UA111925C2 - БІЦИКЛІЧНІ СПОЛУКИ ТА ЇХ ВИКОРИСТАННЯ ЯК АНТИБАКТЕРІАЛЬНИХ АГЕНТІВ ТА ІНГІБІТОРІВ β-ЛАКТАМАЗИ - Google Patents
БІЦИКЛІЧНІ СПОЛУКИ ТА ЇХ ВИКОРИСТАННЯ ЯК АНТИБАКТЕРІАЛЬНИХ АГЕНТІВ ТА ІНГІБІТОРІВ β-ЛАКТАМАЗИ Download PDFInfo
- Publication number
- UA111925C2 UA111925C2 UAA201506795A UAA201506795A UA111925C2 UA 111925 C2 UA111925 C2 UA 111925C2 UA A201506795 A UAA201506795 A UA A201506795A UA A201506795 A UAA201506795 A UA A201506795A UA 111925 C2 UA111925 C2 UA 111925C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- oxo
- diazabicyclo
- mmol
- octane
- sulfoxy
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 404
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title claims description 31
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 49
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 37
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 20
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 425
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 303
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 289
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 226
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 153
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 137
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 130
- -1 (5-oxopyrrolidin-3-yl)oxy Chemical group 0.000 claims description 113
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 105
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 62
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 43
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 claims description 32
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 31
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 28
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 25
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 21
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 21
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 claims description 20
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 claims description 20
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 18
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 14
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 claims description 14
- ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-N ceftazidime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-N 0.000 claims description 14
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 claims description 14
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 claims description 14
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 12
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 12
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 12
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 8
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 7
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 6
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 5
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 5
- 229940123930 Lactamase inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N aminothiocarboxamide Natural products NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 4
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 claims description 3
- JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N Disodium Moxalactam Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CO[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 claims description 3
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 claims description 3
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 3
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003326 cloxacillin Drugs 0.000 claims description 3
- LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N cloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N 0.000 claims description 3
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006517 heterocyclyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 229960000433 latamoxef Drugs 0.000 claims description 3
- UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N oxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N 0.000 claims description 3
- 229960001019 oxacillin Drugs 0.000 claims description 3
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 claims description 3
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 claims description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 3
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 claims description 3
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 claims description 3
- JETQIUPBHQNHNZ-NJBDSQKTSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[[(2r)-2-phenyl-2-sulfoacetyl]amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)S(O)(=O)=O)=CC=CC=C1 JETQIUPBHQNHNZ-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 2
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QYQDKDWGWDOFFU-IUODEOHRSA-N Cefotiam Chemical compound CN(C)CCN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC=3N=C(N)SC=3)[C@H]2SC1 QYQDKDWGWDOFFU-IUODEOHRSA-N 0.000 claims description 2
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 claims description 2
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 claims description 2
- JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N Invanz Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N 0.000 claims description 2
- 108010028921 Lipopeptides Proteins 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- TYMABNNERDVXID-DLYFRVTGSA-N Panipenem Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C=1S[C@H]1CCN(C(C)=N)C1 TYMABNNERDVXID-DLYFRVTGSA-N 0.000 claims description 2
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 claims description 2
- 108010034396 Streptogramins Proteins 0.000 claims description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 claims description 2
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 claims description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N azlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCNC1=O JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003623 azlocillin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002699 bacampicillin Drugs 0.000 claims description 2
- PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N bacampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OC(C)OC(=O)OCC)=CC=CC=C1 PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N 0.000 claims description 2
- MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N biapenem Chemical compound C1N2C=NC=[N+]2CC1SC([C@@H]1C)=C(C([O-])=O)N2[C@H]1[C@@H]([C@H](O)C)C2=O MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003169 biapenem Drugs 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 claims description 2
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000662 carumonam Drugs 0.000 claims description 2
- UIMOJFJSJSIGLV-JNHMLNOCSA-N carumonam Chemical compound O=C1N(S(O)(=O)=O)[C@H](COC(=O)N)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OCC(O)=O)\C1=CSC(N)=N1 UIMOJFJSJSIGLV-JNHMLNOCSA-N 0.000 claims description 2
- RRYMAQUWDLIUPV-BXKDBHETSA-N cefacetrile Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC#N)[C@@H]12 RRYMAQUWDLIUPV-BXKDBHETSA-N 0.000 claims description 2
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 claims description 2
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 claims description 2
- FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N cefaloglycin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)COC(=O)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N 0.000 claims description 2
- 229950004030 cefaloglycin Drugs 0.000 claims description 2
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003866 cefaloridine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 claims description 2
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 claims description 2
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003719 cefdinir Drugs 0.000 claims description 2
- RTXOFQZKPXMALH-GHXIOONMSA-N cefdinir Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 RTXOFQZKPXMALH-GHXIOONMSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002100 cefepime Drugs 0.000 claims description 2
- HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N cefepime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002129 cefixime Drugs 0.000 claims description 2
- OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N cefixime Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OCC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003791 cefmenoxime Drugs 0.000 claims description 2
- HJJDBAOLQAWBMH-YCRCPZNHSA-N cefmenoxime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NN=NN1C HJJDBAOLQAWBMH-YCRCPZNHSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 claims description 2
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 claims description 2
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 claims description 2
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 claims description 2
- 229960001242 cefotiam Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000466 cefpirome Drugs 0.000 claims description 2
- DKOQGJHPHLTOJR-WHRDSVKCSA-N cefpirome Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C[N+]=3C=4CCCC=4C=CC=3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 DKOQGJHPHLTOJR-WHRDSVKCSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 claims description 2
- SYLKGLMBLAAGSC-QLVMHMETSA-N cefsulodin Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=[N+]1CC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](C=3C=CC=CC=3)S(O)(=O)=O)[C@H]2SC1 SYLKGLMBLAAGSC-QLVMHMETSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003202 cefsulodin Drugs 0.000 claims description 2
- UNJFKXSSGBWRBZ-BJCIPQKHSA-N ceftibuten Chemical compound S1C(N)=NC(C(=C\CC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=CCS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 UNJFKXSSGBWRBZ-BJCIPQKHSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001991 ceftizoxime Drugs 0.000 claims description 2
- NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N ceftizoxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=CCS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 claims description 2
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 claims description 2
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 claims description 2
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 claims description 2
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 claims description 2
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 claims description 2
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 claims description 2
- HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N cyclacillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C1(N)CCCCC1 HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004244 cyclacillin Drugs 0.000 claims description 2
- YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N dicloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N 0.000 claims description 2
- 229960001585 dicloxacillin Drugs 0.000 claims description 2
- AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N doripenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](CNS(N)(=O)=O)C1 AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000895 doripenem Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002770 ertapenem Drugs 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003835 ketolide antibiotic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940041028 lincosamides Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 claims description 2
- YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N mezlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCN(S(C)(=O)=O)C1=O YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000198 mezlocillin Drugs 0.000 claims description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229950011346 panipenem Drugs 0.000 claims description 2
- 229940041153 polymyxins Drugs 0.000 claims description 2
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 2
- 229960004932 sulbenicillin Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 claims description 2
- FPZLLRFZJZRHSY-HJYUBDRYSA-N tigecycline Chemical class C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=C(NC(=O)CNC(C)(C)C)C(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O FPZLLRFZJZRHSY-HJYUBDRYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004089 tigecycline Drugs 0.000 claims description 2
- OVKXDANNQWXYKF-UHFFFAOYSA-N 2-methyloctanamide Chemical compound CCCCCCC(C)C(N)=O OVKXDANNQWXYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 420
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 278
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 237
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 claims 158
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 120
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 102
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims 100
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 93
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 93
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims 92
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims 85
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 84
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 78
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 65
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 65
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 63
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 claims 63
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 63
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 62
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims 50
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims 49
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims 47
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 42
- PLEUDLYTGHYPPJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyloctanehydrazide Chemical compound CCCCCCC(C)C(=O)NN PLEUDLYTGHYPPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 38
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims 35
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 34
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 32
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims 32
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims 32
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 claims 29
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 claims 28
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 25
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims 24
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims 23
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 claims 23
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 20
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims 19
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 18
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 16
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 16
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 15
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims 15
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims 15
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide-pyridine complex Substances O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 15
- 229940069417 doxy Drugs 0.000 claims 14
- HALQELOKLVRWRI-VDBOFHIQSA-N doxycycline hyclate Chemical group O.[Cl-].[Cl-].CCO.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H]([NH+](C)C)[C@@H]1[C@H]2O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H]([NH+](C)C)[C@@H]1[C@H]2O HALQELOKLVRWRI-VDBOFHIQSA-N 0.000 claims 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims 13
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims 13
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims 11
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 11
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 claims 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 10
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 claims 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims 10
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 10
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 9
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 claims 9
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M piperazine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 9
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 claims 9
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 9
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims 8
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 8
- 239000000047 product Substances 0.000 claims 8
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 claims 7
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 claims 7
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 claims 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims 7
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 claims 6
- XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N carbonyl dihydrazine Chemical compound NNC(=O)NN XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims 6
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims 6
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 claims 6
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 claims 6
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 claims 5
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 claims 5
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 claims 5
- SRKGZXIJDGWVAI-GVAVTCRGSA-M (e,3r)-7-[6-tert-butyl-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylpyridin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)C1=NC(C(C)(C)C)=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\C(O)C[C@@H](O)CC([O-])=O SRKGZXIJDGWVAI-GVAVTCRGSA-M 0.000 claims 5
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 claims 5
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- XXYNZSATHOXXBJ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound OC1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O XXYNZSATHOXXBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims 5
- 101100477838 Caenorhabditis elegans smu-2 gene Proteins 0.000 claims 5
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 claims 5
- POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N N-cyclopentyl-5-[2-[[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]amino]-5-fluoropyrimidin-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1(CCCC1)NC=1SC(=C(N=1)C)C1=NC(=NC=C1F)NC1=NC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)CC POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 claims 5
- MTAZNLWOLGHBHU-UHFFFAOYSA-N butadiene-styrene rubber Chemical compound C=CC=C.C=CC1=CC=CC=C1 MTAZNLWOLGHBHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 5
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims 5
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 claims 5
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 claims 5
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 claims 5
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 claims 5
- BHUUSKYOCPUWDR-UHFFFAOYSA-N o-(1-methylpiperidin-4-yl)hydroxylamine Chemical compound CN1CCC(ON)CC1 BHUUSKYOCPUWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 claims 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims 5
- 230000001180 sulfating effect Effects 0.000 claims 5
- XTVWTTVLXSZYBZ-DTWKUNHWSA-N tert-butyl n-[[(1s,3r)-3-hydroxycyclopentyl]methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC[C@H]1CC[C@@H](O)C1 XTVWTTVLXSZYBZ-DTWKUNHWSA-N 0.000 claims 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims 5
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 claims 4
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 claims 4
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 claims 4
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 claims 4
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 claims 4
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 claims 4
- GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(3-chloroanilino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC(Cl)=C1 GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 claims 4
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 claims 4
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical compound CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 claims 4
- PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N 0.000 claims 4
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 claims 4
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 claims 4
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 claims 4
- 244000234179 Myrtus ugni Species 0.000 claims 4
- 235000012093 Myrtus ugni Nutrition 0.000 claims 4
- LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N N-[2-[(3S,4R)-3-fluoro-4-methoxypiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]-8-[(2R,3S)-2-methyl-3-(methylsulfonylmethyl)azetidin-1-yl]-5-propan-2-ylisoquinolin-3-amine Chemical compound F[C@H]1CN(CC[C@H]1OC)C1=NC=CC(=N1)NC=1N=CC2=C(C=CC(=C2C=1)C(C)C)N1[C@@H]([C@H](C1)CS(=O)(=O)C)C LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N 0.000 claims 4
- AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N-hydroxy-2,2-dimethylbutanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C(C(CC)(C)C)=O)O AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 claims 4
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 claims 4
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 claims 4
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 claims 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 4
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 claims 4
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 claims 4
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 claims 4
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 claims 4
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 claims 4
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 claims 4
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims 4
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 claims 4
- DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N hydron;methanediimine;chloride Chemical compound Cl.N=C=N DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 claims 4
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 claims 4
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 claims 4
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 claims 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 claims 3
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 claims 3
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 claims 3
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 4-[[(2r)-1-(1-benzothiophene-3-carbonyl)-2-methylazetidine-2-carbonyl]-[(3-chlorophenyl)methyl]amino]butanoic acid Chemical compound O=C([C@@]1(N(CC1)C(=O)C=1C2=CC=CC=C2SC=1)C)N(CCCC(O)=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 0.000 claims 3
- MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C#N)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical class OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 101150060239 MOM1 gene Proteins 0.000 claims 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims 3
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical class [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 claims 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004442 acylamino group Chemical class 0.000 claims 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims 3
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 claims 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 claims 3
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 claims 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims 3
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 3
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims 3
- CYEBJEDOHLIWNP-UHFFFAOYSA-N methanethioamide Chemical class NC=S CYEBJEDOHLIWNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- CDRSBPYJKRZQAY-UHFFFAOYSA-N methyl morpholine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)N1CCOCC1 CDRSBPYJKRZQAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims 3
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims 3
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims 3
- 239000000779 smoke Substances 0.000 claims 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 3
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical class [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 claims 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims 3
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 claims 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 3
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 claims 3
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 claims 2
- LHNIIDJCEODSHA-OQRUQETBSA-N (6r,7r)-3-[(e)-2-(2,4-dinitrophenyl)ethenyl]-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SCC(=C(N2C1=O)C(=O)O)\C=C\C=1C(=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 LHNIIDJCEODSHA-OQRUQETBSA-N 0.000 claims 2
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 claims 2
- SLXBUZNISKKIMS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)isoindole-1,3-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(=O)N(OCCN)C(=O)C2=C1 SLXBUZNISKKIMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 claims 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 claims 2
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 241000468053 Obodhiang virus Species 0.000 claims 2
- 102100035591 POU domain, class 2, transcription factor 2 Human genes 0.000 claims 2
- 101710084411 POU domain, class 2, transcription factor 2 Proteins 0.000 claims 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 claims 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims 2
- 241001424341 Tara spinosa Species 0.000 claims 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 claims 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 claims 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims 2
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 claims 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims 2
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 claims 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims 2
- WZPPRCXMWIUCSG-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl 4-aminooxypyrazolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(ON)CN1C(=O)OC(C)(C)C WZPPRCXMWIUCSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 241000238565 lobster Species 0.000 claims 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JQCPMLVMNQVRCC-UHFFFAOYSA-N methyl imidazole-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)N1C=CN=C1 JQCPMLVMNQVRCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 claims 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-M prolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 claims 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 claims 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims 2
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 claims 1
- FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N (3S)-5-N-[(1S,5R)-3-hydroxy-6-bicyclo[3.1.0]hexanyl]-7-N,3-dimethyl-3-phenyl-2H-1-benzofuran-5,7-dicarboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(cc2c1OC[C@@]2(C)c1ccccc1)C(=O)NC1[C@H]2CC(O)C[C@@H]12 FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N 0.000 claims 1
- OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N (5S)-5-[[[5-[2-chloro-3-[2-chloro-3-[6-methoxy-5-[[[(2S)-5-oxopyrrolidin-2-yl]methylamino]methyl]pyrazin-2-yl]phenyl]phenyl]-3-methoxypyrazin-2-yl]methylamino]methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1(=C(N=C(C2=C(C(C3=CC=CC(=C3Cl)C3=NC(OC)=C(N=C3)CNC[C@H]3NC(=O)CC3)=CC=C2)Cl)C=N1)OC)CNC[C@H]1NC(=O)CC1 OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)-3-(4-pyridin-4-yloxyphenyl)urea Chemical compound CN1N=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=NC=C1 MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MDCDHGVIPGMQNR-UHFFFAOYSA-N 1-aminopiperidin-2-one Chemical compound NN1CCCCC1=O MDCDHGVIPGMQNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZHCKPJGJQOPTLB-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-imidazoleacetic acid Chemical compound CN1C=NC(CC(O)=O)=C1 ZHCKPJGJQOPTLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004484 1-methylpiperidin-4-yl group Chemical group CN1CCC(CC1)* 0.000 claims 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- QJZCKHZKHGBZRV-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluorocyclopropane-1-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1CC1(F)F QJZCKHZKHGBZRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DALNXMAZDJRTPB-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)acetohydrazide Chemical compound CN(C)CC(=O)NN DALNXMAZDJRTPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-3-oxo-n-phenylbutanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)C(C(=O)C)N=NC1=CC=C(C)C=C1[N+]([O-])=O MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 claims 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 claims 1
- VTRGCUISDBTZIB-UHFFFAOYSA-N 2-aminooxyacetamide Chemical compound NOCC(N)=O VTRGCUISDBTZIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XIHMVBYRFOJGLN-UHFFFAOYSA-N 2-aminooxyethylcarbamic acid Chemical compound NOCCNC(O)=O XIHMVBYRFOJGLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEPXDMNZXBUSOI-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetohydrazide Chemical compound COCC(=O)NN XEPXDMNZXBUSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PLNNJQXIITYYTN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanehydrazide Chemical compound CC(C)C(=O)NN PLNNJQXIITYYTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SIBFPPHRYSRRKB-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoropropanehydrazide Chemical compound NNC(=O)CC(F)(F)F SIBFPPHRYSRRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SCJLTXNQZYRZDG-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluorocyclobutane-1-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1CC(F)(F)C1 SCJLTXNQZYRZDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SKMKJBYBPYBDMN-RYUDHWBXSA-N 3-(difluoromethoxy)-5-[2-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)-6-[(1s,4s)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(OC(F)F)C(N)=NC=C1C1=CC(N2[C@H]3C[C@H](OC3)C2)=NC(N2CC(F)(F)CC2)=N1 SKMKJBYBPYBDMN-RYUDHWBXSA-N 0.000 claims 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 claims 1
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SLIVDYMORZGPLW-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[2-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)ethynyl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2N3C=CC=CC3=NN=2)=C1 SLIVDYMORZGPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-(2-phenylethylamino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1NCCC1=CC=CC=C1 IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 9-(2-cyclopropylethynyl)-2-[[(2s)-1,4-dioxan-2-yl]methoxy]-6,7-dihydropyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1=C2C3=CC=C(C#CC4CC4)C=C3CCN2C(=O)N=C1OC[C@@H]1COCCO1 IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 0.000 claims 1
- RNIHAPSVIGPAFF-UHFFFAOYSA-N Acrylamide-acrylic acid resin Chemical compound NC(=O)C=C.OC(=O)C=C RNIHAPSVIGPAFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 244000005894 Albizia lebbeck Species 0.000 claims 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 241000256844 Apis mellifera Species 0.000 claims 1
- 101100477837 Arabidopsis thaliana SMU2 gene Proteins 0.000 claims 1
- IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N BI-605906 Chemical compound N=1C=2SC(C(N)=O)=C(N)C=2C(C(F)(F)CC)=CC=1N1CCC(S(C)(=O)=O)CC1 IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 claims 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BGGALFIXXQOTPY-NRFANRHFSA-N C1(=C(C2=C(C=C1)N(C(C#N)=C2)C[C@@H](N1CCN(CC1)S(=O)(=O)C)C)C)CN1CCC(CC1)NC1=NC(=NC2=C1C=C(S2)CC(F)(F)F)NC Chemical compound C1(=C(C2=C(C=C1)N(C(C#N)=C2)C[C@@H](N1CCN(CC1)S(=O)(=O)C)C)C)CN1CCC(CC1)NC1=NC(=NC2=C1C=C(S2)CC(F)(F)F)NC BGGALFIXXQOTPY-NRFANRHFSA-N 0.000 claims 1
- SCJNYBYSTCRPAO-LXBQGUBHSA-N CN(C)C\C=C\C(=O)NC1=CC=C(N=C1)C(=O)N[C@@]1(C)CCC[C@H](C1)NC1=NC(C2=CNC3=CC=CC=C23)=C(Cl)C=N1 Chemical compound CN(C)C\C=C\C(=O)NC1=CC=C(N=C1)C(=O)N[C@@]1(C)CCC[C@H](C1)NC1=NC(C2=CNC3=CC=CC=C23)=C(Cl)C=N1 SCJNYBYSTCRPAO-LXBQGUBHSA-N 0.000 claims 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KEJCWVGMRLCZQQ-YJBYXUATSA-N Cefuroxime axetil Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(=O)OC(C)OC(C)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 KEJCWVGMRLCZQQ-YJBYXUATSA-N 0.000 claims 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 claims 1
- 101000616562 Danio rerio Sonic hedgehog protein A Proteins 0.000 claims 1
- 241000632511 Daviesia arborea Species 0.000 claims 1
- 240000001218 Ephedra viridis Species 0.000 claims 1
- 101000740462 Escherichia coli Beta-lactamase TEM Proteins 0.000 claims 1
- 101000880431 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 4 Proteins 0.000 claims 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 claims 1
- 241000087799 Koma Species 0.000 claims 1
- 102100020870 La-related protein 6 Human genes 0.000 claims 1
- 108050008265 La-related protein 6 Proteins 0.000 claims 1
- 241001214257 Mene Species 0.000 claims 1
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 claims 1
- 241000840267 Moma Species 0.000 claims 1
- 244000131360 Morinda citrifolia Species 0.000 claims 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 claims 1
- 101100506221 Nitrosomonas europaea (strain ATCC 19718 / CIP 103999 / KCTC 2705 / NBRC 14298) hao3 gene Proteins 0.000 claims 1
- 102000010410 Nogo Proteins Human genes 0.000 claims 1
- 108010077641 Nogo Proteins Proteins 0.000 claims 1
- 241000283965 Ochotona princeps Species 0.000 claims 1
- QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N Phenazopyridine Chemical compound NC1=NC(N)=CC=C1\N=N\C1=CC=CC=C1 QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N 0.000 claims 1
- 241000514450 Podocarpus latifolius Species 0.000 claims 1
- 241000549435 Pria Species 0.000 claims 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 claims 1
- 108091007354 SIAHs Proteins 0.000 claims 1
- 102100037629 Serine/threonine-protein kinase 4 Human genes 0.000 claims 1
- 241000270295 Serpentes Species 0.000 claims 1
- 241001575049 Sonia Species 0.000 claims 1
- GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N Thiothixene Chemical compound C12=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2\C1=C\CCN1CCN(C)CC1 GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N 0.000 claims 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 claims 1
- 241000750042 Vini Species 0.000 claims 1
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000009471 action Effects 0.000 claims 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N aldrin Chemical compound C1[C@H]2C=C[C@@H]1[C@H]1[C@@](C3(Cl)Cl)(Cl)C(Cl)=C(Cl)[C@@]3(Cl)[C@H]12 QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N 0.000 claims 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229940024554 amdinocillin Drugs 0.000 claims 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims 1
- OTKPPUXRIADSGD-PPRNARJGSA-N avoparcina Chemical compound O([C@@H]1C2=CC=C(C(=C2)Cl)OC=2C=C3C=C(C=2O[C@H]2C([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@H](N)C2)OC2=CC=C(C=C2)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]2C(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)C=1C=CC(O)=CC=1)=O)NC(=O)[C@H](NC)C=1C=CC(O[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)=CC=1)[C@H]1C[C@@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 OTKPPUXRIADSGD-PPRNARJGSA-N 0.000 claims 1
- 229950003588 axetil Drugs 0.000 claims 1
- WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N benzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1 WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims 1
- FCCCRBDJBTVFSJ-UHFFFAOYSA-N butanehydrazide Chemical compound CCCC(=O)NN FCCCRBDJBTVFSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- AYOCQODSVOEOHO-UHFFFAOYSA-N carbamoyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC(N)=O AYOCQODSVOEOHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 claims 1
- JUVHVMCKLDZLGN-TVNFHGJBSA-N cefclidin Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C[N+]34CCC(CC3)(CC4)C(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=NSC(N)=N1 JUVHVMCKLDZLGN-TVNFHGJBSA-N 0.000 claims 1
- 229960002142 cefditoren pivoxil Drugs 0.000 claims 1
- AFZFFLVORLEPPO-UVYJNCLZSA-N cefditoren pivoxil Chemical group S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1\C=C/C=1SC=NC=1C AFZFFLVORLEPPO-UVYJNCLZSA-N 0.000 claims 1
- SNBUBQHDYVFSQF-HIFRSBDPSA-N cefmetazole Chemical compound S([C@@H]1[C@@](C(N1C=1C(O)=O)=O)(NC(=O)CSCC#N)OC)CC=1CSC1=NN=NN1C SNBUBQHDYVFSQF-HIFRSBDPSA-N 0.000 claims 1
- 229960003585 cefmetazole Drugs 0.000 claims 1
- QDUIJCOKQCCXQY-WHJQOFBOSA-N cefozopran Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(CN3C4=CC=CN=[N+]4C=C3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=NSC(N)=N1 QDUIJCOKQCCXQY-WHJQOFBOSA-N 0.000 claims 1
- 229960002642 cefozopran Drugs 0.000 claims 1
- LNZMRLHZGOBKAN-KAWPREARSA-N cefpimizole Chemical compound N1=CNC(C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C[N+]=4C=CC(CCS(O)(=O)=O)=CC=4)CS[C@@H]32)C([O-])=O)=O)C=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)O LNZMRLHZGOBKAN-KAWPREARSA-N 0.000 claims 1
- 229950004036 cefpimizole Drugs 0.000 claims 1
- 229960005090 cefpodoxime Drugs 0.000 claims 1
- WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N cefpodoxime Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(O)=O)C(=O)C(=N/OC)\C1=CSC(N)=N1 WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002620 cefuroxime axetil Drugs 0.000 claims 1
- BWWVAEOLVKTZFQ-ISVUSNJMSA-N chembl530 Chemical compound N(/[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)=C\N1CCCCCC1 BWWVAEOLVKTZFQ-ISVUSNJMSA-N 0.000 claims 1
- XYKANEYAESWEBT-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl carbamate Chemical compound NC(=O)OS(Cl)(=O)=O XYKANEYAESWEBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 claims 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 claims 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 claims 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 claims 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 claims 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 claims 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims 1
- 229920001577 copolymer Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 1
- KYUUPPKLZSVGMG-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1CCC1 KYUUPPKLZSVGMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JFYKIEHOOZWARC-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1CC1 JFYKIEHOOZWARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims 1
- ANDOBGGLHFHRJH-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl 4-hydroxypyrazolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(O)CN1C(=O)OC(C)(C)C ANDOBGGLHFHRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000001159 dosh Nutrition 0.000 claims 1
- 244000245171 dosh Species 0.000 claims 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 claims 1
- DFBKLUNHFCTMDC-GKRDHZSOSA-N endrin Chemical compound C([C@@H]1[C@H]2[C@@]3(Cl)C(Cl)=C([C@]([C@H]22)(Cl)C3(Cl)Cl)Cl)[C@@H]2[C@H]2[C@@H]1O2 DFBKLUNHFCTMDC-GKRDHZSOSA-N 0.000 claims 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 claims 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 claims 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 claims 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 claims 1
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 claims 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims 1
- IAPZHENXWLYDIX-UHFFFAOYSA-N hydrazine;methanol Chemical compound OC.NN IAPZHENXWLYDIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 claims 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 claims 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 claims 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 claims 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 claims 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 claims 1
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims 1
- VKHZYWVEBNIRLX-UHFFFAOYSA-N methanesulfonohydrazide Chemical compound CS(=O)(=O)NN VKHZYWVEBNIRLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 claims 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 claims 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 claims 1
- MKQLBNJQQZRQJU-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-amine Chemical compound NN1CCOCC1 MKQLBNJQQZRQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 claims 1
- GADCWSZSMWEGDO-RESKGDFSSA-N n-[(2r,3r,4r,5s,6r)-2-[[(3ar,5r,5as,8as,8br)-2,2,7,7-tetramethyl-5,5a,8a,8b-tetrahydro-3ah-di[1,3]dioxolo[4,5-a:5',4'-d]pyran-5-yl]methoxy]-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC[C@@H]1[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]2[C@H]2OC(C)(C)O[C@H]2O1 GADCWSZSMWEGDO-RESKGDFSSA-N 0.000 claims 1
- LPOIGVZLNWEGJG-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-nitroaniline Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(NCC=2C=CC=CC=2)=C1 LPOIGVZLNWEGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N nafcillin Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)N[C@@H]3C(N4[C@H](C(C)(C)S[C@@H]43)C(O)=O)=O)C(OCC)=CC=C21 GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N 0.000 claims 1
- 229960000515 nafcillin Drugs 0.000 claims 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000017524 noni Nutrition 0.000 claims 1
- YBBYKOAMLDDTLA-UHFFFAOYSA-N o-(2-imidazol-1-ylethyl)hydroxylamine Chemical compound NOCCN1C=CN=C1 YBBYKOAMLDDTLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WHHZGOZBHJCFLJ-UHFFFAOYSA-N o-(oxan-4-yl)hydroxylamine Chemical compound NOC1CCOCC1 WHHZGOZBHJCFLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KYKNGOPXRHUCHC-UHFFFAOYSA-N o-cyclohexylhydroxylamine Chemical compound NOC1CCCCC1 KYKNGOPXRHUCHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005447 octyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims 1
- 229910052762 osmium Inorganic materials 0.000 claims 1
- LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N oxolane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1CCOC1.OC(=O)C(F)(F)F LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RPDJEKMSFIRVII-UHFFFAOYSA-N oxomethylidenehydrazine Chemical compound NN=C=O RPDJEKMSFIRVII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims 1
- DXGIRFAFSFKYCF-UHFFFAOYSA-N propanehydrazide Chemical compound CCC(=O)NN DXGIRFAFSFKYCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QJFANABRDIUIEI-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylhydrazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NNC1=CC=CN=C1 QJFANABRDIUIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 229940070891 pyridium Drugs 0.000 claims 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 claims 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 claims 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 claims 1
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 claims 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 claims 1
- 229940041030 streptogramins Drugs 0.000 claims 1
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 claims 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims 1
- MXJGKTHZWIGRJG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-aminooxyacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CON MXJGKTHZWIGRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IOXCKRNGHYJOAQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(hydrazinecarbonyl)azetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(C(=O)NN)C1 IOXCKRNGHYJOAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XKVPICCSCUMOAE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-aminooxyazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(ON)C1 XKVPICCSCUMOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WDPSCDHRZOGOEU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-hydroxyethoxy)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(OCCO)CC1 WDPSCDHRZOGOEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BQPGKWMFPIWAGE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(hydroxymethyl)imidazole-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C=NC(CO)=C1 BQPGKWMFPIWAGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QMTOYSDJBBDOSV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-aminooxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(ON)CC1 QMTOYSDJBBDOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QMZFIRHRGPLKEV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-aminopiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(N)CC1 QMZFIRHRGPLKEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RJPWCXNMWUAAPF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-aminooxy-1,4-oxazepane-4-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCOCC(ON)C1 RJPWCXNMWUAAPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UGJVDHKUPLYPDD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-hydrazinyl-2-oxo-1-phenylethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(=O)NN)C1=CC=CC=C1 UGJVDHKUPLYPDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IHMQNZFRFVYNDS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-amino-n-methylcarbamate Chemical compound CN(N)C(=O)OC(C)(C)C IHMQNZFRFVYNDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 claims 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 claims 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 claims 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 10
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 3
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000009088 enzymatic function Effects 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 229940041009 monobactams Drugs 0.000 description 2
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 2
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 2
- FMZXNVLFJHCSAF-DNVCBOLYSA-N (6R,7R)-3-[(4-carbamoyl-1-pyridin-1-iumyl)methyl]-8-oxo-7-[(1-oxo-2-thiophen-2-ylethyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=[N+]1CC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC=3SC=CC=3)[C@H]2SC1 FMZXNVLFJHCSAF-DNVCBOLYSA-N 0.000 description 1
- WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-azaniumyl-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(e)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)/C=C/C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical class O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLUDSYGJHAQGOD-UHFFFAOYSA-N 3-ethylpiperidine Chemical compound CCC1CCCNC1 YLUDSYGJHAQGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 241001116389 Aloe Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100123850 Caenorhabditis elegans her-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001327708 Coriaria sarmentosa Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000257303 Hymenoptera Species 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 101100498160 Mus musculus Dach1 gene Proteins 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-O S-adenosyl-L-methionine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-O 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- CCAZWUJBLXKBAY-ULZPOIKGSA-N Tutin Chemical compound C([C@]12[C@@H]3O[C@@H]3[C@@]3(O)[C@H]4C(=O)O[C@@H]([C@H]([C@]32C)O)[C@H]4C(=C)C)O1 CCAZWUJBLXKBAY-ULZPOIKGSA-N 0.000 description 1
- 238000005411 Van der Waals force Methods 0.000 description 1
- 241000256856 Vespidae Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000011399 aloe vera Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- XMQVYNAURODYCQ-SLFBBCNNSA-N apalcillin Chemical compound C1([C@@H](NC(=O)C=2C(=C3N=CC=CC3=NC=2)O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 XMQVYNAURODYCQ-SLFBBCNNSA-N 0.000 description 1
- 229950001979 apalcillin Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical class C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 108010068385 carbapenemase Proteins 0.000 description 1
- 229960002420 cefatrizine Drugs 0.000 description 1
- UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC=1C=NNN=1 UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- SMSRCGPDNDCXFR-CYWZMYCQSA-N cefbuperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@]1(OC)C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 SMSRCGPDNDCXFR-CYWZMYCQSA-N 0.000 description 1
- 229960001817 cefbuperazone Drugs 0.000 description 1
- 229960002966 cefcapene Drugs 0.000 description 1
- HJJRIJDTIPFROI-NVKITGPLSA-N cefcapene Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=C/CC)C1=CSC(N)=N1 HJJRIJDTIPFROI-NVKITGPLSA-N 0.000 description 1
- HOGISBSFFHDTRM-GHXIOONMSA-N cefdaloxime Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(O)=O)C(=O)C(=N/O)\C1=CSC(N)=N1 HOGISBSFFHDTRM-GHXIOONMSA-N 0.000 description 1
- 229950006550 cefdaloxime Drugs 0.000 description 1
- 229960004069 cefditoren Drugs 0.000 description 1
- KMIPKYQIOVAHOP-YLGJWRNMSA-N cefditoren Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1\C=C/C=1SC=NC=1C KMIPKYQIOVAHOP-YLGJWRNMSA-N 0.000 description 1
- 229960004041 cefetamet Drugs 0.000 description 1
- MQLRYUCJDNBWMV-GHXIOONMSA-N cefetamet Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 MQLRYUCJDNBWMV-GHXIOONMSA-N 0.000 description 1
- JSDXOWVAHXDYCU-VXSYNFHWSA-N cefminox Chemical compound S([C@@H]1[C@@](C(N1C=1C(O)=O)=O)(NC(=O)CSC[C@@H](N)C(O)=O)OC)CC=1CSC1=NN=NN1C JSDXOWVAHXDYCU-VXSYNFHWSA-N 0.000 description 1
- 229960002025 cefminox Drugs 0.000 description 1
- DYAIAHUQIPBDIP-AXAPSJFSSA-N cefonicid Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](O)C=2C=CC=CC=2)CC=1CSC1=NN=NN1CS(O)(=O)=O DYAIAHUQIPBDIP-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960004489 cefonicid Drugs 0.000 description 1
- 229960002580 cefprozil Drugs 0.000 description 1
- 229960003844 cefroxadine Drugs 0.000 description 1
- RDMOROXKXONCAL-UEKVPHQBSA-N cefroxadine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)OC)C(O)=O)=CCC=CC1 RDMOROXKXONCAL-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229940036735 ceftaroline Drugs 0.000 description 1
- ZCCUWMICIWSJIX-NQJJCJBVSA-N ceftaroline fosamil Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OCC)C=2N=C(NP(O)(O)=O)SN=2)CC=1SC(SC=1)=NC=1C1=CC=[N+](C)C=C1 ZCCUWMICIWSJIX-NQJJCJBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004086 ceftibuten Drugs 0.000 description 1
- VOAZJEPQLGBXGO-SDAWRPRTSA-N ceftobiprole Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(\C=C/4C(N([C@H]5CNCC5)CC\4)=O)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=N1 VOAZJEPQLGBXGO-SDAWRPRTSA-N 0.000 description 1
- 229950004259 ceftobiprole Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940105050 combination of penicillins Drugs 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical group 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229910052730 francium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N octan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Chemical group O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- 229940099429 polyoxyl 40 stearate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012177 spermaceti Substances 0.000 description 1
- 229940084106 spermaceti Drugs 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 229960005256 sulbactam Drugs 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N tazobactam Chemical compound C([C@]1(C)S([C@H]2N(C(C2)=O)[C@H]1C(O)=O)(=O)=O)N1C=CN=N1 LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- 229960003865 tazobactam Drugs 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- VAMSVIZLXJOLHZ-QWFSEIHXSA-N tigemonam Chemical compound O=C1N(OS(O)(=O)=O)C(C)(C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OCC(O)=O)\C1=CSC(N)=N1 VAMSVIZLXJOLHZ-QWFSEIHXSA-N 0.000 description 1
- 229950010206 tigemonam Drugs 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
- A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Abstract
Даний винахід стосується cполуки формули (І):, (І)в якій:М являє собою водень або утворюючий фармацевтично прийнятну сіль катіон;Y являє собою ORабо NRR, іR, R, Rі М є такими, як визначено тут, а також, способів лікування бактеріальної інфекції, фармацевтичних композицій, молекулярних комплексів і способів отримання сполук.
Description
ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ
Даний винахід стосується нових біциклічних сполук, їх отримання і їх використання як антибактеріальних агентів або окремо, або в поєднанні з антибіотиком (або множиною антибіотиків) при лікуванні інфекцій, викликаних патогенними бактеріями, продукуючими |В- лактамазу. Сполуки за даним винаходом є В-лактамаза інгібуючими або В-лактамаза неінгібуючими (тобто, деякі зі сполук за даним винаходом самі по собі будуть безпосередньо інгібувати ферментативну функцію р-лактамази, а інші сполуки за даним винаходом самі по собі не будуть інгібувати деякі з ферментативних функцій р-лактамази, хоча вони забезпечують взаємодію та підвищену ефективність активності у поєднанні з антибіотиками, наприклад, ВД- лактамними антибіотиками або не-В-лактамними антибіотиками). Більш конкретно, винахід стосується способів подолання стійкості до антибіотиків, викликаної бактеріями, продукуючими
В-лактамазу, способу отримання нових сполук, фармацевтичних композицій, що містять нові сполуки, способів лікування, використання сполук та інших об'єктів винаходу.
ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ
Резистентність до лікарського препарату мікробного походження є неминучим наслідком зловживання або надмірного споживання антимікробних агентів. Швидкість, з якою виникає резистентність серед мікробної популяції, часто продиктована ступенем використання конкретних агентів у даному середовищі. Враховуючи ступінь популярності В-лактамних (також відомих як р-лактам) антибіотиків, не дивно, що поширеність штамів, продукуючих ДВ-лактамазу (також відомих як р-лактамаза), зростає в усьому світі. Найбільш вагомим із відомих механізмів, пов'язаних з розвитком бактеріальної стійкості до В-лактамних антибіотиків, є виробництво ВД- лактамаз класу А, класу В, класу С і класу 0, які здатні гідролізувати ВД-лактамні антибіотики, що призводить до втрати антибактеріальної активності. Ферменти класу А переважно гідролізують пеніциліни, ферменти класу В гідролізують усі В-лактами, включаючи карбапенеми, В-лактамази класу С мають профіль субстрату, сприятливий для гідролізу цефалоспорину, тоді як переважний субстрат для р-лактамаз класу О включає в себе оксацилін і клоксацилін.
Можливість порятунку окремих рВ-лактамних антибіотиків шляхом поєднання з інгібітором Д- лактамази, який інактивує В-лактамазу, перш ніж вона може гідролізувати р-лактамний антибіотик, була продемонстрована за допомогою клінічно корисної комбінації між пеніцилінами, такими як амоксицилін, ампіцилін, піперацилін і тикарцилін, та інгібіторами ВД- лактамази, такими як клавуланова кислота, сульбактам і тазобактам. Інші потенційні комбінації були описані за участі різних ВД-лактамних антибіотиків і нових заявлених інгібіторів В-лактамази, включаючи біциклічні монобактами, екзометиленові пенеми і похідні /7-оксо-6- діазабіцикло/3.2. Цоктан-2-карбоксаміду.
В результаті точкових мутацій і перенесення плазміди, різноманітність В-лактамаз постійно зростає. Існуючі комерційні інгібітори В-лактамази є недостатніми для протидії цим новим В- лактамазам, особливо є неефективними проти організмів продукуючих клас С, нових виниклих
В-лактамаз розширеного спектру (ЕЗВІ) і карбапенемаз, таких як ІМР, МІМ, ОХА, КРС їі МОМ.
Таким чином, існує потреба інгібіторах В-лактамаз широкого спектру для боротьби з більш ніж 900 р-лактамазами, в тому числі з новими виниклими рВ-лактамазами.
Нещодавно деякі діазабіциклічні сполуки були описані у патенті МО 2009/091856, який включено тут як посилання у всій його повноті. Крім того, ряд діазабіциклічних гетероциклів як інгібіторів В-лактамази було описано у наступних патентах: 5 2003/0199541 А, 05 2004/0157826 АТ, 005 2004/0097490 Ат, 05 2005/0020572 АТ, ОБ 2006/7112592 82, 5 2006/0189652 АТ, 05 2008/7439253 В2, 005 2009/0018329 АТ, ЕР 1307457 ВІ, ЕР 1537117 ВІ,
МО 2002/100860 А2, МО 2002/10172 АТ, МО 2003/063864 А2, МО 2004/052891 АТ, МО 2004/022563 А, МО 2008/142285 А, МО 2009/090320 А, 005 2010/0092443 А, МО 2010/126820 А2, 005 2012/0165533 А1.
Сполуки за даним винаходом є новими і їх структурні особливості значно відрізняються від сполук, описаних у патентних посиланнях, наведених вище.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
В одному аспекті, даний винахід стосується нових, низькомолекулярних діазабіциклічних сполук (деякі з яких мають сильну р-лактамаза інгібуючу активність широкого спектру дії, а інші не мають такої активності), які при використанні у поєднанні з В-лактамним антибіотиком або з іншими не-ВД-лактамними антибіотиками, підвищують активність антибіотика проти організмів, виробляючих ферменти, класу А, класу В, класу С і класу 0, і таким чином, підвищують антибактеріальні властивості. Сполуки, таким чином, є корисними при лікуванні бактеріальних інфекцій у людини або тварин, або самі по собі, або у поєднанні з ВД-лактамними антибіотиками та/або з іншими, не-В-лактамними антибіотиками. 60 Відповідно до даного винаходу, пропонуються (А) нові сполуки загальної формули (1), (В)
фармацевтично прийнятні солі сполук формули (І), (С) фармацевтично прийнятні сольвати сполук формули (І) та їх солей, і (Д) дейтеровані сполуки сполук (А), (В) і (С), (а саме, (І) сполуки формули (І), модифікація яких полягає в тому, що вони були дейтеровані, (І) фармацевтично прийнятні солі сполук формули (І), модифікація яких полягає в тому, що вони були дейтеровані, і (1) фармацевтично прийнятні сольвати сполук формули (І) та їх солей, модифікація яких полягає в тому, що вони були дейтеровані): (Ф,; - ІФ
Н
М
7 М. (, ООЗМ (І)
В яких;
М являє собою водень або утворюючий фармацевтично прийнятну сіль катіон, "фармацевтично прийнятна сіль" належить до солі сполуки, сіль якої має бажану фармакологічну активність вихідної сполуки, посилання на зазначені сполуки "модифікація яких полягає в тому, що вони були дейтеровані" стосується сполук, отриманих шляхом модифікації вказаних сполук таким чином, що один або більше атомів водню у сполуці були замінені або перетворені у дейтерій
У - ОВ'або МЕ2В,
У формулі (І), коли М - ОК", А! являє собою радикал, вибраний з будь-якої з наступних груп: (1) Сів алкілу з прямим або розгалуженим ланцюгом, який є необов'язково заміщеним.
Необмежувальними прикладами таких сполук є наступні: о р о цого, 7. пе ран
Нм Нм Нм
Їм ,- Ї- о ООН о о5ОзН (о; ОвОзН в) (о; о Ге) , ет во І най ен С
М М М
- з-- з- о О5ОзН 9) О5ОЗН о О5ОЗН (е) 7 оо 7 е); на Ум ои Кк нано Кк но ни А н н н Н Н
М М М
І Ї-к у ів) О5ОоЗН ів) О5ОоЗНн ів) О5ОЗН
Її І ЇЇ ри ще У ото т ую ще
Н М й М й М ува ува ува (о) ОвОозН (в, О5ОзН (в, ОвОзН
Ї ї ї сте виш тус) н Н Н нм М нм. М М - А-ьаж Х-ьа о ОовОзЗНн о ОовОзЗН ів) ОоБОзЗНн
Х р, р
ФЛ: Кк Фа Кк Ст А (о) М М М й М, й М й М, о ОоБОЗН о ОвОЗН ів) ОБОоЗН о (в) (о) ) ри ,,, нон о-8.. м Нм о д- К- (в) О5ОЗНн (в) О5ОЗНн
Н
(о) М у нм (в) о дов і 9) і С оо ооо,
Нм Нм
Д--к
А- зр- озон (в О5ОзН (в) ООН (2) Сз-7 циклоалкілу, який є необов'язково заміщеним. Необмежувальними прикладами таких сполук є наступні:
І Її Її оди сте оси
С М М М й М, й М й М, ів) О5ОоЗНн о О5ОоЗНн о О5ОоЗН в) в) НьМ в) о. о. о. М,
М" НГ М м
Нм М М й М й М й М ів) О5ОЗНн ів) О5ОоЗНн ів) О5ОзНн
Її Її Її нНзо у У, У, д «уж я он Я ном о.
Нм Нас. М Нм у ДЯ ув тк о О5ОЗН З о О5ОЗН о О5ОЗН і А А
М б, НМ ОО, не М іх М
ОО м
М, М, (в) ОвОоЗН о ОвОоЗН (3) Сі; насичених гетероциклів, які містять, принаймні, один гетероатом, вибраний зО, М і 5, де зазначений гетероцикл є необов'язково заміщеним. Крім того, кільце 5 є необов'язково окисленим до 5(0) або 5(0)2 і вільний кільцевий атом азоту (М) може необов'язково містити замінник. Необмежувальними прикладами таких сполук є наступні: (о) (о) (о) послі о. гру я
Нм НМ Нм НМ Нм й М й М, Кк М о О5ОЗН іо) О5ОозН о о5ОЗН (о) Ге) (о) о... о... о.
Ї-к кон З тк о О5ОЗНн ів) О5ОЗН о О5ОзЗНн в) в) Ге)
НМ о. НМ о. о.
Нм С Нм СУ Н С о О5ОЗН (в) ОЗОзН (в) ОозН (в) (о) (в) о. А, о. М, о. М,
М ФІ і Нм їв
НМ М М М М йо ї М й М о й М 2 ів) ОвОоЗНн ів) О5ОоЗН ів) О5ОоЗНн рі (в о
У би о. ДЛ, нм ом ХЛ,
М ли ж ФІ:
Нзо М НМ М
Й--к у Д-- Й--кк (в) О5ОзН г) ООН (в) овОзН (о) о (о) (о) (о) ще) НУ 750 я о. М-5 о. т) о. жов шен шен ан 2
М, М М о Оо5ОЗН (в) О5ОЗН о О5БОЗН 7 (в) (о) о. НМ о. нм о.
НМ ' щодо о о М й- Йй-ь
Мн» о О5ОзН о ООН о О5ОЗН (в) (о) (е) о. М, о. о. А,
МОЗ 5 М т М о Н Н М Н
М М нас" М
Ї-м у М 7 М, о О5ОЗНн о О5ОЗНн о О5ОЗН (о) (о) (о) о. о. о.
НГ Н нг Н нм Н
Їе) М НМ Й М
М, М М о Оо5ОЗН о О5ОзЗН о ОБОЗН (в) (е) о од М ДЖ, о. М ДЖ, о АЛ нм М С нм М С нм -м ке - оОзНн ух ООН М. У- ОБОзН (4) Гетероцикліл (Сі) алкілу, де зазначений гетероцикл має таке ж визначення, як визначено в (3). Крім того, зазначений гетероцикл є необов'язково заміщеним.
Необмежувальними прикладами таких сполук є наступні: н
М
МН |в) МН в) в)
СХ о, о... о.
Нм Нм Нм
С, М 7 М С, М (в) О5ОЗН (в) О5ОЗН (в) О5ОЗН
Нм о Готмн (в Готмн (в зом
Нм Нм Нм
А- Ї- А-к о О5ОЗН о О5ОЗН іо) ОБОЗН
Нн
М вУувчшназвочово: 8. ло. бори Ге; зо
Нм пом Нм д- І-й -6 в) О5ОзН о о5ОзН о ОвОзН о) / Х (в ом те зля т ша ше
Н М Н М Н М у- х-к х- ів) О5ОЗН ів) О5ОЗН 19) О5БОЗН (о; о ке) НМ бак о м 7Мн о «нн о
СХ о, СХ ой, СХ о иХ,
Н м Нм Нм
Й-ь Й-- Й-- (в) О5ОзЗН (с) о5ОзЗН (в) о5ОзЗн
Н
М (в)
СА. ву (е) Т.М ї С
І-- о Оо5ОзН (5) С5-7 членних насичених гетероциклів, які є необов'язково конденсовані з Сз-2--ленною циклоалкільною групою з утворенням біциклічної кільцевої системи, де біциклічна кільцева система, утворена таким чином, є конденсованою або через два суміжних атома вуглецю, або через атом азоту (М), спільний для двох кілець, а інший кінець циклоалкільного ланцюга є приєднаним до суміжних атомів вуглецю у молекулі. Крім того, кожне кільце зазначеної біциклічної кільцевої системи є необов'язково заміщеним. Необмежувальними прикладами таких сполук є наступні: 9) (9) 9) о. ДЛ, о. М, о. М,
Я са ще
НМ М М М М
,-хк ,-х ,-хк 19) Оо5ОоЗНн о О5ОоЗНн 19) Оо5ОоЗНн (6) С5---ч-ленних насичених гетероциклів, які є необов'язково конденсовані з іншим С»в-7 насиченим гетероциклом, з утворенням біциклічної кільцевої системи, де біциклічна кільцева система, утворена таким чином, є конденсованою або через два суміжних атома вуглецю, або через атом азоту (М), спільний для двох кілець. Крім того, кожне кільце зазначеної біциклічної кільцевої системи є необов'язково заміщеним. Необмежувальними прикладами таких сполук є наступні: (Ф) (9) Ге) о. А, о. М, о. У, дакд ад ча м М М НН к
НМ - Р- ще Й-- (в) Оо5ОЗН ї ів) Оо5ОозЗНн МН Го) О5ОзН (7) Сз7 циклоалкілу, який є необов'язково конденсованим з Св57--ленним насиченим гетероциклом, що містить, принаймні, один гетероатом, вибраний з О, М і 5. Крім того,
зазначене біциклічне кільце є необов'язково заміщеним. Необмежувальними прикладами таких сполук є наступні: о і) і) о. УЛ, о. УЛ, о. М,
У М С Я М С о М С
Н Н В Ї н
НМ М М с. М
Ї- І) - (Ф) Ї-м в) Овозн. М в) О5ОзН в) О5ОзН
Її Її Її о. о. о.
НМ й ї (о) й Л 5 й т
М, М М, о О5БОЗН ів) О5ОЗНн о О5ОзНн (8) Місткової біциклічної кільцевої системи, яка необов'язково має один або два гетероатоми, вибрані з ОО, М і 5. Крім того, біциклічна кільцева система є необов'язково заміщеною або у атомі вуглецю, або у вільному атомі азоту, присутніх у кільці.
Необмежувальними прикладами таких сполук є наступні: рана о. р бус беес гео
М нн к М (в, ро н Ох (в, ї
Кі ГФ) о5ОоЗН оЗоЗн ни ї нзс- м Її й М Н М й- - ів) О5ОЗН о; о5ОозНн (9) С5-ч-ленних насичених гетероциклів, які є необов'язково конденсовані з С57-членним гетероарильним кільцем, де біциклічна кільцева система, утворена таким чином, є конденсованою або через два суміжних атома вуглецю, або через атом азоту, що є спільним для обох кілець. Необмежувальними прикладами таких сполук є наступні:
М о о
Й. гом о. М, ню о - -
Д- ВО д--і -ї у-к б у п-- у лм (о) О5ОЗН
О5ОЗН 19) о5ОЗзН НС З
Її Її нм ом. нм ом. - пом 4 пом нМ--к й- и й-к о оБОЗНн о о5ОЗН (10) С57--ленних насичених гетероциклів, які є необов'язково конденсовані з Сзє-ч-ленною кільцевою системою через спільний атом вуглецю з утворенням спіросистеми, що необов'язково містить один гетероатом, вибраний з 0, М і 5, який є присутнім у спірокільці, де кільце 5 є необов'язково окисленим до 5(0) або З(О); і вільний атом азоту (М), присутній у будь- якому кільці, може необов'язково містити замінник. Необмежувальними прикладами таких сполук є наступні:
Її Її о. о. нм Нм 9) й Ї
М, М, (в; О5ОоЗНн 9) О5ОЗН (11). С57-членного гетероарилалкілу, який є необов'язково заміщеним. Необмежувальними прикладами таких сполук є наступні:
о (в (є, о. оо оди
Х Нм м СОН м
М7Мн М --к КОМ д--кмк
І -м 4 у
У ово МН б 0 О8оон МН 000 ОБОн
ІФ) ІФ)
СО фо ак Н що ме Н що ув Їм о; О5ОзН (9) О5ОзН (в) (в) (о) о. о. о. г ; в С -М М С М С
Хм М, М як Х м й че; О5ОзН о О5ОзН хх 9 оЗозН (в (в о о. М о. М, о. У М М й С М щі ї Нм що
М М Їм Й-
У х х
Мк о О5ОЗН о О5ОзН
М о Оо5ОзН о) о) (в
Кс жо о.
Н Н Н С
М М
НМ у Й М мА ї М, -/ й- ( ів) О5ОоЗНн / (в) О5ОЗН М (о; О5ОзН
Її о о) бори о. М, о. У,
Н "М '. "М 1,
А, ї АХ й С А й С / д--к СМ СМ 8-4 о і Й - Шо й-
МН» о5ОзН о о О5ОзН З о О5ОзН о о н лем о М о. М, оон клю. « ши м С 2 М Н С М ува ку я М й- о овОзН / оЗОзН о О5ОзН / д-Мн Ге М (є; пох о ; с. що ую А дЖ-х? о М о
М М М
2- Й- Й-- о оЗозНн (в; О5ОЗН (в ОЗозН
М о о
НК | о. МД, косо ї С
Н М Іс ї М - хо М Ге) М, 9) О5ОзН оБОЗН
У наведеній вище формулі (І), коли М - ОК", кілька необмежувальних прикладів сполук за даним винаходом наведені нижче:
(в) о в) о. ДЛ, тус ї- та С текс
М М М
Їм А- й- о ООН о о5ОзН (9) о5ОзН (о) о (о) р тус тус нон І
М М М
Й- Й- з- о Оо5ОзН (9) О5ОзН (9) О5ОзН чн Ї в ними и нам би ІФ до Коня я н н М н н М н М й- з- з- ів) О5ОзН ів) О5ОзЗН ів) О5ОзЗНн
До. Л Її Її вх щ У от щ зу ще
Нм Нм Нм й М й М й, М ів) О5ОЗНн ів) О5ОЗН о О5ОоЗН
Ї І Ії р Ж, зл Ж. Су ЛДХ,
Нм СО Нм Нм й М й, М, й, М (в; Оо5ОоЗНн (в) О5ОЗН (в) ОБОЗН
Її Її І о. о. ном о.
Нм Нм с Нм й М, 7 М, ї М, ів) ОБОЗН ів) ОБОЗН о О5ОЗН
НМ (9) (в) Ге) о. М, о. ДЛ, о. ДЛ
М НМ М М тм
М, М | М о ООН о О5ОЗН о О5ОоЗн
Ї н Її Її
Нж о. Ж о. щ о.
Нм Нм Нм й М й М й М (в) О5ОоЗН (в) О5ОЗН о О5ОЗН
А А А о. и, Ф) о. у, о. и,
У ща аа
М М М
(в) М, М, М, 16) О5ОоЗНн 9) О5ОЗН 19) О5ОоЗНн ; і ї
НМ оди щ оди ще прє "
Нм нм Нм НМ Нм / М, й М, й М, о ООН о О5ОЗНн о О5ОЗНн
Ї Ї І о. Ж о. Ж о о. АХ, о Нм 8 Нм зв Нм
Їх кв ув о О5ОЗН о О5ОЗН ів) О5ОЗН о о о
НМ о. НМ о. о. ка С іо ди нь Я о О5ОЗН о О5ОоЗН 19) О5ОЗН (в) МН о МН (в) о. о. о. ну Нм Нм Н С
Ї -м Д-- Їм
МН» в) ОвОзН 9) о5Оозн о ООН
Ще НМ (в) МН (в) й о С в. А, Ж о. А, кс що ще
Н м Хм Д--м й-кх о о5ОЗН (в О5ОзН (в) Оо5БОЗН (мн (є (мн о (в, нм. М ло. 8. ло о.
НН к НН к Нм Нм й- й- И- о О5ОзЗНн о ОвОзНн о О5ОозНн й о. Ж за Ж. о. Ж
Нм Нм Нм у У ик с» у.
М М іч М (в, ОвОзНн (в; О5ОЗН МН о ОвозН
Її І я о. АХ. о о. АХ за Ж
С Нм Нм Нм
Нм я у ун їла (в) О5ОЗН М (в) О5ОЗН (в, О5ОЗН
І І І од о о. о.
М Ге) М М
Нм о О5ОзН в) О5ОЗН в) О5ОзН і Ї і зЯ /,, за /,, Ху»
Нм Нм Нм о й М З й М, й М о О5ОоЗНн (в) ОвОоЗНн о О5ОозЗНн о (в НМ о о., У, о. о., Л,
М Се М ну м Нм - й- А:- о Оо8ОзН ів) О5ОЗНн (в) О5ОзН щі | Її х Її уче НМ о. Порту
Нм АЖ м Нм к2- по В й- є - о ОЗОЗН о О5ОоЗНн о О5ОзНн ї ї Її ом, о. ук
НМ Нм (в) Нм й Нм й- й- Щ/л д- (в) О5ОЗН ів) О5ОоЗН ів) О5ОЗН (о) (о) (о) о... о... СО АХ
М 1 М М 1 М М
Мн о ООН Мн о ООН о О5ОзН ; і ; о. нан я : туту
Нм Нм нм. нм нм 5 Нм
М М М, о ОвОозЗН о О5ОЗН ів) О5ОЗНн
Ї Її Її 9, щ о. ЛХ З, м о. Х щ о. Х нм Нм ном Нм Нм ро До Їж (о) ОБОЗН (о) О5ОзН МН о О5ОзН
Х Х ії
НМ о. М, НМ о. НМ о. тео нате ло " -к -к -к о ОЗОН о ОЗОН (в) ОвОзЗН о о НМ о
З у 5 зл о. н Т- Нн ріка Н М
М М 2 -м ів; О5ОЗН о оБОЗН о О5ОзН ; СО ої ї
С о (9) о.щи т нм оди т о о Нм Ж М м я іа Па ие
М (в) О5ОозН (в) Оо5ОозН (в) О5ОозН
Її І Її
Нм о. нм о. фо,
Нм Нм мен! Нм са й / д- у, д-кх Й--
М о Овозн 0 Мем о О5ОзН (в) О5ОЗН (о о) (о) о. М, о. МД, о. М, м М СЯ нм М с г її С
М с) М НМ М ои- ,- Їм ів) Оо5ОЗН о О5ОЗН о О5ОзНн р р, Л о. о, о.
Мне М в) М он М (в ОвОозН (в) о5ОзН (в) О5ОзН о) (о) о о. МЛ, о. АД, о. пло алое
Нм Нм І)
БУ ЗМ МУ
М М М но Овон о 9. о ООН то, б о овОзН
Їх в; но о
Її Її Її зл ДЖ, нк зл ДЖ, з АХ нк Нм Нм НМ Нм
Е Е
- й- К- (в) О5ОоЗНн (в) О5ОоЗНн (в) О5ОоЗНн
Її Її Ї
НМ за НМ о. зол оо,
Нм Нм Нм ух Ї-м Їм о в) О5ОзН о) Оо5ОзН с) О5ОзН
Її Ї Ї олтдрретедрско о) М М М
М М М ів) О5ОзЗН о О5БОЗН о ОоБОЗН ї ; Ї ту гр нм зж 1, о-5..4 Нм р Нм Нм 0 І-й А:-к о К:- (о) Оо5ОЗН (о) ОовОзЗн А- ів) ООН (о) (в) / о
М
Бе п о КО 5 і
Н Н
М (о) М Н С уй о О5ОзН Ох ів) О5ОзН о ООН (о; е) ефе) ся сх Ол о. о. о.
Нм Нм Нм й М й М й М о О5ОозН о О5ОЗН о О5ОЗН
НМ о Ї
ДМкн о о. о...
СХ ой і. Є й М - Х й М
Н С М щу з - 0 и- 1 хм 9 ОоЗОозЗНн (9) О5ОЗНн (в) О5ОзН і і ; о. | о. ге
М що " М що М щ ї
Х М Й-- Х М К:- й- чо; О5ОоЗН чо) О5ОЗН (У о О5ОзНн (в) о 6) о. У, о. 1, що ', о. 1,
Н Н М н
НМ її ак ст
А- 4 д- / ,-хкщ о О5ОзН - (в) озон (9) о5ОозН
Її Її І они они» они
СМ Ї СМ Ї СМ Ї
Мм- М, 83- М о-7 М, (в) О5ОозЗНн МН (о) Оо5ОозНн о О5ОоЗНн 2 й ї С в о. о. мА ло, рак Нм Як Нм Нм 5-7 2 М МАМ й, М й М ів) ООН, о О5ОозЗНн 19) О5ОзНн (е) МН (е) л
М о. ОО! Фі ве ве - о. Ж « Н Н М
М М М Н М й- М, й- М, Й--к
ОБОоЗН ОБОозЗН Ге О5ОзН «З о. ої ї "М о. мА оо, о.
Нм Нм Ач;
І І ик о О5ОзНн ів) О5ОзНн зу о О5БОЗН н о М о
Нам о. А, й Х о. АХ
ВУД НИ М ще
М М ї М й М о Оо5ОозЗНн (в) О5ОЗН
Н
Ге! М
НМ НМ (е) (о)
АД сх
С оинло до, дл,
Н
М НН к Но
Й- , Й-- Й-- о озозн (в ОозозН (в ОзозН
В іншому варіанті, у формулі (І), Х являє собою МЕ2НАУ. де КК? являє собою водень, необов'язково заміщений Сі нижчим алкілом, ще більш переважно К?2 являє собою водень;
У формулі (І), коли М-МК2АЗ; ВЗ являє собою радикал, вибраний з будь-якої з наступних груп: (1) Сів алкілу з прямим або розгалуженим ланцюгом, який є необов'язково заміщеним.
Необмежувальними прикладами таких сполук є наступні:
(в) (в) (в;
Нн | Н | Нн
А» сл -їк /,,
М М М й М й М, й М, о О5ОЗН о О5ОЗН о О5ОЗН шко -- о те м. М, м. М, м. М,
СМ - о ДИ М о їх М
Н М Н М Н М
7 М Й М й М о о5ОозЗН о о5ОзЗН о о5ОзЗНн (2) Сз-7 циклоалкілу, який є необов'язково заміщеним. Необмежувальними прикладами таких сполук є наступні: о о М ї
Н | Н | М. ї;, и У, М Й
М. М. м ж Нк он і
М
Ї-ч й- о ООН о О5ОЗНн о Оо5ОЗН (3) Сі; насичених гетероциклів, які містять, принаймні, один гетероатом, вибраний зО, М і 5, де зазначений гетероцикл є необов'язково заміщеним. Крім того, кільце 5 є необов'язково окисленим до 5(0) або З(О): і вільний кільцевий М атом може необов'язково містити замінник.
Необмежувальними прикладами таких сполук є наступні: н У н
М. М. Му
Ск СУК вк Ск
НИМ М, (в) | М з М о О5ОзЗН ів) ОвОзЗН ів) О5ОЗН (в) (в) Н 6)
Н н
М. М. М сб щі д-- - о д- 9) ООН 9) оон. о 9) О5ОзН (4) Сі алкіл карбонілу з прямим або розгалуженим ланцюгом, який є необов'язково заміщеним. Необмежувальними прикладами таких сполук є наступні: н ні ної
Нн Н Н о М 9) М в) М
Я ли А-х
О5ОЗН 9) О5ОЗН (в) Оо5ОЗН о о) у Од
М. Х, М |, зр ЖК М . кт ,
ОМ м 9) М о М
Ла Я І
І5 о) ООН оЗОЗН о ООН 2 ьо нХ вк У, т м. М ,
ОН к о М м о М
Д-ка А- Я о О5ОЗН о) О5ОЗН оЗОЗН
(о)
Н | Н | «ЩО
М. Ж, М ЖД, "М тв, н н ГІ (в) М (в) М У о ува у й (в; О5ОзН (в; О5ОзН ОоБОЗН
АХ мед АД
Е. М м х 1, Ме
ІВ: меш: ма: в) М Ге) М в) М й-- Д-к А- 9) О5ОзН се) О5ОзН о о5ОзН
Н Ї Мне о МН о ес букс сту тоб С 0 СА о" СА
М, М, М о О5ОзНн о О5ОоЗн о О5ОзНн (5) Сз7 циклоалкіл карбонілу, який є необов'язково заміщеним. Необмежувальними прикладами таких сполук є наступні: доня с Ай г Ай
М ; М У, М У, "М , "М /, "М 1, (Фе) й. С Ге) н І Ге) н І а-к А-к А-к о озОзЗНн (в) ОовОзЗНн (в) ОоБОЗзНн (в; КЕ
Нн | 9) 9) у н н
Код М. М.Х, о М м Н Н і (в) М (о) М
А й Д--й Д--к (в) у у оон о ООН о О5ОЗН
Е
Мн. (в) (в) 2 (в) н | н | н ЇЇ (6) М Ге) М Ге М й М, / М ї М ів) Оо5ОзЗН (в) О5ОЗН ів) О5ОЗНн
НоМ НьМ К і) в) і) н І н дод, До, Од, о М м о М м ОМ м й М й М й М ів) О5ОЗН о ОвОзН ів) ООЗНн
Н І
НМ М М
' при чн н "М ', "М ", "М ', о М м о М м о М м їй М й М їй М (в) Оо5ОЗН ів) ОоБОЗН ів) О5ОЗН (6) С.-членного насиченого гетероцикліл карбонілу, який містить, принаймні, один гетероатом, вибраний з 0, М і 5, де зазначений гетероцикл є необов'язково заміщеним. Крім того, кільце 5 є необов'язково окисленим до 5(О) або З(О): і вільний кільцевий атом азоту може необов'язково містити замінник. Необмежувальними прикладами таких сполук є наступні: (в) (в) (в)
Іти НН Ї ГЯТ н Ї МНН ба Оу о с) М є) М с) р.
М М М о овозЗНн о овОзЗНн о оБОзЗНн
Н
9 М но но
Су СИ» мих
Н Н Н
М М М іо) О5ОЗНн о О5ОЗН ів) ОБОЗН (в) / (е) (в) н М Н Н г; |, |, -м |, є кА СИ С Мк Кі (о) М о) М (в) М й-- М, М, о Оо5ОоЗНн о О5ОЗН 19) О5ОЗН (в; с) (в) Мн 53 АХ я К я "М КІ о М С ї, Н М о) М (в) М д-- й- й-- ) О5ОзН о О5ОЗН о Оо5ОзЗН (в)
М. ния Ф
Ге) М й М ів) ОБОЗН (7) Сз-7-ч-ленного насиченого гетероцикліл (С.1-в) алкіл карбонілу, де зазначений гетероцикл має таке ж визначення, як визначено в (6). Вільний кільцевий атом азоту може необов'язково містити замінник. Необмежувальними прикладами таких сполук є наступні: но? но но
М М.Х. у М. нм Н Н М Н (о) М НМ (в) М (в) Ї
М М М, о ОвОзЗН ів) ОовОзЗН о оБОозЗн «ЩІ нї но
М. ДЛ, М. АХ, М М. ДЛ,
М . Н М . М .
Н М Н М Н
16) М о М о М ї М й М й М ів) О5ОЗН (в) О5ОозЗНн (в) О5ОЗН (о) (о) (о) н Н н
М. М. М.
Н Н Н
Ст кА ранг 7 (в) О5ОзНн (в) ОвОзНн (в) О5ОзН (в) (в) (в)
Н н н
М. М. Му зашошаевошоаш 9) О5ОоЗН 19) Оо5ОоЗНн 19) ООН (8) Св-ло арил карбонілу, який є необов'язково заміщеним. Необмежувальними прикладами таких сполук є наступні: (в) (в) н н
М. А, Фе М. М,
С Ти ', Ти ', (о) М о) М
К М, К М о О5ОЗНн (9) О5ОЗНн що щі.
М У, М. м У, о НМ м о М м ї М, й М ів) Оо5ОозЗН ів) О5ОзЗН (9) Свло арил (Сз-в) алкіл карбонілу, який є необов'язково заміщеним. Необмежувальними прикладами таких сполук є наступні: но но сир "д о м КА о м (9) ОБОзЗН ів) Оо5ОозН що А "М /, "М 1, о) М о) М
М, М, (в) О5ОЗН о О5ОЗН (10) Св5в-членного гетероарил карбонілу, який містить, принаймні, один гетероатом, вибраний з 0, 5 і М, де гетероарил є необов'язково заміщеним. Необмежувальними прикладами таких сполук є наступні:
М
(в) 2 (в) М (в) ак! Нн | | Нн | н
СЯ я хе М. м, хо Ми й о Нм о М м о М м
М М Й М 7 М 9) О5ОозЗН ів) О5ОЗН ів) О5ОЗН і) (в) Ге) - Н | - Н | н
Оу я См» що Н 5 Н е) М (о) М є) М
ІК дк -
НМ ів) О5ОЗНн ів) О5ОЗН о Оо5ОзН (в) (о) М
Н 5 н с4 (9)
Ак» КУ КМ, о Н С НМ М НН к їх
Ге) М і) (в) М
І- й- М, Д-- (в) О5ОзН ОоЗОзН (в) ООН (11) Со. гетероарил (Св) алкіл карбонілу, де зазначений гетероарил має таке ж визначення, як визначено в (10). Необмежувальними прикладами таких сполук є наступні:
ЩХ ЩХ чо
Моди Мои Моди се? їх Й се М Й се і Ц
ХАМН М М -5 М е) М о О5ОЗН о О5ОоЗн о ООН (в) (в) (в)
Нн н | Н , М. А, вище ва ІФ с Ти ',
М Ї- ї ке Ї-к М-2 ф-- о О5ОЗН (в) О5ОЗНн о ОвОЗНн в) і)
М Я 7
М м. ля я Ну, и Но и ні
МН» 9) Оо5ОЗН МН» 19) ОоБОЗН ІФ) ОвозН (12) У формулі (І), коли МАМВЕ2ВЗ; ВЗ може бути також вибраний з наступних груп: СЕзЗСО-,
СНз5О»-, МНг:СО-, МН»ЗО»-. Необмежувальними прикладами таких сполук є наступні:
(в) о (в)
Н о Н Н
М. М, У М. М, М.Л,
Езс М маш ШИ М НьЬМ М М
Ж вн -У н "Ж нн
Ге) М М Ге) М ї М, 7 М ї М, (в) О5ОозЗН о О5ОзЗН о ООзНн і) 9, А.А,
Тит: В М 2 Ге) М й М о ООН (13) Село арилу, який є необов'язково заміщеним. Необмежувальними прикладами таких сполук є наступні: е) (о) н
М. АХ, м. б" и; (14) Св5в-членного гетероарилу, який є необов'язково заміщеним. Необмежувальними прикладами таких сполук є наступні: но Що
М. А, Мк "в, реееня М ! Ше Н
М 2-й М и, М, (15) У формулі (І), коли М-МК2ВАЗ; В? ії ЕЗ разом можуть утворювати необов'язково заміщену кільцеву систему і зазначене кільце може містити інший гетероатом, вибраний з 0, М і 5. Крім того, кільце може бути необов'язково заміщеним. Необмежувальними прикладами таких сполук є наступні: ; ше мн. С А.
М Й М " Н що ла і х- й-- 9 вон о о5ОзН (в; О5озН З і)
І
НМ (в) 5 о -З о 1л А ТХ фі їх ", М . "М /,
М М Н М д- -х з-А в) О5ОзН ів) О5ОзЗН (е) ООН ї 07 о ни? о
Шо М Со Сом 6) М Н М н М
Я- й- й- оБОЗН о О5ОЗНн ів) О5ОЗН н МН
Н М. ро 2
М
Сі ї м. М -м не м. М,
М Н М .
Н М н що С у о О5ОЗНн у о ово з о О5ОзН
У наведеній вище формулі (І), коли М-МК2ВЗ, кілька необмежувальних прикладів таких сполук за даним винаходом наведені нижче: о ) но
АХ, ОА Н.Х,
МК Я
Їм Їм й- (в; ОвозН в) ОвОзН (в; ООН о о о лк ух А, жк ша
Й-- й--кч Ї- (в) О5ОозЗНн (в) ОвОозЗНн (в) О5ОзН
ІФ)
Ге) н
Н.А КА й
Мои УМ ФІ Н
У ик -
Ї- Ї-к Ге) У (в) овозн (в; О5ОзН овозН ) о но
М А, М А, М АХ змошеомошо
НМ о 5
Їм Ї -м Ї -кх (в) О5ОЗН о О5ОЗН (в; О5ОЗН о о о
М. Ж, М. у ДЖ М. Ж, но й С "в й С с й С о-5
Їм Їм Їм (в; о5ОзЗн в) О5ОзНн в) (в; о5ОзЗн (в) Ге) Ге!
Н
М.Х, ох А. м. С ог С он С ув Д-ьеж Д-т о О5ОЗН (в; ОЗозн (в О5озН о (о)
М А, М.М т, М. А,
Ме М 7 Н С щі Н С дн С
Д-- д- А- (в; О5ОзН о овОзН о О5ОзН о й о но и. г ЖИ, о С он С оч С
Д--к Д-м А-к (в) ОвозН (в) О5ОзН о оБОЗН о о о
МД М. А, М. А, т "М 1, "М ', лк М ,
Н Н -мкМ Н о М о! М Мо М да д- ув
Іо (в ОвоЗН о О5ОзН (в) О5ОзН о МН» о МН» о
М.Х, М. АД, М.Л, що ак М . М . М . ох М о М о М
Д-кх Хм Дт (о) О5ОЗН (в) О5Озн (в) О5ОЗН о о) в)
М.Л М « нан шо Оу
Н Н Н о; М (в) М о М
Д--кі Д-- Їм (в) О5озН (в) О5ОЗН (в) О5ОзН (с В МЕ т! (о) (о) ол, Х до. и ов о С ол С
Х-а Д- Д--к о озозН о ООН о О5ОзН
Е
Н І І
Му СИ М ве М о Н М о н М о н М ї М, й М, й М, о О5ОЗН о О5ОЗН о О5ОоЗНн
МН о ) ) «М Мн Я | НМ «НІ бу ке бук С Оу о) М о) М о) М ува ува ува (в О5ОЗН (в; О5ОЗН (в; О5ОЗН н о о М о
СК. Су» СОМ
Н Н Н шва: СА
М, М, М о О5ОзЗН о О5ОзЗН ів) ОБОЗН о) (о) / (в)
З ДХ, С Ж С Ж,
Н Н Н
; СА иоваше
М М М о ООН о О5ОЗН іо) ОБОЗН о) (е) (о о
У ДА. ша
М М « о М . не пу ен ше; (в) О5ОЗзНн (в) О5ОозНн (о) овозн (в о о
М.Х. М, АК, нм Н Н М Н ку г - нм Ї- д- о Оо5ОоЗН о Оо5ОоЗн о ОоОЗНн о) о) о) «ЩІ «Д «Д туго Ч с М с
Н Н Н о; М о М о М сто о ОБОЗН о О5ОозЗНн (в) О5ОозНн в) (в) (в) н н н ко о о о) М НМ с) М с) М зв: що: шов 7 (в) О5ОзЗН (в) О5ОзЗН (в) О5ОзЗН (в) о) (о)
М.Х. М. М, м в М вн м й с в) М "У М "3 о М ра ШИ у ШИ, - о О5ОоЗНн о Оо5ОЗН о овОЗНн (е) (о) (е) кА СХ кі щі
С, М. С, о М м о М м о М м 7 М й М й М ів) О5ОЗН ів) О5ОЗН ів) О5ОЗН
Ф. и? «З о мом М.М, М Л,
Н Н Мм7 7» (в) г (в р МН С
М М о О5ОзН о Оо5ОзН у- о ОоБОЗН (о) (о) (о) м. А, ро 5; У, м м -щ м
Н Н Н зашоньашошашо
М, М, М, о О5ОоЗНн о О5ОоЗНн о ОЗОоЗНн
М
4 (о) М (о) (о)
С, 5: У, ий
М" М 8.2 М
М М М о О5ОЗНн о Оо5ОоЗНн (в) О5ОЗН (о) (є) (о) - «ДО М М 52 Кк лети ко ме
Н 8 Н о Н (о) М о) Ї (о) М
М М М о О5ОоЗНн о ОЗОЗН о ОЗОоЗНн
М
(о) 2 о) о!
Н | Н
ХУЙ» С, Му.
НМ М Н Н спе Н
Ге) М о М МН о М й М, - М, й М, о О5ОоЗНн ів) О5ОозНн о О5ОЗНн о; (о)
Ки. ш
М, М 9) ОБОЗН іо) О5ОЗН (в)
М
Н т М и ІФ) С
Їм їн, 9) О5ОзН о о о
М.Х, М М,
М р д- М ще Й-- й Й Й-- (в) О5озЗН (в) О5озН (в) о5озЗН 9 о (в; мм, ! М. А мож коша 85 мо М 6 м 5 м ж" б- ще д- д-
МН» о озОзН о ООН о ООН (в (є (в о Н | Н о Н Ї
Зк ще вк м Ки т.
ОН у, М Нм Нм НО 2 М й М, Й М, 5 (в) О5ОЗН (в) О5ОЗН ів) О5ОЗН но ке) но
М. ДМ м. МД, М.Л
М М" ші ТМ зощошошон?
М
М М, М М ів) О5ОозНн 19) О5ОЗН ів) О5ОзЗНн и Сл ОЙ щ М. М. М. с Нм Нм Нм
М й М й М й М о ООН о ООН о О5ОЗН 9773 о НМУ о 87 о ох я мух,
М М М, о ООН о ООН о О5ОоЗН (є
ІЦ (в) 587 о (є оту (в фе Сл. С,
І Ї-к Ї-к ів) О5ОзН (в) Оо5ОозЗн о О5ОоЗНн о Нн н ни Ге) Ше Ге! ей о
Фо С, С, ї С ї С ї С - Ам й - о ООзЗНн о Оо5ОзН о О5ОзН
МН»
Ф о ном о Нм о ху. Дод, До У у-к й-к й-к о оозН (в) Оо5ОзН в) Оо5ОзН
А «у АЙ А и уче» гу
С й С о С
Й-- Й-- д- (в) О5ОзН (в, О5ОзН (в, О5ОзН
Е
МН2 | р | Н р Н Ге) ак М, тм нн. Е М. о С о М м ЇЇ н С
А- й- М Д-- в) О5ОЗН О5ОЗН о О5ОЗН
НМ М у са а ОХ
М ', "М ', "М 1, й-А й- А-. о Оо5ОозНн ів) Оо5ОозНн о ОЗОЗНн 5
Приклади груп для утворення фармацевтично прийнятної солі, представленої як М у формулі (І), включають в себе: солі неорганічних основ, амонієві солі, солі органічних основ, солі основних амінокислот, неорганічні кислотно-адитивні солі і органічні кислотно-адитивні солі. Неорганічні основи, які можуть утворювати солі неорганічних основ, включають в себе лужні метали (наприклад, натрій, калій і літій) і лужноземельні метали (наприклад, кальцій і магній). Органічні основи, які можуть утворювати солі органічних основ, включають в себе н- пропіламін, н-бутиламін, циклогексиламін, бензиламін, октиламін, етаноламін, діетаноламін, діетиламін, триетиламін, дициклогексиламін, прокаїн, холін, М-метилглюкамін, морфолін, піролідин, піперидин, М-етилпіперидин і М-метилморфолін. Основні амінокислоти, які можуть утворювати солі основних амінокислот, включають в себе лізин, аргінін, орнітин і гістидин. Як буде зрозуміло фахівцям у даній галузі техніки, сполуки формули (І), які містять основний атом азоту, здатні утворювати кислотно-адитивні солі. Такі солі з фармацевтично прийнятними кислотами включені у даний винахід. Прикладами таких кислот є соляна, бромисто-воднева, фосфорна, сірчана, лимонна, щавлева, малеїнова, фумарова, гліколева, мигдалева, винна, аспарагінова, бурштинова, яблучна, мурашина, оцтова, трифтороцтова, метансульфонова, етансульфонова, трифторметансульфонова, бензолсульфонова, п-толуолсульфонова кислота, тощо.
