KR20200091395A - 디아자비시클로옥탄 유도체의 결정형 및 그의 제조 방법 - Google Patents

디아자비시클로옥탄 유도체의 결정형 및 그의 제조 방법 Download PDF

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KR20200091395A
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마이클 캄머러
프레드릭 렌
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페도라 파마슈티칼스 인코포레이티드
메이지 세이카 파루마 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 화합물 I에 의해 표시된 디아자비시클로옥탄 유도체의 결정형, 그를 제조하는 방법 및 그를 사용하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00006

(I).

Description

디아자비시클로옥탄 유도체의 결정형 및 그의 제조 방법
본 발명은 화합물 I에 의해 표시된 디아자비시클로옥탄 유도체의 결정형, 그를 제조하는 방법 및 그를 사용하는 방법에 관한 것이다.
페니실린 및 세팔로스포린은 임상에서 널리 및 빈번하게 사용되는 β-락탐 항생제이다. 그러나, 다양한 병원체에 의한 β-락탐 항생제에 대한 내성의 획득이 박테리아 감염의 효과적인 치료의 유지에 대해 치명적인 결과를 가져왔다. 박테리아 내성의 획득과 관련된, 가장 중요한 공지된 메카니즘은 활성 중심(active center)에 세린 잔기를 갖는 클래스 A, C, 및 D β-락타마아제(lactamase)의 생성이다. 이 효소들은 β-락탐　항생제를 분해하여, 항미생물 활성의 상실을 초래한다.클래스 A β-락타마아제는 우선적으로 페니실린을 가수분해하고, 클래스 C β-락타마아제는 세팔로스포린을 선호하는 기질 프로파일을 갖는다.
상업적으로 입수가능한 β-락타마아제 억제제, 예를 들면, 클라불란산(clavulanic acid), 술박탐(sulbactam), 및 타조박탐(tazobactam)이 알려져 있고, 이 억제제들은 주로 클래스 A β-락타마아제 생성 박테리아에 대해 효과적이고, 페니실린 항생제와 혼합물로 사용된다. 그러나, 카르바페넴(carbapenem)까지 분해하는 클래스 A KPC-2β-락타마아제를 생성하는 내성 박테리아를 포함한, 250종 이상의 β-락타마아제가 현재까지 보고되었다.
최근 년에, 병원성 박테리아로서 전술된 내성 박테리아에 의해 유발되는 감염성 질환이 중증 감염성 질환뿐 아니라, 종종 지역사회-획득 감염성 질환(community-acquired infectious disease)에서도 발견된다. 현재 이용가능한 β-락타마아제 억제제는 끊임없이 증가되는 β-락타마아제를 억제하기에 충분하기 않고, 내성 박테리아에 의해 유발되는 박테리아 감염성 질환의 어려운 치료를 위해 신규한 β-락타마아제 억제제가 요구된다. 상업적으로 입수가능한 억제제가 점점 효과가 없어지면서, β-락타마아제 억제제 및 항박테리아제의 개발에 대한 강한 요구가 존재한다.
본 출원은 감염성 질환의 치료에서 유용한 항박테리아제 및 β-락타마아제 억제제의 결정형에 관한 것이다. 구체적으로, 화합물 (I)에 의해 표시된, (2S, 5R)-N-(2-아미노에톡시)-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드는 항생제-내성 그람-음성 박테리아에 유용한 "강력하고, 광범위한-스펙트럼을 갖는, 비-β-락탐 β-락타마아제 억제제(potent, broad-spectrum, non-β-lactam β-lactamase inhibitor)"이다(Li, H.; Estabrook, M.; Jacoby, G.A.; Nichols, W.W.; Testa, R.T.; Bush, K. Antimicrob Agents Chemother 2015, 59, 1789-1793). 이전에 보고되고, 당해 분야에서 알려진 (2S, 5R)-N-(2-아미노에톡시)-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 4종의 결정형이 있다(예를 들면, 국제출원공개 WO 2015/053297 참조).
상업적 공정을 위한 기술을 개발시, 소규모 랩 공정을 임상적 사용에 적합한 대규모 제조 공정으로 전환할 때 고려해야 하는 여러 인자 및 특성들이 있다. 하나의 그러한 인자는 예를 들면, 고체 상태 물리적 특성(solid state physical properties)이고, 이는 제분된(milled) 고체의 유동성(flowability), 용해속도 및 안정성을 결정한다. 물리적 특징은 물질의 특정한 결정형을 정의하는, 단위 격자(unit cell) 내의 분자의 입체 구조(conformation) 및 배향에 의해 영향을 받는다. 하나의 결정형은 무정형 또는 또 다른 결정형의 열적 거동(thermal behavior)과 상이한 열적 거동을 가져올 수 있다. 열적 거동은 모세관 융점(capillary melting point), 열중량 분석(thermogravimetric analysis)(TGA), 및 시차주사 열량 측정법(differential scanning calorimetry) (DSC)과 같은 기법을 이용하여 실험실에서 측정된다. 이러한 기법은 상이한 결정형을 구별하기 위해 이용될 수 있다. 특정한 결정형은 분말 X-선 회절분석법(powder X-ray diffractometry )(XRPD), 핵자기공명(nuclear magnetic resonance)(NMR) 스펙트럼 분석, 라만 스펙트럼 분석, 및 적외선(IR) 스펙트럼 분석을 이용하여 검출될 수 있는 독특한 스펙트럼 특성을 보일 수 있다.
바람직한 결정형을 결정할 때, 결정형의 다수의 특성들이 비교되어야 하고, 다수의 물리적 특성 변수에 기반하여 선택된다. 특정한 양태, 예를 들면, 제조의 용이성, 안정성 등이 결정적인 것으로 간주되는 상황에서 특정한 결정형이 바람직할 수 있다. 다른 상황에서, 더 높은 용해도 및/또는 탁월한 약동학으로 인해, 상이한 결정형이 바람직할 수 있다.
요약
본 출원은 "화합물 (I)"로도 지칭되는 (2S, 5R)-N-(2-아미노에톡시)-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드로 표시된 디아자비시클로옥탄 유도체의 결정형 V 및 VI, 및 결정형 V를 제조하는 방법에 관한 것이다. 또한, 상기 결정형을 투여하는 것에 의해 박테리아 감염을 치료하는 방법이 기재된다:
Figure pct00001
화합물 (I).
본 발명의 일 양태에서, 본 출원은 약 17.1, 약 18.8, 및 약 20.2 ± 0.2에서 2θ의 값으로 표현된 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 화합물 (I)의 결정형 V를 제공한다. 일 구체예에서, 결정형 V는 약 15.7 및 약 23.1 ± 0.2에서 2θ의 값으로 표현된 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 구체예에서, 결정형 V는 약 15.7; 약 17.1; 약 18.8; 약 20.2; 및 약 23.1 ± 0.2에서 2θ의 값으로 표현된 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일 구체예에서, 결정형 V는 약 7.4; 약 12.2; 약 15.7; 약 17.1; 약 18.5; 약 18.8; 약 20.2; 약 20.4; 약 21.8; 약 22.5; 약 23.1; 약 24.3; 약 25.1; 약 25.4; 약 26.5; 약 28.0; 약 29.7; 약 30.5; 약 30.7; 약 31.4; 및 약 34.1 ± 0.2에서 2θ의 값으로 표현된 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
본 발명의 일 양태에서, 본 출원은 화합물 (I)에 의해 표시된 화합물의 결정형 V를 제조하는 방법으로서:
Figure pct00002
화합물 (I)
(a) 화합물 (I)의 결정형 IV를 용매에 용해시켜, 화합물 (I)의 용액을 제조하는 단계; (b) 상기 화합물 (I)의 용액을 교반시키는 단계; (c) 상기 화합물 (I)의 용액의 원심분리에 의해 여과시키는 단계; 및, (d) 상기 용액을 증발시켜, 화합물 (I)의 결정형 V를 제조하는 단계를 포함하는 것인 방법을 제공한다. 일 구체예에서, 단계 (a)의 용매는 물, 에탄올, 또는 이들의 혼합물이다. 일 구체예에서, 단계 (b)에서 용액의 교반은 22 시간 이상 동안 일어난다. 또 다른 구체예에서, 화합물 (I)의 결정형 V를 제조하는 방법은 5 mbar 이하의 감압 하에 20시간 이상 동안 22 ±1℃에서 화합물 (I)의 결정형 V를 건조시키는 단계를 더 포함한다.
