之後凍結乾燥，獲得粗生成物。所得的粗生成物經十八烷基矽膠管柱層析精製後， 獲得標題化合物51.1mg(2步驟產率17%)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.65-1.86(m,2H),1.90-2.06(m,2H),3.00-3.10(m,1H),3.05(s,3H),3.06(d,J=12.0Hz,1H),3.15(br d,J=12.0Hz,1H),3.49(br t,J=5.6Hz,2H),3.86-3.93(m,1H),4.05-4.09(m,1H),4.22(br t,J=5.6Hz,1H)；MS m/z 388[M-Na+2H]+.
實施例98
(2S,5R)-5-(苯甲氧基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙醯基)哌啶-2-羧酸(Ⅳ-a2)
將(2S,5R)-5-(苯甲氧基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙醯基)哌啶-2-羧酸第三丁酯(1.50g，3.73mmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液冰冷之，加入三氟乙酸(5.0mL)，以該溫度反應30分鐘，並且於室溫反應2小時。將反應混合物減壓濃縮，在殘渣中加入水及6.5%碳酸氫鈉水溶液約調整至pH 8之後，以乙酸乙酯清洗水層。在此水層中加入5%硫酸氫鉀水溶液約調整至pH 5.6之後，以乙酸乙酯萃取水層，以飽和食鹽水清洗有機層，以無水硫酸鎂脫水，將溶劑減壓餾去，獲得標題化合物0.913g(產率71%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：以旋轉異構物之二種混合物(約6對4)觀測。1.68-1.76(m,2H),2.05-2.08(m,2H),3.14(d,J=14.4Hz,0.4H),3.27(m,1H),3.48(m,0.6H),4.15(m,1H),4.58-4.75(m,3H),5.20(m,1H),4.30-4.38(m,5H)；MS m/z 347[M+H]+.
實施例99
(2S,5R)-5-(苯甲氧基胺基)-1-(第三丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(Ⅳ-a3)
將實施例11所述的(2S,5R)-(苯甲氧基胺基)哌啶-2-羧酸2鹽酸鹽(2.00g，6.19mmol)加入1,4-二噁烷(10mL)、水(15mL)中，加入5M氫氧化鈉(3.7mL)水溶液後冰冷攪拌之。並且在混合物中加入碳酸鉀(854mg)、二碳酸二第三丁氧基羰酯(1.69g)，昇溫至室溫整夜攪拌。以檸檬酸‧一水合物將經濃縮之反應液的水溶液調整至pH 3.3，以乙酸乙酯(20mL)萃取2次，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將溶劑減壓濃縮。將所得的殘渣付諸矽膠管柱層析(乙酸乙酯)，獲得標題化合物1.879g(產率87%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.46(s,9H),1.50-1.72(m,2H),1.98-2.10(m,2H),3.12-3.19(m,2H),4.13-4.20(m,1H),4.76(d,J=11.5Hz,1H),4.70(d,J=11.5Hz,1H),4.85-4.92(m,1H),7.26-7.35(m,5H)；MS m/z 351[M+H]+.
實施例100
(2S,5R)-5-(苯甲氧基胺基)-1-(第三丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(Ⅳ-a3)之連續合成
將實施例3所述之(2S,5R)-5-(苯甲氧基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙醯基)哌啶-2-羧酸第三丁酯(66.8g，166.0mmol)之二氯甲烷(135mL)溶液冰冷之，加入三氟乙酸(135mL)，以該溫度反應30分鐘，再於室溫反應2小時，將反應混合物減壓濃縮。使殘渣溶解於乙酸乙酯(500mL)中，以25%檸檬酸一鈉(200mL)、飽和食鹽水(200mL)清洗，以無水硫酸鎂乾燥，將溶劑減壓餾去。將殘渣溶解於1,4-二噁烷(133mL)中，冰冷下加入5M氫氧化鈉(133mL)，攪拌1小時，將混合物減壓濃縮。以醚(200mL)清洗水層後，加入5M鹽酸(55mL)調整至pH 10，加入碳酸鉀(23g)、二碳酸二第三丁氧酯(44g)，整夜攪拌。將混合物的有機溶劑減壓濃縮，以醚(200mL)清洗濃縮混合物，以檸檬酸將水層調整至pH 3.9，以乙酸乙酯(500mL、250mL)萃取。以飽和食鹽水(500mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉乾燥，將溶劑減壓濃縮，獲得標題化合物48.02g(產率83%)。此化合物之儀器分析數據與實施例99者的數據一致。
實施例101
(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-1-(2-三甲基矽基乙氧基羰基)哌啶-2-羧酸(Ⅳ-a4)
將實施例11所述之(2S,5R)-(苯甲氧基胺基)哌啶-2-羧酸2鹽酸鹽(3.23g，10mmol)加入1,4-二噁烷(10mL)、水(15mL)、5M氫氧化鈉(6mL)後冰冷攪拌之。並且在混合物中加入碳酸鉀 (1.38g)、N-(三甲基矽基乙基氧基羰基氧基)丁二醯亞胺(2.85g)，昇溫至室溫整夜攪拌。以檸檬酸‧一水合物將混合物調整至pH 4，以乙酸乙酯(50mL)萃取2次。以水、飽和食鹽水清洗有機層，將溶劑減壓濃縮。將殘渣付諸矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷=1：1→1：0)，獲得標題化合物3.41g(產率86%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.01(s,9H),0.97(t,J=8.3Hz,2H),1.59-1.68(m,2H),1.97-2.02(m,2H),3.00-3.25(m,2H),4.08-4.19(m,3H),4.65(d,J=11.3Hz,1H),4.71(d,J=11.3Hz,1H),4.72-4.89(m,1H),7.23-7.32(m,5H)；MS m/z 395[M+H]+.
實施例102
(2S,5R)-N-(2-第三丁氧基羰基胺基乙氧基)-5-(苯甲氧基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙醯基)哌啶-2-甲醯胺(Ⅳ-b2-Boc-059)
使實施例98所述之(2S,5R)-5-(苯甲氧基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙醯基)哌啶-2-羧酸(0.879g，2.54mmol)及參考例9之2-(胺基氧基)乙基胺基甲酸第三丁酯(0.559g)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(11mL)，加入1-羥基苯并三唑‧一水合物(0.489g)，將其冰冷。在其中加入N-乙基-N’-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.613g)，昇溫至室溫使反應3小時。在反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取，將有機層以10%檸檬酸水溶液、水、6.5%碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依序清洗之後，將溶劑減壓餾去。將所得的油狀殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=1/2)精製，獲 得標題化合物1.07g(產率84%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：以旋轉異構物之二種化合物(約7對3)觀測。1.26(m,0.3H),1.44(s,9H),1.70(m,0.7H),1.81-2.12(m,3H),3.10(br.d,J=14.4Hz,0.3H),3.30(m,3H),3.54(br.d,J=12.4Hz,0.7H),3.87(m,2H),4.15(d,J=13.2Hz,0.7H),4.58-4.79(m,2.6H),4.90(m,0.7H),4.97(m,0.3H),5.11(m,0.7H),5.33(m,1H),7.26-7.38(m,5H),9.75(br.s,0.7H),10.48(br.s,0.3H)；MS m/z 505[M+H]+.
實施例103
(2S,5R)-N-(2-第三丁氧基羰基胺基乙氧基)-5-(苯甲氧基胺基)哌啶-2-甲醯胺(Ⅳ-c-Boc-059)
使(2S,5R)-N-(2-第三丁氧基羰基胺基乙氧基)-5-(苯甲氧基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙醯基)哌啶-2-甲醯胺(1.07g，2.06mmol)溶解於1,4-二噁烷(4.2mL)中，加水(1.1mL)並將其冰冷。在其中加入1M氫氧化鈉水溶液(6.3mL)，以該溫度反應2.5小時。在反應混合物中加入乙酸調整pH約至7，將有機溶劑減壓餾去。將所得的水溶液以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水清洗有機層，以無水硫鈉脫水，將溶劑減壓餾去。將所得的油狀殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇=9/2)精製，獲得標題化合物0.80g(產率93%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.36-1.44(m,10H),1.74(m,1H),1.95(m.1H),2.10(m,1H),2.68(m,1H),3.14(m,1H),3.33(m,2H),3.42(m,1H),3.50(m,1H),3.88(m,2H),4.66(s,2H),5.49(br.m,1H),7.29-7.37(m,5H)；MS m/z 409[M+H]+.