Крім того, деякі сполуки формули (І), коли вони містять основну групу, таку як МН, МН» або піридин, тощо, можуть утворювати внутрішню, цвіттеріонову сіль з О5ОзН; такі внутрішні солі також включені у даний винахід.
Інший аспект даного винаходу включає в себе всі можливі ізомери формули (І). Як використовується тут, термін "ізомери" відноситься до різних сполук, які мають однакову молекулярну формулу, але відрізняються за розташуванням і конфігурацією атомів, наприклад, геометричні ізомери і оптичні ізомери. Для даної сполуки цього винаходу, слід розуміти, що замінник може бути приєднаним до хірального центру атома вуглецю. Таким чином, винахід включає в себе енантіомери, діастереоїзомери або рацемати сполуки. За визначенням "енантіомери" являють собою пару стереоізомерів, які є ненакладними дзеркальними відображеннями одне одного, і суміш 1:1 пари енантіомерів являє собою рацемічну суміш. За визначенням "діастереоїзомери" являють собою стереоізомери, які мають, принаймні, два асиметричних атоми вуглецю, але які не є дзеркальними відображеннями одне одного. Коли сполука формули (І) являє собою чистий енантіомер, стереохімія кожного хірального атома вуглецю може бути визначена або КЕ або 5.
Сполуки можуть також існувати у кількох таутомерних формах, в тому числі енольній формі,
у кето-формі, а також сумішах будь-яких зі згаданих вище форм. Відповідно, хімічні структури, зображені тут, включають в себе усі можливі таутомерні форми проілюстрованих сполук.
Можуть використовуватися різноманітні захисні групи, які зазвичай використовуються в області Д-лактаму для захисту реакційно-здатної функціональної групи, присутньої в молекулі формули (І). "Захисна група" відноситься до групи атомів, яка при приєднанні до реакційно- здатної функціональної групи у молекулярних шаблонах, зменшує або запобігає реакційній здатності функціональної групи. Приклади захисних груп можливо знайти у Огееп еї аї., "Ргоїесіїме Стоцре іп Огдапіс Спетівігу", (УМеу, 279, 1991) та Наїтізоп єї аї!., "Сотрепаїшт ої
Зупіпеїйс Огдапіс Меїйодв," Моів. 1-8 (Чонпп УМПеу апа 5боп5, 1971-1996). Репрезентативні амінозахисні групи включають в себе, але не обмежуються ними, форміл, ацетил, трифторацетил, бензил, бензилоксикарбоніл (СВ), трет-бутоксикарбоніл (Вос), триметилсиліл (ТМ5), 2-триметилсиліл-етансульфоніл (5Е5З), тритил і заміщені тритильні групи, алілоксикарбоніл, 9-флуоренілметилоксикарбоніл (ЕМОС), нітровератрилоксикарбоніл (ММОС), тощо. Приклади гідроксизахисних груп включають, але не обмежуються ними, ті, в яких гідроксильна група або проацильована, або проалкільована, такі як бензилові і тритилові ефіри, а також алкілові ефіри, тетрагідропіранілові ефіри, триалкілсилільні ефіри і алілові ефіри.
Термін "необов'язково заміщений" стосується незаміщених або заміщених одним або двома з наступних замінників, кожен з яких незалежно вибраний з: - нижчого алкілу, який містить від одного до шести атомів вуглецю у будь-якому порядку, наприклад, метил, етил, ізопропіл або трет-бутил; - аміно; - заміщеного аміно, такого як -МНОН», -М(СНз)2, -ЧНСНеСНаз, -МНРГ, -МНВІиї, - алкокси, такого як -ОСНз, -ОС2Нб5,, -ОРГ (тобто, ізопропілокси), -ОВи!" (тобто, ізобутилокси); - гідроксиалкілу, такого як -СНгОН, -«СНаСНоОН; - галогену, такого як Е, СІ, Вг; - гідрокси; - карбокси; - алкоксикарбонілу, такого як -СООСН», -СООС»Н5, -СООРГ, і -СООВИ; - галоалкілу, такого як -СН2СІ, -СНеЕ; - трифторметилу; - трифторметилокси; - алкіламіну, такого як -СН2МН», -«СНаСНеаМН»; - Ззаміщеного алкіламіну, такого як -СНаМНОСН»з, -СНаМ(СНз)», -СНаСН»МНеоН», -
СНСНоМ(СН З)»; - - карбоксаміду; - тіокарбоксаміду; - сульфонової кислоти; - сульфату; - ациламіно; - сульфоніламіно; - сульфонаміду; - заміщеного сульфонаміду, такого як -5202МНОНз, -«502МНСНеСНз, -«502МНРГг, -502МНВи, вол ов водні сн, волн- Ля - сечовини (-МНСОМН»), яка може бути необов'язково заміщеною; - тіосечовини (-ЧНС5МН»г), яка може бути необов'язково заміщеною; - сульфонілсечовини (-МНОО»МН»г), яка може бути необов'язково заміщеною; - оксо (50), коли кисень є зв'язаним подвійним зв'язком з атомом вуглецю; - оксиїміно (- НОА), де азот є зв'язаним подвійним зв'язком з атомом вуглецю, який є приєднаним до іншої частини молекули, і А може являти собою водень або необов'язково заміщений лінійний або розгалужений нижчий алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил і гетероцикліл;
- гідроксамової кислоти (-ФОМНОН); - ацилу (-СОСН 5); - трифторметил карбонілу (-СОСЕ); - ціано (-СМ); - амідіно -СХ-МН)УМН», який може бути необов'язково заміщеним; - гуанідіно -МНО(-МН)МН», який може бути необов'язково заміщеним; - арилокси; - гетероциклілу; - гетероарилу; - гетероциклілокси; - гетероарилокси; - гетероциклілалкілокси; - триалкіламонію.
Замінник, згаданий вище, може бути заміщений у атомі вуглецю або у вільному М-атомі молекули, залежно від конкретного випадку.
Серед сполук формули (І), конкретною ціллю винаходу є ті, в яких М являє собою водень або утворюючий фармацевтично прийнятну сіль катіон.
Група переважних прикладів сполук формули (І), коли У-ОВ", взята з наступної Таблиці 1. (є) й я С
Н
М
-к в) Оо5ОЗМ
УЕов! х точка приєднання до О
Таблиця 1
Список сполук
Сполукаме| М ЇЇ 7777777777111111111111111111111АсСсСсСсСс
М
Н
М
Н пло рю о; пи є ОЙ ню
Сполукамо|ї МОЇ В
Ел а
Гв) сн. 12 Н ОК
Н
М
13 ма | В (9)
М нн
М нН ра 16 Н А
ЩО,
НИ
МН, 22 Н бу
МН, 23 Н с
МН, 24 н Оу
МН,
Н Су"
СполукамеЇї М ЇВ
Нн
М
І ЗО не ; не
М ки ЗИ пу нес- з 33 Н і й не-к 34 Н пох. у в зв ма «Хоче (;
М Ж
38 Н
М
Н
М шах 39 Н
М
Н
М
40 Н с
М жк
Н
М
4 Н с /
М т,
Н
ІСполукамеЇЇ М ЇВ
М
Н
М
Н
«|» бо (6) "М н нм , 46 Н 47 Н н не В 48 Н з в
Н ти 49 н - нс пуж
БО Н н
М ж
Н ж
М
5З Н 4 в
ІФ)
Н ж
М
М
Н
Сполукамо|ї МОЇ В на 8 й 78 56 н дач
М
Н
57 Н З
М
М
БВ Н
НМ «
Н нм о 61 Н
Н у - ке г)
ШЕ З г) вод коп зв
М
Н
Сполукаме| М Її 77777771 ех ж
Н
М
Н
М
70 Ма не-м " х-
М
/
М
Н
72 Н А, х--/ о 73 Н х
СНУ
74 Нн х ни 75 Н те нм - н рих 77 ні о
Н
78 Н у ши плн Ол
МН
Н ж аа
Х
81 Нн нд ше
Н о ма в ма ер (в)
Нзс сн, 83 ма ро ма" (в) сн, 84 Н ню-Ї1- сн,
Сполукамо| ///-/М' ЇЇ 1
Ге) Ж 88 Н Со му, о Ж р
МКУ нН о д ;
Н Й ном
НМ
91 Н 6)
МН,
НМ й 92 Н т
НМ
НМ й 93 н УТ не
НМ т 94 Н У
Н в ж пи ШИ є ОД
НМ х 97 Н п о -к
НМ к
Н - /
НМ. у р о я 100 ма Те
М
Сполукаме|ї МГ! о о есо-
НМ . 102 Н
Е ню о 104 Ма М нН
Нию Й 105 Нн
МН,
НМ . 106 Нн о
НМ . 107 Н он
НМ І
108 Нн у
М но
НМ , 109 Н А
М но-о од но о 110 Н г
Інф)
ІФ); й 111 Н сн, нс
Н
М
112 Н Яд
Е
Сполукамо|ї МОЇ В 113 Н о 0-
Е
Н
М
114 Н 0- (в)
Н
М
115 Н О- нс сн, м 118 Н аа 119 Н Щ о-8..4 є) кл
М
/ ке 121 Н о
М- /
НИ
122 Н о о /
НМ
123 Н (о)
АК
М
124 Н ФО, о о 126 Н ос
Сполукаме|ї МГ! чо
НМ
128 Н с
М х 130 Н С мМ хМ-/ -ї х у 132 Н х ве М
М х 135 Н АХ нм--ї 136 Н Х, мА 7 / 137 Н АХ
М--/
Сполукамо| М ЇЇ 77777771 138 Н Х, 5-4
Мн» о-7 5-7
М-М /
М
М х 143 н « р
М
Мн 144 н у / - С.
М
М
147 Н нм 4. лин ол 148 Н ве ий 14 М с / (о;
НоМ ж
Н йе 152 ма й ро ж в) за
Сполукваме| М Її 77777711 нм 153 Н лених
НМ
154 нн х дрон
Н
М
155 Н у пл
Група переважних прикладів сполук формули (І), коли Х-МЕ2РВУ, взята з наступної Таблиці 2. о - я
Н
М у М. в) О5ОзМ м МВ х є точка приєднання до М
Таблиця 2
Список сполук о Сполукаме/// | М ЇЇ ВСсСсСсСсСсСсИсЙИЙИ20 ж ж 7 нн нн у ж і і щі пи І о
Ж
1 н н ЩІ
НМ
Ж о обполкамеї/ ЇМ ГГ сссСсСсСсСщС 12 н н с
З
НМ
13 н Н Фа " р
Н Н о58 У й 0 дк о ж 17 Н Н т о (в) о
О
Ж
21 н сне (6,
Нас о (в)
Ж
ПИ ОС ПО ОО і)
Ж
(в) з лиш
Нзе. ж 27 н н НИ ша Я сна о
Ж о
НС Ж
Я н н (9) зв
0 Сполукамої/// | МВ Її 11111111
МН; 31 Н н ре зош ЕФ) ж 32 Н Н -ь (в) ж з3 Н Н -
Го)
Нас 34 Нн н в. (в о
Е
// (в о. і
З8 Н Н Суто о ном
Н ж
М
41 Н Н
Суто ж 42 Н Н о нм
Н Ж
М
43 Н Н С зо
МН
44 Н СНз ж (в)
Ж
Н Н НМ в)
Ж
46 Н Н о
НМ о Сполукаме// | М ЇВ Ї7777777171711111711111111С1С1СсСс ж ж 48 Н Н М
Ст» 5О Н Н о ох х5 Й
Бі Н Н В,
Ж о я 52 Н Н Фе
МНЕ о
Ж
НМ о
Ж
БА Н Н ще
Ж
Н н С 8;
Н ж
М
56 Н Н 035
М ж 57 Н Н 255
Ж
Ж
59 н н в:
НМ ер
М
« зв
0 Сполукамюї/// | МОЇ ЇВ
Ж в2 Н Н с т ни 63 н н с тк ви
Ж а У- п СС
Ж п м в
Н Н о. ГО) р
Ж
Ж
М ж 72 Н Н г - о -М / З 73 Нн Н щ- г о Сполукамюї | МОВ 11117171
Мщ-
ГО) . ща 75 Н Н й о о ше 76 Н Н ж (6) в
Іо) до 78 Н н о о
М- (8) з ШЕ:
Н Н
Ж мно в Ж
В Н Н
С в? Н Н -М о щ Ж о
М де Ж 85 Н Н
ЕІ Ж
Н Н НаМ-й Как
М я 87 Н СН НаМ-4 Кш 5 (в)
З мМ 9 о Сполукамюї | МОВ 11117171 гзс Ж п І і о о хх п І
З
НМ г й
Го! хх б
М- 95 Н Н а
М--
СИ С ни С А ПО
Ж нс В І А ОО 0-х
ЕІ І ОО
Ж
100 Н я у 101 Н С
Ж о 102 н Її»
Ж у І ОО о а ко 0) 104 Н ЩІ їх
Тео 105 Н
ЩО
М
106 Н С х
Ж о Сполукамеї/ | М ЇЇ 77717171 нн
М
107 Н С ч-0о
Ж
Мне 108 Н (х
Ж ном 109 Н Н АХ «7 о
НОМ
110 Н Сн Ди о
Н
М
Ж
1 н н -К о)
НИМ ж 112 Н Н (в)
Мн; 113 Н Н шк (в;
МН
114 Н СНз ша о
О
К
116 Н Н и (в; т о н
М.
М о
Сполуам Їм 18 5... 5Щ.5.5.
М
119 Н Н р- (8)
Також ціллю цього винаходу є забезпечення комбінації сполуки загальної формули (І), що має антибактеріальну активність, з іншим існуючим антибактеріальним агентом, тим самим викликаючи синергетичний ефект, і використання такої комбінації як лікарських засобів для лікування бактеріальних інфекцій.
Ще однією ціллю даного винаходу є забезпечення способів отримання сполук формули (І) за винаходом.
Іншою ціллю винаходу є забезпечення фармацевтичних композицій, що містять сполуку формули (І) за даним винаходом (деякі з яких безпосередньо інгібують ферментативну функцію
В-лактамази, а інші з яких безпосередньо не інгібують ферментативну функцію Д-лактамази (при фармацевтично доступних концентраціях) як активний інгредієнт у поєднанні з антибіотиком (наприклад, В-лактамним антибіотиком або деяким іншим не-В-лактамним антибіотиком), і відповідну кількістю фармацевтично прийнятного носія або розріджувача, таким чином, щоб забезпечити форму для належного введення пацієнтові. Ці композиції можуть бути введені парентеральним шляхом, зокрема внутрішньом'язово, пероральним, сублінгвальним, ректальним, аерозольним шляхом або місцево при місцевому застосуванні на шкірі і слизових оболонках. Підходящі фармацевтичні носії включають в себе наповнювачі, такі як крохмаль, глюкоза, лактоза, сахароза, желатин, аравійська камедь, солод, рис, борошно, крейда, силікагель, стеарат натрію, моностеарат гліцерину, тальк, хлорид натрію, сухе знежирене молоко, гліцерин, пропіленгліколь, вода, етанол, тощо. Інші приклади підходящих фармацевтичних носіїв були описані у даній галузі техніки (Кептіпдіоп'є 5сіепсе апа Ргасіїсе ої
Ріпаптасу, 2151 Еайіоп, 2006). Композиції за даним винаходом, за необхідності, можуть також містити незначні кількості змочувального, диспергуючого або емульгуючого агентів або рн- регулюючих буферних агентів і консервантів. Додатково можуть бути включені допоміжні, стабілізуючі, загущувальні, змащувальні агенти і барвники. Лікарська форма фармацевтичних композицій може бути отримана звичайним способом. Відповідна лікарська форма залежить від обраного шляху введення. Дані фармацевтичні композиції можуть мати форму ін'єкційних препаратів, суспензій, емульсій, таблеток з цукровим покриттям, гранул, желатинових капсул, капсул, що містять рідини, порошків, гранул, складів з уповільненим вивільненням, супозиторіїв, аерозолів, спреїв, мазей, кремів або будь-яку іншу форму, придатну для використання.
В іншому аспекті, даний винахід також стосується використання, при виготовленні лікарського засобу, вищезазначеної сполуки формули (І) як активного інгредієнта в антибактеріальній композиції у суміші з носієм.
В іншому аспекті, даний винахід також стосується використання, при виготовленні лікарського засобу, вищезазначеної сполуки формули (І) як активного інгредієнта.
В іншому аспекті, даний винахід також стосується використання, при виготовленні лікарського засобу, вищезазначеної сполуки формули (І) як активного інгредієнта, разом з одним або більше антибіотиками (наприклад, В-лактамним антибіотиком або деяким іншим не- рВ-лактамним антибіотиком), в антибактеріальній композиції в суміші з носієм.
В іншому аспекті, даний винахід також стосується використання, при виготовленні лікарського засобу, вищезазначеної сполуки формули (І) як активного інгредієнта, разом з одним або більше антибіотиками (наприклад, В-лактамним антибіотиком або деяким іншим не- рВ-лактамним антибіотиком).
Для парентерального введення, що включає в себе внутрішньом'язове, внутрішньочеревне, підшкірне і внутрішньовенне використання, зазвичай готують стерильні розчини активного інгредієнта, при цьому рН розчинів корегується відповідним чином і піддається забуферюванню.
Для внутрішньовенного використання загальна концентрація розчинених речовин повинна контролюватися, щоб препарат був ізотонічним. Підходящі розчинники включають в себе фізіологічний розчин (наприклад, 0,995 розчин МасСі) та апірогенну стерильну воду.
Фармацевтичні композиції для перорального введення можуть бути, наприклад, у формі таблеток, пастилок, водних або масляних суспензій, гранул, порошків, емульсій, капсул , сиропів або еліксирів. Композиції для перорального введення можуть містити один або більше необов'язкових агентів, наприклад, підсолоджувачі, такі як фруктоза, аспартам або сахарин, смакові агенти, такі як м'ята перцева, гаультерієва олія, вишня, барвники та консерванти для отримання фармацевтичного препарату з приємним смаком. Крім того, у формі таблеток, композиції можуть мати покриття для затримки розчинення і абсорбції у шлунково-кишковому тракті, тим самим забезпечуючи пролонговану дію протягом тривалого періоду часу. Пероральні композиції можуть включати в себе стандартні носії, такі як маніт, лактозу, крохмаль, стеарат магнію, сахарин натрію, целюлозу, карбонат магнію, тощо. Для пероральних рідких препаратів, наприклад, суспензій, еліксирів і розчинів, підходящі носії, наповнювачі або розріджувачі включають в себе воду, фізіологічний розчин, алкіленгліколі (наприклад, пропіленгліколь), поліалкіленгліколі (наприклад, поліеєтиленгліколь), олії, спирти, слабокислі буфери в діапазоні від близько рН 4 до близько рН 6 (наприклад, ацетат, цитрат, аскорбат в діапазоні від близько 5
ММ до приблизно 50 мМ), тощо. Крім того, можуть додаватися смакові агенти, консерванти, барвники, солі жовчних кислот, ацилкарнітин, тощо.
Як відповідні лікарські форми для місцевого застосування сполук за даним винаходом можуть використовуватися креми, гелі, мазі або в'язкі лосьйони. Системи доставки лікарського препарату при місцевому застосуванні також включають в себе трансдермальні пластирі, які містять, принаймні, одну сполуку формули (І), що має бути введена. Доставка лікарського препарату через шкіру може здійснюватися шляхом дифузії або за допомогою більш активних джерел енергії, таких як іонтофорез або електроперенесення. Лікарські форми сполуки за даним винаходом для місцевого застосування, такі як креми, мазі і гелі можуть включати в себе масляну або водорозчинну мазеву основу, наприклад, композиції для місцевого застосування можуть включати в себе рослинні олії, тваринні жири, і в деяких варіантах, напівтверді вуглеводні, отримані з нафти. Композиції для місцевого застосування можуть додатково включати в себе білу мазь, жовту мазь, віск цетилових ефірів, олеїнову кислоту, оливкову олію, парафін, вазелін, білий вазелін, спермацет, крохмаль, розчинений в гліцерині, білий віск, жовтий віск, ланолін, і гліцерилмоностеарат. Різні водорозчинні мазеві основи також можуть використовуватися, зокрема прості ефіри гліколів та їх похідних, поліетиленгліколі, поліоксил 40 стеарат і полісорбати.
У фармацевтичній композиції що містить сполуку за даним винаходом, вагове співвідношення активного інгредієнта до носія зазвичай буде знаходитися в діапазоні від 1:20 до 20:1. Добова доза, яку вводять, варіюється залежно від хвороби, що лікується, і способу введення. Проте у більшості випадків ефективна доза (наприклад, у деяких випадках, ВД- лактамаза інгібуюча доза) сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі буде являти собою добову дозу в діапазоні від близько 1 до близько 500 мг на кілограм ваги тіла перорально, і від близько 1 до близько 500 мг на кілограм ваги тіла парентерально. Вагове співвідношення сполуки за даним винаходом і антибіотика (якщо сполуку вводять разом з антибіотиком, наприклад, В-лактамним антибіотиком або деяким іншим не-В-лактамним антибіотиком), як правило, знаходиться в діапазоні від 1: 20 до 20:1.
У деяких аспектах даного винаходу, додаткова ціль передбачає забезпечення удосконаленого способу лікування бактеріальних інфекцій, викликаних бактеріями, що продукують Ві Ілактамазу, у пацієнта, який потребує такого лікування, що включає в себе введення пацієнту терапевтично ефективної кількості, принаймні, однієї сполуки, вибраної з формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі у поєднанні з відомим В-лактамним антибіотиком. У такому аспекті даного винаходу сполуки підвищують антибактеріальну ефективність рД-лактамних антибіотиків, чутливих до В-лактамази, тобто, вони підвищують ефективність антибіотика проти інфекцій, викликаних мікроорганізмами, що продукують р- лактамазу у ссавців, зокрема у людини. У таких аспектах даного винаходу, сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі є корисними для спільного введення з Д-лактамними антибіотиками. При лікуванні бактеріальної інфекції у таких аспектах даного винаходу, зазначені сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі можуть змішуватися з В-лактамним антибіотиком і, таким чином, два агенти вводять одночасно. При спільному введенні з р- лактамним антибіотиком у таких аспектах даного винаходу, комбінація сполуки за даним винаходом і антибіотика може забезпечити синергетичний ефект. Термін "синергетичний ефект" стосується ефекту, що є більшим при спільному введенні двох або більше агентів, ніж ефект, що виникає, коли агенти вводять окремо. Альтернативно, сполука формули (І) або її сіль можуть бути введені як окремий агент під час курсу лікування антибіотиком. "Терапевтично ефективна кількість" відноситься до кількості сполуки, яка при введенні пацієнту для лікування захворювання або, принаймні, одного 3 клінічних симптомів захворювання, є достатньою, щоб вплинути на таке лікування захворювання, розладу або симптому. Терапевтично ефективна кількість може змінюватися в залежності, наприклад, від сполуки, захворювання, розладу та/або симптомів захворювання, тяжкості захворювання, 60 розладу та/або симптомів захворювання, віку, ваги та/або здоров'я пацієнта, який лікується, і висновку лікуючого лікаря.
Термін "В-лактамний антибіотик" відноситься до сполуки з антибіотичними властивостями, що містить В-лактамну функціональність. Прикладами В-лактамних антибіотиків, які можуть використовуватися у поєднанні зі сполуками даного винаходу, представленими формулою (І), є широко представлені на ринку пеніциліни, цефалоспорини, пенеми, карбапенеми і монобактами.
Прикладами бБ-лактамних антибіотиків, які можуть використовуватися у поєднанні зі сполуками за даним винаходом, представленими формулою (І), є широко використовувані пеніциліни, такі як амоксицилін, ампіцилін, азлоцилін, мезлоцилін, апалцилін, гектацилін, бакампіцилін, карбеніцилін, сульбеніцилін, тикарцилін, піперацилін, метицилін, циклацилін, талампіцилін, оксацилін, клоксацилін, диклоксацилін і широко використовувані цефалоспорини, такі як цефалотин, цефалоридин, цефаклор, цефадроксил, цефамандол, цефазолін, цефалексин, цефрадин, цефапірин, цефуроксим, цефокситин, цефацетрил, цефотіам, цефотаксим, цефатризин, цефсулодін, цефоперазон, цефтизоксим, цефменоксим, цефметазол, цефалогліцин, цефоніцид, цефодизім, цефпіром, цефепім, цефтазидім, цефпірамід, цефтриаксон, цефбуперазон, цефпрозіл, цефіксим, цефтобіпрол, цефтаролін, цефалоній, цефмінокс, цефоранід, цефузонам, цефокситин, цефотетан, лоракарбеф, цефдинір, цефдиторен, цефетамет, цефкапен, цефдалоксим, цефтибутен, цефроксадин, латамоксеф (моксалактам) і СХА-101. Щодо карбапенемового класу Б-І лактамних антибіотиків можуть використовуватися такі як іміпенем, меропенем, паніпенем, біапенем, доріпенем, ертапенем, тощо. Щодо монобактамового класу Б-лактамних антибіотиків такі як азтреонам, карумонам, тігемонам, тощо можуть використовуватися як компонент комбінації антибіотика.
Приклади антибіотиків (які не є б-лактамними антибіотиками), які можуть використовуватися у поєднанні зі сполуками за даним винаходом (тобто, сполуками формули (І), зазначеними вище, їх солями, сольватами таких сполук і солей, і дейтерованими сполуками будь-яких таких сполук), включають в себе аміноглікозиди, хінолони, тетрацикліни, гліцилцикліни, глікопептиди, ліпопептиди, макроліди, кетоліди, лінкозаміди, стрептограмін, оксазолідинони, поліміксини та інші сполуки, відомі як такі, що володіють антибактеріальними властивостями. "Фармацевтично прийнятні сольвати" відносяться до молекулярного комплексу сполуки з однією або більше молекулами розчинника у стехіометричній або нестехіометричній кількості.
Такі молекули розчинника є широко використовуваними у фармацевтичній галузі і, як відомо, є нешкідливими для реципієнта, наприклад, вода, етанол, тощо. Молекулярний комплекс сполуки або фрагмента сполуки і розчинника може бути стабілізований за допомогою нековалентних внутрішньомолекулярних сил, таких як, наприклад, електростатичних сил, сил Ван-дер-Ваальса або водневих зв'язків. Термін гідрат відноситься до комплексу, в якому одна або більше молекул розчинника є водою.
Серед сполук формули (І), конкретним об'єктом винаходу є сполуки з наступними назвами.
Наступні приклади ілюструють винахід і не мають на меті обмежувати його обсяг. Навпаки,
Claims (2)
- формула винаходу охоплює альтернативи, модифікації та еквіваленти.Необмежувальними прикладами сполук за даним винаходом є наступні:(25,58)-М-(2-гідроксиетокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2- карбоксамід(25,58)-М-метокси-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2-карбоксамід(25,58)-7-оксо-М-пропокси-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбоксамід(25,58)-М-(2-аміноетокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2-карбоксамід(25,58)-М-(2-амінопропокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбоксамід(25,58)-М-(2-аміно-2-оксоетокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбоксамід(25,58)-М-(2-(карбамоїламіно)етокси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2- карбоксамід(25,58)-7-оксо-М-(2-(сульфамоїламіно)етокси|-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбоксамідІЧК25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|окт-2-ілІкарбоніл)аміно)окси|оцтова кислота2-метил-2-Ц(25,5Н8)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|окт-2- іл|карбоніл)аміно)окси|пропанова кислота(25,58)-7-оксо-М-(2-(піперидин-4-ілокси)етокси|-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан- 2-карбоксамід60 (25,58)-7-оксо-М-(пропан-2-ілокси)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2 1|октан-2-карбоксамід (25,58)-М-трет-бутокси-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксамід (25,58)-М-(циклобутилокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксамід (25,58)-М-(циклопентилокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбоксамід (25,58)-М-(циклогексилокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2. Цоктан-2- карбоксамід (25,58)-М-(циклогептилокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2 Локтан-2- карбоксамід (25,58)-М-((З-аміноциклопентил)окси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбоксамід (25,58)-М-(2-аміноциклопентил)окси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбоксамід (25,58)-М-13-(метиламіно)циклопентилі|окси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (25,58)-М-4-(диметиламіно)циклогексилі|окси)- 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (25,58)-М-((З-аміноциклогексил)окси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксамід (25,58)-М-13-(метиламіно)циклогексил|окси)- 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (25,58)-7-оксо-М-(піролідин-З-ілокси)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2. Цоктан-2- карбоксамід (25,58)-7-оксо-М-|((5-оксопіролідин-3-іл)окси|-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2- карбоксамід (25,58)-М-(1-ацетилпіролідин-З3-іл)окси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан- 2-карбоксамід (25,58)-М-(1-метилпіролідин-З-іл)окси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбоксамід (25,58)-7-оксо-М-(піперидин-З-ілокси)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2. Цоктан-2- карбоксамід (25,58)-7-оксо-М-(піперидин-4-ілокси)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2. Цоктан-2- карбоксамід (25,58)-М-(азетидин-З3-ілокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2- карбоксамід (25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан- 2-карбоксамід (25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбоксамід (25,58)-М-(1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)окси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (25,58)-М-(азепан-З3-ілокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксамід (25,58)-М-(1,4-оксазепан-б-ілокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбоксамід (25,58)-М-(1-метилпіперидин-4-іл)окси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан- 2-карбоксамід (25,58)-М-(1-карбамімідоїлпіперидин-4-іл)окси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбоксамід (25,58)-7-оксо-М-(піролідин-2-ілметокси)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбоксамід (25,58)-7-оксо-М-(піперидин-2-ілметокси)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої3.2.1|октан-2- карбоксамід (25,58)-7-оксо-М-(піперидин-3-ілметокси)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої3.2.1|октан-2- карбоксамід (25,58)-7-оксо-М-(піперидин-4-ілметокси)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої3.2.1|октан-2- карбоксамід (25,58)-М-(морфолін-3-ілметокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2 1|октан-2- 60 карбоксамід(25,58)-7-оксо-М-(піперазин-2-ілметокси)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксамід (25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М-(тіоморфолін-З3-ілметокси)-1,6-діазабіцикло|3.2. Цоктан-2- карбоксамід (25,58)-М-(декагідрохінолін-4-ілокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2- карбоксамід (25,58)-М-(гексагідро-1 Н-піролізин-2-ілокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (25,58)-М-(октагідроіндолізин-1-ілокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксамід (25,58)-М-(октагідропіроло(1,2-а|піразин-8-ілокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (25,58)-М-(октагідропіроло(1,2-а|піразин-7-ілокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (25,58)-М-(октагідрофурої|2,3-с|Іпіридин-3-ілокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (25,58)-М-(3-азабіциклої/3.1.О|гекс-б-ілокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (25,58)-М-(декагідрохінолін-5-ілокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2- карбоксамід (25,58)-М-(гексагідро-д4аН-циклопента|БІ/1,4|діоксин-б-ілокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (25,58)-М-(октагідроциклопента|с|пірол-5-ілокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (25,58)-М-(гексагідро-1 Н-циклопента|с|Іфуран-5-ілокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (25,58)-М-(гексагідро-1 Н-циклопента|сІгіофен-5-ілокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (25,58)-М-(біцикло(2.2.1|гепт-2-ілокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2. Цоктан-2- карбоксамід (25,58)-М-((7,7-диметилбіцикло!|2.2.1|гепт-2-іл)окси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (25,58)-М-(1-азабіцикло|2.2.2|окт-З-ілокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (25,58)-М-(8-азабіцикло|3.2.1|окт-З-ілокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (25,58)-М-((8-метил-8-азабіциклої|3.2. Цокт-3-іл)окси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М-(4,5,6,7-тетрагідротієно|3,2-с|Іпіридин-7-ілокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбоксамід (25,58)-М-(6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-а|імідазол-7-ілокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (25,58)-М-(7-азаспіро|(4.5|дец-10-ілокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан- 2-карбоксамід (25,58)-М-(7-оксаспіро|4.5|дец-10-ілокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан- 2-карбоксамід (25,58)-М-(1Н-імідазол-2-ілметокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксамід (25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М-(4,5,6,7-тетрагідро-1Н-4,7-метаноіїндазол-З-ілметокси)-1,6- діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбоксамід (25,58)-7-оксо-М-(1Н-піразол-3-ілметокси)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2- карбоксамід (25,58)-7-оксо-М-(2-(піридин-2-іл)етокси|-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2- карбоксамід (25,58)-7-оксо-М-(2-(піперидин-4-іл)етокси|-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2. Цоктан-2- карбоксамід (25,58)-7-оксо-М-(2-(піперазин-1-іл)етокси|-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2- карбоксамід (25,58)-7-оксо-М-(1-сульфамоїлпіролідин-З-іл)окси|-6-(сульфоокси)-1,6- 60 діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбоксамід(25,58)-М-111-(метилсульфамоїл)піролідин-З-іл|окси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (25,58)-М-(1-карбамоїлпіролідин-З-іл)окси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (25,58)-М-(5-карбамоїлпіролідин-З-іл)окси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (25,58)-М-(1-карбамімідоїлпіролідин-З3-іл)окси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (25,58)-М-(1-етанімідоїлпіролідин-З-іл)окси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2.ПЦоктан-2-карбоксамід (25,58)-М-111-(імінометил)піролідин-3-іл|окси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М-(тетрагідрофуран-З-ілокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксамід (25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М-(тетрагідро-2Н-тіопіран-З-ілокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (25,58)-М-(4-метилпіперидин-4-іл)метокси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (25,58)-М-(1,4-оксазепан-2-ілметокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.Поктан-2- карбоксамід (25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М-(тетрагідрофуран-2-ілметокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан- 2-карбоксамід (25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М-(4,5,6,7-тетрагідрофурої3,2-с|Іпіридин-7-ілокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (25,58)-М-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-піразоло|3,4-с|Іпіридин-4-іл)окси|-7-оксо-6- (сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2-карбоксамід (25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М-(4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-піразоло|3,4-с|Іпіридин-4-ілокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (25,58)-М-(2-(1Н-імідазол-1-іл)етокси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксамід (25,58)-М-(4-фторпіролідин-З-іл)окси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2. Цоктан-2- карбоксамід (25,58)-М-(1,2-оксазолідин-4-ілокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2. Цоктан-2- карбоксамід (25,58)-7-оксо-М-(піразолідин-4-ілокси)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2. Цоктан-2- карбоксамід (25,58)-М-(4-амінопіролідин-З-іл)окси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксамід (25,58)-7-оксо-М-((4-оксопіролідин-3-іл)окси|-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2- карбоксамід (25,58)-М-(4-гідроксипіролідин-З-іл)окси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан- 2-карбоксамід (25,58)-М- (4 Е)-4-(гідроксиіміно)піролідин-З3-іл|окси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (25,58)-М- (4 Е)-4-(метоксиіміно)піролідин-З-іл|окси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (25,58)-М- (4 Е)-4-Щ1,5-дигідрокси-4-оксо-1,4-дигідропіридин-2-іл)метокси|іміно)зпіролідин-3- іл|окси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло!|3.2.1|октан-2-карбоксамід (25,58)-М-(4,4-диметилпіролідин-З3-іл)окси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбоксамід (25,58)-М-(4-фторпіперидин-3-іл)окси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксамід (25,58)-М-((3-фторпіперидин-4-іл)окси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксамід (25,58)-7-оксо-М-((5-оксопіперидин-3-іл)окси|-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбоксамід (25,58)-М-((5,5-диметилпіперидин-З-іл)окси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (25,58)-М-(2-метоксиетокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- 60 карбоксамід(25,58)-М-(2-(морфолін-4-іл)етокси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксамід (25,58)-7-оксо-М-(2-(піролідин-1-іл)етокси|-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2. Поктан-2- карбоксамід (25,58)-7-оксо-М-(2-(піперидин-1-іл)етокси|-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2. Цоктан-2- карбоксамід (25,58)-М-(2-(1,1-діоксидотіоморфолін-4-іл)етокси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (25,58)-М-(1-метилазетидин-З-іл)окси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2. Цоктан-2- карбоксамід (25,58)-М-Г5-(диметилкарбамоїл)піролідин-З3-іл|окси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід метил 4-2 5,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2 1|окт-2- ілІкарбоніл)аміно)окси|пролінат (25,58)-М-16-(диметилкарбамоїл)піперидин-3-іл|окси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (25,58)-М-(1-метилпіролідин-2-ілуметокси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (25,58)-М-(1-ацетилпіролідин-2-іл)метокси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбоксамід (25,58)-М-(1-карбамоїлпіролідин-2-ілуметокси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (25,58)-7-оксо-М-(1-сульфамоїлпіролідин-2-іл)уметокси|-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (25,58)-М-(1-карбамімідоїлпіролідин-2-ілуметокси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (25,58)-М-(1-метил-1 Н-піразол-З3-іл)метокси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (25,58)-М-(1-метил-1Н-імідазол-2-ілуметокси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксамід (25,58)-М-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-4,7-метаноіндазол-З3-іл)метокси|-7-оксо-6- (сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2-карбоксамід (25,58)-М-(1,8-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-4,7-епіміноїндазол-З3-іл)уметокси|-7-оксо-6- (сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2-карбоксамід (25,58)-М-(1Н-бензімідазол-2-ілметокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої3.2.1|октан- 2-карбоксамід (25,58)-М-(2,3-дигідро-1Н-індол-2-ілметокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (25,58)-М-(2-метил-1Н-імідазол-4-ілуметокси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбоксамід (25,58)-М-(1-метил-1Н-імідазол-4-ілуметокси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (25,58)-М-(1-метил-1Н-імідазол-5-ілуметокси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (25,58)-М-(2-аміно-1,3-тіазол-4-іл)уметокси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (25,58)-М-(1,3-оксазол-4-ілметокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбоксамід (25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М-(1,3-тіазол-4-ілметокси)-1,6-діазабіцикло|3.2. Цоктан-2- карбоксамід (25,58)-М-(1-метил-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)метокси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (25,58)-М-(1Н-імідазол-4-ілметокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксамід (25,58)-М-(2-(1Н-імідазол-5-іл)уетокси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксамід (25,58)-М-11-(1Н-імідазол-5-іл)уетокси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксамід (25,58)-М-(1-метил-1 Н-пірол-2-іл)метокси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- 60 діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбоксамід(25,58)-М-(1,2-оксазол-3-ілметокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбоксамід (25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М-(1 Н-1,2,4-триазол-З-ілметокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан- 2-карбоксамід (25,58)-М-(5-метилпіразин-2-іл)метокси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.Поктан- 2-карбоксамід (25,58)-М-(2-аміноциклопропіл)окси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2. Цоктан-2- карбоксамід (25,58)-М-(морфолін-2-ілметокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2 1|октан-2- карбоксамід (25,58)-М-(2-(азетидин-З3-ілокси)етокси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан- 2-карбоксамід (25,58)-7-оксо-М-(2-(піролідин-З-ілокси)етокси|-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан- 2-карбоксамід (25,58)-7-оксо-М-(2-(піперидин-З-ілокси)етокси|-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан- 2-карбоксамід (25,58)-М'-метил-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбогідразид (25,58)-М'-етил- 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбогідразид (25,58)-7-оксо-М'-(пропан-2-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2. Цоктан-2-карбогідразид (25,58)-М';М'-диметил-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбогідразид (25,58)-М';М'-діетил-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2-карбогідразид (25,58)-7-оксо-М',М'-ди(пропан-2-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбогідразид (25,58)-М'-циклопропіл-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2. Цоктан-2-карбогідразид (25,58)-М'-циклобутил-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2-карбогідразид (25,58)-М'-циклопентил-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбогідразид (25,58)-7-оксо-М'-(піперидин-4-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2. Цоктан-2- карбогідразид (25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М'-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,6-діазабіциклої3.2.1|октан-2- карбогідразид (25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М'-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразид (25,58)-7-оксо-М'-(піперидин-3-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2. Цоктан-2- карбогідразид (25,58)-7-оксо-М'-(піролідин-3-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразид (25,58)-М'-(1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.Поктан-2-карбогідразид (25,58)-М'-ацетил-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2-карбогідразид (25,58)-7-оксо-М'-пропаноїл-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбогідразид (25,58)-М'Є(2-метилпропаноїл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбогідразид (25,58)-М'-ацетил-М'-метил-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразид (25,58)-М'-метил-7-оксо-М'-пропаноїл-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2 Л|октан-2- карбогідразид (25,58)-М'-метил-М'-(2-метилпропаноїл)- 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло(|3.2.1|октан- 2-карбогідразид (25,58)-М'-ацетил-М'-етил-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2- карбогідразид (25,58)-М'-етил- 7-оксо-М'-пропаноїл-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2- карбогідразид (25,58)-М'-(2,2-диметилпропаноїл)- 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразид (25,58)-М'-бутаноїл-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.|октан-2-карбогідразид (25,58)-М'-(2-метилбутаноїл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2- карбогідразид (25,58)-М'-Кдиметиламіно)ацетил|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2- карбогідразид 60 (25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М'-(4,4,4-трифторпропаноїл)-1,6-діазабіцикло!|3.2. Цоктан-2-карбогідразид (25,58)-М'-(метоксіацетил)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2. Цоктан-2- карбогідразид (25,58)-М-К2А)-2-амінопропаноїл|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразид (непереважна назва) (25,58)-М'-(аміно(феніл)ацетил|)|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.Поктан-2- карбогідразид (25,58)-М'«(циклопропілкарбоніл) -7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразид (25,58)-М'«(циклобутилкарбоніл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2- карбогідразид (25,58)-М-(2,2-диметилциклопропіл)карбоніл|- 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.Цоктан-2-карбогідразид (25,58)-М'-(2-метилциклопропіл)карбоніл|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2.Поктан-2-карбогідразид (25,58)-М-К2,2-дифторциклопропіл)карбоніл|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.Цоктан-2-карбогідразид (25,58)-М'-К2-фторциклопропіл)карбоніл|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.Цоктан-2-карбогідразид (25,58)-М'«(циклопентилкарбоніл)- 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2. Цоктан-2- карбогідразид (25,58)-М'-(циклогексилкарбоніл) -7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразид (25,58)-МЯК2В)-2-аміноциклопентилікарбоніл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбогідразид (25,58)-7-оксо-М'-(піролідин-2-ілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.Поктан-2- карбогідразид (25,58)-7-оксо-М'-(піролідин-3-ілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.Поктан-2- карбогідразид (25,58)-7-оксо-М'-(піперидин-2-ілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.Цоктан-2- карбогідразид (25,58)-М'-метил-7-оксо-М'-(піролідин-2-ілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.Цоктан-2-карбогідразид (25,58)-7-оксо-М'-(піперидин-3-ілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.Цоктан-2- карбогідразид (25,58)-7-оксо-М'-(піперидин-4-ілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.Цоктан-2- карбогідразид (25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М'-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілкарбоніл)-1,6- діазабіцикло/3.2.Цоктан-2-карбогідразид (25,58)-М-К1-метилпіролідин-2-ілукарбоніл|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.Цоктан-2-карбогідразид (25,58)-М-К1-метилпіперидин-4-ілукарбоніл|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.Цоктан-2-карбогідразид (25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М'-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілкарбоніл)-1,6- діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбогідразид (25,58)-М-К1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)укарбоніл|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.Цоктан-2-карбогідразид (25,58)-7-оксо-М'-(піролідин-2-ілацетил)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2- карбогідразид (25,58)-7-оксо-М'-(піролідин-3-ілацетил)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2- карбогідразид (25,58)-М-К1-метилпіролідин-2-іл)іацетил/|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.Цоктан-2-карбогідразид (25,58)-М'«(циклопропілацетил)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2 1Л|октан-2- карбогідразид (25,58)-7-оксо-М'-(піперидин-2-ілацетил)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразид (25,58)-М-К1-метилпіперидин-2-іл)лацетил|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбогідразид 60 (25,58)-7-оксо-М'-(піперидин-3-ілацетил)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбогідразид (25,58)-7-оксо-М'-(піперидин-4-ілацетил)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразид (25,58)-М-К1-метилпіперидин-4-іл)лацетил|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбогідразид (25,58)-7-оксо-М'-(піролідин-1-ілацетил)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2- карбогідразид (25,58)-7-оксо-М'-(піперазин-1-ілацетил)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2. Цоктан-2- карбогідразид (25,58)-М'«(морфолін-4-ілацетил)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразид (25,58)-7-оксо-М'-(фенілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2- карбогідразид (25,58)-М'«(нафталін-2-ілкарбоніл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2. Цоктан-2- карбогідразид (25,58)-М'-метил-7-оксо-М'-(фенілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої3.2.1|октан-2- карбогідразид (25,58)-М'-етил- 7-оксо-М'-(фенілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.ПЦоктан-2- карбогідразид (25,58)-7-оксо-М'-(фенілацетил)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбогідразид (25,58)-М'«(нафталін-2-ілацетил)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбогідразид (25,58)-М'-метил-7-оксо-М'-(фенілацетил)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2. Цоктан-2- карбогідразид (25,58)-М'-етил- 7-оксо-М'-(фенілацетил)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої3.2.1|октан-2- карбогідразид (25,58)-7-оксо-М'-(піридин-2-ілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2- карбогідразид (25,58)-7-оксо-М'-(піридин-3-ілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2- карбогідразид (25,58)-7-оксо-М'-(піридин-4-ілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2- карбогідразид (25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М'-(тіофен-З3-ілкарбоніл)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2- карбогідразид (25,58)-М'-(фуран-З3-ілкарбоніл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразид (25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М'-(тіофен-2-ілкарбоніл)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2- карбогідразид (25,58)-М'-(фуран-2-ілкарбоніл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразид (25,58)-М'-метил-7-оксо-М'-(піридин-3-ілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.Цоктан-2-карбогідразид (25,58)-7-оксо-М'-(1Н-пірол-2-ілацетил)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбогідразид (25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М'-(тіофен-2-ілацетил)-1,6-діазабіцикло/3.2 Л|октан-2- карбогідразид (25,58)-М'-(2-аміно-1,3-тіазол-4-іл)укарбоніл|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.Цоктан-2-карбогідразид (25,58)-М'«(фуран-2-ілацетил)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразид (25,58)-7-оксо-М'-(піридин-2-ілацетил)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбогідразид (25,58)-7-оксо-М'-(піридин-3-ілацетил)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбогідразид (25,58)-7-оксо-М'-(піридин-4-ілацетил)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбогідразид (25,58)-М'-(2-аміно-1,3-тіазол-4-іл)уацетил|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.Цоктан-2-карбогідразид (25,58)-М'-(2-аміно-1,3-тіазол-4-іл)уацетил|-М'-метил-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- 60 діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбогідразид(25,58)-М'-метил-7-оксо-М'-(піридин-3-ілацетил)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2 1|октан- 2-карбогідразид (25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М'-(трифторацетил)-1,6-діазабіцикло/3.2 1|октан-2- карбогідразид(25,58)-М'«метилсульфоніл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2 1|октан-2-карбогідразид 2-Щ(25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|окт-2-іл|карбоніл/гідразинкарбоксамід 2-Щ(25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|окт-2-іл)карбонілгідразинсульфонамід (25,58)-7-оксо-М'-феніл-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбогідразид (25,58)-М'-метил-7-оксо-М'-феніл-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло!|3.2.1|октан-2-карбогідразид (25,58)-7-оксо-М'-(піридин-3-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбогідразид (25,58)-М'-метил-7-оксо-М'-(піридин-3-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразид (25,58)-7-оксо-М-(піперидин-1-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2-карбоксамід (25,58)-7-оксо-М-(піролідин-1-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2-карбоксамід (25,58)-М-(морфолін-4-іл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбоксамід(25,58)-7-оксо-М-(піперазин-1-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбоксамід(25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М-(тіоморфолін-4-іл)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2- карбоксамід(25,58)-М-(1,1-діоксидотіоморфолін-4-іл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.Поктан- 2-карбоксамід(25,58)-7-оксо-М-(2-оксопіперидин- 1-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбоксамід (25,58)-7-оксо-М-(З-оксоморфолін-4-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2-карбоксамід (25,58)-7-оксо-М-(2-оксопіперазин-1-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2-карбоксамід(25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М-(тетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан- 2-карбоксамід(25,58)-7-оксо-М-(2-оксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід(25,58)-М-(З-амінопіперидин- 1-іл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої3.2.1|октан-2-карбоксамід (25,58)-М'-(2-аміноциклопропіл)карбоніл|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.Цоктан-2-карбогідразид (25,58)-М'-(2-аміноциклопропіл)карбоніл|-М'-метил-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбогідразид(25,58)-М'-(азетидин-2-ілкарбоніл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразид(25,58)-М'-(азетидин-З3-ілкарбоніл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразид(25,58)-М'-К25)-2-амінопропаноїл|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло!|3.2. ПЦоктан-2-карбогідразид (25,58)-М-К25)-2-амінопропаноїл|-М'-метил-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.Цоктан-2-карбогідразид (25,58)-М'-І(З-(диметиламіно)пропаноїл|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбогідразид(25,58)-М'-(3,З-дифторциклобутил)карбоніл|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.Цоктан-2-карбогідразид(25,58)-М'-КЗ-аміноциклобутил)карбоніл|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої3.2.1|октан- 2-карбогідразид(25,58)-М'-ЇЗ-(метиламіно)циклобутилікарбоніл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.Цоктан-2-карбогідразид (25,58)-М'-ЇЗ-(диметиламіно)циклобутилікарбоніл)- 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбогідразид Сполуки за даним винаходом формули (І, коли М - ОК") можуть бути легко отримані за 60 допомогою наступної Схеми реакції 2 і прикладів з використанням легко доступних вихідних речовин, реагентів і звичайних способів синтезу, відомих фахівцям у даній галузі техніки. Способи розрізняються залежно від виду заміщених гідроксиламінів загальної формули (М), які використовуються для отримання біциклічних діазаоктанових похідних. Біциклічна проміжна сполука кислоти (МІ) може бути отримана відповідно до патентної літератури УМО 2009/091856. Сполуки загальної формули (І, М - ОВ", М « Н) можуть бути отримані шляхом сполучення відповідним чином заміщеного гідроксиламіну (М) з біциклічною кислотою (МІ) у присутності підходящого сполучного реагенту з отриманням цільової проміжної сполуки (МІЇ). Сполучні реагенти, використовувані для проведення цієї стадії, включають в себе, але не обмежуються ними, ЕОСІ, НОВІ-ОСС, НАТИ, НОВТ, РуВор, тощо. Органічні розчинники, використовувані в реакції, конкретно не обмежені і включають в себе будь-які з тих, що не завдають шкідливого впливу реакції сполучення. Типові розчинники включають в себе ДХМ, хлороформ, диметилформамід, диметилацетамід, тетрагідрофуран, ацетонітрил, диметилсульфоксид, ацетонітрил, тощо. Реакцію зазвичай проводять при температурі від близько 0 "С до близько 30"С ї переважно при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Після завершення реакції необхідний продукт може бути легко виділений звичайними способами, такими як колонкова хроматографія, кристалізація або аналогічними способами. На наступній стадії, проміжна сполука (МІ) може бути перетворена у сполуку (МІ) в атмосфері водню або водню, змішаного з інертним розчинником, таким як азот або аргон, у присутності каталізатора гідрування. Каталізатори, які використовуються в цій реакції гідрування, належать до типу агентів, відомих у даній галузі техніки, для такого виду видалення захисної групи, і типовими прикладами є благородні метали, такі як нікель, паладій, платина і родій. Прикладами каталізаторів є платина, оксид платини, паладій, оксид паладію, тощо. Каталізатор, як правило, є присутнім у кількості від близько 1 до близько 50 вагових відсотків і переважно від близько 5 до близько 10 вагових відсотків у розрахунку на сполуку формули (1). Часто доречним є суспендування каталізатора на інертному носії. Особливо підходящим каталізатором є паладій, суспендований на інертному носії, такому як вуглець, наприклад, 10 ваг.уо паладію на вуглеці. Така реакція може належним чином проводитися при температурі навколишнього середовища при 40 фунтах на квадратний дюйм до повного завершення реакції (від 2 до 12 годин). Відповідними розчинниками для такої реакції є такі, які, по суті, розчиняють вихідний матеріал формули (МІ), є досить летючими, щоб бути видаленими шляхом випарювання, і самі не є схильними до гідрогенізації. Приклади таких розчинників включають в себе метанол, етанол, діоксан, етилацетат, тетрагідрофуран або суміш цих розчинників. По завершенні реакції, проміжна гідроксисполука (МІ) може бути очищена за допомогою хроматографії на силікагелі або у багатьох випадках може безпосередньо використовуватися на наступній стадії без додаткового очищення. Сульфатування проміжної сполуки (МІ) може здійснюватися з використанням сульфатуючого реагенту (наприклад, комплексу піридину 5Оз, СІБОЗН і комплексу ДМФ-50з) у відповідному розчиннику (наприклад, піридині або 2-піколіні), наприклад, як описано в літературі (05 4337197 АТ, 3. Ат. Спет. 5ос., 1982, 104, 6053-6060). Таким чином, комплекс 5Оз-Ру може додаватися до розчину проміжної сполуки (МІ) у розчиннику в надмірній кількості, якщо необхідно, для доведення реакції до завершення. Органічні розчинники, використовувані для такого перетворення, конкретно не обмежені і включають в себе ті, які не завдають шкідливого впливу реакції. Типові розчинники включають в себе, але не обмежуються ними, піридин, диметилформамід, диметилацетамід, ацетонітрил, ДХМ, тощо. Перетворення може здійснюватися при температурі від 10 "С до 40 "С і більш переважно при кімнатній температурі. Продукт (ЇХ) може виділятися за допомогою стандартної методики, наприклад, шляхом фільтрації реакційної суміші, концентрування фільтрату, суспендування концентрату у насиченому водному розчині дигідрофосфату калію, промивання водного шару етилацетатом, додавання надлишкової кількості гідросульфату тетрабутиламонію до водного шару, екстрагування суміші органічним розчинником, таким як етилацетат, об'єднання органічних шарів, сушки і концентрування з отриманням проміжної сполуки солі тетрабутиламонію. Обробка проміжної сполуки (ІХ) кислотою з отриманням сполуки формули (Іа, М - Н), в якій В! має таке ж визначення, що й у формулі (І). Відповідні органічні кислоти включають в себе трифтороцтову кислоту, метансульфонову кислоту, трифторметансульфонову кислоту і мурашину кислоту. Обробку відповідно проводять при температурі в діапазоні від близько - 10 "С до близько 30 "С і, як правило, проводять при температурі в діапазоні від близько 0 "С до близько 10 "С. Заміщені гідроксиламіни (М), що використовуються у даному винаході, можуть бути отримані за допомогою методики, що складається з двох стадій, з використанням способів, добре 60 відомих у даній галузі техніки. Таким чином, спирт (ІІ) піддають реакції з М-гідроксифталімідом(І) у присутності РРІз в умовах реакції Міцунобу з отриманням проміжної сполуки (ІМ). Обробка (ІМ) сгідратом гідразину в присутності розчинника забезпечує необхідний заміщений гідроксиламін (М), який може використовуватися без додаткового очищення (Схема 1). Подібним чином, сполуки загальної формули (І, М - МЕ2ВАЗ, М - Н) можуть бути отримані шляхом сполучення відповідним чином заміщеного гідразину (Ма) з біциклічною кислотою (МІ) у присутності підходящого сполучного реагенту з утворенням цільової проміжної сполуки (Ма). Використовуючи проміжну сполуку (МіІІа) і провівши серію експериментів, подібних до тих, що описані в (Іа), можуть бути отримані цільові сполуки (ІБ, М - Н) за даним винаходом, як показано на Схемі 3. Заміщені гідразини (Ма), що використовуються у цьому винаході, можуть бути отримані з комерційних джерел або можуть бути отримані за допомогою методик, відомих з літератури. Схема 1 в) (в) -о хінго/х ШЕУ Моно - М-щНО 0003520- "Мн в ? (в) (в) ІЇ ІІ ІМ М Схема 2 о) 1 но в! но- щ о. М о. я М --Щие Н сь МН» Й М й х Д--к (в) х ОВп о ОВп М МІ МІ! в'о в'о по і бух. о. о. до- дО д-- М, й Го! М, о ОН о Оо5О5 ВшМ О5ОЗМ МИ ІХ Іа Схема З А 2 в? но7 вам. т3-М. м М --ья Н - юн - - Мне ьа М х Д-л-к (Ф) х ОВп Ге) ОВп Ма МІ Ма 2 2 ї Я кЗ-М. А, ем. й ТММ ще да - д-- А- Ге! М (в, он о О5Оз ВМ" оОЗМ МШа ІХа ІБ ПРИКЛАДИ У прикладах, використовуються наступні абревіатури: Вп: бензилВос: М-трет-бутоксикарбоніл ушир. с: уширений синглет СОбсіз: дейтерований хлороформ СОзоОбр: дейтеровані метанол д: дублет рго: оксид дейтерію рос: М,М'-дициклогексилкарбодиїімід ДХМ: дихлорметан ІА: диїзопропіл азодикарбоксилат ОМАР: 4-диметиламінопіридин ЕОСІ: 1-(3-диметиламіно-пропіл)-3-етилкарбодиїмід гідрохлорид ЕГІ: електронний удар ЕС: електронний спрей ЕАВ: бомбардування швидкими атомами г: грамс-и) Н: годинас-и) НОВТ: М-гідроксибензотриазол НАТИ: 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуроній гексафторфосфат ВЕРХ: високоефективна рідинна хроматографія Гц: Герц у: константа сполучення м: мультиплет мл: мілілітр(-и) ммоль: мілімоль(-и) МГц: мегагерц МС: мас-спектрометрія м/7: співвідношення маси до заряду ЯМР: ядерний магнітний резонанс ра/сС: паладій на вуглеці РуВор: (бензотриазол-1-ілокси)утрипіролідинофосфоній гексафторфосфат с: синглет т: триплет ТЕА: трифтороцтова кислота ТГФ: тетрагідрофуран б: хімічний зсув у частинах на мільйон (ч.н.м.) від частоти Приклад 1 (25,58)-7-Оксо-М-((ЗА)-піролідин-З-ілокси|-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.Поктан-2- карбоксамід (Сполука 1, Таблиця 1) 9)ко. ЛХ, Со ува (в) ОвОозЗНн Стадія 1. трет-Бутил (3К)-3-(0(25,58)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіциклої|3.2.1|окт-2- ілІкарбоніл)аміно)окси|піролідин-1-карбоксилат (3) У о о К АХ, ло му дн, со, но С 2 Вос-М Н С М - 565 -к ї М, ів) ов о ОВп 1 З До розчину (25,5Н)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0,15 г, 0,54 ммоль) у сухому ДХМ (20 мл) додали трет-бутил (3А)-3-(аміноокси)піролідин-1- карбоксилат 2 (0,17 г, 0,81 ммоль, У. Мед. Спет. 2008, 51, 4601-4608), 1-гідроксибензотриазол (0,11 г, 0,81 ммоль) і 1-етил-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід гідрохлорид (0,16 г, 0,81 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, і потім концентрували під вакуумом. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії з отриманням сполуки трет-бутил (38)-3-(((25,58)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6- діазабіцикло|3.2.1|окт-2-ілікарбоніл)іаміно)окси|піролідин-І-карбоксилату З (023 г, 9395) у вигляді прозорої густої олії. ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6 1,26 (9Н, с), 1,62 (1Н, м), 1,96 (ЗН, м), 2,17 (1Н, м), 2,28 (1Н, м),5. 2,7154(1Н, д, у) - 11,6 Гц), 3,01 (ІН, д, У - 12,0 Гц), 3,31-3,66 (5Н, м), 3,96 (1Н, м), 4,64 (1Н, м), 4,89 (ІН, д, У - 11,2 Гу), 5,04 (1ТН, д, у - 11,6 Гц), 7,41 (5Н, м), 9,16 (1Н, ушир. с). Стадія 2. трет-Бутил /(3К)-3-(25,58)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіциклої|3.2.1|окт-2- ілІкарбоніл)аміно)окси|піролідин-1-карбоксилат (4) 6)? о. МЛ о. Ж вос-м "М 14, Вос-м ї С ЗБББ---» ні Х- ук у о он 9) ОВп З 4 10 До розчину трет-бутил (3Н)-3-((((25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|окт-2- іл)карбоніліаміно)окси|піролідин-1-карбоксилату З (0,23 г, 0,50 ммоль) у метанолі (15 мл) додали 595 Ра/С (0,3 г). Суміш гідрогенізували при 35 фт.кв.д. в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 1 години. Каталізатор відфільтрували через целіт і фільтрат випарили з отриманням трет-бутил (38)-3-ІЦ(25,5Н8)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|окт-2- 15 іл)карбоніліаміно)окси|піролідин-1-карбоксилату 4 (0,18 г, 9395) у вигляді безбарвної піни. ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): 6 1,43 (9Н, с), 1,68-2,09 (4Н, м), 2,20 (2Н, м), 3,03 (1Н, д, У - 12,0 Гц), 3,20 (ЗН, м), 3,60 (1Н, д, У - 12,0 Гу), 3,70 (1Н, с), 3,86 (ІН, д, У - 7,2 Гц), 4,60 (ІН, м), 2 протони не спостерігалися в СОзО0Ю. Стадія 3. трет-Бутил (3К)-3-(0((25,5Н8)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|окт-2- 20 іл)карбоніліаміно)окси|піролідин-1-карбоксилат піридинова сіль (5) о в)о. ХХ, зо ця Вос-м Ї М що поп о ож во-М Н С А-м дол ! о он о ООН: Піридин 4 5 До розчину трет-бутил (3Н8)-3-(0(25,5Н8)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|окт-2- ілікарбоніл)аміно)окси|піролідин-1-карбоксилату 4 (0,18 г, 0,486 ммоль) у сухому піридині (7 мл) в атмосфері азоту додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,31 г, 1,94 ммоль). Суміш 25 перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин, фільтрували і випарили з отриманням трет-бутил (3Н8)-3-((25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.ПДокт-2- іл)карбоніліаміно)-окси|піролідин-1-карбоксилату піридинової солі 5 (0,22 г сирого), яку використовували на наступній стадії без очищення. Стадія 4. М,М,М-Трибутилбутан-1-аміній Ч25,54К)-2-Ц((3А)-1-(трет- 30 бутоксикарбоніл)піролідин-3-іл|оксихкарбамоїл)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.1|окт-6- іл|окси)сульфоніл)оксиданид (6) 9)о о. Д, рен я -- ж о ОЗ д-- й - я о ОвОзН» Піридин ОБОХ Ви б трет-Бутил (3Н)-3-(((25,5Н)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої3.2.1|окт-2-іл)ікарбоніл)- аміно)окси|піролідин-і-карбоксилат опіридинову сіль 5 (0,22 г, 0,48 ммоль) ввели у концентрований водний розчин мононатрієвого дигідрофосфату (7 мл) так, щоб отримати рн 4. Суміш промили етилацетатом, потім додали тетрабутил амонію гідросульфат (0,10 г, 0,30 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Суміш екстрагували етилацетатом (3 х 10 мл), і екстракти об'єднали, висушили над сульфатом натрію і випарили з отриманням М,М,М-трибутилбутан-1-аміній Ч(25,58)-2-Ч((3В)-1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-3-іл|Іоксизкарбамоїл)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.11|-окт-6- іл|окси)усульфоніл)оксиданиду 6 (0,245 г, 8095) у вигляді білої твердої речовини. ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз»): 6 1,00 (12Н, т, У - 7,2 Гу), 1,43 (17Н, м), 1,65 (8Н, м), 1,90 (ЗН, м), 2,18 (2Н, м), 2,34 (ІН, м), 2,82 (1Н, д, У - 12 Гц), 3,28 (8Н, м), 3,30-3,66 (5Н, м), 3,94 (ІН, д, 9 - 7,6 Гу), 4,35 (1Н, м), 4,66 (1Н, с), 9,17 (1Н, ушир. с). Стадія 5. (25,5К)-7-Оксо-М-(ЗА)-піролідин-3-ілокси|-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.Цоктан-2-карбоксамід (Сполука 1, Таблиця 1) о о що Ж. бо вос-к у С у не З Н С Мт І) т У чо ж о О5ОЗН х з ВМ Спопука 1, Таблиня 1 До розчину М,М,М-трибутилбутан-1-аміній Ч(25,58)-2-Ц((З3А)-1-(трет- бутоксикарбоніл)піролідин-3-іл|Іоксихкарбамоїл)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.1|окт-6- іл|юокси)сульфоніл)оксиданиду 6 (0,245 г, 0,35 ммоль) у ДХМ (14 мл) додали трифтороцтову кислоту (0,70 мл, 9,08 ммоль) по краплях при 0 "С. Реакційну суміш перемішували протягом 1 години, потім випарили. До залишку додали простий ефір і отриману білу тверду речовину зібрали шляхом центрифугування. Тверду речовину розтерли у порошок з ацетонітрилом (2 х) і білу тверду речовину зібрали центрифугуванням. Білу тверду речовину очистили за допомогою ВЕРХ на препаративній колонці Х-Вгідде 19 х 250 мм і ліофілізували з отриманням (25,5Н)-7- оксо-М-(ЗА)-піролідин-3-ілокси|-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбоксаміду Сполуки 1 (Таблиця 1) (0,03 г, 2595) у вигляді білої твердої речовини. І"Н ЯМР (400 МГц, 020): 6 1,73 (1Н, м), 1,87 (ІН, м), 1,95-2,13 (ЗН, м), 2,16-2,40 (2Н, м), 2,99 (ІН, д, у - 12,4 Гу), 3,19 (1Н, д, У - 11,6 Гц), 3,26-3,90 (ЗН, м), 3,46 (1ТН, д, У - 13,2 Гу), 3,96 (ІН, д, У 7,2 Гу), 4,08 (1Н, с), З протони не спостерігалися в Ю20. ВЕРХ: 97,24 965 МС (ЕСУ: м/7: (МІ - 348,89 Приклад 2 (25,58)-7-Оксо-М-((35)-піролідин-З-ілокси|-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.|октан-2- карбоксамід (Сполука 2, Таблиця 1) в)о. М, ев М І о О5ОЗН Стадія 1. трет-Бутил (35)-3-(Ц(25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.1|окт-2- ілІкарбоніл)аміно)окси|піролідин-1-карбоксилат (8) У о іо) ДІ Хо у он, о. но й 7 вс Г Н С М - ж -2» М Х- в) ов о ОВп п ! 8 До суміші (25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|Ї3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0,150 г, 0,543 ммоль, 05 2005/20572 АТ) у ДХМ (4.0 мл) послідовно додали трет-бутил (35)-3- (аміноокси)піролідин-і-карбоксилат 7 (0,164 г, 0,814 ммоль, М/О 2008/67481 АТ), 1- гідроксибензотриазол (0,110 г, 0,814 ммоль) і 1-етил-(З-диметиламінопропіл) карбодіїмід гідрохлорид (0,156 г, 0,814 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, розбавили ДХМ і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 8 (0,22 г, 88 95) у вигляді білої піни. І"Н ЯМР (400 МГц, СОС»): б 1,46 (9Н, с), 1,61 (1Н, м), 1,93 (ЗН, м), 2,17 (1Н, м), 2,30 (1Н, м), 2,12 (1Н, д, у - 11,6 Гу), 2,99 (1Н, м), 3,45 (5Н, м), 3,99 (1Н, м), 4,60 (1Н, м), 4,92 (ІН, д, У - 11,6 Гц), 5,04 (ТН, д, у - 11,6 Гу), 7,42 (5Н, м), 9,00 (1Н, ушир. с). МС (ЕС) м/:: |М-НІ обчислено для СгзНаїМаОв: 459,22. Знайдено: 459,08.Стадія 2. трет-Бутил (35)-3-((((25,5Н8)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіцикло |3.2.ПЦокт-2- іл|карбоніл)аміно)окси|піролідин-1-карбоксилат (9) ї Л зо во т вос-М М С -- - - - ж ні ,-йї о "рн (в; ОВп 8 9 Суміш трет-бутил (35)-3-(Ц(25,5Н)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.1| окт-2- іл)карбоніліаміно)окси|піролідин-1-карбоксилату 8 (0,22 г, 0,48 ммоль) і Ра/С (0,070 г) у метанолі (10 мл) гідрогенізували при 1 атм при кімнатній температурі протягом З годин. Суміш фільтрували через шар целіту і концентрували з отриманням сполуки 9 (0,19 г, кількісн. виходу) у вигляді світло-жовтої піни "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб): 6 1,46 (9Н, м), 1,75-2,20 (6Н, м), 3,03 (ІН, д, У - 11,6 Гц), 3,17 (ІН, м), 3,44 (ЗН, м), 3,63 (1ТН, д, у) - 13,2 Гц), 3,69 (1Н, м), 3,86 (ІН, д, У - 7,2 Гу), 4,58 (ІН, т, У - 3,6Гц). 