본 발명의 일 양태에서, 본 출원은 화합물 (I)의 결정형 V의 치료 유효량(therapeutically effective amount)을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 개체에서 박테리아 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 출원은 화합물 (I)의 결정형 V 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 약제학적 부형제, 또는 약제학적 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일 구체예에서, 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 개체에서 박테리아 감염을 치료하는 방법은 상기 약제학적 조성물을 박테리아 베타-락타마아제(bacterial beta-lactamase)를 억제하기에 충분한 양으로 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
일 양태에서, 본 출원은 화합물 (I)의 결정형 V의 치료 유효량 및 β-락탐 항생제의 치료 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 개체에서 박테리아 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 일 구체예에서, 상기 β-락탐 항생제는 페니실린이다. 또 다른 구체예에서, 상기 β-락탐 항생제는 세팔로스포린(cephalosporin)이다. 일 구체예에서, 상기 β-락탐 항생제는 모노박탐(monobactam)이다. 또 다른 구체예에서, 상기 필요로 하는 개체는 인간이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 출원은 약 16.7, 약 22.4, 및 약 23.7 ±0.2에서 2θ의 값으로 표현된 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 화합물 (I)의 결정형 VI을 제공한다. 일 구체예에서, 결정형 VI은 약 14.3 및 약 17.1 ±0.2에서 2θ의 값으로 표현된 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 구체예에서, 결정형 VI은 약 14.3; 약 16.7; 약 17.2; 약 22.4; 및 약 23.7 ±0.2에서 2θ의 값으로 표현된 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일 구체예에서, 결정형 VI은 약 7.9; 약 11.0; 약 11.7; 약 13.5; 약 14.3; 약 16.7; 약 17.2; 약 18.9; 약 20.1; 약 21.4; 약 22.0; 약 22.4; 약 22.7; 약 23.5; 약 23.7; 약 24.5; 약 25.0; 약 27.1; 약 27.4; 약 28.0; 약 31.2; 약 31.8; 및 약 35.6 ±0.2에서 2θ의 값으로 표현된 특징적인 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.
또 다른 구체예에서, β-락탐은 β-락탐 항생제이고, 페남(penam), 카르바페남(carbapenam), 옥사페남(oxapenam), 페넴(penem), 카르바페넴(carbapenem), 모노박탐(monobactam), 세펨(cephem), 카르바세펨(carbacephem) 및 옥사세펨(oxacephem)으로부터 선택된 코어(core)를 포함한다.
또 다른 구체예에서, β-락탐 항생제는 암피실린(ampicillin), 아목시실린(amoxicillin), 아지도실린(azidocillin), 아즐로실린(azlocillin), 아즈트레오남(aztreonam), 비아페넴(biapenem), 카르베니실린(carbeniccilin), 카르페실린(carfecillin), 카린다실린(carindacillin), 카루모남(carumonam), 세페핌(cefepime), 세포탁심(cefotaxim), 세프수미드(cefsumide), 세프타롤린(ceftaroline), 세프톨로잔(ceftolozane), 세프트리악손(ceftriaxone), 세프타지딤(ceftazidime), 세펨(cephem), 도리페넴(doripenem), 에르타페넴(ertapenem), 플로목세프(flomoxef), 메로페넴(meropenem), 피페라실린(piperacillin), 타조박탐(tazobactam), 티카르실린(ticarcillin), 및 티게르모남(tigermonam), 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, β-락탐 항생제는 메로페넴(meropenem), 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 에스테르이다.
상기 화합물은 단독으로 또는 β-락탐 항생제 및/또는 기타 비 β-락탐 항생제(non β-lactam antibiotics)와 조합으로 인간 또는 동물에서 박테리아 감염의 치료에서 유용하다.
본 발명의 이러한 양태들 및 기타 양태들이 하기 상세한 설명을 참조하면 자명할 것이다. 이 목적을 위해, 일부 백그라운드 정보, 절차, 화합물, 및/또는 조성물을 보다 상세하게 설명하는 다양한 참고문헌이 기재되고, 이들은 각각 그 전체로 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.
상세한 설명
하기의 설명에서, 본 발명의 다양한 구체예의 완전한 이해를 제공하기 위해 구체적인 세부설명이 기재된다. 그러나, 당업자는 본 발명이 이러한 세부설명 없이도 실시될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 문맥상 달리 요구되지 않으면, 본 명세서 및 청구항 전체에서, 용어 "포함하다(comprise)" 및 그의 다양한 변형, 예를 들면, "포함한다(comprises)" 및 "포함하는(comprising)"은 개방된 포괄적 의미(즉, "포함하나, 한정되지 않는(including, but not limited to)")로 해석된다.
본 명세서 전체에서 "일 구체예(one embodiment)" 또는 "구체예(an embodiment)"의 언급은 해당 구체예와 관련하여 기재된 특정한 특성, 구조 또는 특징이 본 발명의 하나 이상의 구체예에 포함된다는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전체에서 다양한 위치에서 구 "일 구체예에서" 또는 "구체예에서"의 출현이 반드시 모두 동일한 구체예를 언급하는 것은 아니다. 또한, 특정한 특성, 구조, 또는 특징이 하나 이상의 구체예에서 적합한 방식으로 조합될 수 있다.
정의
본 명세서에서 사용되고, 달리 언급되지 않으면, 하기 용어 및 구는 이하에 기재된 의미를 갖는다.
화합물 (I)의 결정형은 다양한 이성질체 형태, 및 단일 호변이성질체(tautomer) 및 호변이성질체의 혼합물을 포함한 하나 이상의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 용어 "이성질체(isomer)"는 본 발명의 화합물의 호변이성질체 형태를 포함한, 본 발명의 화합물의 모든 이성질체 형태를 포함하도록 의도된다. 용어 "호변이성질체(tautomer)"는 분자의 하나의 원자로부터의 동일한 분자의 또 다른 원자로의 양성자 이동(proton shift)을 의미한다.