實施例104
(2S,5R)-N-(2-第三丁氧基羰基胺基乙氧基)-5-(苯甲氧基胺基)-1-[2-(三甲基矽基)乙基氧基羰基]哌啶-2-甲醯胺(Ⅳ-b4-059)
使實施例101所述之(2S,5R)-5-(苯甲氧基胺基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)羰基)哌啶-2-羧酸(601mg，1.52mmol)及參考例9的2-(胺基氧基)乙基胺基甲酸第三丁酯(303mg，1.72mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5.8mL)中，加入1-羥基苯并三唑‧一水合物(264mg)，將其冰冷。在其中加入N-乙基-N’-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(330mg)，昇溫至室溫使反應5小時。在反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取，將有機層以10%檸檬酸水溶液、水、6.5%碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依序清洗之後，以無水硫酸鎂將有機層脫水，減壓餾去溶劑。將所得的油狀殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=1/2)精製，獲得標題化合物450mg(產率54%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.01(s,9H),0.98(m,2H),1.42(s,9H),1.58(m,1H),1.84-1.96(m,3H),3.04(m,1H),3.18(br.s,1H),3.28(m,1H),3.35(m,1H),3.85(m,2H),4.16-4.35(m,3H),4.63-4.75(m,3H),5.32-5.70(br.m,2H),4.26-4.33(m,5H),9.44(br.s,1H)；MS m/z 553[M+H]+.
實施例105
2-((2S,5R)-5-(苯甲氧基胺基)哌啶-2-甲醯胺氧基)乙基胺基甲酸第三丁酯(Ⅳ-c-Boc-059)：由(Ⅳ-b4-Boc-059)之合成
使(2S,5R)-N-(2-第三丁氧基羰基胺基乙氧基)-5-(苯甲氧基胺基)-1-[2-(三甲基矽基)乙基氧基羰基]哌啶-2-甲醯胺(417mg，0.754mmol)溶解於四氫呋喃(5.5mL)，在其中加入1.0M氟化四正丁基銨四氫呋喃溶液(1.9mL)，以50℃反應24小時。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，以6.5%碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水依序清洗之後，以無水硫酸鈉使有機層脫水，將溶劑減壓餾去。將所得的油狀殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇=9/1)精製，獲得標題化合物250mg(產率81%)。此化合物之儀器分析數據與實施例103者的數據一致。
實施例106
(2S,5R)-N-(2-苯甲氧基羰基胺基乙氧基)-5-(苯甲氧基胺基)-1-(第三丁氧基羰基)哌啶-2-甲醯胺(Ⅳ-c-Cbz-059)
使實施例99或100所述之(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-1-(第三丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(1.879g，5.362mmol)、參考例11的2-(胺基氧基)乙基胺基甲酸苯甲酯(1.41g，6.707mmol)、1-羥基苯并三唑‧一水合物(220mg)溶解在二氯甲烷(20mL)中，冰冷攪 拌之。在其中加入N-乙基-N’-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(1.29g)，昇溫至室溫整夜攪拌。以二氯甲烷(20mL)稀釋混合物，以水、10%檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依序清洗，以無水硫酸鎂乾燥，將溶劑減壓濃縮，獲得標題化合物2.91g(定量的)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.46(s,9H),1.50-1.93(m,4H),3.40(m,2H),3.89(m,2H),4.15-4.21(m,1H),4.61(m,1H),4.69(d,J=11.6Hz,1H),4.76(d,J=11.6Hz,1H),5.11(s,2H),5.86(s,1H),7.27-7.36(m,5H),9.28(s,1H)；MS m/z 543[M+H]+.
實施例107
(2S,5R)-N-(2-苯甲氧基羰基胺基乙氧基)-5-(苯甲氧基胺基)哌啶-2-甲醯胺(Ⅳ-c-Cbz-059)
使(2S,5R)-N-(2-苯甲氧基羰基胺基乙氧基)-5-(苯甲氧基胺基)-1-(第三丁氧基羰基)哌啶-2-甲醯胺(2.91g，5.362mmol)溶解於1,4-二噁烷(5mL)中，冰冷下加入4M鹽酸-二噁烷溶液(10mL)。攪拌2小時後，將混合物減壓濃縮，溶解於水(30mL)中，以醚清洗。使水層冰冷，藉由5M氫氧化鈉調整pH約至7，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水清洗有機層，以無水硫酸鈉乾燥，將溶劑減壓濃縮。將所得的殘渣付諸矽膠管柱層析(氯仿→氯仿/甲醇=3：1)，獲得標題化合物2.27g(產率95%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.22-1.34(m,1H),1.50-1.58(m,1H),1.89-1.92(m,1H),1.92-2.06(m,1H),2.43-2.48(m,1H),2.95(m,1H),3.23-3.27(m,1H),3.40-3.42(m,2H),3.71-3.73(m,2H),3.89-3.92(m,2H),4.66(s,2H),5.11(s,2H),5.91(s,1H),7.26-7.52(m,10H)；MS m/z 443[M+H]+.
實施例108
{2-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}胺基甲酸苯甲酯(Ⅱa-Cbz-059)
使(2S,5R)-N-(2-苯甲氧基羰基胺基乙氧基)-5-(苯甲氧基胺基)哌啶-2-甲醯胺(642mg，1.451mmol)的乙腈溶液(66mL)冰冷，加入三乙基胺(709μL)及氯化三甲基矽烷(203μL)攪拌1小時。在此反應液中加入氯化甲酸三氯甲酯(105μL)，以該溫度攪拌20分鐘。接著在此反應溶液中加入4-(二甲基胺基)吡啶(18mg)，昇溫至室溫，整夜攪拌。將反應混合物減壓濃縮，以乙酸乙酯稀釋所得的殘渣，以水、5%檸檬酸水溶液、6.5%碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依序清洗，以無水硫酸鎂將有機層脫水，將溶劑減壓餾去。以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=1/3)精製所得的殘渣，獲得標題化合物407mg(產率60%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：1.59-1.65(m,1H),1.91-2.02(m,2H),2.26-2.31(m,1H),2.71-2.74(d,J=11.6Hz,1H),2.99-3.02(br d,J=11.2Hz,1H),3.28(s,1H),3.31-3.39(m,1H),3.46-3.49(m,1H),3.88-3.97(m,3H),4.88-4.91(d,J=11.6Hz,1H),5.03-5.06(d,J=11.6Hz,1H),5.11(s,2H),5.83(br s,1H),7.27-7.43(m,10H),9.36(br s,1H)；MS m/z 469[M+H]+.