2 протони не спостерігалися в СОзОюЮ. МС (ЕС): м/2 |М-НІ обчислено для Сі6Нг5МаОв: 369,18. Знайдено: 369,06. Стадія 3. трет-Бутил (35)-3-К(25,5Н)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло (3.2.1) окт-2- іл|карбоніліаміно)окси|піролідин-1-карбоксилат (10) Ге) 6)о... о. вос-м М С -- 3 - - -тк вос-М Н С М д- А-е о) он о О5ОЗН 9 10 До суміші трет-бутил /(35)-3-0((25,5Н8)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|окт-2- іл)карбоніліаміно)окси|піролідин-1-карбоксилату 9 (0,19 г, 0,51 ммоль) у піридині (7,0 мл) додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,326 г, 2,05 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 23 годин і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 10 (0,11 г, 48 95) у вигляді білої твердої речовини. І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 1,47 (9Н, с), 1,80-2,20 (6Н, м), 3,07 (1Н, д, У - 12 Гу), 3,27 (1Н, м), 3,44 (ЗН, м), 3,60 (1Н, м), 3,92 (1ІН, д, у - 11,6 Гу), 4,14 (1Н, м), 4,59 (1Н, м). 2 протони не спостерігалися в СОзОЮ. МС (ЕС): м/: (М-НІ обчислено для Сів6Нг5МаО»9: 449,13. Знайдено: 448,99. Стадія 4. (25,5К)-7-Оксо-М-((35)-піролідин-3-ілокси|-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.Цоктан-2-карбоксамід (Сполука 2, Таблиця 1) о го.; о. Ж. . як оо ит НК -- 3ои Же М. , й 9 рвож 9 ово 40 щі Спопука 2, Таблиця До суміші трет-бутил (35)-3-(((25,5Н8)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої3.2 1 |окт-2- іл)карбоніл)аміно)окси|піролідин-1-карбоксилату 10 (0,11 г, 0,24 ммоль) у ДХМ (4.0 мл) додали трифтороцтову кислоту (0,20 мл) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години, концентрували і промили ефіром. Білу тверду речовину збирали центрифугуванням. Сирий продукт очистили за допомогою препаративної ВЕРХ з отриманням Сполуки 2 (Таблиця 1) (30 4 мг, 36 95) у вигляді білої твердої речовини. ІН ЯМР (400 МГц, 020): б 1,74-1,83 (2Н, м), 1,91-2,11 (ЗН, м), 2,18-2,22 (1Н, м), 2,98 (1Н, д, у -12 Гу), 3,17 (1Н, м), 3,27-3,34 (ЗН, м), 3,45 (1Н, дд, у - 0,8 Гц, 13,6 Гу), 3,94 (1Н, м), 4,06 (1Н, м), 4,71 (1Н, м). З протони не спостерігалися в О2гО. ВЕРХ: 96,77 96 МС (ЕС): м/: (М-НІ обчислено для С11Ні7М4О75: 349,08. Знайдено: 348,95. Приклад З (25,58)-7-Оксо-М-((ЗА)-піперидин-З3-ілокси|-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло!|3.2.Поктан-2- карбоксамід (Сполука 3, Таблиця 1)рі о з, нН н Хто о о5ОН Стадія 1. трет-Бутил (3К)-3-(0(25,58)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіциклої|3.2.1|окт-2- ілІкарбоніл)аміно)окси|піперидин-1-карбоксилат (12) Оу СУ Мн, о (в) Л т о А но Вос СУ Н М чи Н 1 1 М М п Н Д-- АВп - | Дт моодиви о в) Вос о ! 12 До розчину (25,5Н)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0,20 г, 0,72 ммоль) у сухому ДХМ (20 мл) додали трет-бутил (3Н)-3-(аміноокси)піперидин- 1- карбоксилат 11 (0,19 г, 0,86 ммоль, у). Мед. Спет. 2008, 51, 4601-4608), 1-гідроксибензотриазол (0,14 г, 1,03 ммоль) і 1-етил-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід гідрохлорид (0,20 г, 1,03 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, і потім концентрували під вакуумом. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії з отриманням трет-бутил /(38)-3-(((25,58)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цокт-2-ілікарбоніл)аміно)окси|Іпіперидин-1-карбоксилату 12 (0,28 г, 82 95) у вигляді білої твердої речовини. ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 1,46 (9Н, с), 1,61 (1Н, м), 1,83 (2Н, м), 2,01 (4Н, м), 2,31 (1Н, м),15... 2,79 (1Н, д, У - 11,2 Гу), 2,99 (ЗН, м), 3,30 (1Н, с), 3,60-4,11 (4Н, м), 4,88 (1Н, д, У - 11,6 Гц), 5,05 (ІН, д, У - 11,6 Гу), 7,39 (5Н, м), 9,96 (1Н, ушир. с). Стадія 2. трет-Бутил /(3К)-3-(25,58)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіциклої|3.2.1|окт-2- ілІкарбоніл)аміно)окси|піперидин-1-карбоксилат (13) (в) (6) (Ф) 1,о . о. ДІВ Н М й Й Ї- «Вп М Вос о о | Й-- Вос о он 12 13 До розчину трет-бутил (3Н8)-3-((25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.1|окт-2- ілІкарбоніл)аміно)окси|піперидин-1-карбоксилату 12 (0,28 г, 0,59 ммоль) у метанолі (20 мл) додали 595 Ра/сС (0,25 г). Суміш гідрогенізували при 35 фт.кв.д. в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 1 години. Каталізатор відфільтрували через целіт і фільтрат випарили з отриманням трет-бутил (38)-3-ІЦ(25,5Н8)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|окт-2- іл)карбоніліаміно)окси|піперидин-1-карбоксилату 13 (0,21 г, 9195) у вигляді білої твердої речовини. ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 1,45 (9Н, с), 1,68-1,98 (6Н, м), 2,05 (1Н, м), 2,22 (1Н, м), 3,03 (ІН, д, У - 12,0 Гу), 3,13 (1Н, д, у - 11,6 Гу), 3,28-3,59 (4Н, м), 3,71 (1Н, с), 3,87 (2Н, м), 2 протони не спостерігалися в СОзО0Ю. Стадія 3. трет-Бутил (3К)-3-(0((25,5Н8)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|окт-2- ілікарбоніл)аміно)окси|піперидин-1-карбоксилат піридинова сіль (14) боЇї Її си ді ре н н | щи ки Мо пенні що їоден ї Ав в х. ще М "Вос з о он ве о ОБОН.Піридин 14 До розчину трет-бутил (3Н8)-3-(0(25,5Н8)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|окт-2- іл)карбоніліаміно)окси|піперидин-1-карбоксилату 13 (0,21 г, 0,55 ммоль) у сухому піридині (8 мл) в атмосфері азоту додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,35 г, 2,20 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин, фільтрували і випарили з отриманням трет-бутил (3Н8)-3-((25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.ПДокт-2- ілкарбоніл)аміно)окси|піперидин-1-карбоксилату піридинової солі 14 (0,30 г сирого), яку використовували на наступній стадії без очищення. Стадія 4. М,М,М-Трибутилбутан-1-аміній Ч25,54К)-2-Ц((3А)-1-(трет- бутоксикарбоніл)піперидин-З3-іл|!оксизкарбамоїл)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|/3.2.1|окт-6- іл|окси)сульфоніл)оксиданид (15) о о сук С | од ли я ; і ро. со, М і : ше Вос го М а Ген й а--щ Ех ж і ово. Піридин Вос о ОВО ВШ як т трет-Бутил (32)-3-ІЦ(25,5Н8)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|окт-2- ілІкарбоніл)аміно)окси|піперидин-1-карбоксилат піридинову сіль 14 (0,30 г, 0,55 ммоль) ввели у концентрований водний розчин мононатрієвого дигідрофосфату (8 мл) так, щоб отримати рН 4. Суміш промили етилацетатом, потім додали тетрабутил амонію гідросульфат (0,117 г, 0,34 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Суміш екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл), і екстракти об'єднали, висушили над сульфатом натрію і випарили з отриманням М,М,М-трибутилбутан-1-аміній Ч(25,58)-2-Ч((3В)-1-(трет- бутоксикарбоніл)піперидин-3-іл|!оксизкарбамоїл)-7-оксо-1,6-діазабіцикло/3.2 1|окт-6- іл|окси)сульфоніл)оксиданиду 15 (0,3 г, 7795) у вигляді білої твердої речовини. І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 0,98 (12Н, т, у - 7,2 Гу), 1,42 (17Н, м), 1,65 (8Н, м), 1,77 (4Н, м), 2,05 (ЗН, м), 2,33 (1Н, м), 2,85 (1Н, д, У - 11,6 Гу), 2,96 (2Н, м), 3,24 (9Н, м), 3,65 (1Н, м), 3,95 (2Н, м), 4,10 (1Н, м), 4,13 (1Н, с), 10,00 (1Н, ушир. с). Стадія 5. (25,5К)-7-Оксо-М-(ЗА)-піперидин-3-ілокси|-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксамід (Сполука 3, Таблиця 1) а о ря о. Ж . о судо сп) М. підете М ТК. М Д--к - ж ЩІ д-я Бос: о ОБОВ о О5озн 45 Сполука З, Таблиця 1 До розчину М,М,М-трибутилбутан-1-аміній Ч(25,58)-2-Ц((З3А)-1-(трет- бутоксикарбоніл)піперидин-3-іл|оксизкарбамоїл)-7-оксо-1,6-діазабіцикло/3.2 1 |окт-6- іл|окси)сульфоніл)оксиданиду 15 (0,30 г, 0,42 ммоль) у ДХМ (17 мл) додали трифтороцтову кислоту (0,84 мл, 10,9 ммоль) по краплях при 0 "С. Реакційну суміш перемішували протягом 1 години, потім випарили. До залишку додали простий ефір і отриману білу тверду речовину зібрали шляхом центрифугування. Тверду речовину розтерли у порошок з ацетонітрилом (2 х) і Білу тверду речовину збирали центрифугуванням. Білу тверду речовину очистили за допомогою ВЕРХ і ліофілізували з отриманням (25,5Н)-7-оксо-М-(ЗА)-піперидин-З3-ілокси|-6-(сульфоокси)- 1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2-карбоксаміду Сполуки З (Таблиця 1) (0,045 г, 29,41 95) у вигляді білої твердої речовини. ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 1,60-1,78 (ЗН, м), 1,80-2,08 (5Н, м), 2,92-3,04 (2Н, м), 3,14-3,26 (2Н, м), 3,30 (1Н, д, У - 13,2 Гц), 3,94-4,02 (2Н, м), 4,08 (1Н, д, с), 4,18 (1Н, с), З протони не спостерігалися в СОзОЮ. ВЕРХ: 95,81 965 МС (ЕСУ: м/7: (МІ - 363,02 Приклад 4 (25,58)-7-Оксо-М-((35)-піперидин-3-ілокси|-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксамід (Сполука 4, Таблиця 1) (в); «обу з,но. М М сані Н Н --к о ОБО Стадія 1. трет-Бутил (35)-3-((25,58)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2. Цокт-2- ілІкарбоніл)аміно)окси|піперидин-1-карбоксилат (17) "Оу о " Мн, (9) Ж С Ом АХ но | Ї Н М чан Вос М ""Н 16 М ув Вп ----- І 7 Вп об зо Вос о то НМ 1 17 До розчину (25,5Н)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0,20 г, 0,72 ммоль) у сухому ДХМ (20 мл) додали трет-бутил (35)-3-(аміноокси)піперидин-1- карбоксилат 16 (0,19 г, 0,86 ммоль, у). Мед. Спет. 2008, 51, 4601-4608), 1-гідроксибензотриазол (0,14 г, 1,03 ммоль) і 1-етил-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід гідрохлорид (0,20 г, 1,03 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії з отриманням трет-бутил /(35)-3-(((25,58)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло/3.2.1|окт-2- ілкарбоніл)аміно)окси|піперидин-1-карбоксилату 17 (0,28 г, 82 905) у вигляді білої твердої речовини. І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 1,46 (9Н, с), 1,61 (1Н, м), 1,83 (2Н, м), 2,01 (АН, м), 2,31 (1Н, м), 2,719 (1Н, д, у - 11,2 Гц), 2,99 (ЗН, м), 3,30 (1Н, с), 3,60-4,11 (4Н, м), 4,88 (ІН, д, У - 11,6 Гу), 5,05 (ІН, д, У - 11,6 Гу), 7,39 (5Н, м), 9,96 (1Н, ушир. с). Стадія 2. трет-Бутил /(35)-3-(25,58)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіциклої|3.2.1|окт-2- ілІкарбоніл)аміно)окси|піперидин-1-карбоксилат (18) 6) 6) що 1, 7 г ГА о не М чн Н Й а и си КА Щі Вп Вос о Ах І М ів) Вос о Ме 17 18 До розчину трет-бутил (35)-3-(0((25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіциклої|3.2.1|окт-2- ілІкарбоніл)аміно)окси|піперидин-1-карбоксилату 17 (0,28 г, 0,59 ммоль) у метанолі (20 мл) додали 5 95 Ра/С (0,25 г). Суміш гідрогенізували при 35 фт.кв.д. в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 1 години. Каталізатор відфільтрували через целіт і фільтрат випарили З отриманням трет-бутил (35)-3-І4(25,5Н8)-6-гідрокси-7-оксо-1,6- діазабіцикло|3.2.1|окт-2-ілікарбоніл)іаміно)окси|піперидин-1-карбоксилату 18 (0,22 г, 97 95) у вигляді білої твердої речовини. ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 1,45 (9Н, с), 1,68-1,98 (6Н, м), 2,05 (1Н, м), 2,22 (1Н, м), 3,03 (1Н, д, у) - 12,0 Гц), 3,13 (1Н, д, У - 11,6 Гц), 3,28-3,59 (4Н, м), 3,71 (1Н, с), 3,87 (2Н, м), 2 протони не спостерігалися в СОзО0Ю. Стадія 3. трет-Бутил (35)-3-І(0((25,5Н8)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|окт-2- ілікарбоніл)аміно)окси|піперидин-1-карбоксилат піридинова сіль (19)мон, з жо, Ж ! ср стКО М о ; Мо, со Вос А-к, ї ун.Й о он во о "вводі Піридин 78 48 З До розчину трет-бутил (35)-3-І0(25,5Н8)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|окт-2- іл)карбоніліаміно)окси|піперидин-1-карбоксилату 18 (0,22 г, 0,57 ммоль) у сухому піридині (8 мл) в атмосфері азоту додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,40 г, 2,51 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин, фільтрували і випарили з отриманням трет-бутил (35)-3-((25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|окт-2- іл)карбоніліаміно)окси|піперидин-1-карбоксилату піридинової солі 19 (0,23 г сирого), яку використовували на наступній стадії без очищення.Стадія 4. М,М,М-Трибутилбутан-1-аміній Ч(25,55К)-2-(((35)-1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-З3-іл|!оксизкарбамоїл)-7-оксо-1,6-діазабіцикло/3.2.1|окт-6- іл|окси)сульфоніл)оксиданид (20)о : о сутит сутютт даних пе о М Воб в Зова м Піридин і жи ДЯ тв ово Орид Вас й і: ово, вим трет-Бутил (35)-3-І4(25,5Н8)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|окт-2- іл)карбоніліаміно)окси|піперидин-1-карбоксилат піридинову сіль 19 (0,23 г, 0,42 ммоль) ввели у концентрований водний розчин мононатрієвого дигідрофосфату (8 мл) так, щоб отримати рН 4. Суміш промили етилацетатом, потім додали тетрабутил амонію гідросульфат (0,088 г, 0,26 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин.Суміш екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл), і екстракти об'єднали, висушили над сульфатом натрію і випарили з отриманням М,М,М-трибутилбутан-1-аміній Ч(25,58)-2-0((35)-1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-3-іл|!оксизкарбамоїл)-7-оксо-1,6-діазабіцикло/3.2 1|окт-6- іл|окси)сульфоніл)оксиданиду 20 (0,23 г, 52,5 95) у вигляді білої твердої речовини.І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 0,98 (12Н, т, у - 7,2 Гу), 1,42 (17Н, м), 1,65 (8Н, м), 1,77 (4Н, м), 2,05 (ЗН, м), 2,33 (1Н, м), 2,85 (1Н, д, У - 11,6 Гу), 2,96 (2Н, м), 3,24 (9Н, м), 3,65 (1Н, м), 3,95 (2Н, м), 4,10 (1Н, м), 4,13 (1Н, с), 10,00 (ІН, ушир. с). Стадія 5. (25,5К)-7-Оксо-М-((35)-піперидин-З3-ілокси|-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.Цоктан-2-карбоксамід (Сполука 4, Таблиця 1) о о соя ; мае кит З н М З сн Як С й м. ї Ав. , Н й Вос о 00 О5ОВШМ о ОБОЗН Спопукз 4, Таблиця го До розчину М,М,М-трибутилбутан-1-аміній Ч(25,58)-2-0((35)-1-(трет- бутоксикарбоніл)піперидин-3-іл|оксизкарбамоїл)-7-оксо-1,6-діазабіцикло/3.2 1 |окт-6-іл|окси)сульфоніл)оксиданиду 20 (0,23 г, 0,32 ммоль) у ДХМ (15 мл) додали трифтороцтову кислоту (0,64 мл, 8,32 ммоль) по краплях при 0 "С.Реакційну суміш перемішували протягом 1 години, потім випарили.До залишку додали простий ефір і отриману білу тверду речовину зібрали шляхом центрифугування.Тверду речовину розтерли у порошок з ацетонітрилом (2 х) і Білу тверду речовину збирали центрифугуванням.Білу тверду речовину очистили за допомогоюВЕРХ ії ліофілізували з отриманням (25,5Н)-7-оксо-М-((35)-піперидин-З3-ілокси|-6-(сульфоокси)- 1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбоксаміду Сполуки 4 (Таблиця 1) (0,008 г, 6,8 95) у вигляді білої твердої речовини.ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 1,60-1,78 (ЗН, м), 1,80-2,08 (5Н, м), 2,92-3,04 (2Н, м), 3,14-3,26 (2Н, м), 3,30 (1Н, д, У - 13,2 Гц), 3,94-4,02 (2Н, м), 4,08 (1Н, д, с), 4,18 (1Н, с), З протони не спостерігалися в СОзОЮ. ВЕРХ: 97,05 965 МС (ЕСУ: м/2 (МІ - 363,02 Приклад 5 Натрій ІЧ(25,58)-2-Кциклогексилокси)карбамоїл|-7-оксо-1,6-діазабіциклої|3.2.1|окт-біл- Юкси)сульфоніл|оксиданид (Сполука 5, Таблиця 1) 6) У М Я ул; х - що Ф 8) ОО, Ма Стадія 1. (25,5К)-6-(Бензилокси)-М-(циклогексилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло/3.2 1|октан-2- карбоксамід (22) о о но СА до МН, ОН Лан М ен -- ---їїїе-ая- А-, ВпМ. АВп ІФ) о в) (в) 1 22 До розчину (25,5Н)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0,2 г, 0,72 ммоль) у сухому ДХМ (20 мл) додали (аміноокси)циклогексан 21 (0,1 г, 0,86 ммоль, ОБ 2008/146625 Ат), І-гідроксибензотриазол (0,14 г, 1,1 ммоль) і 1-етил-(3- диметиламінопропіл)карбодіїмід гідрохлорид (0,2 г, 1,1 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, і потім концентрували під вакуумом. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії з отриманням (25,5Н)- 6-(бензилокси)-М-(циклогексилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбоксаміду 22 (0,24 г, 89,5 95) у вигляді прозорої густої олії. ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 1,23 (ЗН, м), 1,42 (2Н, м), 1,54 (1Н, м), 1,68 (ІН, м), 1,76 (2Н, м), 202,02 (АН, м), 2,36 (1Н, м), 2,80 (1Н, д, у - 11,6 Гц), 2,99 (ІН, д, У - 12,0 Гц), 3,30 (1Н, с), 3,86 (1Н, м), 3,96 (ІН, д, У - 7,2 Гу), 4,89 (1Н, д, У - 11,2 Гу), 5,04 (1Н, д, У - 12,0Гц), 7,39 (5Н, м), 8,92 (ІН, ушир. с). Стадія 2. (25,5К)-М-(Циклогексилокси)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіциклої|3.2. Цоктан-2- карбоксамід (23) р р й тв, й те, Н Ї С Де т С. ока ши пух о о он 22 23 До розчину (25,5Н8)-6-(бензилокси)-М-(циклогексилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.Цоктан- 2-карбоксаміду 22 (0,24 г, 0,64 ммоль) у метанолі (20 мл) додали 5 95 Ра/С (0,30 г). Суміш гідрогенізували при 35 фт.кв.д. в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 1 години. Каталізатор відфільтрували через целіт і фільтрат випарили з отриманням (25,5Н)-М- (циклогексилокси)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.|октан-2-карбоксаміду 23 (0,155 г, 85 Фо) у вигляді безбарвної піни. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 1,32 (ЗН, м), 1,44 (2Н, м), 1,55 (1Н, м), 1,79 (ЗН, м), 1,87 (ЗН, м), 2,06 (1Н, м), 2,16 (1Н, м), 3,10 (2Н, м), 3,70 (1Н, с), 3,80 (2Н, м), 2 протони не спостерігалися в Сбозо0. Стадія 3. (25,5К)-М-(Циклогексилокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2 1|октан-2- карбоксамід піридинова сіль (24)А / Аби дл пн ще он і меш потіння Крок М А : - Д--к д--к Я Я х ; шк он 1/9 овО.н Піридив 23 24 До розчину /(25,5Н)-М-(циклогексилокси)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2. Цоктан-2- карбоксаміду 23 (0,155 г, 0,55 ммоль) у сухому піридині (/ мл) в атмосфері азоту додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,40 г, 2,51 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин, фільтрували і випарили з отриманням (25,5Н)-М- (циклогексилокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2. Цоктан-2-карбоксаміду піридинової солі 24 (0,21 г сирого), яку використовували на наступній стадії без очищення.Стадія 4. М,М,М-Трибутилбутан-1-аміній |(((25,5К)-2-((циклогексилокси)карбамоїл|-7-оксо- 1,6-діазабіциклої|3.2.1|окт-біл-юкси)сульфоніл|оксиданид (25) Ї А А М па о-й щі он що М ен - ----ЯЯ- 252 І ен Д-т Ж, о ОБО «Піридин 050, Ву, М 24 25(25,58)-М-(Циклогексилокси)- 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбоксамід піридинову сіль 24 (0,21 г, 0,47 ммоль) ввели у концентрований водний розчин мононатрієвого дигідрофосфату (8 мл) так, щоб отримати рН 4. Суміш промили етилацетатом, потім додали тетрабутил амонію гідросульфат (0,11 г, 0,32 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин.Суміш екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл), і екстракти об'єднали, висушили над сульфатом натрію і випарили з отриманням М,М,М-трибутилбутан-1- аміній ІЧ(25,58)-2-((циклогексилокси)карбамоїл|-7-оксо-1,6-діазабіцикло!|3.2. Цокт-біл- Юкси)сульфоніл|оксиданиду 25 (0,16 г, 56 95) у вигляді білої твердої речовини.ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 1,00 (12Н, т, У - 7,2 Гу), 1,18 (ЗН, м), 1,46 (12Н, м), 1,66 (12Н, м), 1,94 (2Н, м), 2,15 (1Н, м), 2,38 (1Н, м), 2,84 (1Н, д, у - 11,2 Гу), 3,29 (8Н, м), 3,87 (1Н, м), 3,93 (ІН, д, У - 8,0 Гц), 4,35 (1Н, с), 8,98 (1Н, ушир. с). Стадія 5. Натрій (((25,5К)-2-((циклогексилокси)карбамоїл|-7-оксо-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|окт- біл-юкси)сульфоніл|оксиданид (Сполука 5, Таблиця 1) е рос я; с М А, , й 7 "м ту, - І ще ше шщ-о С мол ша Кт ких Ео- слини ШЕ - Дт, с МОВ о ОБСЬНДо суспензії М,М,М-трибутилбутан-1-аміній (((25,58)-2-Кциклогексилокси)карбамоїл|-7-оксо- 1,6-діазабіциклої|3.2.1|окт-біл-юкси)сульфоніл|оксиданиду 25 (0,16 г, 0,26 ммоль) у воді (20 мл) додали ОЮМУЕХ 50МУХА (2 г). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, і потім фільтрували.Фільтрат ліофілізували з отриманням жовтої твердої речовини, яку очистили за допомогою ВЕРХ і ліофілізували З отриманням натрій ІЧ(25,5Н8)-2- ІКциклогексилокси)карбамоїл|-7-оксо-1,6-діазабіцикло(|3.2.1|окт-біл-юкси)сульфоніл|оксиданиду Сполуки 5 (Таблиця 1) (0,05 г, 50 95) у вигляді білої твердої речовини.ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 1,22-1,35 (ЗН, м), 1,38-1,45 (2Н, м), 1,55 (1Н, м), 1,78-1,89 (АН, м), 1,91-1,97 (ЗН, м), 2,07 (1Н, м), 2,10 (Т1Н, м), 3,10 (ТН, д, у - 11,6 Гу), 3,80 (1Н, м), 3,90 (ІН, д, у -6,8 Гц), 4,15 (1Н, м), 1 протон не спостерігався в СОзО0Ю.ВЕРХ: 96,82 965МС (ЕС: м/» (М-Маї - 362,08 Приклад 6 (25,58)-7-Оксо-М-(піперидин-4-ілокси)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2. Цоктан-2- карбоксамід (Сполука 6, Таблиця 1) 6) ти он М ин 7 М о ООН М н Стадія 1. трет-Бутил о /4-К(25,58)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2. Цокт-2- ілІкарбоніл)аміно)окси|піперидин-1-карбоксилат (27) от» о 9 А, М й А, М ОН но Й Вос 26 т тн М тн - -к ко /В" Д- Вл м о о о о 1 Вос 27 До розчину (25,5Н)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0,3 г, 1,085 ммоль) у сухому ДХМ (20 мл) додали трет-бутил 4-(аміноокси)піперидин-1- карбоксилат 26 (0,29 г, 1,302 ммоль, У.Мей.Спет. 2008, 51, 4601-4608), 1- гідроксибензотриазол (0,22 г, 1,63 ммоль) і 1-етил-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід гідрохлорид (0,31 г, 1,63 ммоль) при кімнатній температурі.Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували у вакуумі.Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії з отриманням трет-бутил 4-(((25,58)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цокт-2-ілікарбоніл)аміно)окси|Іпіперидин-1-карбоксилату 27 (0,5 г, 98 95) у вигляді прозорої густої олії.І"Н ЯМР (400 МГц, СОС»): б 1, 45 (9Н, с), 1, 64 (АН, м), 1, 93 (ЗН, м), 2, 34 (1Н, м), 2, 75 (ІН, д, У -11,6 Гу), 3,00 (ІН, д, У - 11, 6 Гу), 3, 13 (2Н, м), 3, 31 (1Н, с), 3, 77 (2Н, м), 3,96 (1Н, д, У - 7, 2Гц,4,04 (ІН, м),4,92(1Н, д, 9 - 11,6 Гу), 5,05 (ІН, д, У - 11, 6 Гц), 7, 41 (5Н, м), 8, 99 (1Н, ушир. с). Стадія 2. трет-Бутил 4-КК25,5Н8)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіциклоїЇ3.2 1 |окт-2- ілІкарбоніл)аміно)окси|піперидин-1-карбоксилат (28) о с) он он М ин М ув у о в) о "он Л М І Вос в 27 ос 28 До розчину трет-бутил 4-(((25,58)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.1|окт-2- іл|карбоніліаміно)окси|піперидин-1-карбоксилату 27 (0,5 г, 1,05 ммоль) у метанолі (30 мл) додали 5 95 Ра/сС (0,5 г). Суміш гідрогенізували при 35 фт.кв.д. в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 1 години.Каталізатор відфільтрували через целіт і фільтрат випарили з отриманням трет-бутил 4-2 5,58)-6-гідрокси-7-оксо-1 6-діазабіциклоїЇ3.2.1|окт-2- іл)карбоніліаміно)окси|піперидин-1-карбоксилату 28 (0,395 г, 98 95) у вигляді безбарвної піни.ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): 6 1, 45 (9Н, с), 1, 60 (2Н, м), 1, 85 (4Н, м), 2, 06 (1Н, м), 2, 18 (ІН, М), З, 25 (АН, м), 3, 73 (ЗН, м), 3,84 (ІН, д, У - 7,2 Гц), 4, 00 (1Н, м), 2 протони не спостерігалися в СОзО0.Стадія 3. трет-Бутил 4-0 К((25,5Н8)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|окт-2- ілікарбоніл)аміно)окси|піперидин-1-карбоксилат піридинова сіль (29) о о А А АМ те, М п, М ен М ен пут ру (8) а . он о 80З3Н Піридин м Ї з рид Вос Вос 28 29 До розчину трет-бутил 4-2 5,58)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|окт-2- іл)карбоніліаміно)окси|піперидин-1-карбоксилату 28 (0,395 г, 1,03 ммоль) у сухому піридині (15 мл) в атмосфері азоту додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,8 г, 4,86 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин, фільтрували і випарили з отриманням трет-бутил 4-2 5,5Н8)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2. Цокт-2- іл)карбоніліаміно)окси|піперидин-1-карбоксилату піридинової солі 29 (0,49 г сирого), яку використовували на наступній стадії без очищення. Стадія 4. М,М,М-Трибутилбутан-1-аміній. «((25,52К)-2-(11-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4- ілІокси)карбамоїл)-7-оксо-1,6-діазабіциклої|3.2.Покт-6-іл|!окси)сульфоніл)оксиданид (30) і і М - й он СД о КА Вт С ані м о ОБО Піридин М О505Ви, М І ! Вос Вос зп я) трет-Бутил 4-Щ25,5Н)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|окт-2- іл)карбоніліаміно)окси|піперидин-1-карбоксилат піридинову сіль 29 (0,49 г, 1,02 ммоль) ввели у концентрований водний розчин мононатрієвого дигідрофосфату (11 мл) так, щоб отримати рн4. Суміш промили етилацетатом, потім додали тетрабутил амонію гідросульфат (0,31 г, 0,91 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Суміш екстрагували етилацетатом (З х 40 мл), і екстракти об'єднали, висушили над сульфатом натрію і випарили з отриманням М,М,М-трибутилбутан-1-аміній. ((25,58)-2-Ц11-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4- ілІокси)карбамоїл)-7-оксо-1,6-діазабіциклої|3.2.|окт-6-іл|!окси)сульфоніл)уоксиданиду ЗО (0,64 г, 87 9б5) у вигляді білої твердої речовини. ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 61,00 (12Н, т, -7, 2 Гу), 1, 43 (17Н, м), 1,67 (11Н, м), 1, 88 (ЗН, М), 2, 19 (1Н, м), 2, 36 (1Н, м), 2, 82 (1Н, д, У - 11, 6), 3, 17 (2Н, м), 3, 29 (9Н, м), 3, 78 (2Н, м), 3, 94 (ІН, д, 9-8, 0 Гу), 4, 06 (1Н, м), 4, 35 (1Н, с), 9, 06 (1Н, ушир. с). Стадія 5. (25,5К)-7-Оксо-М-(піперидин-4-ілокси)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2. Цоктан- 2-карбоксамід (Сполука 6, Таблиця 1) о Ів)! 0.7, сами М. я сеть НМ. ! М. Вос А-к Й : А-т-ю в) О5Озвщ о оон зо Сполука 6, Габляця І До розчину М,М,М-трибутилбутан-1-аміній. ((25,58)-2-Ц11-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин- 4-іл|окси)карбамоїл)-7-оксо-1,6-діазабіциклої|3.2. Цокт-6-іл|іокси)сульфоніл)оксиданиду ЗО (0,64 г, 0,89 ммоль) у ДХМ (36 мл) додали трифтороцтову кислоту (1,78 мл, 23.1 ммоль) по краплях при0 С. Реакційну суміш перемішували протягом 1 години, потім випарили. До залишку додали простий ефір і отриману білу тверду речовину зібрали шляхом центрифугування.Тверду речовину розтерли у порошок з ацетонітрилом (2 х) і білу тверду речовину збирали центрифугуванням.Білу тверду речовину очистили за допомогою ВЕРХ і ліофілізували з отриманням (25,5Н)-7-оксо-М-(піперидин-4-ілокси)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан- 2-карбоксаміду Сполуки 6 (Таблиця 1) (0,08 г, 25 95) у вигляді білої твердої речовини.ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): 6 1, 68 (1Н, м), 1, 70-1, 87 (ЗН, м), 1, 90 - 2, 01 (АН, м), 2, 94-3, 04 (ЗН, м), 3, 16 (ІН, м), 3, 25 (2Н, м), 3,92 (ІН, д, У - 6, 4 Гу), 4, 07 (2Н, м), З протони не спостерігалися в СОзОЮ.ВЕРХ: 98, 21 965 МС (ЕС: м/2 |МІ - з62, 92 Приклад 7 Натрій ІЧ(25,58)-7-оксо-2-((тетрагідро-2Н-піран-4-ілокси)карбамоїл|-1,6- діазабіцикло/3.2. Цокт-біл-окси)сульфоніл|оксиданид (Сполука 7, Таблиця 1) о в М пен й о о80,Ма ІФ) Стадія 1. (25,5К)-6-(Бензилокси)-7-оксо-М-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.Цоктан-2-карбоксамід (32) он» А с 1 ноя АТО СД о) 31 он ве І -- лі --кн ув Вп / хи с У о (в) і 32 До розчину (25,5Н)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0,204 г, 0,74 ммоль) у сухому ДХМ (20 мл) додали 4-(аміноокси)тетрагідро-2Н-піран З1 (0,131 г, 1,11 ммоль, у). Мед.Спет. 2008, 51, 4601-4608), 1-гідроксибензотриазол (0,142 г, 1,11 ммоль) і 1-етил-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід гідрохлорид (0,201 г, 1,11 ммоль) при кімнатній температурі.Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували у вакуумі Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії з отриманням (25,58)-6-(бензилокси)-7-оксо-М-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду 32 (0,26 г, 93 95) у вигляді прозорої густої олії. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 1,69 (4Н, м), 1,97 (ЗН, м), 2,32 (1Н, м), 2,75 (ІН, д, у - 11,2 Гу), 3,00 (1Н, д, У - 11,6 Гу), 3,31 (1Н, с), 3,99 (ЗН, м), 4,06 (1Н, м), 4,89 (1Н, д, у - 11,2 Гу), 5,04 (ІН, д, У - 11,6 Гу), 7,41 (5Н, м), 8,94 (1Н, ушир. с). Стадія 2. (25,5К)-6-Гідрокси- 7-оксо-М-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксамід (33) Ї о М А Ж он й ФІ М ин он -- 2 »-к М чн Вп ЗИ ще 07? о о он (в) з2 33 До розчину (25,58)-6-(бензилокси)-7-оксо-М-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду 32 (0, 26 г, 0,69 ммоль) у метанолі (20 мл) додали 5 95 Ра/С (0,30 г). Суміш гідрогенізували при 35 фт.кв.д. в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 1 години. Каталізатор відфільтрували через целіт і фільтрат випарили з отриманням (25,5Н8)-6-гідрокси-7-оксо-М-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду 33 (0,19 г, 99 95) у вигляді безбарвної піни. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 1,65 (2Н, м), 1,81 (1Н, м), 1,95 (ЗН, м), 2,08 (1Н, м), 2,15 (1Н, м), 3,05 (2Н, м), 3,45 (2Н, м), 3,70 (1Н, с), 3,84 (ІН, д, У - 7,2 Гц), 3,91 (2Н, м), 4,04 (1Н, м), 2 протони не спостерігалися в СОзО0. Стадія 3. (25,5К)-7-Оксо-6-(сульфоокси)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.ПЦоктан-2-карбоксамід піридинова сіль (34) Ї І М т, з щи он Али КОМ шен я ОН А С Щ М І Уже х : ве ф-я | їв С у (в) "он Фе й М, о ! ща а о5О.Н.- Піридин 33 за До розчину (25,58)-6-гідрокси-7-оксо-М-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду 33 (0,197 г, 0,69 ммоль) у сухому піридині (7 мл) в атмосфері азоту додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,44 г, 2,76 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин, фільтрували і випарили з отриманням (25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду піридинової солі 34 (0,28 г сирого), яку використовували на наступній стадії без очищення. Стадія 4. М,М,М-Трибутилбутан-1-аміній ІФ(25,5К)-7-оксо-2-Ктетрагідро-2Н-піран-4- ілокси)укарбамоїл)|-1,6-діазабіцикло|3.2. Цокт-біл-юкси)сульфоніл|оксиданид (35) / у М 6; х І т, | В я ам - он СД он й А і шт рр щ дар Й тм ї "а Гіридин - : ж ще о ово. Гіри 5 а ово, вий ща З (25,58)-7-Оксо-6-(сульфоокси)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан- 2-карбоксамід піридинову сіль 34 (0,28 г, 0,63 ммоль) ввели у концентрований водний розчин мононатрієвого дигідрофосфату (9 мл) так, щоб отримати рН 4. Суміш промили етилацетатом, потім додали тетрабутил амонію гідросульфат (0,13 г, 0,38 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Суміш екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл), і екстракти об'єднали, висушили над сульфатом натрію і випарили з отриманням М,М,М-трибутилбутан-1- аміній /(((25,58)-7-оксо-2-((тетрагідро-2Н-піран-4-ілокси)карбамоїл|-1,6-діазабіциклої|3.2. Цокт- білюкси)сульфоніл|оксиданиду 35 (0,21 г, 55 95) у вигляді білої твердої речовини. І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІз»): б 1,00 (12Н, т, у - 7,2 Гу), 1,47 (ВН, м), 1,69 (11Н, м), 1,88 (ЗН, м), 2,17 (1Н, м), 2,35 (1Н, м), 2,86 (1Н, д, У - 11,2 Гу), 3,31 (8Н, м), 3,46 (1Н, м), 3,99 (2Н, м), 4,12 (ІН, м), 4,32 (1Н, с), 9,17 (1Н, ушир. с). Стадія 5. Натрій ІФ(25,52К)-7-оксо-2-Ктетрагідро-2Н-піран-4-ілокси)карбамоїл|-1,6- діазабіцикло/3.2. Цокт-біл-окси)сульфоніл|оксиданид (Сполука 7, Таблиця 1) з) о ра я й оо ОО0. М ! пністінв В, і -- Я- М - Ь м й хе о ОвО5ВиАМ ООН За Сполука 7, табпиця 1 До суспензії /М,М,М-трибутилбутан-1-аміній (((25,58)-7-оксо-2-Ктетрагідро-2Н-піран-4- ілокси)укарбамоїл|-1,6-діазабіцикло|3.2. Цокт-біл-юкси)сульфоніл|Іоксиданиду 35 (0,21 г, 0,34 ммоль) у воді (20 мл) додали ЮОМУУЕХ 50УУХ4 (2 г). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин і фільтрували.Фільтрат ліофілізували з отриманням жовтої твердої речовини, яку очистили за допомогою ВЕРХ і знову ліофілізували з отриманням натрій К(25,58)-7-оксо-2-((тетрагідро-2Н-піран-4-ілокси)карбамоїлі|-1,6-діазабіцикло!|3.2. Цокт-біл- Юкси)сульфоніл|Ісксиданиду Сполуки 7 (Таблиця 1) (0,07 г, 46 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 1,65 (2Н, м), 1,81-1,98 (4Н, м), 2,09 (1Н, м), 2,19 (1 Н, м), 3,10 (ІН, д, у - 11,6 Гу), 3,24 (1Н, д, У - 12,0 Гу), 3,47 (2Н, м), 3,95 (ЗН, м), 4,15 (1Н, м), 1 протон не спостерігався в СОзОЮ.ВЕРХ: 98,88 965 МС (ЕС: м/» (МІ - 364,02 Приклад 8 (25,58)-М-(Азетидин-3-ілокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2. Цоктан-2- карбоксамід (Сполука 8, Таблиця 1) (в); а те ОН ен сх м о О5ОЗН Н Стадія 1. трет-Бутил о 3-К(25,58)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2. Цокт-2- іл|карбоніл)аміно)окси|)азетидин-1-карбоксилат (37) і іо ; М о о А жо Мн, о ЗА М Нн 36 Н СД Й М /Вп д- Вп 19) (в) с о 1 37 До розчину сполуки (25,5Н)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0,193 г, 0,70 ммоль) у сухому ДХМ (20 мл) додали трет-бутил 3-(аміноокси)азетидин- 1-карбоксилату 36 (0,198 г, 1,05 ммоль, у.Мей.Сет. 2008, 51, 4601-4608), 1- гідроксибензотриазол (0,142 г, 1,05 ммоль) і 1-етил-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід гідрохлорид (0,201 г, 1,05 ммоль) при кімнатній температурі.Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, і потім концентрували під вакуумом.Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії з отриманням трет-бутил 3-(((25,5Н8)-6-(бензилокси)-7- оксо-1,6-діазабіциклої|3.2.1|окт-2-ілікарбоніліаміно)окси|азетидин-1-карбоксилату 37 (0,15 г, 48 Фо) у вигляді прозорої густої олії.І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 1,42 (9Н, с), 1,65 (1Н, м), 1,99 (2Н, м), 2,32 (1Н, м), 2,37 (1Н, д, У -116 Гу), 2,99 (1Н, д, У - 12,0Гц), 3,32 (1Н, с), 3,99 (ЗН, м), 4,09 (2Н, м), 4,72 (1Н, м), 4,88 (1Н, д, у - 11,6 Гу), 5,05 (1Н, д, у - 11,6 Гц), 7,37 (5Н, м), 9,03 (ІН, ушир. с). Стадія 2. трет-Бутил 3-(ЦК25,5НА)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіцикло/3.2.1|окт-2- іл|карбоніл)аміно)окси|)азетидин-1-карбоксилат (38) (о) о о о У х-9 АЛ, У--9 АЛ ? зн нини, МО М, Вп М, о о о он 37 38 До розчину трет-бутил 3-((((25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіциклої|3.2.1|окт-2- іл)карбоніліаміно)докси|)азетидин-1-карбоксилату 37 (0,15 г, 0,34 ммоль) у метанолі (15 мл) додали 595 Ра/С (0,3 г). Суміш гідрогенізували при 35 фт.кв.д. в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 1 години.Каталізатор відфільтрували через целіт і фільтрат випарили з отриманням трет-бутил 3-К25,58)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіциклої|3.2. Цокт-2- іл)карбоніліаміно)окси|)азетидин-1-карбоксилату 38 (0,11 г, 91 95) у вигляді безбарвної піни.І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 1,44 (ОН, с), 1,78 (1Н, м), 1,91 (1Н, м), 2,08 (1Н, м), 2,21 (1Н, м), 2,98 (ІН, д, У - 12 Гц), 3,11 (ІН, д, у - 12 Гц), 3,70 (1Н, С), 3,85 (1Н, д, у - 7,6 Гц), 3,95 (2Н, м), 4,10 (2Н, м), 4,74 (1Н, м), 2 протони не спостерігалися в СОзОЮ. Стадія 3. трет-Бутил и /3-(((25,5Н8)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|окт-2- іл)карбоніліаміно)окси|)азетидин-1-карбоксилат піридинова сіль (39)М. их і З ГУ го и ра І й ін фа ШИ о М ля т денне кннте тн, о М іє п М а В -- н М | он Її, х ик он о ООН. Піридив за Зв До розчину трет-бутил 3-К25,58)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіциклої|3.2. Цокт-2- іл)карбоніліаміно)окси|)азетидин-1-карбоксилату 38 (0,11 г, 0,31 ммоль) у сухому піридині (6 мл) в атмосфері азоту додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,197 г, 1,24 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин, фільтрували і випарили з отриманням трет-бутил 3-КК25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|окт-2- іл)карбоніліаміно)докси|)азетидин-1-карбоксилату піридинової солі 39 (0,10 г сирого), яку використовували на наступній стадії без очищення. Стадія 4. М,М,М-Трибутилбутан-1-аміній. ((25,5К)-2-Ц11-(трет-бутоксикарбоніл)азетидин-3- ілІокси)карбамоїл)-7-оксо-1,6-діазабіциклої|3.2.Покт-6-іл|!окси)сульфоніл)оксиданид (40) 0 о й ! жи А В а ШИК нина, ішов п 9 си Те ще - н Фе | г Е -М й й - й Й- ще б "ово, Во о ОБО. Піридин зе ще трет-Бутил 3-К25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2 Локт-2- іл)карбоніліаміно)окси|)азетидин-1-карбоксилат піридинову сіль 39 (0,13 г, 0,31 ммоль) ввели у концентрований водний розчин мононатрієвого дигідрофосфату (6 мл) так, щоб отримати рн 4. Суміш промили етилацетатом, потім додали тетрабутил амонію гідросульфат (0,1 г, 0,29 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Суміш екстрагували етилацетатом (3 х 10 мл), і екстракти об'єднали, висушили над сульфатом натрію і випарили з отриманням /М,М,М-трибутилбутан-1-аміній ((25,5Н8)-2-(11-(трет-бутоксикарбоніл)азетидин-3- ілІокси)хкарбамоїл)-7-оксо-1,6-діазабіциклої|3.2. ПЦокт-6-іл|Іокси)сульфоніл)оксиданиду 40 (0,1 г, 51 Фо) у вигляді білої твердої речовини. І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 0,98 (12Н, т, у - 7,2 Гу), 1,39 (17Н, м), 1,70 (8Н, м), 1,90 (1Н, м), 2,05 (1Н, м), 2,20 (1Н, м), 2,35 (1Н, м), 2,78 (ТІН, д, у - 12 Гц), 3,00 (8Н, м), 3,33 (1Н, м), 4,00 (5Н, м), 4,36 (1Н, м), 5,01 (1Н, м), 9,20 (1Н, ушир. с). Стадія 5. (25,5К)-М-(Азетидин-З3-ілокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2. Цоктан- 2-карбоксамід (Сполука 8, Таблиця 1) о 6) о ДМ о. ит пд М М ол ос х я б вух в. оБОзН : О505 В : Спопука 8. Таблиця 1 40 До розчину М,М,М-трибутилбутан-1-аміній ((25,5Н8)-2-(111-(трет-бутоксикарбоніл)азетидин-3- ілІокси)карбамоїл)-7-оксо-1,6-діазабіциклої|3.2.|окт-6-іл|!окси)сульфоніл)уоксиданиду 40 (0,1 г, 0,15 ммоль) у ДХМ (8,8 мл) додали трифтороцтову кислоту (0,44 мл, 5,7 ммоль) по краплях при0 С. Реакційну суміш перемішували протягом 1 години, потім випарили. До залишку додали простий ефір і отриману білу тверду речовину зібрали шляхом центрифугування. Тверду речовину розтерли у порошок з ацетонітрилом (2 х) і білу тверду речовину збирали центрифугуванням. Білу тверду речовину очистили за допомогою ВЕРХ і ліофілізували з отриманням (25,5Н)-М-(азетидин-З3-ілокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2- карбоксаміду Сполуки 8 (Таблиця 1) (0,01 г, 20 95) у вигляді білої твердої речовини. ІН ЯМР (400 МГц, 020): б 1,65-2,08 (АН, м), 2,98 (1Нд, у - 12,4 Гу), 3,18 (ІН, д, у - 11,6 Гу), 3,96 (ІН, д, У - 6,8 Гу), 4,09 (ЗН, м), 4,28 (2Н, м), 4,80 (1Н, м), З протони не спостерігалися в рго. ВЕРХ: 92,34 965 МС (ЕС: м/» (МІ - 334,92 Приклад 9 (25,58)-М-(2-Аміноетокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло І3.2.1|октан-2-карбоксамід (Сполука 9, Таблиця 1) (в); о "і, НАЙ та . М ен А-ха (в); ООН Стадія 1. трет-Бутил (2-(((25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.1| окт-2- іл)карбоніліаміно)окси|етил)карбамат (42) 6) А Вос., р ія 19) т, М МН іш Ф) у гг СА па І Вас дити. М чн з» Н Н д-- Вп І Що о цей й--к, Вп 4 (в) (в) 42 До суміші (25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|Ї3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0,150 г, 0,543 ммоль, 5 2005/20572 АТ) у ДХМ (4,0 мл) послідовно додали трет-бутил (2- (аміноокси)етилІкарбамат 41 (0,143 г, 0,814 ммоль, 05 2005/54701 АТ), 1-гідроксибензотриазол (0,110 г, 0,814 ммоль), 1-етил-(З-диметиламіно пропіл) карбодіїмід гідрохлорид (0,156 г, 0,814 ммоль) і ОМАР (0,100 г, 0,814 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, розбавили ДХМ і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 42 (0,21 г, 89 95) у вигляді білої піни. І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 1,44 (ОН, с), 1,65 (1Н, м), 1,93 (2Н, м), 2,31 (1Н, м), 2,76 (ІН, д, У -12 Гу), 3,04 (ІН, д, У - 11,2 Гу), 3,26 (2Н, м), 3,38 (1Н, м), 3,91 (2Н, м), 3,98 (ІН, д, У - 12 Гу), 4,89 (ІН, д, У - 11,2 Гу), 5,07 (1Н, д, У - 11,2 Гу), 5,41 (1Н, ушир. с), 7,41 (5Н, м), 9,30 (ІН, ушир.с). МС (ЕС): м/2 МАНІ" обчислено для СгіНзіМаОб: 435.22. Знайдено: 435,02. Стадія 2. трет-Бутил 12-25,58)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2. Цокт-2- іл)карбоніліаміно)окси|етил)карбамат (43) о о в о. Вос., ло. оби М тв, М й 1з, Н Н М Чан - . --з» М чн й М. Вп 7 М, о) о7 (в) он 42 43 Суміш трет-бутил 12-ІК25,58)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.1|окт-2- ілкарбоніл)аміно)окси|етилікарбамату 42 (0,21 г, 0,48 ммоль) і Ра/сС (0,063 г) у метанолі (10 мл) гідрогенізували при 1 атм при кімнатній температурі протягом З годин. Суміш фільтрували через шар целіту і концентрували з отриманням сполуки 43 (0,17 г, кількісн. виходу) у вигляді світло- жовтої піни. ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 1,44 (9Н, с), 1,75 (1Н, м), 1,92 (1Н, м), 2,05 (1Н, м), 2,23 (1Н, м), 3,04 (1Н, д, у - 12 Гу), 3,12 (2Н, м), 3,69 (1Н, с), 3,89 (ЗН, м), 6,74 (1Н, ушир. с). З протони не спостерігалися в СОзОЮ. МС (ЕС): м/2 |М-НІ обчислено для С14НгзМаОв: 343,16. Знайдено: 343,00. Стадія 3. трет-Бутил /2-(0К(25,5Н8)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2. Цокт-2-іл|карбоніл)аміно)окси|етилікарбамат (44) (в) (в)Вос., год ДЛ в |, а М . ву М "Н М ен Д-- ) . М о що о о5ОН 43 44 До суміші трет-бутил 12-25,58)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2. Цокт-2- іл)карбоніліаміно)докси|етиліукарбамату 43 (0,17 г, 0,49 ммоль) у піридині (7,0 мл) додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,314 г, 1,98 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 23 годин і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 44 (0,19 г, 92 95) у вигляді білої твердої речовини. І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 1,44 (ОН, с), 1,80 (1Н, м), 1,92 (1Н, м), 2,07 (1Н, м), 2,20 (1Н, м), 3,06 (1Н, д, у - 12 Гу), 3,28 (2Н, м), 3,88 (4Н, м), 4,15 (ІН, м). З протони не спостерігалися в Сбозо0. МС (ЕС): м/2 (М-НІ обчислено для С14НгзМаО»9: 423,12. Знайдено: 422,93. Стадія 4. (25,5К)-М-(2-аміноетокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло І3.2.1|октан-2- карбоксамід (Сполука 9, Таблиця 1) о о св Д. ефе дня нат ти і Н н М ос М тя А о Оовозй о ОБО ай Сполука 9, Таблиця До суміші трет-бутил 32-Щ((25,5Н8)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої3.2 1 |окт-2- іл|карбоніл)аміно)окси|етиліукарбамату 44 (0,19 г, 0,45 ммоль) у ДХМ (6,0 мл) додали трифтороцтову кислоту (0,30 мл) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години, концентрували і промили ефіром. Білу тверду речовину збирали центрифугуванням. Сирий продукт очистили за допомогою препаративної ВЕРХ з отриманням Сполуки 9 (Таблиця 1) (44 мг) у вигляді білої твердої речовини. І"Н ЯМР (400 МГц, 020): 6 1,75 (1Н, м), 1,86 (1Н, м), 1,95 (1Н, м), 2,04 (1Н, м), 3,03 (1Н, д, у - 12 Гу), 3,19 (ЗН, м), 3,98 (ІН, д, у - 6,8 Гу), 4,08 (ЗН, м). 4 протони не спостерігалися в Ого. ВЕРХ: 90,18 95. МС (ЕС): м/: (М-НІ обчислено для СеНі5МаО795: 323,07, Знайдено: 322,95. Приклад 10 (25,58)-М-(8-Азабіцикло|3.2.Покт-З-ілокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (Сполука 27, Таблиця 1) Н М о Х МО і) ль о Оо5О,Н Стадія 1. трет-Бутил о 3-К(25,58)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2. Цокт-2- іл)карбоніліаміно)окси|-8-азабіциклої|3.2.1|октан-8-карбоксилат (46)- о ж їх / Ат но | от» о М чан 45 АХ - - к ', І АВп о-М о о Н СА.Н Й--к Ви 1 46 о! то До розчину (25,5Н)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (015 г, 0,54 ммоль) у сухому ДХМ (20 мл) додали трет-бутил 3-(аміноокси)-8- азабіцикло/3.2.1|октан-8-карбоксилат 45 (0,15 г, 0,62 ммоль, у). Мед.Спет. 2008, 51, 4601-4608), 1-гідроксибензотриазол (0,11 г, 0,81 ммоль) і 1-етил-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід гідрохлорид (0,16 г, 0,81 ммоль) при кімнатній температурі.Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували у вакуумі.Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії з отриманням трет-бутил 3-(((25,58)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6- діазабіцикло|3.2.1|окт-2-ілікарбоніл)аміно)окси|-8-азабіциклоЇ3.2.1|октан-8-карбоксилату 46 (0,26 г, 96 95) у вигляді білої твердої речовини.ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗз): б 1,46 (9Н, с), 1,50-1,80 (7Н, м), 1,83-2,04 (5Н, м), 2,32 (1Н, м), 2,72 (ІН, д, У - 11,6 Гц), 2,99 (1Н, д, У - 11,2 Гу), 3,29 (1Н, м), 3,95 (1ІН, д, У - 7,2 Гу), 4,20-4,38 (2Н, м), 4,89 (ІН, д, У - 11,2 Гц), 5,05 (1Н, д, У - 11,6 Гц), 7,39 (5Н, м), 8,90 (1Н, ушир. с). Стадія 2. трет-Бутил 3-(ЦК25,5НА)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіцикло/3.2.1|окт-2- іл)карбоніліаміно)окси|-8-азабіциклої|3.2.1|октан-8-карбоксилат (47) -Ж о Ж о 5 5-4 ї М о Со чо Н М "Н М ен 7 М Ви 47 о й 46 о о До розчину трет-бутил 3-((((25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіциклої|3.2.1|окт-2- іл)карбоніліаміно)окси|-8-азабіцикло|3.2.1|октан-З-карбоксилату 46 (0,26 г, 0,52 ммоль) у метанолі (20 мл) додали 595 Ра/С (0,3 г). Суміш гідрогенізували при 35 фт.кв.д. в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 1 години.Каталізатор відфільтрували через целії і фільтрат випарили З отриманням трет-бутил 3-2 5,58)-6-гідрокси-7-оксо-1,6- діазабіцикло|3.2.1|окт-2-ілікарбоніл)аміно)окси|-8-азабіциклоЇ3.2.1|октан-8-карбоксилату 47 (0,14 г, 66 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 1,48 (9Н, с), 1,62-1,76 (4Н, м), 1,79-1,85 (1Н, м), 1,89-2,00 (ЗН, м), 2,02-2,11 (ЗН, м), 2,15-2,20 (1Н, м), 3,04-3,17 (2Н, м), 3,69 (1Н, с), 3,83 (ІН, д, У - 7,2 Гц), 4,24 (2Н, м), 4,35 (1Н, м), 2 протони не спостерігалися в СОзО0. Стадія 3. трет-Бутил и /3-(((25,5Н8)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|окт-2- іл)карбоніліаміно)окси|-8-азабіциклої|3.2.1|октан-8-карбоксилат (48)- о й о Ге) (6) ї ї Ге) (6) ХУ ЛА -- Ж Х о-М7 7 ом Й- й- дї 0 он 44. (0 ООН До розчину трет-бутил 3-К25,58)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіциклої|3.2. Цокт-2- іл)карбоніліаміно)окси|-8-азабіцикло|3.2.1|октан-8-карбоксилату 47 (0,14 г, 0,34 ммоль) у сухому піридині (б мл) в атмосфері азоту додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,22 г, 1,36 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин, фільтрували і випарили. Сиру сполуку суспендували у водному розчині кислоти (суміш МанНгРоОх і НзРОх до рн 3) і екстрагували етилацетатом (30 мл х 2). Органічні екстракти об'єднали, промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і випарили з отриманням трет-бутил 3-((25,5Н8)-7- оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|окт-2-ілікарбоніліаміно)окси|-8- азабіцикло/|3.2.1|октан-8-карбоксилату 48 (0,077 г), який використовували на наступній стадії без очищення. Стадія 4. (25,51К)-М-(8-Азабіцикло/3.2 1|окт-З-ілокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксамід (Сполука 27, Таблиця 1) цоєМ. о «Де Са су щи ЩІ Ше ШИ. й у М що й: й х ну мне ше Я : ти В ; СОН Е сеозн В Сполука 27, Таблиця 1 До розчину трет-бутил 3-((((25,5Н8)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|окт-2- іл)карбоніліаміно)окси|-8-азабіцикло|3.2.1|октан-8-карбоксилату 48 (0,077 г, 0,17 ммоль) у ДХМ (7 мл) додали трифтороцтову кислоту (0,34 мл, 4,42 ммоль) по краплях при 0 "С. Реакційну суміш перемішували протягом 1 години, потім випарили. До залишку додали простий ефір і отриману білу тверду речовину зібрали шляхом центрифугування. Тверду речовину розтерли у порошок з ацетонітрилом (2 х) і білу тверду речовину збирали центрифугуванням. Білу тверду речовину очистили за допомогою ВЕРХ і ліофілізували з отриманням (25,5Н)-М-(8- азабіцикло/3.2.1|окт-З-ілокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду Сполуки 27 (Таблиця 1) (0,003 г, 7 95) у вигляді білої твердої речовини. І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 1,70-2,14 (9Н, м), 2,16 - 2,58 (ЗН, м), 3,07 (ІН, д, У - 11,2 Гу), 3,25 (ІН, д, У - 11,6 Гу), 3,91 (ІН, д, У - 7,2 Гц), 4,00 (2Н, м), 4,16 (1Н, м), 4,26 (1Н, м), З протони не спостерігалися в СОзО0Ю. ВЕРХ: 81,82 965 МС (ЕСУ: м/2 (М-НІ - 388,96 Приклад 11 (25,58)-М-(1-Метилпіперидин-4-іл)окси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої3.2.1|октан- 2-карбоксамід (Сполука 67 Таблиця 1) 6) де ІФ нН М ен 7 М ів; О5ОН Стадія 1. 4-(Аміноокси)-1-метилпіперидин (50)(о) СВ ую да 09 БО До розчину 2-(1-метилпіперидин-4-іл)окси|-1 Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діону 49 (1,18 г, 4,53 ммоль) у суміші етанолу (З мл) і ДХМ (18 мл) додали гідрат гідразину (0,268 г, 4,53 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4.5 годин. Осад відфільтрували. Фільтрат випарили і обробили ультразвуком в етилацетаті (20 мл). Тверду речовину відфільтрували і фільтрат випарили з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 50 (0,15 г, 25 95) у вигляді безбарвної олії. ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 1,60 - 1,70 (2Н, м), 1,88 - 1,97 (2Н, м), 2,23 - 2,33 (5Н, м), 2,64 - 2,14 (2Н, м), 3,51-3,59 (1Н, м), 2 протони не спостерігалися в СОзО0. Стадія 2. (25,58)-6-(Бензилокси)-М-(1-метилпіперидин-4-іл)окси|-7-оксо-1,6- діазабіцикло/3.2.Цоктан-2-карбоксамід (51) о -К-о-ть, Л т ї М и Н ----з- НЙ-М. Вп ле ші с) о А- Вп 1 во о) До суміші (25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|Ї3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0,150 г, 0,543 ммоль, 05 2005/20572 АТ) у ДХМ (10 мл) послідовно додали 4-(аміноокси)-1- метилпіперидин 50 (0,129 г, 0,99 ммоль), 1-гідроксибензотриазол (0,110 г, 0,814 ммоль) і 1-етил- (З-диметиламінопропіл) карбодіїмід гідрохлорид (0,156 г, 0,814 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин, розбавили ДХМ, промили водою, сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 51 (0,065 г, 31 9о) у вигляді жовтої олії. ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 1,64-2,02 (7Н, м), 2,11-2,19 (1Н, м), 2,20-2,38 (5Н, м), 2,62-2,80 (2Н, м), 3,00 (2Н, с), 3,58 (1Н, с), 3,80-3,90 (2Н, м), 4,91 (2Н, кв, У - 11,2 Гц), 7,30-7,50 (5Н, м), один протон не спостерігався в СОзОЮ. МС (ЕС): м/2 МАНІ" обчислено для СгоНгевМаОх: 389,47, Знайдено: 389,02. Стадія 3. (25,5К)-6-Гідрокси-М-|(1-метилпіперидин-4-іл)окси|-7-оксо-1,6- діазабіцикло/3.2.Цоктан-2-карбоксамід (52) о (в) подо подо Н А -- - Нн М чн М чн А--, Вп ої М. он 51 о о Б2 Суміш (25,58)-6-(бензилокси)-М-(1-метилпіперидин-4-іл)окси|-7-оксо-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду 51 (0,065 г, 0,167 ммоль) і Ра/с (0,060 г) у метанолі (30 мл) гідрогенізували при 35 фт.кв.д. при кімнатній температурі протягом 2 годин. Суміш фільтрували через шар целіту і концентрували з отриманням сполуки 52 (0,050 г, кількісн.) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 1,76-2,21 (8Н, м), 2,37 (ЗН, с), 2,39-2,48 (2Н, м), 2,80-2,90 (2Н, м), 3,00-3,17 (2Н, м), 3,68-3,72 (1Н, м), 3,85 (1Н, д, у - 7,6 Гц), 3,91-3,98 (1Н, м), 2 протони не спостерігалися в СОзО0Ю. МС (ЕС): м/2 МАНІ обчислено для СізНо2МаОх: 299,34. Знайдено 299,0. Стадія 4. (25,5К)-М-((1-Метилпіперидин-4-іл)окси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (Сполука 67, Таблиця 1)о о ЦЇ Її ж ра чел: о. Шок В! ша стедо- Ко ЯМ М Мой М. А-к ф- го он в) ООН во Спопука 57, Таблиця 1 До суміші (25,58)-6-гідрокси-М-(1-метилпіперидин-4-іл)окси|-7-оксо-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду 52 (0,047 г, 0,517 ммоль) у піридині (1,5 мл) додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,070 г, 1,438 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин, випарили насухо. Залишок обробили ультразвуком в етилацетаті (5 мл), отримали тверду речовину і піддали хроматографії з отриманням Сполуки 67 (Таблиця 1) (0,024 г, 40 95) у вигляді білої твердої речовини. І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 1,78-2,37 (8Н, м), 2,90 (ЗН, с), 3,07-3,16 (2Н, м), 3,20-3,41 (ЗН, м), 3,55-3,65 (1Н, м), 3,92-3,98 (1Н, м), 4,12-4,22 (2Н, м), 2 протони не спостерігалися в СОзОЮ. ВЕРХ: 96,05 965 МС (ЕС): м/2 МАНІ" обчислено для СізНг2гМ4О75: 379,41. Знайдено: 378,93. Приклад 12 (25,58)-М-(2-Аміно-2-оксоетокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2. Цоктан-2- карбоксамід (Сполука 73, Таблиця 1) 6) 6) «тур н «нМ . й М, о О5О,Н Стадія 1. (25,5К)-М-(2-Аміно-2-оксоетокси)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6- діазабіцикло/3.2.Цоктан-2-карбоксамід (54) (в) Х що (в) Л Нм "Мн, Д о. ХЛ. но 53 ни М З М "Н - ,|ї-- м ен о див й--, Вп (в) (в) ! 54 До суміші (25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|Ї3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0,200 г, 0,723 ммоль, 5 2005/20572 АТ) у ДХМ (6,0 мл) послідовно додали 2-(аміноокси) ацетамід 53 (0,098 г, 1,086 ммоль), 1-гідроксибензотриазол (0,147 г, 1,086 ммоль) і 1-етил-(3- диметиламінопропіл) карбодіїмід гідрохлорид (0,208 г, 1,086 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, розбавили ДХМ і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 54 (0,203 г, 81 90) у вигляді білої твердої речовини. І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): 6 1,70 (1Н, м), 1,90 (1Н, м), 2,00 (1Н, м), 2,15 (1Н, м), 2,96 (2Н, м), 3,56 (1Н, м), 3,89 (1Н, д), 4,33 (2Н, с), 4,98 (2Н, АВа), 7,36 (ЗН, м), 7,46 (2Н, м). З протони не спостерігалися в СОзОЮ. МС (ЕС): м/2 МАНІ" обчислено для Сів6НгіМаОб: 349,15. Знайдено: 349,39. Стадія 2. (25,5К)-М-(2-Аміно-2-оксоетокси)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2- карбоксамід (55)о Ї о) о)о. М, що М т Н «Кос н ------- 2 Н Г- тн Уьа чнМ. Вп М о о о "он Суміш (25,58)-М-(2-аміно-2-оксоетокси)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2- карбоксаміду 54 (0,11 г, 0,40 ммоль) і Ра/С (0,040 г) у метанолі (10 мл) гідрогенізували при 1 атм при кімнатній температурі протягом З годин. Суміш фільтрували через шар целіту і концентрували з отриманням сполуки 55 (0,10 г, 98 95) у вигляді білої твердої речовини. І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОб): 6 1,76 (1Н, м), 1,92 (1Н, м), 2,07 (1Н, м), 2,19 (1Н, м), 2,98 (1Н, д, У -11,6 Гу), 3,11 (ІН, м), 3,69 (1Н, м), 3,88 (ІН, д, У - 7,6 Гу), 4,35 (2Н, с). 4 протони не спостерігалися в СОзОЮ. МС (ЕС): м/2 |М-НІ обчислено для СеНізМаОб: 257,09. Знайдено: 257,44. Стадія 3. (25,5К)-М-(2-Аміно-2-оксоетокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (Сполука 73, Таблиця 1) 9) о о о ї АЖ кед . АХ, Н вия и; на м 2 Й Нм, не ши д-к о М щ 55 Сполука 73, Таблиця 1 До суміші (25,58)-М-(2-аміно-2-оксоетокси)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2. Цоктан-2- карбоксаміду 55 (0,11 г, 0,43 ммоль) у піридині (4,0 мл) додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,27 г, 1,70 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували з отриманням залишку, який розчинили у КНеРО. (7 мл), екстрагували етилацетатом і ліофілізували з отриманням білої твердої речовини, яку очистили за допомогою ВЕРХ з отриманням Сполуки 73 (Таблиця 1) (3,6 мг) у вигляді білої твердої речовини. І"Н ЯМР (400 МГц, 020): 6 1,73 (1Н, м), 1,82 (1Н, м), 1,95 (1Н, м), 2,03 (1Н, м), 3,02 (ІН, д, у - 12,0 Гу, 3,18 (ІН, м), 3,95 (ІН, д, У - 6,4 Гц), 4,08 (1Н, м), 4,38 (2Н, с). 4 протони не спостерігалися в 020. ВЕРХ: 88,53 965 МС (ЕС): м/2 |М-НІ обчислено для СеНізМаОве: 337,05. Знайдено: 336,90 Приклад 13 (25,58)-М-(25)-2-Амінопропіл|окси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксамід (Сполука 74, Таблиця 1) н «МН, ї рас т, нН ТЕА Ї що . М о О5О,Нн Стадія 1. трет-Бутил (15)-2-гідрокси-1-метилетилікарбамат (57)Н.О М хе Ну (М-Вос У з» У 56 57 До суміші (5)-(--)-2 аміно-1-пропанолу 56 (3,76 г, 50 ммоль) і триетиламіну (6,97 мл, 50 ммоль) у ТГФ (70 мл) при 0 "С в атмосфері азоту додали по краплях ди-трет-бутил дикарбонат (10,91 г, 50 ммоль) у ТГФ (30 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Розчинник випарили. Залишок розчинили в етилацетаті, промили водою, сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію, фільтрували і випарили з отриманням сполуки 57 (сирий, 8,29 г, 95 95) у вигляді білої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без очищення. І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6 1,15 (ЗН, д, У - 6,8 Гц), 1,46 (9Н, с), 3,42-3,61 (ЗН, м), 3,75 (1Н, ушир. с), 4,94 (1Н, ушир. с). МС (ЕС): м/2 МАНІ" обчислено для СвНі7МОз: 176,23. Знайдено: 175,96. Стадія 2. трет-Бутил 115)-2-К1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл)окси|-1- метилетил)карбамат (58) Ів)НН.О М-Вос М-Он накНН.У (о М-Вос о й ІФ) о --- он о 57 58 До суміші трет-бутил (15)-2-гідрокси-1-метилетилікарбамату 57 (4,03 г, 23,0 ммоль), М- гідроксифталімід (5,63 г, 34,5 ммоль) і трифенілфосфіну (9,05 г, 34,5 ммоль) у безводному ТГФ (172 мл) при 0 "С в атмосфері азоту додали ОІАО (6,69 мл, 34,5 ммоль) у безводному ТГФф (40 мл) протягом 15 хвилин. Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин і при кімнатній температурі протягом 2,5 годин. Розчинник випарили і залишок піддали хроматографії з отриманням білої твердої речовини 58 (7,38 г). І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6 1,26 (ЗН, д, У - 6,8 Гц), 1,43 (9Н, с), 3,90-4,03 (1Н, м), 4,12-4,30 (2Н, м), 5,20 (1Н, ушир. с), 7,71-7,88 (АН, м). МС (ЕС): м/2 МАНІ" обчислено для Сів6НгоМгО5: 321,35. Знайдено: 320,89. Стадія 3. трет-Бутил (15)-2-(аміноокси)-1-метилетилікарбамат (59) нННа. (М--Вос єм Н ак в) Ну. 0 М-Вос о. о МН, БВ 59 До розчину трет-бутил (15)-2-(1,3-діоксо-1,З-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл)окси|-1- метилетил)карбамату 58 (1,2 г, 3,74 ммоль) у суміші етанолу (З мл) і ДХМ (20 мл) додали гідрат гідразину (0,215 мл, 3,74 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 6 годин. Осад відфільтрували, фільтрат випарили і залишок піддали хроматографії з отриманням сполуки 59 (0,55 г, 77 95) у вигляді білої твердої речовини. І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 1,03 (ЗН, д, У - 6,8 Гц), 1,36 (9Н, с), 3,38-3,42 (1Н, м), 3,53-3,56 (ІН, м), 3,89 (1Н, ушир. с), 4,79 (1Н, ушир. с), 5,54 (2Н, ушир. с). Стадія 4. трет-Бутил 4(25)-1-4(25,58)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2. Цокт-2- іл)карбоніліаміно)окси|пропан-2іл-зукарбамат (60)НН.У (М-Вос ге рох в) о но. МН о "МН со. М, Ж 59 2 ру що г. ін Ф) Н М НН - 6 - 6 М енЙ. дви й в о "о о о7 1 60 До суміші (25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|Ї3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0,150 г, 0,543 ммоль) у ДХМ (15 мл) послідовно додали трет-бутил |(15)-2-(аміноокси)-1- метилетилікарбамат 59 (0,176 г, 0,923 ммоль), 1-гідроксибензотриазол (0,110 г, 0,814 ммоль) і1-етил-(З-диметиламінопропіл) карбодіїмід гідрохлорид (0,156 г, 0,814 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин, розбавили ДХМ, промили водою і сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 60 (0,237 г, 97 9) у вигляді білої твердої речовини. ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 1,67 (ЗН, д, У - 6,8 Гц), 1,42 (9Н, с), 1,63-1,69 (1Н, м), 1,91-2,05 (2Н, м), 2,28-2,33 (1Н, м), 2,81 (ІН, д, У - 12,0 Гу), 3,04-3,07 (1Н, м), 3,29 (1Н, с), 3,66-3,70 (1Н, м), 3,87-3,96 (ЗН, м), 4,83-5,07 (ЗН, м), 7,32-7,42 (5Н, м), 9,72 (ІН, ушир. с). МС (ЕС): м/2 |М-НІ обчислено для Сг2НазгМаОбв: 447,52. Знайдено: 447 47. Стадія 5. трет-Бутил /(25)-1-((25,58)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіциклої|3.2. Цокт-2- іл|карбоніл)аміно)окси|пропан-2іл-укарбамат (61) Вос но мн ЇЇ ее о - НН. МН шо рано М і "Н -ШИШИШ2И283 Н С й «Вп Х-- о о о он 60 61 Суміш трет-бутил /(25)-1-4(25,58)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2. Цокт-2- іл|карбоніліаміно)окси|пропан-гіл-зукарбамату 60 (0,237 г, 0,528 ммоль) і Ра/С (0,200 г) у метанолі (20 мл) гідрогенізували при 35 фт.кв.д. при кімнатній температурі протягом 2 годин. Суміш фільтрували через шар целіту і концентрували з отриманням сполуки 61 (сирий, 0,189 г, кількісн.) у вигляді безбарвної піни, яку використовували на наступній стадії без очищення. Стадія 6. трет-Бутил 4(25)-1-(4((25,5Н8)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|окт-2- іл|карбоніл)аміно)окси|пропан-2іл-укарбамат (62) бос бос оНо. оМмн о Но оМмн р: ран й щи " й щи о он о оон 61 в2 Й До суміші трет-бутил /(25)-1-(4((25,5Н8)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіциклої3.2 1 |окт-2- іл)карбоніліаміно)окси|пропан-2іл-зукарбамату 61 (0,189 г, 0,527 ммоль) у піридині (5,0 мл) додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,233 г, 1,466 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин. Тверду речовину відфільтрували. Фільтрат випарили з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 62 (0,214 г, 93 9) у вигляді світло-жовтої піни. "Н ЯМР (400 МГц, СОС»): 6 1,20 (ЗН, д, у - 6,0 Гц), 1,42 (9Н, м), 1,80-2,27 (АН, м), 3,03 (1Н, д, У - 12,0 Гу), 3,27-3,35 (1Н, м), 3,90-3,97 (ЗН, м), 4,26 (1Н, с), 5,13 (1Н, ушир. с), З протони не спостерігалися у вологовмісткому СОСІз. МС (ЕС): м/: (М-НІ обчислено для С1і5БНовМаО»9: 437,46. Знайдено: 437,38. Стадія 7. (25,58)-М-((25)-2-Амінопропіл|окси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (Сполука 74, Таблиця 1) щи мн; о чн Ге) НЕ та я ПК ле - й вия ! н й-к ТЕА й-я б 00 Озон о ОБО 82 Сполука 74, Таблиця До суміші трет-бутил 4(25)-1-((25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої3.2 1 |окт-2- іл)карбоніліаміно)окси|пропан-2іл-зукарбамату 62 (0,214 г, 0,488 ммоль) у ДХМ (9,0 мл) додали трифтороцтову кислоту (0,44 мл) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години, концентрували і промили ефіром. Білу тверду речовину збирали центрифугуванням. Сирий продукт очистили за допомогою препаративної ВЕРХ з отриманням Сполуки 74 (Таблиця 1) (27 мг) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): 6 1,27 (ЗН, д, у - 6,8 Гц), І 1,78-2,25 (4Н, м), 3,03 (1Н, д, у - 12,0 Гц), 3,22-3,30 (1Н, м), 3,51-3,60 (1Н, м), 3,82-3,90 (1Н, м), 3,96-4,07 (2Н, м), 4,12-4,18 (1Н, м), 4 протони не спостерігалися в СОзО0Ю. ВЕРХ: 83,80 965 МС (ЕС) м/:: |М-НІ обчислено для СтіоНівМаО75: 337,34. Знайдено: 336,96. Приклад 14 (25,58)-М-(1-Карбамімідоїлпіперидин-4-іл)окси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло|3.2.Поктан-2-карбоксамід (Сполука 75, Таблиця 1) МН (в)Куй. НМ Н Ф Кн!М . 7 М о оон Стадія 1. Ди-трет-бутил и |(4-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл)окси|піперидин-1іл- )метиліліденібіскарбамат (64) (в) Сн (в) МНВОс в) МНВоОс но- - - -я х-о- дяк со дя (в) 63 64 До суміші М-гідроксифталімід (1,89 г, 11,62 ммоль), ди-трет-бутил ((4-гідроксипіперидин- 1- ілуметилілідені|біскарбамат 63 (2,00 г, 5,81 ммоль, 05 2004/209921 АТ) і трифенілфосфін (3,05 г, 11,62 ммоль) у ТГФ (100 мл) повільно додали диізопропіл азодикарбоксилат (2,47 мл, 12,78 ммоль) при кімнатній температурі. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 64 (0,9 г) у вигляді білої твердої речовини. ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗз): б 1,49 (18Н, с), 2,04 (4Н, м), 3,57 (2Н, ушир. с), 3,89 (2Н, ушир. с), 4,50 (1Н, м), 7,76 (2Н, м), 7,85 (2Н, м), 10,20 (1Н, ушир. с). МС (ЕС): м/2 МАНІ" обчислено для СгаНззМаО;: 489,23. Знайдено: 489,07, Стадія 2. Ди-трет-бутил 44-(аміноокси)піперидин-1-іл|метиліліден) біскарбамат (65) (в) МНАВоОс ВосМ Сну от, МВос ВоОоснМ (в) 65 64 До суміші ди-трет-бутил (4-(1,З-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-ілуокси|піперидин-1 іл- )метиліліденібіскарбамату 64 (2,30 г, 4,71 ммоль) у розчині ДХМ (40 мл) і етанолу (6 мл) додали гідрат гідразину (0,270 мл, 4,71 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, фільтрували і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 65 (0,72 г, 43 95) у вигляді білої піни. І"Н ЯМР (400 МГц, СОС»): б 1,47 (9Н, с), 1,50 (9Н, с), 1,72 (2Н, м), 1,95 (2Н, м), 3,38 (2Н, м), 3,77 (ЗН, м), 5,30 (2Н, с), 10,15 (1Н, с). МС (ЕС): м/2 МАНІ" обчислено для Сів6НазїМаО5: 359,23. Знайдено: 359,07. Стадія 3. Ди-трет-бутил и К4-(((25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіциклої|3.2.1|окт-2- іл)карбоніліаміно)окси|піперидин-1іл-)метилілідені біскарбамат (66)ВосМ Л в м тот, ВосмМ тн, ос ос (в) Но Су. 65 Хо.ДЖ М Н Воснм М Й диви ши й С.Нн (в) 4 66 А--к, АВп (в) (в) До суміші (25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|Ї3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0,200 г, 0,723 ммоль, 05 2005/20572 АТ) у ДХМ (6,0 мл) послідовно додали ди-трет-бутил 4|4- (аміноокси)піперидин-1-іл|метиліліден)біскарбамат 65 (0,389 г, 1,086 ммоль), 1- гідроксибензотриазол (0,147 г, 1,086 ммоль) і 1-етил-(З-диметиламінопропіл) карбодіїмід гідрохлорид (0,208 г, 1,086 ммоль) при кімнатній температурі.Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, розбавили ДХМ і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 66 (0,33 г, 74 95) у вигляді білої твердої речовини.ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6 1,48 (18Н, м), 1,62 (2Н, м), 1,82 (2Н, м), 2,01 (АН, м), 2,32 (1Н, м), 2,17 (АН, д, У - 11,6 Гу), 3,03 (1Н, д, У - 11,2 Гц), 3,32 (1Н, с), 3,43 (2Н, ушир. с), 3,78 (2Н, ушир. с), 3,95 (ІН, д, У - 7,6 Гц), 4,09 (1Н, м), 4,92 (2Н, АВаЯ), 7,41 (5Н, м), 8,95 (1Н, с). МС (ЕС): м/2 МАНІ" обчислено для СзоНа5МеОв: 617,33. Знайдено: 617,18. Стадія 4. Ди-трет-бутил о (4-(((25,58)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіцикло |3.2.ПЦокт-2- іл)карбоніліаміно)окси|піперидин-1іл-)метиліліденібіскарбамат (67) ВосМ (в) ВосМ о Мо ХУ.А.Воснм м СА с ВоснМ м ЩО М ен М ен А--к А--к вв о тив в7 о "он Суміш ди-трет-бутил 4-4 К25,58)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло!|3.2. Цокт-2- іл)карбоніліаміно)окси|піперидин-1іл-)метиліліден| біскарбамату 66 (0,26 г, 0,42 ммоль) і Ра/С (0,080 г) у метанолі (10 мл) гідрогенізували при 1 атм при кімнатній температурі протягом З годин.Суміш фільтрували через шар целіту і концентрували з отриманням сполуки 67 (0,21 г, 98 95) у вигляді білої твердої речовини.І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 1,51 (18Н, с), 1,60 (1Н, м), 1,96 (ЗН, м), 2,06 (ЗН, м), 2,17 (1Н, м), 3,04 (1Н, д, у - 11,6 Гу), 3,12 (1Н, м), 3,64 (2Н, м), 3,71 (1Н, м), 3,84 (ЗН, м), 4,18 (1Н, м). З протони не спостерігалися в СОзО0Ю.МС (ЕС): м/2 МАНІ" обчислено для СгзНзеМеОв: 527,28. Знайдено: 527,09. Стадія 5. Ди-трет-бутил. (4-(((25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|. окт-2- іл|карбоніл)аміно)окси|піперидин-1іл-)метиліліденібіскарбамат (68) у ї Восм ів) Воснм Ком ТА в я М но 3337 ВосНм Н Где А--, Ї 67 о що 68 о овОН До суміші оди-трет-бутил и (4-(((25,58)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.1| окт-2- іл)карбоніліаміно)окси|піперидин-1іл-)метиліліден|біскарбамату 67 (0,26 г, 0,50 ммоль) у піридині (8,0 мл) додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,23 г, 1,49 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 68 (0,20 г, 67 95) у вигляді білої твердої речовини.І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 1,47 (18Н, с), 1,80 (ЗН, м), 1,94 (ЗН, м), 2,10 (1Н, м), 2,20 (1Н, м), 3,10 (1Н, д, у - 11,6 Гц), 3,25 (1Н, м), 3,43 (2Н, м), 3,75 (2Н, м), 3,р92 (ІН, д, У - 6,0 Гу), 4,14 (2Н, м), З протони не спостерігалися в СОзО0Ю.