화합물 (I)의 결정형, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 따라서, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대적 입체화학(absolute stereochemistry)의 측면에서, (R)- 또는 (S)-로, 아미노산의 경우 (D)- 또는 (L)-로 정의될 수 있는, 기타 입체이성질체 형태를 가질 수 있다. 본 발명은 모든 가능한 그러한 이성질체, 및 그들의 라세미체 및 광학적 순수 형태(optically pure form)을 포함하도록 의도된다. 광학적 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 키랄 신톤(chiral synthon) 또는 키랄 시약(chiral reagent)을 이용하여 제조되거나, 또는 통상적인 기법, 예를 들면, 크로마토그래피 및 분별결정(fractional crystallization)을 이용하여 분할될 수 있다. 개별적인 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기법은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성, 또는 예를 들면, 키랄 HPLC를 이용한 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분할을 포함한다. 본 명세서에 기재된 화합물이 올리핀계 이중 결합(olefinic double bond) 또는 기타 기하학적 비대칭의 중심을 포함하고, 달리 언급되지 않으면, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체를 모두 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, 모든 호변이성질체 형태도 포함되는 것으로 의도된다.
화합물 (I)의 결정형은 광학 이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태일 수 있다. 따라서, 본 발명은 광학 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 라세미 혼합물을 포함한 그들의 혼합물 형태인 본 명세서에 기재된 화합물 (I)의 결정형 및 그들의 용도를 포함한다. 결정형의 광학 이성질체는 비대칭 합성, 키랄 크로마토그래피, 또는 광학적 활성 분할제(optically active resolving agent)의 이용을 통한 입체이성질체의 화학적 분리와 같은 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다.
"입체이성질체(stereoisomer)"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자들로 구성되나, 호환될 수 없는, 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 의미한다. 본 발명은 다양한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 고려하고, 상호 간에 겹칠 수 없는(nonsuperimposable) 거울 상인 2개의 입체이성질체를 의미하는, "거울상 이성질체(enantiomer)"를 포함한다. 달리 표시되지 않으면, "입체이성질체"는 해당 화합물의 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는, 화합물의 하나의 입체이성질체를 의미한다. 따라서, 하나의 키랄 중심을 갖는 입체이성질체적으로 순수한(stereomerically pure) 화합물은 그 화합물의 상대(opposite) 거울상 이성질체를 실질적으로 포함하지 않을 것이다. 2개의 키랄 중심을 갖는 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 그 화합물의 다른 부분입체이성질체를 실질적으로 포함하지 않을 것이다. 전형적인 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 그 화합물의 하나의 입체이성질체를 중량 기준 약 80% 초과 및 그 화합물의 다른 입체이성질체를 중량 기준 약 20% 미만으로 포함하고, 예를 들면, 그 화합물의 하나의 입체이성질체를 중량 기준 약 90% 초과 및 그 화합물의 다른 입체이성질체를 중량 기준 약 10% 미만으로 포함하거나, 그 화합물의 하나의 입체이성질체를 중량 기준 약 95% 초과 및 그 화합물의 다른 입체이성질체를 중량 기준 약 5% 미만으로 포함하거나, 또는 그 화합물의 하나의 입체이성질체를 중량 기준 약 97% 초과 및 그 화합물의 다른 입체이성질체를 중량 기준 약 3% 미만으로 포함한다.
도시된 구조와 그 구조에 주어진 명칭 간에 불일치가 있는 경우, 도시된 구조가 우선한다. 본 출원 전체에서, 화합물 (I)은 (2S, 5R)-N-(2-아미노에톡시)-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드와 호환적으로 사용된다. 추가적으로, 구조 또는 구조의 일부의 입체화학이 예를 들면, 굵은(bold) 선이나 점선(dashed line)으로 표시되지 않은 경우, 그 구조 또는 그 구조의 부분은 그의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석된다. 일부 경우에, 그러나, 하나보다 많은 키랄 중심이 존재하는 경우, 구조 및 명칭은 상대적 입체화학을 기술하기 위해 단일 거울상이성질체로 표시될 수 있다. 유기 합성 분야의 당업자는 화합물이 그를 제조하기 위해 사용된 방법으로부터 단일 거울상이성질체로 제조되는지 여부를 알 것이다.
본 명세서에서, "약제학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)"은 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한, 유기 또는 무기 산 또는 염기 염이다. 대표적인 약제학적으로 허용가능한 염은 예를 들면, 알칼리 금속염, 알칼리 토염(alkali earth salts), 암모늄염, 수용성 및 불수용성 염, 예를 들면, 아세테이트, 암소네이트(4,4-디아미노스틸벤-2,2-디술포네이트), 벤젠술포네이트, 벤조네이트, 중탄산염(bicarbonate), 중황산염(bisulfate), 중타르타르산염(bitartrate), 붕산염(borate), 브롬화물(bromide), 부티레이트(butyrate), 칼슘, 칼슘 에데테이트(calcium edetate), 캄실레이트(camsylate), 카보네이트(carbonate), 클로라이드(chloride), 시트레이트(citrate), 클라불라리에이트(clavulariate), 디히드로클로라이드(dihydrochloride), 에데테이트(edetate), 에디실레이트(edisylate), 에스톨레이트(estolate), 에실레이트(esylate), 푸마레이트(fumarate), 글루셉테이트(gluceptate), 글루코네이트(gluconate), 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트(glycollylarsanilate), 헥사플루오로포스페이트, 헥실레소르시네이트(hexylresorcinate), 히드라바민(hydrabamine), 히드로브로마이드(hydrobromide), 히드로클로라이드(hydrochloride), 히드록시나프토에이트(hydroxynaphthoate), 요오드화물(iodide), 이소티오네이트(isothionate), 락테이트, 락토비오네이트(lactobionate), 라우레이트(laurate), 말레이트, 말리에이트(maleate), 만델레이트(mandelate), 메실레이트, 메틸브로마이드(methylbromide), 메틸니트레이트(methylnitrate), 메틸술페이트, 뮤케이트(mucate), 나프실레이트(napsylate), 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 3-히드록시-2-나프토에이트, 올리에이트(oleate), 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트(pamoate)(1,1-메텐-비스-2-히드록시-3-나프토에이트, 에이보네이트(einbonate)), 판토테네이트(pantothenate), 포스페이트/디포스페이트, 피크레이트(picrate), 폴리갈락투로네이트(polygalacturonate), 프로피오네이트, p-톨루엔술포네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 수바세테이트(subacetate), 숙시네이트, 술페이트, 술포살리큘레이트(sulfosaliculate), 수라메이트(suramate), 탄네이트(tannate), 타르트레이트(tartrate), 테오클레이트(teoclate), 토실레이트, 트리에티요오디드(triethiodide), 및 발리레이트(valerate) 염을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 그의 구조에 2개 이상의 하전된(charged) 원자를 가질 수 있다. 이 경우, 약제학적으로 허용가능한 염은 복수의 상대이온(counterion)을 가질 수 있다. 따라서, 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 또는 그 이상의 하전된 원자 및/또는 하나 또는 그 이상의 상대이온을 가질 수 있다.
용어 "치료하다(treat)", "치료하는(treating)" 및 "치료(treatment)"는 감염성 질환과 연관된 질환 또는 증상의 개선 또는 근절(eradication)을 의미한다. 특정 구체예에서, 그러한 용어는 감염성 질환을 가진 환자에게 하나 이상의 예방제(prophylatic agent) 또는 치료제를 투여하는 것으로부터 기인된, 감염성 질환의 확산 또는 악화를 최소화하는 것을 의미한다.