實施例109
(2S,5R)-N-(2-第三丁氧基羰基胺基乙氧基)-6-(苯甲氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺(Ⅱa-Boc-059)
將實施例103或105所述之(2S,5R)-N-(2-第三丁氧基羰基胺基乙氧基)-5-(苯甲氧基胺基)哌啶-2-甲醯胺(368mg，0.901mmol)之乙腈(40.9mL)溶液冰冷，加入三乙基胺(440μL)及氯化三甲基矽烷(126μL)，攪拌1小時。在此反應液中加入氯化甲酸三氯甲酯(66.0μL)，以該溫度攪拌30分鐘。接著在此反應溶液中加入4-(二甲基胺基)吡啶(10.2mg)，昇溫至室溫，反應4小時。將反應混合物減壓濃縮，以乙酸乙酯稀釋所得的殘渣，以水、5%檸檬酸水溶液、6.5%碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依序清洗，以無水硫酸鎂將有機層脫水，將溶劑減壓餾去。將所得的油狀殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=2/3)精製，獲得標題化合物202mg的無色固形物(產率52%)。此化合物的儀器分析數據與實施例59者的數據一致。
實施例110
{2-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(Ⅱb-Boc-059)
使{2-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}氧基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(43.4g，100mmol)溶解於四氫呋喃(475mL)中，確認溶解後將水(25mL)投入，作成氬氣氛圍下。添加10%Pd/C(8.68g，50%wet)，於氫氣氛圍下激烈攪拌3小時。以TLC確認終點，以矽藻土過濾觸媒。將濾液的溶劑減壓濃縮，以乙酸乙酯(100mL)2次、二氯甲烷(100mL)1次將濃縮殘渣進行置換濃縮，獲得標題化合物34.5g(定量的)。此化合物之儀器分析數據與實施例59者的數據一致。
實施例111
{2-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(Ⅱb-Boc-059)：由(Ⅱa-Cbz-059)之合成
使實施例108所述之{2-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基]乙基}胺基甲酸苯甲酯(468mg，1.00mmol)與二碳酸二第三丁氧基羰酯(240mg)溶解於四氫呋喃(6.6mL)中，添加10%Pd/C(93mg，50%wet)，於氫氣氛圍下激烈攪拌3小時。以TLC確認終點，以矽藻土過濾觸媒。將 濾液的溶劑減壓濃縮，獲得標題化合物403.7mg(定量的)。此化合物之儀器分析數據與實施例59者的數據一致。
實施例112
{2-[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}胺基甲酸第三丁酯四丁基銨(Ⅲ-Boc-059)
在{2-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(34.5g，100mmol)的二氯甲烷(500mL)溶液中，依序投入2,6-二甲基吡啶(32.8g)、三氧化硫-吡啶錯合物(51.9g)，攪拌24小時。以HPLC確認反應完畢，過濾反應液，將濾液投入8%碳酸氫鈉水溶液(1L)中，以二氯甲烷(500mL)清洗。在水層中投入乙酸乙酯(1L)，一邊注意發泡一邊緩緩的加入硫酸氫四丁基銨(37.34g)，攪拌30分鐘。使混合液分液，以乙酸乙酯(500mL)萃取水層2次，合併有機層以硫酸鎂乾燥，將溶劑減壓濃縮，獲得標題化合物53.9g(產率81.1%)。此化合物之儀器分析數據與實施例59者的數據一致。
實施例113
(2S,5R)-N-(2-胺基乙氧基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛烷-2-甲醯胺(Ⅲ-059)
將{2-[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}胺基甲酸第三丁酯四丁基銨(68.9g，104mmol)的二氯甲烷(170mL)溶液冷卻至-20℃，於-15℃以下以20分鐘加入三氟乙酸之後，於0℃攪拌35分鐘。在反應液中加入二乙基醚(510mL)攪拌40分鐘。以桐山漏斗將沉澱固形物過濾，以二乙基醚(450mL)清洗後，真空乾燥，獲得粗精製物(39.5g)。將此物加入0.5M乙酸鈉/乙酸緩衝液(400mL，pH 5.6)，並且使用5M氫氧化鈉水溶液調整至pH5.6後，以十八烷基矽膠管柱層析精製(水)，獲得標題化合物24.8g(產率74%)。此化合物之儀器分析數據與實施例59者的數據一致。
實施例114
(2S,5R)-甲基5-(苯甲氧基胺基)哌啶-2-羧酸酯(4b)的二鹽酸鹽；由化合物(2)經過(2S,5R)5-羥基哌啶-2-羧酸(7)之鹽酸鹽的合成
步驟1
(2S,5S)5-羥基哌啶-2-羧酸(7)之鹽酸鹽
於室溫將實施例1所述之(2S,5R)-5-羥基哌啶-2-羧酸第三丁酯(126.22g，0.63mol)每次少量的加入5M鹽酸(630mL)中，加溫至65℃並攪拌2小時之後，將反應液冷卻至室溫，將反應溶劑減壓濃縮。將殘渣溶解於水500mL中，加入活性炭6.5g後於室溫攪拌30分鐘，以矽藻土過濾活性炭。以水100mL清洗矽藻土2次，將濾液合併後減壓濃縮。將殘渣150g冰冷後接著攪拌，以30分鐘將丙酮650mL滴入混合物中，並且攪拌30分鐘。在氬氣氣流 下取出析出的結晶，以丙酮清洗，脫液後整夜真空乾燥後，獲得無色粉末性結晶的標題化合物108.79g(產率96%)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.66-2.23(m,4H),3.25(d,J=3.4Hz,1H),3.38(d,J=3.4Hz,1H),4.00(dd,J=11.7,3.7Hz,1H),4.22(brs,1H)；MS m/z：146(M-HCl+H)+.
步驟2
(2S,5S)-5-羥基哌啶-2-羧酸甲酯(8)之鹽酸鹽
在(2S,5S)-5-羥基哌啶-2-羧酸鹽酸鹽(26.46g，0.146mol)中加入2MHCl-甲醇(230mL)，將其加熱回流。1.5小時後，將反應溶液濃縮，進行甲醇(200mL)置換濃縮3次，將殘渣真空乾燥後，獲得無色結晶性粉末的標題化合物28.55g(產率定量的)。
1H NMR(400MHz,D2O),δ：1.74-2.06(m,4H),3.12(dd,J=2.0,13.2Hz,1H),3.25-3.29(m,1H),3.72(s,3H),3.98(dd,J=3.8,12.2Hz,1H),4.09(brs,1H)；MS m/z：160(M-HCl+H)+.
步驟3
(2S,5S)-5-羥基-1-(2,2,2-三氟乙醯基)哌啶-2-羧酸甲酯(9)
於冰冷下在(2S,5S)5-羥基哌啶-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(26.80g，0.137mol)的脫水四氫呋喃懸浮液(440mL)中加入三乙基胺(91.0mL)，於10℃以下以1小時將三氟乙酸酐(39.5mL)滴下。一邊將反應懸浮液徐徐昇溫至室溫且同時攪拌70分鐘。在反應液中加入水(80mL)於室溫攪拌30分鐘後，投入水(1000mL)中，以乙酸乙酯萃取3次(500mL+2×250mL)。將有機層以1M鹽酸(300mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)、飽和食鹽水(2×150mL)清洗，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓濃縮而得油狀的標題化合物34.65g(產率99 %)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：以旋轉異構物之二種混合物(7：3)觀測。1.34-1.44(m,1H),,1.73-1.83(m,1H),2.00-2.10(m,2H),2.39-2.45(m,1H),2.75(t,J=11.5Hz,0.3H),3.11(dd,J=5.7,13.4Hz,0.7H),3.79(s,2.1H),3.81(s,0.9H),4.00-4.06(m,0.7H),4.58-4.67(m,0.3H),4.62(m,0.3H),5.20(d,J=5.9Hz,0.7H)；MS m/z：256(M+H)+.
步驟4
(2S,5R)-5-(苯甲氧基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙醯基)哌啶-2-羧酸甲酯(10)之鹽酸鹽
將(2S,5S)-5-羥基-1-(2,2,2-三氟乙醯基)哌啶-2-羧酸甲酯(32.71g，0.128mol)的脫水乙腈溶液250mL冷卻至-30℃，加入2,6-二甲基吡啶(16.9mL)，於-36至-30℃以15分鐘滴下三氟甲烷磺酸酐(22.5mL)。於-32℃攪拌25分鐘後，於-32℃以下滴下苯甲氧基胺(32.25mg)，以乙腈(10mL)洗滌。將反應液緩緩的上昇至0℃之後，加入2,6-二甲基吡啶(16.9mL)，於5℃攪拌2天。將反應液濃縮至150mL後，以乙酸乙酯(750mL)稀釋，以水(750mL)、10%檸檬酸水溶液(3×750mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(375mL)、飽和食鹽水(400mL)清洗。以乙酸乙酯再萃取各個水層，以無水硫酸鈉乾燥合併的有機層，過濾後，減壓濃縮，獲得殘渣46.93g。
自所得的殘渣之中取出38.24g，以乙酸乙酯(120mL)稀釋，於室溫加入1MHCl-乙酸乙酯160mL(0.160mol)，使其結晶化，加入己烷(560mL)，於0℃攪拌3小時後，將結晶過濾，以己烷(400mL)清洗後，真空乾燥而得結晶性粉末的標題化合物30.36g(產率73%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ：以旋轉異構物之二種混合物觀測。2.00-2.09(m,3H),2.23-2.24(m,1H),3.33-3.42(m,0.5H),3.74(dd,J=3.2,15.6Hz,0.5H),3.79(s,2H),3.81(s,1H),3.89(brs,1H),4.29(d,J=15.9Hz,0.5H),4.81(d,J=14.4Hz,0.5H),5.08-5.16(m,2.5H)；MS m/z：361(M-HCl+H)+.