МС (ЕС) м/:: |М-НІ обчислено для СгзНа?7МеОч19: 605,22. Знайдено: 605,03. Стадія 6. (25,5К)-М-(1-Карбамімідоїлпіперидин-4-іл)окси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбоксамід (Сполука 75, Таблиця 1); о Ге) А оди. і ун онии о МНВоє о ОВО Ї я вв Сполука 75, Таблиця До суміші ди-трет-бутил. (4-(((25,5Н8)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|. окт-2- іл)карбоніліаміно)окси|піперидин-1іл-уметиліліден|біскарбамату 68 (0,15 г, 0,25 ммоль) у ДХМ (5,0 мл) додали трифтороцтову кислоту (1,0 мл) при 0 "С. Суміш перемішували при 0" протягом 0,5 години і при кімнатній температурі протягом 2 годин, концентрували і промили ефіром. Білу тверду речовину збирали центрифугуванням. Сирий продукт очистили за допомогою препаративної ВЕРХ з отриманням Сполуки 75 (Таблиця 1) (40 мг) у вигляді білої твердої речовини. І"Н ЯМР (400 МГц, 020): б 1,60-2,10 (8Н, м), 3,01 (1Н, д, У - 12 Гц), 3,22 (ЗН, м), 3,56 (2Н, м), 3,96 (ІН, д, У - 6,8 Гц), 4,09 (2Н, м). 5 протони не спостерігалися в О2гО. ВЕРХ: 95,56 965 МС (ЕС): м/2 (М-НІ обчислено для СізНгї МеО79: 405,12. Знайдено: 404,93. Приклад 15 (25,58)-7-Оксо-М-(2-(піперидин-4-ілокси)етокси|-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан- 2-карбоксамід (Сполука 76, Таблиця 1) в)о. ", М г Н їй М, (в) о ;0 -З ІФ) х он Стадія 1. трет-Бутил 4-2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл)окси|етокси)піперидин-1- карбоксилат (70) в) Соня о он / в9 о 70 До розчину трет-бутил 4-(2-гідроксиетокси)піперидин-1-карбоксилату 69 (0,9 г, 3,67 ммоль, УМО 2009/87649 А!) у ТГФ (28 мл) додали М-гідроксифталімід (0,9 г, 5,51 ммоль), трифенілфосфін (1,44 г, 5,51 ммоль) і БІАО (1,07 мл, 5,51 ммоль) послідовно при 0 "С в атмосфері азоту. Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин і при кімнатній температурі протягом 16 годин. Розчинник випарили і залишок піддали хроматографії з отриманням сполуки 70 (0,69 г, 48 95) у вигляді білої твердої речовини. І"Н ЯМР (400 МГц, СОС»): б 1,27-1,40 (11Н, м), 1,67-1,75 (2Н, м), 2,95-3,00 (2Н, м), 3,42-3,46 (ІН, м), 3,56-3,59 (2Н, м), 3,76-3,80 (2Н, м), 4,29-4,31 (2Н, м), 7,67-7,78 (АН, м). МС (ЕС): м/2 МАНІ" обчислено для СгоНовМгОбв: 391,44. Знайдено: 391,02. Стадія 2. трет-Бутил 4-(2-(аміноокси)етокси|піперидин-1-карбоксилат (71) ів) о 79 щ До розчину трет-бутил 4-12-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл)уокси|етокси)піперидин- 1- карбоксилату 70 (0,57 г, 1,46 ммоль) у суміші етанолу (1 мл) і ДХМ (6 мл) додали гідрат гідразину (0,086 г, 1,46 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Осад відфільтрували. Фільтрат випарили і залишок піддали хроматографії з отриманням сполуки 71 (0,327 г, 86 95) у вигляді безбарвної олії. ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): 6 1,45-1,57 (11Н, м), 1,80-1,90 (2Н, м), 3,00-3,19 (2Н, м), 3,45-3,51 (2Н, м), 3,62-3,68 (1Н, м), 3,75-3,85 (АН, м), 5,50 (2Н, ушир. с). МС (ЕС): м/2 МАНІ" обчислено для Сі2НгаМгОх: 261,34. Знайдено: 261,04. Стадія 3. трет-Бутил и 4-2-(((25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіциклоїЇ3.2 1 окт-2- іл|карбоніл)аміно)окси|етокси)піперидин-1-карбоксилат (72) (в)Л. лу о но нМя-о 0-0 )і-во ДІ г. н 7 водо тЙ. дива 06002020 й С о 1 А--к, Вп 7о (в) (в) До суміші (25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|Ї3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0,150 г, 0,543 ммоль, ОЗ 2005/20572 АТ) у ДХМ (4,0 мл) послідовно додали трет-бутил 4-(2- (аміноокси)етокси|піперидин-1-карбоксилат 71 (0,240 г, 0,543 ммоль), 1-гідроксибензотриазол (0,110 г, 0,814 ммоль) і 1-етил-(З-диметиламіно-пропіл) карбодіїмід гідрохлорид (0,156 г, 0,814 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин, розбавили ДХМ, промили водою, сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 72 (0,276 г, 98 95) у вигляді безбарвної піни. І"Н ЯМР (400 МГц, СОС»): б 1,46-1,67 (12Н, м), 1,84-2,04 (4Н, м), 2,30-2,35 (1Н, м), 2,77 (1Н, д, у - 11,6 Гу), 2,98-3,09 (ЗН, м), 3,31 (1Н, с), 3,45-3,53 (1Н, м), 3,64-3,85 (АН, м), 3,94 (ІН, д, У - 207,6 Гу), 4,05-4,11 (2Н, м), 4,90 (ІН, д, У - 11,2 Гу), 5,05 (1Н, д, у) - 12,0 Гу), 7,35-7,46 (5Н, м), 1 протон не спостерігався у вологовмісткому СОСІзв. МС (ЕС): м/2 |М-НІ обчислено для СгвНзеМаО;: 517,62. Знайдено: 517,13. Стадія 4. трет-Бутил 4-2-(ЦК25,5НА)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіцикло/|3.2.1|окт-2- іл|карбоніл)аміно)окси|етокси)піперидин-1-карбоксилат (73) (в) (в) ве о соляви-ю у отит м ен м ри Ат, ЯВп р 70 (в) (в) 79 (в) он Суміш трет-бутил 4-2-(Ц(25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2. Цокт-2- ілкарбоніл)аміно)окси|етокси)піперидин-1-карбоксилату 72 (0,270 г, 0,521 ммоль) і Ра/сС (0,270 г) у метанолі (25 мл) гідрогенізували при 35 фт.кв.д. при кімнатній температурі протягом 2 годин. Суміш фільтрували через шар целіту і концентрували з отриманням сполуки 7З (0,221 г, 99 9в) у вигляді світло-сірої твердої речовини. І"Н ЯМР (400 МГц, СОС»): б 1,45-1,58 (11Н, м), 1,70-2,05 (АН, м), 2,11-2,20 (1Н, м), 2,33-2,42 (ІН, м), 2,90-3,20 (4Н, м), 3,46-3,60 (2Н, м), 3,68-3,85 (6Н, м), 3,90-3,96 (1Н, м), 4,05-4,18 (1Н, м), 9,61 (1Н, ушир. с). МС (ЕС): м/2 |М-НІ обчислено для С1і9НазгМаО;: 427,49. Знайдено: 426,98. Стадія 5. трет-Бутил 4-(2-((((25,5Н8)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.Цокт-2- іл|карбоніл)аміно)окси|етокси)піперидин-1-карбоксилат (74) (в) (в) ода - ето р пн М ен Ак А-т--к 73 о он 74 (в) ово,н До суміші трет-бутил 4-2-Щ(25,5Н)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіциклої|3.2.1|окт-2- іл)карбоніліаміно)окси|етокси)піперидин-1-карбоксилату 73 (0,221 г, 0,516 ммоль) у піридині (5,0 мл) додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,228 г, 1,434 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин. Тверду речовину відфільтрували. Фільтрат випарили з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 74 (0,197 г, 75 9о) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): 6 1,40-1,53 (11Н, м), 1,79-1,97 (4Н, м), 2,05-2,09 (1Н, м), 2,19-2,24 (ІН, м), 3,05-3,18 (ЗН, м), 3,21-3,28 (1Н, м), 3,53-3,61 (1Н, м), 3,68-3,78 (4Н, м), 3,92 (ІН, д, у - 6,68 Гц), 4,00-4,06 (2Н, м), 4,12-4,18 (1Н, м).МС (ЕС): м/2 |М-НІ обчислено для С1і9НагМаОчоз: 507,55. Знайдено: 506,92. Стадія 6. (25,54К)-7-Оксо-М-(2-(піперидин-4-ілокси)етокси|-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2. Цоктан-2-карбоксамід (Сполука 76, Таблиця 1) Х ї ша ; | пт ни, и що п ри Е пе, Вос Мо-о й С. ото ї Ї А Ав зт о ОоБозНн о ООН 4 Сполука 75, Таблиця ї До суміші трет-бутил 4-2-Щ((25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-іазабіциклоЇ3.2.1|окт-2- іл|карбоніл)аміно)окси|етокси)піперидин-1-карбоксилату 74 (0,195 г, 0,386 ммоль) у ДХМ (9,0 мл) додали трифтороцтову кислоту (0,44 мл) при 0 "С.Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години, концентрували і промили ефіром.Білу тверду речовину збирали центрифугуванням.Сирий продукт очистили за допомогою препаративної ВЕРХ з отриманням Сполуки 76 (Таблиця 1) (25 мг) у вигляді білої твердої речовини.ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 1,80-2,01 (6Н, м), 2,06-2,15 (1Н, м), 2,18-2,22 (1Н, м), 3,04-3,12 (АН, м), 3,24-3,27 (1Н, м), 3,72-3,78 (АН, м), 3,90 (1Н, д, У - 6,0 Гу), 4,02-4,06 (2Н, м), 4,15 (1Н, д, У - 3,2 Гу), З протони не спостерігалися в СОзОЮ.ВЕРХ: 92,51 965 МС (ЕС): м/: (М-НІ обчислено для С14НгаМаОво: 407,45. Знайдено: 406,93. Приклад 16 (25,58)-7-Оксо-М-(2-(сульфамоїламіно)етокси|-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан- 2-карбоксамід (Сполука 77, Таблиця 1) ТИ о -8-й Її БМВ М 0-4, (в) н М о ООН Стадія 1. трет-Бутил Ф42-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл)окси|етил) сульфамоїл)карбамат (77) (6) о Х, о ат Ов о о 7 М- МН, НОЇ Н її о АТ, --- мА, -М-5-МНВос о 6) 75 о 77 До суміші 2-(2-аміноетокси)-1 Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон гідрохлориду 75 (0,53 г, 2,19 ммоль, ЕР 16744522 АТ, 2006), трет-бутил (хлорсульфонілукарбамату 76 (0,71 г, 3,28 ммоль, У 2006/84281 АТ) у ДХМ (10 мл) повільно додали триетиламін (0,92 мл, 6,57 ммоль) при 0 "с.Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 7 годин і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 77 (0,63 г, 74 90) у вигляді білої піни.І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 1,50 (9Н, с), 3,49 (2Н, м), 4,36 (2Н, т,7 -4,68 Гу), 6,28 (ІН, т, У - 304,8 ГЩ, 7,11 (1Н, с), 7,79 (2Н, м), 7,86 (2Н, м). МС (ЕС): м/: (М-НІ обчислено для Сі5БНівМа3О75: 384,09. Знайдено: 383,94. Стадія 2. трет-Бутил 42-(аміноокси)етилісульфамоїл)карбамат (78) Ге) н 7 т МУ А М-5--МНВОос - - - а Нам А-М775-МНВОос (в) (в) (в) 78 77 До суміші трет-бутил Ф42-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл)уокси|етил)усульфамоїл)карбамату 77 (0,62 г, 1,61 ммоль) у розчині ДХМ (10 мл) і етанолі (2 мл) додали гідрат гідразину (0,092 мл, 1,61 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, фільтрували і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 78 (0,18 г, 44 Фо) у вигляді білої твердої речовини. ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 1,49 (9Н, с), 3,33 (2Н, м), 3,81 (2Н, м), 5,28 (2Н, ушир. с), 5,93 (ІН, ушир. с), 7,24 (1Н, ушир. с). МС (ЕС): м/2 МАНІ" обчислено для С7НівМзО5: 256,10, Знайдено: 255,91. Стадія 3. трет-Бутил о /(2-(((25,58)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіциклої|3.2.1|окт-2- іл)карбоніліаміно)докси|)етил)усульфамоїл)карбамат (79) (в) ХМ н о о но С. ц мо А-М 5 МНВос Воснм-5--ММ М,і 7.9 (в) Н СА А--М. диво Он (в) " ув 1 79 (о) чи" До суміші (25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|Ї3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0200 г, 0,723 ммоль) у ДХМ (6,0 мл) послідовно додали трет-бутил 4(2- (аміноокси)етил|сульфамоїл)ікарбамат 78 (0,276 г, 1,085 ммоль), 1-гідроксибензотриазол (0,147 г, 1,086 ммоль) і 1-етил-(З-диметиламінопропіл) карбодіїмід гідрохлорид (0,208 г, 1,086 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, розбавили ДХМ і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 79 (0,35 г, 93 95) у вигляді білої твердої речовини. ІН ЯМР (400 МГц, СОС»): б 1,48 (9Н, м), 1,64 (1Н, м), 1,95 (2Н, м), 2,33 (1Н, м), 2,76 (ІН, д, У 200-112 Гц), 3,01 (ІН, д, У - 12,0 Гу), 3,32 (1Н, с), 3,38 (2Н, ушир. с), 3,95 (ІН, д, у - 7,2 Гц), 4,03 (2Н, м), 4,92 (2Н, АВЯ), 6,38 (1Н, ушир. с), 7,26 (1Н, м), 7,41 (5Н, м), 9,20 (1Н, с). МС (ЕС): м/2 МАНІ" обчислено для СгіНзгМ5Овое: 514,20. Знайдено: 514,00. Стадія 4. трет-Бутил (2-(Щ((25,58)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіцикло/3.2.1|окт-2- іл|карбоніл)аміно)окси|етил)усульфамоїл)карбамат (80) Ф | о о Вон од мА, воснм- Во мА, о Н ----» (о) но М 79 (в) ов 80 он Суміш трет-бутил (2-(((25,58)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2. Цокт-2- іл)карбоніліаміно)докси|)етил)усульфамоїл)карбамату 79 (0,35 г, 0,67 ммоль) і Ра/С (10 95, 0,12 г) у метанолі (10 мл) гідрогенізували при 1 атм при кімнатній температурі протягом З годин. Суміш фільтрували через шар целіту і концентрували з отриманням сполуки 80 (0,25 г, 88 9о) у вигляді білої піни. І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 1,48 (9Н, с), 1,80 (1Н, м), 1,96 (1Н, м), 2,06 (1Н, м), 2,20 (1Н, м), 3,03 (ІН, д, У - 11,6 Гу), 3,12 (1Н, м), 3,28 (2Н, м), 3,70 (1Н, м), 3,84 (ІН, д, У - 8,0 Гу), 3,98 (2Н, т, У г 5,6 Гу). 4 протони не спостерігалися в СОзОЮ. МС (ЕС): м/2 |МАНІ" обчислено для С1і4НовМ5Овое: 424,15. Знайдено: 423,97. Стадія 5. трет-Бутил и (32-((((25,5Н8)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|окт-2- іл|карбоніл)аміно)окси|етил)усульфамоїл)карбамат (81) о о о 5-М Ї Воснм--5-М Її Воснм-5 М ом, ї, но-о-м п (в) Н М Д-- во -- он Ві о ОБО, До суміші трет-бутил (2-(Щ((25,58)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіцикло/3.2.1|окт-2- іл)карбоніліаміно)докси|)етил)усульфамоїл)карбамату 80 (0,25 г, 0,59 ммоль) у піридині (10,0 мл) додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,28 г, 1,77 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 81 (0,20 г, 67 95) у вигляді білої твердої речовини. ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 1,48 (9Н, с), 1,83 (1Н, м), 1,91 (1Н, м), 2,06 (1Н, м), 2,21 (1Н, м), 3,08 (ІН, д, у - 11,6 Гу), 3,24 (1Н, м), 3,28 (2Н, м), 3,91 (ІН, д, у - 7,2 Гц), 3,98 (2Н, т, У - 5,6 Гу),4,15 (1Н, м). 4 протони не спостерігалися в СОзОюЮ. МС (ЕС): м/: |М-НІ обчислено для С14НгаМ5Оч152: 502,09. Знайдено: 501,97. Стадія 6. (25,5К)-7-Оксо-М-(2-(сульфамоїламіно)етокси|-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (Сполука 77, Таблиця 1) С о а т Й чеше «що ще ЕЕ -к м ня ; я вн ге -ч я дж й ен БУ ши ПМ Пн НВ Й но г т чий - ій: М под о окон о ово В Сполука 72, Таблиця 1 До суміші трет-бутил и (32-(((25,5Н8)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|окт-2- іл|карбонілламіно)докси|етил)усульфамоїл)ікарбамату 81 (0,20 г, 0,40 ммоль) у ДХМ (5,0 мл) додали трифтороцтову кислоту (1,0 мл) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 години і при кімнатній температурі протягом 2 годин, концентрували і промили ефіром. Білу тверду речовину збирали центрифугуванням. Сирий продукт очистили за допомогою препаративної ВЕРХ з отриманням Сполуки 77 (Таблиця 1) (37 мг, 23 95) у вигляді білої твердої речовини. І"Н ЯМР (400 МГц, 020): б 1,68-2,06 (4Н, м), 3,00 (1Н, д, у - 12,0 Гц), 3,17-3,22 (ЗН, м), 3,94 (ЗН, м), 4,07 (1Н, д, у - 2,8 Гц). 5 протони не спостерігалися в 020. ВЕРХ: 95,56 965 МС (ЕС) м/:: |М-НІ обчислено для СеНієМ5О»995»2: 402,04. Знайдено: 401,99. Приклад 17 (25,58)-М-(2-(Карбамоїламіно)етокси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбоксамід (Сполука 78, Таблиця 1) о її. ГТН.М М 2 Й о-к М ен 7 М о О5О,Н Стадія 1. трет-Бутил (Ч2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2- іл)окси|етил)ікарбамоїл)карбамат (83) в) о) Д с-м То в) Н о 82 Н М-О- АМНАНСІ ж М-О -М--- МНВос в) |в) 75 83 До суміші 2-(2-аміноетокси)-1 Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон гідрохлориду 75 (0,40 г, 1,65 ммоль, ЕР 1674452 А1, 2006), трет-бутил (хлоркарбоніл)/карбамату 82 (1,70 г сирого, 05 2005/187277 АТ) у ДХМ (10 мл) повільно додали триетиламін (0,69 мл, 4,95 ммоль) при 0 "С. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 83 (0,56 г, 96 95) у вигляді білої твердої речовини. І"Н ЯМР (400 МГц, СОС»): 6 1,50 (9Н, с), 3,64 (2Н, м), 4,30 (2Н, т, У - 5,2 Гц), 6,91 (ІН, ушир. с), 7,75 (2Н, м), 7,87 (2Н, м), 8,45 (1Н, м). Стадія 2. трет-Бутил 4(2-(аміноокси)етилікарбамоїлікарбамат (84) ів) нг о м--о--.. МАЯ. мнвос ж нано МА МНвос (в)До суміші трет-бутил Ф42-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл)окси|етил) карбамоїлукарбамату 83 (0,56 г, 1,59 ммоль) у розчині ДХМ (10 мл) і етанолу (2 мл) додали гідрат гідразину (0,091 мл, 1,59 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, фільтрували і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 84 (0,25 г, 72 95) у вигляді білої твердої речовини. ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»з): б 1,49 (9Н, с), 3,53 (2Н, кв, У - 5.2 Гц), 3,76 (2Н, т, У - 5,2 Гц), 5,51 (2Н, ушир. с), 6,83 (1Н, ушир. с), 7,80 (1Н, ушир. с). Стадія 3. трет-Бутил о /(2-(((25,58)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіциклої|3.2.1|окт-2- іл|карбоніл)аміно)окси|етилікарбамоїл)карбамат (85) о шк ва й в'я ї ноС. Н 622020 ВоснМ НоО-о-кМ ко ува АВп си о о пря М, АВп 1 85 Ге) Ге) До суміші (25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|Ї3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0,210 г, 0,760 ммоль, 05 2005/20572 АТ) у ДХМ (6,0 мл) послідовно додали трет-бутил 4(2- (аміноокси)етилІікарбамоїл)карбамат 84 (0,250 г, 1,140 ммоль), 1-гідроксибензотриазол (0,154 г, 1,140 ммоль) і 1-етил-(З-диметиламінопропіл) карбодіїмід гідрохлорид (0,218 г, 1,140 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, розбавили ДХМ ії концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 85 (0,31 г, 85 95) у вигляді білої твердої речовини. І"Н ЯМР (400 МГц, СОС»): 6 1,48 (9Н, м), 1,64 (2Н, м), 1,98 (2Н, м), 2,34 (1Н, м), 2,77 (ІН, д, у - 11,2 Гу), 3,02 (1Н, м), 3,28 (1Н, м), 3,47 (1Н, м), 3,63 (1Н, м), 3,97 (2Н, м), 4,90 (2Н, АВа), 6,79 (ІН, ушир. с), 7,39 (5Н, м), 8,11 (1Н, м), 9,77 (1Н, с). МС (ЕС) м/7: |МАНІ" обчислено для СггНагМ5О;: 478,23. Знайдено: 478,10. Стадія 4. трет-Бутил (2-(Щ((25,58)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіцикло/3.2.1|окт-2- іл|карбоніл)аміно)окси|етилікарбамоїл)карбамат (86) У Її й М ЇЇ кра Б ПН пф А--к 85 с) о 86 кн Суміш трет-бутил (2-(((25,58)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.1|окт-2- іл)карбоніліаміно)докси|)етил)ікарбамоїл)карбамату 85 (0,31 г, 0,64 ммоль) і Ра/С (10 95, 0,11 г) у метанолі (10 мл) гідрогенізували при 1 атм при кімнатній температурі протягом З годин. Суміш фільтрували через шар целіту і концентрували з отриманням сполуки 86 (0,25 г, кількісн.) у вигляді білої піни. ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): 6 1,48 (9Н, с), 1,80 (1Н, м), 1,92 (1Н, м), 2,05 (1Н, м), 2,20 (1Н, м), 3,02 (ІН, д, у - 11,6 Гу), 3,15 (1Н, м), 3,51 (2Н, т, У - 5,6 Гц), 3,70 (1Н, м), 3,85 (ІН, д, У - 7,2 Гу), 3,94 (2Н, т, у - 5,6 Гу). 4 протони не спостерігалися в СОзОЮ. МС (ЕС) м/:: |М-НІ обчислено для Сі5БНгаМ5О;: 386,17. Знайдено: 386,07. Стадія 5. трет-Бутил и (32-((((25,5Н8)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|окт-2- іл)карбоніліаміно)докси|етил)карбамоїл)карбамат (87) 9 о в) о У ом, Її ВонМО отв що вно Й с-м, М (щй --52525252х М Ин вв щ о ово Н 87 З До суміші трет-бутил (2-(Щ((25,58)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіцикло/3.2.1|окт-2- іл)карбоніліаміно)докси|)етил)ікарбамоїл)карбамату 86 (0,25 г, 0,65 ммоль) у піридині (10,0 мл) додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,30 г, 1,94 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 87 (0,25 г, 83 95) у вигляді білої твердої речовини.І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 1,49 (9Н, с), 1,83 (1Н, м), 1,93 (1Н, м), 2,07 (1Н, м), 2,21 (1Н, м), 3,07 (ІН, д, У - 21,0 Гу), 3,27 (1Н, м), 3,51 (2Н, т, У - 5,2 Гу), 3,92 (1Н, м), 3,р95(2Н, т, - 5,2 Гу), 4,15 (1Н, м). 4 протони не спостерігалися в СОзОюЮ. МС (ЕС) м/:: |М-НІ обчислено для С1і5БНгаМ5Очоз: 466,12. Знайдено: 466,01. Стадія б. (25,5К)-М-(2-«Карбамоїламіно)етокси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (Сполука 78, Таблиця 1) чо Зло Восня-- М р жо ПН "БМ. В ят Сполука 79, Таблиця 1 До суміші трет-бутил и (32-(((25,5Н8)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|окт-2- іл)карбоніліаміно)докси|етил)карбамоїл)карбамату 87 (0,25 г, 0,54 ммоль) у ДХМ (5,0 мл) додали трифтороцтову кислоту (1,0 мл) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 години і при кімнатній температурі протягом 2 годин, концентрували і промили ефіром. Білу тверду речовину збирали центрифугуванням. Сирий продукт очистили за допомогою препаративної ВЕРХ з отриманням Сполуки 78 (Таблиця 1) (11 мг, 5,6 90) у вигляді білої твердої речовини. ІН ЯМР (400 МГц, 020): б 1,69-1,88 (2Н, м), 1,90-2,09 (2Н, м), 2,98 (1Н, д, у - 12,0 Гц), 3,17- 3,21 (ІН, м), 3,24 (2Н, т, ) - 5,2 Гу), 3,84 (2Н, т, У. - 5,2 Гц), 3,93 (ІН, д, у - 7,6 Гц), 4,07 (1Н, с). 5 протони не спостерігалися в 020. ВЕРХ: 85,17 965 МС (ЕС) м/:: |М-НІ обчислено для СтіоНієМ5Ове: 366,07. Знайдено: 365,96. Приклад 18 Динатрій ІЧ(25,5А)-7-оксо-6-(сульфонатоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|окт-2- іл|карбоніл)аміно)окси|ацетат (Сполука 82, Таблиця 1) Ге) (6) , во Ки Й Но м ен А-ку. в) О5ОзМа Стадія 1. трет-Бутил ІЧК25,5К)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2. Цокт-2- іл|карбоніл)аміно)окси|ацетат (89) Ї А Х. Ї ЇЇ 7, о. 7. ро и ШО СО М ен 88 Н м ен лін о див 1 89 До розчину (25,5Н)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0,20 г, 0,72 ммоль) у сухому ДХМ (20 мл) додали трет-бутил (аміноокси)ацетат 88 (0,13 г, 0,86 ммоль, Огадапіс І ейегв, 2002, 4(6) 869-872), 1-гідроксибензотриазол (0,15 г, 1,11 ммоль) і 1-етил- (З-диметиламінопропіл)карбодіїмід гідрохлорид (0,21 г, 1,10 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії з отриманням трет-бутил І(К25,58)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2. Цокт-2-ілікарбоніл)іаміно)окси|)ацетату 89 (0,23 г, 79 95) у вигляді білої твердої речовини. ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗз): б 1,49 (9Н, с), 1,65 (1Н, м), 1,98 (2Н, м), 2,33 (1Н, м), 2,72 (ІН, д, У -116 Гу), 2,99 (1Н, д, У - 11,2 Гц), 3,30 (1Н, с), 3,95 (ІН, д, у - 7,2 Гу), 4,34 (2Н, м), 4,89 (1Н, д, У -11,2 Гу), 5,04 (1Н, д, У - 12,0 Гц), 7,39 (5Н, м), 9,68 (1Н, ушир. с). Стадія 2. трет-Бутил ІЧ(25,5К)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|окт-2- іл)карбоніліаміно)окси|ацетат (90)(о) о о оХ в. 7 Х в. о) Зм о) зм и Ох пня Нм Мен о олви он 89 90 До орозчину трет-бутил (|ЩК25,5К)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіциклої|3.2.1|окт-2- іл)карбоніліаміно)окси|ацетату 89 (0, 23 г, 0,57 ммоль) у метанолі (20 мл) додали 5 95 Ра/сС (0,30 г). Суміш гідрогенізували при 35 фт.кв.д. в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 1 години. Каталізатор відфільтрували через целіт і фільтрат випарили з отриманням трет-бутил І(К25,58)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.|окт-2-ілікарбоніліаміно)окси)ацетату 90 (0,16 г, 89 95) у вигляді прозорої густої олії. ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 1,48 (9Н, с), 1,77 (1Н, м), 1,90 (1Н, м), 2,06 (1Н, м), 2,20 (1Н, м), 3,10 (2Н, м), 3,70 (ІН, м), 3,84 (1Н, д, у - 7,2 Гу), 4,35 (2Н, м), 2 протони не спостерігалися в Сбозо0. Стадія 3. трет-Бутил ІЧК25,5К)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2 Локт-2- ілІкарбоніл)аміно)окси|ацетат піридинова сіль (91) о о Го о ДЖ о. А о ло ж р - -- м і й о "ан о о80зН - Піридин ГТ 91 До розчину трет-бутил ІЧ(25,5НА)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіциклої3.2 1 |окт-2- іл|карбоніліаміно)окси|)ацетату 90 (0,16 г, 0,51 ммоль) у сухому піридині (7 мл) в атмосфері азоту додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,325 г, 2,04 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин, фільтрували і випарили з отриманням трет-бутил ІЧК25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|окт-2-ілІкарбоніл)аміно)окси|ацетату піридинової солі 91 (0,20 г сирого), яку використовували на наступній стадії без очищення. Стадія 4. М,М,М-Трибутилбутан-1-аміній ІЧ(25,5К)-2-К2-трет-бутокси-2- оксоетокси)карбамоїл|-7-оксо-1,6-діазабіциклої|3.2.1|окт-біл-юкси)сульфоніл|оксиданид (92) о а а о . |, УК и Кові и Н М панни н М ан - А- - Ек. , о ово ЗН Піридин о ово. Ви, а1 92 трет-Бутил ІЧ(25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2 Локт-2- іл)карбоніліаміно)окси| ацетат піридинову сіль 91 (0,20 г, 0,51 ммоль) ввели у концентрований водний розчин мононатрієвого дигідрофосфату (8 мл) так, щоб отримати рН 4. Суміш промили етилацетатом, потім додали тетрабутил амонію гідросульфат (0,10 г, 0,29 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Суміш екстрагували етилацетатом (3 х 10 мл), і екстракти об'єднали, висушили над сульфатом натрію і випарили з отриманням М,М,М-трибутилбутан-1-аміній ІФ25,58)-2-К(2-трет-бутокси-2- оксоетокси)карбамоїл|-7-оксо-1,6-діазабіцикло!|3.2.1|окт-біл-юкси)сульфоніл|оксиданиду 92 (0,15 г, 46 95 за 2 стадії) у вигляді білої твердої речовини. ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз»): 6 1,01 (12Н, т, У - 7,2 Гу), 1,42 (17Н, м), 1,65 (9Н, м), 1,90 (1Н, м), 2,18 (1Н, м), 2,34 (1Н, м), 2,76 (1Н, д, У - 11,6), 3,29 (9Н, м), 3,91 (ІН, д, У - 7,2 Гц), 4,34 (ЗН, м), 9,78 (1Н, ушир. с). Стадія 5. Динатрій |((К25,5К)-7-оксо-6-(сульфонатоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.Цокт-2- іл|карбоніл)аміно)окси|ацетат (Сполука 82, Таблиця 1)Ї й Ї ю,й М АХ М. мить Ж В й нт о ОБУ Вам З ОвБОозма х Сполука 82, Таблиця 1 До розчину М,М,М-трибутилбутан-1-аміній ІЧ(25,58)-2-К2-трет-бутокси-2- оксоетокси)карбамоїл|-7-оксо-1,6-діазабіцикло!|3.2.1|окт-біл-юкси)сульфоніл|оксиданиду 92 (0,15 г, 0,24 ммоль) у ДХМ (2 мл) додали трифтороцтову кислоту (0,50 мл, 6,49 ммоль) по краплях при 0 "С.Реакційну суміш перемішували протягом 1 години, потім випарили.Залишок після промивання простим ефіром (3 х) суспендували у воді (5 мл) і додали ООМУУЕХ 50МУХА (1 г). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, і потім фільтрували.Фільтрат ліофілізували, очистили за допомогою ВЕРХ і знову ліофілізували з отриманням Динатрій ІЧ(25,5А)-7-оксо-6-(сульфонатоокси)-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|окт-2- іл|карбоніліаміно)докси|)ацетату Сполуки 82 (Таблиця 1) (0,012 г, 1595) у вигляді білої твердої речовини.ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): 6 1,82 (1Н, м), 1,91 (1Н, м), 2,06 (1Н, м), 2,22 (1Н, м), 3,09 (1Н, д, У 12,0 Гу), 3,24 (АН, д, У - 10,8 Гу), 3,92 (ІН, д, У - 7,6 Гц), 4,14 (1Н, м), 4,25 (2Н, м), 1 протон не спостерігався в СОзО0Ю.ВЕРХ 95,36965 МС (ЕС: м/2 (М-2Ма НІ - 337,86. Приклад 19 (25,58)-7-Оксо-М-(25)-піролідин-2-ілметокси)|-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксамід (Сполука 16, Таблиця 1) СМ о зом Н М ен 7 М, о ООН Стадія 1. трет-Бутил (25)-2-ЦЦ(25,5Н8)-6-(Бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло (3.2. Цокт-2- ілІкарбоніл)аміно)окси|метил)піролідин-1-карбоксилат (94) в) с пе й В У, М" ос о ен -ядя-мн, я р М "Н 93 тот у М Вп що т пн (о Кеш й-ь ВА 1 (9) (6) 94 До суміші (25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|Ї3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0,200 г, 0,720 ммоль, 05 2005/20572 АТ) у ДХМ (6,0 мл) послідовно додали трет-бутил (25)-2- Каміноокси)метилі|піролідин-1-карбоксилат 93 (0,234 г, 1,085 ммоль, 05 2007/118830 АТ), 1- гідроксибензотриазол (0,147 г, 1,085 ммоль) і 1-етил-(З-диметиламіно пропіл)карбодіїмід гідрохлорид (0,208 г, 1,085 ммоль) при кімнатній температурі.Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, розбавили ДХМ і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 94 (0,30 г, 88 95) у вигляді білої піни.І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 1,47 (9Н, с), 1,70 (1Н, м), 1,94 (5Н, м), 2,29 (1Н, м), 2,89 (ІН, д, У - 12 Гу), 3,03 (1Н, м), 3,27 (1Н, м), 3,36 (2Н, м), 3,73 (1Н, м), 3,83 (1Н, м), 3,93 (1Н, м), 4,12 (ІН, м), 4,89 (ІН, д, У - 11,2 Гу), 5,07 (ІН, д, У - 11,2 Гу), 7,41 (5Н, м), 10,12 (1Н, ушир. с). Один протон не спостерігався у вологовмісткому СОСІзв.МС (ЕС): м/2 МАНІ" обчислено для СгаНз5МаОб: 475,26. Знайдено: 475,38. Стадія 2. трет-Бутил (25)-2-ЦЦ((25,5Н8)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.1| окт-2- ілІкарбоніл)аміно)окси|метил)піролідин-1-карбоксилат (95)«Вос у; Ї й му бос Ї отр А , - 0-7 М (ШИ Н М ан й зов ДА, 94 95 (в) он Суміш трет-бутил и (25)-2-Ц((25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло |3.2.П|окт-2- іл)карбоніліаміно)окси|метил/)піролідин-1-карбоксилату 94 (0,30 г, 0,63 ммоль) і Ра/С (0,10 г) у метанолі (10 мл) гідрогенізували при 1 атм при кімнатній температурі протягом З годин.Суміш фільтрували через шар целіту і концентрували з отриманням сполуки 95 (0,26 г, кількісн. виходу) у вигляді білої піни.ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 1,46 (9Н, с), 1,72-2,22 (ТН, м), 3,06 (1Н, м), 3,12 (1Н, м), 3,30 (ЗН, м), 3,69 (1Н, м), 3,37-4,05 (4Н, м). 2 протони не спостерігалися в СОзОЮ.МС (ЕС) м/7: |МАНІ" обчислено для С17НгоМаОбв: 385,21. Знайдено: 385,33. Стадія 3. трет-Бутил (25)-2-ЦЦ(25,58)-7-Оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло (3.2. ПЦокт-2- ілІкарбоніл)аміно)окси|метил)піролідин-1-карбоксилат (96) м бос о му бос Ге) с АХ я др НН м ен М ен 95 о ОН дв 9 ОБО До суміші трет-бутил /(25)-2-Ц(Ц(25,5Н8)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.1|окт-2- іл)карбоніліаміно)окси|метил/)піролідин-1-карбоксилату 95 (0,26 г, 0,67 ммоль) у піридині (10,0 мл) додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,32 г, 2.03 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 23 годин і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 96 (0,20 г, 64 95) у вигляді білої твердої речовини.ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 1,46 (9Н, с), 1,83-2,18 (7Н, м), 3,10 (2Н, м), 3,27 (2Н, м), 3,72- 4,10 (5Н, м), 4,15 (1Н, м). 2 протони не спостерігалися в СОзОЮ.МС (ЕС): м/2 (М-НІ обчислено для С17Н27МаО»9: 463,15. Знайдено: 463,22. Стадія 4. (25,5К)-7-Оксо-М-(25)-піролідин-2-ілметокси|-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (Сполука 16, Таблиця 1) Мо шок ли н б ор дит тн сли М ще 4 ен -- жье М Не: м що і ще 9 ОБО ей ово в Сполука 16, Таблиця 1 До суміші трет-бутил (25)-2-ЦЦ((25,5Н8)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло І3.2.1|окт-2- іл)карбоніліаміно)окси|метил/)піролідин-1-карбоксилату 96 (0,20 г, 0,43 ммоль) у ДХМ (4,0 мл) додали трифтороцтову кислоту (0,20 мл) при 0 "С.Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години і при кімнатній температурі протягом 2 годин, концентрували і промили ефіром.Білу тверду речовину збирали центрифугуванням.Половину сирого продукту очистили за допомогою препаративної ВЕРХ (3 95 МеОн у воді) з отриманням Сполуки 16 (Таблиця 1) (12 мг) у вигляді білої твердої речовини.ІН ЯМР (400 МГц, 020): б 1,60-2,05 (8Н, м), 3,03-3,15 (2Н, м), 3,20 (2Н, м), 3,78-3,90 (ЗН, м), 4,00-4,05 (2Н, м). З протони не спостерігалися в 020. ВЕРХ: 96,10 965 МС (ЕС): м/: (М-НІ обчислено для С12Ні»Ма4О75: 363,10. Знайдено: 363,16. Приклад 20 (25,58)-М-Метокси-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбоксамід (Сполука 28, Таблиця 1)ть ко нН М пен Д--к. ІФ) ООН Стадія 1. (25,5К)-6-(Бензилокси)-М-метокси-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2. Цоктан-2- карбоксамід (98): о) Нас, сну, о Х, Оо-Мн, «Неї о. А, но 97 й М ен ----к М чн А:- «Вп й-. в о о о о 1 98 До суміші (25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|Ї3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0,334 г, 1,21 ммоль) у ДХМ (25,0 мл) послідовно додали О-метилгідроксиламін 97 (0,193 г, 2,31 ммоль), 1-гідроксибензотриазол (0,25 г, 1,85 ммоль), 1-етил-(З-диметиламінопропіл) карбодіїмід гідрохлорид (0,35 г, 1,82 ммоль) і 4-ди(метиламіно)піридин (0,34 г, 2,78 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, розбавили ДХМ і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням (25,5Н8)-6- (бензилокси)-М-метокси-7-оксо-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду 98 (0,17 г, 46 95) у вигляді білої піни. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз): 6 1,67 (1Н, м), 1,99 (2Н, м), 2,30 (1Н, м), 2,80 (ІН, д, у - 11,6 Гу), 3,01 (1Н, м), 3,33 (1Н, м), 3,77 (ЗН, с), 3,92 (1Н, д, 9У- 7,6 Гу), 4,87 (1Н, д, У - 11,6 Гу), 4,98 (ІН, д,15.9 11,6 Гу), 7,36 (5Н, м), 9,34 (ІН, ушир. с). Стадія 2. (25,5К)-6-гідрокси-М-метокси-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.Поктан-2-карбоксамід (99): 5 ї СН» (6) ще та, о. н--. Вп Й--кх о о в) он 98 99 Суміш (25,5Н8)-6-(бензилокси)-М-метокси-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбоксаміду 98 (0,17 г, 0,56 ммоль) і 5 95 Ра/сС (0,2 г) у метанолі (15 мл) гідрогенізували при 10 фт.кв.д. протягом 1 години. Суміш фільтрували через шар целіту і концентрували з отриманням (25,5Н)- б-гідрокси-М-метокси-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбоксаміду 99 (0,12 г, кількісн. виходу) у вигляді білої піни. І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 1,78-2,23 (4Н, м), 3,03 (1ТН, д, У - 12,0Гу), 3,11 (1Н, м), 3,50 (4Н, м), 3,81 (1Н, д, у - 7,6 Гц). 2 протони не спостерігалися в СОзОЮ. Стадія 3. (25,54К)-М-метокси- 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2- карбоксамід (Сполука 28, Таблиця 1) На ї сте а х Я ке Ід о ми - їх ре т т "ни А. т я С ОСЬ че Сполука 29, Таблиця 1 До суміші (25,5Н)-6-гідрокси-М-метокси-7-оксо-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду 99 (0,12 г, 0,55 ммоль) у піридині (7,0 мл) додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,35 г, 2,20 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 23 годин і концентрували з отриманням залишку, який очистили за допомогою хроматографії і знову очистили за допомогою ВЕРХ і ліофілізували з отриманням (25,5Н)-М-метокси-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоЇ3.2.Поктан-2-карбоксаміду сполуки 28 (Таблиця 1) (0,02 г, 12 95) у вигляді білої твердої речовини. ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): 6 1,81-1,96 (2Н, м), 2,09 (1Н, м), 2,21 (1Н, м), 3,09 (1Н, д, у - 11,6 Гу), 3,24 (1Н, м), 3,71 (ЗН, с), 3,90 (ІН, д, У - 6,8 Гц), 4,14 (1Н, м). 2 протони не спостерігалися в Сбозо0. ВЕРХ 96,87 965 МС (ЕСУ: м/» (М-НІ - 293,89. Приклад 21 (25,58)-М-(1-метил-1Н-імідазол-5-ілуметокси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло|3.2.П|октан-2-карбоксамід (Сполука 137, Таблиця 1) / г уд чО Н Сн І-09 (е) о-5-ОН іо) Стадія 1. (25,5К)-6-(бензилокси)-М-(1-метил-1Н-імідазол-5-ілуметокси|-7-оксо-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (101) / г да / 7 о-мн, я; о 7, 100 І Щ Сн А од ува: н М «ІН М, р М (о) О св я Ор 1 101 До суміші (25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0,250 г, 0,905 ммоль) у ДХМ (10,0 мл) послідовно додали 5-Каміноокси)метил|-1-метил-1 Н- імідазол 100 (0,172 г, 1,358 ммоль), 1-гідроксибензотриазол (0,183 г, 1,358 ммоль) і 1-етил-(3- диметиламінопропіл) карбодіїмід гідрохлорид (0,260 г, 1,358 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, розбавили ДХМ і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 101 (0,40 г, кількісн. виходу) у вигляді білої піни. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз): 6 1,56 (1Н, м), 1,91 (2Н, м), 2,21 (ІН, м), 2,65 (1Н, д, у - 12,0 Гу), 2,95 (АН, д, У - 11,6 Гу), 3,30 (ТН, с), 3,82 (ЗН, с), 3,91 (1ІН, д, У - 11,2 Гц), 4,84 (ЗН, м), 5,04 (1Н, д, У - 11,6 Гу), 7,05 (1Н, с), 7,33 (5Н, м), 7,62 (1Н, с). МС (ЕСУ) м/7: МАНІ" обчислено для СіоНгаМ5Ол4: 386,2. Знайдено: 386,1. Стадія 2. (25,5К)-6-гідрокси-М-(1-метил-1 Н-імідазол-5-іл)метокси|-7-оксо-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (102) / М М Ге ТІЙ о ок, нн чл н С пом Ден - р 101 102 Суміш (25,58)-6-(бензилокси)-М-((1-метил-1Н-імідазол-5-ілуметокси|-7-оксо-1,6- діазабіцикло/|3.2.Цоктан-2-карбоксаміду 101 (0,40 г, 0,90 ммоль) і Ра/сС (0,13 г) у метанолі (20 мл) гідрогенізували при 1 атм при кімнатній температурі протягом З годин. Суміш фільтрували через шар целіту і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 102 (0,21 г, 75 95) у вигляді білої піни. І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОб): 6 1,74 (1Н, м), 1,89 (1Н, м), 2,04 (1Н, м), 2,15 (1Н, м), 2,91 (1Н, д,35. у -12,0 Гу), 3,09 (1Н, м), 3,67 (1Н, с), 3,79 (1Н, д, У - 6,8 Гу), 3,85 (ЗН, с), 4,92 (2Н, м), 7,07 (ІН, с), 7,73 (1Н, с). 2 протони не спостерігалися в СОзО0.МС (ЕСУ) м/7: МАНІ" обчислено для С12НівМ5Ол4: 296,13. Знайдено: 296,10. Стадія 3. (25,54К4)-М-(1-метил-1Н-імідазол-5-іл)метокси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2. Цоктан-2-карбоксамід (Сполука 137, Таблиця 1). і / т ї я о С Е оккух Ше Н жи, ї М - вр-м Й що т Я З - тм, ян М БО ще 4 х ЩА Й Я в ще 1 « Кіз о он о Сан 102 Сполука 137, Таблиця 1 До суміші (25,58)-6-гідрокси-М-(1-метил-1Н-імідазол-5-іл)уметокси)|-7-оксо-1,6- діазабіцикло/3.2. Цоктан-2-карбоксаміду 102 (0,21 г, 0,71 ммоль) у піридині (б мл) додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,33 г, 2,13 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 23 годин і концентрували з отриманням залишку, який піддали флеш- хроматографії з отриманням Сполуки 137 (Таблиця 1) (64 мг) у вигляді білої твердої речовини. ІН ЯМР (400 МГц, 020): 6 1,62 (1Н, м), 1,75 (1Н, м), 1,91 (2Н, м), 2,82 (ІН, д, У - 11,6 Гц), 3,13 (ІН, д, У - 11,2 Гу), 3,86 (ЗН, с), 3,89 (1Н, с), 4,05 (1Н, с), 4,93 (2Н, с), 7,49 (1Н, с), 8,61 (1Н, с). Два протони не спостерігалися в О2гО. ВЕРХ: 98,14 965 МС (ЕС м/7: |М-НІ обчислено для С12НівєМ50795: 374,1. Знайдено: 373,9. Приклад 22 1--Ацетилокси)етил (35)-3-(25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2 1 |окт-2- іл|Ікарбоніл)аміно)окси|піролідин-1-карбоксилат (Сполука 101, Таблиця 1) (о)о. (о) М У Сн (в) у о Д--кх /-о о "о5ОзН Стадія 1. 1--Ацетилокси)етил (35)-3-(4(25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло|3.2.Т|окт-2-ілікарбоніліаміно)окси|піролідин-1-карбоксилат (Сполука 101, Таблиця 1) це - Ж 800.00 МО, (Й Н І Н у і т 7 З що НІ ще й Ге и ши НМ, р М тки І м і ай Ей у я» 7 ох ще кри Е ї М й; З "З м Сполука 2, Таблиця 1 заз а0. Х а , о-ш ро -а г свсьн і Сполука 101, Таблиця 1 До суміші (25,58)-7-оксо-М-((35)-піролідин-З-ілокси|-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2. Цоктан-2-карбоксаміду Сполуки 2 (Таблиця 1) (0,030 г, 0,086 ммоль, Приклад 2) у дМиФ (диметилформаміді) (1,5 мл) послідовно додали 1--Ма- нітрофенокси)карбоніл|оксизетилацетат 103 (0,027 г, 0,102 ммоль, .). Мед. Спет., 1988, мої. 31, 2, р. 318-322) і триетиламін (0,023 мл, 0,171 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, розбавили ДХМ і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії і препаративній ВЕРХ з отриманням Сполуки 101 (Таблиця 1) (0,011 г) у вигляді білої твердої речовини. ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): 6 1,47 (ЗН, м), 1,82-2,00 (2Н, м), 2,04-2,06 (ЗН, м), 2,10 (1Н, м),2,27 (2Н, м), 3,08 (1Н, дд, у - 4,2, 12,0 Гу), 3,24-3,30 (2Н, м), 3,41-3,53 (ЗН, м), 3,65 (1Н, м), 3,94 (ІН, д, У - 7,6 Гц), 4,15 (1Н, с), 4,62 (1Н, с), 6,76 (1Н, м). 2 протони не спостерігалися в СОзО0. ВЕРХ: 86,89 965 МС (ЕС): м/2 |М-НІ обчислено для СівНгзМаОч195: 479,11. Знайдено: 479,04. Приклад 23 (25,58)-7-оксо-М-(піперидин-2-ілметокси)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої3.2.1|октан-2- карбоксамід трифторацетат (Сполука 50, Таблиця 1) оНМ. чок, н М "Ін зі- о о о-5-ОоН (в) Стадія 1. трет-бутил 2-Каміноокси)метил|піперидин-1-карбоксилат (105) Вос о Вос І (о) 104 105 До суміші трет-бутил и 2-Щ(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл/окси|метил)піперидин- 1- карбоксилату 104 (1,50 г, 4,16 ммоль) у розчині метанолу (20 мл) додали метилгідрат гідразину (4,16 ммоль) при кімнатній температурі Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, фільтрували і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 105 (0,50 г, 53 95) у вигляді білої твердої речовини. І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 1,36-1,60 (15Н, м), 2,75 (1Н, м), 3,53 (1Н, м), 3,91 (2Н, м), 4,57 (ІН, ушир. с), 5,70 (2Н, ушир. с). Стадія 2. трет-бутил 2-Щ((25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.1| окт-2- іл|карбоніл)аміно)окси|метил)піперидин-1-карбоксилат (106) Вос М о-Ммн рі С й Вос рі и, 105 но" М о-м7 7.М. Ачн Нм. Дн Д--к д--ь хи У о О сь о О7рр 1 106 До суміші (25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|Ї3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0,250 г, 0,905 ммоль) у ДХМ (15,0 мл) послідовно додали трет-бутил 2- Каміноокси)метилі|піперидин-1-карбоксилат 105 (0,312 г, 1,358 ммоль), 1-гідроксибензотриазол (0,183 г, 1,358 ммоль) і 1-етил-(З-диметиламінопропіл) карбодіїмід гідрохлорид (0,260 г, 1,358 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, розбавили ДХМ і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 106 (0,40 г, 91 95) у вигляді білої піни. І"Н ЯМР (400 МГц, СОС»): 6 1,41 (9Н, м), 1,61 (6Н, м), 1,97 (2Н, м), 2,29 (1Н, м), 2,78 (ЗН, м), 2,97 (1Н, м), 3,26 (1Н, м), 3,70 (1Н, м), 3,99 (2Н, м), 4,15 (1Н, м), 4,51 (1Н, м), 4,88 (1Н, д, у - 11,6 Гу), 5,06 (1Н, м), 7,42 (5Н, м). Один протон не спостерігався у вологовмісткому СОС з. МС (ЕС м/7: |М-НІ обчислено для С25Нз5МаОв: 487,2. Знайдено: 487,1. Стадія 3. трет-бутил 2-ЦЦ4К25,5Н8)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіцикло/3.2. Цокт-2- іл|карбоніл)аміно)окси|метил)піперидин-1-карбоксилат (107)це рі Вос у о-М я М о-Мм І, Нм Дин С н С Д-- ат о Ор о "он 107 106 Суміш трет-бутил 2-Ц(К25,58)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.1|окт-2- ілкарбоніл)аміно)окси|метил)піперидин-1-карбоксилату 106 (0,40 г, 0,82 ммоль) і Ра/сС (0,13 г) у метанолі (20 мл) гідрогенізували при 1 атм при кімнатній температурі протягом З годин. Суміш фільтрували через шар целіту і концентрували з отриманням сполуки 107 (0,33 г, кількісн. виходу) у вигляді білої піни. ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 1,45 (9Н, с), 1,60 (5Н, м), 1,80 (2Н, м), 1,93 (1Н, м), 2,04 (1Н, м), 2,21 (1Н, м), 2,84 (ІН, м), 2,99 (1Н, м), 3,31 (1Н, м), 3,68 (1Н, с), 3,89 (1Н, с), 4,02 (ЗН, м), 4,47 (1Н, м). Два протони не спостерігалися в СОзО0. МС (ЕС) м/7: МАНІ" обчислено для СівНзіМаОв: 399,2. Знайдено: 399,1. Стадія 4. трет-бутил о 2-ЦЦ(25,5Н8)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|окт-2- іл|карбоніл)аміно)окси|метил)піперидин-1-карбоксилат (108) Вос о Вос (е) М о-к» М о-п-, оДКИ! яю ---- - Су С а: ) (в) о он 07 о-2 он 107 108 0 До суміші трет-бутил 2-ЦЦ4К25,58)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіциклої/3.2.ПДокт-2- іл)карбоніліаміно)окси|метил/)піперидин-1-карбоксилату 107 (0,33 г, 0,83 ммоль) у піридині (4,0 мл) додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,38 г, 2.48 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 23 годин і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 108 (0,27 г, 69 95) у вигляді білої піни. І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 1,45 (ТОН, м), 1,63 (АН, м), 1,84 (2Н, м), 1,92 (1Н, м), 2,06 (1Н,20. м), 2,21 (1Н, м), 2,87 (1Н, м), 3,09 (1Н, м), 3,24 (2Н, м), 3,91 (2Н, м), 4,03 (1Н, м), 4,11 (1Н, м), 4,46 (1Н, м). Два протони не спостерігалися в СОзО0. Стадія 5. (25,5К)-7-оксо-М-(піперидин-2-ілметокси)-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксамід трифторацетат (Сполука 50, Таблиця 1) Нос со. га тони нн ЯК. туди | Тед й й н М дае | ! он м Дн що І чи 1 о пакт ї -і о о ОЗ -Е -сн ЙО е-зоон тов Сполука 50, Таблиця 1 До суміші трет-бутил 2-Щ(((25,5Н8)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої3.2 1 |окт-2- ілікарбоніл)аміно)окси|метил)піперидин-1-карбоксилату 108 (0,27 г, 0,58 ммоль) у ДХМ (8,0 мл) додали трифтороцтову кислоту (0,40 мл) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом З годин, концентрували і промили ефіром, ЕОАс і ДХМ з отриманням солі ТЕА Сполуки 50 (Таблиця 1) (61 мг) у вигляді білої твердої речовини як пари діастереомерів. "Н ЯМР (400 МГц, 020): б 1,38 (2Н, м), 1,54 (1Н, м), 1,75 (5Н, м), 2,01 (2Н, м), 2,85 (1Н, м), 3,00 (1Н, м), 3,21 (ІН, м), 3,36 (2Н, м), 3,91 (ЗН, м), 4,08 (1Н, с). Три протони не спостерігалися в рго. ВЕРХ: 95,23 965 МС (ЕСУ м/: |М-НІ обчислено для СізіНгіМаО75: 377,1. Знайдено: 377,0. Приклад 24 Натрій Ч(25,58)-2-01(35)-1-метилпіролідин-3-іл|!оксизкарбамоїл)-7-оксо-1,6- діазабіцикло|3.2.1|окт-6-іл|окси)усульфоніл)оксиданид (Сполука 149, Таблиця 1)Її сту М М ІН / Д--м в) "5ОзМа Стадія 1. (25,5К)-6-(бензилокси)-М-Ц(35)-1-метилпіролідин-З3-іл|окси)-7-оксо-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (110) «о МН о М р АХ, / 109 хо но ФІ -62ИО Ї ЮЯ 7:-- Нм н М ан М п й-, рач ! бо (0) О срРр РА 1 110 До суміші (25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|Ї3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0,25 г, 0,90 ммоль, О52005/20572 А1, 2005) у ДХМ (20 мл) послідовно додали (35)-3- (аміноокси)-1-метилпіролідин 109 (0,32 г, 1,39 ммоль, у). Мед.Спет., 2008, 51, 4601-4608), 1- гідроксибензотриазол (0,18 г, 1,33 ммоль), і 1-етил-(З-диметиламіно пропіл) карбодіїмід гідрохлорид (0,26 г, 1,36 ммоль) при кімнатній температурі.Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім концентрували у вакуумі з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 110 (0,26 г, 77 Фо) у вигляді жовтої піни. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 1,60 (1Н, м), 2,00 (АН, м), 2,26 (АН, м), 2,71 (ІН, д, У - 11,7 Гу), 2,84 (1Н, м), 2,93 (4Н, м), 3,12 (1Н, м), 3,30 (1Н, м), 3,97 (1Н, д, у - 6,3 Гу), 4,74 (ІН, ушир. с), 4,90 (1Н, д, У - 11,3 Гу), 5,04 (1Н, д, У - 11,3 Гу), 7,39 (5Н, м). МС (ЕСУ) м/7: МАНІ" обчислено для С1іоНг?7МаОл: 375,20. Знайдено: 375,21. Стадія 2. (25,5К)-6-гідрокси-М-((35)-1-метилпіролідин-З-іл|окси)-7-оксо-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (111) Її Її субю субк М М ІН М М Ін / ук / Д--й о тож в) "он 110 111 Суміш (25,58)-6-(бензилокси)-М-1(35)-1-метилпіролідин-З-іл|окси)-7-оксо-1,6- діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбоксаміду 110 (0,26 г, 0,69 ммоль) і Ра/С (0,50 г) у метанолі (25 мл) гідрогенізували при 20 фт.кв.д. при кімнатній температурі протягом 2 годин.Суміш фільтрували через шар целіту і концентрували з отриманням сполуки 111 (0,20 г) у вигляді білої піни.І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 1,99 (ЗН, м), 2,29 (ЗН, м), 2,99 (ЗН, с), 3,03 (1ТН, д, у - 11,7 Гу), 3,15 (ІН, м), 3,41 (2Н, м), 3,66 (2Н, д, у) - 13,3 Гц), 3,71 (1Н, ушир. с), 3,89 (1Н, д, у - 7,8 Гц), 4,74 (1Н, м). 2 протони не спостерігалися в СОзО0Ю.МС (ЕСУ) м/7: МАНІ" обчислено для С1і2Н2їМаОх: 285,16. Знайдено: 285,19. Стадія 3. Натрій /((25,5К)-2-(((35)-1-метилпіролідин-З3-іл|оксиххарбамоїл)-7-оксо-1,6- діазабіцикло|3.2.1|окт-6-іл|окси)усульфоніл)оксиданид (Сполука 149, Таблиця 1) З ї хе.Ка Шини ие пн рр т ши не ши Я дан щ- МН М і а ! р | 0000 ов5ожма ЕФ) Он м зо БЕ Сполука 149, Таблиця 1 До суміші (25,5Н8)-6-гідрокси-М-1(35)-1-метилпіролідин-З-іл|окси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло/3.2. Цоктан-2-карбоксаміду 111 (0,21 г, 0,74 ммоль) у піридині (5 мл) додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,24 г, 1,51 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.Суміш концентрували у вакуумі, потім розбавили толуолом і концентрували у вакуумі (повторили двічі). Залишок промили ДХМ, потім органічну фазу декантували з отриманням липкого залишку (повторили двічі). Залишок висушили з отриманням бруднувато-білої твердої речовини.Сирий продукт пропустили через колонку зі смолою (ОУММЕХ 50МУ Х4), елююючи водою, потім ліофілізували з отриманням Сполуки 149 (Таблиця 1) (0,017 г, 8 9б, за 2 стадії) як натрієвої солі у вигляді білої твердої речовини.І"Н ЯМР (400 МГц, 020): 6 1,76 (2Н, м), 1,97 (2Н, м), 2,15 (1Н, м), 2,28 (ІН, м), 2,84 (ЗН, с), 2,99 (1Н, д, У - 12,1 Гу), 3,16 (ТН, д, У - 12,5 Гц), 3,30 (2Н, ушир. м), 3,54 (2Н, ушир. с), 3,92 (ІН, д, у - 5,5 Гц), 4,05(1Н, д, У - 3,1 Гц), 4,65 (1Н, м), 2 протони не спостерігалися в О20. ВЕРХ: 93,67 95. МС (ЕСУ м/: |М-НІ обчислено для С12|Ніа«МаО75: 363,10. Знайдено: 363,05. Приклад 25 (25,58)-М-Чгранс-3-(метиламіно)циклопентилі|окси)- 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (Сполука 45, Таблиця 1) (в) з я й М ан / М (6) НМ, о о-8-он (в) Стадія 1. цис-3-(метиламіно)циклопентанол (113) Вос он он от -- у / 112 113 До холодної як крига суміші трет-бутил (цис-(1А,3А)-3-гідроксициклопентилікарбамату 112 (0,532 г, 1,59 ммоль, И52005/54658 А1ї, 2005) у тетрагідрофурані (10 мл) додали літійалюмінійгідрид (1 М розчину у тетрагідрофурані, 3,2 мл, 3,2 ммоль). Суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 4 годин, охолодили до кімнатної температури, потім гасили з мінімальною кількістю насиченого розчину сульфату натрію.Твердий сульфат натрію додали до суміші з отриманням суспензії.Суміш фільтрували через шар целіту, і фільтрат концентрували у вакуумі з отриманням сполуки 113 у вигляді безбарвної олії.Олію використовували на наступній стадії без подальшого очищення.ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»з): б 1,54 (1Н, м), 1,66 (1Н, м), 1,83 (4Н, м), 2,38 (ЗН, с), 3,21 (1Н, м), 4,24 (1Н, м). МС (ЕСУ) м/7: МАНІ" обчислено для СвіН-«МО: 116,11. Знайдено: 116,05. Стадія 2. трет-бутил (цис-3-гідроксициклопентил)метилкарбамат (114) - рос он / - з» М / -Т 113 114 До суміші цис-3-(метиламіно)уциклопентанолу 113 (1,59 ммоль) у ДХМ (20 мл) додали ди- трет-бутилдикарбонат (0,35 г, 1,59 ммоль) з наступним додаванням триєтиламіну (0,45 мл, 3,23 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім концентрували у вакуумі з отриманням жовтої олії, яку очистили за допомогою хроматографії з отриманням сполуки 114 (0,18 г, 52 95, за 2 стадії) у вигляді білої піни.І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6 1,46 (9Н, с), 1,64 (2Н, м), 1,79 (2Н, м), 1,94 (1Н, м), 2,18 (1Н, ддд, У ж 15,1, 9,2, 5,9 Гц), 2,83 (ЗН, с), 4,23 (2Н, м). 1 протон не спостерігався в СОСІ»з.МС (ЕС) м/7: МАНІ" обчислено для С11На2/МОз: 216,16. Знайдено: 216,15. Стадія 3. трет-бутил і(транс-3-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіїндол-2- іл)уоксиЇциклопентил)метилкарбамат (115)і) Вос он бос ок й М М / - -- -ьр / -Т (в) 114 115 Холодну як крига суміш трет-бутил (цис-3-гідроксициклопентил)метилкарбамату 114 (0,19 г, 0,88 ммоль), М-гідроксифталіміду (0,29 г, 1,78 ммоль) і трифенілфосфіну (0,46 г, 1,75 ммоль) у тетрагідрофурані (10 мл) обробили диізопропілазодикарбоксилатом (0,40 г, 1,98 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім концентрували у вакуумі до жовтої піни, яку очистили за допомогою хроматографії з отриманням сполуки 115 (0,19 г, що містить побічний продукт ОСІАЮ) у вигляді жовтої олії.Суміш використовували на наступній стадія без подальшого очищення . І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 1,69 (2Н, м), 2,04 (2Н, м), 2,20 (2Н, м), 2,77 (ЗН, с), 4,95 (2Н, м), 107,76 (2Н, м), 7,85 (2Н, м). МС (ЕСУ) м/7: МАНІ" обчислено для С1іоНа5М2О5: 361,18. Знайдено: 361,15. Стадія 4. трет-бутил Ігранс-3-(аміноокси)циклопентил|метилкарбамат (116) (в) Вос Вос М Ср 7 » М ср» / / (в) 115 116 Суміш трет-бутил ітранс-3-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоїндол-2- іл)уоксиЇциклопентил)метилкарбамату 115 (0,19 г, 0,53 ммоль) обробили гідратом гідразину (0,03 г, 0,60 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин.Тверду речовину відфільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі.Залишок розбавили ДХМ, і нерозчинну тверду речовину відфільтрували.Фільтрат концентрували у вакуумі з отриманням олії, яку очистили за допомогою хроматографії з отриманням сполуки 116 (0,09 г, 44 95 за 2 стадії) у вигляді світло-жовтої олії.І"Н ЯМР (400 МГц, СОС»): б 1,46 (9Н, с), 1,53 (1Н, м), 1,68 (2Н, м), 1,95 (ЗН, м), 2,72 (ЗН, с), 4,20 (1Н, м), 4,60 (1Н, ушир. с), 5,28 (2Н, ушир. с). МС (ЕСУ) м/7: МАНІ" обчислено для С11Нг2М2Оз: 231,17. Знайдено: 231,15. Стадія 5. трет-бутил (транс-3-((25,58)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2. Цокт-2- іл)карбоніліаміно)докси|Їциклопентил)метилкарбамат (117) Вос Ге) оте й і а но Кк 116 о.М с - - - Ж --- - - Ж Б (Й 56 Є 2 ЛЛ4бнн СТ н Ся 7 ул --М А--к, о ОР "Вос о О7Рр 1 117 До суміші (25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|Ї3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0,25 г, 0,90 ммоль, ОО52005/20572 А1, 2005) у ДХМ (20 мл) послідовно додали трет-бутил Ігрансо-3-(аміноокси)уциклопентил|метилкарбамат 116 (0,32 Г, 1,39 ммоль), 1- гідроксибензотриазол (0,18 г, 1,33 ммоль), ії 1-етил-(З-диметиламінопропіл) карбодіїмід гідрохлорид (0,26 г, 1,36 ммоль) при кімнатній температурі.Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом б годин, потім концентрували у вакуумі з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 117 (0,45 г, що містить певний побічний продукт) у вигляді білої піни.І"Н ЯМР (400 МГц, СОС»): 6 1,45 (9Н, с), 1,77 (1ОН, м), 2,31 (ІН, м), 2,72 (ЗН, с), 2,78 (ІН, дд, У - 11,3, 3,1 Гу), 3,15 (ІН, ушир. д, У - 14,1 Гц), 3,30 (1Н, ушир. с), 3,96 (1Н, ушир. д, У - 7,4 Гу), 4,60 (2Н, м), 4,90 (1Н, д, у - 11,3 Гц), 5,05 (1Н, д, У - 11,3 Гу), 7,40 (5Н, м). МС (ЕС) м/7: МАНІ" обчислено для Сг5На?7МаОб: 489,27. Знайдено: 489,20. Стадія б. трет-бутил (транс-3-((25,58)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіциклої|3.2.1|окт-2-іл|карбоніл)аміно)окси|циклопентил)метилкарбамат (118) і і ОХ,о. М '. Н М ан М ІН - -чх -М Д-к. -йї А М, "Вос ІФ) Ор Вос о он 117 118 Суміш трет-бутил (транс-3-((25,58)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2. Цокт-2- іл|карбоніл)аміно)окси|Їциклопентил)метилкарбамату 117 (0,90 ммоль) і Ра/С (0,50 г) у метанолі (20 мл) гідрогенізували при 30 фт.кв.д. при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш фільтрували через шар целіту і концентрували з отриманням сполуки 118 (0,40 г) у вигляді білої піни. І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 1,46 (9Н, с), 1,80 (9Н, м), 2,20 (1Н, м), 2,74 (ЗН, с), 3,11 (2Н, м), 3,70 (ІН, ушир. с), 3,83 (ІН, д, У - 7,4 Гц), 4,50 (1Н, ушир. с), 4,67 (1Н, м). 2 протони не спостерігалися в СОзОЮ. МС (ЕСУ) м/7: МАНІ" обчислено для СівНзоМаОв: 399,22. Знайдено: 399,15. Стадія 1. трет-бутил метилітрансо-3-((25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цокт-2-ілікарбоніл)аміно)окси|Їциклопентил)карбамат (119) о)о о... за ,Ї7"ф о --М М. -М, хто м "Вос й ОН Вос (в) (в) Ії он 118 119 До суміші трет-бутил (транс-3-(((25,5Н8)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|окт-2- ілкарбоніл)аміно)окси|Їциклопентил)метилкарбамату 118 (0,40 г, 1,00 ммоль) у піридині (10 мл) додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,24 г, 1,50 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З діб. Реакція виявила незначну конверсію у продукт шляхом "НЯМР. До суміші додали додатковий комплекс триоксиду сірки з піридином (0,46 г, 2,90 ммоль) і піридин (5 мл), і перемішування продовжували протягом 1 доби. Конверсія становила 50 95 шляхом "Н ЯМР, таким чином, додали більше комплексу триоксиду сірки з піридином (0,62 г, 3,90 ммоль) і піридину (10 мл), і перемішування продовжували протягом 1 доби. Тверду речовину відфільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок розбавили ДХМ і тверду речовину відфільтрували знову. Фільтрат концентрували у вакуумі, потім піддали хроматографії з отриманням сполуки 119 (0,20 г, 47 95, за З стадії) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОб): 6 1,46 (9Н, с), 1,87 (9Н, м), 2,19 (1Н, м), 2,74 (ЗН, с), 3,10 (ІН, д, У - 11,7 Гу, 3,27 (1Н, м), 3,91 (ІН, д, у - 7,0 Гц), 4,15 (ІН, ушир. с), 4,51 (1Н, ушир. с), 4,79 (1Н, м). 2 протони не спостерігалися в СОзО0Ю. МС (ЕС м/7: |М-НІ обчислено для СтівіНгоМаО»5: 477,17. Знайдено: 477,04. Стадія 8. /(25,5К)-М-ДЧтрансо-3-(метиламіно)циклопентилі|окси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (Сполука 45, Таблиця 1) Ма сети ху дн, радо ЯК я жим І ше сте зе меч вк й х -й н ІА сн вок г Є ОН НК в За Я он в Сполука 45, Таблиця 1 До суміші трет-бутил метилітранс-3-К(25,5Н)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цокт-2-ілікарбоніл)аміно)оксиЇциклопентил)ікарбамату 119 (0,20 г, 0,42 ммоль) у ДХМ (4,0 мл) додали трифтороцтову кислоту (0,20 мл) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин, потім при кімнатній температурі протягом 2 годин. Суміш концентрували у вакуумі з отриманням жовтої олії, потім розбавили діетиловим ефіром і обробили ультразвуком. Суспензію фільтрували з отриманням бруднувато-білої твердої речовини. Тверду речовину очистили, розтерши у порошок з метанолом і діетиловим ефіром з отриманням білої суспензії.Білу тверду речовину зібрали за допомогою вакуумної фільтрації (гігроскопічної) з отриманням залишку на фільтрувальному папері. Залишок промили метанолом і діетиловим ефіром, і промивні води були відкинуті. Залишок розчинили у воді і водний розчин ліофілізували до білої твердої речовини з отриманням Сполуки 45 (Таблиця 1) (45 мг, 22 95, як суміш діастереоіїзомерів, трифторацетатної солі) у вигляді білої твердої речовини. ІН ЯМР (400 МГц, 020): 6 1,72 (6Н, м), 1,98 (ЗН, м), 2,17 (1Н, м), 2,28 (1Н, м), 2,57 (ЗН, с), 2,98 (ІН, дд, д, у) - 12,1, 4,7 Гц), 3,19 (1Н, д, У - 11,7 Гц), 3,63 (1Н, м), 3,94 (ІН, д, У - 7,4 Гу), 4,07 (ІН, д, У - 3,1), 4,50 (1Н, д, У - 2,0 Гц). 2 протони не спостерігалися в О20. 196 ЯМР (376 МГц, 020): б -76,05. ВЕРХ: 90,9 96 МС (ЕСУ м/: |М-НІ обчислено для СізіНг2МаО75: 377,11. Знайдено: 377,05. Приклад 26 Натрій ІФ(25,58)-2-(1 Н-імідазол-4-ілметокси)карбамоїл|-7-оксо-1,6-діазабіцикло!|3.2. Цокт- біл-юкси)сульфоніл|оксиданид (Сполука 142, Таблиця 1) Гм ів) А рій о--м С Н М ІН А-к, о (в) о-35-ОМа о Стадія 1. трет-бутил. 4-Щ(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл)окси|метил)-1 Н-імідазол-1- карбоксилат (121) (є; Сн М о Гм Ге) є Вос--М р во он - і. .ж са ЧА 120 121. ОО До суміші 2-гідрокси-1 Н-ізоїндол-1,3(2Н)-діону (2.70 г, 16, ммоль), трет-бутил 4- (гідроксиметил)-1Н-імідазол-1-карбоксилату 120 (Вши.Спет.5ос., Уарап, 2002, Мо! 75, Мо 11, 2517-2526, 1,64 г, 8,27 ммоль) і трифенілфосфіну (4,34 г, 16,6 ммоль) у ТГФ (100 мл) повільно додали ОІАО (3,52 мл, 18,2 ммоль) при кімнатній температурі. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 121 (1,7 г, 61 95) у вигляді білої піни. І"Н ЯМР (400 МГц, СОС»): б 1,61 (9Н, с), 5,17 (2Н, м), 7,56 (1Н, с), 7,64 (2Н, м), 7,82 (2Н, м), 8,01 (1Н, с). МС (ЕСУ) м/7: МАНІ" обчислено для С17НівМзО5: 344,13. Знайдено: 344,08. Стадія 2. трет-бутил 4-Каміноокси)метилі-1 Н-імідазол-1-карбоксилат (122) вес ях вес 5-0 -- о--Ммне (в) 122 121 До суміші трет-бутил 4-(Ц(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл)уокси|метил)-1 Н-імідазол-1- карбоксилату 121 (1,72 г, 5,00 ммоль) у розчині ДХМ (20 мл) і етанолу (4 мл) додали гідрат гідразину (0,287 мл, 5,00 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, фільтрували і концентрували з отриманням залишку, який промили простим ефіром і метанолом з отриманням сполуки 122 (0,54 г, 51 95) у вигляді білої твердої речовини. І"Н ЯМР (400 МГц, СОС»): б 1,62 (9Н, м), 4,64 (2Н, с), 5,51 (2Н, ушир. с), 7,38 (1Н, с), 8,06 (1Н,с). МС (ЕСУ) м/7: МАНІ" обчислено для СеНієМзОз: 214,12. Знайдено: 214,09. Стадія3. трет-бутил о 4-Щ(((25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло ІЗ.2.Покт-2- іл)карбоніліаміно)окси|метил)-1 Н-імідазол-1-карбоксилат (123)Гм Вос-М -- о ях ом Вос--м У (і до». 122 о М ШО н! н М ІН І-- Д--о (Ф) орі о) Ор 1 123 До суміші (25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|Ї3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0,250 г, 0,905 ммоль) у ДХМ (10,0 мл) послідовно додали трет-бутил 4-Каміноокси)метилі-1 Н- імідазол-1-карбоксилат 122 (0,289 г, 1,358 ммоль), 1-гідроксибензотриазол (0,183 г, 1,358 ммоль) ії 1-етил-(З-диметиламінопропіл) карбодіїмід гідрохлорид (0,260 г, 1,358 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, розбавили ДХМ ії концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 123 (0,40 г, 94 95) у вигляді безбарвної олії. І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6 1,62 (9Н, с), 1,95 (ЗН, м), 2,34 (ІН, дд, У - 6,0, 14,4 Гу), 2,76 (ІН, д,У 11,6 Гц), 3,00 (1Н, м), 3,29 (1Н, с), 3,93 (1Н, д, у) - 6,8 Гц), 4,86 (ЗН, м), 5,06 (1Н, д, у - 11,6 Гу), 7,40 (6Н, м), 8,10 (1Н, с). Один протон не спостерігався у вологовмісткому СОСІз. МС (ЕСУ) м/7: МАНІ" обчислено для Сг2зНзоМ5Ов: 472,22. Знайдено: 472,11. Стадія А. трет-бутил А-ЦДОКе25,5А)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіциклої/3.2. Цокт-2- іл|карбоніл)аміно)окси|метил)-1 Н-імідазол-1-карбоксилат (124). о-м7 7 у о-м7 7 н Сн н С Д--к, А Д--к, (в) О стр 124 (Ф) Ге)! 123 Суміш трет-бутил 4-2 5,58)-6-(бензилокси)-7-оксо-1 ,6-діазабіцикло|3.2.1|окт-2- ілікарбоніл)аміно)окси|метил)-1 Н-імідазол-1-карбоксилату 123 (0,40 г, 0,85 ммоль) і Ра/С (0,10 г) у метанолі (15 мл) гідрогенізували при 1 атм при кімнатній температурі протягом 13 годин. Суміш фільтрували через шар целіту і концентрували з отриманням сполуки 124 (0,33 г, кількісн.) у вигляді білої піни. "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 1,63 (9Н, с), 1,80-2,20 (4Н, м), 3,08 (2Н, м), 3,69 (1Н, с), 3,82 (ІН, д, У - 7,6 Гц), 4,80 (2Н, с), 7,64 (1Н, с), 8,19 (1Н, с). 2 протони не спостерігалися в СОзОЮ. МС (ЕСУ) м/7: МАНІ" обчислено для СівНгаМ5Ов: 382,17, Знайдено: 382,10. Стадія 5. натрій ІЧ(25,55К)-2-К1 Н-імідазол-4-ілметокси)карбамоїл|-7-оксо-1,6- діазабіцикло|3.2.1|окт-біл-юкси)сульфоніл|оксиданид (Сполука 142, Таблиця 1) лем а ем а ВоС еої Л А, ей ХК я НА Й па а я Яке пан - -3-- т ен І м . ден нн я М ще ДЯ, й го сн о ОКО» Ма 12 Сполука 142, Таблиця 1 До суміші трет-бутил А-ЦДОЦКе25,5А)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіциклої/3.2. Цокт-2- ілкарбоніл)аміно)окси|метил)-1 Н-імідазол-1-карбоксилату 124 (0,33 г, 0,86 ммоль) у піридині (10,0 мл) додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,40 г, 2,60 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З діб і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням жовтої твердої речовини, яку очистили за допомогою іонообмінної смоли (форма Юоуех50 Ма", вода) з отриманням Сполуки 142 (Таблиця 1) (10,7 мг) у вигляді білої твердої речовини. І"Н ЯМР (400 МГц, 020): 6 1,57-1,76 (2Н, м), 1,86-1,99 (2Н, м), 2,79 (1Н, д, У - 12,4 Гу), 2,06 (ІН, д, у - 12,4 Гу), 3,83 (ІН, д, У - 7,2 Гц), 3,99 (1Н, м), 4,72 (2Н, с), 7,14 (1Н, с), 7,69 (1Н, с). З протони не спостерігалися в 020. ВЕРХ: 87 95. МС (ЕС м/: |М-Ма| обчислено для С11Н14М5О7ЗМа: 360,06. Знайдено: 359,97. Приклад 27 (25,58)-7-оксо-М-(2-(піридин-2-іл)етокси|-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксамід (Сполука 69, Таблиця 1)Л ОА, їв ',х. М чн М й Д-ку, в) ОоБОЗН Стадія 1. (25,5К)-6-(бензилокси)-7-оксо-М-(2-(піридин-2-ілуетокси|-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (126) й Мах Ге) но? , Ї 7 (е) у 125 щ - 1, Сн ОН ско ї С ц "1 й-о6 в " о о хм А-Мм. вп в) (в) 1 126 До розчину (25,5Н)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0,20 г, 0,72 ммоль) у сухому ДХМ (20 мл) додали 2-(2-(аміноокси)етил|піридину 125 (0,12 г, 0,86 ммоль, У. Мей. Спет. 1997, 40(15), 2363-2373), 1-гідроксибензотриазолу (0,14 г, 1,10 ммоль) їі 1-етил-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід гідрохлориду (0,20 г, 1,10 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, і потім концентрували під вакуумом. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії з отриманням (25,58)-6-(бензилокси)-7-оксо-М-(2-(піридин-2-ілуетокси|-1,6- діазабіцикло/3.2. Цоктан-2-карбоксаміду 126 (0,26 г, 9195) у вигляді прозорої густої олії. І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 1,62 (1Н, м), 1,95 (2Н, м), 2,30 (ІН, м), 2,75 (1Н, д, 9У- 11,6 Гу), 2,92 (1Н, д, 9У- 11,2 Гу), 3,24 (ЗН, м), 3,95 (1Н, д, 9У- 7,6 Гц), 4,27 (2Н, м), 4,87 (1Н, д, У- 11,2 Гу), 5,02 (1Н, д, 9уУ- 11,2Гу), 7,34 (6Н, м), 7,70 (ІН, д, 9У- 8,0 Гц), 7,79 (2Н, м), 8,53 (1Н, ушир. с). Стадія 2. (25,5К)-6-гідрокси- 7-оксо-М-(2-(піридин-2-іл)етокси|-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2- карбоксамід (127) (в)о о. М,о. А, М "М 7 рення Нн «Кн о Б М ХМ д- (в) он «А-Вап (в) ой 127 126 До розчину (25,58)-6-(бензилокси)-7-оксо-М-(2-(піридин-2-іл)етокси)|-1,6- діазабіцикло|3.2.Т|октан-2-карбоксаміду 126 (0,26 г, 0,65 ммоль) у метанолі (20 мл) додали 595 Ра/С (0,25 г). Суміш гідрогенізували при 10 фт.кв.д. в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 1 години. Каталізатор відфільтрували через целіт і фільтрат випарили з отриманням (25,5Н8)-6-гідрокси-7-оксо-М-(2-(піридин-2-ілуетокси|-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбоксаміду 127 (0,10 г, 5095) у вигляді білої піни. ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6 1,78 (1Н, м), 1,97 (1Н, м), 2,11 (1Н, м), 2,28 (1Н, м), 2,91 (1Н, д, У - 12,0 Гц), 3,20 (2Н, м), 3,70 (1Н, с), 3,97 (1Н, д, у - 7,6 Гц), 4,26 (2Н, м), 7,30 (2Н, м), 7,72 (2Н, м), 8,47 (1Н, с), 1 протон не спостерігався. Стадія 3. (25,5К)-7-оксо-М-(2-(піридин-2-іл)етокси)|-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (Сполука 69, Таблиця 1) з НІЩО щи я ут Мн га Мо ж С -я 5 в ль. СЕ ія С еВ зо 127 Сполука Б9, Таблиця 1 До розчину (25,5Н)-6-гідрокси-7-оксо-М-(2-(піридин-2-іл)етокси|-1,6-діазабіциклої|3.2. Токтан-2-карбоксаміду 127 (0,10 г, 0,33 ммоль) у сухому піридині (7 мл) в атмосфері азоту додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,30 г, 1,88 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин, фільтрували і випарили.Залишок очистили за допомогою ВЕРХ і ліофілізували з отриманням (25,5Н8)-7-оксо-М-(2-(піридин-2-іл/уетокси|-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/|3.2.1|октан-2-карбоксаміду Сполуки 69 (Таблиця 1) (0,00259, 295) у вигляді білої твердої речовини.ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): 6 1,83 (1Н, м), 1,91 (1Н, м), 2,08 (1Н, м), 2,21 (1Н, м), 3,06 (1Н, д, У - 12,0 Гу), 3,13 (2Н, т, У - 6,4 Гц), 3,25 (1Н, м), 3,86 (ІН, д, У - 7,2 Гц), 4,14 (1Н, с), 4,23 (2Н, т, 9 -6,4 Гу), 7,27 (1Н, м), 7,46 (ІН, д, 7 -8,0 Гц), 7,76 (1Н, м), 8,45 (1Н, д, У - 2,4 Гц), 2 протони не спостерігалися в СОзОЮ.ВЕРХ: 76,3965 МС (ЕС): м/7: (МІ - 385,06. Приклад 28 натрій ((25,5Н8)-7-оксо-2-Ц(5-оксопіролідин-3-іл)/окси|карбамоїл)-1,6-діазабіциклої|3.2.окт- б-іл|Іокси)усульфоніл)оксиданид (Сполука 150, Таблиця 1) (о) кощоя ні нн Д--к о о "о8ОзМа Стадія 1. (25,5К)-6-(бензилокси)-7-оксо-М-Ц(ЗА)-5-оксопіролідин-З-іл|окси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (129) з о й; АХ й ІЙ но Оо-мно о.Л, Нав, со і Сн М, Ва 7 М (в) (в) 0 й- о-ви 1 129 До розчину (25,5Н)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0,20 г, 0,72 ммоль) у сухому ДХМ (25 мл) додали (4Н)-4-(аміноокси)піролідин-2-он 128 (0,12 г, 0,86 ммоль, -). Мед.Спет. 1997, 40(15), 2363-2373), 1-гідроксибензотриазол (0,14 г, 1,10 ммоль), 1-етил-(З-диметиламінопропіл)укарбодіїмід гідрохлорид (0,20 г, 1,10 ммоль) і 4- диметиламінопіридин (0,13 г, 1,08 ммоль) при кімнатній температурі.Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, і потім концентрували під вакуумом.Залишок очистили за допомогою о колонкової хроматографії з отриманням (25,5Н)-6- (бензилокси)-7-оксо-М-(ЗА)-5-оксопіролідин-З3-іл|окси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбоксаміду 129 (0,22 г, 82905) у вигляді білої твердої речовини.І"Н ЯМР (400 МГц, СОС»): б 1,66 (1Н, м), 1,96 (2Н, м), 2,29 (1Н, м), 3,56 (2Н, м), 2,78 (ІН, д, У -12,0Гуц), 3,00 (1ТН, д, У - 12,0 Гу), 3,33 (1Н, с), 3,58 (2Н, м), 3,93 (ІН, д, У - 7,6 Гц), 3,93 (1Н, м), 4,84 (1Н, м), 4,88 (ІН, д, У - 12,0 Гу), 5,03 (1Н, д, У - 11,2Гу), 6,15 (ІН, ушир. с), 7,41 (5Н, м), 9,63 (ІН, ушир. с). Стадія 2. (25,5К)-6-гідрокси-7-оксо-М-(ЗА)-5-оксопіролідин-з3-іл|окси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (130) о ІФ) о кед ни й С Дн що й Ся Д-ь Ге) дув (Ф) (Ф) "он 129 130 До розчину (25,58)-6-(бензилокси)-7-оксо-М-Л(ЗА)-5-оксопіролідин-З-іл|окси)-1,6- діазабіцикло/3.2. Цоктан-2-карбоксаміду 129 (0,22 г, 0,59 ммоль) у метанолі (20 мл) додали 595 Ра/С (0,30 г). Суміш гідрогенізували при 10 фт.кв.