용어 "유효량(effective amount)"은 감염성 질환의 치료 또는 예방에서 치료적 또는 예방적 유익을 제공하거나 또는 감염성 질환과 연관된 증상을 지연시키거나 최소화하기에 충분한, 본 발명의 화합물 또는 기타 활성 성분의 양을 의미한다. 또한, 화합물 (I)의 결정형에 대한 치료 유효량(therapeutically effective amount)은 감염성 질환의 치료 또는 예방에서 치료적 유익을 제공하는, 단독이거나 또는 다른 치료제와 조합된 치료제의 양을 의미한다. 화합물 (I)의 결정형과 관련하여 사용된, 이 용어는 전체 치료를 개선하고, 질환의 증상 또는 원인을 감소시키거나 피하거나, 또는 치료 효능 또는 또 다른 치료제와의 상승작용을 강화시키는 양을 포함할 수 있다. "치료 유효량"을 구성하는 화합물 (I)의 결정형의 양은 화합물, 질환 및 그의 중증도, 투여 방식, 및 치료 대상 포유동물의 연령에 따라 변할 것이나, 당업자의 지식 및 본 개시를 고려하여 당업자에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.
"환자(patient)" 또는 "개체(subject)"는 동물, 예를 들면, 인간, 소, 말, 양, 새끼 양(lamb), 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 랫트, 토끼, 또는 기니어 피그를 포함한다. 동물은 비-영장류(non-primate) 및 영장류(예를 들면, 원숭이 및 인간)와 같은 포유류일 수 있다. 일 구체예에서, 환자는 인간, 예를 들면, 인간 유아, 아동, 청소년, 또는 성인이다.
용어 "전구약물(prodrug)" 환자로의 투여 후 활성 약리학적 작용제(active pharmacological agent)가 되기 전에 대사 과정에 의한 화학적 전환을 거쳐야 하는 화합물인 약물의 전구체를 의미한다. 화합물 (I)의 결정형의 대표적인 전구약물은 에스테르, 아세트아미드, 및 아미드이다.
화합물 (I)의 결정형은 하나 이상의 원자를 다른 원자량 또는 질량수(mass number)를 갖는 원자에 의해 교체하는 것에 의해 동위원소로 표지될 수 있다(isotopically-labelled). 화합물 (I)에 포함될 수 있는 동위 원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오르, 염소, 또는 요오드의 동위 원소를 포함한다. 그러한 동위 원소의 예는 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I이다. 이러한 방사성 표지 화합물은 생체내 분포(biodistribution), 조직 농도, 및 그러한 표지된 화합물이 투여되는 개체를 포함한 생물학적 조직으로부터의 수송 및 배출의 동역학을 측정하기 위해 사용될 수 있다. 표지된 화합물은 또한 치료 효과(therapeutic effectiveness), 작용 부위 또는 방식, 및 후보 치료제의 약리학적으로 중요한 부위로의 결합 친화도를 결정하기 위해 사용된다. 따라서, 화합물 (I)의 특정한 방사성-표지 결정형이 약물 및/또는 조직 분포 연구에서 유용하다. 방사성 동위원소, 삼중수소(tritium), 즉, 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C가 내포 용이성(ease of incorporation) 및 검출의 준비된 수단 때문에 이 목적을 위해 특히 유용하다.
더 무거운 동위원소, 예를 들면, 중수소(deuterium), 즉, 2H에 의한 치환은 중수소를 포함하는 화합물의 더 큰 대사 안정성, 예를 들면, 증가된 인 비보 반감기로부터 유래되는 치료적 장점을 가져온다. 수소를 중수소로 치환하면 치료 효과를 위해 요구되는 용량을 감소시킬 수 있고, 따라서 탐색(discovery) 또는 임상적 환경에서 바람직할 수 있다.
양전자 방출 동위원소(positron emitting isotope), 예를 들면, 11C, 18F, 15O and 13N에 의한 치환은 PET(Positron Emission Tomography) 연구, 예를 들면, 기질 수용체 점유(substrate receptor occupancy)의 관찰에서 유용한 본 발명의 화합물의 표지된 유사체를 제공한다. 화합물 (I)의 동위원소-표지(isotopically-labeled) 결정형은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기법 또는 적절한 동위원소-표지제(isotopic-labeling reagent)를 이용하여 하기에 제공된 제조 및 실시예에 기재된 방법들과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 명세서에 개시된 본 발명의 구체예는 화합물 (I)의 인 비보 대사 생성물을 포함하도록 의도된다. 그러한 생성물은 예를 들면, 본 발명의 화합물의 투여 후 주로 효소 활성에 의한 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화, 이량체화, 및 유사한 과정으로부터 유래될 수 있다. 따라서, 본 발명은 대사 생성물을 야기할 정도의 충분한 기간 동안 포유동물에게 본 발명의 화합물을 투여한 후 본 발명의 화합물에 대한 효소 또는 비-효소 활성의 부산물로서 생성된 화합물을 포함한다. 대사 생성물, 특히, 약제학적 활성 대사산물은 일반적으로 개체, 예를 들면, 랫트, 마우스, 기니어 피그, 원숭이, 또는 인간에게 대사가 일어나기에 충분한 기간 동안 검출가능한 용량으로 본 발명의 방사성표지 화합물을 투여하고, 상기 방사성표지 화합물을 받은 개체로부터 수득된 소변, 혈액, 또는 기타 생물학적 시료로부터 대사 생성물을 분리하는 것에 의해 확인된다.
본 발명은 또한 화합물 (I)의 결정형 V 및 VI의 약제학적으로 허용가능한 염 형태를 제공한다. 약제학적으로 적합한 산 또는 약제학적으로 적합한 염기를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것에 의해 형성된 산 부가염 및 염기 부가염 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
이와 관련하여, "약제학적으로 허용가능한 산 부가염(pharmaceutically acceptable acid addition salt)"은 유리 염기의 생물학적 효과 및 특성을 보유하고, 생물학적으로, 또는 달리 바람직하지 않지 않고, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 무기산, 및 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 캄포르산, 캄포르-10-술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 탄산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실술푸르산(dodecylsulfuric acid), 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산(gentisic acid), 글루코헵톤산(glucoheptonic acid), 글루콘산, 글루쿠론산(glucuronic acid), 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로포스포르산(glycerophosphoric acid), 글리콜산, 히푸르산(hippuric acid), 이소부티르산, 락트산, 락토비온산(lactobionic acid), 라우르산(lauric acid), 말레산, 말산(malic acid), 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 점액산(mucic acid), 나프탈렌-1,5-디술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 팜산(pamoic acid), 프로피온산, 피로글루탐산(pyroglutamic acid), 피루브산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세바스산(sebacic acid), 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, 티오시안산(thiocyanic acid), p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 운데실렌산, 등과 같은, 그러나, 이에 한정되지 않는 유기산을 이용하여 형성된 염을 의미한다.
유사하게, "약제학적으로 허용가능한 염기 부가염(pharmaceutically acceptable base addition salt)"은 생물학적으로, 또는 달리 바람직하지 않지 않은, 유리 산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 의미한다. 이러한 염은 유리 산으로의 무기 염기 또는 유기 염기의 부가에 의해 제조된다. 무기 염기로부터 유래된 염은 소디움 염, 포타슘 염, 리튬 염, 암모늄 염, 칼슘 염, 마그네슘 염, 철 염, 아연 염, 구리 염, 망간 염, 알루미늄 염 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 무기 염은 암모늄 염, 소디움 염, 포타슘 염, 칼슘 염, 및 마그네슘 염이다. 유기 염기로부터 유래되는 염은 일차 아민, 이차 아민, 및 삼차 아민, 천연 치환 아민(naturally occurring substituted amine)을 포함한 치환 아민, 고리형 아민 및 염기성 이온교환수지, 예를 들면, 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 데아놀(deanol), 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민(hydrobamine), 콜린, 베타인, 베네타민(benethamine), 벤자틴(benzathine), 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민(theobromine), 트리에탄올아민, 트로메타민(tromethamine), 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지, 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특히 바람직한 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 콜린, 및 카페인이다.