步驟5
(2S,5R)-5-(苯甲氧基胺基)哌啶-2-羧酸甲酯(4b)之二鹽酸鹽
在(2S,5R)-5-(苯甲氧基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙醯基)哌啶-2-羧酸甲酯 鹽酸鹽(1.951g，4.92mmol)中加入2M HCl-甲醇(40mL)，回流3天後，將反應液濃縮至14mL，加入乙酸乙酯使結晶析出。於室溫將懸浮液攪拌1.5小時後，以桐山漏斗過濾，以乙酸乙酯(80mL)清洗，真空乾燥而得結晶性粉末的標題化合物1.439g(產率87%)。此化合物的儀器分析數據與實施例12的分析數據一致。
實施例115
(2S,5R)-5-(苯甲氧基胺基)哌啶-2-羧酸酯(4b)之二鹽酸鹽；由市售的(2S,5S)-5-羥基哌啶-2-羧酸酯(7)之合成
步驟1
(2S,5S)-5-羥基哌啶-2-羧酸甲酯(8)之鹽酸鹽
在2MHCl-甲醇(12.8L)中加入市售的(2S,5S)-5-羥基哌啶-2-羧酸(含量84%，實質912.22g，洗滌用2M HCl-甲醇3.1L)，使其回流3小時(內溫63至67℃)。將反應液冷卻後，加入1,4-二噁烷(12.8L)，將溶劑減壓餾去。在殘渣(4.1kg)中加入乙酸乙酯(18.3L)與冰冷44%碳酸鉀水溶液(23.7L)，使有機層分層，並以乙酸乙酯(3×18.3L)萃取水層。以50%碳酸鉀水溶液(7.3L)將各個有機層分液，將有機層合併並以無水碳酸鉀(2.37kg)乾燥，過濾，將溶劑減壓餾去。使殘渣溶解於甲苯(9.2L)中，加入活性炭9.2g攪拌30分 鐘，過濾，將溶劑減壓餾去。以乙酸乙酯(9.1L)將殘渣置換濃縮而得淡黃色油狀的標題化合物1,130g(含量78.9%，實質891.57g，產率89%)。
步驟2
(2S,5S)-5-羥基-1-(2,2,2-三氟乙醯基)哌啶-2-羧酸甲酯(9)
將(2S,5S)-5-羥基哌啶-2-羧酸甲酯(含量78.8%，實質459.48g)之脫水乙酸乙酯溶液(7.4L)冷卻至-40℃，於-40至-12℃以30分鐘滴下三乙基胺(1,300g)，接著滴入三氟乙酸酐(1,349g，洗滌用脫水乙酸乙酯100mL)，滴下終了後以15分鐘昇溫至-2℃攪拌75分鐘，並且在混合物中加入水(1,277mL)於25℃攪拌1小時。將混合物投入水(8.4L)中(以乙酸乙酯洗滌4.5L)，並以乙酸乙酯(2×9.8L)萃取，合併有機層，以1M鹽酸(8.5L)、飽和碳酸氫鈉水溶液(8.5L)、飽和食鹽水(8.5L)依序清洗，以無水硫酸鈉(1.8kg)乾燥，過濾。將有機層的溶劑減壓餾去之後，在殘渣中加入乙酸乙酯(3.6L)置換濃縮，將殘渣真空乾燥，獲得標題化合物793.4g(含量81.5%，實質648.66g，產率88%)。
步驟3
(2S,5R)-5-(苯甲氧基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙醯基)哌啶-2-羧酸甲酯(10)
將(2S,5S)-5-羥基-1-(2,2,2-三氟乙醯基)哌啶-2-羧酸甲酯(含量81.5%，實質556.23g)之脫水乙腈溶液4.0L冷卻至-40℃，加入2,6-二甲基吡啶(259.24g)(以乙腈100mL清洗)，於-43℃至-37℃以1小時10分鐘將三氟甲烷磺酸酐(45.72g)滴下(以乙腈100mL清洗)。將反應液於-35℃攪拌50分鐘後，於-35℃以下將苯甲氧基胺(550.27g)滴下，以乙腈(500mL)洗滌。使反應液緩緩的上昇至-5℃之後，加 入2,6-二甲基吡啶(259.24g)，於5℃攪拌40小時。將混合物濃縮至1.8L後，以乙酸乙酯(12.4L)稀釋，以水(12.4L)、10%檸檬酸水溶液(4×8L+4.7L)、飽和碳酸氫鈉水溶液(6.3L)、飽和食鹽水(7.2L)清洗。以無水硫酸鈉將有機層乾燥，過濾後，減壓濃縮。將殘渣真空乾燥，獲得標題化合物867.73g(含量71.56%，產率79%)。
步驟4
(2S,5R)-5-(苯甲氧基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙醯基)哌啶-2-羧酸甲酯(10)之鹽酸鹽
以乙酸乙酯(4.8L)稀釋(2S,5R)-5-(苯甲氧基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙醯基)哌啶-2-羧酸甲酯(含量70.13%，實質673.20g)，投入活性炭48g，攪拌1小時，將混合物過濾，以乙酸乙酯2L清洗。以乙酸乙酯4.7L稀釋濾液，於室溫添加1MHCl-乙酸乙酯溶液(2.7L)，攪拌15分鐘，接著投入己烷28.6L，於0℃冷卻。攪拌3小時熟成之後，將結晶過濾，以己烷/乙酸乙酯=4/1(3L)清洗後，真空乾燥而得標題化合物724.0g(含量91.72%，產率90%)。
步驟5
(2S,5R)-5-(苯甲氧基胺基)哌啶-2-羧酸甲酯(4b)之二鹽酸鹽
使(2S,5R)-5-(苯甲氧基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙醯基)哌啶-2-羧酸甲酯(含量92.01%，實質732.25g)溶解於2M HCl-甲醇溶液(15L)中，將其加熱回流27小時。將混合物冷卻至室溫，減壓濃縮至3L。在混合物中加入甲醇2.7L，接著加入乙酸乙酯16.3L，攪拌1小時。將析出的結晶過濾，以乙酸乙酯(3×1.1L)清洗，真空乾燥後獲得標題化合物572.0g(含量98.06%，產率92%)。此化合物的儀器分析數據與實施例12者的數據一致。
實施例116
(2S,5R)-5-((苯甲氧基)胺基)-1-(第三丁基羰基)哌啶-2-羧酸(Ⅳ-a3)
使實施例12所述之(2S,5R)-5-(苯甲氧基胺基)哌啶-2-羧酸甲酯(4b)之二鹽酸鹽(6.64mg，20mmol)溶解於水(40mL)、1,4-二噁烷(27mL)中，冰冷後加入5M氫氧化鈉水溶液(13.2mL)，攪拌1小時。在反應液中加入5M鹽酸(1.2mL)、碳酸鉀(2.76g)、二碳酸二第三丁氧基羰酯(4.8g)，昇溫至室溫整夜攪拌。以醚清洗反應液經濃縮後的水溶液，以檸檬酸‧一水合物調整至pH3.3，以乙酸乙酯(50mL)萃取2次，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將溶劑減壓濃縮，獲得標題化合物6.87g(產率定量的)。此化合物的儀器分析數據與實施例12者的數據一致。
實施例117
β-內醯胺酶之調製
將編碼去除屬於β-內醯胺酶的AmpC、TEM-1及KPC-2及OXA-2信號胜肽領域之DNA，各個利用綠膿桿菌(Pseudomonas)ATCCBAA-47基因組、質粒pBR322及肺炎克雷伯菌ATCCBAA-1705及綠膿桿菌MSC17696作為鑄模進行PCR增幅。將PCR產物各個組入pET-28b(+)載體(Merck)，並導入至大腸菌BL21(DE3)(Merck)，1mM的異丙基-β-D-(-)-硫代半乳糖吡喃糖苷(thiogalactopyranoside)(Nakalai Tesque)誘導下，於20℃培養一晚，而表現AmpC、TEM-1、KPC-2及OXA-2。菌體回收後，由藉由超音波處理而得的細胞萃取液，於4℃利用Sepharose Fast Flow(瓊脂糖快速流動)(GE Healthcare)及HiTrap Heparin HP(GE Healthcare)精製AmpC。TEM-1是利用HiTrap SPHP(GE Healthcare)、HiTrap Q(GE Healthcare)及Mono Q(GE Healthcare)精製，KPC-2是利用HiTrap SPHP精製。OXA-2是利用HiTrap SPHP及HiTrap Heparin HP精製。