д. в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 1 години.Каталізатор відфільтрували через целіт і фільтрат випарили з отриманням (25,5Н8)-6-гідрокси-7-оксо-М-(З3А)-5-оксопіролідин-З3-іл|окси)-1,6-діазабіцикло/3.2. Цоктан-2-карбоксаміду 130 (0,156 г, 93 95) у вигляді білої піни. І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): 6 1,79 (1Н, м), 1,97 (1Н, м), 2,09 (1Н, м), 2,22 (1Н, м), 2,46 (1 Н, д, У - 16,4 Гу), 2,64 (1Н, дд, 6,8 Гц, 18,0 Гу), 3,01 (1ТН, д, У - 11,6 Гц), 3,12 (1Н, м), 3,59 (ЗН, м), 3,85 (ІН, д, У - 7,2 Гу), 4,74 (1Н, м), З протони не спостерігалися в СОзО0. Стадія 3. натрій Ч(25,52К)-7-оксо-2-ПЦ(5-оксопіролідин-3-іл)окси|карбамоїл)-1,6- діазабіцикло|3.2.1|окт-6-іл|окси)усульфоніл)оксиданид (Сполука 150, Таблиця 1) ) ху х Жим тк --И з я я-- ї ій з нм и нн ня лан ТЕ ню, й ня М. ср г гей ям ЕІ Б) САМО Ма 30 Сполука 150, Таблиця 1 До розчину (25,58)-6-гідрокси- 7-оксо-М-(ЗА)-5-оксопіролідин-З3-іл|окси)-1,6- діазабіцикло/3.2.Поктан-2-карбоксаміду 130 (0,156 г, 0,55 ммоль) у сухому піридині (9 мл) в атмосфері азоту додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,40 г, 2,51 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин, потім фільтрували і випарили. До залишку додали простий ефір і отриману білу тверду речовину зібрали шляхом центрифугування. Білу тверду речовину очистили за допомогою колонки зі смолою ООУМЕХ БОМУХА з використанням води як елюенту і ліофілізували з отриманням натрій (К25,5Н8)-7-оксо- 2-І(5-оксопіролідин-З3-іл)/окси)їкарбамоїл)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|окт-6- іл|Іокси)усульфоніл)оксиданиду Сполуки 150 (Таблиця 1) (0,025 г, 1295) у вигляді білої твердої речовини. І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): 6 1,84 (1Н, м), 1,93 (1Н, м), 2,07 (1Н, м), 2,20 (1Н, м), 2,47 (1Н, д, У -18,0 Гц), 265(1Н, дд, У -6,4 Гці 18,0 Гу), 3,05 (1Н, д, у) - 11,6 Гц), 3,24 (1Н, м), 3,59 (2Н, м), 3,92 (1Н, д, У -6,8 Гц), 4,14 (1Н, м), 4,75 (1Н, м), 2 протони не спостерігалися в СОзОЮ. ВЕРХ: 97,3965 МС (ЕС: м/: (МІ - 362,97. Приклад 29 Натрій (((25,5Н8)-2-(1,4-оксазепан-2-ілметокси)карбамоїл|-7-оксо-1,6-діазабіциклої|3.2. Цокт- біл-юкси)сульфоніл|оксиданид (Сполука 13, Таблиця 1) М (в) (7 ох о МО й- (в) Оо5Оз3Ма Стадія 1. трет-бутил /2-ЦЩК25,58)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.1|окт-2- іл|карбоніл)аміно)окси|метил)-1,4-оксазепан-4-карбоксилат (132) Вос о М ВосХ. «І о ке но С о "Мне С Ї о ДІ ла ші 131 о УМ» два - 656253 ЯШиШ ТІ І Й Я н М Ін М Й ув 1 132 До розчину (25,5Н)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбонової кислоти1. (0,22 г, 0,80 ммоль) у сухому ДХМ (20 мл) додали трет-бутил 2-(аміноокси)метил|-1,4- оксазепан-4-карбоксилат 131 (0,23 г, 0,93 ммоль, О5 2010/0168080 і 2. Мей. Спет. 2008, 51, 4601-4608), 1-гідроксибензотриазол (0,15 Г, 1,12 ммоль) і 1-етил-(3- диметиламінопропіл)карбодіїмід гідрохлорид (0,21 г, 1,12 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії з отриманням трет-бутил 2- ПКК25,58)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.1|окт-2-ілікарбоніліаміно)окси|метил)-1,4- оксазепан-4-карбоксилату 132 (0,32 г, 8095) у вигляді прозорої густої олії. І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 1,46 (9Н, с), 1,62 (2Н, м), 2,01 (АН, м), 2,34 (1Н, м), 2,77 (1Н, м), 3,03 (2Н, м), 3,30 (2Н, м), 3,49 (1ТН, м), 3,57-4,00 (5Н,м), 4,11 (1Н, м), 4,89 (ІН, д, У - 11,6 Гц),5,04 (1Н, д, у - 11,6 Гц), 7,39 (5Н, м), 9,39 (1Н, м). Стадія 2. трет-бутил 2-ЦЦ4К25,5Н8)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіцикло/3.2. Цокт-2- іл|карбоніл)аміно)окси|метил)-1,4-оксазепан-4-карбоксилат (133) Вос Вос КІ М (є) о (1 о. Ж о М о М -0- Н Н Сн М. Ин Д--к М х б "о7 Ви (в) он 132 133 До розчину трет-бутил о 2-Ц(((25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|окт-2- ілкарбоніл)аміно)окси|метил)-1,4-оксазепан-4-карбоксилату 132 (0, 32 г, 0,63 ммоль) у метанолі (20 мл) додали 595 Ра/сС (0,30 г). Суміш гідрогенізували при 15 фт.кв.д. в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 1 години. Каталізатор відфільтрували через целіт і фільтрат випарили з отриманням трет-бутил 2-ЦЦ(25,5Н8)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіциклої|3.2.1|окт-2- іл)карбоніліаміно)окси|метил)-1,4-оксазепан-4-карбоксилату 133 (0,205 г, 7895) у вигляді безбарвної піни. ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 1,47 (9Н, с), 1,70-1,98 (4Н, м), 2,05 (1Н, м), 2,18 (1Н, м), 3,08 (2Н, м), 3,41-4,00 (1ОН, м), 4,06 (1Н, м), 2 протони не спостерігалися в СОзО0. Стадія 3. трет-бутил о 2-ЦЦ(25,5Н8)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|окт-2- іл)карбоніліаміно)окси|метил)-1,4-оксазепан-4-карбоксилат піридинова сіль (134) їе о г з о й з 7 м їх пк ит ШИ мет Тех з М к-т «в м що йон о М вен "Піридин До розчину трет-бутил 2-ЦЦК25,58)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіциклої|3.2.1|окт-2- ілІкарбоніл)аміно)окси|метил)-1,4-оксазепан-4-карбоксилату 133 (0,20 г, 0,48 ммоль) у сухому піридині (б мл) в атмосфері азоту додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,34 г, 2,14 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин, потім фільтрували і випарили. Залишок промили 4 рази простим ефіром з отриманням трет-бутил 2-ЦДЦ((25,58)-7- оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|окт-2-ілікарбоніліаміно)окси|метил)-1,4-оксазепан-4- карбоксилату піридинової солі 134 (0,16 г), яку використовували на наступній стадії без очищення. Стадія 4. натрій ІФ(25,58)-2-(1,4-оксазепан-2-ілметокси)карбамоїл|-7-оксо-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цокт-біл-окси)усульфоніл|оксиданид (Сполука 13, Таблиця 1) Вас Н ех щ я о Г З о ке дини ЗМ о ї З В ц 1 і ппопоосссор, пк 4 Не іо ЩІ А-н. 23 ай ово - Піридин о О50Ма 134 Сполука 13, Таблиця 1 До о розчину трет-бутил о 2-Щ(((25,5Н8)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|окт-2- ілкарбоніл)аміно)окси|метил)-1,4-оксазепан-4-карбоксилату піридинової солі 134 (0,16 г, 0,28 ммоль) у ДХМ (5 мл) по краплях додали трифтороцтову кислоту (0,30 мл, 3,89 ммоль) при 0 "с. Реакційну суміш перемішували протягом 1 години потім випарили. До залишку додали простий ефір і отриману білу тверду речовину зібрали шляхом центрифугування. Білу тверду речовину очистили за допомогою колонки зі смолою ООМУЕХ 50МУУХА з використанням води як елюенту і ліофілізували з отриманням натрій (((25,5Н8)-2-(1,4-оксазепан-2-ілметокси)карбамоїл|-7-оксо- 1,6-діазабіциклої|3.2.1|окт-біл-юкси)сульфоніл|Іоксиданиду Сполуки 13 (Таблиця 1) (0,04 г, 34965) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, 020): 6 1,68 (1Н, м), 1,79 (1Н, м), 1,93 (4Н, м), 2,97 (ІН, д, У - 11,2 Гц), 3,13 (2Н, м), 3,24 (2Н, м), 3,32 (1Н, м), 3,61 (1Н, м), 3,78-3,99 (4Н, м), 4,04 (2Н, м), 2 протони не спостерігалися в 020. ВЕРХ: 97,4965 МС (ЕСУ м/7: |МІ - 393,04. Приклад 30 Натрій |(((25,5Н8)-2-(1,4-оксазепан-б-ілокси)карбамоїл|-7-оксо-1,6-діазабіциклої3.2.1|окт-біл- Юкси)сульфоніл|оксиданид (Сполука 35, Таблиця 1) о)о. М о "о5ОзМа Використовуючи аналогічні методики, як описано вище, але з використанням трет-бутил 6- (аміноокси)-1,4-оксазепан-4-карбоксилат, отримали Сполуку 35 (Таблиця 1) як діастереоізомерну суміш у вигляді білої твердої речовини з 20 95 виходу. "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 1,82 (1Н, м), 1,94 (1Н, м), 2,07 (1Н, м), 2,23 (1Н, м), 3,00 (1Н, д, У - 12,0 Гу), 3,09 (1Н, д, У - 12,0 Гу), 3,21 (1Н, м), 3,44 (2Н, м), 3,63 (1Н, м), 3,85-4,04 (5Н, м), 4,15 (1Н, с), 4,36 (1Н, м), 2 протони не спостерігалися в СОзО0. ВЕРХ: 95,5965 МС (ЕС: м/7: (МІ - 379,01. Приклад 31 Натрій ((К25,5Н8)-2-Ц2-(1Н-імідазол-1-іл)/етокси|карбамоїл)-7-оксо-1,6-діазабіциклої|3.2.окт- б-іл|Іокси)усульфоніл)оксиданид (Сполука 100, Таблиця 1) Му р їси Мом С Нм ен Х- (в) О5ОзМа Використовуючи аналогічні методики, як описано вище, але з використанням О-(2-(1Н- імідазол-1-іл)етил)гідроксиламіну, отримали Сполуку 100 (Таблиця 1) у вигляді білої твердої речовини. І"Н ЯМР (400 МГц, 020): б 1,64-1,90 (4Н, м), 2,90 (1Н, д, У - 12,0 Гц), 3,06 (1Н, д, у - 12,0 Гу), 3,78 (ІН, д, У - 6,8 Гу), 4,00 (1Н, м), 4,06 (2Н, м), 4,15 (2Н, м), 6,89 (1Н, с), 7,09 (1Н, с), 7,67 (ІН,с). 2 протони не спостерігалися в 020. ВЕРХ: 87,4 95. МС (ЕС м/: |М-Ма| обчислено для С12Ні6М5О75: 374,08. Знайдено: 374,01. Приклад 32 Натрій Ч(25,58)-7-оксо-2-Ц(ЗА)-тетрагідрофуран-З-ілокси| карбамоїл)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|окт-6-іл|Іокси)усульфоніл)оксиданид (Сполука 95, Таблиця 1) (в) 07уо- й НО м ен й- (в) О5ОзМа Використовуючи аналогічні методики, як описано вище, але з використанням О-(ЗВ)- тетрагідрофуран-3-ілІгідроксиламіну, отримали Сполуку 95 (Таблиця 1) у вигляді білої твердої речовини. І"Н ЯМР (400 МГц, 020): б 1,62-1,83 (2Н, м), 1,90-2,03 (4Н, м), 2,94 (1Н, д, У - 12,8 Гу), 3,14 (ІН, д, У - 12,68 Гу), 3,60-3,73 (2Н, м), 3,75-3,93 (ЗН, м), 4,04 (1Н, м), 4,60 (ІН, м). 2 протони не спостерігалися в 020. ВЕРХ: 95,2 95. МС (ЕС м/: |М-Ма| обчислено для С11НієМзОв5: 350,07. Знайдено: 349,99. Приклад 33 Натрій Ч(25,58)-2-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-піразолої|3,4-с|піридин-4- іл)уоксиЇкарбамоїл)-7-оксо-1,6-діазабіциклої|3.2.окт-6-іл|іокси)сульфоніл)оксиданид (Сполука 70, Таблиця 1)А НМ ) 90-87 - Нм ен -К 2 ДА М о "о50зМа Стадія 1. трет-бутил и /4-(1,З-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл)окси|-1-метил-1,4,5,7- тетрагідро-6Н-піразоло|3,4-с|Іпіридин-6-карбоксилат (136) (в) М-оНн ке Фо Вос, о Ге) М й - у о 135 136 До суміші 2-гідрокси-1 Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон (2,95 г, 18,1 ммоль), трет-бутил 4-гідрокси-1- метил-1,4,5,7-тетрагідро-6бН-піразоло|3,4-с|Іпіридин-6-карбоксилату 135 (052005/245505 А1, 2,29 г, 9,04 ммоль) і трифенілфосфіну (4,74 г, 18,1 ммоль) у ТГФ (100 мл) повільно додали СІАЮ (3,85 мл, 19,9 ммоль) при кімнатній температурі.Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 136 (2,5 г, 35 90) у вигляді жовтої твердої речовини.ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»з): б 1,52 (9Н, с), 3,29 (2Н, м), 3,76 (ЗН, с), 4,25-5,16 (2Н, м), 5,44 (1Н, м), 7,80 (5Н, м). МС (ЕСУ) м/7: МАНІ" обчислено для СгоНгзМаОх5: 399,17. Знайдено: 399,11. Стадія 2. трет-бутил 4-(аміноокси)-1-метил-1,4,5,7-тетрагідро-6Н-піразолої|3,4-с|Іпіридин-6- карбоксилат (137) Вос, (е) М Вос, о-м М - - 56 ( 2:6Ь61 гц 6Йїї--7---- в» о-МНн. -М о) тп М у 136 137 До суміші трет-бутил /4-(1,З-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл)окси|-1-метил-1,4,5,7- тетрагідро-6Н-піразоло|3,4-с|Іпіридин-6-карбоксилату 136 (2,50 г, 6,27 ммоль) у розчині ДХМ (20 мл) і етанолу (4 мл) додали гідрат гідразину (0,360 мл, 6,27 ммоль) при кімнатній температурі.Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, фільтрували і концентрували з отриманням залишку, який промили простим ефіром і метанолом з отриманням сполуки 137 (1,06 г, 62 95) у вигляді білої піни.ІН ЯМР (400 МГц, СОС»): 6 1,50 (9Н, с), 2,88 (1Н, м), 3,76 (ЗН, с), 4,05 (1Н, м), 4,57 (1Н, м), 4,78-5,10 (2Н, м), 5,47 (2Н, м), 7,51 (1Н, с). МС (ЕСУ) м/7: МАНІ" обчислено для С1і2Н2їМаОз: 269,16. Знайдено: 269,10. Стадія 3. трет-бутил о 4-(((25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1| окт-2- іл)карбоніліаміно)окси|-1-метил-1,4,5,7-тетрагідро-6Н-піразолоїЇ3,4-с|Іпіридин-б-карбоксилат (138)Вос. М у Ге! -687 137 Вос. Ге) А, й М А, но "З 0о-Мм 7 МО Лан - Нм. Ман М -М 2 М, Й "о Вп М Й ов" 1 138 До суміші (25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|Ї3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0,250 г, 0,905 ммоль) у ДХМ (10,0 мл) послідовно додали трет-бутил 4-(аміноокси)-1-метил- 1,4,5,7-тетрагідро-6Н-піразоло|3,4-с|Іпіридин-б6-карбоксилат 137 (0,360 г, 1,358 ммоль), 1- гідроксибензотриазол (0,183 г, 1,358 ммоль) і 1-етил-(З-диметиламінопропіл) карбодіїмід гідрохлорид (0,260 г, 1,358 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, розбавили ДХМ і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 138 (0,42 г, 89 95) у вигляді білої піни. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6 1,50 (ОН, с), 1,62 (1Н, м), 2,00 (2Н, м), 2,32 (1Н, м), 2,70-3,10 (ЗН, м), 3,29 (1Н, с), 3,76 (ЗН, с), 4,06 (2Н, м), 4,58 (1Н, м), 4,88 (1Н, д, У - 11,6 Гу), 4,99 (2Н, м), 5,04 (ІН, д, у - 11,6 Гу), 7,42 (5Н, м), 7,60 (1Н, с). Один протон не спостерігався. МС (ЕСУ) м/7: МАНІ" обчислено для СовНз5МеОв: 527,26. Знайдено: 527,17. Стадія 4. трет-бутил 4-ЩК25,5НА)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіцикло!/3.2.1|окт-2- іл)карбоніліаміно)окси|-1-метил-1,4,5,7-тетрагідро-6Н-піразолоїЇ3,4-с|Іпіридин-б-карбоксилат (139). Вос, | Вос, (в) М | М у ой '. ой 1, - Нм ен й - НО мМ. ен -М 2 Д-к, в М. 2 Д--к М (в) о том в) "он 138 139 Суміш трет-бутил 4-2 5,58)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіциклої|3.2.1|окт-2- іл)карбоніліаміно)окси|-1-метил-1,4,5,7-тетрагідро-6Н-піразолоїЇ3,4-с|Іпіридин-б-карбоксилату 138 (0,42 г, 0,80 ммоль) і Ра/сС (0,13 г) у метанолі (20 мл) гідрогенізували при 1 атм. при кімнатній температурі протягом 13 годин. Суміш фільтрували через шар целіту і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 139 (0,33 г, 94 95) у вигляді білої твердої речовини. ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 1,51 (9Н, с), 1,80-2,30 (4Н, м), 3,07 (ЗН, м), 3,70 (1Н, м), 3,77 (ЗН, с), 3,90 (1Н, м), 4,23 (1Н, ушир. с), 4,45 (1Н, ушир. с), 4,98 (2Н, д, у - 8,4 Гц), 7,58 (ІН, ушир.с). 2 протони не спостерігалися в СОзО0. МС (ЕС м/7: |М-НІ обчислено для Ст19|Н27МеОбв: 435,20, Знайдено: 435,11. Стадія 5. трет-бутил 1-метил-4-(Ц((25,5Н8)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|окт-2- іл)карбоніліаміно)окси|-1,4,5,7-тетрагідро-6бН-піразоло|3,4-с|Іпіридин-6-карбоксилат (140) Вос, ЇЇ Вос, о М | М ом» ох - н М ІН -ОИ52И0И- - Н М чн -М 2 А-к, -М 2 Д-к М о ОН М (в) "о5озНн 139 140 До суміші трет-бутил 4-2 5,5Н)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.ПДокт-2- іл)карбоніліаміно)окси|-1-метил-1,4,5,7-тетрагідро-6Н-піразолоїЇ3,4-с|Іпіридин-б6-карбоксилату 139 (0,33 г, 0,76 ммоль) у піридині (10,0 мл) додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,35 г, 2,27 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 23 годин і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 140 (0,35 г, 90 95) у вигляді світло-жовтої піни.І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОб): 6 1,50 (9Н, с), 1,80-2,00 (4Н, м), 3,12 (ТІН, д, У - 11,2 Гц), 3,27 (2Н, м), 3,77 (ЗН, с), 3,96 (1Н, м), 4,16 (1Н, м), 4,30 (1Н, м), 4,50 (1Н, м), 5,00 (2Н, м), 7,58 (ІН, ушир.с). 2 протони не спостерігалися в СОзО0. МС (ЕСУ м/: |М-НІ обчислено для Ст1о|Н27МеО»5: 515,16. Знайдено: 515,04. Стадія 6. натрій /((25,5К)-2-Щ(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-піразолої|3,4-с|Іпіридин-4- іл)уоксиЇкарбамоїл)-7-оксо-1,6-діазабіциклої/3.2.1|окт-6-іл|!іокси)усульфоніл) оксиданид (Сполука 70, Таблиця 1) Ос, о а ра: шви: ше - нм шрот ак м ев М 5-5 М тих шк п вон Ж ше "овожа ї4й Сполука 70, Таблиця 1 До суміші трет-бутил 1-метил-4-(((25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2 1 |окт- 2-іл)|карбоніліаміно)окси|-1,4,5,7-тетрагідро-6бН-піразоло|3,4-с|Іпіридин-6-карбоксилату 140 (0,35 г, 0,68 ммоль) у ДХМ (8,0 мл) додали трифтороцтову кислоту (0,40 мл) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години, концентрували і промили простим ефіром. Білу тверду речовину збирали центрифугуванням. Сирий продукт очистили за допомогою іонообмінної смоли (форма Юожех5о Ма", вода) з отриманням Сполуки 70 (Таблиця 1) (30 мг) у вигляді білої твердої речовини як пари діастереоізомерів. ІН ЯМР (400 МГц, 020): 6111,67-1,82 (2Н, м), 1,90-2,02 (2Н, м), 2,72 (1Н, м), 2,86-2,95 (1Н, м), 3,13 (ІН, м), 3,28 (1Н, д, У - 14,4 Гу), 3,56 (ЗН, с), 3,72 (1ІН, д, У - 16,0 Гу), 3,87-4,10 (ЗН, м), 4,82 (ІН, с), 7,46 (1Н, с). З протони не спостерігалися в 020. ВЕРХ: 94,1 965 МС (ЕС м/: |М-Ма| обчислено для С14Ні9МеО79: 415,11, Знайдено: 415,03. Приклад 34 Натрій ІФ(25,5Н)-7-оксо-2-(піразолідин-4-ілокси)карбамоїлі|-1,6-діазабіциклої|3.2.1|окт-біл- Юкси)сульфоніл|оксиданид (Сполука 104, Таблиця 1) (в) нО- Дї, І о-М Нм Н Се А- (в) О5ОзМа Стадія 1. ди-трет-бутил и 4-М(1,З-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл)/окси|піразолідин-1,2- дикарбоксилат (142) (в) СОсне Го) Вос--му у. (9) | о- (е) 141 142 До суміші 2-гідрокси-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діону (1,72 г, 10,541 ммоль), ди-трет-бутил 4- гідроксипіразолідин-1,2-дикарбоксилату 141 (дошигпаї ої Апіїбіоїісв, 1993, Мої! 46, (12), 1866-1882, 1,52 г, 5,27 ммоль) і трифенілфосфіну (2,76 г, 10,54 ммоль) у ТГФ (50 мл) повільно додали СІАЮО (2,24 мл, 11,59 ммоль) при кімнатній температурі. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 142 (1,8 г, 79 95) у вигляді білої піни. ІН ЯМР (400 МГц, СОС»): б 1,48 (ОН, с), 1,52 (9Н, с), 3,30 (ІН, дд, У - 4,0, 13,6 Гц), 3,71 (ІН,35. д, 14,0 Гц), 4,11 (ТН, м), 4,50 (1Н, д, У - 13,2 Гц), 5,13 (ІН, ушир. с), 7,77 (2Н, м), 7,87 (2Н, м). МС (ЕСУ) м/7: МАНІ" обчислено для С21НговМзО;: 434,19. Знайдено: 434,10. Стадія 2. ди-трет-бутил 4-(аміноокси)піразолідин-1,2-дикарбоксилат (143)в) Вос-- Вос-- бе 0 ет Вос- Вос- (в) 142 143 До суміші ди-трет-бутил и 4-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл)окси|піразолідин-1,2- дикарбоксилату 142 (1,81 г, 4,18 ммоль) у розчині ДХМ (20 мл) і етанолу (4 мл) додали гідрат гідразину (0,240 мл, 4,18 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, фільтрували і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 143 (1,04 г, 83 95) у вигляді білої піни. ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 1,48 (18Н, м), 2,99 (1Н, м), 3,62 (1Н, м), 3,78 (ІН, дд, у - 5,6 Гці 12,0 Гу), 4,43 (2Н, м), 5,38 (2Н, ушир. с). МС (ЕСУ) м/7: МАНІ" обчислено для СізНоєМзО5: 304,19. Знайдено: 304,15. Стадія 3. ди-трет-бутил 4-((((25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло/3.2.1| окт-2- ілІкарбоніл)аміно)окси|піразолідин-1 2-дикарбоксилат (144) Вос-М (в) 1-о-кн, АД, Вос--М о но С 143 вості А М ан » ! о-Мм Мох Вос--М Н С в) Ко) Д--кх ) РИ б о 144 До суміші (25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|Ї3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0250 г, 0,905 ммоль) у ДХМ (10,0 мл) послідовно додали ди-трет-бутил 4- (аміноокси)піразолідин-1,2-дикарбоксилат 143 (0,411 г, 1,358 ммоль), 1-гідроксибензотриазол (0,183 г, 1,358 ммоль) і 1-етил-(З-диметиламінопропіл) карбодіїмід гідрохлорид (0,260 г, 1,358 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, розбавили ДХМ і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 144 (0,43 г, 85 95) у вигляді білої піни. І"Н ЯМР (400 МГц, СОС»): б 1,46 (18Н, с), 1,62 (1Н, м), 2,00 (2Н, м), 2,30 (1Н, м), 2,68 (1Н, м), 3,00 (2Н, м), 3,29 (1Н, с), 3,51 (1Н, м), 3,86 (1Н, м), 3,98 (1Н, м), 4,42 (1Н, м), 4,86 (1Н, м), 4,88 (ІН, д, У - 11,2 Гу), 5,04 (1Н, д, у - 11,2 Гц), 7,42 (5Н, м), 9,14 (1Н, м). МС (ЕСУ) м/7: МАНІ" обчислено для С27НаоМ5Ов: 562,29. Знайдено: 562,22. Стадія 4. ди-трет-бутил о 4-((((25,5Н8)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.1| -окт-2- іл)карбоніліаміно)окси|піразолідин-1 2-дикарбоксилат (145) (в)у. А, о І о-М І - Вос--М н Сн нн бос М о» Д-- ра Вос-" й Сн (в) Ко) РИ о "он 144 145 Суміш ди-трет-бутил 4-2 5,58)-6-(бензилокси) -7-оксо-1,6-діазабіцикло!|3.2.1|окт-2- ілІкарбоніл)аміно)окси|піразолідин-1 2-дикарбоксилату 144 (0,43 г, 0,80 ммоль) і Ра/С (0,14 г) у метанолі (15 мл) гідрогенізували при 1 атм при кімнатній температурі протягом З годин. Суміш фільтрували через шар целіту і концентрували з отриманням сполуки 145 (0,39 г, кількісн.) у вигляді світло-коричневої піни. І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 1,48 (18Н, с), 1,80-2,20 (АН, м), 3,02-3,13 (ЗН, м), 3,55 (1Н, м), 3,70 (1Н, м), 3,86 (1Н, м), 3,93 (1Н, м), 4,24 (1Н, м), 4,79 (1Н, м). 2 протони не спостерігалися в Сбозо0. МС (ЕС м/7: |М-НІ обчислено для СгоНз2гМ5Ов: 470,22. Знайдено: 470,14. Стадія 5. ди-трет-бутил. 4-((((25,5Н8)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1| окт-2- ілІкарбоніл)аміно)окси|піразолідин-1 ,2-дикарбоксилат (146)Вос (9) х е) М о- ,. Вос-- м А, ос Нм чн -- - -- -о- й М Вос М ан у Д-к о що о "о5оЗНн 145 146 До суміші ди-трет-бутил 4-2 5,5Н8)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|окт-2- ілікарбоніл)аміно)окси|піразолідин-1 2-дикарбоксилату 145 (0,39 г, 0,82 ммоль) у піридині (10,0 мл) додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,39 г, 2,48 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 23 годин і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 146 (0,31 г, 68 95) у вигляді білої піни. І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 1,48 (18Н, с), 1,80-2,20 (4Н, м), 3,07 (ІН, д, У - 12,4 Гу), 3,23 (2Н, м), 3,55 (1Н, м), 3,93 (2Н, м), 4,14 (1Н, м), 4,25 (ІН, д, У - 12,4 Гу), 4,81 (ІН, т, У - 5,6 Гц). 2 протони не спостерігалися в СОзО0Ю. МС (ЕСУ м/7: |М-НІ обчислено для СгоНзгМ5Оч15: 550,18. Знайдено: 550,05. Стадія 6. натрій ІФ(25,5К)-7-оксо-2-(піразолідин-4-ілокси)карбамоїл|-1,6- діазабіцикло/3.2. Цокт-біл-окси)сульфоніл|оксиданид (Сполука 104, Таблиця 1) Вадея я м мк дит Шо у ет т НЯ ди тр Вася В в що 1 ан ж НМ м М ше ук М, а ' ев оз Й КЖОзіча зай Сполука 104, Таблиця 1 До суміші ди-трет-бутил. 4-((((25,5Н8)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1| окт-2- іл)карбоніліаміно)окси|піразолідин-1 2-дикарбоксилату 146 (0,33 г, 0,60 ммоль) у ДХМ (5,0 мл) додали трифтороцтову кислоту (0,60 мл) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 години і при кімнатній температурі протягом 5,5 годин, концентрували і промили ефіром. Білу тверду речовину збирали центрифугуванням. Сирий продукт очистили за допомогою іонообмінної смоли (форма Юоуех50 Ма", вода) з отриманням Сполуки 104 (Таблиця 1) (22,5 мг) у вигляді білої твердої речовини. І"Н ЯМР (400 МГц, 020): 671,60-1,82 (2Н, м), 1,87-2,02 (2Н, м), 2,92 (1Н, д, у - 11,6 Гу), 3,08- 3,15 (ЗН, м), 3,25 (2Н, д, у - 13,6 Гц), 3,90 (1Н, д, У - 6,4 Гу), 4,01 (1Н, м), 4,79 (1Н, м). 4 протони не спостерігалися в 020. ВЕРХ: 93,18 95, МС (ЕС м/: |М-Ма| обчислено для СтіоНієМ5О7ЗМа: 350,08. Знайдено: 349,99. Приклад 35 Натрій Ч(25,58)-2-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-4,7-метаноіндазол-3- ілуметокси|карбамоїл)-7-оксо-1,6-діазабіцикло/3.2 1|окт-6-іл|Іикси)усульфоніл)оксиданид (Сполука 131, Таблиця, 1)/М. (в) сх о-Мми С М Х-к в) О5ОзМа Стадія 1. 2-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-4,7-метаноіндазол-З3-іл)уметокси|-1 Н-ізоїндол- 1,3(2Н)-діон (148)в) се ? че і ХУ) ХМ он ня но 147 148 (в) До суміші 2-гідрокси-1Н-ізоїндол-1,3(2Н)-діону (4,10 г, 25,2 ммоль), (1-метил-4,5,6,7- тетрагідро-1Н-4,7-метаноіндазол-3-іл)уметанолу 147 (2,24 г, 12,6 ммоль) і трифенілфосфіну (6,59 г, 25,2 ммоль) у ТГФ (100 мл) повільно додали БІАЮ (5,35 мл, 27,6 ммоль) при кімнатній температурі. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 148 (1,80 г, 62 95) у вигляді жовтої твердої речовини. ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6 1,10 (1Н, м), 1,24 (1Н, м), 1,61 (ІН, д, У - 10 Гц), 1,87 (ЗН, м), 3,33 (1Н, с), 3,42 (1Н, с), 3,71 (ЗН, с), 5,12 (2Н, м), 7,17 (2Н, м), 7,81 (2Н, м). МС (ЕСУ) м/7: МАНІ" обчислено для СівНівМзОз: 324,13. Знайдено: 324,08. Стадія 2. 3-Каміноокси)метил|-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-4,7-метаноіндазол (149) М Ї ХМ М ШЩЗ5ВЩ-0ЩЦЩЦ-щ, 111111 Х / но о-мн; () 148 149 До суміші /2-К1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-4,7-метаноіндазол-3-іл)уметокси|-1 Н-ізоіндол- 1,3(2Н)-діону 148 (1,80 г, 5,57 ммоль) у розчині ДХМ (20 мл) і етанолу (4 мл) додали гідрат гідразину (0,32 мл, 5,57 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, фільтрували і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 149 (0,68 г, 64 95) у вигляді безбарвної олії. І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6 1,09 (1Н, м), 1,26 (ІН, д, У - 6,0 Гц), 1,64 (1ІН, д, У - 8,68 Гу), 1,88 (2Н, м), 1,99 (1Н, м), 3,35 (2Н, д, У - 8,4 Гц), 3,79 (ЗН, с), 4,65 (2Н, АВа), 5,24 (2Н, ушир. с). МС (ЕСУ) м/7: МАНІ" обчислено для СтоНієМзО: 194,13. Знайдено: 194,08. Стадія 3. (25,5К)-6-(бензилокси)-М-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-4,7-метаноіндазол-3- ілуметокси|-7-оксо-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбоксамід (150) щщ Ге! М 1 ц АЛ 149 Оо-МНо "М (е) но ХМ 1 А,М.О ен м М М М чн (в) Ор Мох РА 150 1 До суміші (25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0,250 г, 0,905 ммоль) у ДХМ (10,0 мл) послідовно додали З3-Каміноокси)метил|-1-метил-4,5,6,7- тетрагідро-1Н-4,7-метаноіїндазол 149 (0,172 г, 1,358 ммоль), 1-гідроксибензотриазол (0,183 г, 1,358 ммоль) і 1-етил-(З-диметиламінопропіл) карбодіїмід гідрохлорид (0,260 г, 1,358 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, розбавили ДХМ ії концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 150 (0,34 г, 83 95) у вигляді білої піни. І"Н ЯМР (400 МГц, СОС»): б 1,08 (2Н, м), 1,25 (1Н, д, у - 6,4 Гц), 1,63 (2Н, м), 1,95 (5Н, м), 2,38 (1Н, м), 2,80 (1Н, м), 2,92 (1Н, м), 3,30 (1Н, с), 3,36 (2Н, с), 3,78 (ЗН, с), 3,94 (ІН, д, У - 7,6 Гц), 4,85 (ЗН, м), 5,03 (1Н, д, У - 11,2 Гц), 7,41 (5Н, м), 9,10 (1Н, с). МС (ЕСУ) м/7: МАНІ" обчислено для СгаНгоМ5Ох: 452,23. Знайдено: 452,15. Стадія 4. (25,5К)-6-гідрокси-М-|(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-4,7-метаноіїндазол-3-ілуметокси|-7-оксо-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбоксамід / /М. Ге) М. (Ф) КЕ А, ЖЕ А о-М г о-М С М чн М чн Д--к Д-к о Кеди о "он 150 151 Суміш (25,58)-6-(бензилокси)-М-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-4,7-метаноіндазол-3- ілуметокси|-7-оксо-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбоксаміду 150 (0,34 г, 0,75 ммоль) і Ра/С (0,12 г) у метанолі (15 мл) гідрогенізували при 1 атм при кімнатній температурі протягом З годин. Суміш фільтрували через шар целіту і концентрували з отриманням сполуки 151 (0,27 г, кількісн. виходу) у вигляді білої піни. І"Н ЯМР (400 МГц, СОз00): 671,14 (2Н, м), 123 (ІН, д, 7 -6,4 Гу), 166 (ІН, д,7У - 8,0 Гу), 1,85 (4Н, м), 2,03 (1Н, м), 2,21 (1Н, м), 3,02 (2Н, м), 3,42 (1Н, с), 3,45 (1Н, с), 3,68 (1Н, с), 3,76 (ЗН, с), 3,80 (ІН, д, у - 7,2 Гу), 4,71 (2Н, м). 2 протони не спостерігалися в СОзО0. МС (ЕСУ) м/7: МАНІ" обчислено для С17НгаМ5Ох: 262,18. Знайдено: 262,12. Стадія 5. натрій Ч(25,5К)-2-((1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-4,7-метаноіндазол-3- ілуметокси|карбамоїл)-7-оксо-1,6-діазабіцикло/3.2.1|окт-6-іл|Іикси)усульфоніл)оксиданид (Сполука 131, Таблиця 1)І м. - Ки з ск ен Шен - 7 шк ши ДИ з-кй те т М А м Мо о он о ОоБОжа 181 Сполука 131, Таблиця 1 До суміші (25,5Н8)-6-гідрокси-М-((1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-4,7-метаноіїндазол-3- ілуметокси|-7-оксо-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбоксаміду 151 (0,27 г, 0,75 ммоль) у піридині (10,0 мл) додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,35 г, 2,24 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 23 годин і концентрували з отриманням а залишку, який піддали обробці на колонці з іонообмінною смолою (форма Юоуех5О Ма", вода) з отриманням Сполуки 131 (Таблиця 1) (177 мг, 51 95) у вигляді білої твердої речовини. ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): бі 1,12 (2Н, м), 1,67 (ІН, д, у - 8,8 Гц), 1,80 (1Н, м), 1,91 (4Н, м), 2,08 (1Н, м), 2,20 (1Н, м), 3,05 (1Н, т, У - 12,4 Гу), 3,17 (1Н, м), 3,24 (1Н, с), 3,45 (1Н, с), 3,77 (ЗН, с), 3,87 (ІН, д, У - 5,6 Гц), 4,13 (1Н, с), 4,78 (2Н, м). Один протон не спостерігався в О2О. ВЕРХ: 91,05 95. МС (ЕС м/: |М-Ма| обчислено для С17Н22М5ОЗМа: 440,12. Знайдено: 440,00. Приклад 36 (25,58)-М-(1-метил-1Н-імідазол-5-ілуметокси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (Сполука 51, Таблиця 1) (о) НМ о-н-7 , й М ІН А- о о-5-он о Стадія 1. трет-бутил 3-Щ((25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.1| окт-2- іл|карбоніл)аміно)окси|метил)піперидин-1-карбоксилат (153)Вос.,но. 152 Вос. о-м Ж Д--, Д--н ів Ор с) Ов 1 153 До суміші (25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|Ї3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0250 г, 0,905 ммоль) у ДХМ (15,0 мл) послідовно додали трет-бутил /3- Каміноокси)метилі|піперидин-1-карбоксилат 152 (0,312 г, 1,358 ммоль), 1-гідроксибензотриазол (0,183 г, 1,358 ммоль) і 1-етил-(З-диметиламінопропіл) карбодіїмід гідрохлорид (0,260 г, 1,358 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, розбавили ДХМ і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 153 (0,37 г, 84 95) у вигляді білої піни. ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 1,45 (9Н, м), 1,53 (5Н, м), 1,90 (ЗН, м), 2,31 (ІН, м), 2,77 (ЗН, м), 102,97 (1Н, м), 3,30 (1Н, м), 3,70 (5Н, м), 4,88 (1Н, д, у - 11,6 Гц), 5,06 (1Н, д, у - 11,6 Гц), 7,42 (5Н,м). Один протон не спостерігався у вологовмісткому СОСІз. МС (ЕСУ) м/7: МАНІ" обчислено для С25Нз7МаОв: 489,2. Знайдено: 489,2. Стадія 2. трет-бутил 3-ЦДК25,5Н8)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|окт-2- іл|карбоніл)аміно)окси|метил)піперидин-1-карбоксилат (154) о (є)Вос. о-м». Вос. о-47» Нм чн 7 Н С Дн Д--к, ва: о Ор о Кол 154 153 Суміш трет-бутил 3-ЦОК25,58)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|окт-2- іл|карбоніл)аміно)окси|метил)піперидин-1-карбоксилату 153 (0,40 г, 0,82 ммоль) і Ра/С (0,13 г) у метанолі (20 мл) гідрогенізували при 1 атм при кімнатній температурі протягом З годин. Суміш фільтрували через шар целіту і концентрували з отриманням сполуки 154 (0,33 г, кількісн. виходу) у вигляді білої піни. ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): бі 1,28 (1Н, м), 1,45 (ТОН, м), 1,68 (1Н, м), 1,80 (4Н, м), 2,04 (1Н, М), 2,20 (1Н, м), 2,75 (1Н, м), 2,84 (1Н, м), 3,10 (2Н, м), 3,74 (5Н, с), 4,02 (1Н, м). Два протони не спостерігалися в СОзОЮ. МС (ЕС) м/7: МАНІ" обчислено для СівНзіМаОв: 399,2. Знайдено: 399,1. Стадія 3. трет-бутил о 3-ЦЦ((25,5Н8)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|окт-2- іл|карбоніл)аміно)окси|метил)піперидин-1-карбоксилат (155) о (о)Вос. о-н7. Вос. о-м-х. сур З З А ( «А (аКжаЯ' ст ео ша І о 07 сон 07 о он 154 155 о До суміші трет-бутил 3-2 5,5Н8)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|окт-2- ілкарбоніл)аміно)окси|метил)піперидин-1-карбоксилату 154 (0,33 г, 0,83 ммоль) у піридині (4,0 мл) додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,38 г, 2,48 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 23 годин і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 155 (0,33 г, 83 95) у вигляді білої піни. І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): 01,30 (1Н, м), 1,42 (1ОН, м), 1,67 (1Н, м), 1,90 (4Н, м), 2,08 (1Н, М), 2,20 (1Н, м), 2,70 (1Н, м), 2,85 (1Н, м), 3,10 (ТН, д, У - 12,0 Гу), 3,26 (1Н, м), 3,74 (2Н, м), 3,88 (2Н, м), 4,15 (2Н, м). Два протони не спостерігалися в СОзО0. МС (ЕС м/7: |М-НІ обчислено для СтівіНгоМаО»5: 477,2. Знайдено: 477,1. Стадія 4 (25,54К4)-М-(1-метил-1Н-імідазол-5-іл)метокси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.Поктан-2-карбоксамід (Сполука 51, Таблиця 1).о оВас. пе а щи я меча реч сіль ж я шт М ші а-к ме пла: ща ут ери я ТЕй ще 4 й млн Си що й. Дн о бев-аМ с -5-он Ге да ї5 Сполука 51, Таблиця 1 До суміші о трет-бутил 3-Щ((25,5Н8)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої3.2 1 |окт-2- ілікарбоніл)аміно)окси|метил)піперидин-1-карбоксилату 155 (0,33 г, 0,69 ммоль) у ДХМ (8,0 мл) додали трифтороцтову кислоту (0,40 мл) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом З годин, концентрували і промили простим ефіром, ЕІЮАс і ДХМ з отриманням ТЕА солі Сполуки 51 (Таблиця 1) (62 мг) у вигляді білої твердої речовини як пари діастереомерів. ІН ЯМР (400 МГц, 020): 611,21 (1Н, м), 1,58-2,06 (8Н, м), 2,72 (ІН, т, У - 12,0 Гц), 2,80 (1Н, т, У - 12,0 Гу), 2,98 (1Н, д, У - 11,2 Гу), 3,21 (2Н, м), 3,40 (1Н, д, у - 11,6 Гц), 3,72 (1Н, м), 3,79 (ІН, м), 3,93 (ІН, д, У - 7,2 Гц), 4,08 (1Н, с). Три протони не спостерігалися в Ого. ВЕРХ: 92,31 965 МС (ЕСУ м/: |М-НІ обчислено для СізіНгіМаО75: 377,1. Знайдено: 377,0. Приклад 37 Натрій (25,58)-М-(морфолін-2-ілметокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан- 2-карбоксамід (Сполука 152, Таблиця 1) (е) А, поши? (в) М "НН А-е о 0-5-ОМа о Стадія 1. трет-бутил 2-0 К25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.1| окт-2- іл|карбоніл)аміно)окси|метиліморфолін-4-карбоксилат (157)Вос. о Моро то-мн о Ж, сло 156 Вос ЛХ ме ше си па ас ММ.Я ен С о Но М Ден А- д- ІФ) ОВп о "ОВп 1 157 До суміші (25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0250 г, 0,905 ммоль) у ДХМ (15,0 мл) послідовно додали трет-бутил 2- Каміноокси)метилІморфолін-4-карбоксилат 156 (0,317 г, 1,358 ммоль), 1-гідроксибензотриазол (0,183 г, 1,358 ммоль) і 1-етил-(З-диметиламінопропіл) карбодіїмід гідрохлорид (0,260 г, 1,358 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, розбавили ДХМ і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 157 (0,35 г, 79 95) у вигляді безбарвної олії. ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 1,45 (9Н, м), 1,60 (1Н, м), 1,90 (2Н, м), 2,30 (1Н, м), 2,78 (2Н, м), 3,00 (2Н, м), 3,30 (1Н, м), 3,56 (1Н, м), 3,70 (1Н, м), 3,87 (6Н, м), 4,92 (1Н, д, у - 11,6 Гу), 5,06 (ІН, д, У - 11,6 Гу), 7,42 (5Н, м), 9,36 (1Н, с). МС (ЕС м/: |М-НІ обчислено для СгаНззіМаО;: 489,2. Знайдено: 489,2. Стадія 2. трет-бутил 2-ЦЦК25,5Н8)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіцикло/3.2. Цокт-2- іл|карбоніл)аміно)окси|метиліморфолін-4-карбоксилат (158)о |в) Вос Л, Вос., Ж, смутто-м , мотроТо-м Н М ан Со М ан - - - Ф) А-кх, Е М, (є ОВп о он 157 158 Суміш трет-бутил 2-Ц(К25,58)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.1|окт-2- іл|карбоніл)аміно)окси|метилуморфолін-4-карбоксилату 157 (0,35 г, 0,71 ммоль) і Ра/С (0,12 г) у метанолі (20 мл) гідрогенізували при 1 атм при кімнатній температурі протягом З годин. Суміш фільтрували через шар целіту і концентрували з отриманням сполуки 158 (0,29 г, кількісн. виходу) у вигляді білої піни. І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): 671,46 (9Н, м), 1,79 (1Н, м), 1,92 (1Н, м), 2,04 (1Н, м), 2,19 (1Н, м), 2,80 (1Н, м), 2,90 (1Н, м), 3,08 (2Н, м), 3,49 (1Н, м), 3,68 (2Н, м), 3,90 (6Н, м). 2 протони не спостерігалися в СОзОЮ. МС (ЕСУ) м/7: МАНІ" обчислено для С17НгоМаО;: 401,2. Знайдено: 401,2. Стадія 3. трет-бутил о 2-ЦЦ(25,5Н8)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|окт-2- іл|карбоніл)аміно)окси|метиліморфолін-4-карбоксилат (159) Ге) (Ф)Вос.. АЛ, Вос. терто-м ХЛ моурто-м х ще М чн -0-- ще М що Д--к А-к, о "он (в) оБОЗН 158 159 До суміші трет-бутил 2-ЦЦ4К25,58)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіциклої/3.2.1|окт-2- іл)карбоніліаміно)докси|метилуморфолін-4-карбоксилату 158 (0,29 г, 0,72 ммоль) у піридині (5,0 мл) додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,34 г, 2,17 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 23 годин і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 159 (0,29 г, 83 95) у вигляді білої піни. І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 1,46 (9Н, с), 1,82 (1Н, м), 1,90 (1Н, м), 2,09 (1Н, м), 2,22 (1Н, м), 202,78 (1Н, м), 2,90 (ІН, м), 3,10 (1Н, д, у - 11,6 Гу), 3,22 (ІН, м), 3,50 (1Н, м), 3,68 (1Н, м), 3,90 (6Н, м), 4,14 (1Н, м). Два протони не спостерігалися в СОзО0. МС (ЕСУ м/7: |М-НІ обчислено для С17Н27МаОчо5: 479,2. Знайдено: 479,1. Стадія 4. Натрій (25,5К)-М-(морфолін-2-ілметокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксамід (Сполука 152, Таблиця 1) а ї доб. М ст тд -ч А я н ї Є ра ї яп ду - я, шк й Н ові птн меш МН чи ій о ей І Ї чн А тд 1 б ово с ОКОюМа 155 Сполука 152, Таблиця 1 До суміші трет-бутил 2-Щ(((25,5Н8)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої3.2 1 |окт-2- ілкарбоніл)аміно)окси|метиліморфолін-4-карбоксилату 159 (0,29 г, 0,60 ммоль) у ДХМ (8,0 мл) додали трифтороцтову кислоту (0,40 мл) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом З годин, концентрували і промили простим ефіром з отриманням Сполуки 152 (Таблиця 1) як ТЕА солі, яку потім перетворили у натрієву сіль шляхом обробки з Юоулех 50 з отриманням відповідної натрієвої солі (74 мг) у вигляді білої твердої речовини як пари діастереомерів. ІН ЯМР (400 МГц, 020): 61711,60-2,10 (4Н, м), 2,98-3,18 (ЗН, м), 3,20-3,35 (ЗН, м), 3,80 (1Н, т, у 12,1Гцу), 3,90-4,18 (6Н, м). Три протони не спостерігалися в 020. ВЕРХ: 98,23 965 МС (ЕСУ м/: |М-Ма| обчислено для С12Н19МаОвЗМа: 379,1. Знайдено: 379,0. Приклад 38 25,58)-7-оксо-М-(піперидин-25-ілметокси)-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід о) Нн М «кчо-к- Се д-- о в) о-5-ОоН о) Стадія 1. трет-бутил. 25-(((25,5НА)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло/3.2.1| окт-2- іл|карбоніл)аміно)окси|метил)піперидин-1-карбоксилат (161) ВосМ. ек т то-МНн о С о ? Вос (в) А, 160 М АЛ но С а-М т, М чн С) Н М ан Д--кй т 9) Вп б ов 1 161 До суміші (25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|Ї3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0250 г, 0,905 ммоль) у ДХМ (15,0 мл) послідовно додали трет-бутил 25- Каміноокси)метилі|піперидин-1-карбоксилат 160 (0,312 г, 1,358 ммоль), 1-гідроксибензотриазол (0,183 г, 1,358 ммоль) і 1-етил-(З-диметиламінопропіл) карбодіїмід гідрохлорид (0,260 г, 1,358 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, розбавили ДХМ і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 161 (0,35 г, 80 95) у вигляді білої піни. ІН ЯМР (400 МГц, СОС»): б 1,41 (9Н, м), 1,61 (6Н, м), 1,97 (2Н, м), 2,29 (1Н, м), 2,78 (ЗН, м), 2,97 (1Н, м), 3,26 (1Н, м), 3,70 (1Н, м), 3,99 (2Н, м), 4,15 (1Н, м), 4,51 (1Н, м), 4,88 (1Н, д, У - 11,6 Гу), 5,06 (1Н, м), 7,42 (5Н, м). Один протон не спостерігався у вологовмісткому СОС Із. МС (ЕС м/7: |М-НІ обчислено для С2г5Нз5МаОв: 487,2. Знайдено: 487,1. Стадія 2. трет-бутил 25-ЦЦ25,5Н8)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіциклої/3.2. Цокт-2- ілкарбоніл)аміно)окси|метил)піперидин-1-карбоксилат (162). Вос р Вос Хй М яд-М У, М чо Од - Ся М М о "Вп (о) Кон! 161 162 Суміш трет-бутил 25-ЦЦ(25,58)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіциклої|3.2. Цокт-2- іл)карбоніліаміно)окси|метил/)піперидин-1-карбоксилату 161 (0,40 г, 0,82 ммоль) і Ра/сС (0,13 г) у метанолі (20 мл) гідрогенізували при 1 атм при кімнатній температурі протягом З годин. Суміш фільтрували через шар целіту і концентрували з отриманням сполуки 162 (0,27 г, кількісн. виходу) у вигляді білої піни. "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0б): 611,45 (9Н, с), 1,60 (5Н, м), 1,80 (2Н, м), 1,93 (1Н, м), 2,04 (1Н, М), 2,21 (1Н, м), 2,84 (ІН, м), 2,99 (1Н, м), 3,31 (1Н, м), 3,68 (1Н, с), 3,89 (1Н, с), 4,02 (ЗН, м), 4,47 (1Н, м). Два протони не спостерігалися в СОзОЮ. МС (ЕС) м/7: МАНІ" обчислено для СівНзіМаОв: 399,2. Знайдено: 399,1. Стадія 3. трет-бутил о 25-ЦЦ((25,5Н8)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2. Цокт-2- іл)карбоніліаміно)окси|метил)піперидин-1-карбоксилат (163) Вос ? Вос 7 М сечо М со дя - о "он о) М оБОЗН 162 163 До суміші трет-бутил 25-ЦЦ25,5Н8)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіциклої/3.2. Цокт-2- ілкарбоніл)аміно)окси|метил)піперидин-1-карбоксилату 162 (0,33 г, 0,83 ммоль) у піридині (4,0 мл) додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,38 г, 2,48 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 23 годин і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 163 (0,24 г, 69 95) у вигляді білої піни.І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): бі 1,45 (ТОН, м), 1,63 (4Н, м), 1,84 (2Н, м), 1,92 (1Н, м), 2,06 (1Н, м), 2,21 (1Н, м), 2,87 (1Н, м), 3,09 (1Н, м), 3,24 (2Н, м), 3,91 (2Н, м), 4,03 (1Н, м), 4,11 (1Н, м), 4,46 (1Н, м). Два протони не спостерігалися в СОзО0. Стадія 4. (25,5К)-7-оксо-М-(піперидин-25-ілметокси)-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксамід (164) Бос у Н р М о-М 1, М о-М 1, дн - Од.М М о "о5озЗн Ге. "о5ОоЗНн 163 164 До суміші трет-бутил 2-Щ(((25,5Н8)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої3.2 1 |окт-2- ілікарбоніл)аміно)окси|метил)піперидин-1-карбоксилату 163 (0,27 г, 0,58 ммоль) у ДХМ (8,0 мл) додали трифтороцтову кислоту (0,40 мл) при 0 "С.Суміш перемішували при 0 "С протягом З годин, концентрували і промили простим ефіром, Е(ОАс і ДХМ з отриманням сполуки 164 (53 мг) у вигляді білої піни. "Н ЯМР (400 МГц, 020): б 1,20 (2Н, м), 1,36 (1Н, м), 1,60 (5Н, м), 1,77 (2Н, м), 1,90 (1Н, м), 2,65 (1Н, м), 2,82 (1Н, м), 3,00 (1ІН., м), 3,15 (2Н, м), 3,70(1Н, м), 3,80 (2Н, м), 3,90 (1Н, с). Три протони не спостерігалися в 020. ВЕРХ: 95,22 96 МС (ЕСУ м/: |М-НІ обчислено для СізіНгіМаО75: 377,1. Знайдено: 377,0. Приклад 39 (25,58)-7-оксо-М-(піперидин-2В-ілметокси)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої3.2.1|октан-2- карбоксамід Ге) Н й о-м й М ен й--ь. (Ф) ОБОЗН Стадія 1. трет-бутил. 25-(((25,5НА)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло/3.2.1| окт-2- іл|карбоніл)аміно)окси|метил)піперидин-1-карбоксилат (166) Вос М Оо-МН / С НО Іо 165 сучго Мн Нм ен д-- вай о "ОВп 0 ов ! 169 До суміші (25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0250 г, 0,905 ммоль) у ДХМ (15,0 мл) послідовно додали трет-бутил 25- Каміноокси)метилі|піперидин-1-карбоксилат 165 (0,312 г, 1,358 ммоль), 1-гідроксибензотриазол (0,183 г, 1,358 ммоль) і 1-етил-(З-диметиламінопропіл) карбодіїмід гідрохлорид (0,260 г, 1,358 ммоль) при кімнатній температурі.Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, розбавили ДХМ і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 169 (0,35 г, 80 95) у вигляді білої піни.І"Н ЯМР (400 МГц, СОС»): 6 1,41 (9Н, м), 1,61 (6Н, м), 1,97 (2Н, м), 2,29 (1Н, м), 2,78 (ЗН, м), 2,97 (1Н, м), 3,26 (1Н, м), 3,70 (1Н, м), 3,99 (2Н, м), 4,15 (1Н, м), 4,51 (1Н, м), 4,88 (ІН, д, У - 11,6 Гу), 5,06 (1Н, м), 7,42 (5Н, м). Один протон не спостерігався у вологовмісткому СОС Із.МС (ЕС м/7: |М-НІ обчислено для С25Нз5МаОв: 487,2. Знайдено: 487,1. Стадія 2. трет-бутил 25-ЦЦ25,5Н8)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіциклої/3.2. Цокт-2- іл|карбоніліаміно)окси|метил)піперидин-1-карбоксилат (170)Вос (о) Вос о х |, М о-к М о-к7 1, Н м Лан " М. Мен Д--к й-, о) "ОВп в) он 169 170 Суміш трет-бутил 25-ЦЦ(25,58)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіциклої|3.2. Цокт-2- іл|карбоніл)аміно)окси|метил)піперидин-1-карбоксилату 169 (0,40 г, 0,82 ммоль) і Ра/С (0,13 г) у метанолі (20 мл) гідрогенізували при 1 атм при кімнатній температурі протягом З годин. Суміш фільтрували через шар целіту і концентрували з отриманням сполуки 170 (0,27 г, кількісн. виходу) у вигляді білої піни. І"Н ЯМР (400 МГц, СОз3О0): 611,45 (9Н, с), 1,60 (5Н, м), 1,80 (2Н, м), 1,93 (1Н, м), 2,04 (ІН, М), 2,21 (1Н, м), 2,84 (ІН, м), 2,99 (1Н, м), 3,31 (1Н, м), 3,68 (1Н, с), 3,89 (1Н, с), 4,02 (ЗН, м), 4,47 (1Н, м). Два протони не спостерігалися в СОзО0. МС (ЕСУ) м/7: МАНІ" обчислено для СівНзіМаОв: 399,2. Знайдено: 399,1. Стадія 3. трет-бутил о 25-ЦЦ((25,5Н8)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2. Цокт-2- іл)карбоніліаміно)окси|метил/)піперидин-1-карбоксилат (171) Вос 7 Вос р М о-к» М Оо-М щи н М ан й М чн м А- й "он о ООН 170 171 До суміші трет-бутил 25-ЦЦ25,5Н8)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіциклої/3.2. Цокт-2- іл)карбоніліаміно)окси|метил)піперидин-1-карбоксилату 170 (0,33 г, 0,83 ммоль) у піридині (4,0 мл) додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,38 г, 2,48 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 23 годин і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 171 (0,24 г, 69 95) у вигляді білої піни. І"Н ЯМР (400 МГц, СОз3О0): 6 1,45 (1ОН, м), 1,63 (4Н, м), 1,84 (2Н, м), 1,92 (1Н, м), 2,06 (1Н,20. м), 2,21 (ІН, м), 2 87 (1Н, м), 3,09 (1Н, м), 3,24 (2Н, м), 3,91 (2Н, м), 4,03 (1Н, м), 4,11 (1Н, м), 4,46 (1Н, м). Два протони не спостерігалися в СОзО0. Стадія 4. (25,5К)-7-оксо-М-(піперидин-2В-ілметокси)-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксамід (172) Вос 9) Н (9) й о-м й он" н М ан М чн ра Ак, о О5ОозН іо) ОБОоЗН 171 172 До суміші трет-бутил 2-Щ(((25,5Н8)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|окт-2- ілікарбоніл)аміно)окси|метил)піперидин-1-карбоксилату 171 (0,27 г, 0,58 ммоль) у ДХМ (8,0 мл) додали трифтороцтову кислоту (0,40 мл) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом З годин, концентрували і промили простим ефіром, ЕІОАс і ДХМ з отриманням сполуки 172 (53 мг) у вигляді білої твердої речовини. І"Н ЯМР (400 МГц, 020): 6 1,38 (2Н, м), 1,54 (ІН, м), 1,75 (5Н, м), 2,01 (2Н, м), 2,85 (1Н, м), 3,00 (1Н, м), 3,21 (ІН, м), 3,36 (2Н., м), 3,91 (ЗН, м), 4,08 (1Н, с). Три протони не спостерігалися в рго. ВЕРХ: 95,22 96 МС (ЕСУ м/: |М-НІ обчислено для СізіНгіМаО75: 377,1. Знайдено: 377,0. Приклад 40 (25,58)-М'-ацетил-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2-карбогідразид (Сполука 16, Таблиця 2)і) КО не М й М о О5ОН Стадія 1. (25,5К)-М'-Ацетил-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбогідразид (174) 6) (Ф) А дн о А, Н М.Х но 173 ваш: ш М " о М м з-к Їм о ОВп (в) ОВп 1 174 До суміші (25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|Ї3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0,200 г, 0,720 ммоль, О52005/20572 АТ) у ДХМ (6,0 мл) послідовно додали ацетогідразид 173 (0,090 г, 1,085 ммоль), 1-гідроксибензотриазол (0,147 г, 1,085 ммоль), 1-етил-(З-диметиламіно пропіл) карбодіїмід гідрохлорид (0,208 г, 1,085 ммоль) і М,М-диметиламінопіридин при кімнатній температурі.Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, розбавили ДХМ і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 174 (0,14 г, 60 95) у вигляді білої піни.І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 1,60 (1Н, м), 1,96 (2Н, м), 2,06 (ЗН, с), 2,34 (1Н, м), 3,09 (1Н, м), 31501Н, д, у) - 12 Гу), 3,32 (1Н, м), 401 (ІН, д, У - 8,4 Гц), 4,90 (1Н, д, у - 11,2 Гу), 5,07 (1Н, д, У -11,2 Гу), 7,26-7,44 (5Н, м), 7,74 (ІН, ушир. с), 8,54 (1Н, ушир. с).МС (ЕС): м/2 МАНІ" обчислено для Сів6НгіМаОх: 333,16. Знайдено: 333,21. Стадія 2. (25,5К)-М'-Ацетил-б-гідрокси- 7-оксо-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбогідразид (175) Ге) (в) Н н зр» зр» па - о Га яке о х 174 ов 175 Суміш (25,58)-М'-ацетил-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2 1|октан-2- карбогідразиду 174 (0,14 г, 0,43 ммоль) і Ра/С (0,070 г) у метанолі (10 мл) гідрогенізували при 1 атм при кімнатній температурі протягом З годин.Суміш фільтрували через шар целіту і концентрували з отриманням сполуки 175 (0,10 г, 95 95) у вигляді білої піни.І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 1,71-1,78 (1Н, м), 1,88-1,93 (1Н, м), 2,04 (ЗН, с), 2,06-2,09 (1Н,м), 2,24-2,29 (1Н, м), 3,13 (1Н, м), 3,22 (1Н, д, У - 12 Гу), 3,69 (1Н, м), 3,93 (ІН, д, у - 8,4 Гц). З протони не спостерігалися в СОзО0Ю.МС (ЕС): м/2 МАНІ" обчислено для СеНі5МаОх: 243,11. Знайдено: 243,18.Стадія 3. (25,5К)-М'-Ацетил-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбогідразид (Сполука 16, Таблиця 2)сх : СХ і В Нв сш що що п що ще й п - пк її М Т б й кл п-- її я ку -- га г о СавОозА 175 Сполука 16, Таблиця 2 До суміші (25,5Н8)-М'-ацетил-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбогідразиду 175 (0,10 г, 0,41 ммоль) у піридині (5,0 мл) додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,19 г, 1,24 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 23 годин і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням Сполуки 16 (Таблиця 2) (0,040 г, 30 95) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, 020): 6 1,64-1,69 (1Н, м), 1,76-1,81 (1Н, м), 1,88-1,98 (4Н, м), 2,03-2,09 (ІН,м), 3,03 (ІН, д, У - 12,0 Гц), 3,20 (1Н, м), 4,00 (1Н, м), 4,05 (1Н, м). З протони не спостерігалися в рго. ВЕРХ: 89,2 96 МС (ЕС): м/: |М-НІ обчислено для СеНізМаО75: 321,05. Знайдено: 321,05. Відповідну натрієву сіль сполуки 16 (Таблиця 2) отримали наступним способом: До суміші (25,58)-М'-ацетил-б-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2,октан-2-карбогідразиду 175 (0,20 г, 0,78 ммоль) у піридині (10,0 мл) додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,37 г, 2,35 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин і концентрували з отриманням а залишку, який піддали очищенню за допомогою іонообмінної смоли (форма Бомжехбо Ма", вода) і з колонкою з оберненою фазою з отриманням натрієвої солі Сполуки 16 (Таблиця 2) (42 мг) у вигляді білої твердої речовини. ІН ЯМР (400 МГц, 020): б 1,64-1,69 (1Н, м), 1,76-1,81 (1Н, м), 1,88-1,98 (АН, м), 2,03-2,09 (1Н, м), 3,03 (ІН, д, У - 12,0 Гц), 3,20 (1Н, м), 4,00 (1Н, м), 4,05 (1Н, м). З протони не спостерігалися в рго. ВЕРХ: 96,5 96 МС (ЕС м/: |М-Ма| обчислено для СеНізМ.О7ЗМа: 321,05. Знайдено: 321,05. Приклад 41 (25,58)-М'-метил-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбогідразид (Сполука 1, Таблиця 2) 7 рія ї С у о О5ОозН Стадія 1. трет-бутил 2-Щ(25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.П|окт-2- ілІкарбоніл)-1-метилгідразинкарбоксилат (177) (в) о о ун» но? , | м | Ї І 176 ом М 4 -- гтукос й- в) М в) ОВп А- о ОВп 1 177 До розчину (25,5Н)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0,2 г, 0,72 ммоль) у сухому ДХМ (10 мл) додали трет-бутил 1-метилгідразинкарбоксилат 176 (0,16 г, 1,08 ммоль), 1-гідроксибензотриазол (0,15 г, 1,08 ммоль), 1-етил-(3- диметиламінопропіл)карбодіїмід гідрохлорид (0,21 г, 1,08 ммоль) і 4-диметиламінопіридин (0,13 г, 108 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, і потім концентрували під вакуумом. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії з отриманням трет-бутил 2-Ц(25,5Н8)-6-(бензилокси)-7- оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.1|окт-2-ілікарбоніл)-1-метилгідразинкарбоксилату 177 (0,25 г, 8695) у вигляді прозорої густої олії. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6 1,46 (ОН, с), 1,58 (1Н, м), 1,97 (2Н, м), 2,37 (1Н, м), 3,04-3,16 (5Н, м), 3,29 (1Н, м), 3,96 (ІН, д, У - 6,8 Гц), 4,90 (1ТН, д, У - 11,2 Гц), 5,05 (1Н, д, У - 11,6Гц), 7,38 (5Н, м), 8,32 (1Н, ушир. с). Стадія 2. трет-бутил 2-((25,5Н8)-6-гідрокси-7-оксо-1 ,6-діазабіциклої|3.2.1|окт-2-іл)ікарбоніл)-1- метилгідразинкарбоксилат (178) в) | (в) -о м. -о М. тд - КД (9) М в) М М М о ОВп в) ОН 177 178 До о розчину трет-бутил /2-((25,5Н)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|окт-2- іл)карбоніл)-1-метилгідразинкарбоксилату 177 (0,29 г, 0,72 ммоль) у метанолі (15 мл) додали 595 Ра/с (0,3 г). Суміш гідрогенізували при 10 фт.кв.д. в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 1 години. Каталізатор відфільтрували через целіт і фільтрат випарили з отриманням трет-бутил 2-Щ(25,5Н8)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіциклої|3.2.Покт-2-ілІікарбоніл)-1- метилгідразинкарбоксилату 178 (0,22 г, 9895) у вигляді безбарвної піни. ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 1,46 (9Н, с), 1,74 (1Н, м), 1,92 (1Н, м), 2,07 (1Н, м), 2,26 (1Н, м), 3,01-3,22 (5Н, м), 3,71 (1Н,м), 3,88 (1Н, м), 2 протони не спостерігалися в СОзО0. Стадія 3. трет-бутил 1-метил-2-((25,5Н8)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|окт-2- ілкарбоніл/гідразинкарбоксилат піридинова сіль (179) й Й о и МО ящ ост, ж НН й й мг вн. а ОМ м, А ай їн о ОЗОН піридин 178 І чї7а До розчину трет-бутил 2-(Ц(25,58)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.1Т|окт-2-ілІікарбоніл)- 1-метилгідразинкарбоксилату 178 (0,22 г, 0,7 ммоль) у сухому піридині (10 мл) в атмосфері азоту додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,56 г, 3,5 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин, фільтрували і випарили з отриманням трет-бутил 1-метил-2-((25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.Покт-2- іл)карбонілгідразинкарбоксилату піридинової солі 179 (0,33 г сирого), яку використовували на наступній стадії без очищення. Стадія 4. М,М,М-трибутилбутан-1-аміній Ч(25,5К)-2-Ц2-(трет-бутоксикарбоніл)-2- метилгідразинілікарбоніл)-7-оксо-1,6-діазабіцикло/3.2.1|окт-6-іл|Іикси)усульфоніл)оксиданид (180) ; о ; о - і - - о. п. Ж і шт Ко» а А ккд й р-ні й й й, й аю й | Ган піридин - Ш овОх ва о М ї80 трет-бутил 1-метил-2-(25,5Н8)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|окт-2- іл)карбонілгідразинкарбоксилат піридинову сіль 179 (0,33 г, 0,7 ммоль) ввели у концентрований водний розчин мононатрієвого дигідрофосфату (12 мл) так, щоб отримати рН 4. Суміш промили етилацетатом, потім додали тетрабутил амонію гідросульфат (0,136 г, 0,4 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Суміш екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл), і екстракти об'єднали, висушили над сульфатом натрію і випарили з отриманням М,М,М-трибутилбутан-1-аміній Ч(25,58)-2-Ц2-(трет-бутоксикарбоніл)-2- метилгідразинілікарбоніл)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.1|окт-6-іл|Іикси)усульфоніл)оксиданиду 180 (0,31 г, 7095) у вигляді білої твердої речовини. ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 1,00 (12Н, т, У - 7,2 Гу), 1,18 (ЗН, м), 1,46 (12Н, м), 1,66 (12Н, м), 1,94 (2Н, м), 2,15 (1Н, м), 2,38 (1Н, м), 2,84 (1Н, д, у - 11,2 Гу), 3,29 (8Н, м), 3,87 (1Н, м), 3,93 (ІН, д,7-8,0 Гц), 4,35 (1Н, с), 8,98 (1Н, ушир. с). Стадія 5. (25,5К)-М'-метил-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразид (Сполука 1, Таблиця 2): с. ЗСо. ОБО Ви" о раса 180 Сполука 1, Таблиця 2 До розчину / М.,М,М-трибутилбутан-1-аміній (К25,58)-2-Ц2-(трет-бутоксикарбоніл)-2- метилгідразинілікарбоніл)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.1|окт-6-іл|Іикси)усульфоніл)оксиданиду 180 (0,31 г, 0,49 ммоль) у ДХМ (20 мл) по краплях додали трифтороцтову кислоту (1,2 мл, 15,55 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин, потім випарили. До залишку додали простий ефір і отриману білу тверду речовину зібрали шляхом центрифугування. Тверду речовину розтерли у порошок з ацетонітрилом (2 х) і білу тверду речовину збирали центрифугуванням. Білу тверду речовину очистили за допомогою ВЕРХ і ліофілізували з отриманням (25,58)-М'-метил-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2- карбогідразиду Сполуки 1 (Таблиця 2) (0,01 г, 6,9 95) у вигляді білої твердої речовини.І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОб): 6 1,77 (2Н, м), 1,95 (1Н, м), 2,05 (1Н, м), 2,97 (5Н, м), 3,16 (1ТН, д, У 12,0 Гу), 3,26 (4Н, м), 3,89 (1Н, д, У - 7,6 Гу), 4,06 (ІН, м), З протони не спостерігалися в Сбозо0. МС (ЕСУ: м/» (М-НІ - 293,04. Приклад 42 (28,55)-7-оксо-М'-(фенілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2- карбогідразид (Сполука 64, Таблиця 2) ноМ. у, А- о; О5ОЗН Стадія 1. (2К,5К)-6-(бензилокси)-7-оксо-М'-(фенілкарбоніл)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2- карбогідразид (182) Н в) (в) М. л - росмн СА. АХ, но о) М М 181 о м - 37» Їм о Мова о Вп 1 182 До розчину (25,5Н)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0,25 г, 0,90 ммоль) у сухому ДХМ (20 мл) додали бензогідразид 181 (0,118 г, 1,35 ммоль), 1- гідроксибензотриазол (0,19 г, 1,35 ммоль), 1-етил-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід гідрохлорид (0,26 г, 1,35 ммоль) і 4-(диметиламіно)піридин (0,16 г, 1,35 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, і потім концентрували під вакуумом. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії з отриманням (28,58)-6-(бензилокси)-7-оксо-М'-«(фенілкарбоніл)-1 ,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2- карбогідразиду 182 (0,35 г, 9895) у вигляді білої твердої речовини. І"Н ЯМР (400 МГц, СОС»): 6 1,58-1,74 (1Н, м), 2,02 (2Н, м), 2,36 (1Н, м), 3,11 (1Н, д, У - 12,0 Гц), 3,22 (ІН, д, У - 12,0 Гц), 3,32 (ІН, с), 4,0541Н, д, У - 7,2 Гц), 4,90 (ІН, д, У - 11,2 Гу), 5,04 (ІН, д, У - 11,6 Гц), 7,41 (7Н, м), 7,51 (1Н, м), 7,79 (2Н, д, У - 8,4 Гц), 8,74 (1Н, ушир. с), 8,79 (ІН, ушир. с). Стадія 2. (2К,5К)-6-гідрокси-7-оксо-М'-(фенілкарбоніл)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2- карбогідразид (183) (в) (в) Нн н СХ, СХ, о М м о М м Їх, Їх Ге) ОВп Ге) Ген! 182 183 До розчину (2Н,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-М'-(фенілкарбоніл)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразиду 182 (0,33 г, 0,88 ммоль) у метанолі (20 мл) додали 595 Ра/С (0,40 г). Суміш гідрогенізували при 10 фт.кв.д. в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 1 години. Каталізатор відфільтрували через целіт і фільтрат випарили з отриманням (28,5НА)-6-гідрокси-7- оксо-М'-(фенілкарбоніл)-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбогідразиду 183 (0,19 г, 8995) у вигляді безбарвної піни. ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): 6 1,80 (1Н, м), 1,98 (1Н, м), 2,07 (1Н, м), 2,33 (1Н, м), 3,20 (1Н, д, У - 11,6 Гу), 3,35 (1Н, м), 3,74 (ІН, с), 4,02 (ІН, д, У - 7,6 Гу), 7,47 (2Н, м), 7,57 (1Н, м), 7,86 (2Н, м), З протони не спостерігалися в СОзО0Ю. Стадія 3. (2К,55)-7-оксо-М'-(фенілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразид (Сполука 64, Таблиця 2)с ! о че: о Али а ЗА тн а Й зд й: ся ш- у -- оно - г ши з! мо 5 мо уні дм Що о шн а вон 184 Сполука 54, Таблиця 2 До розчину /(28,5Н)-6-гідрокси-7-оксо-М'-(фенілкарбоніл)-1,6-діазабіцикло|3.2.Поктан-2- карбогідразиду 183 (0,197 г, 0,69 ммоль) у сухому піридині (7 мл) в атмосфері азоту додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,44 г, 2,76 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин, фільтрували і випарили. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії з наступною ВЕРХ на препаративній колонці Х-Вгідде-30х100 мм і ліофілізували З отриманням (28,55)-7-оксо-М'-(фенілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбогідразиду Сполуки 64 (Таблиця 2) (0,05 г, 16,795) у вигляді білої твердої речовини. І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 1,83 (1Н, м), 1,99 (1Н, м), 2,10 (1Н, м), 2,33 (1Н, м), 3,29-3,39 (2Н, м), 4,09 (ІН, д, у - 7,2 Гц), 4,19 (1Н, с), 7,49 (2Н, м), 7,56 (1Н, м), 7,89 (2Н, м), З протони не спостерігалися в СОзОЮ. ВЕРХ: 98,2965 МС (ЕС м/: (МІ - 383 Приклад 43 (28,55)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М'-(трифторацетил)-1,6-діазабіцикло/3.2 1|октан-2- карбогідразид (Сполука 89, Таблиця 2) в)вас. М.М З Вій "М 1, о М м р в) ОБОЗН Стадія 1. (2К,5К)-6-(бензилокси)-7-оксо-М'-(трифторацетил)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2- карбогідразид (185) о) вас. М о АХ туром, ЕЗС М. но о ВШ СА 184 о СА ----- ув о М ОВп Ге) "ОВп 1 185 До розчину (25,5Н)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0,25 г, 0,90 ммоль) у сухому ДХМ (20 мл) додали 2,2,2-трифторацетогідразид 184 (0,17 г, 1,35 ммоль, Аїагіст), 1-гідроксибензотриазол (0,19 Г, 1,35 ММОЛЬ), 1-етил-(3- диметиламінопропіл)карбодіїмід гідрохлорид (0,26 г, 1,35 ммоль) і 4-(диметиламіно)піридин (0,16 г, 1,35 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували у вакуумі Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії з отриманням (2Н8,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-М'-(трифторацетил)-1,6- діазабіцикло/3.2.Цоктан-2-карбогідразиду 185 (0,224 г, 6595) у вигляді білої твердої речовини. І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6 1,62(1Н, м), 2,01 (2Н, м), 2,33 (1Н, м), 2,99 (1Н, д, У - 12,0 Гу), 3,07 (ІН, д, у - 12,0 Гу), 3,34 (ІН, с),4,03(1Н, д, У - 7,2 Гц), 4,90 (ІН, д, у - 11,2 Гу), 5,04 (ІН, д, У - 11,6 Гу), 7,39 (5Н, м), 8,59 (1Н, ушир. с), 8,68 (1Н, ушир. с). Стадія 2. (22,5К)-6-гідрокси-7-оксо-М'-(трифторацетил)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2- карбогідразид (186)(в) 9) Н Ч і мене ме не --Яз,пт-дяхл т ж л -ялйлт -- в СА Ок М р р о ОВп о он 185 186 До розчину (28,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-М'-(трифторацетил)-1,6-діазабіцикло|3.2. Цоктан-2- карбогідразиду 185 (0,224 г, 0,58 ммоль) у метанолі (20 мл) додали 595 Ра/С (0,30 г). Суміш гідрогенізували при 10 фт.кв.д. в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 1 години. Каталізатор відфільтрували через целіт і фільтрат випарили з отриманням (2Н8,5НА)-6-гідрокси-7- оксо-М'-(трифторацетил)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбогідразиду 186 (0,15 г, 8895) у вигляді безбарвної піни. "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): 6 1,77 (1Н, м), 1,95 (1Н, м), 2,06 (1Н, м), 2,30 (1Н, м), 3,17 (1Н, м), 3,33 (1Н, м), 3,73 (1Н, с), 3,97 (1Н, д, у - 7,2 Гц), З протони не спостерігалися в СОзО0Ю. Стадія 3. (2К,55)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М'-(трифторацетил)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2- карбогідразид (Сполука 89, Таблиця 2) вони порве п ши ни ШИ Мі і Е у пи г ше А 0 я 185 Сполука 89, Таблиця 2 До розчину /(28,58)-6-гідрокси-7-оксо-М'-«(трифторацетил)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразиду 186 (0,15 г, 0,51 ммоль) у сухому піридині (9 мл) в атмосфері азоту додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,38 г, 2,37 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин, фільтрували і випарили. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії з наступною ВЕРХ на препаративній колонці Х-Вгідде-30х100 мм і ліофілізували З отриманням (28,55)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М'-(трифторацетил)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбогідразиду Сполуки 89 (Таблиця 2) (0,02 г, 10,595) у вигляді білої твердої речовини. ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): 6 1,81 (1Н, м), 1,96 (1Н, м), 2,06 (1Н, м), 2,32 (1Н, м), 3,05 (1Н, д, У 11,6 Гу), 3,31 (ІН, м), 4,01 (ІН, д, У - 8,0 Гц), 4,16 (1Н, с), З протони не спостерігалися в Сбозо0. ВЕРХ: 92,695 МС (ЕС м/7: МІ - 375 Приклад 44 (28,55)-М'««метилсульфоніл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2 1|октан-2- карбогідразид (Сполука 90, Таблиця 2) онМ. 7,, наес-5- М Й Ге) М й о ООЗН Стадія 1. (2К,5К)-6-(бензилокси)-М'-(метилсульфоніл)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразид (188)он Ге) пом. (в) Д Насос МН. о, но о кож МЕ М 187 9) М - - 6 - - - - Я » ува р о ОВп ГФ) ОВп 1 188 До розчину (25,5Н)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0,67 г, 2,42 ммоль) у сухому ДХМ (60 мл) додали метансульфоногідразид 187 (0,40 г, 3,63 ммоль), 1-гідроксибензотриазол (0,44 г, 3,63 ммоль), 1-етил-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід гідрохлорид (0,72 г, 3,63 ммоль) і 4-(диметиламіно)піридин (0,44 г, 3,63 ммоль) при кімнатній температурі.Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували у вакуумі Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії з отриманням (2Н8,5Н)-6-(бензилокси)-М'(метилсульфоніл)-7-оксо-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбогідразиду 188 (0,37 г, 42905) у вигляді білої твердої речовини.І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 1,67(1Н, м), 2,02 (2Н, м), 2,26 (1Н, м), 2,79 (ІН, д, у - 11,6 Гу), 3,02 (ЗН, с), 3,09 (ІН, д, у - 12,8 Гу), 3,32 (ІН, с), 412 (1Н, д, У - 6,68 Гц), 4,89 (ІН, д, у - 11,2 Гу), 5,03 (1Н, д, у - 11,2 Гц), 7,16 (ІН, ушир. с), 7,39 (5Н, м), 9,08 (1Н, ушир. с). Стадія 2. (2К,5К)-6-гідрокси-М'-(метилсульфоніл)-7-оксо-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2- карбогідразид (189) (в) Н / о, М А, о, М.АХ, р Ме нас-? М Нзоті Н М в) М о - -- - -- -ь М М х Ге) "Вп о он 188 189 До розчину (28,5Н)-6-(бензилокси)-М'(метилсульфоніл)-7-оксо-1,6-діазабіциклої3.2.1|октан- 2-карбогідразиду 188 (0,37 г, 1,044 ммоль) у метанолі (35 мл) додали 5 95 Ра/С (0,40 г). Суміш гідрогенізували при 10 фт.кв.д. в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 1 години.Каталізатор фільтрували через целіт і фільтрат випарили з отриманням (2Н,5Н)-6-гідрокси-М'- (метилсульфоніл)-7-оксо-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбогідразиду 189 (0,276 г, 99 95) у вигляді безбарвної піни.ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): 6 1,78 (1Н, м), 1,95 (1Н, м), 2,06 (1Н, м), 2,24 (1Н, м), 3,01 (ЗН, с), 3,03 (ІН, д, У - 12,0 Гу), 3,14 (1Н, д, У - 11,6 Гц), 3,69 (1Н, с), 3,91 (1Н, д, у - 7,6 Гу), З протони не спостерігалися в СОзО0Ю.Стадія 3. (2К,55)-М'(метилсульфоніл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2- карбогідразид (Сполука 90, Таблиця 2) о в о ню ие нен М пев в я 7 ж Я Он о Сон 189 Сполука ЗО, Таблиця 2 До розчину (2Н8,58)-6-гідрокси-М'-(метилсульфоніл)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.Поктан-2- карбогідразиду 189 (0,276 г, 0,99 ммоль) у сухому піридині (18 мл) в атмосфері азоту додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,70 г, 4,37 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин, фільтрували і випарили.Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії з наступним розтиранням у порошок з сумішшю Меон: ДХМ: Ефіру (11:17 (4 Х) з отриманням /(2Н,55)-М'(метилсульфоніл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбогідразиду Сполуки 90 (Таблиця 2) (0,12 г, 34 95) у вигляді білої твердої речовини.І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): 6 1,81 (1Н, м), 1,96 (1Н, м), 2,06 (1Н, м), 2,32 (1Н, м), 3,05 (1Н, д, У - 11,6 Гу), 3,31 (1Н, м), 4,01 (ІН, д, У - 8,0Г), 4,16 (ІН, с), З протони не спостерігалися вСбозо0. ВЕРХ: 91,895 МС (ЕС м/: (МІ - 357 Приклад 45 (25,58)-М'«(циклопентилкарбоніл)- 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразид (Сполука 38, Таблиця 2) Ф)о. М. А, М ', М їй М, о О5ОЗН Стадія 1. (25,5К)-6-(бензилокси)-М'-(циклопентилкарбоніл) -7-оксо-1,6- діазабіциклоЇ3.2.ПЦоктан-2-карбогідразид (191) Н о М в) МН» но" ». о Ї 190 М» М -- - - - - -7 9) ОВп А-к о ОВп 1 191 До розчину (25,5Н)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0,25 г, 0,90 ммоль) у сухому ДХМ (20 мл) додали циклопентанкарбоксигідразид 190 (0,173 г, 1,35 ММОЛЬ), 1-гідроксибензотриазол (0,19 Г, 1,35 ммоль), 1-етил-(3- диметиламінопропіл)карбодіїмід гідрохлорид (0,26 г, 1,35 ммоль) і 4-(диметиламіно)піридин (0,16 г, 1,35 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, і потім концентрували під вакуумом. Залишок очистили з отриманням (25,5К)-6-(бензилокси)-М'-(циклопентилкарбоніл)-7-оксо-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбогідразиду 191 (0,33 г, 9495) у вигляді білої твердої речовини. І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 1,50-2,00 (11Н, м), 2,23-2,38 (1Н, м), 2,60-2,70 (1Н, м), 3,05 (1Н, д,у 12,0 Гц), 3,20 (ІН, д, у - 12,0 Гц), 3,30 (1Н, с), 3,98 (ІН, м), 4,90 (1Н, д, у) - 11,2 Гц), 5,04 (ІН, д, У - 11,6 Гу), 7,30-7,48 (5Н, м), 7,85 (1Н, ушир. с), 8,60 (1Н, ушир. с). МС (ЕСУ) м/: МІ" - 387 Стадія 2. (25,5К)-М'(циклопентилкарбоніл)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2- карбогідразид (192) в) Н | (9) у Н (Ф) М. и, о М. М у М о ОВп Ге) ОН 191 192 До розчину (25,5К)-6-(бензилокси)-М'-(циклопентилкарбоніл)-7-оксо-1,6- діазабіцикло/3.2. Цоктан-2-карбогідразиду 191 (0, 33 г, 0,84 мл) у метанолі (20 мл) додали 1095 Ра/С (0,30 г). Суміш гідрогенізували при 15 фт.