종종 결정화가 화합물 (I)의 결정형의 용매화물을 생성한다. 본 명세서에서 사용된, 용어 "용매화물(solvate)"은 본 발명의 화합물의 하나 이상의 분자와 하나 이상의 용매 분자를 포함하는 응집물(aggregate)을 의미한다. 용매는 물일 수 있고, 이 경우, 용매화물은 수화물일 수 있다. 대안적으로, 용매는 유기 용매일 수 있다. 따라서, 화합물 (I)의 결정형은 일수화물, 이수화물, 반수화물(hemihydrate), 1.5 수화물(sesquihydrate), 삼수화물, 사수화물, 등을 포함한 수화물, 및 상응하는 용매화 형태로 존재할 수 있다. 화합물 (I)의 결정형은 진정한 용매화물일 수 있고, 다른 경우에, 본 발명의 화합물은 단지 우발적(adventitious) 물을 보유할 수 있거나 또는 물과 일부 우발적 용매의 혼합물을 보유할 수 있다.
당업자는 X-선 분말 회절에 의해 수득된 피크의 상대적 강도 및 위치가 예를 들면, 시료 제조 기법, 시료 적재 절차(sample mounting procedure), 및 사용된 특정 기구와 같은 인자들에 따라 변할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 예를 들면, 추가적인 구체예에서, 화합물 (I)의 결정형에 대한 열거된 X-선 분말 회절 패턴 피크는 약 ±0.2 degrees 2θ일 수 있다.
측정 조건(예를 들면, 사용된 장치 또는 기계)에 따라 하나 이상의 측정 오류를 갖는 X-선 분말 회절 패턴이 수득될 수 있다는 것이 알려져 있다. X-선 분말 회절 패턴의 강도는 측정 조건에 따라 변동될 수 있다. 따라서, 본 발명의 결정형이 본 출원에서 기재된 X-선 분말 회절 패턴과 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 결정에 한정되지 않고, 본 출원에 기재된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 결정은 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들면, 피크의 상대적 강도는 크기가 30 마이크론보다 큰 입자(grain) 및 비-단일적 종횡비(non-unitary aspect ratio)에 의해 영향을 받을 수 있고, 이는 시료의 분석에 영향을 미칠 수 있다. 당업자는 반사(reflection)의 위치가 회절계에서 시료가 배치된 정확한 높이 및 회절계의 0점 교정(zero calibration)에 의해 영향을 받을 수 있다. 시료의 표면 평면도(surface planarity)도 작은 효과를 가질 수 있다는 것을 인식할 것이다. 따라서, 본 명세서에 기재된 회절 패턴 데이터는 절대적인 값(absolute value)으로 받아들이지 않는다. (Jenkins, R & Snyder, R. L. "Introduction to X-Ray Powder Diffractometry" John Wiley & Sons 1996; Bunn, C. W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures).
일부 구체예에서, 실험적 분말 회절 패턴은 Stoe Stadi P 회절계 (Cu Kα1 방사선 [1.5406 Å], 40 kV 및 40 mA, 일차 광 분광기(primary beam monochromator), 실리콘 스트립 검출기(silicon strip detector), 0.02°2Theta의 단계 크기(step size)에 의한 각도 범위(angular range) 3°내지 42° 2Theta, 약 30분의 총 측정 시간)를 이용하여 트랜스미션 기하구조(transmission geometry)에서 주변 조건 하에 기록하였다. 시료를 준비하고 물질의 추가적인 가공(예를 들면, 분쇄 또는 체질(sieving)) 없이 분석했다.
일부 구체예에서, 단결정 X-선 강도 데이터를 Cu-K-alpha-방사선 (1.54184Å)에 의한 Gemini R Ultra 회절계 (Rigaku)를 이용하여 100(2) K에서 수집하고 Crysalis-패키지로 처리했다. ShelXTL 소프트웨어(Bruker AXS, Karlsruhe)를 이용하여 구조 해석 및 개선(structure solution and refinement)을 수행했다.
일반적으로, X선 분말 회절도에서 회절각의 측정 에러는 + 또는 - 0.2°2θ이고, 본 출원에 기재된 X-선 분말 회절 패턴을 고려할 때 그러한 수준의 측정 오차가 참작되어야 한다. 또한, 강도는 실험 조건 및 시료 제조(선호되는 배향)에 따라 변할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
일 양태에서, 본 발명의 실질적으로 순수한 결정형이 제공된다. 예를 들면, 본 발명은 약 ≥95% 순도인 본 출원서에 기재된 화합물 (I)의 결정형 V 및 VI을 포함한다. 예를 들면, 형태들은 약 ≥95%, ≥96%, ≥97%, ≥98% 또는 ≥99% 순수하다.
일부 구체예에서, 화합물 (I)의 결정형 V 및 VI은 실질적으로 순수한 형태로 단리된다. 본 명세서에 기재된 형태들은 중량 기준 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 또는 약 99%보다 더 높은 순도를 가질 수 있다. 추가적인 구체예에서, 이 형태들은 중량 기준 약 95%보다 높은 순도를 가질 수 있다. 예를 들면, 이 형태들은 ≥95%, ≥96%, ≥97%, ≥98% 또는 ≥99% 순수할 수 있다.
약제학적 제형(Pharmaceutical Formulations)
일 구체예에서, 결정형 V 또는 결정형 VI인 화합물 (I)은 약제학적 조성물의 포유류로의 투여 후 특정한 목적 질환이나 질병을 치료하기 위한 유효량으로 상기 결정형을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물로 제형화된다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 조합된 결정형 V 또는 결정형 VI인 화합물 (I)을 포함할 수 있다.
이와 관련하여, "약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제(pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient)"는 한정 없이, 인간 또는 가축에서의 사용에 대해 허용가능한 것으로 미국 FDA(the United States Food and Drug Administration)에 의해 허가된, 아쥬반트(adjuvant), 담체, 부형제, 활택제(glidant), 감미제(sweetening agent), 희석제, 보존제(preservative), 안료/착색제, 향미 강화제(flavor enhancer), 계면활성제, 습윤제(wetting agent), 분산제(dispersing agent), 현탁제(suspending agent), 안정화제(stabilizer), 등장제(isotonic agent), 용매, 또는 유화제를 포함한다.