實施例118
β-內醯胺酶抑制活性
在測定β-內醯胺酶抑制活性時，是使用最終濃度100μM的頭孢硝噻吩(nitrocefin)(Oxoid)作為基質，使用2.5%DMSO、10μg/mL來自牛血清的白蛋白(albumin)(Sigma-Aldrich)、pH7.0的50mM磷酸緩衝液作為反應液。在96孔板(well plate)的各孔中，添加被檢驗物質、他唑巴坦(tazobactam)(TAZ、LKT實驗室)、NXL104(參考專利文獻1調製，純度99.5%，Meiji Seika Farmer)或MK-7655(參考專利文獻3調製，純度99.4%，Meiji Seika Farmer)與AmpC、TEM-1、KPC-2或OXA-2(最終濃度分別是0.5nM、0.1nM、0.5nM或2nM)，於30℃反應10分鐘。在各孔中添加頭孢硝噻吩後混合，於30℃反應20分鐘，利用多重掃描儀(Multiscan Ascent)(Thermo Fisher Sceintific)藉由測定492nm的波長而測定β-內醯胺酶的頭孢硝噻吩加水分解活性，作為酵素抑制活性。調製除去β-內醯胺酶的反應溶液作為對照組，將顯示50%抑制的被檢測藥劑濃度作為IC50值。作為抑制活性強度未達0.1μM者表示為A、未達1μM者表示為B、未達3μM者表示為C、未達10μM者表示為C、10μM以上者表示為E。其結果如表5中所示。
A型β-內醯胺酶：KPC-2、TEM-1
C型β-內醯胺酶：AmpC
D型β-內醯胺酶：OXA-2(ESBL)
實施例119
併用效果
使用由KPC-2產生株的肺炎克雷伯菌ATCCBAA-1705、CTX-M-15(ESBL)與OXA-1產生株的大腸菌MSC19503及綠膿桿菌ATCCBAA-47藉由暴露於藥劑而選擇的AmpC構成型表現株(ATCCBAA-47CR)，評估被檢驗物質與β-內醯胺藥對細菌之併用效果。使用哌拉西林(PIPC，Sigma-Aldrich)作為β-內醯胺藥，PIPC的最小發育抑制濃度(MIC)是依照Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI法)的寒天平板稀釋法測定。即，在Mueller-Hinton agar(MHA，Becton、Dickinson and Company)製作含有調整為2倍公比稀釋系列的各濃度之PIPC與各別為PIPC的1/4或1/8濃度的被檢驗物質之寒天平板，將於陽離子經調整的Mueller-Hinton broth(CAMHB，Becton，Dickinson and Company)培養一晚的細菌，以該培養基調整為104CFU/spot，接種在含有藥劑之平板。於35℃將此含有藥劑之平板培養一晚，將未能確認菌的發育之最小藥劑濃度作為MIC。對於AmpC構成型表現的綠膿桿菌、KPC-2產生肺炎克雷伯菌、CTX-M-15(ESBL)與OXA-1產生大腸菌的PIPC單獨的抗菌活性，分別表示為64μg/mL、>128μg/mL、>128μg/mL，藉由被檢驗物質的併用效果而使PIPC之抗菌活性回復未達1/16者表示為A，回復未達1/4者為B，回復未達1/1者為C，未回復者為D。其結果如表6中所示。
A型β-內醯胺酶：KPC-2、CTX-M-15(ESBL)
C型β-內醯胺酶：AmpC
D型β-內醯胺酶：OXA-1
實施例120
使用KPC-2產生株的肺炎克雷伯菌ATCCBAA-1705、 CTX-M-15(ESBL)與OXA-1產生株的大腸菌MSC19503及AmpC構成型表現的綠膿桿菌ATCCBAA-47CR，評估實施例59、61及69合成的被檢驗物質與β-內醯胺藥對細菌之併用效果。作為β-內醯胺藥，是使用胺苄青黴素(ABPC，Sigma-Aldrich)、阿莫西林(AMPC，Sigma-Aldrich)、頭孢他啶(CAZ，Sigma-Aldrich)、頭孢吡肟(CFPM，United States Pharmacopeial Convention)、頭孢噻肟(CTX，Sigma-Aldrich)、頭孢曲松鈉(CTRX，Sigma-Aldrich)、亞胺培南(IPM，United States Pharmacopeial Convention)、比阿培南(BIPM，Meiji Seika Farmer)、美羅培南(MEPM，United States Pharmacopeial Convention)、多尼培南(DRPM，Sequoia Research Products)、西芙米諾(音譯CMNX，Meiji Seika Farmer)、芙洛摩克夫(音譯，FMOX鹽野義製藥)、氨曲南(AZT，United States Pharmacopeial Convention)，依照CLSI法藉由微量液體稀釋法測定各β-內醯胺藥的MIC。即，製作在CAMHB含有最終濃度4μg/mL的被檢驗物質、TAZ、NXL104，或含有MK-7655與調整至2倍公比稀釋系列的各濃度之β-內醯胺藥及被檢驗物質的液體培養基，將於CAMHB培養一晚的細菌以相同培養基調整成為105CFU/mL，接種在含有藥劑之液體培養基中。於35℃將此含有藥劑之液體培養基培養一晚，將未能確認菌的發育之最小藥劑濃度作為MIC。其結果如表7至9中所示。
實施例121
使用KPC-2或3產生株的肺炎克雷伯菌、AmpC構成型表現的綠膿桿菌、AmpC構成型表現的大腸菌、IMP型金屬(metallo)β-內醯胺酶產生株的大腸桿菌、CTX-M-15(ESBL)產生株的大腸菌各5株，評估實施例59、61、69合成的被檢驗物質與β-內醯胺藥併用對細菌的效果。β-內醯胺藥是使用PIPC，依照CLSI法藉由寒天平板稀釋法測定β-內醯胺藥的MIC。即，在MHA製作含有最終濃度4μg/mL的被檢驗物質、TAZ、NXL104或MK-7655與調整至2倍公比稀釋系列的各濃度之β-內醯胺藥及被檢驗物質的寒天平板，以該培養基將以CAMHB培養一晚的細菌調整成為104CFU/spot，接種在含有藥劑之平板。於35℃將此含有藥劑之平板培養一晚，將未能確認菌的發育之最小藥劑濃度作為MIC。其結果如第1圖至5圖所示。
實施例122
抗結核菌活性測定
使用臨床分離的多劑耐性結核菌(MDR-TB)、超多劑耐性結核菌(XDR-TB)與感受性結核菌(H37Rv)，評估實施例59的化合物與β-內醯胺藥併用對結核菌的效果。β-內醯胺藥是使用美羅培南(MEPM)、比阿培南(BIPM)、特平南(音譯TBPM，Meiji Seika Farmer)、胺苄青黴素(ABPC)、阿莫西林(AMPC)，依照Broth MIC MTB-1(極東製藥工業株式會社)的方法應用液體培養基稀釋法測定各β-內醯胺藥之MIC。即，製作在含有5%牛血清白蛋白(Bovine serum albumin)、2%葡萄糖(Dextrose)、0.005%牛肝過氧化氫酶(Bovine liver catalase)、0.05% Tween-80的Middlebrook 7H9液體培養基(Becton，Dichkinson and Company)中，含有最終濃度4μg/mL的實施例59的化合物與調整至2倍公比稀釋系列的各濃度之β-內醯胺藥的液體培養基，將調整至OD660=0.16至0.2的菌液以稀釋成200倍的方式接種。於37℃加溫條件下培養7天，將未能確認菌的發育之最小藥劑濃度作為MIC。