кв.д. в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 1 години. Каталізатор фільтрували через целіт і фільтрат випарили з отриманням (25,5Н8)-М'«(циклопентилкарбоніл)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2- карбогідразиду 192 (0,24 г, 9895) у вигляді безбарвної піни. І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 1,50-2,12 (1ОН, м), 2,21-2,33 (1Н, м), 2,63-2,80 (1Н, м), 3,10-3,38 (ЗН, м), 3,70 (1Н, с), 3,98 (1Н, д, 9У-7,6 Гц), З протони не спостерігалися в СОзО0. Стадія 3. (25,5К)-М'-(циклопентилкарбоніл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбогідразид (Сполука 38, Таблиця 2)о 4 9 Зх МК. А шт Ск А. пеня Те шь З В ї ї Е ї й ря хї -М - Гой М о ово заг Сполука 38, Таблиця 2 До розчину (25,58)-М'-(циклопентилкарбоніл)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан- 2-карбогідразиду 192 (0,24 г, 0,81 ммоль) у сухому піридині (7 мл) в атмосфері азоту додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,36 г, 2,25 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 72 годин, фільтрували і випарили. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії з наступною ВЕРХ на препаративній колонці Х-Вгідде-30х100 мм і ліофілізували з отриманням /(25,5Н8)-М'циклопентилкарбоніл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбогідразиду Сполуки 38 (Таблиця 2) (0,12 г, 4095) у вигляді світло- коричневої твердої речовини. І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 1,60-1,99 (ТОН, м), 2,06-2,10 (1Н, м), 2,25-2,31 (1Н, м), 2,68-2,74 (1Н, м), 3,26-3,33 (2Н, м), 4,02 (1Н, д, у - 7,6 Гц), 4,15 (1Н, ушир. с). З протони не спостерігалися в СОзО0. ВЕРХ: 92,01965 МС (ЕСУ м/: (МІ - 375 Приклад 46 (28,55)-М'Є(2-метилпропаноїл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбогідразид (Сполука 18, Таблиця 2) в)М.М "М 1, о М м Ав о "о5озНн Стадія 1. (2Е,55)-6-(бензилокси)-М'(2-метилпропаноїл)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан- 2-карбогідразид (194) Н о Ал, Н 7 Х ї КА ш, ноз Н СА 193 о СА 1 1 6 Щ т» М К; М ОВ Ге; "Вп 1 194 До розчину (25,5Н)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0,25 г, 0,90 ммоль) у сухому ДХМ (20 мл) додали 2-метилпропангідразид 193 (0,14 г, 1,35 ммоль,), 1-гідроксибензотриазол (0,19 г, 1,35 ммоль), 1-етил-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід гідрохлорид (0,26 г, 1,35 ммоль) і 4-(диметиламіно)піридин (0,16 г, 1,35 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, і потім концентрували під вакуумом. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії з отриманням (2Н,55)-6-(бензилокси)-М'-(2-метилпропаноїл)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразиду 194 (0,30 г, 92,6905) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОС»): 6 1,12 (6Н, м), 1,60 (1Н, м), 1,94 (2Н, м), 2,29 (1Н, м), 2,47 (1Н, кв, У -6,8 Гц), 3,06 (1Н, д, У - 12,0 Гц), 3,18 (ІН, д, У - 11,6 Гу), 3,30 (1Н, с), 3,р99 (ІН, д, 9 - 7,2 Гц), 4,90 (1Н, д, У - 10,68 Гу), 5,04 (1Н, д, У - 11,2 Гц), 7,40 (5Н, м), 8,07 (1Н, ушир. с), 8,61 (1Н, ушир.с). Стадія 2. (2К,55)-6-гідрокси-М'«(2-метилпропаноїл)-7-оксо-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2- карбогідразид (195)о)(є. т у зр. зло Н СА - 3333--- (в) М о) ри: М. б Вп о он 194 195 До розчину (28,55)-6-(бензилокси)-М'-(2-метилпропаноїл)-7-оксо-1,6- діазабіцикло/3.2. Цоктан-2-карбогідразиду 194 (0, 30 г, 0,83 ммоль) у метанолі (20 мл) додали Бо Ра/С (0,40 г). Суміш гідрогенізували при 10 фт.кв.д. в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 1 години. Каталізатор відфільтрували через целіт і фільтрат випарили з отриманням (28,55)-6-гідрокси-М'-(2-метилпропаноїл)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.Цоктан-2- карбогідразиду 195 (0,21 г, 9595) у вигляді безбарвної піни. І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0б): 6 1,16 (6Н,м), 1,74 (1Н, м), 1,94 (1Н, м), 2,02 (1Н, м), 2,29 (1Н, м), 2,53 (1Н, м), 3,14 (1Н, д, У - 12,0 Гу), 3,26 (1Н, м), 3,70 (1Н, с), 3,94 (1Н, д, у - 7,2 Гц), З протони не спостерігалися в СОзЗОЮ. Стадія 3. (2К,55)-М'«2-метилпропаноїл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2. Цоктан- 2-карбогідразид (Сполука 18, Таблиця 2) о СН с ово 495 Сполука 19, Таблиця 2 До розчину (2Н8,55)-6-гідрокси-М'(2-метилпропаноїл)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.Поктан-2- карбогідразиду 195 (0,21 г, 0,78 ммоль) у сухому піридині (7 мл) в атмосфері азоту додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,70 г, 4,40 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин, фільтрували і випарили. Залишок очистили спочатку за допомогою колонкової хроматографії з наступною ВЕРХ на препаративній колонці Х-Вііадде- 30х100 мм і ліофілізували з отриманням (28,55)-М'2-метилпропаноїл)-7-оксо-6-(сульфоокси)- 1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2-карбогідразиду Сполуки 18 (Таблиця 2) (0,03 г, 1195) у вигляді сірої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0б): б 1,64 (6Н, м), 1,80 (1Н, м), 1,94 (1Н, м), 2,07 (1Н, м), 2,29 (1Н, м), 2,53 (1Н, м), 3,30 (2Н, м), 4,01 (ІН, д, У - 7,6 Гц), 4,15 (1Н, с), З протони не спостерігалися в Сбозо0. ВЕРХ: 97,5 965 МС (ЕСУ м/: (МІ - 349 Приклад 47 (28,55)-М'-(циклопропілкарбоніл) -7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразид (Сполука 32, Таблиця 2) (в;М.Х "М 1, о М м ри зо о о5ОЗН Стадія 1. (28,55)-6-(бензилокси)-М'-(циклопропілкарбоніл)-7-оксо-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбогідразид (197)М о "мно Н 7 А, Ї М. но 7 Н М 196 і) ;1... т й- ук (в ОВп о ОВп 1 197 До розчину (25,5Н)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0,25 г, 0,90 ммоль) у сухому ДХМ (30 мл) додали циклопропанкарбогідразид 196 (0,135 г, 1,35 ммоль), 1-гідроксибензотриазол (0,19 г, 1,35 ммоль), 1-етил-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід гідрохлорид (0,26 г, 1,35 ммоль) і 4-(диметиламіно)піридин (0,16 г, 1,35 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, і концентрували у вакуумі Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії з отриманням (28,55)-6-(бензилокси)-М'-(циклопропілкарбоніл)-7-оксо-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбогідразиду 197 (0,27 г, 8495) у вигляді білої твердої речовини. ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6 0,83 (2Н, м),1,04 (2Н, м), 1,62 (2Н, м), 2,02 (2Н, м), 2,34 (1Н, м), 3,04 (ІН, д, у - 12,0 Гу), 3,15 (ІН, д, У - 12,0 Гу), 3,29 (ІН, с), 4,00 (ІН, д, У - 7,6 Гц), 4,89 (ТН, д, У -11,2 Гу), 5,03 (1Н, д, У - 11,2 Гц), 7,38 (5Н, м), 8,29 (1Н, ушир. с), 8,57 (ІН, ушир. с). Стадія 2. (2К,55)-М'«(циклопропілкарбоніл)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2- карбогідразид (198) (в) (в) Н бок шен пн Др» зр- )- Ге) ОВп |в) он 197 198 До розчину (28,55)-6-(бензилокси)-М'-(циклопропілкарбоніл)-7-оксо-1,6- діазабіцикло/3.2. Цоктан-2-карбогідразиду 197 (0,27 г, 0,75 ммоль) у метанолі (20 мл) додали 595 Ра/С (0,30 г). Суміш гідрогенізували при 10 фт.кв.д. в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 1 години. Каталізатор відфільтрували через целіт і фільтрат випарили з отриманням (2Н8,55)-М'(циклопропілкарбоніл)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2- карбогідразиду 198 (0,20 г, 9895) у вигляді безбарвної піни. ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 0,86 (2Н, м), 0,91 (2Н, м), 1,65 (1Н,.м), 1,76 (1Н, м), 1,94 (1Н, м), 2,04 (1Н, м), 2,26 (1Н, м), 3,13 (ІН, д, У - 13,2 Гц), 3,23 (1Н, д, У - 12,0 Гц), 3,70 (1Н, с), 3,94 (ІН, д, у - 7,2 Гу), З протони не спостерігалися в СОзО0О. Стадія 3. (22,55)-М'-(циклопропілкарбоніл)- 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2.Поктан-2-карбогідразид (Сполука 32, Таблиця 2) Тк М ї ль М т шк Моя Я ї т ти Мр ти ни шк ше у нн ни М о п пеенекеяь о М - шк а Коник Кежвнни М її он щи о5Озн чав Сполука 32, Таблиця 2 До розчину (2Н,55)-М'«(циклопропілкарбоніл)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан- 2-карбогідразиду 198 (0,20 г, 0,75 ммоль) у сухому піридині (7 мл) в атмосфері азоту додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,70 г, 4,40 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин, фільтрували і випарили. Залишок очистили спочатку за допомогою колонкової хроматографії з наступною ВЕРХ на препаративній колонці Х-Вііадде- З0х100 мм і оліофілізували з отриманням (2Н8,55)-М'циклопропілкарбоніл)-7-оксо-6- (сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2-карбогідразиду Сполуки 32 (Таблиця 2) (0,035 г) у вигляді сірої твердої речовини. І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): 6 0,83 (2Н, м), 0,90 (2Н, м), 1,66 (1Н, м), 1,78 (1Н, м), 1,94 (1Н, м), 2,06 (1Н, м), 2,28 (1Н, м), 3,30 (2Н, м), 4,01 (ІН, д, У - 7,6 Гу), 4,14 (1Н, с), З протони не спостерігалися в СОзОЮ.ВЕРХ: 98,4965 МС (ЕС м/: (МІ - 347 Приклад 48 (25,58)-М'«(циклобутилкарбоніл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2- карбогідразид (Сполука 33, Таблиця 2) (в) о н 1; нки І Нн М ОН й М, (в) Оо5ОЗН Стадія 1. (25,52К)-6-(бензилокси)-М'-(циклобутилкарбоніл) -7-оксо-1,6- діазабіциклоЇ3.2.ПЦоктан-2-карбогідразид (200) і); (9) (в МНН Х 5 " он Ж но МММ. ен 199 ло шй А-к, пп ов о) ОВп 1 200 До суміші (25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0,250 г, 0,905 ммоль) у ДХМ (15,0 мл) послідовно додали циклобутанкарбогідразид 199 (0,155 г, 1,358 ммоль), 1-гідроксибензотриазол (0,186 г, 1,358 ммоль) і 1-етил-(З-диметиламіно пропіл) карбодіїмід гідрохлорид (0,260 г, 1,358 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, розбавили ДХМ і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 200 (0,34 г, кількісн. виходу) у вигляді білої піни. І"Н ЯМР (400 МГц, СОС»): 6 1,60 (1Н, м), 1,90 (АН, м), 2,21 (2Н, м), 2,30 (ЗН, м), 3,10 (ЗН, м), 3,30 (1Н, м), 3,40 (2Н, ушир. с), 4,00 (ІН, д, У - 7,4 Гу), 4,90 (1ТН, д, У - 11,2 Гу), 507 (ІН, д, У - 11,2 Гу), 7,26-7 44 (5Н, м). МС (ЕСУ) м/7: МАНІ" обчислено для С1іоНо5МаОл: 373,2. Знайдено: 373,2. Стадія 2. (25,5Н8)-М'«(циклобутилкарбоніл)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразид (201) 7 о о) 7, Ще" он Н М-М ще. Им М х М в) ОВп о "он 200 201 Суміш (25,5Н8)-6-(бензилокси)-М'-(циклобутилкарбоніл)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразиду 200 (0,34 г, 0,91 ммоль) і Ра/С (0,12 г) у метанолі (20 мл) гідрогенізували при 1 атм при кімнатній температурі протягом З годин. Суміш фільтрували через целіт і концентрували з отриманням сполуки 201 (0,30 г, кількісн. виходу) у вигляді білої піни. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 1,86 (1Н, м), 1,90 (ЗН, м), 2,00 (2Н, м), 2,09 (2Н, м), 2,10 (ЗН, м), 3,20 (2Н, м), 3,71 (1Н, с), 3,94 (1Н, д, у - 7,4 Гц). З протони не спостерігалися в СОзО0. МС (ЕСУ м/7: |М-НІ. обчислено для С12|Н17МаОх: 281,1. Знайдено: 281,0. Стадія 3. (25,58)-М'-(циклобутилкарбоніл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбогідразид (Сполука 33, Таблиця 2) о І вч с і НВ плн Ми рі о В Ак к те й -В-й КЕ Кк і. й у (ДЕ Я | а н на ШІ М. М у он КЕ тсьВ 0 Сполука 33, Таблиця 2 До суміші (25,5Н8)-М'«(циклобутилкарбоніл)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразиду 201 (0,91 ммоль) у піридині (5,0 мл) додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,52 г, 3,33 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З діб і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії і очищенню ВЕРХ з отриманням Сполуки 33 (Таблиця 2) (29 мг, 9 95 виходу) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, 020): би 60-2,10 (8Н, м), 3,05-3,13 (2Н, м), 3,16-3,25 (1Н, м), 4,00 (1Н, д, У - 7,4 Гу), 4,08 (1Н, с). З протони не спостерігалися в О2О.ВЕРХ: 98,31 965 МС (ЕС м/7: |М-НІ обчислено для Сч12іНі7МаО»5: 361,1. Знайдено: 361,0. Приклад 49 (25,58)-7-оксо-М'-пропаноїл-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбогідразид (Сполука 17, Таблиця 2) Її о |, о Нм ен АА-к (в) оБОЗН Стадія 1. (25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-М'-пропаноїл-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразид (203) о) З ОХ нмн, о р у, Н що но З 202 М-м нн М Ге! М ОВп (в) "Вп 1 203 До суміші (25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|Ї3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0,250 г, 0,905 ммоль) у ДХМ (15,0 мл) послідовно додали пропангідразид 202 (0,120 г, 1,358 ммоль), 1-гідроксибензотриазол (0,186 г, 1,358 ммоль) і 1-етил-(З-диметиламіно пропіл) карбодіїмід гідрохлорид (0,260 г, 1,358 ммоль) при кімнатній температурі.Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, розбавили ДХМ і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 203 (0,31 г, 99 95) у вигляді білої піни.І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6 1,20 (ЗН, т, у - 7,4 Гц), 1,62 (1Н, м), 1,98 (2Н, м), 2,12 (1Н, м), 2,38 (2Н, м), 3,10 (1Н, д, У - 12,1 Гц), 3,19 (ІН, д, У - 12,1 Гу), 3,30 (1ТН, с), 3,90 (2Н, ушир. с), 4,02 (ІН, д, У - 7,4 Гц), 4,90 (ІН, д, У - 11,3 Гц), 5,05 (1ТН, д, У - 11,3 Гц), 7,42 (5Н, м). МС (ЕС) м/7: МАНІ" обчислено для С11НозМаОх: 347,2. Знайдено: 347,2. Стадія 2. (25,5Н8)-6-гідрокси-7-оксо-М'-пропаноїл-1,6-діазабіциклої|3.2.П|октан-2- карбогідразид (204) р, Її о н 17; о 7, нео йно М Ін -- Н м ан дД--к Її (о) "ОВп о М он 203 204 Суміш (25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-М'-пропаноїл-1,6-діазабіцикло(|3.2.1|октан-2- карбогідразиду 203 (0,31 г, 0,89 ммоль) і Ра/С (0,12 г) у метанолі (20 мл) гідрогенізували при 1 атм при кімнатній температурі протягом 16 годин.Суміш фільтрували через целіт і концентрували з отриманням сполуки 204 (0,24 г, кількісн. виходу) у вигляді білої піни. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб): 6 1,18 (ЗН, т, у - 7,4 Гу), 1,75 (1Н, м), 1,85 (1Н, м), 1,96 (1Н, м), 2,08 (1Н, м), 2,30 (2Н, м), 3,18 (1Н, м), 3,30 (1Н, м), 3,70 (1Н, ушир. с), 3,95 (ІН, д, у) - 7,4 Гу). З протони не спостерігалися в СОзО0Ю.МС (ЕСУ м/7: (М-НІ. обчислено для СтоНіаМаОх: 255.1, Знайдено: 255,0, Стадія 3. (25,58)-7-оксо-М'-пропаноїл-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразид (Сполука 17, Таблиця 2)бно Ж от си Н і ямі рт 1 р М, Я, г ООН С Ся зп Сполука 17, Таблиця 2 До суміші (25,5Н8)-6-гідрокси-7-оксо-М'-пропаноїл-1,6-діазабіциклої|3.2.П|октан-2- карбогідразиду 204 (0,24 г, 0,93 ммоль) у піридині (5,0 мл) додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,44 г, 2,81 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 23 годин і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії і очищенню ВЕРХ з отриманням Сполуки 17 (Таблиця 2) (0,053 г, 17 95) у вигляді білої твердої речовини.ІН ЯМР (400 МГц, 020): бі 0,98 (ЗН, т, у - 7,8 Гц), 1,65 (1Н, м), 1,80 (1Н, м), 1,95 (1Н, м), 2,05 (ІН, м), 2,18 (2Н, кв, У - 7,8 Гу, 3,05 (ІН, д, У - 121 Гу), 3,18 (ІН, д, У - 12,9 Гц), 4,00 (ІН, д, 9 - 7,8 Гу), 4,05 (1Н, м). З протони не спостерігалися в 020. ВЕРХ: 97,12 96 МС (ЕСУ м/: |М-НІ обчислено для СіоіНі5МаО75: 335,1. Знайдено: 335,0. Приклад 50 (25,58)-7-оксо-М-(піперазин-1-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбоксамід (Сполука 100, Таблиця 2) , ни й.ХХ / н М ан А- (в) оБОЗН Стадія 1. трет-бутил о 4-((25,58)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2. Цокт-2- ілІкарбоніл)аміно)піперазин-1-карбоксилат (206) ли о Вос-М М-МН»о Л хх / о но Кк 205 ,- ХХ МО Лан Вос-М ОО 0ОМ-МОО7 д- -- -/ Н Се А Д--к (в) ОВп б ОВп 1 206 До розчину (25,5Н)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0,17 г, 0,615 ммоль) у сухому ДХМ (10 мл) додали трет-бутил 4-амінопіперазин-1-карбоксилат 205 (0,19 г, 0,923 ммоль), 1-гідроксибензотриазол (0,125 г, 0,923 ммоль), 1-етил-(3- диметиламінопропіл)карбодіїмід гідрохлорид (0,177 г, 0,923 ммоль) і 4-диметиламінопіридин (0,113 г, 0,923 ммоль) при кімнатній температурі.Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, і потім концентрували під вакуумом.Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії з отриманням трет-бутил 4-((25,5Н8)-6-(бензилокси)-7- оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.1|окт-2-ілікарбоніл)аміно)піперазин-1-карбоксилату 206 (0,25 г, 8895) у вигляді прозорої густої олії.ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗз): 6 1,46 (9Н, с), 1,62 (1Н, м), 1,95 (2Н, м), 2,38 (1Н, м), 2,70 (ІН, д, У - 12,0 Гц), 2,76 (АН, м), 2,99 (1Н, д, У - 12,0 Гц), 3,30 (1Н, м), 3,57 (4Н, м), 3,89 (ІН, д,7 - 8,0 Гц), 4,90 (1Н, д, У - 11,6 Гу), 5,04 (1Н, д, У - 12,0 Гц), 7,21 (5Н, м), 8,90 (1Н, ушир. с). Стадія 2. трет-Бутил 4-Ц25,5Н8)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|окт-2- ілІкарбоніл)аміно)піперазин-1-карбоксилат (207) о о) я- Ж /у- А, Вос-М 0 М-М Вос-М МАМ 7 М У/ Н Сн ---- -ь М/Н Се Д--кх у в) "Вп о М ОН 206 207 До розчину трет-бутил 4-((25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіциклої|3.2.1|окт-2-ілікарбоніл)аміно)піперазин-1-карбоксилату 206 (0,25 г, 0,54 ммоль) у метанолі (15 мл) додали 1095 Ра/С (0,3 г). Суміш гідрогенізували при 35 фт.кв.д. в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 2 годин.Каталізатор відфільтрували через целіт і фільтрат випарили з отриманням трет-бутил 4-Ц(25,5Н8)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіциклої|3.2.1|окт-2-іл)карбоніліаміно)піперазин-1-карбоксилату 207 (0,20 г, 9995) у вигляді безбарвної піни.ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 1,48 (9Н, с), 1,78 (1Н, м), 1,88 (1Н, м), 2,07 (1Н, м), 2,20 (1Н, м), 2,75 (АН, м), 2,99 (1Н, д, У - 12,0 Гц), 3,11 (1Н, д, у - 11,6 Гу), 3,53 (4Н, м), 3,70 (1Н,м), 3,80 (1Н, д, у 7,2 Гу), 2 протони не спостерігалися в СОзО0. Стадія 3. трет-Бутил о /4-0(25,5Н8)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|окт-2- іл)карбоніліаміно)піперазин-1-карбоксилат (208) (Ті в) Вос-М мом й вос--М. чо МИ НМ но 0 ------ МАЙ НМ ен Д-к, Дт м (Ф) (ен! А 207 208 (Ф) оБОоЗН До розчину трет-бутил 4-Ц25,5Н8)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіциклої3.2.1|окт-2- ілікарбоніл)аміно)піперазин-1-карбоксилату 207 (0,20 г, 0,54 ммоль) у сухому піридині (7 мл) в атмосфері азоту додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,34 г, 2,16 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин, фільтрували і випарили.Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії з отриманням трет-бутил 4-((25,5Н8)-7-оксо- б-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.|окт-2-ілікарбоніл)іаміно)піперазин-1-карбоксилату 208 (0,129, 49,695) у вигляді білої твердої речовини.І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 1,45 (9Н, с), 1,86 (2Н, м), 2,07 (1Н, м), 2,23 (1Н, м), 2,75 (4Н, м),3,03 (ІН, д, У - 11,2 Гу), 3,21 (ІН, м), 3,52 (4Н, м), 3,85 (ІН, д, У - 11,2 Гу), 4,14 (ІН, м), 2 протони не спостерігалися в СОзО0Ю.Стадія 4. (25,58)-7-оксо-М-(піперазин-1-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло(|3.2.1|октан-2- карбоксамід (Сполука 100, Таблиця 2) Що г Боб ОВО нове ту ко Н Мн я ШЧ-0- -Йу ' лщт"«(Рн« 5 5 22 Здлнннний н М ца А «Я а "ово в ово ОВ Сполука 100, Таблиця 2До розчину трет-бутил 4-((25,5Н)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої3.2 1 |окт-2- ілІкарбоніл)аміно)піперазин-1-карбоксилату 208 (0,12 г, 0,27 ммоль) у ДХМ (12,5 мл) додали трифтороцтову кислоту (1,0 мл, 12,96 ммоль) по краплях при 0"С.Реакційну суміш перемішували протягом 1 години, потім випарили.До залишку додали простий ефір і отриману білу тверду речовину зібрали шляхом центрифугування.Тверду речовину розтерли у порошок з ацетонітрилом (2 х) і білу тверду речовину збирали центрифугуванням.Цю білу тверду речовину очистили за допомогою ВЕРХ на препаративній колонці Х-Вгідде-19х250 мм і ліофілізували З отриманням (25,5К)-7-оксо-М-(піперазин-1-іл)-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду Сполуки 100 (Таблиця 2) (0,11 г, 8895) у вигляді білої твердої речовини.І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОб): 6 1,77 (2Н, м), 1,95 (1Н, м), 2,05 (1Н, м), 2,97 (5Н, м), 3,16 (1ТН, д, У 12,0 Гу), 3,26 (4Н, м), 3,89 (1Н, д, у - 7,6 Гц), 4,06 (1Н, м), З протони не спостерігалися в Сбозо0.ВЕРХ: 81,5 95 МС (ЕС м/л: (МІ - 348,01 Приклад 51 (25,58)-М-(морфолін-4-іл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбоксамід (Сполука 99, Таблиця 2) Її У те шо А-кх, в) ОБОЗН Стадія 1. (25,58)-6-(бензилокси)-М-(морфолін-4-іл)-7-оксо-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксамід (210) Ям МН Ге) УМА но 209 ,/- 0 АХ Ї що З, М - - - - М ІН Її Д--к о ОВ б "Вп 1 210 До розчину (25,5Н)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0,23 г, 0,83 ммоль) у сухому ДХМ (15 мл) додали морфолін-4-амін 209 (0,13 г, 1,25 ммоль), 1- гідроксибензотриазол (0,19 г, 1,41 ммоль), 1-етил-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід гідрохлорид (0,24 г, 1,25 ммоль) і 4-диметиламінопіридин (0,15 г, 1,23 ммоль) при кімнатній температурі.Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували у вакуумі Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії з отриманням (25,58)-6-(бензилокси)-М-(морфолін-4-іл)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2. ПЦоктан-2- карбоксаміду 210 (0,255 г, 8595) у вигляді прозорої густої олії.І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІз): 6 1,62 (1Н, м), 1,97 (2Н, м), 2,38 (1Н, м), 2,71 (ІН, д, у - 11,6 Гц), 2,82 (4Н, м), 3,00 (ІН, д, У - 11,2 Гу), 3,30 (1Н, с), 3,6 (4Н, м), 3,90 (ІН, д, У - 8,0 Гу), 4,90 (1ТН, д, У - 11,2 Гу), 5,04 (1Н, д, У - 12,0 Гц), 7,37 (5Н, м), 8,90 (1Н, ушир. с). Стадія 2. (25,5К)-6-гідрокси-М-(морфолін-4-іл)-7-оксо-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбоксамід (211) о (о) ул- Ж чо о М-М ! о М-М М/Н Ся - 5 - М У/ нн Ся Д--й А-х, о "ОВп о он 210 211 До розчину (25,5Н8)-6-(бензилокси)-М-(морфолін-4-іл)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2. Цоктан-2- карбоксаміду 210 (0,255 г, 0,71 ммоль) у метанолі (15 мл) додали 1095 Ра/С (0,5 г). Суміш гідрогенізували при 35 фт.кв.д. в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 2 годин.Каталізатор відфільтрували через целіт і фільтрат випарили з отриманням (25,5Н)-6-гідрокси-М- (морфолін-4-іл)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбоксаміду 211 (0,19 г, кількісн. виходу) у вигляді безбарвної піни.І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): 6 1,77 (1Н, м), 1,95 (1Н, м), 2,06 (1Н, м), 2,20 (1Н, м), 2,81 (4Н, м), 3,00 (ІН, д, У - 11,2 Гу), 3,11 (1Н, д, У - 11,6 Гу), 3,69 (1Н, м), 3,76 (4Н, м), 3,80 (ІН, д, у - 7,2 Гц), 2 протони не спостерігалися в СОзОюЮ.Стадія 3. (25,58)-М-(морфолін-4-іл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2- карбоксамід (Сполука 99, Таблиця 2) п; що дес й Й Й рів р яри и С ет м ме ШИ М шик и Шк м длеетний Н М но, еВ ее етт тес оосссссй " м -ї зії (її ян Ні Ск Ки: Сполука ЧУ, Таблиця 2 До розчину (25,5Н8)-6-гідрокси-М-(морфолін-4-іл)-7-оксо-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбоксаміду 211 (0,19 г, 0,71 ммоль) у сухому піридині (/ мл) в атмосфері азоту додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,29 г, 1,82 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин, фільтрували і випарили.Залишок очистили за допомогою ВЕРХ препаративній колонці 30х100 мм 5 мкм і ліофілізували з отриманням (25,5Н8)-М-(морфолін-4- іл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду Сполуки 99 (Таблиця 2) (0,005 г, 295) у вигляді білої твердої речовини.І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОб): 6 1,82 (2Н, м), 2,07 (1Н, м), 2,21 (1Н, м), 2,80 (4Н, м), 3,05 (1Н, д, У - 11,2 Гу, 3,20 (ІН, м), 3,80 (4Н, м), 3,89 (ІН, д, У - 11,2 Гу), 4,16 (1Н, с), 2 протони не спостерігалися в СОзОЮ.МС (ЕС м/: (МІ - 348,89 Приклад 52 (28,55)-М'-ацетил-М'-метил-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразид (Сполука 19, Таблиця 2) що ване ом І М, в) Оо5ОЗН Стадія 1. (2К,55)-М'-ацетил-6-(бензилокси)-М'-метил-7-оксо-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2- карбогідразид (213)о М. | (о А, Ві Ще зу М 212 о ---- 5 5 5 5-5--» ув / --М, о Вп Ге) ОВп 1 213 До розчину (25,5Н)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0,25 г, 0,90 ммоль) у сухому ДХМ (30 мл) додали М-метилацетогідразид 212 (0,14 г, 1,59 ммоль), 1-гідроксибензотриазол (0,19 г, 1,35 ммоль), 1-етил-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід гідрохлорид (0,26 г, 1,35 ммоль) і 4-(диметиламіно)піридин (0,16 г, 1,35 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували у вакуумі Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії з отриманням (28,55)-М'-ацетил-6-(бензилокси)-М'-метил-7-оксо-1,6-діазабіцикло(|3.2. Цоктан-2- карбогідразиду 213 (0,20 г, 6495) у вигляді білої твердої речовини. ІН ЯМР (400 МГц, СОС»): б 1,65 (1Н, м), 1,83-2,12 (5Н, м), 2,32 (1Н, м), 2,70 (ІН, д, У - 12,0 Гц), 3,05-3,37 (5Н, м), 4,01 (ІН, м ), 4,88-5,07 (2Н, м), 7,41 (5Н, м), 8,55 (0,5Н, ушир. с), 8,76 (0,5Н, ушир. с). Стадія 2. (22,55)-М'-ацетил-б-гідрокси-М'-метил-7-оксо-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбогідразид (214) р | рі в: 7, в; 1, (в) М -ЗУ- Ге) М І М, й М, о ОВп Ге) он 213 214 До розчину (2Н,55)-М'-ацетил-6-(бензилокси)-М'-метил-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразиду 213 (0,20 г, 0,57 ммоль) у метанолі (20 мл) додали 595 Ра/С (0,30 г). Суміш гідрогенізували при 10 фт.кв.д. в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 1 години. Каталізатор відфільтрували через целіт і фільтрат випарили з отриманням (28,55)-М'-ацетил-б- гідрокси-М'-метил-7-оксо-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбогідразиду 214 (0,15 г, 9995) у вигляді безбарвної піни. ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): 6 1,82 (1Н, м), 1,89-2,10 (5Н, м), 2,25 (1Н, м), 2,93 (1Н, д, у - 12,0 Гу), 3,11-3,26 (АН, м), 3,72 (1Н, с), 3,95 (1Н, д, у - 7,2 Гц), 2 протони не спостерігалися в СОзО0. Стадія 3. (2К,55)-М'-ацетил-М'-метил-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2 1|октан-2- карбогідразид (Сполука 19, Таблиця 2)о ЩО п я зи яру ит Ме те що й: т М У і во ж пи й і й-кь й М. прик ГБ он ЕВ Осюмоі 2ч4 Сполука 19, Таблиця 2 До розчину /(2Н,55)-М'-ацетил-б-гідрокси-М'-метил-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразиду 214 (0,15 г, 0,58 ммоль) у сухому піридині (8 мл) в атмосфері азоту додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,70 г, 4,40 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 40 годин, фільтрували і випарили.Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії з наступною ВЕРХ на препаративній колонці Х-Вгідде-30х100 мм і ліофілізували З отриманням (28,55)-М'-ацетил-М'-метил-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2. Цоктан-2-карбогідразиду Сполуки 19 (Таблиця 2) (0,030 г, 1595) у вигляді сірої твердої речовини.І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): 6 1,82 (1Н, м), 1,96 (1Н, м), 2,02 (ЗН, с), 2,11 (1Н, м), 2,26 (1Н, м), 2,99 (1Н, д, У - 12,4 Гц), 3,11 (ЗН, с), 3,34 (ІН, м), 4,02 (ІН, д, У - 8,0 Гу), 4,16 (1Н, с), 2 протони не спостерігалися в СОзО0Ю.ВЕРХ: 95,4 965 МС (ЕСУ м/: (МІ - 335 Приклад 53 (25,58)-7-оксо-М'-(піридин-2-ілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2- карбогідразид (Сполука 72, Таблиця 2) с «М кА М "М т Ге) М й М, Ге! ОоОЗН Стадія 1. (25,58)-6-(бензилокси)-7-оксо-М'-піколіноїл-1,6-діазабіцикло|3.2.|октан-2- карбогідразид (216) й Її в с (в) М "МН»о я | н 7 В! зм и, но ",, о М М і! СА 215 о т ---И и2----3---ї--:-- М М ї- х ої ОВ в) ОВп 1 216 До розчину (25,5Н)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0,276 г, 1,0 ммоль) у сухому ДХМ (30 мл) додали 215 (0,206 г, 1,5 ммоль), 1- гідроксибензотриазол (0,211 г, 1,5 ммоль), 1-етил-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід гідрохлорид (0,292 г, 1,5 ммоль) і 4-(диметиламіно)піридин (0,178 г, 1,5 ммоль) при кімнатній температурі.Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, і концентрували у вакуумі Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії з отриманням сполуки 216 (0,36 г, 9095) у вигляді білої твердої речовини."Н ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 1,65 (1Н, м), 2,01 (2Н, м), 2,42 (1Н, м), 3,13 (1Н, д, у - 12,0 Гу),319(1Н, д, у) - 12 Гц), 3,33 (1Н, с), 4,11 (ІН д, У - 7,2 Гц), 4,92 (1Н, д, У - 11,6 Гу), 5,063 (1Н, д, У -11,2 Гу), 7,42 (6Н, м), 7,85 (ІН, т, У - 8,6 Гц), 8,12 (ІН, д, У - 9,6 Гу), 8,58 (ІН, д, У - 7,2 Гу), 8,67 (1Н, ушир. с), 9,75 (1Н, ушир. с).Стадія 2. (25,5ЕК)-6-гідрокси-7-оксо-М'-піколіноїл-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбогідразид (217)й «ХЛ кі | нн М М з М.ДЖ, (в) НИ о М 216 М ун: г) ОВп 217 о он Суміш (25,5К)-6-(бензилокси)-7-оксо-М'-піколіноїл-1,6-діазабіцикло|3.2.|октан-2- карбогідразиду 216 (0,30 г, 0,76 ммоль) і Ра/С (0,40 г) у метанолі (100 мл) гідрогенізували при 1 атм при кімнатній температурі протягом З годин.Суміш фільтрували через шар целіту і концентрували з отриманням сполуки 217 (0,23 г, кількісн. виходу) у вигляді білої піни.ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 1,50-2,40 (АН, м), 1,75 (1Н, м), 3,20 (1Н, м), 3,35 (ІН, м), 3,71 (ІН, м), 4,05 (ІН, м), 7,60 (ІН, м), 8,00 (ІН, м), 8,18 (ІН, м), 8,70 (ІН, м). З протони не спостерігалися в СОзОЮ.МС (ЕСУ м/7: (МАНІ обчислено для СізНівєМ5Ох4: 306,2. Знайдено: 306,1. Стадія 3. (25,5К)-7-оксо-М'-(піридин-2-ілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбогідразид (Сполука 72, Таблиця 2) ка о вт о ки шин Кк ши Ще Х Я "К нс ше я стою, ке зі ай те. т Дс-, ф-яа зу 0 он 00000 он п Сполука 72, Таблиця 2 До суміші (25,5К)-6-гідрокси-7-оксо-М'-піколіноїл-1,6-діазабіцикло(|3.2.1|октан-2- карбогідразиду 217 (0,23 г, 0,75 ммоль) у піридині (10 мл) додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,35 г, 2,26 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин.ЯМР виявив відсутність реакції додали додатковий комплекс триоксиду сірки з піридином (0,70 г, 4,52 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 діб. реакційну суміш концентрували і піддали хроматографії з отриманням 140 мг бруднувато-білої твердої речовини; 80 мг цього продукту додатково очистили за допомогою ВЕРХ з отриманням Сполуки 72 (Таблиця 2) (0,030 г, 20 95) у вигляді білої твердої речовини.І"Н ЯМР (400 МГц, 020): б 1,68 (1Н, м), 1,82 (1Н, м), 1,93 (1Н, м), 2,08 (1Н, м), 3,13 (ІН, д, у - 121 Гу), 3,22 (ІН, д, У - 12,1 Гу), 4,07 (2Н, м), 7,46 (1Н, м), 7,86 (2Н, м), 8,46 (1Н, д, у - 4,69 Гц). З протони не спостерігалися в 020. ВЕРХ: 91,81 95. МС (ЕСУ м/: |М-НІ обчислено для СізіНчі4М5075: 384,3. Знайдено: 384,0. Приклад 54 (25,58)-М'-(метоксіацетил)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло ІЗ.2. Цоктан-2- карбогідразид (Приклад 29, Таблиця 2) в) (є; А Н у, М-М ! Ммео- 7 Нн С р о) ООзЗН Стадія 1. (25,5Н)--6-(бензилокси)-М'-(метоксіацетил)-7-оксо-1,6-діазабіцикло (|3.2.1|октан-2- карбогідразид (219) (9) в; Ж мнмн, о Л мео о н 7, но 218 Шин, й М ІН МеО н М бін / Д--к о М ОВп (9) "Ва 1 219 До суміші (25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|Ї3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0,250 г, 0,905 ммоль) у ДХМ (15,0 мл) послідовно додали 2-метоксіацетогідразид 218 (0,141 г, 1,358 ммоль), 1-гідроксибензотриазол (0,186 г, 1,358 ммоль) і 1-етил-(З-диметиламіно пропіл)карбодіїмід гідрохлорид (0,260 г, 1,358 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, розбавили ДХМ і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 219 (0,27 г, 82 95) у вигляді білої піни. ІН ЯМР (400 МГц, СОС»): 6 1,60 (1Н, м), 1,99 (2Н, м), 2,40 (1Н, м), 3,10 (2Н, с), 3,32 (1Н, с), 3,46 (ЗН, с), 3,04 (2Н, с), 4,06 (1Н, м), 4,90 (1Н, д, У - 11,2 Гц), 5,05 (1Н, д, У - 11,2 Гц), 7,42 (5Н,М). МС (ЕС м/7: |М-НІ обчислено для СтіоНі5МаОв: 347,2. Знайдено: 361,1. Стадія 2. (25,5К)-6-гідрокси-М'-(метоксіацетил)-7-оксо-1,6-діазабіцикло І3.2.1|октан-2- карбогідразид (220) Ї А о | о н 7, зе ваш МеОо Но мо но --- 000 МеО Нм. ен й-- й--, ів) ОВп (в) он 219 220 Суміш /(25,5Н8)-6-(бензилокси)-М'-(метоксіацетил)-7-оксо-1,6-діазабіцикло ІЗ.2.ПД|октан-2- карбогідразиду 219 (0,27 г, 0,74 ммоль) і Ра/С (0,10 г) у метанолі (20 мл) гідрогенізували при 1 атм при кімнатній температурі протягом З годин. Суміш фільтрували через целіт і концентрували з отриманням сполуки 220 (0,19 г, 90 95) у вигляді білої піни. І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): 6 1,75 (1Н, м), 1,90 (1Н, м), 1,96 (1Н, м), 2,08 (1Н, м), 2,28 (1Н, м), 3,17 (ІН, м), 3,30 (1Н, м), 3,44 (ЗН, с), 3,70 (1Н, ушир. с), 3,95 (ІН, д, У - 7,6 Гц), 4,03 (2Н, с). З протони не спостерігалися в СОзО0Ю. МС (ЕС м/7: |М-НІ обчислено для СтоНі5МаО5: 271,1. Знайдено: 271,1. Стадія 3. (25,5К)-М'-(метоксіацетил)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло 1І3.2.1|октан-2- карбогідразид (Сполука 29, Таблиця 2) З н НІ рез Я н НИ дитя Мас Я к Ан сннж Меснн п ще г Ка и с га Сполука 29, Таблиця 2 До суміші /(25,58)-6-гідрокси-М'-(метоксіацетил)-7-оксо-1,6-діазабіцикло |3.2.ПЦоктан-2- карбогідразиду 220 (0,19 г, 0,70 ммоль) у піридині (5,0 мл) додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,32 г, 2,10 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 діб і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з наступним виділенням за допомогою ВЕРХ з отриманням Сполуки 29 (Таблиця 2) (9 мг) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, 020): 6 1,67 (1Н, м), 1,82 (1Н, м), 1,92 (1Н, м), 3,05 (1Н, д, у - 12,4 Гц), 3,20 (1Н, м), 3,30 (ЗН, с), 4,00 (2Н, с), 4,04 (2Н, м). З протони не спостерігалися в О2О. ВЕРХ: 91,84 965 МС (ЕС м/7: |М-НІ обчислено для СіоНі5МаОво: 351,1. Знайдено: 351,0. Приклад 55 (25,58)-7-оксо-М'-(піролідин-3-ілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.Поктан-2- карбогідразид трифторацетат (Приклад 42, Таблиця 2) Е Е о Ві а «ув й о М чн й М, (в) О5ОЗН Стадія 1. трет-бутил о 3-(2-((25,58)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.1|окт-2- ілІікарбоніл)/гідразиніл)карбоніл|піролідин-1-карбоксилат (222)Вос М М Х он тт но 221 Вос--м МАМ М ІН з. нн М ІН Д--к / вай о ОВп обов 1 222 До суміші (25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|Ї3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0,304 г, 110 ммоль) у ДХМ (20,0 мл) послідовно додали трет-бутил /3- (гідразинкарбоніл)піролідин-1-карбоксилат 221 (0,380 г, 1,65 ммоль), 1-гідроксибензотриазол (0,223 г, 1,65 ммоль) і 1-етил-(З-диметиламінопропіл) карбодіїмід гідрохлорид (0,315 г, 1,65 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 222 (0,48 г, з незначними домішками) у вигляді білої піни. Стадія 2. трет-бутил 3-К2-((25,5Н8)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2. Цокт-2- іл)карбоніл/гідразиніл)карбоніл|піролідин-1-карбоксилат (223) (в) ї (в) І МАМ МАМ М М о "Вп в) "он 222 223 Суміш трет-бутил 2-(2-(25,58)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло/3.2.1|-октан-2- карбоніл)гідразинкарбоніл)піролідин-1-карбоксилату 222 (0,48 г, 0,984 ммоль) і Ра/С (0,60 г) у метанолі (100 мл) гідрогенізували при 1 атм при кімнатній температурі протягом 1,5 годин. Суміш фільтрували через шар целіту і концентрували з отриманням 223 (0,39 г, з незначними домішками) у вигляді бруднувато-білої піни. Стадія 3. трет-бутил 3-(2-((25,5Н8)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.Цокт-2- ілІікарбоніл)гідразиніл)карбоніл|піролідин-1-карбоксилат (224) о о о м м. м-н» Вос-М М Фі - ю- ---.. Вос-М НН ІН М ен А-х ово о он зн 223 224 До суміші о трет-бутил //2-(2-(25,5Н8)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|-октан-2- карбоніл)гідразинкарбоніл)піролідин-1-карбоксилату 223 (0,390 г, 0,984 ммоль) у піридині (15 мл) додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,461 г, 2,952 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 23 годин. Додали додатковий комплекс триоксиду сірки з піридином (0,461 г, 2,952 ммоль). Суміш перемішували при кімнатної температури протягом тижня і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 224 (0,245 г, 52 95) у вигляді бруднувато-білої твердої речовини. І"Н ЯМР (400 МГц, 020): 01,25 (9Н, с), 1,66 (1Н, м), 1,84 (1Н, м), 1,95 (2Н, м), 2,10 (2Н, м), 3,04 (2Н, м), 3,10-3,60 (5Н, м), 4,05 (2Н, м). Три протони не спостерігалися в СОзО0Ю. МС (ЕСУ м/: |М-НІ обчислено для С17НовМ5О»5: 476,5. Знайдено: 476,1. Стадія 4. (25,5К)-7-оксо-М'-(піролідин-3З-ілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбогідразид трифторацетат (Сполука 42, Таблиця 2 )(ЯК г й як її Ї Ей. мо плив мя й Кота Воб-М ше а ки М Не я нн БоДн пою м І нні Гн нн й і ай о Ка с Оса 258 Сполука 42, Таблиця 2До суміші трет-бутил 2-(2-(25,5Н)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|-октан-2- карбоніл)гідразинкарбоніл)піролідин-1-карбоксилату 224 (0,20 г, 0,42 ммоль) у ДХМ (8,0 мл) додали трифтороцтову кислоту (0,40 мл) при 0 "С.Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години, концентрували і промили ефіром і МеонН з отриманням Сполуки 42 (Таблиця 2) (90 мг) у вигляді білої твердої речовини як пари діастереомерів."Н ЯМР (400 МГц, 020): б! 1,63 (1Н, м), 1,76 (1Н, м), 1,88 (1Н, м), 2,01 (2Н, м), 2,23 (1Н, м), 3,00 (1Н, м), 3,19 (4Н, м), 3,35 (2Н., м), 4,00 (2Н, м). Чотири протони не спостерігалися в Ого.19 ЯМР (376,5 МГц, 020): 6 75,79ВЕРХ: 62,0995 і 34,89 95. (Два ізомери).МС (ЕС м/7: МАНІ" обчислено для С1і2НгоМ5О75: 378,4. Знайдено: 378,1.Приклад 56(28,55)-М'-метил-7-оксо-М'-пропаноїл-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2 Л|октан-2- карбогідразид (Сполука 20, Таблиця 2)ЩО гу Ге) М М о о5ОЗН Стадія 1. (2К,55)-6-(бензилокси)-М'-метил-7-оксо-М'-пропаноїл-1,б-діазабіциклої|3.2.1|октан- 2-карбогідразид (226) і тре А АЙ 7, ІФ) їм ще но р М 225 о) М ння Хм з-х в) Вп о ОВ 1 226 До розчину (25,5Н)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0,25 г, 0,90 ммоль) у сухому ДХМ (30 мл) додали М-метилпропангідразид 225 (0,14 г, 1,35 ммоль), 1-гідроксибензотриазол (0,19 г, 1,35 ммоль), 1-етил-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід гідрохлорид (0,26 г, 1,35 ммоль) і 4-(диметиламіно)піридин (0,16 г, 1,35 ммоль) при кімнатній температурі.Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували у вакуумі Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії з отриманням (2Н,55)-6-(бензилокси)-М'-метил-7-оксо-М'-пропаноїл-1,6-діазабіцикло!|3.2.1|октан-2- карбогідразиду 226 (0,19 г, 5995) у вигляді білої твердої речовини."Н ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 1,04-1,18 (ЗН, м), 1,65 (1Н, м), 1,98 (2Н, м), 2,10-2,20 (ЗН, м), 2,68-3,32 (6Н, м), 3,72-4,02 (1Н, м), 4,80-5,05 (2Н, м), 7,41 (5Н, м), 8,54 (0,5Н, ушир. с), 8,63 (0,5Н, ушир. с).Стадія 2. (2К,55)-6-гідрокси-М'-метил-7-оксо-М'-пропаноїл-1,6-діазабіцикло/3.2 1|октан-2- карбогідразид (227) (в) о Я М ЛЯ, Му т, - ,/. М (о) М ж Ф) М ув ува Ге! ОВп (є) он 226 227До розчину (28,55)-6-(бензилокси)-М'-метил-7-оксо-М'-пропаноїл-1,6- діазабіцикло/3.2. Цоктан-2-карбогідразиду 226 (0, 19 г, 0,52 ммоль) у метанолі (20 мл) додали Бо Ра/С (0,20 г). Суміш гідрогенізували при 10 фт.кв.д. в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 1 години. Каталізатор фільтрували через целіт і фільтрат випарили з отриманням (28,55)-6-гідрокси-М'-метил-7-оксо-М'-пропаноїл-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбогідразиду 227 (0,11 г, 79905) у вигляді коричневої піни. ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): 6 1,04-1,14 (ЗН, м), 1,69-1,80 (2Н, м), 1,85-2,14 (2Н, м), 2,22 - 2,40 (2Н, м), 2,90-3,34 (5Н, м), 3,73 (1Н, с), 3,95 (1Н, д, у - 7,2 Гц), 2 протони не спостерігалися в Сбозо0. Стадія 3. (2Е,55)-М'-метил-7-оксо-М'-пропаноїл-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан- 2-карбогідразид (Сполука 20, Таблиця 2) ї о ; о ве М й а с г А. Ме 7 Шо ле тк, т І ж я й Си г з го. М - . в І5) І п М-Мм : ше « 0 он о ОБО ще Сполука 20, Таблиця 2 До розчину (28,55)-6-гідрокси-М'-метил-7-оксо-М'-пропаноїл-1,6-діазабіцикло|3.2.Поктан-2- карбогідразиду 227 (0,11 г, 0,41 ммоль) у сухому піридині (б мл) в атмосфері азоту додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,60 г, 3,80 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 40 годин, фільтрували і випарили. Залишок очистили спочатку за допомогою колонкової хроматографії з наступним промивання декілька разів із сумішшю метанолу і діетилового ефіру (1:93 з отриманням (2Н8,55)-М'-єметил-7-оксо-М'-пропаноїл-6- (сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2-карбогідразиду Сполуки 20 (Таблиця 2) (0,015 г, 10,5 95) у вигляді білої твердої речовини. І"Н ЯМР (400 МГц, СОз300): 6 1,05 (ЗН, т, У - 7,4 Гу), 1,81 (1Н, м), 1,94 (ІН, м), 2,08 (1Н, м), 2,26 (ЗН, м), 2,99 (1Н, д, у - 12,0 Гц), 3,11 (ЗН, с), 3,31 (1Н, м), 4,02 (ІН, д, У - 7,6 Гц), 4,17 (1Н, с), 2 протони не спостерігалися в СОзО0. ВЕРХ: 91,895 МС (ЕС м/7: МІ - 349 Приклад 57 (28,55)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М'-(3,3,3-трифторпропаноїл)-1,6-діазабіцикло!|3.2. Цоктан-2- карбогідразид (Сполука 28, Таблиця 2) в)М.Х "М ', вс Н СА Ге) М М, 07 О5ОЗН Стадія 1. (2к,55)-6-(бензилокси)-7-оксо-М'-(3,3,3-трифторпропаноїл)-1,6- діазабіциклоЇ3.2.ПЦоктан-2-карбогідразид (229) Н Ф) М. Н ів; Х все Мне М. АХ но щі ве М 228 о й; - - -єя июля я яз х є зх зу. з хз н т ввЖ ув ,- М, о Вп Ге) ОВп 1 229 До розчину (25,5Н)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0,25 г, 0,90 ммоль) у сухому ДХМ (40 мл) додали 3,3,3-трифторпропангідразиду 228 (0,19 г, 1,35 ММОЛЬ), 1-гідроксибензотриазолу (0,19 Г, 1,35 ММОЛЬ), 1-етил-(3- диметиламінопропіл)карбодіїмід гідрохлориду (0,26 г, 1,35 ммоль) і 4-(диметиламіно)піридину (0,16 г, 1,35 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували у вакуумі Залишок очистили за допомогою колонкКової хроматографії З отриманням (28,55)-6-(бензилокси)-7-оксо-М'-(3,3,3-трифторпропаноїл)-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбогідразиду 229 (0,26 г, 7295) у вигляді білої твердої речовини. ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 1,60 (1Н, м), 1,99 (2Н, м), 2,26 (1Н, м), 3,08 (2Н, м), 3,23 (2Н, м), 3,33 (ІН, с), 3,97 (ІН, д,7У-7,2 Гц), 4,89 (ІН, д, У - 11,2 Гц), 5,02 (1Н, д, у - 11,2 Гу), 7,39 (5Н, м), 8,82 (2Н, ушир. с). Стадія 2. (2К,55)-6-гідрокси-7-оксо-М'-(3,3,3-трифторпропаноїл)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан- 2-карбогідразид (230) о Н ДІ Н | М. 7,М. 7;, Е (Фі М 7 вс ми ' з те Н Н (в) М Ге) М -0-к зр- р- х он Ге) ОВп о До розчину (28,55)-6-(бензилокси)-7-оксо-М'-(3,3,3-трифторпропаноїл)-1,6- діазабіцикло|3.2.ПЦоктан-2-карбогідразиду 229 (0,26 г, 0,65 ммоль) у метанолі (20 мл) додали 595 Ра/С (0,30 г). Суміш гідрогенізували при 10 фт.кв.д. в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 1 години. Каталізатор відфільтрували через целіт і фільтрат випарили з отриманням (2Н,55)-6-гідрокси-7-оксо-М'-(3,3,3-трифторпропаноїл)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан- 2-карбогідразиду 230 (0,19 г, 93,695) у вигляді безбарвної піни. ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): 6 1,76 (1Н, м), 1,93 (1Н, м), 2,04 (1Н, м), 2,28 (1Н, м), 3,15-3,34 (АН, м), 3,71 (1Н, с), 3,94 (1Н, д, у - 7,2 Гц), З протони не спостерігалися в СОзО0Ю. Стадія 3. (2К,55)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М'-(3,3,3-трифторпропаноїл)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбогідразид (Сполука 28, Таблиця 2): т т мен М ї ра ее ! Ї, ще ЗД жи жк - 37 о а і Я но м що ж си ц й Її і 1 у є Ї о мо -- о М й М д-к, но СН а ОБО З Сполука 29, Таблиця 2 До розчину (28,55)-6-гідрокси-7-оксо-М'-(3,3,3-трифторпропаноїл)-1,6- діазабіцикло/3.2.Цоктан-2-карбогідразиду 230 (0,19 г, 0,61 ммоль) у сухому піридині (7 мл) в атмосфері азоту додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,70 г, 4,40 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин, фільтрували і випарили. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії з наступним з наступним промивання декілька разів сумішшю метанолу і діетилового ефіру (1:9) з отриманням (28,55)-7-оксо-6-(сульфоокси)- М'-(3,3,3-трифторпропаноїл)-1,6-діазабіцикло/3.2.|октан-2-карбогідразиду Сполуки 28 (Таблиця 2) (0,040 г, 16,895) у вигляді рожевої твердої речовини. І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): 6 1,80 (1Н,м), 1,93 (1Н, м), 2,06 (1Н, м), 2,27 (1Н, м), 3,23-3,34 (4Н, м), 4,01 (ІН, д, У - 7,6 Гц), 4,15 (1Н, с), З протони не спостерігалися в СОзО0Ю. ВЕРХ: 94,2965 МС (ЕС м/: МІ - 389 Приклад 58 (28,55)-М';М'-диметил-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбогідразид (Сполука 4, Таблиця 2) Щі рН н М х- о О5ОЗН Стадія 1. (25,5К)-6-(бензилокси)-М',М'-диметил-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2. Цоктан-2- карбогідразид (232)в) М | в)М.до. на МН ло "а М 231 М - - я тт тх -т ошлтлт нйяруннаи Ал лл нльшф ши ньью Їм - (о) ОВп Ге) ОВп 1 232 До розчину (25,5Н)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0,276 г, 1,0 ммоль) у сухому ДХМ (20 мл) додали сполуку 231 (0,09 г, 1,5 ммоль), 1- гідроксибензотриазол (0,203 г, 1,5 ммоль), і 1-етил-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід гідрохлорид (0,288 г, 1,5 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії з отриманням сполуки 232 (0,25 г, з незначними домішками) у вигляді безбарвної олії. Стадія 2. (25,5К)-6-гідрокси-М',М'-диметил-7-оксо-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбогідразид (233) (в) о ло» рон М » Н М й М, р: (в) ОВп о "он 232 233 Суміш (25,5К)-6-(бензилокси)-М',М'-диметил-7-оксо-1,6-діазабіцикло(|3.2.1|октан-2- карбогідразид 232 (0,25 г, 0,78 ммоль) і Ра/сС (0,30 г) у метанолі (80 мл) гідрогенізували при 1 атм при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш фільтрували через шар целіту і концентрували з отриманням сполуки 233 (0,17 г) у вигляді білої піни, яку використовували на наступній стадії без очищення. Стадія 3. (22,55)-М'/М'-диметил-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2- карбогідразид (Сполука 4, Таблиця 2) ЩА й; ! її от чт. М М с ШЕ де я що ві Ж. що Ми: М М: "ши н і В. 4 М ен коеесессеквд» и с р СО о ) і я я да Ку я їі ц (її Ма -ф48 - в ДВ о он ше: 233 Сполука 4, Таблиця 2 До суміші (25,5К)-6-гідрокси-М',М'-диметил-7-оксо-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбогідразиду 233 (0,17 г, 0,78 ммоль) у піридині (10 мл) додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,36 г, 2,34 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з наступним виділенням за допомогою ВЕРХ з отриманням Сполуки 4 (Таблиця 2) (0,0036 г, 1,5 95 за три стадії) у вигляді білої твердої речовини. І"Н ЯМР (400 МГц, 020): 071,68 (2Н, м), 1,94 (2Н, м), 2,38 (6Н, с), 2,90 (1Н, д, у - 12,0 Гу), 3,13 (1Н, д, У - 12,4 Гц), 3,81 (ІН, д, у) - 7,2 Гу), 4,02 (1Н, с). 2 протони не спостерігалися в 020. ВЕРХ: 93,8296 МС (ЕС м/: |М-НІ обчислено для СеНі5МаОв: 307,3. Знайдено: 307,0. Приклад 59 (28,55)-М'-бутаноїл-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.|октан-2-карбогідразид (Сполука 25, Таблиця 2)(в) «ЩО зум» ГФ) М й-. Ге! Оо5ОЗН Стадія 1. (22,55)-6-(бензилокси)-М'-бутаноїл-7-оксо-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2- карбогідразид (235) М о в) « Д ва: Мне й ДЛ, но ва Н М 234 (в) М 1 ж ув ува о ОВ 9) ОВп 1 235 До розчину (25,5Н)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0,25 г, 0,90 ммоль) у сухому ДХМ (40 мл) додали бутангідразид 234 (0,14 г, 1,35 ммоль), 1- гідроксибензотриазол (0,19 г, 1,35 ммоль), 1-етил-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід гідрохлорид (0,26 г, 1,35 ммоль) і 4-(диметиламіно)піридин (0,16 г, 1,35 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і потім концентрували під вакуумом. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії з отриманням (28,55)-6-(бензилокси)-М'-бутаноїл-7-оксо-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбогідразиду 235 (0,31 г, 9595) у вигляді білої твердої речовини. І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6 0,96 (ЗН, т, у - 7,4 Гу), 1,60-1,72 (ЗН, м), 1,97 (2Н, м), 2,05-2,33 (ЗН, м), 3,06 (1Н, д, У - 12,0 Гц), 3,16 (1Н, д, у) - 12,0 Гц), 3,91 (ІН, с), 4,00 (ІН, д, у - 7,2 Гц), 4,90 (ІН, д, У - 11,2 Гу), 5,04 (1Н, д, у - 11,6 Гц), 7,38 (5Н, м), 7,86 (1Н, ушир. с), 8,58 (1Н, ушир. с). Стадія 2. (2Е,55)-М'-бутаноїл-б-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбогідразид (236) М М тм з СА ДН СА -- нжк їв їв о) ОВп Ге) он 235 236 До розчину (28,55)-6-(бензилокси)-М'-бутаноїл-7-оксо-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2- карбогідразиду 235 (0, 31 г, 0,86 ммоль) у метанолі (20 мл) додали 595 Ра/С (0,30 г). Суміш гідрогенізували при 10 фт.кв.д. в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 1 години. Каталізатор відфільтрували через целіт і фільтрат випарили з отриманням (2Н8,55)-М'-бутаноїл- б-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.октан-2-карбогідразиду 236 (0,21 г, 9095) у вигляді коричневої піни. І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): 6 0,97 (ЗН, т, У - 7,4 Гу), 1,63-1,79 (ЗН, м), 1,92 (1Н, м), 1,98 (1Н, м), 2,08-2,30 (ЗН, м), 3,14 (1Н, д, у - 11,6 Гу), 3,25 (ІН, д, У - 12,0 Гц), 3,70 (1Н, с), 3,94 (ІН, д, у т 7,6 Гу), 2 протони не спостерігалися в СОзОЮ. Стадія 3. (22,55)-М'-бутаноїл-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбогідразид (Сполука 25, Таблиця 2) ї ї ; Н Її ай шої 7 ке Ко З Ме Я ше ВА нн А ди ту А-. о ій тей овсьн з0 жав Сполука 25, Таблиця 2 До розчину 236 (0,21 г, 0,77 ммоль) у сухому піридині (10 мл) в атмосфері азоту додали комплекс триоксиду сірки з піридином (1,20 г, 7,60 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин, фільтрували і випарили.Залишок очистили спочатку за допомогою колонкової хроматографії з наступною ВЕРХ на препаративній колонці Х-Вііадде- З30хХ100 мм і ліофілізували з отриманням (2Н,55)-М'-бутаноїл-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбогідразиду Сполуки 25 (Таблиця 2) (0,020 г, 7,595) у вигляді рожевої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОз00): 6 97 (ЗН, т, У - 7,4 Гц), 1,67 (2Н, м), 1,77 (1Н, м), 1,93 (1Н, м), 2,07 (ІН, м), 2,22-2,30 (ЗН, м), 3,30 (2Н, м), 4,01 (ІН, д, у - 7,6 Гц), 4,15 (1Н, с), З протони не спостерігалися в СОзОЮ.ВЕРХ: 95,2965 МС (ЕСУ м/: (МІ - 349 Приклад 60 (25,58)-7-оксо-М'-(піридин-3-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбогідразид (Сполука 95, Таблиця 2) Її М- Нм ен А-кхй, Ф) ОВп Стадія (1. /(25,5К)-6-(бензилокси)-7-оксо-М'-(піридин-3-іл)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2- карбогідразид (238) ів) о ЧТ У кнм, Н А, А, М- Сук й но С 237 м-- Н м ІН М нн М д--, о "ОВп 1 До суміші (25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0,250 г, 0,905 ммоль) у ДХМ (15,0 мл) послідовно додали З-гідразинопіридин дигідрохлорид 237 (0,120 г, 1,358 ммоль), 1-гідроксибензотриазол (0,186 г, 1,358 ммоль) і 1-етил-(З-диметиламіно пропіл) карбодіїмід гідрохлорид (0,260 г, 1,358 ммоль) при кімнатній температурі.Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, розбавили ДХМ і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 238 (0,20 г, 60 905) у вигляді білої піни. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз): 6 1,62 (1Н, м), 1,97 (2Н, м), 2,25 (1Н, м), 2,84 (ІН, д, У - 11,6 Гу), 3,14 (АН, д, у - 11,2 Гу), 3,34 (1Н, м), 4,06 (1Н, м), 4,91 (ІН, д, У - 11,2 Гц), 5,05(1Н, д, У - 11,2 Гу), 7,18 (1Н, м), 7,42 (5Н, м), 8,14 (1Н, м), 8,22 (1Н, м), 8,67 (1Н, с). 2 протони не спостерігалися в вологовмісткому СОСІв.МС (ЕС) м/7: МАНІ" обчислено для С11НозМаОх: 347,2. Знайдено: 347,2. Стадія 2. (25,52К)-6-гідрокси-7-оксо-М'-(піридин-З3-іл)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбогідразид (239) о (в) , пу гне МА Но мо Лено--як ОМ Нм ен А-кх, А-хе о) ОВп о он 238 239 Суміш (25,58)-6-(бензилокси)-7-оксо-М'-(піридин-З-іл)-1,6-діазабіцикло|3.2. Цоктан-2- карбогідразиду 238 (0,20 г, 0,54 ммоль) і Ра/С (0,08 г) у метанолі (20 мл) гідрогенізували при 1 атм при кімнатній температурі протягом З годин.Суміш фільтрували через шар целіту і концентрували з отриманням сполуки 239 (0,13 г, 87 95) у вигляді білої піни.ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): 6 1,80 (1Н, м), 2,00 (1Н, м), 2,09 (1Н, м), 2,22 (1Н, м), 3,07 (1Н, д, У - 11,6 Гу), 3,21 (ІН, м), 3,72 (1Н, ушир. с), 4,03 (1Н, д, У - 0,68 Гц), 7,25 (2Н, м), 7,96 (1Н, м), 8,10 (1Н, с). З протони не спостерігалися в СОзО0. МС (ЕСУ) м/7: МАНІ" обчислено для С12НієМ5Оз: 278,1. Знайдено: 278,1. Стадія 3. (25,5К)-7-оксо-М'-«(піридин-3-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбогідразид (Сполука 95, Таблиця 2) М М м ше - МАМ днем, М ож їЕ Он ой Ось кет Сполука 96, Таблиця 2 До суміші (25,58)-6-гідрокси-7-оксо-М'-(піридин-З3-іл)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбогідразиду 239 (0,13 г, 0,47 ммоль) у піридині (6,0 мл) додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,44 г, 2,80 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 діб і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з наступним виділенням за допомогою ВЕРХ з отриманням Сполуки 95 (Таблиця 2) (6,9 мг) у вигляді білої твердої речовини.І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): 971,81 (1Н. м), 2,00 (1Н, м), 2,12 (1Н, м), 2,26 (1Н, м), 3,09 (1Н, д,У -11,6 Гу), 3,36 (1Н, м), 4,12 (ІН, д, У - 2,68 Гц), 4,18 (1Н, м), 7,74 (2Н, м), 8,19 (2Н, м). З протони не спостерігалися в СОзО0Ю.ВЕРХ: 94,63 95. МС (ЕС м/7: |(М-НІ обчислено для С12|Ні«М5Ово5: 356,1. Знайдено: 356,0. Приклад 61(28,55)-М'-Кдиметиламіно)ацетил|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2-карбогідразид (Сполука 27, Таблиця 2) (в) - гу М ', По СА М, (в) Оо5ОоЗНСтадія 1. (22,55)-6-(бензилокси)-М'-Ї(диметиламіно)ацетил|-7-оксо-1,6-діазабіциклоЇ3.2.ПЦоктан-2-карбогідразид (241) Н (в) - М. р ром но но - М. ! 5 ІК - 565 56 -» ГФ) М й- (в) ОВп М, Ге) ОВп Ро 1 241До розчину (25,5Н)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0,25 г, 0,90 ммоль) у сухому ДХМ (40 мл) додали 2-(диметиламіно)ацетогідразид 240 (0,32 г, 1,68 ММОЛЬ), 1-гідроксибензотриазол (0,19 Г, 1,35 ммоль), 1-етил-(3- диметиламінопропіл)карбодіїмід гідрохлорид (0,26 г, 1,35 ммоль) і 4-(диметиламіно)піридин(0,40 г, 3,36 ммоль) при кімнатній температурі.Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували у вакуумі Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії з отриманням (2Н,55)-6-(бензилокси)-М'-Ї((диметиламіно)ацетилі|-7- оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбогідразиду 241 (0,15 г, 44,595) у вигляді білої твердої речовини.І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6 1,61 (1Н, м), 1,98 (2Н, м), 2,33 (7Н, м), 3,12 (4Н, м), 3,31 (1Н, с), 403 (ІН, д,7У- 7,2 Гц), 4,90 (ІН, д, У - 11,2 Гу), 5,05 (ІН, д, У - 11,6 Гу), 7,38 (5Н, м), 8,40 (2Н, ушир. с).Стадія 2. (2К,55)-М'-Кдиметиламіно)ацетил|-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2- карбогідразид (242)Н | о)щ М.М, «ДО М М Й -зш Му 7, М М ше про - » о М М х м Ге) ОВп о ОН 241 242 До розчину (28,55)-6-(бензилокси)-М'-Ї(диметиламіно)ацетил|-7-оксо-1,6- діазабіцикло/3.2. Цоктан-2-карбогідразиду 241 (0,15 г, 0,40 ммоль) у метанолі (20 мл) додали 595 Ра/С (0,20 г). Суміш гідрогенізували при 10 фт.кв.д. в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 1 години. Каталізатор відфільтрували через целіт і фільтрат випарили з отриманням (2Н8,55)-М'-(диметиламіно)ацетил|-б-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2- карбогідразиду 242 (0,10 г, 8895) у вигляді білої піни. ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): 6 1,75 (1Н, м), 1,94 (1Н, м), 2,05 (1Н, м), 2,28 (1Н, м), 2,42 (6Н, с), 3,27 (АН, м), 3,70 (1Н, с), 3,95 (1Н, д, у - 7,2 Гц), З протони не спостерігалися в СОзО0Ю. Стадія 3. (2К,55)-М'-(диметиламіно)ацетил|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбогідразид (Сполука 27, Таблиця 2) НК Ії - я ; ме, те пжчу ОМ. Аж ултчи. г , г я т Ше -к 165 м Х н о М З о М. ши і і --М, с що о сн реозн од Сполука 22, Таблиця 2 До розчину (28,55)-М-(диметиламіно)ацетилі-б-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан- 2-карбогідразиду 242 (0,10 г, 0,35 ммоль) у сухому піридині (б мл) в атмосфері азоту додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,60 г, 3,80 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин, фільтрували і випарили. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії з отриманням (28,55)-М'-Кдиметиламіно)ацетил|-7-оксо-6- (сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2-карбогідразиду, Сполуки 27 (Таблиця 2) (0,020 г, 12,795) у вигляді коричневої твердої речовини. І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): 6 1,72 (1Н, м), 1,93 (1Н, м), 2,09 (1Н, м), 2,30 (1Н, м), 2,98 (6Н, с), 3,27 (АН, м), 4,06 (1Н, д, у - 7,6 Гу), 4,17 (1Н, с), З протони не спостерігалися в СОзОЮ. ВЕРХ: 92,3 96 МС (ЕСУ м/: (МІ - 364 Приклад 62 (28,55)-М-(2,2-диметилциклопропіл)карбоніл|- 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2.Поктан-2-карбогідразид (Сполука 34, Таблиця 2) Но "М ', (в) М й М, (в) оБОЗН Стадія 1. (25,5К)-6-(бензилокси)-М'-(Н8)-2,2-диметилциклопропанкарбоніл) -7-оксо-1,6- діазабіцикло!|3.2.1|октан-2-карбогідразид (244) нМ-МмНн, в) Н () МЛ, ГФ) М А, но - "М 7 Я 243 о й ЖХ-00-- - - А- (в) ОВп (в) ОВп зо 1 244 До розчину (25,5Н)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбонової кислоти1 (0,276 г, 1,0 ммоль) у сухому ДХМ (20 мл) додали сполуку 243 (0,173 г, 1,35 ммоль), 1- гідроксибензотриазол (0,203 г, 1,5 ммоль), і 1-етил-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід гідрохлорид (0,288 г, 1,5 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії з отриманням сполуки 244 (0,350 г, 9195) у вигляді білої піни. Стадія 2. (25,52К)-М'-((5)-2,2-диметилциклопропанкарбоніл)-6-гідрокси-7-оксо-1,6- діазабіциклоЇ3.2.ПЦоктан-2-карбогідразид (245) (6) Н (е) А ді. ХХ ій Н - кн М ХА | М (Ф) ОВп о "он 244 245 Суміш (25,5К)-6-(бензилокси)-М'-(В)-2,2-диметилциклопропанкарбоніл) -7-оксо-1,6- діазабіцикло|3.2.ПЦоктан-2-карбогідразиду 244 (0,35 г, 0,90 ммоль) і Ра/сС (0,50 г) у метанолі (80 мл) гідрогенізували при 1 атм при кімнатній температурі протягом З годин. Суміш фільтрували через шар целіту і концентрували з отриманням сполуки 245 (0,27 г, кількісн.) у вигляді бруднувато-білої твердої речовини. Стадія 3. (2К,55)-М-((2,2-диметилциклопропіл)карбоніл|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло|3.2.Поктан-2-карбогідразид (Сполука 34, Таблиця 2) х Й я и ша мое тнааання ве М, я ва шо КЗ - ; і ши ї І В -- ф--я, Ав а ОМ ооо схн 235 Сполука 34, Таблиця 2 До суміші (25,52К)-М'-((5)-2,2-диметилциклопропанкарбоніл)-6-гідрокси-7-оксо-1,6- діазабіцикло/3.2. Цоктан-2-карбогідразиду 245 (0,27 г, 0,90 ммоль) у піридині (б мл) додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,42 г, 2,70 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням Сполуки 34 (Таблиця 2) (0,166 г) у вигляді бруднувато-білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, 020): бі 0,80 (1Н, м), 0,91 (ІН, м), 0,98 (ЗН, с), 1,04 (ЗН, с), 1,47 (1Н, м), 1,69 (1Н, м), 1,84 (1Н, м), 1,95 (1Н, м), 2,09 (1Н, м), 3,10 (1Н, т, У - 11,0 Гу), 3,22 (1Н, д, У - 12,0 Гі), 4,03 (ІН, д, У - 7,2 Гц), 4,09 (1Н, с). З протони не спостерігалися в 020. ВЕРХ: 97,82 965 МС (ЕС м/7: |М-НІ обчислено для СізіНіа«МаО75: 375,4. Знайдено: 375,0. Приклад 63 (28,55)-М'-(2-метилбутаноїл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2- карбогідразид (Сполука 26, Таблиця 2) (е)М.Х "М 1, в) й М Хх- (в) оБОЗН Стадія 1. (25,5К)-6-(бензилокси)-М'-(2-метилбутаноїл)-7-оксо-1,6-діазабіцикло І3.2.1|-октан- 2-карбогідразид (247)М "МНо о - Н р о. о Мр т. Н З Н 246 ї- й М х (в) "Вп о ОВп 1 247 До розчину (25,5Н)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0,276 г, 1,0 ммоль) у сухому ДХМ (20 мл) додали сполуку 246 (0,174 г, 1,5 ммоль), 1- гідроксибензотриазол (0,203 г, 1,5 ммоль), і 1-етил-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід гідрохлорид (0,288 г, 1,5 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії з отриманням сполуки 247 (0,260 г, 7095) у вигляді безбарвної липкої маси. Стадія 2. (25,5К)-6-гідрокси-М'(2-метилбутаноїл)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразид (248) НАХ но й 1, "М ', (о) М ---хь (Ф) М й М, й М, в) ОВп (в) Ген! 247 248 Суміш (25,5К)-6-(бензилокси)-М'-(2-метилбутаноїл)-7-оксо-1,6-діазабіцикло (3.2.1|-октан-2- карбогідразиду 247 (0,26 г, 0,69 ммоль) і Ра/сС (0,30 г) у метанолі (80 мл) гідрогенізували при 1 атм при кімнатній температурі протягом 2,5 годин. Суміш фільтрували через шар целіту і концентрували з отриманням сполуки 248 (0,18 г) у вигляді бруднувато-білої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без очищення. Стадія 3. (2К,55)-М'(2-метилбутаноїл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2 1|октан-2- карбогідразид (Сполука 26, Таблиця 2) чо шк Ї - | М К-я у би о с сь вч и "щ7 ет й з ВІ ї ЇІ в. і- В сли (її З сх ко ЕФ С Гах тав Сполука 26, Таблиця 2 До суміші /(25,5К)-6-гідрокси-М'-(2-метилбутаноїл)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразиду 248 (0,18 г, 0,63 ммоль) у піридині (б мл) додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,30 г, 1,89 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з наступним виділенням за допомогою ВЕРХ з отриманням Сполуки 26 (Таблиця 2) (0,0095 г) у вигляді білої твердої речовини. "Н 'ЯМР (400 МГц, 020): 610,76 (ЗН, м), 1,00 (ЗН, д, У - 6,68 Гу), 1,40 (2Н, м), 1,70 (1Н, м), 1,81 (ІН, м), 1,96 (1Н, м), 2,09 (1Н, м), 2,25 (1Н, м), 3,10 (1Н, д, У - 12,0 Гу), 3,21 (1Н, д, У - 12,0 Гу), 4,03 (ІН, д, у - 7,6 Гу), 4,08 (1Н, с). З протони не спостерігалися в 020. ВЕРХ: 98,38 965 МС (ЕС м/7: |М-НІ обчислено для С12|НіаМаО75: 363,4. Знайдено: 363,0. Приклад 64 (25,58)-7-оксо-М-(піперазин-1-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан- 2-карбоксамід (Сполука 100, Таблиця 2)р ) н 7, МАМ Н М ІН МН» ув о "о5озн Стадія 1. трет-бутил о 4-((25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло (|3.2.Цокт-2- ілІікарбоніл)гідразиніл)-2-оксо-1-фенілетилікарбамат (250) о) МНнМНн : ОН Й І, в) цо7 , МНВос нм ще М ІН 249 РИ Нн М ЩО К-кх, - - МНВос Д-- в) ОВп о) "Вп 1 250 До суміші (25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|Ї3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0,250 г, 0,905 ммоль) у ДХМ (15,0 мл) послідовно додали трет-бутил (2-гідразиніл-2-оксо-1- фенілетил)карбамат 249 (0,360 г, 1,358 ммоль), 1-гідроксибензотриазол (0,186 г, 1,358 ммоль) і 1-етил-(З-диметиламіно пропіл) карбодіїмід гідрохлорид (0,260 г, 1,358 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, розбавили ДХМ і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 250 (0,40 г, 84 95) у вигляді білої піни. ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ»з): б 1,42 (9Н, с), 1,62 (1Н, м), 1,97 (2Н, м), 2,25 (1Н, м), 3,10 (2Н, м), 3,27 (1Н, м), 3,94 (1Н, м), 4,91 (1ІН, д, У - 11,6 Гц), 5,05 (1Н, д, у) - 11,6 Гу), 5,34 (1Н, м), 5,60 (1Н, м), 7,42 (ОН, м), 8,30-8,50 (2Н, м). МС (ЕСУ м/7: |М-НІ обчислено для С27Нз2М5Ов: 522,2. Знайдено: 522,1. Стадія 2. трет-бутил (2-(2-((25,58)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіциклої|3.2. Цокт-2- ілІікарбоніл)гідразиніл)-2-оксо-1-фенілетилікарбамат (251) дї ї о нн ,, о нн у, МАМ т 7 Н мМ чно. У. ж фо МНВос Ал МНВос ЇХ 7 м в) "Вп в) "он 250 251 Суміш трет-бутил (2-(2-1(25,58)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.1|окт-2- іл)карбонілугідразиніл)-2-оксо-1-фенілетилІікарбамату 250 (0,40 г, 0,76 ммоль) і Ра/С (0,20 г) у метанолі (15 мл) гідрогенізували при 1 атм при кімнатній температурі протягом З годин. Суміш фільтрували через шар целіту і концентрували з отриманням сполуки 251 (0,34 г, кількісн. виходу) у вигляді білої піни. ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 1,44 (9Н, с), 1,45 (1Н, м), 1,88 (1Н, м), 2,05 (1Н, м), 2,25 (1Н, м),25. 3,11-3,28 (2Н, м), 3,71 (1Н, ушир. с), 3,94 (1Н, д, У - 7,6 Гу), 5,30 (1ТН, м), 7,25 (2Н, м), 7,30 (ЗН,м). 4 протони не спостерігалися в СОзОЮ. МС (ЕС м/7: |М-НІ обчислено для СгоНговМ5Ов: 432,2. Знайдено: 432,1. Стадія 3. трет-бутил |2-оксо-2-(2-((25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло І3.2.1|окт- 2-ілікарбоніл)гідразиніл)-1-фенілетилікарбамат (252) р (о) о н 1, о) у, про о. акоМ. ен Н м. ен МНВос 0И--М, МНВос /4--М, ів) он в) ОБОЗН зо 251 252 До суміші трет-бутил (2-(2-1(25,5Н8)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2. Цокт-2-ілікарбоніл)гідразиніл)-2-оксо-1-фенілетилікарбамату 251 (0,33 г, 0,76 ммоль) у піридині (6,0 мл) додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,71 г, 4,46 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 діб і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 252 (0,259, 64 905) у вигляді білої твердої речовини."Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): 611,44 (9Н, с), 1,78 (1Н. м), 1,90 (1Н, м), 2,12 (1Н, м), 2,26 (1Н, м), 3,30 (2Н, м), 4,12 (2Н, м), 5,30 (ІН, м), 7,38 (ЗН, м), 7,45 (2Н, м). 4 протони не спостерігалися в СОзО0. МС (ЕС м/7: |М-НІ обчислено для СгоНговМ5О»95: 512,1. Знайдено: 512,1. Стадія 4. (25,5К)-М-(аміно(феніл)ацетил|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло|3.2.Т|октан-2-карбогідразид трифторацетат (Сполука 31, Таблиця 2) в: Ен) З с в Й лк одн -к я ША 1-4 сн Мне от овен ТЕН в.Й ово БО Сполука 91, Таблиця 2 До суміші трет-бутил (2-оксо-2-(2-1(25,5Н8)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло(3.2.1 |окт- 2-ілікарбоніл)/гідразиніл)-1-фенілетилікарбамату 252 (0,25 г, 0,48 ммоль) у ДХМ (8,0 мл) додали трифтороцтову кислоту (0,40 мл) при 0 "С.Суміш перемішували при 0 "С протягом З годин, концентрували і промили ефіром з отриманням Сполуки 31 (Таблиця 2) (0,14 г) у вигляді білої твердої речовини як пари діастереомерів у співвідношенні 1:2. "Н ЯМР (400 МГц, 020): б! 1,65 (1Н, м), 1,80 (1Н, м), 1,95 (1Н, м), 2,08 (1Н, м), 3,04 (1Н, м), 322 (1Н,д,9У-112 Гу), 4,02 (ІН, д, У - 6,0 Гу), 4,08 (1ТН, м), 5,15 (1Н, с), 7,42 (5Н, м). П'ять протонів не спостерігалися в 020. ВЕРХ: 92,19 965 МС (ЕС) м/:: |М-НІ обчислено для Сі5НІівМ5079: 412,1. Знайдено: 412,0. Приклад 65 (25,58)-М'-(2,2-диметилпропаноїл)- 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразид (Сполука 24, Таблиця 2) (в) о |, що НМ мен А-, (в) О5ОЗН Стадія 1. (25,5К)-6-(бензилокси)-М'-(2,2-диметилпропаноїл)-7-оксо-1,6- діазабіциклоЇ3.2.