또한, "포유류(mammal)"는 인간 및 가축, 예를 들면, 실험 동물 및 애완 동물(household pet)(예를 들면, 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 토끼), 및 비-가축(non-domestic animal), 예를 들면, 야생동물 등을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 화합물 (I)의 결정형을 적합한 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제와 조합하는 것에 의해 제조될 수 있고, 고체, 반-고체(semi-solid), 액체, 또는 기체 제형, 예를 들면, 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌제, 주사제, 흡입제, 겔, 미소구체(microsphere), 및 에어로졸 중 제제로 제형화될 수 있다. 그러한 약제학적 조성물의 통상적인 투여 경로는 한정 없이, 경구, 국소, 경피, 흡입, 비경구, 설하, 구강(buccal), 직장, 질, 및 비강내 경로를 포함한다. 본 명세서에서 사용된 용어, 비경구(parenteral)는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내(intrasternal) 주사 또는 주입 기법을 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 조성물을 환자에 투여한 후에 그에 포함된 활성 성분들이 생체이용가능할 수 있도록 제형화된다. 개체 또는 환자에게 투여할 조성물은 하나 또는 그 이상의 투여 단위(dosage unit)의 형태를 취할 수 있고, 예를 들면, 정제는 단일 투여 단위일 수 있고, 에어로졸 제형인 본 발명의 화합물의 용기는 복수 개의 투여 단위를 보유할 수 있다. 그러한 투여 제형을 제조하는 실질적인 방법은 이 기술 분야의 당업자에게 알려져 있거나, 자명할 것이다; 예를 들면, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000)을 참조한다. 투여될 조성물은 어느 경우든, 본 발명의 교시에 따라 목적 질환 또는 질병의 치료를 위해 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함할 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 고체 또는 액체의 제형일 수 있다. 일 양태에서, 담체는 입자(particulate)이고, 따라서, 조성물은 예를 들면, 정제 또는 분말 제형이다. 담체는 액체일 수 있고, 조성물은 예를 들면, 경구용 시럽, 주사용 액제, 또는 예를 들면, 흡입 투여에 유용한 에어로졸이다. 경구 투여로 의도된 경우, 약제학적 조성물은 바람직하게는 고체 또는 액체 제형이고, 반-고체(semi-solid), 반-액체, 현탁액 및 겔 제형은 본 명세서에서 고체 또는 액체로 간주되는 제형에 포함된다.
경구 투여용 고체 조성물로서, 약제학적 조성물은 분말, 과립(granule), 압축 정제(compressed tablet), 알약(pill), 캡슐, 츄잉검, 웨이퍼(wafer), 또는 유사한 제형으로 제형화될 수 있다. 그러한 고체 조성물은 통상적으로 하나 이상의 비활성 희석제 또는 식용 담체를 포함할 것이다. 또한, 하기 중 하나 이상이 존재할 수 있다: 결합제, 예를 들면, 카르복시메틸셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 검 트라가칸트(gum tragacanth) 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들면, 전분, 락토오스, 또는 덱스트린; 붕해제, 예를 들면, 알긴산, 소디움 알기네이트, 프리모겔(Primogel), 옥수수 전분, 등; 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로텍스(Sterotex); 활택제, 예를 들면, 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예를 들면, 수크로오스 또는 사카린; 향미제(flavoring agent), 예를 들면, 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 향미제(orange flavoring); 및 착색제(coloring agent).
약제학적 조성물이 캡슐, 예를 들면, 젤라틴 캡슐의 제형인 경우, 전술된 종류의 물질 외에, 액체 담체, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일을 포함할 수 있다.
약제학적 조성물은 액체, 예를 들면, 엘릭시르(elixir), 시럽, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 제형일 수 있다. 액체는 2가지 예로서 경구 투여, 또는 주사에 의한 전달을 위한 것일 수 있다. 경구 투여를 위해 의도된 경우, 바람직한 조성물은 본 발명의 화합물 외에, 하나 이상의 감미제, 보존제, 염료/착색제, 및 향미 강화제(flavor enhancer)를 포함한다. 주사에 의해 투여되는 것으로 의도된 조성물에, 계면활성제, 보존제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 완충제, 안정화제, 및 등장제 중 하나 이상이 포함될 수 있다.
본 발명의 액체 조성물은 그들이 용액, 현탁액 또는 기타 유사한 형태인지 여부에 관계 없이, 하기 아쥬반트 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 무균 희석제(sterile diluent), 예를 들면, 주사용수, 염수(saline solution), 바람직하게는 생리 식염수, 링거액(Ringer's solution), 염화나트륨 등장액(isotonic sodium chloride), 고정유(fixed oil), 예를 들면, 용매 또는 현탁 매질(suspending medium)로 작용할 수 있는 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 또는 기타 용매; 항박테리아제(antibacterial agent), 예를 들면, 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예를 들면, 아스코르브산 또는 아황산 수소 나트륨(sodium bisulfite); 킬레이트제, 예를 들면, 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제, 예를 들면, 아세테이트, 시트레이트, 또는 포스페이트, 및 장성 조절제(agents for the adjustment of tonicity), 예를 들면, 염화나트륨 또는 덱스트로오스. 비경구 제제는 앰플, 일회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 복수 용량 바이알에 담길 수 있다. 생리 식염수가 바람직한 아쥬반트이다. 주사용 약제학적 조성물은 바람직하게는 무균성(sterile)이다.
비경구 투여 또는 경구 투여용으로 의도된 본 발명의 액체 약제학적 조성물은 적합한 투여량이 수득되도록 충분한 양의 본 발명의 화합물을 포함해야 한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 국소 투여용으로 의도될 수 있고, 이 경우, 담체는 적합하게 용액, 에멀젼, 연고, 또는 겔 베이스(base)를 포함할 수 있다. 예를 들면, 베이스는 하기 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 페트롤라툼(petrolatum), 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 밀랍(bee wax), 광유(mineral oil), 물 및 알코올과 같은 희석제, 및 유화제, 및 안정화제. 증점제가 국소 투여용 약제학적 조성물에 존재할 수 있다. 경피 투여용으로 의도되는 경우, 조성물은 경피 패치 또는 이온영동(iontophoresis) 장치를 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 예를 들면, 좌제의 제형으로 직장 투여용으로 의도될 수 있고, 좌제는 직장에서 용융되어 약물을 방출할 것이다. 직장 투여용 조성물은 적합한 무자극성(nonirritating) 부형제로서 유성 베이스(oleaginous base)를 포함할 수 있다. 그러한 베이스는 한정 없이, 라놀린, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 고체 또는 액체 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키는, 다양한 물질을 포함할 수 있다. 예를 들면, 조성물은 활성 성분 주위에 코팅 쉘(coating shell)을 형성하는 물질을 포함할 수 있다. 코팅 쉘을 형성하는 물질은 통상적으로 비활성이고, 예를 들면, 당, 쉘락(shellac), 및 기타 장용 코팅제(enteric coating agent)로부터 선택될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분들은 젤라틴 캡슐에 싸일 수 있다.
고체 또는 액체 제형인 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물에 결합하고 그에 의해 상기 화합물의 전달을 보조하는 작용제를 포함할 수 있다. 이러한 기능으로 작용할 수 있는 적합한 작용제는 단일클론 항체 또는 다중클론 항체, 단백질, 또는 리포좀을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 에어로졸로서 투여될 수 있는 투여 단위들로 구성될 수 있다. 용어 에어로졸(aerosol)은 콜로이드성 시스템부터 가압된 패키지(pressurized package)로 구성된 시스템에 이르기까지 다양한 시스템을 의미하기 위해 사용된다. 전달은 액화 또는 압축 기체에 의해 또는 활성 성분을 분배하는 적합한 펌프 시스템에 의해 이루어질 수 있다. 본 발명의 화합물의 에어로졸은 활성 성분을 전달하기 위해, 단일상(single phase), 2상(bi-phasic), 또는 3상-시스템으로 전달될 수 있다. 에어로졸의 전달은 필요한 용기, 액티베이터(activator), 밸브, 부속 용기(subcontainer), 등을 포함하고, 이들은 함께 키트를 형성할 수 있다. 당업자는 과도한 실험 없이, 바람직한 에어로졸을 결정할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적 분야에서 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 주사에 의해 투여되도록 의도된 약제학적 조성물은 화합물 (I)의 결정형을 용액을 형성하기 위해 무균, 증류수와 조합하는 것에 의해 제조될 수 있다. 균질(homogenous) 용액 또는 현탁액의 형성을 촉진하기 위해 계면활성제가 첨가될 수 있다. 계면활성제는 수성 전달 시스템에서 화합물의 용해 또는 균질 현탁을 촉진하기 위해 본 발명의 화합물과 비-공유결합에 의해 상호작용하는 화합물이다.