結果，相對於MDR-TB、XDR-TB、H37Rv，β-內醯胺藥之單獨抗菌活性(μg/mL)，MEPM是16、4、1，BIPM是16、2、1，TBPM是4、1、0.5，ABPC是128、32、16，AMPC是128、64、16，與實施例的化合物併用時的抗菌活性，MEPM是8、1、0.5，BIPM是4、1、1，TBPM是2、0.5、0.25，ABPC是32、16、2，AMPC是64、16、2。
由於本案的圖為實驗數據，並非本案的代表圖。故本案無指定代表圖。

Claims (27)

  1. 一種下述式(I)表示的二氮雜二環辛烷衍生物或其醫學上容許的鹽， 上述式(I)中，A是Ra(Rb)N-或RcO-，B是NH或NC1-6烷基，C是苯甲基、H或SO3M，M是H、無機陽離子或有機陽離子；Ra與Rb分別獨立為H、C1-6烷基或醯基，Rc是C1-6烷基或雜環基；A可經0至4個取代基Fn1修飾，取代基Fn1也可以連續的取代；此處，Fn1是C1-6烷基、O=或Rg-(CH2)0-3-，Rg是雜環基、苯基、雜芳基、醯基、RdO2S-、Re(Rf)N-、Re(Rf)NCO-、ReO-、ReOCO-或保護基，Rd是C1-6烷基或MO-，Re與Rf分別獨立為H或C1-6烷基；並且，Rc-B間、Re-Rf間可藉由鍵結閉環而形成至少具有1個以上氮原子之雜環，其中，該雜環基是可含有1至3個氮原子、氧原子、硫原子之3至7員的單環性雜飽和環或非芳香環；以及該雜芳基是可含有1至4個氮原子、氧原子、硫原子之5至6員的單環性雜芳香環。
  2. 一種下述式(Ⅱ)表示的二氮雜二環辛烷衍生物或其醫學上容許的鹽， 上述式(Ⅱ)中，Rc是C1-6烷基或雜環基，B是NH或NC1-6烷基，C是苯甲基、H或SO3M，M是H、無機陽離子或有機陽離子；Rc可經0至4個取代基Fn1修飾，取代基Fn1也可以連續的取代，此處，Fn1是C1-6烷基、O=或Rg-(CH2)0-3-，Rg是雜環基、苯基、雜芳基、醯基、RdO2S-、Re(Rf)N-、Re(Rf)NCO-、ReO-、ReOCO-或保護基，Rd是C1-6烷基或MO-，Re與Rf分別獨立為H或C1-6烷基；並且，Rc-B間、Re-Rf間可藉由鍵結閉環而形成至少具有1個以上氮原子之雜環基，其中，該雜環基是可含有1至3個氮原子、氧原子、硫原子之3至7員的單環性雜飽和環或非芳香環；以及該雜芳基是可含有1至4個氮原子、氧原子、硫原子之5至6員的單環性雜芳香環。
  3. 一種下述式(Ⅱa)表示的二氮雜二環辛烷衍生物或其醫學上容許的鹽， 上述式(Ⅱa)中，OBn表示苯甲氧基，Rc是C1-6烷基或雜環基；B是NH或NC1-6烷基；Rc可經0至4個取代基Fn1修飾，取代基Fn1也可以連續的取代，此處，Fn1是C1-6烷基、O=或 Rg-(CH2)0-3-，Rg是雜環基、苯基、雜芳基、醯基、RdO2S-、Re(Rf)N-、Re(Rf)NCO-、ReO-、ReOCO-或保護基，Rd是C1-6烷基或MO-，Re與Rf分別獨立為H或C1-6烷基；並且，Rc-B間、Re-Rf間可藉由鍵結閉環而形成至少具有1個以上氮原子之雜環基，其中，該雜環基是可含有1至3個氮原子、氧原子、硫原子之3至7員的單環性雜飽和環或非芳香環；以及該雜芳基是可含有1至4個氮原子、氧原子、硫原子之5至6員的單環性雜芳香環。
  4. 一種下述式(Ⅱb)表示的二氮雜二環辛烷衍生物或其醫學上容許的鹽， 上述式(Ⅱb)中，Rc是C1-6烷基或雜環基；B是NH或NC1-6烷基；Rc可經0至4個取代基Fn1修飾，取代基Fn1也可以連續的取代，此處，Fn1是C1-6烷基、O=或Rg-(CH2)0-3-，Rg是雜環基、苯基、雜芳基、醯基、RdO2S-、Re(Rf)N-、Re(Rf)NCO-、ReO-、ReOCO-或保護基，Rd是C1-6烷基或MO-，Re與Rf分別獨立為H或C1-6烷基；並且，Rc-B間、Re-Rf間可藉由鍵結閉環而形成至少具有1個以上氮原子之雜環基，其中，該雜環基是可含有1至3個氮原子、氧原子、硫原子之3至7員的單環性雜飽和環或非芳香環；以及該雜芳基是可含有1至4個氮原子、氧原子、硫原子之5至6員的單環性雜芳香環。
  5. 一種下述式(Ⅲ)表示的二氮雜二環辛烷衍生物或其醫學上容許的鹽， 上述式(Ⅲ)中，Rc是C1-6烷基或雜環基；B是NH或NC1-6烷基；M是H、無機陽離子或有機陽離子；Rc可經0至4個取代基Fn1修飾，取代基Fn1也可以連續的取代，此處，Fn1是C1-6烷基、O=或Rg-(CH2)0-3-，Rg是雜環基、苯基、雜芳基、醯基、RdO2S-、Re(Rf)N-、Re(Rf)NCO-、ReO-、ReOCO-或保護基，Rd是C1-6烷基或MO-，Re與Rf分別獨立為H或C1-6烷基；並且，Rc-B間、Re-Rf間可藉由鍵結閉環而形成至少具有1個以上氮原子之雜環基，其中，該雜環基是可含有1至3個氮原子、氧原子、硫原子之3至7員的單環性雜飽和環或非芳香環；以及該雜芳基是可含有1至4個氮原子、氧原子、硫原子之5至6員的單環性雜芳香環。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述的二氮雜二環辛烷衍生物或其醫學上容許的鹽，其中，該二氮雜二環辛烷衍生物係選自下述式表示者： 上述式中，P2表示第三丁氧基羰基(Boc)、苯甲氧基羰基(Cbz)或H，P3表示苯甲基(Bn)、H或SO3M，M表示H、鈉、吡啶鎓或四丁基銨；其中，對於化合物(II-059)，P2=H及P3=SO3H；對於化合物(II-060)，P2=Boc及P3=SO3Na；以及對於化合物(IIa-Boc-059)，P2=Boc及P3=Bn。
  7. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述的二氮雜二環辛烷衍生物或其醫學上容許的鹽，其中，該二氮雜二環辛烷衍生物係選自下述者：(2S,5R)-N-(2-胺基乙氧基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、 (2S,5R)-N-[2-(甲基胺基)乙氧基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-7-側氧基-N-[2-(丙烷-2-基胺基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-N-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-N{[(2S)-2-胺基丙基]氧基}-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-N{[(2R)-2-胺基丙基]氧基}-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-N-(3-胺基丙氧基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-N[(2S)-氮雜環丁烷-2-基甲氧基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-7-側氧基-N-[(2R)-吡咯啶-2-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-7-側氧基-N-[(2S)-哌啶-2-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、(2S,5R)-7-側氧基-N-[(3S)-吡咯啶-3-基氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺、或(2S,5R)-N-(氮雜環丁烷-3-基甲氧基]-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺。