ПЦоктан-2-карбогідразид (254) о о де а (е) І, до 253 ни 7 М шно 0000 м що ай Д--кй б М ОВ (в "Вп 1 254 До суміші (25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|Ї3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0,250 г, 0,905 ммоль) у ДХМ (15,0 мл) послідовно додали 2,2-диметилпропангідразид 253 (0,137 г, 1,358 ммоль), 1-гідроксибензотриазол (0,186 г, 1,358 ммоль) і 1-етил-(З-диметиламіно пропіл) карбодіїмід гідрохлорид (0,260 г, 1,358 ммоль) при кімнатній температурі.Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, розбавили ДХМ і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 254 (0,32 г, 94 95) у вигляді білої піни.ІН ЯМР (400 МГц, СОС»): б 1,24 (9Н, м), 1,62 (1Н, м), 1,99 (2Н, м), 2,31 (ІН, м), 3,10 (2Н, м), 3,28 (ІН, м), 4,01 (ІН, д, У - 3,2 Гу), 4,91 (1Н, д, у - 11,2 Гц), 5,05 (1Н, д, у) - 11,2 Гу), 7,42 (5Н, м), 7,64 (1Н, с), 8,48 (1Н, с). МС (ЕСУ м/7: (М-НІ. обчислено для С19На5МаОх: 373,2. Знайдено: 373,1. Стадія 2. (25,5К)-М'-(2,2-диметилпропаноїл)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразид (255)(в) (в) о) |, о но Л, М Ще Но мо Дано -- Нм Ан А-к, А-, в) ОВп іо) он 254 255 Суміш (25,58)-6-(бензилокси)-М'Є(2,2-диметилпропаноїл)-7-оксо-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан- 2-карбогідразиду 254 (0,32 г, 0,86 ммоль) і Ра/сС (0,15 г) у метанолі (20 мл) гідрогенізували при 1 атм при кімнатній температурі протягом ночі.Суміш фільтрували через шар целіту і концентрували з отриманням сполуки 255 (0,25 г, кількісн. виходу) у вигляді білої піни.І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): 6 1,25 (9Н, с), 1,75 (1Н, м), 1,92 (1Н, м), 2,05 (1Н, м), 2,28 (1Н, м), 3,14 (1Н, м), 3,30 (1Н, м), 3,70 (1Н, ушир. с), 3,94 (1Н, д, у - 7,2 Гц). З протони не спостерігалися в СОзО0. МС (ЕС) м/7: МАНІ" обчислено для С1і2Н2їМаОх: 285,1. Знайдено: 285,1. Стадія 3. (25,5К)-М'-(-2,2-диметилпропаноїл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбогідразид (Сполука 24, Таблиця 2) Ко) ї шо о, гак. й ра х р і сов ія ІЗ ; й Кон оон й ОБОхН я Сполука 24, Таблиця 2 До суміші (25,58)-М'Є2,2-диметилпропаноїл)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіциклої3.2.1|октан- 2-карбогідразиду 255 (0,25 г, 0,85 ммоль) у піридині (10,0 мл) додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,42 г, 2,58 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з наступним виділенням за допомогою ВЕРХ з отриманням Сполуки 24 (Таблиця 2) (20 мг) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, 020): бі 1,08 (9Н, с), 1,65 (1Н, м), 1,80 (1Н, м), 1,95 (1Н, м), 2,10 (1Н, м), ЗЛ10 (ІН, д, У - 12,4 Гу), 3,22 (ІН, д, У - 12,0 Гу), 4,02 (1Н, д, у - 7,6 Гц), 4,08 (1Н, м). Три протони не спостерігалися в 020. ВЕРХ: 93,08 95. МС (ЕС м/7: |М-НІ обчислено для Сго|Ні»МаО75: 363,1. Знайдено: 363,0. Приклад 66 (25,58)-7-оксо-М-(2-оксопіперидин- 1-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксамід (Сполука 103, Таблиця 2) о (е) , бе й Нм ен Б М, (в) оБОЗН Стадія 1. (25,5К)-6-(бензилокси)-7-оксо-М-(2-оксопіперидин- 1-іл)-1,6- діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбоксамід (257) (в) о «о м-мн,. о о нот». 256 А, --- --я ен є й нТ пльж М-М 7 д-х У М (в) ОВп б Вп зо 1 257 До суміші (25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|Ї3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1(0,250 г, 0,905 ммоль) у ДХМ (15,0 мл) додали 1-амінопіперидин-2-он 256 (31 мг, 0,27 ммоль), НОВІ (38 мг, 0,27 ммоль), ОМАР (32 мг, 0,27 ммоль) і ЕОСІ (53 мг, 0,27 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 48 годин і очистили за допомогою колонки з отриманням сполуки 257 у вигляді піни (55 мг, 82905). "НЯМР (СОСІ»): 8,45 (1Н, с), 7,40 (5Н, м), 4,99 (2Н, дд), 4,02 (1Н, д), 3,70 (1Н, м), 3,43 (1Н, м), 3,32 (2Н, м), 3,07 (1Н, м), 2,40 (ЗН, м), 1,90 (6Н, м), 1,60 (1Н, м). Стадія 2. (25,5К)-6-гідрокси-7-оксо-М-(2-оксопіперидин-1-іл)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксамід (258) (9) ї о о « М-М ще чо А-к Д--кх (в) ОВп Ге) "он До розчину сполуки 257 (55 мг, 0,148 ммоль) у 10 мл МеоН додали 100 мг Ра/С (1095, вологого). Суміш гідрогенізували при кімнатній температурі протягом 2 годин.Каталізатор видалили шляхом фільтрації через шар целіту.Фільтрат концентрували з отриманням сполуки 258 у вигляді безбарвної камеді (37 мг, 88965). І"ІНЯМР (СОзО0): 3,98 (1Н, д), 3,72 (1Н, м), 3,55 (2Н, м), 3,30 (1Н, м), 3,18 (ІН, м), 2,49 (2Н, м), 2,30 (1Н, м), 1,90 (7Н, м). Стадія 3. (25,5К)-7-оксо-М-(2-оксопіперидин-1-іл)-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.Цоктан-2-карбоксамід (Сполука 103, Таблиця 2) б а а о ИН м: ї кн : т шо Кк в дн а- М м І її ан с СО Ба Сполука 103, Таблиця 2 До розчину сполуки 258 (35 мг, 0,124 ммоль) у 5 мл піридину додали комплекс триоксиду сірки з піридином (190 мг, 1,24 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 72 годин.Після очищення за допомогою колонки на силікагелі з наступною ВЕРХ отримали чисту сполуку 103 (Таблиця 2) у вигляді білої твердої речовини (20 мг, 4590) І"НЯМР (СОзО0): 4,18 (1Н, с), 4,03 (1Н, д), 3,58 (2Н, м), 3,30 (2Н, м), 2,50 (2Н, м), 2,30 (1Н, м), 1,90 (7Н, м) ВЕРХ: 93 95. МС (ЕСУ м/7: |М-НІ Знайдено: 361,0. Приклад 67 (28,55)-М'-(азетидин-З3-ілкарбоніл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразид (Сполука 112, Таблиця 2) чл кі "М ті, ом / М, Ге) О5ОоЗН Стадія 1. трет-бутил о 3-(2-(2Н,55)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.1|окт-2- іл)карбоніл/гідразиніл)/укарбоніл|азетидин-1-карбоксилат (260)р ок н () о ра У МН» що но ного (о) М. А, М 259 М - 56 (6 4 -ї ї» Ге) М ув: А- х М о ОВп г) Вп 1 260 До розчину (25,5Н)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0,25 г, 0,90 ммоль) у сухому ДХМ (30 мл) додали трет-бутил 3-(гідразинілкарбоніл)азетидин- 1-карбоксилат 259 (0,29 г, 1,35 ммоль), 1-гідроксибензотриазол (0,19 г, 1,35 ммоль), 1-етил-(3- диметиламінопропіл)карбодіїмід гідрохлорид (0,26 г, 1,35 ммоль) і 4-(диметиламіно)піридин (0,16 г, 1,35 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували у вакуумі Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії з отриманням трет-бутил 3-(2-(28,55)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цокт-2-ілікарбоніл)гідразиніл)/карбоніл|Іазетидин-і-карбоксилату 260 (0,35 г, 81965) у вигляді білої твердої речовини. І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 1,38 (9Н, с), 1,63 (1Н, м), 1,99 (2Н, м), 2,31 (ІН, м), 3,15 (2Н, м), 3,28 (2Н, с), 4,00 (1Н, д, 9У- 7,6 Гу), 4,10 (4Н, м), 4,90 (ІН, д, У - 11,2 Гц), 5,04 (ІН, д, у - 11,6 Гу), 7,39 (5Н, м), 7,86 (1Н, ушир. с), 8,54 (1Н, ушир. с). Стадія 2. трет-бутил 3-К2-((28,55)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2. Цокт-2- іл)карбоніл/гідразиніл)/укарбоніл|азетидин-1-карбоксилат (261) Ж ї М не АЖ оМ. КИ, Н р Ио А- А- ) ОВп о он 260 261 До розчину трет-бутил 3-(2-К28,55)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|окт-2- ілікарбоніл/гідразиніл)/карбоніліазетидин-1-карбоксилату 260 (0,35 г, 0,74 ммоль) у метанолі (25 мл) додали 595 Ра/С (0,40 г). Суміш гідрогенізували при 10 фт.кв.д. в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 1 години. Каталізатор відфільтрували через целіт і фільтрат випарили з отриманням трет-бутил 3-(2-((28,55)-6-гідрокси-7-оксо-1 ,6-діазабіциклої3.2.1|окт-2- іл|карбоніл/гідразиніл)/карбоніліазетидин-1-карбоксилату 261 (0,25 г, 8895) у вигляді білої піни. ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): 6 1,44 (9Н, с), 1,76 (1Н, м), 1,91 (1Н, м), 2,05 (1Н, м), 2,26 (1Н, м), 3,15 (ТН, м), 3,25 (1Н, м), 3,40 (1Н, м), 3,71 (1Н, с), 3,95 (ІН, д, У - 7,2 Гц), 4,08 (АН, м), З протони не спостерігалися в СОзО0Ю. Стадія 3. трет-бутил о 3-(2-((28,55)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2. Цокт-2- іл|карбоніл/гідразиніл)/карбоніліазетидин-1-карбоксилат (262) рю Її ом Н ї ре ноМ. м т, М. Н г - М, М о он в) о5озН 261 262 До о орозчину трет-бутил о 3-(2-Ц2НА,55)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіцикло(|3.2.1|окт-2- іл)карбоніл/гідразиніл)/укарбоніл|Іазетидин-1-карбоксилату 261 (0,25 г, 0,65 ммоль) у сухому піридині (10 мл) в атмосфері азоту додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,60 г, 3,80 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин, фільтрували і випарили. Залишок очистили спочатку за допомогою колонкової хроматографії з отриманням трет-бутил 3-(2-(28,55)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2. Цокт-2- ілікарбоніл/гідразиніл)/укарбоніл|іазетидин-і-карбоксилату 262 (0,18 г, 6095) у вигляді білої твердої речовини. ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): 6 1,30 (9Н, с), 1,81 (1Н, м), 1,94 (1Н, м), 2,05 (1Н, м), 2,26 (1Н, м), 3,30 (2Н, м), 3,41 (1Н, м), 4,04 (5Н, м), 4,16 (1Н, с), З протони не спостерігалися в СОзО0. Стадія 4. (22,55)-М'-(азетидин-3-ілкарбоніл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбогідразид (Сполука 112, Таблиця 2) КО ЧИ щ б шк Н З сх М Я зе УМ дит шк ДИ ще се м . г й і кош ра о Я шин 00 м «А о овен а ово я Сполука 112, Таблиця 2 До розчину трет-бутил 3-(2-(28,55)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|окт-2- іл)карбоніл/гідразиніл)/укарбоніл|азетидин-1-карбоксилату 262 (0,18 г, 0,39 ммоль) у ДХМ (18 мл) по краплях додали трифтороцтову кислоту (1,45 мл, 18,79 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували протягом 1 години потім випарили. До залишку додали простий ефір і отриману білу тверду речовину зібрали шляхом центрифугування. Тверду речовину розтерли у порошок разом із сумішшю МеонН:ефіру (1:5, 6Х) і білу тверду речовину збирали центрифугуванням з отриманням (28,55)-М'-(азетидин-3-ілкарбоніл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбогідразиду Сполуки 112 (Таблиця 2) (0,04 г, 2895) у вигляді білої твердої речовини. І"Н ЯМР (400 МГц, 020): б 1,66 (1Н, м), 1,77 (1Н, м), 1,90 (1Н, м), 2,04 (1Н, м), 3,03 (1Н, д, 9У- 12,4 Гу), 3,17 (1Н, м), 3,65 (1Н, м), 4,02 (2Н, м), 4,12 (АН, м), 4 протони не спостерігалися в 020. ВЕРХ 92,40965 МС (ЕСУ м/: (МІ - 362 Приклад 68 (25,58)-7-оксо-М'-(піролідин-2-ілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.Поктан-2- карбогідразид трифторацетат (Сполука 41, Таблиця 2) Ге) (о) н | ЕзС он бутан йо й М ан й М. (в) О5ОЗН Стадія 1. трет-бутил 2-(2-(25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло/3.2.1|-октан-2- карбоніл)гідразинкарбоніл)піролідин-1-карбоксилат (264) Вос 9) бере рі Вос 0 Но 263 м. м Л М ІН Н Н М ан Д--к ай (Ф) "ОВп о М Ов 1 264 До суміші (25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|Ї3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0,304 г, 110 ммоль) у ДХМ (20,0 мл) послідовно додали трет-бутил /3- (гідразинкарбоніл)піролідин-1-карбоксилат 263 (0,380 г, 1,65 ммоль), 1-гідроксибензотриазол (0,223 г, 1,65 ммоль) і 1-етил-(З-диметиламінопропіл) карбодіїмід гідрохлорид (0,315 г, 1,65 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 264 (0,34 г) у вигляді білої твердої речовини. Стадія 2. трет-бутил 2-(2-(25,58)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.1|-октан-2- карбоніл)гідразинкарбоніл)піролідин-1-карбоксилат (265)в) Ге; Вос 0 о що АХ М АХ МАМО ММ нн М ан -- Н М ІН ра ут о ОВп о он 264 265 Суміш трет-бутил 2-(2-(25,58)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло/3.2.1|-октан-2- карбоніл)гідразинкарбоніл)піролідин-1-карбоксилату 264 (0,34 г, 0,70 ммоль) і Ра/С (0,30 г) у метанолі (80 мл) гідрогенізували при 1 атм при кімнатній температурі протягом З годин. Суміш фільтрували через шар целіту і концентрували з отриманням сполуки 265 (0,28 г, кількісн.) у вигляді бруднувато-білої твердої речовини. Стадія 3. трет-бутил 2-(2-(25,5Н8)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло(|3.2.1|-октан-2- карбоніл)гідразинкарбоніл)піролідин-1-карбоксилат (266). о о Вос 0 о що АХ М А, МАМ мить М нн М ІН --х Н М ІН Д-- А-, о "ОН в) ОБОЗН 265 266 До суміші о трет-бутил //2-(2-(25,5Н8)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|-октан-2- карбоніл)гідразинкарбоніл)піролідин-1-карбоксилату 265 (0,28 г, 0,70 ммоль) у піридині (б мл) додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,33 г, 2,10 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 266 (0,290 г, 87 95) у вигляді бруднувато-білої твердої речовини. І"Н ЯМР (400 МГц, 020): 671,24 і 1,27 (9Н, 25), 1,60 - 2,20 (8Н, м), 3,02 (1Н, м), 3,16 (1Н, м), 3,28 (2Н, м), 4,01 (2Н, м), 4,18 (1Н, м). Три протони не спостерігалися в СОзО0Ю. Стадія 4. (25,5К)-7-оксо-М'-(піролідин-2-ілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.Цоктан-2-карбогідразид трифторацетат (Сполука 41, Таблиця 2) кх ТЕА й що М ЩЕ М У, г й т -ю не х я р бо, ктК. овсьн м асом що Сполука 41, Таблиця 2 До суміші трет-бутил 2-(2-(25,5Н)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|-октан-2- карбоніл)гідразинкарбоніл)піролідин-1-карбоксилату 266 (0,29 г, 0,61 ммоль) у ДХМ (12 мл) додали трифтороцтову кислоту (0,60 мл) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 2 годин, концентрували і промили ефіром і МеОнН з отриманням Сполуки 41 (Таблиця 2) (69,8 мг) у вигляді білої твердої речовини як пари діастереомерів. І"Н ЯМР (400 МГц, 020): 071,65 (1Н, м), 1,81 (1Н, м), 1,90-2,10 (5Н, м), 2,34 (1Н, м), 3,03 (1Н, м), 3,16-3,31 (ЗН, м), 4,03 (2Н, м), 4,33 (1Н, м). Чотири протони не спостерігалися в 020. 196 ЯМР (376,5 МГц, 020): 6- 75,75 ВЕРХ: 94,84 965 МС (ЕС м/7: МАНІ" обчислено для С1і2НгоМ5О75: 378,4. Знайдено: 378,0. Приклад 69 (25,58)-М-К2,2-дифторциклопропіл)карбоніл|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2.Поктан-2-карбогідразид (Сполука 36, Таблиця 2) в)он. Е МАМ Е Нм ен д--к в) "о5озн Стадія 1. (25,5К)-6-(бензилокси)-М'-(2,2-дифторциклопропіл)карбоніл|-7-оксо-1,6-діазабіциклоЇ3.2.Цоктан-2-карбогідразид (268) о; о ще о до. Й 267 їх нм т С -5-5-------ж щі Нм ен б М ОВ (Ф) М ов 1 268 До суміші (25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|Ї3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0,250 г, 0,905 ммоль) у ДХМ (15,0 мл) послідовно додали 2,2-дифторциклопропанкарбогідразид 267 (0,184 г, 1,358 ммоль), 1-гідроксибензотриазол (0,186 г, 1,358 ммоль) і 1-етил-(3- диметиламіно пропіл) карбодіїмід гідрохлорид (0,260 г, 1,358 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, розбавили ДХМ і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 268 (0,36 г, кількісн. виходу) у вигляді білої піни. ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 1,62 (1Н, м), 1,80 (1Н, м), 2,00 (2Н, м), 2,18 (1Н, м), 2,36 (1Н, м), 2,44 (1Н, м), 3,10 (1Н, м), 3,30 (ТН, м), 4,00 (2Н, м), 4,91 (ІН, д,9 - 11,2 ГГ), 5,054(1Н, д, У -112 Гц), 7,42 (5Н, м), 8,40 (ІН, ушир. с), 8,60 (1Н, ушир. с). МС (ЕСУ) м/7: МАНІ" обчислено для СівНгїР2МаОл: 395,1. Знайдено: 395,1. Стадія 2. (25,545)-М-(2,2-дифторциклопропіл)карбоніл|-6-гідрокси-7-оксо-1,6- діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбогідразид (269) (в) (6) осн М, он М М-М І М-М Р Д--а Д--к о "Вп (в; "он Суміш (25,58)-6-(бензилокси)-М'-(2,2-дифторциклопропіл)карбоніл|-7-оксо-1,6- діазабіцикло/3.2.Цоктан-2-карбогідразиду 268 (0,36 г, 0,90 ммоль) і Ра/сС (0,15 г) у метанолі (20 мл) гідрогенізували при 1 атм при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш фільтрували через шар целіту і концентрували з отриманням сполуки 269 (0,37 г, кількісн. виходу) у вигляді білої піни. ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 1,75-2,10 (АН, м), 2,25 (1Н, м), 2,60 (1Н, м), 2,70 (ІН, м), 3,20 (2Н, м), 3,70 (1Н, ушир. с), 3,95 (1Н, д, У - 7,6 Гц). З протони не спостерігалися в СЮОзО0Ю. МС (ЕСУ м/: |М-НІ обчислено для Сч11НізЕ2МаОх: 303,1. Знайдено: 303,0. Стадія 3. (25,5К)-М'-(-2,2-диметилпропаноїл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2.Поктан-2-карбогідразид (Сполука 36, Таблиця 2) о ЯН ше: а пиши КИМ м ден К р / М Мої «ід сеееетестссве КЕ -« : и і 5 Ба о СесСьМ за Сполука 36, Таблиця 2 До суміші (25,58)-М-(2,2-дифторциклопропіл)карбоніл|-б-гідрокси-7-оксо-1,6- діазабіцикло/3.2. Цоктан-2-карбогідразиду 269 (0,37 г, 1,21 ммоль) у піридині (10,0 мл) додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,57 г, 3,65 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з наступним виділенням за допомогою ВЕРХ з отриманням Сполуки 36, (Таблиця 2) (60 мг) у вигляді білої твердої речовини як пари діастереоізомерів. ІН ЯМР (400 МГц, 020): 61 1,65 (1Н, м), 1,72-2,00 (АН, м), 2,05 (1Н, м), 2,52 (1Н, м), 3,05 (ІН, д, у - 12,0 Гу), 3,18 (1Н, д, У - 12,0 Гц), 4,01-4,05 (2Н, м). Три протони не спостерігалися в Ю20. ВЕРХ: 92,75 95. МС (ЕС м/: |М-НІ обчислено для С11НізЕ2МаО75: 383,1. Знайдено: 382,9. Приклад 70 (25,58)-7-оксо-М-(25)-піперидин-2-ілкарбоніл|-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбогідразид (Сполука 43, Таблиця 2) С о, М. и, В Ге) М ри; о "о5ОзНн Стадія 1. трет-бутил (25)-2-К2-(25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіциклої|3.2.1|окт-2- ілІікарбоніл/гідразиніл)карбоніл|Іпіперидин-1-карбоксилат (271) о Вос, Ж мнмн, Я Вос о) МА М о АХ Фі М. но /,, 270 й ЗМ й М ен - 3-37 Ге! Нм пн д-ь А-хь о "ОВп (Ф) ОВп й 1 271 До розчину (25,5Н)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0,25 г, 0,0 ммоль) у сухому ДХМ (30 мл) додали трет-бутил (25)-2- (гідразинілкарбоніл)піперидин-1-карбоксилат 270 (0,33 г, 1,35 ммоль), 1-гідроксибензотриазол (0,19 г, 1,35 ммоль), 1-етил-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід гідрохлорид (0,26 г, 1,35 ммоль) і 4-(диметиламіно)піридин (0,16 г, 1,35 ммоль) при кімнатній температурі.Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували у вакуумі.Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії з отриманням трет-бутил (25)-2-Ц(2-((25,58)- б6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.1|окт-2-ілІікарбоніл)гідразиніл)карбоніл|піперидин- 1- карбоксилату 271 (0,37 г, 8290) у вигляді білої твердої речовини.І"Н ЯМР (400 МГц, СОС»): 6 1,37-1,72 (15Н, м), 1,95 (2Н, м), 2,31 (2Н, м), 3,05 (2Н, м), 3,22 (2Н, м), 4,06 (2Н, м), 4,86 (1Н, м), 4,90 (1Н, д, У - 11,2 Гц), 5,05 (1Н, д, У - 11,6 Гу), 7,38 (5Н, м), 8,11 (1Н, ушир. с), 8,34 (1Н, ушир. с). Стадія 2. трет-бутил (25)-2-(2-Щ(25,58)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіциклої|3.2.1|окт-2- ілІікарбоніл/гідразиніл)карбоніл|Іпіперидин-1-карбоксилат (272) Вос мое о М Н Ге! С «ЩІ 0 М.М, 00 Ми, . -М . гий -к ТО І Н М Ін о М ен Д--кі А-к, в) "Вп о он 271 212 До розчину трет-бутил (25)-2-(2-((25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.1|окт-2- ілікарбоніл/гідразиніл/карбоніл|Іпіперидин-1-карбоксилату 271 (0,37 г, 0,74 ммоль) у метанолі (25 мл) додали 595 Ра/С (0,40 г). Суміш гідрогенізували при 10 фт.кв.д. в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 1 години.Каталізатор відфільтрували через целіт і фільтрат випарили З отриманням трет-бутил (25)-2-К2-((25,58)-6-гідрокси-7-оксо-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цокт-2-ілікарбоніл)гідразиніл)/карбоніл|піперидин-1-карбоксилату 272 (0,29 г, 9695) у вигляді білої піни.І"Н ЯМР (400 МГц, СОз3О0): 6 1,47 (12Н, м), 1,65 (2Н, м), 1,76 (ІН, м), 1,94 (1Н, м), 2,04 (1Н, м), 2,26 (2Н, м), 3,15 (2Н, м), 3,26 (1Н, м), 3,70 (1Н, с), 3,94 (2Н, м), 4,79 (1Н, м), З протони не спостерігалися в СОзО0Ю.Стадія 3. трет-бутил (25)-2-(2-((25,5Н8)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|окт-2- ілІікарбоніл/гідразиніл)карбоніл|Іпіперидин-1-карбоксилат (273)Вос М А Вос о М Н о чл М.М й Му т, з, УМ ', г - ТО Ї Н М ан о М бін най Д-к б М ОН в) "о5ОозНн 272 273 До розчину трет-бутил (25)-2-(2-(25,5Н8)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіцикло(|3.2.1|окт-2- ілікарбоніл/гідразиніл)/карбоніл|Іпіперидин-1-карбоксилату 272 (0,29 г, 0,70 ммоль) у сухому піридині (10 мл) в атмосфері азоту додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,65 г, 4,12 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин, фільтрували і випарили.Залишок очистили спочатку за допомогою колонкової хроматографії з використанням ДХМ: ЕідсО: Меон (20:30:50) як елюенту з отриманням трет-бутил (25)-2-К2-((25,5Н)-7-оксо-6- (сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|окт-2-ілІікарбонілугідразиніл)карбоніл|піперидин- 1- карбоксилату 273 (0,30 г, 8790) у вигляді білої твердої речовини.І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0б): 6 1,47 (12Н, м), 1,64 (2Н, м), 1,80 (1Н, м), 1,93 (1Н, м), 2,01 (ІН, м), 2,25 (2Н, м), 3,17 (ЗН, м), 3,99 (2Н, м), 4,15 (1Н, с), 4,79 (1Н, м), З протони не спостерігалися в СОзО0. Стадія 4. (25,5К)-7-оксо-М-(25)-піперидин-2-ілкарбоніл|-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2.Поктан-2-карбогідразид (Сполука 43, Таблиця 2) щ-о ее ЕНЮ ач - ( и н а Ї Ів н дош ту й че сей, тм й що «Я Мк щ ет Й Я в. ден вчи шк о р 9 Сх с оБСьм о нон І5 а Сполука 43, Таблиця 2 До розчину трет-бутил (25)-2-(2-((25,5Н8)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло(3.2.1 |окт- 2-ілікарбоніл/гідразиніл)карбоніл|Іпіперидин-1-карбоксилату 273 (0,30 г, 0,61 ммоль) у ДХМ (30 мл) по краплях додали трифтороцтову кислоту (2,42 мл, 31,38 ммоль) при 0 "С.Реакційну суміш перемішували протягом 1 години потім випарили.До залишку додали простий ефір і отриману білу тверду речовину зібрали шляхом центрифугування.Тверду речовину розтерли у порошок із сумішшю МеОН:ефіру (1:5, 6Х) і білу тверду речовину збирали центрифугуванням з отриманням (25,58)-7-оксо-М-(25)-піперидин-2-ілкарбоніл|-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2.ПЦоктан-2-карбогідразиду Сполуки 43 (Таблиця 2) (0,09 г, 3895) у вигляді білої твердої речовини.І"Н ЯМР (400 МГц, 020): б 1,51 (2Н, м), 1,63 (1Н, м), 1,75 (2Н, м), 1,93 (1Н, м), 2,05 (2Н, м), 2,91 (1ТН, м),3,03 (ТН, д, 9У- 12,4 Гу), 3,18 (2Н, м), 3,33 (1Н, м), 3,89 (1Н, д, У - 11,6 Гу), 4,03 (2Н, м), 4,54 (1Н, м), 4 протони не спостерігалися в О2гО.ВЕРХ: 93,40965 МС (ЕС м/л: |М-НІ - 390 Приклад 71 (Сполука 30, Таблиця 2) МН» ТРА ду А, НМ-М ' і, Н М М, о О5ОЗН Стадія 1. трет-бутил. (2К)-1-(2-(25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.1|окт-2- іл)карбонілугідразиніл)-1-оксопропан-2-іл|карбамат (275)Вос.. МН н Її як МН» МНВос р х М (в) ОВп о "ОВп 1 275 До розчину 1 (250 мг, 0,9 ммоль) у 20 мл ДХМ додали трет-бутил ((2НА)-1-гідразиніл-1- оксопропан-2-ілікарбамат 274 (275 мг, 1,35 ммоль), НОВІ (183 мг 1,35 ммоль), ОМАР (162 мг, 1,35 ммоль) і ЕОСІ (260 мг, 1,35 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 48 годин і очистили за допомогою колонки з отриманням сполуки 275 у вигляді піни (400 мг, 95965). "НЯМР (СОСІ»): 8,48 (1Н, с); 8,35 (1Н, с); 7,40 (5Н, м); 4,95 (ЗН, м); 4,25 (1Н, м); 4,00 (1Н, м); 3,30 (1Н, м); 3,08 (2Н, м); 2,30 (м, 1Н); 2,00 (м, 2Н); 1,58 ( 1Н, м); 1,40 (м, 12Н). Стадія 2. трет-бутил о |(2К)-1-(2-(Щ(25,58)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіциклої|3.2.1|окт-2- іл)карбонілугідразиніл)-1-оксопропан-2-іл|карбамат (276) МНВос МНВос о Х У НнМ-М нМ-М (в) Н М о М Д--к А-к, о) "ОВп о он 275 276 До розчину сполуки 275 (400 мг, 0,86 ммоль) у 30 мл МеоН додали 0,8 г Ра/С (10965, вологого). Суміш гідрогенізували при кімнатній температурі протягом 2 годин.Каталізатор видалили шляхом фільтрації через шар целіту.Фільтрат концентрували з отриманням сполуки 216 у вигляді безбарвної камеді (320 мг, 99965). І"НЯМР (СОзО0): 4,15 (1Н, м); 3,98 (1Н, д); 3,70 (1Н, м); 3,20 (2Н, м); 2,30 (1Н, м); 2,10 (1Н, м); 1,90 (1Н, м); 1,75 (1Н, м); 1,45 (9Н, с); 1,35 (ЗН, д). Стадія 3. трет-бутил К2РО-1-оксо-1-(2-(25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/Ї3.2. Цокт-2-ілікарбоніл)гідразиніл)пропан-2-ілікарбамат (277) МНВос о МНВос о у Зуй й ню о Нм - о Нм А-к, Дл-м о) он о "о5ОзНн 2716 277 До розчину сполуки 276 (320 мг, 0,858 ммоль) у 15 мл піридину додали комплекс триоксиду сірки з піридином (1,5 г, 9,6 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 15 годин.Після очищення за допомогою колонки отримали сполуку 277 у вигляді піни (300 мг, 77905). І"ІНЯМР (СОзО0): 4,20 (2Н, м); 4,00 (ІН, д); 3,20 (2Н, м); 2,30 (1Н, м); 2,10 (1Н, м); 1,90 (1Н, м); 1,80 (1Н, м); 1,45 (9Н, с); 1,35 (ЗН, д). Стадія 4. (25,5К)-М-К2А)-2-амінопропаноїл|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.Цоктан-2-карбогідразид трифторацетат (Сполука 30, Таблиця 2) Шо, НнВОосє о м Мо о Тед У я шен -ф2 ГЕЙ баки ШИ ШЕ ра пи аа «с хшшч І --т ні ; й ї- о чл Кншь: є й М Ен С САС її Бесаки 277 І Сполука ЗО, Таблиця 2До розчину сполуки 277 (150 мг, 0,33 ммоль) у ДХМ при 0 "С повільно додали ТЕА (0,5 мл). Після додавання, суміш перемішували при 0 "С протягом 2 годин, потім розбавили 50 мл ЕСО.Тверду речовину зібрали шляхом фільтрації і промили додатковою кількістю Его, і висушили з отриманням сирого продукту Сполуки 30 (Таблиця 2) у вигляді білої твердої речовини (100 мг, ВЕРХ 7695). Повторне осадження 50 мг цього сирого продукту з МЕОН/ДХМ дало на виході 20 мг Сполуки 30 (Таблиця 2) у вигляді білої твердої речовини. "НЯМР (020): 4,00 (ЗН, м); 3,20 (1Н, м); 3,10 (1Н, м); 2,10 (1Н, м); 1,90 (1Н, м); 1,80 (1Н, м); 1,65 (1Н, м). ВЕРХ: 8495. МС (ЕСУ м/л: (М-1І| - 350 Приклад 72 (25,58)-М-1(35)-1-карбамімідоїлпіролідин-З3-іл|окси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (Сполука 92, Таблиця 1) МН Ху оий НМ у, ? Г-о-н " НО м ден А-яе в) О5ОЗН Використовуючи аналогічну методику, як описано у Прикладі 14, отримали проміжну сполуку 278, яку використовували для отримання сполуки 92 (Таблиця 1). Стадія 1. ди-трет-бутил 1(35)-3-(((25,58)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло І3.2.П|окт- 2-ілікарбоніліаміно)окси|піролідин-1іл-)метиліліденібіскарбамат (279) МВос воснм Ї Х-о-мн, 9 ДУ о і, 278 . о С Восні -о-к ДЛ, ? М нено- (8 6Й (фД йййй"» Н м ан Д--кі / о ОВп (в) "Ов 1 279 До суміші (25,5Н8)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|Ї3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0,250 г, 0,905 ммоль) у ДХМ (20,0 мл) послідовно додали ди-трет-бутил ((Е)-((35)-3- (аміноокси)піролідин-1-іл|метиліліден) біскарбамат 278 (0,478 г, 1,358 ммоль), 1- гідроксибензотриазол (0,186 г, 1,358 ммоль) і 1-етил-(З-диметиламінопропіл) карбодіїмід гідрохлорид (0,260 г, 1,358 ммоль) при кімнатній температурі.Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, розбавили ДХМ і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 279 (0,34 г, 62 95) у вигляді білої піни.ІН ЯМР (400 МГц, СОС»): б 1,45 (18Н, с), 1,62 (1Н, м), 2,00 (4Н, м), 2,30 (2Н, м), 2,77 (ІН, д, У - 12,0 Гу), 2,95 (1Н, д, У - 10,8 Гу), 3,29 (1Н, с), 3,80 (2Н, м), 3,92 (2Н, м), 4,72 (1Н, м), 4,90 (2Н, АВАа), 7,41 (5Н, м). Два протони не спостерігалися у вологовмісткому СОСІз.МС (ЕС) м/7: МАНІ" обчислено для СгоНазМвОзв: 603,3. Знайдено: 603,2. Стадія 2. ди-трет-бутил (|(35)-3-(0((25,5Н8)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіцикло ІЗ3.2.Цокт-2- ілікарбоніл)аміно)окси|піролідин-1іл-)метиліліденібіскарбамат (280) Де о Де о ВосНМ7 Зм р ВосНМ7 см А, Ї -о-к І х-о-к ' й ще т Н Се Д--6 у ів) "Вп Го) М он 279 280 Суміш ди-трет-бутил. (((35)-3-((25,58)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло (3.2. Цокт-2- іл)карбоніліаміно)окси|піролідин-1іл-уметиліліден|біскарбамату 279 (0,34 г, 0,56 ммоль) і Ра/С (0,15 г) у метанолі (20 мл) гідрогенізували при 1 атм при кімнатній температурі протягом З годин.Суміш фільтрували через шар целіту і концентрували з отриманням сполуки 280 (0,28 г, 9790) у вигляді білої твердої речовини. І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОб0): б 1,48 (19Н, м), 1,92 (ЗН, м), 2,10 (2Н, м), 2,25 (1Н, м), 3,00 (1Н, д, У ж 11,6 Гу), 3,11 (1Н, м), 3,64 (5Н, м), 4,62 (1Н, м). З протони не спостерігалися в СОзО0Ю. МС (ЕСУ) м/7: МАНІ" обчислено для Сг22Нз7МевОзв: 513,2. Знайдено: 513,2. Стадія 3. ди-трет-бутил (((35)-3-(((25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|окт- 2-ілікарбоніліаміно)окси|піролідин-1іл-)метилілідені біскарбамат (281) р р де о ВосНМ см и, ВоснМ |, ер Оу Н м ІН Н м чн Д--к, Їм о он о "о5ОЗНн 280 281 До суміші ди-трет-бутил |((35)-3-(0((25,5Н8)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|окт-2- ілІкарбоніл)аміно)окси|піролідин-1іл-уметиліліден| біскарбамату 280 (0,28 г, 0,54 ммоль) у піридині (6,0 мл) додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,26 г, 1,63 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували з отриманням залишку, який піддали хроматографії з отриманням сполуки 281 (0,30 г, 94 95) у вигляді білої твердої речовини. І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 1,47 (18Н, с), 1,80 (1Н, м), 1,94 (1Н, м), 2,10 (1Н, м), 2,20 (ЗН, м), 2,40 (1Н, м), 3,05 (1ТН, д, У - 11,6 Гу), 3,33 (1Н, м), 3,90 (4Н, м), 4,16 (1Н, с), 4,70 (1Н, с). З протони не спостерігалися в СОзО0Ю. МС (ЕСУ) м/7: МАНІ" обчислено для Сг2г2Нз7МеОч115: 593,2. Знайдено: 593,2. Стадія 4. (25,5К)-М-(35)-1-карбамімідоїлпіролідин-З3-іл|Іокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбоксамід (Сполука 92, Таблиця 1) МЕоЄ в й й о Мн о Вами Ж нт Ж кави ша ит с ЕВ І-І щк ме Я Ем. М щей Н ПЧ й. М, КЕ. дк о Озоьн 000 ово - Сполука 92, Таблиця 2 До суміші ди-трет-бутил (((35)-3-(((25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло І3.2.1|окт- 2-ілікарбоніліаміно)окси|піролідин-1іл-уметиліліденібіскарбамату 281 (0,30 г, 0,51 ммоль) у ДХМ (6,0 мл) додали трифтороцтову кислоту (0,3 мл) при 0 "С. Суміш перемішували при 0" протягом 0,5 годин, далі при кімнатній температурі протягом 2 годин, і концентрували з отриманням залишку, який очистили за допомогою ВЕРХ з отриманням Сполуки 92 (Таблиця 1) (8,8 мг) у вигляді білої твердої речовини. ІН ЯМР (400 МГц, 020): б 1,67-1,82 (2Н, м), 1,90-2,11 (ЗН, м), 2,13-2,22 (1Н, м), 2,99 (1Н, д, У -116 Гу), 3,15 (ІН, д, У - 11,2 Гу), 3,42-3,58 (4Н, м), 3,90 (ІН, д, У -6,0 Гц), 4,05 (1Н, с), 4,60 (1Н, м). 5 протони не спостерігалися в 020. ВЕРХ: 96,6 96 МС (ЕСУ м/: |М-НІ обчислено для Сч12Ні9аМеО75: 391,1. Знайдено: 390,9. Приклад 73 (25,58)-М'-(3,З-дифторциклобутил)карбоніл|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.Поктан-2-карбогідразид (Сполука 116, Таблиця 2) Е (о) Е н о, о М м М, 07 оБОЗН Стадія 1. (25,5К)-6-(бензилокси)-М'-((3,3-дифторциклобутил)карбоніл|-7-оксо-1,6- діазабіциклоЇ3.2.ПЦоктан-2-карбогідразид (283)Е Е н Ге) Ох АМ Е ІФ) Те в) М. М 282 Н Я и Шо ьа М У М о ОВ о ОВп 1 283 До розчину (25,5Н)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбонової кислоти 1 (0,25 г, 0,0 ммоль) у сухому дихлорметані (30 мл) додали 3,3- дифторциклобутанкарбогідразид 282 (0,20 г, 1,35 ммоль), 1-гідроксибензотриазол (0,19 г, 1,35 ммоль), 1-етил-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід гідрохлорид (0,26 г, 1,35 ммоль) і 4- (диметиламіно)піридин (0,16 г, 1,35 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії з отриманням сполуки 283 (0,32 г, 87905) у вигляді білої твердої речовини. ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 1,61 (1Н, м), 1,98 (2Н, м), 2,28 (1Н, м), 2,74 (2Н, м), 2,88 (ЗН, м), 3,10 (2Н, м), 3,33 (1Н, с), 3,97(1Н, д, У - 7,2 Гц), 4,90 (ІН, д, у - 11,2 Гу), 5,03 (ІН, д, У - 11,6 Гу), 7,39 (5Н, м), 8,31(1Н, ушир. с), 8,66 (1Н, ушир. с). Стадія 2. (25,5К)-М'-((3,3-дифторциклобутил)карбоніл|-б-гідрокси-7-оксо-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбогідразид (284): Е Н (в) ЕЙ М.М, Е Н М Й М. ЛА, о Й м - "В Ге) М М Д- ОВп х о б он 283 284 До розчину (25,58)-6-(бензилокси)-М'-((3,3-дифторциклобутил)карбоніл|-7-оксо-1,6- діазабіцикло/3.2. Цоктан-2-карбогідразиду 283 (0, 32 г, 0,78 ммоль) у метанолі (25 мл) додали 1095 Ра/С (0,40 г). Суміш гідрогенізували при 10 фт.кв.д. в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 1 години. Каталізатор відфільтрували через целіт і фільтрат випарили з отриманням сполуки 284 (0,24 г, 9695) у вигляді білої піни. І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): 6 1,76 (1Н, м), 1,94 (1Н, м), 2,05 (1Н, м), 2,26 (1Н, м), 2,78 (4Н, м), 2,98 (1Н, м), 3,15 (1Н, м), 3,24 (1Н, д, 9У- 12,00 Гу), 3,71 (1Н, с), 3,94 (1Н, д, 9У- 8,0 Гц). З протони не спостерігалися в СОзО0Ю. Стадія 3. (25,54К)-М'-(3,З-дифторциклобутил)карбоніл|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбогідразид (Сполука 116, Таблиця 2) Е, ї Е пе о кинь як лев и о У м піінннневе й Ми фе й-й, У он о ово зда Сполука 116, Таблиця 2 До розчину (25,58)-М'-(3,З-дифторциклобутил)карбоніл|-6-гідрокси-7-оксо-1,6- діазабіцикло/3.2.Цоктан-2-карбогідразиду 284 (0,24 г, 0,75 ммоль) у сухому піридині (10 мл) в атмосфері азоту додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,60 г, 3,80 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин, фільтрували і випарили. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії з отриманням /(25,5Н)-М'-КЗ3,3- дифторциклобутил)карбоніл|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2- карбогідразиду Сполуки 116 (Таблиця 2) (0,12 г, 4095) у вигляді білої твердої речовини. ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 1,80 (1Н, м), 1,92 (1Н, м), 2,06 (1Н, м), 2,27 (1Н, м), 2,67-2,93 (АН, м), 2,97 (ІН, м), 3,30 (2Н, м), 4,03 (ІН, д, 9уУ- 7,2 Гщ), 4,15 (1Н, с), З протони не спостерігалися в СОзОЮ.ВЕРХ: 91,0965 МС (ЕС м/: (МІ - 397 Приклад 74 (25,58)-М(1А,28)-2-аміноциклопентилікарбоніл)- 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.Цоктан-2-карбогідразид трифторацетат (Сполука 40, Таблиця 2) МН» (9) сті "ж, М.ЛХ, Іф» На (в) М М, ТРА б О5ОЗн Стадія 1. трет-бутил (1К,28)-2-(2-(25,58)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|окт- 2-ілікарбоніл/гідразиніл)/карбоніл|Іциклопентилікарбамат (286) МНВос 9: птн о ЩОмн МНВос АЛ о но но 285 М.ДЖ м ТО й- -Ш8Ш8Ш8Ш8Ш8ИБИНИНЦНнННОНЮтн (в) М (е,; "Вп й М ов й 1 286 " До розчину трет-бутил (18,28)-2-(гідразинілкарбоніл)уциклопентилікарбамату 285 (0,15 г, 0,54 ммоль) у 20 мл ДХМ додали сполуку 1 (0,2 г, 0,82 ммоль), НОВІ (0,11 г, 0,82 ммоль), ОМАР (0,2 г, 1,64 ммоль) і ЕОСІ (0,16 г, 0,82 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин і очистили за допомогою колонкової хроматографії з отриманням сполуки 286 у вигляді твердої речовини (0,22 г, 8290). "НЯМР (СОСІ»): 1,44 (9Н, с), 1,70 (4Н, м), 2,00 (4Н, м), 2,20 (1Н, м), 2,40 (1Н, м), 2,80 (1Н, с), 3,08 (1Н, м), 3,30 (2Н, м), 4,10 (2Н, м), 4,90 (1Н, с), 5,00 (2Н, дд), 7,40 (5Н, м), 8,33 (1Н, с), 9,92 (ІН, с). МС (ЕС): 502. Стадія 2. трет-бутил.Х1К,2К)-2-(2-Щ((25,58)-6-гідрокси-7-оксо-1,6-діазабіциклої|3.2.1|окт-2- ілікарбоніл/гідразиніл)/укарбоніл|циклопентил)карбамат (287) МчнВ "пос в СТ о о я «м.В шк ГО в) М о) М й о "он 2в69 ОВ 287 До розчину сполуки 286 (0,22 г, 0,44 ммоль) у 10 мл СНзОН додали 0,1 г Ра-С (1095, вологого). Суміш гідрогенізували при кімнатній температурі протягом 16 годин.Каталізатор видалили шляхом фільтрації через шар целіту.Фільтрат концентрували з отриманням сполуки 287 у вигляді твердої речовини (0,15 г, 83905). І"ІНЯМР (СОзО0): 1,44 (9Н, с), 1,80 (ЗН, м), 2,10 (6Н, м), 2,30 (1Н, м), 2,60 (1Н, м), 3,20 (2Н, м), 3,70 (ІН, м), 3,98 (1Н, д), 4,10 (1Н, м). МС (ЕС к): 412. Стадія 3. трет-бутил цІ1Кк2к)-2-(2-(25,5Н8)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цокт-2-ілікарбоніл)/гідразиніл)/карбоніл|Іциклопентил)карбамат (288)МНВос МНС СТА н.Ї щи М. 7, що ММ 7, ПК в ПК в (е) М в) М ра Їж о ОН (в) ОоБОЗН 287 288 До розчину сполуки 287 (15 г, 0,36 ммоль) у 5 мл піридину додали комплекс триоксиду сірки з піридином (0,58 г, 3,6 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 16 годин.Після очищення на колонці з силікагелем отримали сполуку 288 у вигляді твердої речовини (0,14 г, 78905). "НЯМР (СОз00): 1,44 (9Н, с), 1,70 (4Н, м), 2,10 (6Н, м), 2,30 (1Н, м), 2,60 (1Н, м), 4,20 (АН, м). МС (ЕС-): 490 Стадія 4. 0 (25,5К)-М-ЦЩ(1А8,28)-2-аміноциклопентилікарбоніл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.Цоктан-2-карбогідразид трифторацетат (Сполука 40, Таблиця 2) гу Ст З т 7 М.Ж рено З, «М. я т го и Ат З н М.А ТА бос М кі ва Й Сполука 40, Таблиця 2 До розчину сполуки 288 (0,1 г, 0,2 ммоль) у ДХМ (10 мл) при 0 "С по краплях додали ТЕА (0,5 мл). Після додавання суміш перемішували при 0 "С протягом З годин потім розбавили 50 мл простого ефіру.Тверду речовину зібрали шляхом фільтрації і промили додатковим простим ефіром і висушили з отриманням зазначеної у заголовку Сполуки 40 (Таблиця 2) у вигляді білої твердої речовини (0,07 г, 7290) І"НЯМР (СОз00): 1,82 (6Н, м), 2,23 (4Н, м), 2,83 (2Н, м), 3,87 (2Н, м), 4,04 (1Н, д), 4,15 (1Н, с). МС (ЕС-): 390. Антибактеріальна активність і синергетична активність: Сполуки за даним винаходом, окремо, цефтазидим, окремо, меропенем, окремо, азтреонам, окремо, і у поєднанні з цими антибіотиками тестували на предмет мінімальної інгібуючої концентрації (МІС, мкг/мл) проти бактерій, наведених у Таблицях 3-9. У таблицях 10-12, сполуки за даним винаходом тестували у поєднанні з різними антибіотиками проти бактерій, продукуючих метало-р-лактамазу.Таблиця 3: Синерготичний ефект інгібітору Прикл.2 (4 мкг/мл) у поєднанні з антибіотиками о. КТК ос -- іа ово Ж Меропенем Цефтази- А лтреонам я : Прикл. 2| Меропе- к Цефтази-! одим'» | Азтрео- Організм Фермент окремо нем Прикп. 2 дим Прикл. 2 нам дриль, (4 мкгімл) (4 мекімлЕ. соКАТОС5Іга УМ Й 8 0,25 50,25А. Баталії /МІ 28595 |Сев-14 (Сраве) 216 512 716 БсобуМій!03 КРЄ, тет, сМУлує | 1601 84503 | 52008002Е. сої «МІ 4080 Петя 00000011008 Її | об 1116 Е- сої УМ! 2692 МОМ, ТЕМИ, СТХМА15Е. сон МІ 2671 .|МІМ-19 (Сравє) а 1 84 | 2 ШЕ 2 54 ОбЕ. со МІ 2555 СМУ-2.(Ріазтій Сразе) 4 -ОЗ1 8 50.25 8 овК.рпешто МІЯ109 |5НМ-. НМЛ ОЗ 08015025 | В 1 обиК. рпешто Мі 2673. | СТХ-М14 (Е5ВІО ЕЕ 32 50,25 35К. рлецто МІ 2874 | СТХ-МІ5(ЕЗВІ »16 0,062 512 50,95 51»К.рпешто ІМІЯОВЯ |КРО-З (Сразе) БІЙ 0,052 12 | 505 | 512 жОб2К. рпецтое МІ 4106 то ТЕМА, ВМ в 128 ОЗ 512 хО,25 2512 025К. роєото УМ 2693. |МОМ-1 (Сразе В 0,062 БІЙ. 50,25 5512 блоК.рпецто МІ 2697 | ІМР-А(Сраве). -/: 2 16 | 64 2 2512 025К. рпешто МІ 2581 | Оха-48 (Сравеє) х1б 64 52 512 4 Корпецто /Мі 2699 |МІМА,СТОМа 8 яР.аєпю Міге66 |КРС2 (Сразе 56 ха 16 р. авгов ЗМІ 149 1 085256 А 54Е. сіовсав МІ 36 516 «1 0,052 128 1 0,25Е. сої ЗМІ 10767 ЕЙ Ей 50.25 ЕКО ЕссоїоМіло768 о ІСТЖМІБ(Слабний ЕВ) 81-01 503 181 вол 18Е. сон Мі 10770 стимів(ПлерЕБВІ) | 8 1 8-5 | 5ОМ | 61 | 5025 | 64 | 50ОБаЕ. соїї МІ Т11О3 СТЖМІ5 (Проміжний) 8 «1 031 32 50,25 321 «обо тт ЕВ -- й ше ПОН Таблиця А: Синергетичний ефект інгібітору Прикл. 4 (4 мигіми) у паєднанні з антибіотиками ї рр я СУ Як ів сво ка Меропенем Нефтази- А й зтреонамоя : Прикл. 4) Мероле- ж Цефтазяи- дим 3 Азтрео- Організм Фермент окремо нем Прикл. 4 дим Прикл. 4 нам с мктлит) 4 мкг/мл) (4 мкимл)Е. сої АТСС 25922 Ессонумі41то3 |кРС. тет сМУтуре | 8 | 64 | 03 | ма | 8 МаЕ. сої УМ! 4080 ЕЕ 64Е. соїї МІ 2692 МОМ-1, ТЕМА1, СТХ-М-15 2031 5002 ЕссойМіо87і |МІМ- (Сравє) 02 ОвЕ. соїї «МІ! 2985 СМУ:2 (Ріаетід Сраве) 8 5025 1 8 1 5062К. рпецто МІ 4109 | 5-1, ВНУ-12 ЕС ХВ ЕК 8 502 | 80 1х06оК. рпештю ЗМІ 2673 | СТХ-М14(ЕБВІ. 5062К. рпешто ЗМІ 2674 | СТХ-М15(ЕБВІ) ов 1 ома5 000852 | 5б25 | ба 05К. рпецто ЗМІ 4088 | КРО-З (Сраве) 0,062К.вовито УМ! 2693 | МОМ.1 (Сраве) яв еВ ла | 5025 | 512 | обоК. ровото УМ 2667 НМР-4 (Сраве) 025041 84 | ВОМ | аК. ровото УМІ 2681 | Оха-48 (Сраве)К. раецто МІ 2699 1 ММА, СТЖМЗ 0,082 Уві? 5025Р.аєтшо /Мі2686 |КРО-2(Сравє)Р.аето Мі |Ввечою 00000011 61014105 256 | 4 | 56 54Е. сіоасає УМ! 36 0125 128. 128 0,125Е.сойоМі 0767 МО 00003101010101010101010010011014 151 | ОМ ЇЇ 851 1 5025 Е-соноМі 0768 |СТОМіб(Спабвий ЄВ 0401511 0080000 5053080 БО6Е.сонаМІ10770 |СТх-Мі5(ПперебВІ) | 74 | 81 1 ОМ О | 64 | 5025 | 64 15063 Есономілїїо3 0 |СОСМИ5 (Проміжний| 4 -ї «ОВ зо 8025 за «062 М ЕБВІ) п Щ ОО | МТаблиця 5: Синергетичний ефект інгібітору Прикл. 5 (4 мкг) у поєднанні з антибіотиками о вна й й ява Ех З і Меропенем Цефтази- Організм Февмент Прикл. 81 Меропе- ж Цефтази- дим ж Азтрео- Алтреонам я Р ев окремо нем Прикли, 9 дим Прикл. 9 нам а мкгімп) (4 мкг/мл) (4 мксімл) ; ТЕ со АТС 5922 |У й 006 1 500312 025 0,25 | 025 1 50062 1 два М бев-ля (Сраве) ов вія ва ромів 6 я Е СОМ ОВО Тато ня о 4 1реді. (ВОЮМЯ | 064 1005005 0006400 ОВО СЕ СОНУМІ2692 МОМАОТЕМА,ОТЖМА5 | 02 фр 256 3) 500312 2512 805095 | 2512 св0Ова СЕ соНУМ2871 00 ОМІМб(Сраве)0000000002 3.84. 500312 064 01508 641006Е. сон Мі2665 СМУ2(Ріавтій Сраве)ї 01002000 ОО? 00810025 00080150К.рпецмто ун ат09 |У НМ 00001104 ОЮВя 10080000050е5 1080 50062.Ж.рперто Мі 2673 СТАМІЄ(ЕВВІ 0000116 их еЗИ ВИШЕ -- 85025 в Б (Корпето Мі 2874 СПОМІБ(ЕВВІ 0001156 851 60851512 3 05026 5 08 КорпєитосМІЯОВВ КРОЗ(Сравє). 00302012 028 61200002 ія С-ЩЕ ПО МИНЕ:К. рпємто «Мі 4106 ібнилн ТЕМ. ЗНУЛ. 300 ов «0юмо 5 | -025. Бі? | оба Ко рпемтоМі26935|МОМ-і(Сравє)ї 00100108 СВ боВя Ба баб | а 005 (Ко рпешто ЗМІ 2697 МР Я(Сравеу 0000008 пен ниви ни ШЕ 095 (Корпецто Мі2681 Охаяв(Сраве) 00000066 00000052 0150 ОК рпеопіб умі 268 ММА. СТХМа 00013200 ОО 151 00 щбВ пишеБ.аето МІВ КРО(Сраєє) 02000602 п и сл РИ ПИ З орав МЕТУ ВІВ ШОВ ВВ ВВ Е біоасае/МІ 38 1РЯЯ 07777771 ши нишисх НШНКесЯНИ повстав Есе УМОВ РМ 0000000000030102810 ВОЮ п у нн нс й ГЕ сен.МІ 10768 СТХ-МіІ5(Слабкий ЕВ) 10040015 100062 08015025 | 8 01 500621Е. сої УМІ 40770 1 СТХ-АМ15 (Ппер Е5ВІ) 16 51 1 0082 84 2 64 8 шов став (Проміжний! Шу шу БЕЗЕ БО НИ НОНИ НИСУНИ НОСИ НОСИ МАСИ МОН Таблиця 6: Синергетичний ефект інгібітору Прикл, 40 (4 мкгімл) у поєднанні з антибіотиками в 7 Мі Тер Як З свож ЕХАО Меропенем Цефтази- Прикл. Азтреонам х . Меропе- Я Цефтази- дим 'ї Азтврео- Організм Фермент крем 5 нем Прикл. 40 дим Прикл. 40 нам імктми) Що ре (й мкгїмл) й мкгімн) пІЕЕ. соб АТОоС 25822 |У 2 | 008 1 8003 025 1 80,25 ОлоБ | 0ОВ2 певний УМА бев-ла (Сраве) | тв | ва ха 256 заЄ. сої /МІ4103 КРО-2, Тет-ї, СМУ-Туре 8 ко,031 255 ОВО РЕ сої /МіІ4080 |Тет-10 2351 1 03 Ба 5025 | 128 | ООГЕ. соїї МІ 2692 ІМОМ-ї, ТЕМА, СТХ-М-ї5 | 02 256 «0,031 2512 -0,25 256 | 50062(Б.сой /Мі2671 |МІМ-Т9(Сразе) тв 164 05 Ба ШЕ 6 |. -0062МЕ. сої ЗМІ 26565 СМУ-2 (Ріавитія Сраве) 72 1 81 1 ОЗ 8 5025 я 0062.К. рпенто- ІМ! 4109 5НУ-1,ВНМУ-12 516 51 250,03 В 50,25 - 50,062 - нин ен - пеня патК. рпедто МІ 2673 СІЖМЯ(ЕЕВО 00006 51 ОЗ 3 ОБОВ 01008003 50062/К. рпвито МІ 2674 | СТХ-МА5 (ЕВ) Гоо»ів кі 9,082 512 50,25 32 | 0,125/К. рпешло МІ 4088 | КРО-З (Сраге) 76 20000025 |? 50.25 512 б Корпешто мов ви мав 2 »Б12 05 ' (К рпешто Мі 2683 МОМ (Сраве)ї 1111608 ол 0002512 01.05 25605 КорпештоМіо607 ІМ (Свравеу 30000001 01600641 095000 551й0 12 256 | ОО (Корпешто Міобв1 Охаяв(Сраве)ї 00/16 64 2 5125025 85(К.рпемтоМмг2659 УІМ-1,СТХ М 216 32 «0,031 512 2 128 | «00в2 Ел вер 00 ХЕ НИ: ЗИ МСС х16 РЕ "Р, аешо УМІ149 |Відненох | зб я 1 05 256 218 52 | 24ІБ. сіоасає МІ 36 ТРІО гів - 1 бло 16 | 956 | ща ЖЕ сої УМІ 10767 УМ В Й 0,031 1 50,25 -1 /50ОбоЕ. сої МІ 10768. ІСТХ-М15 (Слабкий ЕЗВІ) В і ОЗ 8 х0,25 В | 0060.Е. сої МІ 10770. СТАМИ5(Гіпер ЕЗВІ) Вк 50031 | 64 150,25 4 50062 БсоїіМІО3 БЕЖ в пад и з и р ре иеТаблиця 7: Синергетичний зфект інгібітору Прикл. 47 (4 мкгллл) у поєднанні з антибіотиками Ал нм а Овож ЕХЯ, Меропенем Цефтази- Організм Фермент п Меропе- м Цефтази- дим'я | етрео- "прик. Я й Р окремо ем Прикл. 47 дим Прика: 47 нам (4 мкг/мл) Р 4 мг/мл) (4 мкгімлЕ. сої АТСС 25552 008 1 500312 025 1 025 | 50085 пора апа ЗМІ дев-та (Сраве) хів в4 Уж ме ва шеЕ. соїї «МІ 4105 КРО-2, Тет-ї, СМУ-Туре 21.84 | х0оЗ312 512 | 5025 | 2512 | 50062ЕЕ. сов ИМі4080 0 Тейню.///7/7/7/777777777777171717171171ї1717114 в ЖОО312 | 6 505 | 4 Гс-бов2 ЕсойоМіс692 МОМ, ЕМО. СІМЯ5 008 | 39605 1 8512 8025 | 86 0 вбОбаЄ. соїї УМІ 2671 пн 58 ба 05 1841 05. 54 0,062Е. соїї УМІ 2665 СМУ-2 (Ріазтій Сразе) 2 5) 500312 | ЕД 50,25 КІ «0,062К. рпецто УМІ 4109 | ЗНУ, ЗНУ. 0 0011...51 0.1. ЖООЗ12 киш ЗИ З МО КЕК. рпецто МІ 2673 | СТХ-М14 (ЕЗВІ) 516 1 хо,0312 за 5025135 50082К.рпецто Мі 2674 СТЖ-МІЗ (ЕВ 00065025 58500506Ж.рпечто МІ4О88 КРОЗ(Сраве)Ї 0 МІ ЕЕ А ВВ 011 1025Кк. рпешто ЗМІ ЯТОв КС тем. БНУлО, 15 4280 в0озт е512 5025 Щея 0,125 Корпенте Мі2б83 МОМ (бра) 00000608 00062502 00050001К. рпейта МІ 2697 ІМР-Є(Сравє) В 2.155195 116158 ува БОБЯК. рпецто УМІ 2681 | Оха-48 (Сраве) 518 СЕ 025 854 0005 | 512 | 005"К. ровеото УМ! 2658 ГМІМ-1, СТКСОМ3 1 1 32 | 05 812 1006 2512 ООВОР.яєпю МІ2б86 | КРО-2 (Сраве) 6 518; ха 0105 06 ЛЕН Ріаегю МІ Я49 Віанною жів а 0221056 216 256.1. 4 Е сіовсае УМІ 36 | РОО 16 1 025 128 05 | 128 | 0125Е. сої Мі 10767 М ШІ 8151 1 500312 | 81 105095 1 851 | 50062.БЕ. собМІ 10768 |СТА-МІ5(Слабкий ЕЗВІ) хі 8ООЗІ 8. | 2 Її В 1 50062 Е:ОсОВУМІ 10770 СТХ-МІБ( Єр ЕБВОСс ЕЕ - 500312 64 | 5025 | 64 7 5ООБв2БЕ. сої МІ 11103 нон (Проміжний 46 | щодзо зе 5095 за Ї «0082 Таблиця 8: Синергетичний ефект інгібітору Прики. 49 (4 мксімл) у поєднанні з'антибістиками рак а вот Ех 48 Меропенем Цефтазиг Ф н Прикл, Меропе- т Цефтази- дим Азтрев- Азтреонаю вриент окремо нем Прикл. 489 дим Прикл. 48. нам пні ре 4 меМл 4 миг/млі) Е сопАТОСоВаг У. пп о --18 | 006 / хОоЗ бе 50,25 | 0195 5006525. пдв ап ЯМІ бев-та (Сраве) 16 |ова х2 РН ЩА: а ЕсойМІ4А103 КРОС Тет,СМУ Тура 04640032 кб, шЕеснишес я 80062Е. сої УМ! 4080. Под ПИ М зі 032 | СВЯ 00005025 125 50052Е. со МІ ав82 00 МОМО ТЕМ СКМ ВВ ОВ, ст 50062 ЕссобУМі26би1 000 УІМ Я (Сраве) 00000003 288 1 ба 0,5 16 50062.Е. сої УМі 2665 СМУ-2 (Різетій Сраве) А щі 8 05 | 84 0062 Ко рпеото ЗМІЯ ЗНМ ВНМЯ?Х 0 а | 7-1 бо 85025 | 510 | х0об2 Корпенто мі аби СТЮМІЯЕЗВО 06 500312 182 5025 8 | 50082.К. рпешто УМІ 2674 | СТХ-М15 (Е5ВІ) 16 1 5100010000062 1 812 1 5025 32 5ООВЙ"К.рпецто УМІ 4088 КРО-З (Сраве) б | 5 06 | 5512 05 512 1995Кк. рпвюто МІ ЯЛОВ ТЕМА, ЗНМ зв | 128 0жо0312 Бі х0Б | БТ 10о500Об2К. вовито МІ 2693 | МОМ-1 (Сраве) тб 8 лоб -59 1-8 256К. рпецто /МІ2697 ІМР-А(Сравеу 16 1 64 2 512. | 6 256 щ- 062К.рпештоМі2681Охаяв(Сртавє) 00000006 640005 818.03 8085 1296. 125 Корпешто МІ 2599 ММА, СТЖМУ 000000000026000032 0 0126 512 -05 1 198 50062Р.аегна МІ2686 КРОО(Сравв) Гоя6 512 52 512 1216 512 54Р.вегно МІ 149 |Вівннох в 10401005 956 2160 512 | 4 іЕ.сіовсве ЗМІ ЗЕ РУ 00000006 т 0,25 28. 9,5 ов | 0225Е.сойМІл07657 ТУ Тов і 01 50ОЮВІ? 1 бо 50082Е.сой ЗМІ 10768 |СТЖМІ5(Слабкий ЕЗВІ) | 216 су 500312 0 8 5095 | В 0082 Є сой Мі 10770 | СТАМІ5(Гіпер ЕВ) хів 51 500312 64 84 | 0062 З Кн МСС НЕ | 002 32 «025 16 хоТаблиця 9: Синергетичний ефект інгібітору Прикл. 57 (4 мигімл) у поєднанні з антибіотиками ня о я пер дх Ек, 5 сво ї | Меропенем Цефтази- Прикп. дзтреонам чі ; і Мереопе- ня Цефтази- дим» Азтрео- Ь Організм Фермент ок В ло нем Прикл. 67 дим Прикл. 67 нам мен) ! й Р «| (А мкг/мл 4 мкимМл, іЕ. со АТСС 5922 | | 0,06 50.03 025 025 50,06 два УМ сев-ла4 (Сраве) 516 ва 2 512 ї6 512 54 СЕ сої Міаї05 КРОС те сМутуре 46771 64176677 од СПУБІя 0606СЕ. сойЯМІЯОВО о Тет-іб яв 1-1 5003 | 6 0,25 64 -0ов(Е.сонМі2692 |МОМ-1, ТЕМА, СТЖМ-ТВ 8256 10425052 00000216 Ві ЕеойоМі т МІМ-1В(Сравеу 00100001 16 роя 1025 | 64. 1 ва 50 4ТЕ. сої ЗМІ 2665 СМУ-2 (Ріазипій сраве) 8-1 5003 8 5025 8 50,06 (Корпеото Міді09 | 8НУ- і, НИЯЯ 00001014 5003 | 8 5025 | 8 | 5006К.рпеото МІ2673 СТ МІЯЕВВО 10000016 10005009 321 5005 32 1 5006ГК. рпвото ЗМІ 2674. СТеМІБ(ЕВВО 00000001 в 00108105 10505 52 0195К. рпештео УМІ 4088 | КРО-З (Сравє) їв 512 1 006 512 кб 5512 1 05 4 ІК рпентоміатов КИСТЬ, МЛ. БНУЛАЇ в 128 0125 512 «025 | хв 5 (Корпеото Мі обез |МОМ-1(Сраве) 000000 02М60000800095 69015095 0959 10 Ко рпеотеМіобО7 ІМР-Я(Сряєєї 00000008 6411 ва Я ве БМ Корпеитозмі ові Охаяві(Сравеу 00000006 64 2 .--51201..5025 1512 11095 Корпенте міабео ММ СТХМУ 000156 де лини МИ: ЕЛЕ Я св | 006 Розаепю МІЗбВ6 ОКРОФ(Сраве) 0001016 0151Я 00002908 01026309 00004Р. авпід УМІ 149 Відео 18 4 | 05 256 1. 258 | Ба І БЕ сюасає ЗМІ 36 РОУЗ 18 1 006 | 128 ШИ 505 128 і 0.25 З ГЕ соїзмітотйи п 1 я І яз 1 се ГТ З8о5 1 ООТОябб6 ев ЗМіЯотев о СТМіБіСпабкин ОВ 16000051 500318 025 В 5005Е. соїї ЯМІ 10770. СТХ-М15 (Гіпер ЕЗВІ) хів 1 50031 84 5025 Ї 6 506 . зр СТХ-МА5 (Проміжний й | іЕ. сої ЗМІ 11103 еВ. й мів | і Ш Бо З офро | С | 50,06 Таблиця 10: Синергетичний ефект інгібітору Прикл. 2 (4 мигімп) у поєднанні з антибіотиками проти бактерій, продукуючих метапо-й-пактамазу ї а т» ри М Овен бак Ух С новити 000 він.) ядозшци Прикл.2 | бат АЗТПрикло ка 10 Аз ОСОМЕР Ж Організм Ме ізоляту | Фермент окремо АВТ з ЦцЦАЗ Прикл. 2 МЕР Прикл. 2 "Спгорасієтітвнпої | 490465 | МОМ 28 256 564 1-й. 4-8 Епіегобасівї . ; ! дегодепе Маша сет о Ман ПИ Пон ПИ ша Епіегорасівєг | в ій ТИ ТМ ев шо ш я Емегорасіве т874 0 амРї са -ол2 500312 «003 А во рбоврав нк ' ! | НОМ Вова Ин п с сг ве Н І Епіегорасівг зво 1 о мме 0/4 81 кбоз ва «оз | 4 003 і соасяае Ї | ! і - довсяВ у. ПИВ сивини ПИВ Епіегорасієг я й яд ій | лек бібабсає З685 МР | 4 50.03 роб | 5503 В бе Епієгорасієг Ся ді ; : ; ее МОН Ні НН ПИКА НОСА Пса НИК НИНІ НАННЯ Епговасіве ми | мм) я ва ябо3 | ово5в | 0030 «0.03 сЮасае с сит няття | Петр . Епівгорасівг | ! | й Н а сідвсае 00010000 СД т тт нт Епівгорасіют - ; 45 і - Ї зедкд «пл а по вит мм) 400еояо0 ло» Емегораєіег ! | ! 1 | : яри рн | - й. Етшетоваєіет і | : шо н || 9010 ет нин Саме 10760116 015003 Еш ше 401 5003. Евепегісніа сої 49 МОМ 4 Ії 128 50,03 7256 | 5003 8 0.03 Евснелісніа сої її МОМ 4 і гоБе ко ОЗ г?58 5003 32 1 в0ОЗ Евснепсвіасої 010053749 00МОМЯ 000400000002298 05003 2256 3 006 624 5003. Гківбвісія схуюя.ООВНЯ 0 ММО8 05640008 015003 28100212 бо.Кіерсієїд охуюса | 24825 ІМР-2Б 184 1128006 5256 х54 35 4 /Кіерзісна. зв МОМ 564000 «0:03 5256 «03 32 «0,03 рпештопає і с. т- /Кіевсісна їв ММ зва 256 «9,03 У356 «003 8 «003 овпентолівє 000000 І в ним п (Ргосйепсівяінайі 0 20582 |0ОМІМЯ. 05640000 0,08 тв 108610 Беггаба й й ; пасе зв С НИ НІ Й ї І ! Бетон в 35098. ІМР-ТО »вА | 258 2 8 8 Таблиця 11: Синергетичний ефект інгівітору Прики. 444 мксімл) у поєднанні з антибіотиками проти бактерій, продукуючих метапо-р-пактамазу 1 «ОК и, "де ж о ОБО ІЗ пи Ї і Прикп,. 4 ; Аз Прикя.! зая 00 ШМАЗЖ ЇЇ ера 000 МЕР Ж Організм Ме ізоляту) Фермент окремо АЗТ 4 | цАЗ Прикл. 4 | МЕР Прикл. 4 Спрорасієстснтої | 40468 | КОМА зва 1 956 | 0061 2256 | 64 15174 Епіеговасівг атввз | Мімла «ва 4 хооз 256 328 | 05 дегоделев тА и Епівгорасієг Гоов3ай 000мММаї 0,5 й 0006400 ій в аегодепей | : МИ НЯ пп) Евівгорасієє ЇЇ зва Шок 2 для я-оо8ї | 32 ов І 4 -03 боасве 00000000 3000 ША пово ния Пн Епієговасіве тво | мм 4 8 003 | 64 НІ. оз 4 р ввавне 00010040 01000 4 ! ! ! Евіеговасівг 7 зввб імр-ї І 4 | 32 0,03 ЩІ 2256 5003 в «оз бовсве 0.001001 пін 00040002 ' І ов М Ммея я ва ябо3 0256 32 Г ів з дюасає 0000 рення наван пива пон пи ВА Епівтвасівс 10 МІМ-ї 4 ві Ооє 00256003 | «0,03 сдасав п На нн ВИ Ин Епіегорасівг то ІМе-ов ва 128 -003 5256 оз в 50,03 відасве 01 сення ши ана Па Пан М І Брівтвасеє 0053477 ен 800 хб.о3 зве зодз за «оз довсве 00 рон пп Епіегорасівг С ловв о мма (4 | 128 коза роя зоба | 2 «0,03 с В в п ня й о пан ни ни ня Етеговбасієї | і : й і ; клею а Ммб ва 128 0,03 ме | вия ря ов Евспепсмасої 135 1 МеЯї 72176 1 х0о3 | 956 ШЕ 4 -0,03 Евспегісніа сої 48. МОМ 7 | 28 50503 2255 ! 5003 8 ко о3 Евспегонасой | 700 МОМ 2 (07256 0 5ООХМ 82565 8003 1820000 (вспейонясої 886 МОМ | 05. 7256 05005 0 5256 500364 5005 (Ківрвієйохуюся 311 ММЗ тва 8508 В 10520095. "Кісрвізіяохуюса | 2Я825 1 МеВ ява 28 50.03 5256 БА 35 8 КІебзігна : ; | - вк! , «па опетогіве зв | мома рова ва х0оз 2256 5003 з2 й Кіервівна | о і 10 омМ5 84256 х0,03 з?55 | «ОО 8 «доз Ірпемтопівв 00000302 одини 400 ШИ В ргоукіепсів зіегії -Я55а ММА. ин и з256 | 16. р Бегтайа | ! й : з . р І патевсвпе зв. у ІМр-4 Рея ЩІ «вл х0,О3 ва | 82 В ? Бехтайа 36098 | ІМР-т9 58 оотавв | 2 мов 8 В ітатсезсвоїїдї шиТаблиця 12: Синергетичний ефект інгібітору Прикл. 40 (4 мкг/мя) у поєднанні з антибіотиками проти бактерій, продукуючих металю-В-лактамазу я у же де -ю о ран ЕХАФ Свньвиіні 00 метала! пнивцу | ЛПриклойб дат Аз Прикл.! 0-0 ЦАЗ я Прикл. ТЕР Є Прикл.! Організм Мо ізопяту | Фермент окремо | АЗТ 4 | ЧАЗ | 40 МЕР | 40 Сигорасієсітецпой | 49469 МОМ-ї 284 2568 ОЗ 15258684. 1118 Епіегтораєют І пи ИН оляаЇ І зеюделево 000690 А Єпівговрасювг 8397 м ява 000256 0,25 «258 тва ва в ско сх НИШНИ НИМИ ПОКИ МНН: ИН ВОК МАЛО КОКО НВ МОНО п В Етегобасівї В . єліегВ (ява ІМр-21 2 50121 ОЗ ЩЕ | «оз | 4 «003 Епіегорасівг 1286 ММ я 8 «йо3 08410 «03 4 ОЗ сіоасаве І ши М й Епегорасівг І ввав ІМР-ї 2 32 -оУ ов ч003 8 «оо беасає Епіеговасіег 25 ІмМе.-4 4 84 хо 03 | 2256 32 тв 2 сшасве о Г | щ-- пиши п п о Епіегорасівг 1471 мм 2 | є «0,03 х258 | «0,03 2 хао3 сс псі ПВНН в ПИВ ов Ян пн нин пива вин 4 Епіегорасівг г зе Я - х : беасяе 0000000МБЯ6Ове0О8Оз ав 036) Епівгорасівг вздут Мом 0002 тв 18003 | 225600 5003 32 «0.03 дбасає вини соня п пи о ни птн с Епівгораєівг г зовв мІМ-2 4 тв воза «0,03 2 «0,03 сюасае о од ВО ВИМИ ПИОКОВВВНКЯ ЗИ щи ВАНН нич Епіскгобасівг ' І : доаше 0105 | ме | ве | те) ооо) ле) ол 2 | о ІЕвспепснасої (10013 01 Ме 1 0010001 016 01 5003 | 256 | 5005 | 4 | 5003. "Евспегіснів сої БА ОЛЕНИ МЕ тО0,оЗ "Евспегіснів сої МОМ 2 50.03 32 | 008. (Евспегіснів сої 0359749 0 МОМИ 3.322996. ..5003 5003 | 64010503 /Кіебвівйа сюдося. свя: 0ММмаз я 00815003 0201 05 .Кіебзісйа охуїоса -ВЕ І МАВ СОЯ 10126 15003 96400388 і кКіервівца Ї І 2 : І рпеитопіве 3800000 МОМ »в4 64 003 | оа56 5003 за 03 Ківввієа з рештонає 00760000 ММ нео 0ооо 0 овмою вав бі во вою ГРеомідепсіа зщатії 26582 мМ ш »04 32 50,03 5256 16111006 Зепайа й і дя» й Й і ке нед шт в и нс ВС с МИ ОАЕ Зепана і 7 таксезсепе збов8 | Мел ШЕ 256 Щ 05 128 64 8 8 Тестування на предмет р-лактамаза інгібуючої активності: Інгібуючу активність сполук за даним винаходом проти різних ферментів тестували за допомогою спектрофотометричного аналізу з використанням 490 нм і нітроцефіну як субстратуІ). Апіітістоб. СпетоїНег., 28, рр 775-776 (1991)). Визначили концентрацію інгібітору (ІСво), який інгібує на 50 95 реакцію гідролізу нітроцефіну ферментом. Таблиця 13 показує результати. Таблиця З Тестування на предмет р-лактамаза інгібуючої активності ІСво (мКМ ІСво (мКМ ІСво (мкм ІСво (мкм Ме Прикладу во ( ) во ( ) во ( ) во ( ) ТЕМ-1 СсМУ-2 КРО-2 СтхХ-М-9 Прикл. 40 0,052-0,004 0,008:-0,001 0,091-0,009 0,327-0,020 У світлі даних, описаних тут, фахівцям у даній галузі техніки буде зрозуміло, що всі сполуки в межах обсягу формули (І), солі таких сполук, сольвати таких сполук та їх солей, а також дейтеровані сполуки усіх таких сполук, солей і сольватів (наприклад, сполуки формули (1), модифікація яких полягає в тому, що вони були дейтеровані, солі сполук формули (Її), модифікація яких полягає в тому, що вони були дейтеровані, і сольвати таких сполук і солей, модифікація яких полягає в тому, що вони були дейтеровані) будуть ефективними самі по собі як антибактеріальні сполуки та в поєднанні з В-лактамними антибіотиками.Ефективність інгібіторів В-лактамази може оцінюватися в поєднанні з цефтазидимом (ЦАЗ), азтреонамом (АЗТ), меропенемом (МЕР) та іншим класом цефалоспоринів і карбапенемів у мишачих моделях інфекції, таких як моделі септицемії, пневмонії та інфекції стегна (посилання: Апагеа Епаїтіапі еї. а)Ї. Апіїтісгор. Адепі5 апа Спетоїйег дап 2011, рр-82-85). Для створення мишачої моделі гострої летальної септицемії, мишей інфікували шляхом внутрішньочеревної ін'єкції клінічних штамів, яка призвела до загибелі необроблених контрольних тварин протягом 24-48 годин. Зокрема, свіжий визначений бактеріальний інокулят приблизно від 3,3 х 105 до 3.6 х 105 КУО (колонієутворюючих одиниць) у 5 96 шлунковому слизі свиней вирощували протягом ночі. Через тридцять хвилин після інфікування, ввели одну підшкірну дозу ЦАЗ разом та без інгібітору В-лактамази і відсоток виживання контролювали протягом 5 діб два рази на добу. Для кожного протестованого штаму, використовуваний режим дозування включав у себе ЦАЗ окремо (дози 512, 1024 і 2048 мг/кг ваги тіла) і ЦАЗ плюс інгібітор В-лактамази у співвідношенні 21, А:1, 8:1 та 1671 (дози ЦАЗ становили 4, 8, 16, 32 і 64 мг/кг для кожного співвідношення). Середня ефективна доза для 5095 (ЕДз5о) тварин визначалася за допомогою комп'ютерної програми пробіт-аналізу. Також були отримані стратифіковані відсотки виживання для різних режимів дозування. Для експериментальної моделі пневмонії, використовували мишей з ослабленим імунітетом, які були інтратрахеально інфіковані штамами КіерзієЇа рпештопіає. У мишей цієї моделі розвивалися пневмонія з бактеріємією та смертельне захворювання протягом від 2 до 4 діб з бактеріальним ураженням легень через 16-18 годин після інфікування з від 1077 до 103 КОУ/гм легень. Лікування ЦАЗ та інгібітором у співвідношенні 2/1 їі 4/1 продемонструвало ефективність зі значним логарифмічним зниженням від З до б пунктів у легенях у порівнянні з ЦАЗ поодинці і відповідає клінічній ситуації. Тестування на людині інгібітору В-лактамази може проводитися у поєднанні з допоміжним антибіотиком у заданому співвідношенні з використанням стандартної практики клінічних досліджень. Нижче наведено ряд пронумерованих переліків, кожен з яких визначає об'єкт винаходу в рамках даного винаходу: Перелік 1. Сполука формули (І): чи ще н М й- в) О5ОЗМ () в якій; М являє собою водень або утворюючий фармацевтично прийнятну сіль катіон, У являє собою ОВ!; В' являє собою радикал, вибраний з будь-якої з наступних груп: Сів алкілу з прямим або розгалуженим ланцюгом, який є необов'язково заміщеним; Сз-7 циклоалкілу, який є необов'язково заміщеним;Са.» насичених гетероциклів, які містять, принаймні, один гетероатом, вибраний зо, М і 5, де зазначений гетероцикл є необов'язково заміщеним, кільце 5 є необов'язково окисленим до 5(0) або 5(О); і вільний кільцевий атом азоту (М) може необов'язково містити замінник; Гетероцикліл (С1-6) алкілу, де зазначений гетероцикл має таке ж визначення, як визначено в (3), і зазначений гетероцикл є необов'язково заміщеним; С57 членних насичених гетероциклів, які є необов'язково конденсовані з Сз7-членною циклоалкільною групою з утворенням біциклічної кільцевої системи, де біциклічна кільцева система, утворена таким чином, є конденсованою або через два суміжних атома вуглецю, або через атом азоту (М), спільний для двох кілець, а інший кінець циклоалкільного ланцюга є приєднаним до суміжних атомів вуглецю у молекулі, кожне кільце зазначеної біциклічної кільцевої системи є необов'язково заміщеним; С5;--ленних насичених гетероциклів, які є необов'язково конденсовані з іншим Св5-7 насиченим гетероциклом, з утворенням біциклічної кільцевої системи, де біциклічна кільцева система, утворена таким чином, є конденсованою або через два суміжних атома вуглецю, або через атом азоту (М), спільний для двох кілець, кожне кільце зазначеної біциклічної кільцевої системи є необов'язково заміщеним; Сз7 циклоалкілу, який є необов'язково конденсованим 3 Св57--ленним насиченим гетероциклом, що містить, принаймні, один гетероатом, вибраний з О, М їі 5, зазначене біциклічне кільце є необов'язково заміщеним; Місткової біциклічної кільцевої системи, яка необов'язково має один або два гетероатоми, вибрані з О, М і 5, біциклічна кільцева система є необов'язково заміщеною або у атомі вуглецю,або у вільному атомі азоту, присутніх у кільці; С57--ленних насичених гетероциклів, які є необов'язково конденсовані з Св57-членним гетероарильним кільцем, де біциклічна кільцева система, утворена таким чином, є конденсованою або через два суміжних атома вуглецю, або через атом азоту, що є спільним для обох кілець; С5;--ленних насичених гетероциклів, які є необов'язково конденсовані з Сз-є-членною кільцевою системою через спільний атом вуглецю з утворенням спіросистеми, що необов'язково містить один гетероатом, вибраний з 0, М і 5, який є присутнім у спірокільці, де кільце 5 є необов'язково окисленим до 5(0) або З(О); і вільний атом азоту (М), присутній у будь- якому кільці, може необов'язково містити замінник; і Св5-;--ленного гетероарил (С -в) алкілу, який є необов'язково заміщеним, або дейтерованої сполуки будь-якої з таких сполук. Перелік 2. Сполука формули (1): Її ч-кй п. Н М ,- в) О5ОЗМ () в якій; М являє собою водень або утворюючий фармацевтично прийнятну сіль катіон, У являє собою МЕ2ВЗ; В? являє собою водень або необов'язково заміщений С:-є нижчий алкіл; ВЗ являє собою радикал, вибраний з будь-якої з наступних груп: Сів алкілу з прямим або розгалуженим ланцюгом, який є необов'язково заміщеним; Сз-7 циклоалкілу, який є необов'язково заміщеним;Са.» насичених гетероциклів, які містять, принаймні, один гетероатом, вибраний зо, М і 5, де зазначений гетероцикл є необов'язково заміщеним, кільце 5 є необов'язково окисленим до 5(0) або 5(О); і вільний кільцевий атом азоту (М) може необов'язково містити замінник; Сів алкіл карбонілу з прямим або розгалуженим ланцюгом, який є необов'язково заміщеним; Сз-7 циклоалкілу карбонілу, який є необов'язково заміщеним;бС.47-ч-ленного насиченого гетероцикліл карбонілу, який містить, принаймні, один гетероатом, вибраний з О, М ї 5, де зазначений гетероцикл є необов'язково заміщеним, кільце 5 є необов'язково окисленим до З(О) або 5З(0)2 і вільний кільцевий атом азоту (М) може необов'язково містити замінник; Сз-;--ленного насиченого гетероцикліл (Сі-в) алкіл карбонілу, де зазначений гетероцикл має таке ж визначення, як визначено в (б), і вільний кільцевий атом азоту (М) може необов'язково містити замінник; Св-о арил карбонілу, який є необов'язково заміщеним; Св-о арил (С.-в) алкіл карбонілу, який є необов'язково заміщеним; С5-в-членного гетероарил карбонілу, який містить, принаймні, один гетероатом, вибраний з О, 5 і М, де гетероарил є необов'язково заміщеним; Свв гетероарил (Сі.в) алкіл карбонілу, де зазначений гетероарил має таке саме визначення, як визначено в (10); СЕзСО-, СНз5О»-, МНегСО-, і МН2гЗО-»-; Св-о арилу, який є необов'язково заміщеним; Св5-в-членного гетероарилу, який є необов'язково заміщеним; або КЗ: ії ЕЗ разом можуть утворювати необов'язково заміщену кільцеву систему, і зазначене кільце може містити інший гетероатом, вибраний зО, М і 5, або дейтерованої сполуки будь-якої з таких сполук. Перелік 3. Сполука, як наведено у переліку 1 або переліку 2, де М являє собою водень. Перелік 4. Сполука, як наведено у переліку 1 або переліку 2, де М являє собою утворюючий фармацевтично прийнятну сіль катіон. Перелік 5.Сполука, як наведено у переліку 2, де В? являє собою водень або С:і-6 нижчий алкіл. Перелік 6. Сполука, як наведено в будь-якому з переліків 1-5, де К!' В? і ВЗ є необов'язково заміщеними одним або двома замінниками, незалежно вибраними з наступних: нижчого алкілу, аміно, заміщеного аміно, алкокси, гідроксиалкілу, галогену, гідрокси, карбокси, алкоксикарбонілу, галоалкілу, трифторметилу, трифторметилокси, алкіламіну, заміщеного алкіламіну, карбоксаміду, тіокарбоксаміду, сульфонової кислоти, сульфату,ациламіно, сульфоніламіно, заміщеного або незаміщеного сульфонаміду, заміщеної або незаміщеної сечовини, заміщеної або незаміщеної тіосечовини, оксо, оксиіїміно, гідроксамової кислоти, ацилу, трифторметил карбонілу, ціано, амідіно, гуанідіно, арилокси, гетероциклілалкілокси і гетероарилокси. Перелік 7. Сполука, як наведено у переліку 1, яку вибирають з наступної групи сполук: о) 7 (о ноги тео рано Н С М Н С д- р- -- о О5ОзН о о5ОзН о ООН (о; (в) о (о; «тус тус тур М М М -ь Й- Й- о О5ОзН (в) О5ОзН о о5ОзН ) (9) оо | (е) нм м на Зм о ще но т Н Н С Н Н С Н С х- х- з-ь ів) О5ОЗН іо) О5ОЗН іо) О5ОЗНЖ о. Л Її Її нок т. ну от щ важ щ й М й М й М ,-- р- ,- о О5ОЗН о О5ОЗН о О5ОЗН Її Її Її р А, зл А, ак ЖД, Н М й й М й М :- /- )- І о О5ОЗН о О5ОозЗН о О5ОЗН (в) (в) (в)о. АХ, о. А, о. М, Уа кдд но М М М ,- ,- )- о О5ОЗН о О5ОЗН о О5ОоЗНн НОМ |) (9) (е) бу" А, о. МЛ, о. УЛ, М й НМ М ' М ' шпеокениошеовни? )- 2- її ,- о О5ОЗН в) О5ОЗНн о ОЗОЗН (в) Н (в) (в) Нм о. М, М о.,М, о. сощ одер М М М ,-к ,-к )- о О5ОЗН о О5ОЗН о О5ОоЗН р Х Х щ он х, Ух ак у, ще ср у, М М М о й- й-- Й- (в; О5ОЗН (в; О5ОЗН о О5ОЗН Її Її Її щ о. АХ за А, шк Х Нм нм Нм НМ Нм М, й М, Й М о О5ОЗНн ів; О5ОЗН о О5ОЗН Її Її Її о. ДЖ, о. Ж о о. Ж о Нм 8 Нм хв Нм Їж кв Їж о О5ОЗН (в; О5ОЗН о О5ОЗН о) в) (о) НМ за НМ за за Нм К Нм р Нм он р о О5ОЗН 9) О5ОЗН 9) О5ОЗНн (о) МН 9) МН (о)о. . 5 й СЖ о .. ням Нм Нм н С Їм Хм 7 . Мне о О5озН о О5озН о О5ОзН Н нм (о) МН о) Я о СЛ о. 5 о. А ом Ко Н С ; я н М Ї--м д-км й- в) О5ОзН в) О5ОЗН о); оЗОЗн МН в) МН (о) о «СХ ої. СХ ох, зош сдр'отдрржокд М М М М М о О5ОозН в) О5ОозН о овОозН Її Її Її М о с о Н Н Н М М М М М Ї--м АХ --м увйх в) ООН в) ООН М кн о О5ОзН Її Її Її ае о йш Уго Н Н Н С М М НМ М НМ й- :- х- о О5ОоЗНн М о О5ОЗН о О5ОоЗН о о о о. Л о. А, о. Ж ММ М її пошани ни Нм і М о М х НМ о О8ОзН Ге) О5ОЗН що О5ОЗН Ї ї о. М, за Ом 1, М . 05 Н С СТ Нм м є шь 5 у М о) ОвОзН о О5ОЗН й о5ОЗН се) НМ рі о. о. й Кк (хв С но Ї ува ува " | о) О5ОзН о О5ОзН (в; О5ОЗН о З М в) о М Й ! (У го.о. НМ здо у ї . й С уд Н М М Ах ра в) О5ОзН (в, О5ОЗН й О5ОзН о о о. Ж з Х о. ЖД, М й- М-/ М о О5ОозН о О5ОзН (о; о о5ОЗН ? о о ї о. Д, о. А, сс о, "м , М СА | М: Н М ТМ у М ХМ о М Д-кМ. кн с) ОвОзН Мн о ООН їй О5ОзН Її др о о. А,о. М, вано А що й г Н С Н М М 7 Н М нм М нм. М 1 ом У 1 Їм ,- І І- у (в) О5ОЗН в) О5ОЗН о в) О5ОЗН о.Х 9 лю о. че шо: ви шен ешшо нм 5 М Нові 1 1 (в) овозн (в) О5ОозН о Мне 9 Оо5ОзЗн ї р нм о. А, нм о. Нм су в Уєт чн с Н КТ Н С Х- Н М Н М і і М М й х о ООН о) Оо5ОЗН о О5ОЗН о о Нм о) З о о. 5 о. 1, о. Нм Нм Н С Д- Ї-кх у (в) О5ОзН (в) О5ОЗН о О5ОЗН : З вй ; С о (в о. ще НМ зл ще о о. Н М й Н М ж р соб ух ва о О5ОЗН о О5ОЗН (в, О5ОзН Її | І Нм з т. Нм зжя т. Фо 7 т. Нм Нм ме! Нм й й / Ї-м / Ї-м Їм Лем о Овозн о ММ о О5ОзН о О5ОЗН се) се) о о. АХ, о. А, о. А, соб о о о М о М НМ М Ко дт- й- й- о О5ОЗН о О5ОЗН о О5ОЗН о о о о. Ж о. ЛХ з ЖД мн. Ск г) а Он ша в) О5ОЗН о О5ОзНн (в) О5ОзН о о о о., Л, о., Л, о. М Бе БУЄ М Ї- Їм М, но о О5он о 9. 0 О5ОЗН о, оо о5ОзН Їх Х но оІ о. ще НМ о. т о. ще Нм Ну, Ну, Н Е нм Е М ; М й М й М 9) О5ОЗН о О5ОЗН ів) О5ОоЗН Її Нм зн пе Нм за щ оо м нм Нм Нм І -- Хм Ї-м 9) (в) О5ОЗН в) О5ОзН о О5ОозНАХ А ії сптедоесжд ско Ге) м м М Й- Ї- й- ів) оБОоЗН ів) ОоБОоЗН о; ОБОЗН Її Її Її ан пре НМ о.о-5. Нм М Нм Нм о й- К- о й- ів) ОБОЗН о ООН А- о ООН о) є) / нове НМ ом ій Нм о.