치료 용도
화합물 (I)의 결정형, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르는 치료 유효량으로 투여되고, 이 양은 사용되는 특정 화합물의 활성; 상기 화합물의 대사 안정성 및 작용 시간(length of action); 환자의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 및 식이(diet); 투여 모드 및 시간; 배출 속도; 약물 조합; 구체적 질환 또는 질병의 중증도; 및 치료를 받는 개체를 포함한 다양한 인자들에 따라 변할 것이다.
"유효량(effective amount)" 또는 "치료 유효량(therapeutically effective amount)"은 포유류, 바람직하게는 인간에게 투여된 경우, 포유류에서 감염성 질환의 치료를 가져오기에 충분한 양의 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. "치료 유효량"을 구성하는 본 발명의 화합물의 양은 화합물, 질병 및 그의 중증도, 투여 방식, 및 치료되는 포유류의 연령에 따라 변할 것이나, 당업자의 지식과 본 개시를 고려하여 당업자에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.
화합물 (I)의 결정형, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르는 또한, 하나 이상의 다른 치료제의 투여와 동시에, 그 전에, 또는 그 후에 투여될 수 있다. 그러한 병용 요법(combination therapy)은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가적인 활성제를 포함하는 단일 약제학적 투여 제형의 투여, 및 개별적인 약제학적 투여 제형 중 각각의 활성제 및 본 발명의 화합물의 투여를 포함한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물 및 다른 활성제가 환자에게 정제 또는 캡슐과 같은 단일 경구 투여 조성물로 함께 투여될 수 있거나, 또는 각각의 작용제가 별개의 경구 투여 제형으로 투여될 수 있다. 별개의 투여 제형이 사용되는 경우, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가적인 활성제가 본질적으로 동시에, 즉, 함께, 또는 별개로 떨어진 시간(separately staggered time)에, 즉, 순차적으로 투여될 수 있고; 병용 요법은 모든 이러한 투여법(regimen)을 포함하는 것으로 이해된다.
용어 "β-락탐 항생제(β-lactam antibiotic)"는 β-락탐 작용성(functionality)을 포함하는 항생제 특성을 갖는 화합물을 의미한다. 화합물 (I)에 의해 표시된 본 발명의 화합물, 결정형 V 및 VI과 조합되어 사용될 수 있는 β-락탐 항생제의 예는 일반적으로 판매되는 페니실린, 세팔로스포린, 페넴, 카르바페넴, 및 모노박탐이다.
화합물 (I)에 의해 표시된 본 발명의 화합물, 결정형 V 및 VI과 조합되어 사용될 수 있는 β-락탐 항생제의 예는 일반적으로 사용되는 페니실린, 예를 들면, 아목시실린, 암피실린, 아즐로실린, 메즐로실린, 아팔실린(apalcillin), 헤타실린(hetacillin), 바캄피실린(bacampicillin), 카르베니실린(carbenicillin), 술베니실린(sulbenicillin), 티카르실린(ticarcillin), 피페라실린, 메티실린, 시클라실린(ciclacillin), 탈람피실린(talampicillin), 옥사실린(oxacillin), 클록사실린(cloxacillin), 디클록사실린 및 일반적으로 사용되는 세팔로스포린, 예를 들면, 세팔로틴(cephalothin), 세팔로리딘(cephaloridine), 세파클로르(cefaclor), 세파드록실(cefadroxil), 세파만돌(cefamandole,) 세파졸린(cefazolin), 세팔렉신(cephalexin), 세프라딘(cephradine), 세파피린(cephapirin), 세푸록심(cefuroxime), 세폭시틴(cefoxitin), 세파세트릴(cephacetrile), 세포티암(cefotiam), 세포탁심(cefotaxime), 세파트리아진(cefatriazine), 세프술로딘(cefsulodin), 세포페라존(cefoperazone), 세프티족심(ceftizoxime), 세프메녹심(cefmenoxime), 세프메타졸(cefmetazole), 세팔로글리신(cephaloglycin), 세포니시드(cefonicid), 세포디짐(cefodizime), 세프피롬(cefpirome), 세페핌(cefepime), 세프타지딤(ceftazidime), 세프피라미드(cefpiramide), 세프트리악손(ceftriaxone), 세프부페라존(cefbuperazone), 세프프로질(cefprozil), 세픽심(cefixime), 세프토비프롤(ceftobiprole), 세프타롤린(ceftaroline), 세팔로늄(cefalonium), 세프미녹스(cefminox), 세포라니드(ceforanide), 세푸조남(cefuzonam), 세폭시틴(cefoxitin), 세포테탄(cefotetan), 로라카르베프, 세프디니르(cefdinir), 세프디토렌, 세페타메트(cefetamet), 세프카펜, 세프달록심(cefdaloxime), 세프티부텐(ceftibuten), 세프록사딘(cefroxadine), 라타목세프(목살락탐), 및 CXA-101이다. β-락탐 항생제의 카르바페넴 클래스로부터, 예를 들면, 이미페넴, 메로페넴, 파니페넴, 비아페넴, 도리페넴, 에르타페넴, 등이 사용될 수 있다. β-락탐 항생제의 모노박탐 클래스로부터, 예를 들면, 아즈트레오남(aztreonam), 카루모남, 티게모남(tigemonam), 등이 항생제의 병용 파트너로서 이용될 수 있다.
화합물 (I)의 결정형은 통상적인 합성 방법을 이용하여 합성되고, 보다 구체적으로 하기에 기재된 일반적인 방법을 이용하여 합성된다. 본 발명에 따른 수개의 화합물에 대한 구체적인 합성 프로토콜이 실시예에 기재된다.
실시예
하기 실시예는 한정 없이, 예시의 목적으로 제공된다.
화합물 (I)의 결정형 V는 기술된 바와 같이 여러 단계를 통해 수득하였다. 폐쇄된 바이알(closed vial)에 22℃에서 1.0 mL의 물에 용해된 300 mg의 다형체 결정형 IV를 채웠다. 수득된 용액을 25℃에서 22 시간 동안 교반시켰다. 수득된 용액을 원심분리에 의해 여과시켜, 미시적인 입자(microscopic particulate)를 제거했다. 투명한 여과액을 분리하고, 용매를 N2의 연속 흐름 하에 40℃에서 2.5시간 동안 증발시켰다. 수득된 고체를 22℃에서 5 mbar 미만의 압력 하에 20시간 동안 건조시켜, 화합물 (I)의 결정형 V를 생성하였다(표 1 및 표 2 참조).