  8. 一種醫藥組成物，其包含申請專利範圍第1項所述之式(I)表示的二氮雜二環辛烷衍生物或其醫學上容許的鹽，以及存在或不 存在之醫學上容許的載體。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之醫藥組成物，其係用於與β-內醯胺系抗生素併用而投藥。
  10. 如申請專利範圍第8或9項所述之醫藥組成物，其係用於治療細菌感染症。
  11. 一種申請專利範圍第1項所述之式(I)表示的二氮雜二環辛烷衍生物或其醫學上容許的鹽的用途，其係用於製備β-內醯胺酶抑制劑。
  12. 一種醫藥組成物，其包含申請專利範圍第11項所得之β-內醯胺酶抑制劑、β-內醯胺系抗生素，以及存在或不存在之醫學上容許的載體。
  13. 一種醫藥組成物，其包含申請專利範圍第11項所得之β-內醯胺酶抑制劑、以及選自胺苄青黴素、阿莫西林、哌拉西林、替卡西林、氟氧頭孢、頭孢噻肟、頭孢曲松鈉、頭孢他啶、頭孢吡肟、頭孢洛林(ceftaroline)、頭孢露唑(ceftolozane)、亞胺培南、美羅培南、比阿培南、多力培南、厄他培南、氮曲南所成群組的β-內醯胺抗生素，以及存在或不存在之醫學上容許的載體。
  14. 一種申請專利範圍第11項所得之β-內醯胺酶抑制劑與β-內醯胺系抗生素併用之用途，其係用於製備用以治療細菌感染症的藥劑。
  15. 一種申請專利範圍第11項所得之β-內醯胺酶抑制劑與選自胺苄青黴素、阿莫西林、哌拉西林、替卡西林、氟氧頭孢、頭孢噻肟、頭孢曲松鈉、頭孢他啶、頭孢吡肟、頭孢洛林、頭孢露唑、亞胺培南、美羅培南、比阿培南、多力培南、厄他培南、 氮曲南所成群組的β-內醯胺抗生素併用之用途，其係用於製備用以治療投藥的細菌感染症的藥劑。
  16. 一種申請專利範圍第5項所述之下述式(Ⅲ)表示的化合物之製造法，該化合物係包含在申請專利範圍第2項者，其特徵是：藉由使下述式(Ⅳ-a)表示的化合物與化合物：RcOBH以使用活性酯、活性醯胺或脫水縮合劑的方法進行耦合作成下述式(Ⅳ-b)的化合物之後， 上述式(III)中，Rc與B係與申請專利範圍第2項中所述者相同， 上述式(Ⅳ-a)中，P1是可由酸、鹼或求核劑去除的保護基，OBn表示苯甲氧基， 上述式(Ⅳ-b)中，P1是可由酸、鹼或求核劑去除的保護基，Rc與B是與申請專利範圍第2項中所述者相同，OBn表示苯甲氧基，將保護基P1脫保護，作成下述式(Ⅳ-c)表示的化合物之後， 上述式(Ⅳ-c)中，Rc與B是與申請專利範圍第2項中所述者相同，OBn表示苯甲氧基，在反應系內矽基化後使分子內脲化，作成下述式(Ⅱa)表示的化合物之後， 上述式(Ⅱa)中，Rc與B是與申請專利範圍第2項所述者相同，OBn表示苯甲氧基，於氫氣氛圍下，使用氫化分解觸媒以去除第6位苯甲氧基的苯甲基，作成下述式(Ⅱb)表示的化合物之後， 上述式(Ⅱb)中，Rc與B是與申請專利範圍第2項所述者相同，於鹼存在下將第6位羥基加以硫酸化，並將側鏈：RcOB-中的保護基脫保護或不脫保護。
  17. 一種申請專利範圍第3項所述之下述式(Ⅱa)表示的化合物之製造法，該化合物係包含在申請專利範圍第2項者，其特徵 是：使下述式(Ⅳ-a)表示的化合物藉由使用化合物：RcOBH與活性酯、活性醯胺或脫水縮合劑的方法進行耦合，作成下述式(Ⅳ-b)表示的化合物之後， 上述式(Ⅱa)中，Rc與B是與申請專利範圍第2項所述者相同，OBn表示苯甲氧基， 上述式(Ⅳ-a)中，P1是可由酸、鹼或求核劑去除的保護基，OBn表示苯甲氧基， 上述式(Ⅳ-b)中，P1是可由酸、鹼或求核劑去除的保護基，Rc與B是與申請專利範圍第2項中所述者相同，OBn表示苯甲氧基，將保護基P1脫保護，作成下述式(Ⅳ-c)表示的化合物之後，在反應系內矽基化後使分子內脲化 上述式(Ⅳ-c)中，Rc與B是與申請專利範圍第2項中所述者相同，OBn表示苯甲氧基。
  18. 一種申請專利範圍第3項所述之下述式(Ⅱa)表示的化合物之製造方法，該化合物是包含在申請專利範圍第2項者，其特徵是：使下述式(Ⅳ-c)表示的化合物在反應系內矽基化後使分子內脲化， 上述式(Ⅱa)中，Rc與B是與申請專利範圍第2項中所述者相同，OBn是表示苯甲氧基， 上述式(Ⅳ-c)中，Rc與B是與申請專利範圍第2項所述者相同，OBn是表示苯甲氧基。
  19. 一種下述式(Ⅲ)表示的化合物之製造方法，該化合物是包含在申請專利範圍第2項者，其特徵是：使下述式(Ⅱa)表示的化合物於氫氣氛圍下， 上述式(Ⅲ)中，Rc、B、M是與申請專利範圍第2項中所述者相同， 上述式(Ⅱa)中，Rc與B是與申請專利範圍第2項中所述者相同，OBn是表示苯甲氧基，使用氫化分解觸媒去除第6位苯甲氧基的苯甲基，作成下述式(Ⅱb)表示的化合物之後， 上述式(Ⅱb)中，Rc與B是與申請專利範圍第2項中所述者相同，於鹼存在下將第6位羥基加以硫酸化，並將側鏈：RcOB-中的保護基脫保護或不脫保護。
  20. 一種下述式(III-059)所示之(2S,5R)-N-(2-胺基乙氧基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺之製造方法： 其係使下述式(Ⅳ-a2)、(Ⅳ-a3)或(Ⅳ-a4)之中， 上述式(Ⅳ-a2)、(Ⅳ-a3)或(Ⅳ-a4)中，TFA表示三氟乙醯基、Boc表示第三丁氧基羰基、Teoc表示2-三甲基矽基乙氧基羰基、OBn表示苯甲氧基，式(Ⅳ-a2)與式(Ⅳ-a4)表示的化合物是以使用2-(胺基氧基)-乙基胺基甲酸第三丁酯與活性酯、活性醯胺或脫水縮合劑的方法進行耦合，式(Ⅳ-a3)表示的化合物是以使用2-(胺基氧基)-乙基胺基甲酸苯甲酯與活性酯、活性醯胺或脫水縮合劑的方法進行耦合，作成下述式(Ⅳ-b2-Boc-059)、(Ⅳ-b3-Cbz-059)或(Ⅳ-b4-Boc-059)表示的化合物之後， 上述式(Ⅳ-b2-Boc-059)、(Ⅳ-b3-Cbz-059)或(Ⅳ-b4-Boc-059)中， TFA表示三氟乙醯基、Boc表示第三丁氧基羰基、Cbz表示苯甲氧基羰基、Teoc表示2-三甲基矽基乙氧基羰基、OBn表示苯甲氧基，式(Ⅳ-b2-Boc-059)表示的化合物是以鹼處理去除三氟乙醯基，作成下述式(Ⅳ-c-Boc-059)表示的化合物之後， 上述式(Ⅳ-c-Boc-059)或(Ⅳ-c-Cbz-059)中，Boc表示第三丁氧基羰基、Cbz表示苯甲氧基羰基、OBn表示苯甲氧基，式(Ⅳ-b3-Cbz-059)表示的化合物以酸處理去除第三丁氧基羰基，作成上述式(Ⅳ-c-Cbz-059)表示的化合物之後，式(Ⅳ-b4-Boc-059)表示的化合物是藉由氟化物去除2-三甲基矽基乙氧基羰基而作成上述式(Ⅳ-c-Boc-059)表示的化合物之後，使前述的(Ⅳ-c-Boc-059)或(Ⅳ-c-Cbz-059)表示的化合物在反應系內矽基化後使分子內脲化，作成下述式(Ⅱa-Boc-059)或(Ⅱa-Cbz-059)表示的化合物之後， 上述式(Ⅱa-Boc-059)或(Ⅱa-Cbz-059)中，Boc表示第三丁氧基 羰基、Cbz表示苯甲氧基羰基、OBn表示苯甲氧基，式(Ⅱa-Boc-059)表示的化合物是於氫氣氛圍下，利用氫化分解觸媒去除第6位苯甲氧基之苯甲基，式(Ⅱa-Cbz-059)表示的化合物是於第三丁氧基二碳酸酯存在下、氫氣氛圍下，利用氫化分解觸媒去除第6位苯甲氧基之苯甲基，同時進行第三丁氧基羰化，作成下述式(Ⅱb-Boc-059)表示的化合物之後， 上述式(Ⅱb-Boc-059)中，Boc表示第三丁氧基羰基，將第6位羥基加以硫酸化，作成下述式(Ⅲ-Boc-059)表示的化合物之後， 上述式(Ⅲ-Boc-059)中，Boc表示第三丁氧基羰基、M表示H、吡啶鎓、鈉或四丁基銨，藉由酸處理使第三丁氧基羰基脫保護。