대안적 방법에서, 폐쇄된 바이알에 200 mg의 화합물 (I)의 결정형 IV 및 1.0 mL의 물/에탄올 용액 (54:46 w/w)의 혼합물을 채웠다. 상기 혼합물을 40℃에서 교반 하에 22시간 동안 평형시켰다(equilibrated). 평형 후에, 현탁액을 원심분리 여과(centrifugal filtration)에 의해 분리했다. 현탁액으로부터 회수된 투명한 여과액을 분리하고, 용매를 N2의 연속 흐름 하에 40℃에서 3.5시간 동안 증발시켜 젖은 고체(wet solid)를 생성시켰다. 젖은 고체를 5 mbar 미만에서 22℃에서 20시간 동안 건조시켜 결정형 V를 수득했다.
화합물 (I)의 결정형 VI은 첨가된 물의 양의 3 화학양론 당량(stoichimetric equivalent)에서 11 화학양론 당량으로 증가시킨 마지막 반응 단계 동안 수득하였다 (표 3 참조).
표 1. 화합물 (I)의 결정형 V의 분말 X-선 회절
결정형 V의 분말 X-선 회절
Degree 2-theta 상대적 강도 (%)
7.4 14
12.2 12
15.7 51
17.1 100
18.5 24
18.8 61
20.2 76
20.4 29
21.8 11
22.5 25
23.1 54
24.3 23
25.1 13
25.4 22
26.5 16
28.0 12
29.7 26
30.5 21
30.7 11
31.4 13
34.1 10
표 2. 화합물 (I)의 결정형 V의 단결정 구조 데이터
결정형 Form IV
고체 형태 기술 다형체
측정 온도 293 (2) K
결정계(Crystal system) 단사정계(Monoclinic)
공간군(Space group) P2(1)
단위 격자 크기
a=
8.8157 (6) Å
b= 6.4213 (4) Å
c= 11.8868 (9) Å
α= 90°
β= 92.351 (6)°
γ= 90°
격자 용적(Cell volume) 672.32 (8) Å3
단위 격자 중 API 분자 2
계산된 밀도 1.602 g/cm3
표 3. 화합물 (I)의 결정형 VI의 분말 X-선 회절
결정형 VI의 분말 X-선 회절
Degree 2-theta 상대적 강도 (%)
7.9 10
11.0 11
11.7 28
13.5 27
14.3 34
16.7 100
17.2 40
18.9 13
20.1 13
21.4 10
22.0 19
22.4 54
22.7 20
23.5 11
23.7 53
24.5 14
25.0 18
27.1 18
27.4 17
28.0 9
31.2 9
31.8 9
35.6 11
전술된 다양한 구체예는 추가적인 구체예를 제공하기 위해 조합될 수 있다. 구체예들의 양태는 추가적인 구체예를 제공하기 위해 다양한 특허, 출원, 및 공개문헌의 개념을 채택하기 위해 필요한 경우, 변형될 수 있다. 이러한 변화들 및 기타 변화들이 전술된 설명을 고려하여 구체예에 이루어질 수 있다. 일반적으로, 하기 청구항에서, 사용된 용어는 청구항을 본 명세서 및 청구항에 개시된 특정한 구체예로 한정하는 것으로 해석되어서는 안 되고, 그러나, 그러한 청구항에 권리가 주어지는 균등물의 완전한 범위와 함께 모든 가능한 구체예를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 청구항은 본 개시에 의해 한정되지 않는다.

Claims (18)

  1. 화합물 (I)에 의해 표시된 화합물의 결정형 V로서:
    Figure pct00003


    화합물 (I)
    약 17.1, 약 18.8, 및 약 20.2 ± 0.2에서 2θ의 값으로 표현된 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것인 결정형 V.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 패턴은 약 15.7 및 약 23.1 ± 0.2에서 2θ의 값으로 표현된 특징적인 피크를 갖는 것인 결정형 V.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 패턴은 약 15.7; 약 17.1; 약 18.8; 약 20.2; 및 약 23.1 ± 0.2에서 2θ의 값으로 표현된 특징적인 피크를 갖는 것인 결정형 V.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 패턴은 약 7.4; 약 12.2; 약 15.7; 약 17.1; 약 18.5; 약 18.8; 약 20.2; 약 20.4; 약 21.8; 약 22.5; 약 23.1; 약 24.3; 약 25.1; 약 25.4; 약 26.5; 약 28.0; 약 29.7; 약 30.5; 약 30.7; 약 31.4; 및 약 34.1 ± 0.2에서 2θ의 값으로 표현된 특징적인 피크를 갖는 것인 결정형 V.
  5. 화합물 (I)에 의해 표시된 화합물의 결정형 V를 제조하는 방법으로서:
    Figure pct00004

    화합물 (I)
    (a) 화합물 (I)을 용매에 용해시켜, 화합물 (I)의 용액을 제조하는 단계;
    (b) 상기 화합물 (I)의 용액을 교반시키는 단계;
    (c) 상기 화합물 (I)의 용액의 원심분리에 의해 여과시키는 단계; 및,
    (d) 상기 용액을 증발시켜, 화합물 (I)의 결정형 V를 제조하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 용매는 물, 에탄올, 또는 이들의 혼합물인 것인 방법.
  7. 청구항 5에 있어서, 상기 용액의 교반은 22 시간 이상 동안 수행되는 것인 방법.
  8. 청구항 5에 있어서, 5 mbar 이하의 감압 하에 20시간 이상 동안 22 ± 1℃에서 화합물 (I)의 결정형 V를 건조시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  9. 청구항 1에 따른 화합물 (I)의 결정형 V의 치료 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 개체에서 박테리아 감염을 치료하는 방법.
  10. 청구항 1에 따른 화합물 (I)의 결정형 V 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 약제학적 부형제, 또는 약제학적 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 청구항 10에 따른 약제학적 조성물의 치료 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 개체에서 박테리아 감염을 치료하는 방법.
  12. 청구항 10에 따른 약제학적 조성물을 박테리아 베타-락타마아제(beta-lactamase)를 억제하기에 충분한 양으로 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 개체에서 박테리아 감염을 치료하는 방법.
  13. 청구항 1에 따른 화합물 (I)의 결정형 V의 치료 유효량 및 β-락탐 항생제의 치료 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 개체에서 박테리아 감염을 치료하는 방법.
  14. 청구항 13에 있어서, 상기 β-락탐 항생제는 페니실린, 세팔로스포린, 또는 모노박탐인 것인 방법.
  15. 화합물 (I)에 의해 표시된 화합물의 결정형 VI으로서:
    Figure pct00005


    화합물 (I)
    약 16.7, 약 22.4, 및 약 23.7 ± 0.2에서 2θ의 값으로 표현된 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것인 결정형 VI.
  16. 청구항 15에 있어서, 약 14.3 및 약 17.1 ± 0.2에서 2θ의 값으로 표현된 특징적인 피크를 갖는 것인 결정형 VI.
  17. 청구항 15에 있어서, 약 14.3; 약 16.7; 약 17.2; 약 22.4; 및 약 23.7 ± 0.2에서 2θ의 값으로 표현된 특징적인 피크를 갖는 것인 결정형 VI.
  18. 청구항 15에 있어서, 약 7.9; 약 11.0; 약 11.7; 약 13.5; 약 14.3; 약 16.7; 약 17.2; 약 18.9; 약 20.1; 약 21.4; 약 22.0; 약 22.4; 약 22.7; 약 23.5; 약 23.7; 약 24.5; 약 25.0; 약 27.1; 약 27.4; 약 28.0; 약 31.2; 약 31.8; 및 약 35.6 ± 0.2에서 2θ의 값으로 표현된 특징적인 피크를 갖는 것인 결정형 VI.
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