  21. 一種下述式(Ⅱa-Boc-059)或(Ⅱa-Cbz-059)表示的{2-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}胺基甲酸第三丁酯或 {2-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基]胺基甲酸苯甲酯之製造方法， 上述式(Ⅱa-Boc-059)或(Ⅱa-Cbz-059)中，Boc表示第三丁氧基羰基、Cbz表示苯甲氧基羰基、OBn表示苯甲氧基，其特徵是：使下述式(Ⅳ-a2)、式(Ⅳ-a3)或式(Ⅳ-a4) 上述式(Ⅳ-a2)、(Ⅳ-a3)或(Ⅳ-a4)中，TFA表示三氟乙醯基、Boc表示第三丁氧基羰基、Teoc表示2-三甲基矽基乙氧基羰基、OBn表示苯甲氧基，之中，式(Ⅳ-a2)與式(Ⅳ-a4)表示的化合物是在2-(胺基氧基)-乙基胺基甲酸第三丁酯與1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽中，合併使用1-羥基苯并三唑‧一水合物進行耦合，式(Ⅳ-a3)表示的化合物是在2-(胺基氧基)-乙基胺基甲酸苯甲酯在1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽中，合併使用1-羥基苯并三唑‧一水合物進行耦合，作成下述式(Ⅳ-b2-Boc-059)、(Ⅳ-b3-Cbz-059)或(Ⅳ-b4-Boc-059)表示的化合物之後， 上述式(Ⅳ-b2-Boc-059)、(Ⅳ-b3-Cbz-059)或(Ⅳ-b4-Boc-059)中，TFA表示三氟乙醯基、Boc表示第三丁氧基羰基、Cbz表示苯甲氧基羰基、Teoc表示2-三甲基矽基乙氧基羰基、OBn表示苯甲氧基，式(Ⅳ-b2-Boc-059)表示的化合物，是以選自氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀的鹼去除三氟乙醯基，作成下述式(Ⅳ-c-Boc-059)表示的化合物之後， 上述式(Ⅳ-c-Boc-059)或(Ⅳ-c-Cbz-059)中，Boc表示第三丁氧基羰基、Cbz表示苯甲氧基羰基、OBn表示苯甲氧基，式(Ⅳ-b3-Cbz-059)表示的化合物以選自鹽酸、硫酸、甲烷磺酸或三氟乙酸的酸去除第三丁氧基羰基，作成上述式(Ⅳ-c-Cbz-059)表示的化合物之後，式(Ⅳ-b4-Boc-059)表示的化合物是藉由氟化四丁基銨將2-三甲基矽基乙氧基羰基去除而作成上述式(Ⅳ-c-Boc-059)表示的化合物之後，使前述的(Ⅳ-c-Boc-059)或(Ⅳ-c-Cbz-059)表示的化合物在 反應系內以氯化三烷基矽烷使矽基化後，接著藉由光氣或二光氣使分子內脲化。
  22. 一種下述式(Ⅱa-Boc-059)或(Ⅱa-Cbz-059)表示的{2-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}胺基甲酸第三丁酯或{2-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}胺基甲酸苯甲酯之製造方法， 上述式(Ⅱa-Boc-059)或(Ⅱa-Cbz-059)中，Boc表示第三丁氧基羰基、Cbz表示苯甲氧基羰基、OBn表示苯甲氧基，其特徵是：使下述式(Ⅳ-c-Boc-059)或(Ⅳ-c-Cbz-059)表示的化合物，在反應系內以氯化三甲基矽烷使矽基化後，接著藉由光氣或二光氣使分子內脲化， 上述式(Ⅳ-c-Boc-059)或(Ⅳ-c-Cbz-059)中，Boc表示第三丁氧基羰基、Cbz表示苯甲氧基羰基、OBn表示苯甲氧基。
  23. 一種下述式(Ⅲ-059)表示的(2S,5R)-N-(2-胺基乙氧基)-7-側氧基 -6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺之製造方法， 其特徵是：使下述式(Ⅱa-Boc-059)或(Ⅱa-Cbz-059)所示之化合物： 上述式(Ⅱa-Boc-059)或(Ⅱa-Cbz-059)中，Boc表示第三丁氧基羰基、Cbz表示苯甲氧基羰基、OBn表示苯甲氧基，之中，式(Ⅱa-Boc-059)表示的化合物是在氫氣氛圍中，使用鈀碳去除第6位苯甲氧基之苯甲基，式(Ⅱa-Cbz-059)表示的化合物，是於二第三丁氧基二碳酸酯存在下、氫氣氛圍下利用鈀碳去除第6位苯甲氧基之苯甲基，同時進行第三丁氧基羰化，作成下述式(Ⅱb-Boc-059)表示的化合物之後， 上述式(Ⅱb-Boc-059)中，Boc表示第三丁氧基羰基， 在吡啶、2-甲基吡啶或2,6-二甲基吡啶存在下，使第6位羥基以三氧化硫吡啶錯合物加以硫酸化，作成下述式(Ⅲ-Boc-059)表示的化合物之後， 上述式(Ⅲ-Boc-059)中，Boc表示第三丁氧基羰基、M表示H、吡啶鎓、鈉或四丁基銨，藉由選自鹽酸、硫酸、甲烷磺酸、三氟乙酸或四氟硼酸的酸使第三丁氧基羰基脫保護。
  24. 一種下述式(Ⅱa-Boc-059)表示的{2-[({[(2S,5R)-6-苯甲氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3,2,1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}胺基甲酸第三丁酯的製造方法， 上述式(Ⅱa-Boc-059)中，Boc表示第三丁氧基羰基、OBn表示苯甲氧基，其特徵是：使下述式(Ⅳ-c-Boc-059)表示的化合物在反應系內， 以三乙基胺及氯化三甲基矽烷進行矽基化，接著以光氣或二光氣、觸媒量的4-二甲基胺吡啶使分子內脲化。
  25. 一種下述式(Ⅲ-059)表示的(2S,5R)-N-(2-胺基乙氧基)-7-側氧基-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺之製造方法， 其特徵是：使下述式(Ⅱa-Boc-059)表示的化合物，於氫氣氛圍下使用鈀碳，將第6位苯甲氧基的苯甲基去除，作成下述式(Ⅱb-Boc-059)表示的化合物之後， 上述式(Ⅱa-Boc-059)中，Boc表示第三丁氧基羰基、OBn表示苯甲氧基， 上述式(Ⅱb-Boc-059)中，Boc表示第三丁氧基羰基，於吡啶、2-甲基吡啶或2,6-二甲基吡啶存在下，以三氧化硫-吡啶錯合物將第6位羥基加以硫酸化，作成下述式(Ⅲ-Boc-059)表示的化合物之後， 上述式(Ⅲ-Boc-059)中，Boc表示第三丁氧基羰基、M表示H、吡啶鎓、鈉或四丁基銨，藉由選自鹽酸、硫酸、甲烷磺酸、三氟乙酸或四氟硼酸之酸，將第三丁氧基羰基脫保護。
  26. 一種(2S,5R)-5-(苯甲氧基胺基)哌啶-2-羧酸甲酯或其鹽酸鹽之製造方法，其特徵是：將(2S,5S)-5-羥基哌啶-2-羧酸或其鹽酸鹽甲酯化、三氟乙醯化，並使第5位羥基進行苯甲氧基胺基化，去除三氟乙醯基而製得。
  27. 一種下述化合物，係選自： 上述式中，TFA表示三氟乙醯基、OMe表示甲氧基、Boc表示第三丁氧基羰基、Teoc表示2-三甲基矽基乙氧基羰基、OBn表示苯甲氧基。
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