ми ій о. Нм (в) Нм Н СА М у; (Ф) Оо5ОЗ3Н их о) оБОЗН Ге) О5ОзН о) ) оо с» А ССМА СИ о. у, о. у, о. у, нм Нм Нм й М, й М, й М, о О5ОоЗН в; О5ОзЗН о) О5ОзЗН З Її Її спа ДО мед в) У, М М ТМ М мМ й СЯ і (в) ово Н -/ (в) ро Н М М З Кк! 5 в) О5ОзН Її Її Її о. Ж | о. А, у АХ М і Ї " М шк М що ї М 1 М Х І М, М, М в) О5ОзНн М (в; О5ОоЗН (7 ів) оБОЗН о) (в) е) , |,о. оон Й о. й щ Нм р М АХ нм Й-к / 2-й / Д--к6 в) О5ОЗН НК о овОзН -ї 9) О5ОзН є) є) о) за о. о. седолбдо ло - М / М / М М-ї о Овожн Кн б Овен о 9-0 вон 2(в) (е) М (в)о. о. НЯМ лю. А й С АХ й С й С СМ | СМ Й М кі М М З 9) оБознНоО0/ЛМ о) О5ОзН о) О5ОзН (в) ДМ е) Її Н М Ге)М. ло, Мк ло их Є о. С Н Н МО я, М, я, М, Й-- пот в) М (в; (в) шо о. НК гом, о. Нн Н Н г ши чо Їж Її ОА о О5ОЗН о О5ОЗН и (в; О5ОЗН Н Л в НОМ о. 17;, (У о. 7, М ' М ' коша з-к й- о Оо5ОоЗНн о Оо5ОзНн М (в) ло НМ (є; (о; А колою ол, оо, М Н М Н М як а у у М М (в) х х й ОЗОН о О5ОзН о О5ОзН і фармацевтично прийнятних солей таких сполук, і дейтерованих сполук таких сполук і солей. Перелік 8. Сполука, як наведено у переліку 2, яку вибирають з наступної групи сполук: і іє іх рт 7, пф 1, М м 1, що шен? М, М, М, ів) ОБОЗН о ОБОЗН о Оо5ОЗН і? МО; 2 уд е - Ями. Мор ОО Я М М М, ю о ОБОоЗН о) Оо5ОЗН о овОЗН о о М ї Н н М. и,М. у. М. М «У не х М А-к А-к о О5ОзЗН о О5ОЗН о О5ОЗН о о в; ко с с Н Н Н м М М Їм Їм Їм в) О5ОЗН в) О5ОзН в) О5ОЗН о с) о Кл, НМ. НМ, «Я Я о-5 Д-к д-к Д-кк (в, ООзН (в) О5ОозН о (в) О5ОзН о) (в) о Н Н он и, А, Ж Нн С Нн Н в) 9) М в) М Й М А- Д-- (о) О5ОЗН о О5ОЗН о ОвОзН о) о) М А, ММ й М. Ж, М М 7 Н С ще Н С б н С Д-- А-к д-- в, О5ОзН о ООН 9) О5ОзН о ТУ се) но о, м. ко о 3 Д--й Д-- Д--й о оон о ООН о О5ОЗН о) в) о)М.Л М. Д, М. Д, о М м о М м ше М Д-к Д--і Їм (в) О5ОзН (в) О5ОЗН в) О5ОзН в) МН» о Мн» оМ. ЛХ, ОА АХ, М ЛХ, М М М о О5ОзН 9) ООН о ООН о с) о Е стр шо о Мк» Кк) ол С ол С зшНй С Д--к Д--кх Їм (в) О5озН (в) О5ОзН (в) О5ОзН (о; ач Н в) ) Хто АХ д. ох.М . . о г о С о С й-ь Д--ккь Д--ь о озозН о ООН о ООНЕ М НО М (в) М ) М о) М Д--к д- -ж (в, О5ОзН (о О5ОзЗН о О5Озн МН» о ) о «ВИЩІ мн НН НМ и 7, М. 7, бу бука єс о) М (о) М о) М Їм - Й- (в, О5ОзН о О5ОзН (в, ООН Нн о (є; о М Н СИ» Сич СИ Н Н Н Ї-м Й-- Ї- о) О5ОзЗНн о) О5озЗн о Оо5ОзЗН о о / о Бр ДЖ с ЛХ, С ЛХ, Н Н Н Ї-к Й-кх д- (в, О5ОзЗНн (в; О5ОЗН о ОовОозЗНн о о) о о щу; А, 53 А, УА А М й М й о М о о о 1 Їм ух Ї- й о О5ОзН о ООН о ООН о о оМ. ДЛ, М. ХЛ, х М. ЛДХ, М М М (в, овозн (в; О5Озн о) О5ОзЗН о о оНН.Л, и МАХ я я а е М" М М д- д- Й- о ОЗОН (в) О5ОозН (в) О5ОзН о о) оМ. ДЖ, М. ЛХ, М. ДЖ н н н ос"тняеє"Єбм ос М М Мо нм М, 7 о О5ОЗН (в) О5ОзЗН о Оо5ОзЗН о о оКо. Км. Кж. сб Н С су Н С су Н С Їм НМ д-к о д-ха (в) О5ОЗН (в) О5ОзН (в) О5Озн о о о) с СК Я Сл, о С о С о С Д--к Д--к Д--к о О5ОзЗН о ООН о) О5ОЗН се н? З о Мом Му М Л, о Мом ОА м М С Хм Ї-к 9) о) О5ОЗН (в) О5ОзНн ка вон З (о 7 о но що и АКА, Н Н ве: Н о) М о) М о) М Їм ух Їм (в) О5ОзН в) ОвОзН (в) О5ОзН М 2 о) М о о ЗевочО о, и. М ол С ол С 5 С Д-кєи Д--кк Їм (в, О5ОозН (в, О5ОозН (в ООН о о о) - МЛ М Л М Д у бу б Н 8 Н о) Н о) М є) М о М Д-- Їм Ї -м 5 о О5ОзН о О5ОзН (в О5ОзН М в) с (в) (0) Н | Н и М М Н С ОН С Сб Н С - й- З мА І-й (в) О5ОЗН ів) О5ОЗН (в) ОБОЗНн о) о) М ММ. ДЖ М. м ДЖ, сб Нм сеї Нм іо) ОБОЗН іо) О5ОзЗН о) чД шакшо в о М Кий зх МН» о ОБОЗН (9) ІФ) (Ф) з Ж М АХ, М АХ, реа Н т Н ресха Н се о ТЯ ро В, р іо) О5ОЗНн ів) О5ОоЗНн о О5ОЗНн0 (є (в , | Н Ту , п. во - М ри їн, ге овозн М в ово в овон (в) (о) (в) о НН | Н | о Н Б нм Н си» й М, й М, й М, о О5ОЗН в) О5ОЗН о О5ОЗН н ЩО нМ. М. А Х оштостцст А- ,-х м х-х ів) О5ОоЗН іо) Оо5ОоЗН ів) О5ОЗН (9 (о) (о)М. Ж, М. Ж, ФІ АХ, в; : : що М М М р ува ува о О5ОоЗН в) О5ОЗН о О5ОЗН о о НМ в) 8773 о Со, С ок, Со, Нм Нм Нм - р- - о ООН в) ОЗОН в) ООН (в) Й (Ф) 58773 о о ой с) о Сл, А С, Нм о М м Нм Ї- й- Х-ь о О5ОЗНн о О5ОоЗНн ів) О5ОоЗНн о М М. ро чирео зо в; я СА, С, М М М о ООН о ООН (о; овозН МН» Ф Ї т но Щі І 9 мом М. М. АХ, Н С Н С Н 1 с) М (о) М Й, х д-ка Д--к о о5ОзН о О5ОЗН о О5ОЗНН (в) (в) Мне (в) М МЛ ноу АХ. кН, 2-х М Ф М Ф тм С Н Н Н о) М Ге) М ів) М й М К М, їй М ів) О5ОЗН о О5ОЗН о ООЗН Е Мн» і Ї | н р й . ; х тп, на їх що М.У, низ ще Ге) М ів) М о Н М й-кхк йи- у; о ООН ООЗН о О5ОзН нм М ц А й чо й нХ "М 7, "М 7, "М 1з,, о М м о лом о МЛ м А-к А-к А- о) О5ОЗН о О5ОЗН (в) О5ОзН і фармацевтично прийнятних солей таких сполук, і дейтерованих сполук таких сполук і солей.Перелік 9. Сполука формули (І), як визначено у переліку 1, в якому сполуку вибирають з групи, що складається з: (25, 58)-М-(2-гідроксиетокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2 1|октан-2- карбоксаміду (25, 58)-М-метокси-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.П|октан-2-карбоксаміду (25, 58)-7-оксо-М-пропокси-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбоксаміду (25, 58)-М-(2-аміноетокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2. Цоктан-2- карбоксаміду (25, 58)-М-(2-амінопропокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбоксаміду (25, 58)-М-(2-аміно-2-оксоетокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксаміду (25, 58)-М-(2-(карбамоїламіно)етокси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксаміду (25, 5Н8)-7-оксо-М-(2-(сульфамоїламіно)етокси)|-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.П|октан- 2-карбоксаміду І(К25, 5А)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|окт-2-ілікарбоніл)аміно)окси|оцтової кислоти 2-метил-2-(ЦК(25, 58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2 1 |окт-2- іл)карбоніліаміно)окси|пропанової кислоти (25, 58)-7-оксо-М-(2-(піперидин-4-ілокси)етокси)|-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.П|октан- 2-карбоксаміду (25, 5А)-7-оксо-М-(пропан-2-ілокси)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксаміду (25, 58)-М-трет-бутокси-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбоксаміду (25, 5А)-М-(циклобутилокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2- карбоксаміду (25, 5А)-М-(циклопентилокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксаміду (25, 5А)-М-(циклогексилокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.|октан-2- карбоксаміду (25, 5А)-М-(циклогептилокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2. Цоктан-2- карбоксаміду (25, 58)-М-(З-аміноциклопентил)окси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбоксаміду (25, 58)-М-(2-аміноциклопентил)окси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбоксаміду(25, 5А8)-М-3-(метиламіно)циклопентил|окси)- 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду (25, 58)-М-Щ4-(диметиламіно)циклогексил|окси)- 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду (25, 58)-М-(З-аміноциклогексил)окси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксаміду (25, 5)-М-13-(метиламіно)циклогексилі|окси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду (25, 58)-7-оксо-М-(піролідин-3-ілокси)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксаміду (25, 58)-7-оксо-М-((5-оксопіролідин-З-іл)окси|-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксаміду (25, 58)-М-(1-ацетилпіролідин-З3-іл)окси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2 1|октан- 2-карбоксаміду (25, 58)-М-(1-метилпіролідин-З3-іл)окси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2 1|октан- 2-карбоксаміду (25, 5А)-7-оксо-М-(піперидин-3-ілокси)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксаміду (25, 5А)-7-оксо-М-(піперидин-4-ілокси)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксаміду (25, 58)-М-(азетидин-З3-ілокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксаміду (25, 58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.П|октан- 2-карбоксаміду (25, 5Н)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду (25, 5Н)-М-(1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)окси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду (25, 58)-М-(азепан-3-ілокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксаміду (25, 58)-М-(1,4-оксазепан-б-ілокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксаміду (25, 58)-М-(1-метилпіперидин-4-іл)окси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан- 2-карбоксаміду (25, 58)-М-(1-карбамімідоїлпіперидин-4-іл)окси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду (25, 58)-7-оксо-М-(піролідин-2-ілметокси)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбоксаміду (25, 58)-7-оксо-М-(піперидин-2-ілметокси)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксаміду (25, 58)-7-оксо-М-(піперидин-3-ілметокси)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксаміду (25, 58)-7-оксо-М-(піперидин-4-ілметокси)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксаміду (25, 58)-М-(морфолін-3-ілметокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2- карбоксаміду (25, 58)-7-оксо-М-(піперазин-2-ілметокси)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2- карбоксаміду (25, 58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М-(тіоморфолін-3З-ілметокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксаміду (25, 5Н8)-М-(декагідрохінолін-4-ілокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксаміду (25, 5)-М-(гексагідро-1 Н-піролізин-2-ілокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду (25, 58)-М-(октагідроіндолізин-1-ілокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.П|октан- 2-карбоксаміду (25, 5Н)-М-(октагідропіроло!|1,2-а|піразин-в-ілокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду (25, 5Н)-М-(октагідропіроло|1,2-а|піразин-7-ілокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- 60 діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбоксаміду(25, 5А)-М-(октагідрофурої|2,3-с|піридин-3-ілокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду (25, 58)-М-(3-азабіциклої|3.1.О|гекс-б-ілокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.Поктан-2-карбоксаміду (25, 5Н8)-М-(декагідрохінолін-5-ілокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксаміду (25, 58)-М-(гексагідро-даН-циклопента|бІ|(/1,4|діоксин-б-ілокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду (25, 5Н)-М-(октагідроциклопента!|с|пірол-5-ілокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло|3.2.Поктан-2-карбоксаміду (25, 5Н)-М-(гексагідро-1 Н-циклопента|сІфуран-5-ілокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду (25, 5)-М-(гексагідро-1 Н-циклопента|с|Ігіофен-5-ілокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду (25, 58)-М-(біцикло|2.2.1|гепт-2-ілокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбоксаміду (25, 58)-М-((7,7-диметилбіциклої|2.2.1|гепт-2-іл)окси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду (25, 58)-М-(1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-ілокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбоксаміду (25, 58)-М-(8-азабіцикло/3.2.1|окт-З-ілокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду (25, 58)-М-((8-метил-8-азабіциклої|3.2. Цокт-З-іл)окси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду (25, 5ІА)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М-(4,5,6,7-тетрагідротієноїЇ3,2-с|Іпіридин-7-ілокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду (25, 5І8)-М-(6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-а|імідазол-7-ілокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду (25, 58)-М-(7-азаспіро|4.5|дец-10-ілокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.П|октан- 2-карбоксаміду (25, 5)-М-(7-оксаспіро|4.5|дец-10-ілокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду (25,5 58)-М-(1Н-імідазол-2-ілметокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбоксаміду (25, 58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-ІМ-(4,5,6,7-тетрагідро-1Н-4,7-метаноіндазол-3-ілметокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду (25, 58)-7-оксо-М-(1 Н-піразол-3-ілметокси)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбоксаміду (25, 58)-7-оксо-М-(2-(піридин-2-іл)етокси|-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2. Цоктан-2- карбоксаміду (25, 58)-7-оксо-М-(2-(піперидин-4-іл/уетокси|-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксаміду (25, 58)-7-оксо-М-(2-(піперазин-1-ілуетокси|-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбоксаміду (25, 5Н)-7-оксо-М-(1-сульфамоїлпіролідин-3-іл)окси|-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду (25, 58)-М-11-(метилсульфамоїл)піролідин-3-іл|окси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду (25, 58)-М-(1-карбамоїлпіролідин-З-іл)окси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбоксаміду (25, 58)-М-(5-карбамоїлпіролідин-З-іл)окси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду (25, 58)-М-(1-карбамімідоїлпіролідин-З-іл)окси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду (25, 58)-М-(1-етанімідоїлпіролідин-З3-іл)окси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду (25, 5А)-М-(1-(імінометил)піролідин-3-іл|окси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.Поктан-2-карбоксаміду (25, 5Н8)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М-(тетрагідрофуран-З-ілокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2- 60 карбоксаміду(25, 5Н)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М-(тетрагідро-2Н-тіопіран-З-ілокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду (25, 58)-М-(4-метилпіперидин-4-іл)метокси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду (25, 58)-М-(1,4-оксазепан-2-ілметокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбоксаміду (25, 5А)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М-(тетрагідрофуран-2-ілметокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду (25, 5ІА)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М-(4,5,6,7-тетрагідрофурої3,2-с|Іпіридин-7-ілокси)-1,6- діазабіцикло|3.2.Поктан-2-карбоксаміду (25, 58)-М-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-піразолої|3,4-с|піридин-4-іл)окси|-7-оксо-6- (сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2-карбоксаміду (25, 58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М-(4,5,6,7-тетрагідро-1Н-піразолої|3,4-с|Іпіридин-4-ілокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду (25, 58)-М-(2-(1Н-імідазол-1-іл)етокси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксаміду (25, 58)-М-(4-фторпіролідин-З3-іл)окси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксаміду (25, 58)-М-(1,2-оксазолідин-4-ілокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксаміду (25, Б5А)-7-оксо-М-(піразолідин-4-ілокси)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2. Цоктан-2- карбоксаміду (25, 58)-М-К(4-амінопіролідин-З3-іл)окси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксаміду (25, 58)-7-оксо-М-(4-оксопіролідин-З-іл)окси|-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксаміду (25, 5)-М-(4-гідроксипіролідин-З3-іл)окси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду (25, 5)-М-(4Е)-4-(гідроксиіміно)піролідин-3-іл|окси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду (25, 5)-М-(4Е)-4-(метоксиіміно)піролідин-З3-іл|окси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду (25, 58)-М-А(4Е)-4-Щ(1,5-дигідрокси-4-оксо-1,4-дигідропіридин-2-іл)уметокси|іміно)зпіролідин-3- іл|окси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбоксаміду (25, 58)-М-(4,4-диметилпіролідин-3-іл)окси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду (25,5 58)-М-К4-фторпіперидин-3-іл)окси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан- 2-карбоксаміду (25, 58)-М-(З-фторпіперидин-4-іл)окси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан- 2-карбоксаміду (25, 58)-7-оксо-М-((5-оксопіперидин-3-іл)окси|-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбоксаміду (25, 5А)-М-(5,5-диметилпіперидин-3-іл)окси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду (25, 58)-М-(2-метоксиетокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбоксаміду (25, 58)-М-(2-(морфолін-4-ілуетокси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2. Цоктан-2- карбоксаміду (25, 58)-7-оксо-М-(2-(піролідин-1-іл)етокси|-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2. Цоктан-2- карбоксаміду (25, 58)-7-оксо-М-(2-(піперидин-1-іл)уетокси|-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксаміду (25, Б5Н)-М-(2-(1,1-діоксидотіоморфолін-4-іл)етокси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду (25, 58)-М-(1-метилазетидин-3-іл)окси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан- 2-карбоксаміду (25, 58)-М-5-(диметилкарбамоїл)піролідин-З3-іл|окси)- 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду метил 4-25, 58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|окт-2- 60 іл)карбоніліаміно)окси|пролінату(25, 58)-М-Ц6-(диметилкарбамоїл)піперидин-З3-іл|окси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду (25, 58)-М-(1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду (25, 5А)-М-(1-ацетилпіролідин-2-іл)метокси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду (25, 58)-М-(1-карбамоїлпіролідин-2-ілуметокси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду (25, 5А)-7-оксо-М-(1-сульфамоїлпіролідин-2-іл)уметокси|-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло|3.2.Поктан-2-карбоксаміду (25, 58)-М-(1-карбамімідоїлпіролідин-2-ілуметокси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду (25, 5Н)-М-(1-метил-1 Н-піразол-З3-іл)уметокси)|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду (25, 5А8)-М-(1-метил-1 Н-імідазол-2-іл)уметокси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду (25, 58)-М-К1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-4,7-метаноіндазол-3-іл)метокси|-7-оксо-6- (сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2-карбоксаміду (25, 5Н)-М-(1,8-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-4,7-епіміноіндазол-З3-іл)метокси|-7-оксо-6- (сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2-карбоксаміду (25, 58)-М-(1Н-бензімідазол-2-ілметокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.П|октан- 2-карбоксаміду (25, 5)-М-(2,3-дигідро-1 Н-індол-2-ілметокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду (25, 5А8)-М-(2-метил-1 Н-імідазол-4-іл)уметокси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду (25, 5А8)-М-(1-метил-1 Н-імідазол-4-іл)уметокси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.|октан-2-карбоксаміду (25, 5А8)-М-(1-метил-1 Н-імідазол-5-іл)уметокси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду (25, 5А)-М-(2-аміно-1,3-тіазол-4-ілуметокси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду (25, 58)-М-(1,3-оксазол-4-ілметокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбоксаміду (25, 58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М-(1,3-тіазол-4-ілметокси)-1,6-діазабіциклої|3.2. Цоктан-2- карбоксаміду (25, 58)-М-(1-метил-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)уметокси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду (25,5 58)-М-(1Н-імідазол-4-ілметокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбоксаміду (25, 58)-М-(2-(1Н-імідазол-5-іл)етокси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксаміду (25, 58)-М-11-1Н-імідазол-5-іл)етокси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксаміду (25, 58)-М-(1-метил-1 Н-пірол-2-ілуметокси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду (25,5 58)-М-(1,2-оксазол-З-ілметокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбоксаміду (25, 5А)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М-(1 Н-1,2,4-триазол-3-ілметокси)-1,6- діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбоксаміду (25, 5А)-М-(5-метилпіразин-2-іл)уметокси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду (25,5. 58)-М-(2-аміноциклопропіл)окси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбоксаміду (25, 58)-М-(морфолін-2-ілметокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2- карбоксаміду (25, 58)-М-(2-(азетидин-З-ілокси)етокси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.П|октан- 2-карбоксаміду (25, 5Н8)-7-оксо-М-(2-(піролідин-3-ілокси)етокси)|-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.ТП|октан- 60 0 2-карбоксаміду(25, 58)-7-оксо-М-(2-(піперидин-3-ілокси)етокси)|-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.П|октан- 2-карбоксаміду або дейтерованої сполуки будь-якої такої сполуки.Перелік 10, Сполука формули (І), як визначено у переліку 2, в якому сполуку вибирають з групи, що складається з: (25, 58)-М'-метил-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбогідразиду (25, 58)-М'-етил-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2-карбогідразиду (25, 58)-7-оксо-М'-(пропан-2-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2. Цоктан-2- карбогідразиду (25, 58)-М';М'-диметил-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбогідразиду (25, 58)-М';М'-діетил-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло!|3.2.1|октан-2-карбогідразиду (25, 58)-7-оксо-М',М'-ди(пропан-2-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбогідразиду (25, 58)-М'-циклопропіл- 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2. Цоктан-2-карбогідразиду (25, 58)-М'-циклобутил-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2-карбогідразиду (25, 58)-М'-циклопентил- 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразиду (25, 58)-7-оксо-М'-(піперидин-4-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразиду (25, 58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М'-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2- карбогідразиду (25, 58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М'-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1,6-діазабіцикло/3.2.П|октан- 2-карбогідразиду (25, 58)-7-оксо-М'-(піперидин-3-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразиду (25, 58)-7-оксо-М'-(піролідин-3-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразиду (25, 58)-М'-(1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбогідразиду (25, 58)-М'-ацетил-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло!|3.2.1|октан-2-карбогідразиду (25, 58)-7-оксо-М'-пропаноїл-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбогідразиду (25, 58)-М'(2-метилпропаноїл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбогідразиду (25, 58)-М'-ацетил-М'-метил-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2 1|октан-2- карбогідразиду (25, 58)-М'-метил-7-оксо-М'-пропаноїл-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразиду (25, 58)-М'-метил-М'-(2-метилпропаноїл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.П|октан- 2-карбогідразиду (25, 58)-М'-ацетил-М'-етил-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2- карбогідразиду (25, 58)-М'-етил-7-оксо-М'-пропаноїл-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразиду (25, 58)-М-(2,2-диметилпропаноїл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2- карбогідразиду (25, 58)-М'-бутаноїл-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбогідразиду (25, 58)-М'-(2-метилбутаноїл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразиду (25, 58)-М'-Кдиметиламіно)ацетил|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбогідразиду (25, 5Н8)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М'-(4,4,4-трифторпропаноїл)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбогідразиду (25, 58)-М'-(метоксіацетил)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразиду (25, 58)-М-(2А)-2-амінопропаноїл|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло(|3.2.1|октан-2- карбогідразиду (25, 58)-М-(аміно(феніл)ацетилі/-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.ПЦоктан-2- карбогідразиду (25, 58)-М'«(циклопропілкарбоніл) -7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- 60 карбогідразиду(25, 58)-М'«(циклобутилкарбоніл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2 1|октан-2- карбогідразиду (25, 58)-М-(2,2-диметилциклопропіл)карбоніл|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбогідразиду (25, 58)-М-К2-метилциклопропіл)карбоніл|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбогідразиду (25, 58)-М-(2,2-дифторциклопропіл)карбоніл|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбогідразиду (25, 58)-М'-К2-фторциклопропіл)карбоніл|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло|3.2.Поктан-2-карбогідразиду (25, 58)-М'«(циклопентилкарбоніл)- 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2 1|октан-2- карбогідразиду (25, 58)-М'-(циклогексилкарбоніл) -7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбогідразиду (25, 58)-МА(2А8)-2-аміноциклопентилікарбоніл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбогідразиду (25, 58)-7-оксо-М'-(піролідин-2-ілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразиду (25, 58)-7-оксо-М'-(піролідин-3-ілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразиду (25, 58)-7-оксо-М'-(піперидин-2-ілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.Цоктан-2- карбогідразиду (25, 5А)-М'-метил-7-оксо-М'-(піролідин-2-ілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбогідразиду (25, 58)-7-оксо-М'-(піперидин-З3-ілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.Цоктан-2- карбогідразиду (25, 58)-7-оксо-М'-(піперидин-4-ілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.Цоктан-2- карбогідразиду (25, 58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М'-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілкарбоніл)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбогідразиду (25, 58)-М-К1-метилпіролідин-2-ілукарбоніл|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбогідразиду (25, 58)-М-К1-метилпіперидин-4-іл)карбоніл|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбогідразиду (25, 5А)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М'-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілкарбоніл)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбогідразиду (25, 58)-М-К1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)укарбоніл|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбогідразиду (25, Б5А)-7-оксо-М'-(піролідин-2-ілацетил)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2- карбогідразиду (25, Б5А)-7-оксо-М'-(піролідин-3-ілацетил)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2- карбогідразиду (25, 58)-М-К1-метилпіролідин-2-іл)ацетил)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбогідразиду (25, 58)-М'«(циклопропілацетил)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2. Цоктан-2- карбогідразиду (25, 58)-7-оксо-М'-(піперидин-2-ілацетил)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2- карбогідразиду (25, 58)-М-К1-метилпіперидин-2-іл)ацетил|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло|3.2.Т|октан-2-карбогідразиду (25, 58)-7-оксо-М'-(піперидин-3-ілацетил)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2 1|октан-2- карбогідразиду (25, 58)-7-оксо-М'-(піперидин-4-ілацетил)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2- карбогідразиду (25, 58)-М-К1-метилпіперидин-4-іл)ацетил|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбогідразиду (25, Б5А)-7-оксо-М'-(піролідин-1-ілацетил)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2- карбогідразиду (25, БА)-7-оксо-М'-(піперазин-1-ілацетил)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2. Цоктан-2- 60 карбогідразиду(25, 58)-М'«(морфолін-4-ілацетил)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2 1|октан-2- карбогідразиду (25, 58)-7-оксо-М'-(фенілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразиду (25, 58)-М«(нафталін-2-ілкарбоніл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2. Цоктан-2- карбогідразиду (25, 58)-М'-метил-7-оксо-М'-(фенілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразиду (25, 58)-М'-етил-7-оксо-М'-(фенілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразиду (25, 58)-7-оксо-М'-(фенілацетил)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2. Цоктан-2- карбогідразиду (25, 58)-М'«(нафталін-2-ілацетил)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразиду (25, 58)-М'-метил-7-оксо-М'-(фенілацетил)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразиду (25, 58)-М'-етил-7-оксо-М'-(фенілацетил)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразиду (25, 58)-7-оксо-М'-(піридин-2-ілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразиду (25, 58)-7-оксо-М'-(піридин-3-ілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2. Цоктан-2- карбогідразиду (25, 58)-7-оксо-М'-(піридин-4-ілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло(|3.2.1|октан-2- карбогідразиду (25, Б5А)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М'-(тіофен-З3-ілкарбоніл)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2- карбогідразиду (25, 58)-М'-(фуран-З3-ілкарбоніл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2- карбогідразиду (25, Б5А)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М'-(тіофен-2-ілкарбоніл)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2- карбогідразиду (25, 58)-М'-(фуран-2-ілкарбоніл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2 1|октан-2- карбогідразиду (25, 5А)-М'-метил-7-оксо-М'-(піридин-3-ілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбогідразиду (25, 58)-7-оксо-М'-(1 Н-пірол-2-ілацетил)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразиду (25, 58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М'-(тіофен-2-ілацетил)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2- карбогідразиду (25, 58)-М-(2-аміно-1,3-тіазол-4-ілукарбоніл|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбогідразиду (25, 58)-М'(фуран-2-ілацетил)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбогідразиду (25, 58)-7-оксо-М'-(піридин-2-ілацетил)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразиду (25, 58)-7-оксо-М'-(піридин-3-ілацетил)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразиду (25, 58)-7-оксо-М'-(піридин-4-ілацетил)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразиду (25, 5)-М-(2-аміно-1,3-тіазол-4-іл)уацетил|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло|3.2.Т|октан-2-карбогідразиду (25, 58)-М-К2-аміно-1,3-тіазол-4-іллуацетил/|-М'-метил-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбогідразиду (25, 5А)-М'-метил-7-оксо-М'-(піридин-3-ілацетил)-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбогідразиду (25, 58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М'-(трифторацетил)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2- карбогідразиду (25, 58)-М'««метилсульфоніл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2- карбогідразиду 2-25, 58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|окт-2- 60 іл)карбонілгідразинкарбоксаміду2-25, 58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2 1 |окт-2- ілкарбоніл/гідразинсульфонаміду (25, 58)-7-оксо-М'-феніл-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбогідразиду (25, 5А)-М'-метил-7-оксо-М'-феніл-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразиду (25, 58)-7-оксо-М'-(піридин-3-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2- карбогідразиду (25, 5А)-М'-метил-7-оксо-М'-(піридин-3-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбогідразиду (25, 58)-7-оксо-М-(піперидин-1-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбоксаміду (25, 58)-7-оксо-М-(піролідин-1-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксаміду (25, 58)-М-(морфолін-4-іл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбоксаміду (25, 58)-7-оксо-М-(піперазин-1-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло(|3.2.1|октан-2- карбоксаміду (25, 58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М-(тіоморфолін-4-іл)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксаміду (25, 5А)-М-(1,1-діоксидотіоморфолін-4-іл)- 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду (25, 58)-7-оксо-М-(2-оксопіперидин- 1-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксаміду (25, 58)-7-оксо-М-(3-оксоморфолін-4-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбоксаміду (25, 5А)-7-оксо-М-(2-оксопіперазин-1-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2- карбоксаміду (25, 58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М-(тетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан- 2-карбоксаміду (25, 5ІА)-7-оксо-М-(2-оксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду (25, 58)-М-(З-амінопіперидин- 1-іл)- 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксаміду (25, 58)-М-(2-аміноциклопропіл)карбоніл|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбогідразиду (25, 58)-М-(2-аміноциклопропіл)карбоніл|-М'-метил-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбогідразиду (25, 58)-М'-«(азетидин-2-ілкарбоніл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2- карбогідразиду (25, 58)-М'-«(азетидин-З3-ілкарбоніл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2- карбогідразиду (25, 58)-М-(25)-2-амінопропаноїл|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразиду (25, 58)-М-К25)-2-амінопропаноїл|-М'-метил-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбогідразиду (25, 58)-М'-(З-(диметиламіно)пропаноїл|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.П|октан- 2-карбогідразиду (25, 58)-М'-(3,3-дифторциклобутил)карбоніл|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбогідразиду (25, 58)-М-(З-аміноциклобутил)карбоніл|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбогідразиду (25, 58)-М'-ЇЗ-(метиламіно)циклобутилікарбоніл)- 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбогідразиду (25, 58)-М'-ЇЗ-(диметиламіно)циклобутилікарбоніл)- 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло|3.2.Т|октан-2-карбогідразид, у або дейтерованої сполуки будь-якої такої сполуки.Перелік 11. Спосіб лікування бактеріальної інфекції, який включає в себе введення ссавцю, який цього потребує, антибактеріальної ефективної кількості сполуки, як зазначено у будь-якому з переліків 1-10. Перелік 12. Фармацевтична композиція, яка містить як активний інгредієнт, принаймні, одну 60 сполуку, як зазначено у будь-якому з переліків 1-10.Перелік 13. Фармацевтична композиція, яка містить як активний інгредієнт, (ії) принаймні, одну сполуку, як зазначено у будь-якому з переліків 1-10, і (її) принаймні, один В-лактамний антибіотик, принаймні, одну сіль Ві /лактамного антибіотика, принаймні, один гідрат р- лактамного антибіотика або, принаймні, одні проліки В-лактамного антибіотика.Перелік 14. Фармацевтична композиція, яка містить як активний інгредієнт, (ї) принаймні, одну сполуку, як зазначено у будь-якому з переліків 1-10, і (ії) принаймні, один антибіотик, принаймні, одну сіль антибіотика, принаймні, один гідрат антибіотика або, принаймні, одні проліки антибіотика.Перелік 15. Фармацевтична композиція, придатна для лікування бактеріальних інфекцій у ссавців, яка включає в себе фармацевтичну композицію, як зазначено у переліку 13 або переліку 14, і фармацевтично прийнятний носій.Перелік 16. Спосіб лікування бактеріальної інфекції, який включає в себе введення ссавцю, який цього потребує, комбінації (ї) ефективної кількості сполуки, як зазначено у будь-якому з переліків 1-10, і (ії) ефективної кількості, принаймні, одного В-лактамного антибіотика,принаймні, однієї солі ВІ /лактамного антибіотика, принаймні, одного гідрату Д-лактамного антибіотика або, принаймні, одних проліків В-лактамного антибіотика.Перелік 17. Спосіб лікування бактеріальної інфекції, який включає в себе введення ссавцю, який цього потребує, комбінації (ї) ефективної кількості сполуки, як зазначено у будь-якому з переліків 1-10, ї (ії) ефективної кількості, принаймні, одного антибіотика, принаймні, однієї солі антибіотика, принаймні, одного гідрату антибіотика або, принаймні, одних проліків антибіотика.Перелік 18. Спосіб лікування бактеріальної інфекції шляхом інгібування бактеріальних ВД- лактамаз, який включає в себе введення ссавцю, який цього потребує, фармацевтичної композиції, як зазначено у будь-якому з переліків 12-15.Перелік 19. Спосіб, як зазначено у переліку 18, в якому фармацевтичну композицію вводять окремо, одночасно або з розподілом за часом.Перелік 20. Спосіб або фармацевтична композиція, як зазначено у переліку 13 або переліку 16, в яких співвідношення ваги () сполуки формули (ї) до ваги (ії), принаймні, одного рД- лактамного антибіотика, принаймні, однієї солі ВІ /лактамного антибіотика, принаймні, одного гідрату В-лактамного антибіотика або, принаймні, одних проліків В-лактамного антибіотика,знаходиться в діапазоні від 1:20 до 201.Перелік 21. Спосіб або фармацевтична композиція, як зазначено у переліку 14 або переліку 17, в яких співвідношення ваги (ї) сполуки формули (ї) до ваги (ії), принаймні, одного антибіотика, принаймні, однієї солі антибіотика, принаймні, одного гідрату антибіотика або, принаймні, одних проліків антибіотика, знаходиться в діапазоні від 1:20 до 20:1.Перелік 22. Молекулярний комплекс, який містить сполуку, як зазначено у будь-якому з переліків 1-10, і, принаймні, один розчинник.Перелік 23. Молекулярний комплекс, як зазначено у переліку 22, в якому розчинник містить воду.Перелік 24. Спосіб отримання сполуки, як зазначено у переліку 1, де М - Н, ї де спосіб включає в себе:ІАЇ Реагування заміщеного гідроксиламіну (М) з кислотою (МІ) у присутності сполучного агента, вибраного з групи, що складається з ЕОСІ, НОВТ-ОСС і РУВОР для отримання проміжної сполуки формули (МІЇ); о о 1 А, в но С ЗА що - -кКх А- д-- ів) ОВп Ге) ОвВп М МІ МІІВЇ Видалення бензильної захисної групи проміжної сполуки (МІ) за допомогою джерела водню у присутності каталізатора Ра для отримання дебензильованого продукту (МІ);т о. 7, М 1, М й М, о он МИ ІЇС| Контактування сполуки (МІ) сульфатуючим агентом у присутності розчинника для отримання сполуки формули (Іа) о вк т, М й М о О50ЗМ Іа Перелік 25. Спосіб отримання сполуки, як зазначено у переліку 2, де М - Н, ї де спосіб включає в себе: ІАЇ Реагування заміщеного гідразину (Ма) з кислотою (МІ) у присутності сполучного агента, вибраного з групи, що складається з ЕОСІ або НОВТ-ОСС їі РУВОР для отримання проміжної сполуки формули (Ма), о) 2 о ве до. вам Х-М. й М -- и Н МН» й М х Д--ка (в) х ОВп о ОВп Ма МІ МПа ІВІ Видалення бензильної захисної групи проміжної сполуки (Ма) за допомогою джерела водню у присутності каталізатора Ра для отримання дебензильованого продукту (МПа), во3-М. А, т , М й М, о он МШа ІС| Контактування сполуки (МПа) сульфатуючим агентом у присутності розчинника для отримання сполуки формули (ІБ)о3. у, Кк й , М Кк М о О50зМ ІБ Перелік 26. Спосіб або фармацевтична композиція, як зазначено у будь-якому з переліків 13, 16 ї 20, в яких, принаймні, один В-лактамний антибіотик, фармацевтично прийнятну сіль ВІ /лактамного антибіотика, гідрат В-лактамного антибіотика або проліки ДВ-лактамного антибіотика вибирають з групи, що складається з амоксициліну, ампіциліну, азлоциліну, мезлоциліну, гектациліну, бакампіциліну, карбеніциліну, сульбеніциліну, тикарциліну, піперациліну, мецилінаму, метициліну, циклациліну, оксациліну, клоксациліну, диклоксациліну, нафциліну, цефалотину, цефалоридину, цефаклору, цефадроксилу, цефамандолу, цефазоліну, цефалексину, цефрадину, цефтизоксиму, цефокситину, цефацетрилу, цефотіаму,цефотаксиму, цефсулодину, цефоперазону, цефменоксиму, цефметазолу, цефалогліцину, цефоніциду, цефодизіму, цефпірому, цефтазидіму, цефтриаксону, цефпіраміду, цефозопрану, цефепіму, цефузонаму, цефпімізолу, цефклідину, цефіксиму, цефтибутену, цефдиніру, цефподоксим аксетилу, цефподоксим проксетилу, цефтерам півоксилу, цефетамет півоксилу, цефкапен півоксилу, цефдиторен півоксилу, цефуроксиму, цефуроксим аксетилу, лоракарбацефу, латамоксефу, СХА-101, іміпенему, меропенему, біапенему, паніпенему, ертапенему, доріпенему, азтреонаму, карумонаму, фармацевтично прийнятних солей зазначених Ві лактамних антибіотиків, гідратів зазначених ДВІ лактамних антибіотиків або проліків зазначених ВГ лактамних антибіотиків. Перелік 27. Спосіб або фармацевтична композиція, як зазначено у будь-якому з переліків 14, 17 ї 21, в яких, принаймні, один антибіотик, фармацевтично прийнятну сіль антибіотика, гідрат антибіотика або проліки антибіотика вибирають з групи, що складається з аміноглікозидів, хінолонів, тетрациклінів, гліцилциклінів, глікопептидів, ліпопептидів, макролідів, кетолідів, лінкозамідів, стрептограмінів, оксазолідинонів, поліміксинів. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ1. Сполука формули (1): (в) А, У - Ми й Н СА раї х (в) о5О,М щ в якій М являє собою водень або утворюючий фармацевтично прийнятну сіль катіон, У являє собою ОВ!; В' являє собою радикал, вибраний з будь-якої з наступних груп: (1) Сі-в-алкілу з прямим або розгалуженим ланцюгом, який є необов'язково заміщеним; (2) Сз-;-циклоалкілу, який є необов'язково заміщеним; (3) С-7-насичених гетероциклів, які містять принаймні один гетероатом, вибраний зо, М і 5, де зазначений гетероцикл є необов'язково заміщеним, кільце 5 є необов'язково окисленим до 5(0) або 5(О)»; і вільний кільцевий атом азоту (М) може необов'язково містити замісник; (4) гетероцикліл(С:-в)алкілу, де зазначений гетероцикл має таке ж визначення, як визначено в (3), і зазначений гетероцикл є необов'язково заміщеним; (53 С57-ч-ленних насичених гетероциклів, які є необов'язково конденсовані з Сз-членною циклоалкільною групою з утворенням біциклічної кільцевої системи, де біциклічна кільцева система, утворена таким чином, є конденсованою або через два суміжних атоми вуглецю, або через атом азоту (М), спільний для двох кілець, а інший кінець циклоалкільного ланцюга є приєднаним до суміжних атомів вуглецю у молекулі, кожне кільце зазначеної біциклічної кільцевої системи є необов'язково заміщеним; (6) С57--ленних насичених гетероциклів, які є необов'язково конденсовані з іншим Св насиченим гетероциклом, з утворенням біциклічної кільцевої системи, де біциклічна кільцева система, утворена таким чином, є конденсованою або через два суміжних атоми вуглецю, або через атом азоту (М), спільний для двох кілець, кожне кільце зазначеної біциклічної кільцевої системи є необов'язково заміщеним; (7) Сз-циклоалкілу, який є необов'язково конденсованим з С57--ленним насиченим гетероциклом, що містить принаймні один гетероатом, вибраний з 0, М і 5, зазначене біциклічне кільце є необов'язково заміщеним; (8) місткової біциклічної кільцевої системи, яка необов'язково має один або два гетероатоми, вибрані з О, М ї 5, біциклічна кільцева система є необов'язково заміщеною або на атомі вуглецю, або на вільному атомі азоту, присутньому у кільці; (9) С57-ч-ленних насичених гетероциклів, які є необов'язково конденсовані з Св5-7-ч-ленним гетероарильним кільцем, де біциклічна кільцева система, утворена таким чином, є конденсованою або через два суміжних атоми вуглецю, або через атом азоту, що є спільним для обох кілець;(10) С57--ленних насичених гетероциклів, які є необов'язково конденсовані з Сз-є-членною кільцевою системою через спільний атом вуглецю з утворенням спіросистеми, що необов'язково містить один гетероатом, вибраний з 0, М і 5, який є присутнім у спірокільці, де кільце 5 є необов'язково окисленим до 5(0) або З(О); і вільний атом азоту (М), присутній у будь- якому кільці, може необов'язково містити замісник; і (11) Сь5--ленного гетероарил(С:-в)алкілу, який є необов'язково заміщеним, або дейтерованої сполуки будь-якої з таких сполук.
- 2. Сполука за п. 1, в якій радикал ЕК! є необов'язково заміщеними одним або двома замінниками, незалежно вибраними з наступних: нижчого алкілу, аміно, заміщеного аміно, алкокси, гідроксіалкілу, галогену, гідрокси, карбокси, алкоксикарбонілу, галоалкілу, трифторметилу, трифторметилокси, алкіламіну, заміщеного алкіламіну, карбоксаміду, тіокарбоксаміду, сульфонової кислоти, сульфату, ациламіно, сульфоніламіно, заміщеного або незаміщеного сульфонаміду, заміщеної або незаміщеної сечовини, заміщеної або незаміщеної тіосечовини, оксо, оксіїміно, гідроксамової кислоти, ацилу, трифторметилкарбонілу, ціано, амідино, гуанідино, арилокси, гетероциклілалкілокси і гетероарилокси.3. Сполука за п. 1, яку вибирають з наступної групи сполук: (в) о (в) ра нь АХ о А. Ге) А, но м а, ра т ,.. реа Кк ... М М М р а дз (в) "оон о овол. (в) "ово,н Ї Ї Ї в.о. ДЛ, ХХ ХА НА м г, НА ем а, ни І зи, Н н Н М М М ль, да ра Го) оон Ге) о5ОН о ООН , й Мі іі нм у, вул ОК Ж в) Н Нн М М М Д- А- А- у Му М в) ООН о ОБО о озон ; (9) (9) І о о. Л, Що о. но М ІФ сб - 7 т т ІФ Нн Н Ід! М М М Дт 7 М, о "ово їй М (в) о5О,Н , (в) о8о,н Ї Ї Ї Ге) А (9) А о) А, р Ше й 7 М я Су м .. Н н Н М М М А- ува у у М (в) О5О,Н о ООН (в) ООН і і і о. М, о с а -буте т Н Н Н М М М Ак уд й М, (в) оон о о5О,Н (в) о5оН ни (9) о о тод У, о ДІЙ о А, « Їй М т НМ К 7 М Ще М т М М М за ра ЦИ - ль М М | М х М х (в) О5О,н о оон (о) о5ОоН(в) (в) о нм о. А. р. о ХХ. о Х. ме М . щ м . Н Нн Н М М М у. х А- ува (в) о5О,Н о ово о о5О,Н з з з Ї Ї Ї ІФ) АХ о Ге АЛ (в) А - з, ера - з М г м . - М . НМ Й Кг м Су М М М М о М а ді ла, (в) о5оН о озон (о) озон з з з (в) Ї о». ЛХ о. о. ДЛ, нм вла М й М з Н Н нм й М нм М М М аз у р о ово о ОБО (в) о5ОН з з з Ї Ї Ї с) А. 9) У. Ге) А. м їя вт -. М .., Н Н ВН о М 8 М Ох М д- ми: М (в) х М М, о оон. о ово о ово з (о) Ї (в)о А. (в) А (в) АЛ НМ ем 1. НМ в ", ем т, Н Н Н М М М М (в) т х х х (в) ОБО о ОБО о ово, з з з Ї МН Ї МН (в) ЩІ сх, А, і Н Н Й нм М М М М й М, й М, А Мн х 2 о оо. (в) ОБО. о ово, з М с, А СХ А. СХ. р ем м М . М .. Й Нн Н М М М А М, й М. їй М, о ово,н (в) ООН (в) ово з з Як; (в) готів о Ї нм (в) р! З о А о А ня - т, - тв, М Й нм М М М й- й х х (в) оон (о) о5ОН (в) ОБО, ; з з Ї Ї Ї о А. о АХ о ря м ем . м ем г. в «а Н Н Н М М М М ува ува г й " с їх: о о8о,н о о5ОН МН о оон з з з (в) о Ї«. Х і о. о м ., ще п М й Н Н ча | « нм А- ра ла о оон М о ООН (в) ово з з з(в) о о ее АХ. о АХ о рій М їй ня .М с. і нм т р ! ла ль Нм о оон о ово о ово з з Ї Ї Ї о. Л, УЛ о. ДЛ, тая ва ва Н Н Н (9) М 5 М М р ва р х х х о ово (в) ООН (в) о8о,н з з з Ї А й А Й й М Н н М М М ра А у о "ово,н (в) ово, (в) оон з щі Ї Ї щі Ї о А, нм о АХ. о. їз, М це а їв Н М н М - М М А Р А- д- щ-щ-щ0- у Му о о5О,Н , Ге) ово,н (9) ОБО з з Ї Ї Ї о. о. о.-м ., ЗМ 4, вот ТЯ Н Н н НМ М (в) М М А А МУ "мн А (в) "ово (в) "ово х-/ о "ово з з з Ї Ї Ї о. М, А А вот " о те, У о з, Н Н | Н М М М М "м Зм 4 М / М, Х / М М, МН о ово Мн о оон (в) ООН з з з Ї Ї Ї (в) ДІЙ о А. о о А. ем но пове ох на в м їй н н /-М Н нм М й М нм М М А- й-- У 7 Ах о ово,н о ово,н о ОБО з з з Ї Ї Ї (в) Ге) рі о (о) А (в) А М - п, - т, в т, як Й м й нм Й НМ М М НА М М І у у о - й о озон о ОБО Мн, о озон , з з Ї о о нм бур т НМ гр нм др Х--м Н д-х Н У -м Н нм М М Н М ай ува ува, М о М, о х о оон ово оон, з (в) (в) А А нм (в) о й о ій вла 8 ве о. А. (в) Н Н м М М М їй У 7 М, тк о ОБО о оон (в) ово з з зН М о (9) АХ о. А (в) , 1, (в) А. (в) вт Те, НМ вот .. о т .., Н Н М М ша ра у их М м Ге) і: 5 о "ово о оо, оо. т, з Ї Ї Ї (в) А. Ге) А, о А. нм вл нм ве Ми я Н Н / р Н І М - М с М М у М М М-М х нМ-- х х / о оон М о о5БОН о оон з з з о (в) Ї о. о. в т, нм М нм Й ну й М (9) М ни М і - й - й - й х х х о ово,н о озон о ОБО з з з (9; (в) Ї о. МЛ о. о. А -ш т - щи - з, М з М Її М З нм Й нм Н що Н М М М Мн, А- о А-к он Ак о ОБО о О5ОН о овон з з зЇ о. А, о ТІ НМ в о АЛ о А, " М - п, М й нм Й Сг Н б , М х Х М Х ко о о ОБО М М М у / - но о о5О,Н о оон з. ХХ | Х но в) з (в) (в; (в)о. У о. А о. А - 1, - 1 - 14, М й нм М й М ї нм Н Н н М М нм М Е Е М М М х х х ів; ОБО о о8О,н о ОБО з з з Ї Ї Ї о. М, о. А. о. М нм ваш нм зЗщл батьки тя Н Н н М М М (в) -- ік І- У -- ік о о5О,Н о оон о оон з з з (в) ів) (в) ре нь АХ. ра ан АХ. ра нь А. М М ня М М н М М з Н Н Нн о М М М ува, ува, ув; х х х о о5ОН (в) о8О,Н (о) о5о,Нн з з з (в) (в) (в; рі о А о АЛ бори тет я ва НМ Н - Н М Н М 077; М р М о (в) М М М х х х М-А- о о8О,н о ООН о ОБО, з з / зІТ / о М (в)о. ад ошиоодяо шк її (в) М Н Ф М Й ; о "ово ра (в) А овод Х- ово ц о х М АХ М мн, о а о М (в) ша но шен шо М М м дк А- Ак о ОБО (в) о5оН о ово нм у ! : М пн (9) о. о АХ. ой що ще М" х М М Н Ф х ій х шк, Ат Д-х в о ово о ово. о "ово з ! (в) Її о.о. в. С ! Ф Н тм | А 5-й ув МИ - М : щі Йо ; х. о ово (7, о ово о. А : Ї-Х. Я АХ Я до др ще Д- тм тм о "ово - о вод А-Ї Йо о І о о о. ЛУ о о. Х їх Фе Х Н / Х н М Дт М 4ТМ-- / д-- тм і ч- о А овод ша о "ово о / о "ово (в) ГТ /ЕеМ о доз удо Мао Н у Н М й М М й М // | М , 5-7 о овод ит о "ово о "ово р о фін о Ул о звис Н Н н М о А овод о овод Й ох і р (в) Щі т П о т, М М чт М К-к й я о "ово о ООН оон, у і шт м СА о й ФО М М о "ово Ак з о о5ОН Н НМ ТІ о " ! «ХК С во ІФ авшо очи, М М Н СА ув. ува; (в) "ово ,; (9) "ово о ро Н або фармацевтично прийнятних солей таких сполук, або дейтерованих сполук таких сполук або солей.4. Сполука формули (І) за п. 1, яка відрізняється тим, що сполуку вибирають з групи, що складається з: (25,58)-М-(2-гідроксіетоксі)- 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2-карбоксаміду, (25,58)-М-метоксі-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбоксаміду, (25,58)-7-оксо-М-пропокси-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.ПЦоктан-2-карбоксаміду, (25,58)-М-(2-аміноетоксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2-карбоксаміду, (25,58)-М-(2-амінопропоксі)- 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2 1|октан-2-карбоксаміду, (25,58)-М-(2-аміно-2-оксоетоксі)- 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2- карбоксаміду, (25,58)-М-(2-(карбамоїламіно)етоксі|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксаміду, (25,58)-7-оксо-М-(2-(сульфамоїламіно)етокси|-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбоксаміду, І(К25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|окт-2-илІікарбоніл)аміно)окс|оцтової кислоти, 2-метил-2-Ц(25,5Н8)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|окт-2- илікарбоніл)аміно)окси|пропанової кислоти, (25,58)-7-оксо-М-(2-(піперидин-4-ілоксі)етокси|-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксаміду, (25,58)-7-оксо-М-(пропан-2-ілокси)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2 1|октан-2-карбоксаміду, (25,58)-М-трет-бутоксі-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбоксаміду, (25,58)-М-(циклобутилоксі) -7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду, (25,58)-М-(циклопентилоксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду, (25,58)-М-(циклогексилоксі)- 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2-карбоксаміду, (25,58)-М-(циклогептилоксі) - 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбоксаміду, (25,58)-М-((З-аміноциклопентил)уоксі|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксаміду, (25,58)-М-(2-аміноциклопентил)уоксі|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксаміду, (25,58)-М-13-(метиламіно)циклопентиліоксі)- 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан- 2-карбоксаміду, (25,58)-М-Ц4-(диметиламіно)циклогексиліоксі)- 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2. Цоктан-2-карбоксаміду, (25,58)-М-((З-аміноциклогексил)оксі|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло!|3.2. Цоктан-2- карбоксаміду, (25,58)-М-13-(метиламіно)циклогексиліоксі)- 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2. Цоктан- 2-карбоксаміду,(25,58)-7-оксо-М-(піролідин-З-ілокси)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксаміду, (25,58)-7-оксо-М-|((5-оксопіролідин-3-іл)окси|-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2- карбоксаміду,(25,58)-М-(1-ацетилпіролідин-З-іл)оксі|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксаміду, (25,58)-М-(1-метилпіролідин-З-іл)оксі|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксаміду,(25,58)-7-оксо-М-(піперидин-З-ілокси)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2. Цоктан-2-карбоксаміду,(25,58)-7-оксо-М-(піперидин-4-ілокси)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2. Цоктан-2- карбоксаміду,(25,58)-М-(азетидин-З-ілоксі)- 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2 1 |октан-2-карбоксаміду, (25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2-карбоксаміду, (25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан- 2-карбоксаміду, (25,58)-М-(1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)оксі|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2. Цоктан-2-карбоксаміду,(25,58)-М-(азепан-З-ілоксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбоксаміду, (25,58)-М-(1,4-оксазепан-б-ілоксі)- 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2. Цоктан-2- карбоксаміду, (25,58)-М-(1-метилпіперидин-4-іл)оксі|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксаміду,(25,58)-М-(1-карбамімідоїлпіперидин-4-іл)оксі|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2. Цоктан-2-карбоксаміду, (25,58)-7-оксо-М-(піролідин-2-ілметокси)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбоксаміду, (25,58)-7-оксо-М-(піперидин-2-ілметокси)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої3.2.1|октан-2-карбоксаміду, (25,58)-7-оксо-М-(піперидин-3-ілметокси)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої3.2.1|октан-2- карбоксаміду, (25,58)-7-оксо-М-(піперидин-4-ілметокси)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої3.2.1|октан-2- карбоксаміду,(25,58)-М-(морфолін-3-ілметоксі)- 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.Поктан-2- карбоксаміду, (25,58)-7-оксо-М-(піперазин-2-ілметокси)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксаміду, (25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М-(тіоморфолін-З3-ілметокси)-1,6-діазабіцикло/3.2 1|октан-2-карбоксаміду,(25,58)-М-(декагідрохінолін-4-ілоксі)- 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксаміду,(25,58)-М-(гексагідро-1 Н-піролізин-2-ілоксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан- 2-карбоксаміду,(25,58)-М-(октагідроіндолізин- 1 -ілоксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксаміду, (25,58)-М-(октагідропіроло(1,2-а|піразин-8-ілоксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2. Цоктан-2-карбоксаміду, (25,58)-М-(октагідропіроло(1,2-а|піразин-7-ілоксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоЇ3.2.Т|октан-2-карбоксаміду,(25,58)-М-(октагідрофурої|2,3-с|Іпіридин-3-ілоксі)- 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2. Цоктан-2-карбоксаміду, (25,58)-М-(3-азабіцикло/3.1.О|гекс-б-илоксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.Цоктан- 2-карбоксаміду,(25,58)-М-(декагідрохінолін-5-ілоксі)- 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбоксаміду, (25,58)-М-(гексагідро-4аН-циклопента|БІИ1,4|діоксин-б-ілоксі)- 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2. Цоктан-2-карбоксаміду, (25,58)-М-(октагідроциклопента|с|пірол-5-ілоксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-60 діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбоксаміду,(25,58)-М-(гексагідро-1 Н-циклопента|сІфуран-5-ілоксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2. Цоктан-2-карбоксаміду, (25,58)-М-(гексагідро-1Н-циклопента|с|гіофен-5-ілоксі)- 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.Цоктан-2-карбоксаміду,(25,58)-М-(біцикло|2.2.1|гепт-2-илоксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2. Цоктан-2- карбоксаміду, (25,58)-М-((7,7-диметилбіцикло|2.2.1|гепт-2-ил)оксі|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2. Цоктан-2-карбоксаміду,(25,58)-М-(1-азабіцикло|2.2.2|окт-З-илоксі)- 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбоксаміду,(25,58)-М-(8-азабіцикло|3.2.1|окт-З-илоксі)- 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2- карбоксаміду,(25,58)-М-((8-метил-8-азабіциклої|3.2. Цокт-З-ил)оксі|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2. Цоктан-2-карбоксаміду,(25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М-(4,5,6,7-тетрагідротієно|3,2-с|Іпіридин-7-ілокси)-1,6- діазабіцикло/3.2. Цоктан-2-карбоксаміду, (25,58)-М-(6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-а|імідазол-7-ілоксі)- 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2. Цоктан-2-карбоксаміду,(25,58)-М-(7-азаспіро|(4.5|дец-10-илоксі)- 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду, (25,58)-М-(7-оксаспіро|4.5|дец-10-илоксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбоксаміду, (25,58)-М-(1Н-імідазол-2-ілметоксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.Цоктан-2- карбоксаміду,(25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М-(4,5,6,7-тетрагідро-1Н-4,7-метаноіїндазол-З-ілметокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду, (25,58)-7-оксо-М-(1Н-піразол-3-ілметокси)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2- карбоксаміду, (25,58)-7-оксо-М-(2-(піридин-2-іл)етокси|-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбоксаміду, (25,58)-7-оксо-М-(2-(піперидин-4-іл)етокси|-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2. Цоктан-2- карбоксаміду, (25,58)-7-оксо-М-(2-(піперазин-1-іл)етокси|-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2- карбоксаміду,(25,58)-7-оксо-М-(1-сульфамоїлпіролідин-З3-іл)окси|-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2. Цоктан-2-карбоксаміду, (25,58)-М-111-(метилсульфамоїл)піролідин-З3-іл|оксі)- 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2. Цоктан-2-карбоксаміду, (25,58)-М-(1-карбамоїлпіролідин-З-іл)оксі|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбоксаміду, (25,58)-М-(5-карбамоїлпіролідин-З-іл)оксі|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксаміду,(25,58)-М-(1-карбамімідоїлпіролідин-З3-іл)оксі|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2. Цоктан-2-карбоксаміду,(25,58)-М-(1-етанімідоїлпіролідин-З-іл)оксі|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан- 2-карбоксаміду, (25,58)-М-1П1-(імінометил)піролідин-3-іл|оксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2 .1|октан- 2-карбоксаміду, (25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М-(тетрагідрофуран-З-ілокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбоксаміду, (25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М-(тетрагідро-2Н-тіопіран-З-ілокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан- 2-карбоксаміду, (25,58)-М-(4-метилпіперидин-4-іл)метоксі|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2- карбоксаміду,(25,58)-М-(1,4-оксазепан-2-ілметоксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбоксаміду, (25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М-(тетрагідрофуран-2-ілметокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксаміду, (25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М-(4,5,6,7-тетрагідрофурої3,2-с|Іпіридин-7-ілокси)-1,6-60 діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбоксаміду,(25,58)-М-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-піразолої|3,4-с|Іпіридин-4-іл)оксі|-7-оксо-6- (сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2-карбоксаміду, (25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М-(4,5,6,7-тетрагідро-1Н-піразоло|3,4-с|Іпіридин-4-ілокси)-1,6- діазабіцикло/3.2. Цоктан-2-карбоксаміду,(25,58)-М-(2-(1Н-імідазол-1-іл)етоксі|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбоксаміду, (25,58)-М-(4-фторпіролідин-З-іл)оксі|- 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбоксаміду, (25,58)-М-(1,2-оксазолідин-4-ілоксі)- 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої3.2.1|октан-2-карбоксаміду, (25,58)-7-оксо-М-(піразолідин-4-ілокси)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло(|3.2. ПЦоктан-2- карбоксаміду, (25,58)-М-(4-амінопіролідин-З-іл)оксі|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2. Цоктан-2- карбоксаміду,(25,58)-7-оксо-М-((4-оксопіролідин-3-іл)окси|-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2- карбоксаміду, (25,58)-М-(4-гідроксипіролідин-З-іл)оксі|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксаміду,(25,58)-М-(4Е)-4-(гідроксіїіміно)піролідин-З-іл|оксі)- 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоЇ3.2.Т|октан-2-карбоксаміду, (25,58)-М-((4Е)-4-(метоксіїміно)піролідин-З-іл|оксі)- 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2. Цоктан-2-карбоксаміду, (25,58)-М-((4Е)-4-І(1,5-дигідроксі-4-оксо-1,4-дигідропіридин-2-іл)метоксі|їміно)піролідин-3- іл|оксі)- 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2-карбоксаміду,(25,58)-М-(4,4-диметилпіролідин-З-іл)оксі|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2. Цоктан-2- карбоксаміду, (25,58)-М-(4-фторпіперидин-3З-іл)оксі|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксаміду, (25,58)-М-((3-фторпіперидин-4-іл)оксі|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбоксаміду, (25,58)-7-оксо-М-|((5-оксопіперидин-3-іл)окси|-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбоксаміду, (25,58)-М-((5,5-диметилпіперидин-З-іл)оксі|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан- 2-карбоксаміду,(25,58)-М-(2-метоксіетоксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.ПЦоктан-2-карбоксаміду, (25,58)-М-(2-(морфолін-4-іл)етоксі|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксаміду, (25,58)-7-оксо-М-(2-(піролідин-1-іл)етокси|-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2. Поктан-2- карбоксаміду,(25,58)-7-оксо-М-(2-(піперидин-1-іл)етокси|-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2. Цоктан-2- карбоксаміду, (25,58)-М-(2-(1,1-діоксидотіоморфолін-4-іл)етокси|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2. Цоктан-2-карбоксаміду, (25,58)-М-(1-метилазетидин-З-іл)оксі|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2-карбоксаміду, (25,58)-М-Г5-(диметилкарбамоїл)піролідин-З-іл|оксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2. Цоктан-2-карбоксаміду, метил-4-(Ц(25,5Н8)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|окт-2- илікарбоніл)аміно)окси|Іпролінату,(25,58)-М-16-(диметилкарбамоїл)піперидин-З-іл|оксі)- 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2. Цоктан-2-карбоксаміду, (25,58)-М-(1-метилпіролідин-2-іл)метоксі|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксаміду, (25,58)-М-((1-ацетилпіролідин-2-іл)метоксі|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2-карбоксаміду, (25,58)-М-(1-карбамоїлпіролідин-2-ілуметоксі|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2. Цоктан-2-карбоксаміду, (25,58)-7-оксо-М-(1-сульфамоїлпіролідин-2-іл)уметокси|-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2. Цоктан-2-карбоксаміду,(25,58)-М-(1-карбамімідоїлпіролідин-2-ілуметоксі|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.ПЦоктан-2-карбоксаміду, (25,58)-М-(1-метил-1 Н-піразол-З-іл)метоксі|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан- 2-карбоксаміду, (25,58)-М-(1-метил-1Н-імідазол-2-ілуметоксі|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2. Цоктан-2-карбоксаміду, (25,58)-М-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-4,7-метаноіндазол-З3-іл)метоксі|-7-оксо-6- (сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2-карбоксаміду, (25,58)-М-(1,8-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-4,7-епіміноїндазол-З-іл)метоксі|-7-оксо-6- (сульфоокси)-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбоксаміду, (25,58)-М-(1Н-бензімідазол-2-ілметоксі)- 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксаміду, (25,58)-М-(2,3-дигідро-1Н-індол-2-ілметоксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан- 2-карбоксаміду, (25,58)-М-(2-метил-1Н-імідазол-4-ілуметоксі|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2. Цоктан-2-карбоксаміду, (25,58)-М-(1-метил-1Н-імідазол-4-ілуметоксі|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2. Цоктан-2-карбоксаміду, (25,58)-М-(1-метил-1Н-імідазол-5-іл)уметоксі|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2.Т|октан-2-карбоксаміду, (25,58)-М-(2-аміно-1,3-тіазол-4-іл)метоксі|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксаміду, (25,58)-М-(1,3-оксазол-4-ілметоксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксаміду, (25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М-(1,3-тіазол-4-ілметокси)-1,6-діазабіцикло|3.2. Цоктан-2- карбоксаміду, (25,58)-М-(1-метил-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)метоксі|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2. Цоктан-2-карбоксаміду, (25,58)-М-(1Н-імідазол-4-ілметоксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.Цоктан-2- карбоксаміду, (25,58)-М-(2-(1Н-імідазол-5-іл)етоксі|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбоксаміду, (25,58)-М-11-(1Н-імідазол-5-іл)етоксі|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2- карбоксаміду, (25,58)-М-(1-метил-1Н-пірол-2-іл)метоксі|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2- карбоксаміду, (25,58)-М-(1,2-оксазол-З-ілметоксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксаміду, (25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М-(1Н-1,2,4-триазол-З-ілметокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2- карбоксаміду, (25,58)-М-(5-метилпіразин-2-іл)метоксі|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбоксаміду, (25,58)-М-(2-аміноциклопропіл)оксі|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбоксаміду, (25,58)-М-(морфолін-2-ілметоксі)- 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.Поктан-2- карбоксаміду, (25,58)-М-(2-(азетидин-3-ілоксі)етоксі|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2. Цоктан-2- карбоксаміду, (25,58)-7-оксо-М-(2-(піролідин-З-ілоксі)етокси|-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2- карбоксаміду, (25,58)-7-оксо-М-(2-(піперидин-З-ілоксі)етокси|-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксаміду або дейтерованої сполуки будь-якої такої сполуки.5. Спосіб лікування бактеріальної інфекції, який включає в себе введення ссавцю, який цього потребує, антибактеріальної ефективної кількості сполуки за п. 1.6. Фармацевтична композиція, яка містить як активний інгредієнт принаймні одну сполуку за п.1.7. Спосіб лікування бактеріальної інфекції, який включає в себе введення ссавцю, який цього потребує, комбінації (ї) ефективної кількості сполуки за п. 1, і (ії) ефективної кількості принаймні 60 одного р-лактамного антибіотика, принаймні однієї солі Д-лактамного антибіотика, принаймні одного сгідрату р-лактамного антибіотика або принаймні одних опроліків р-лактамного антибіотика.8. Спосіб лікування бактеріальної інфекції, який включає в себе введення ссавцю, який цього потребує, комбінації (ї) ефективної кількості сполуки за п. 1, і (ії) ефективної кількості принаймні одного антибіотика, принаймні однієї солі антибіотика, принаймні одного гідрату антибіотика або принаймні одних проліків антибіотика.9. Молекулярний комплекс, який містить сполуку за п. 1 і принаймні один розчинник.10. Спосіб отримання сполуки за п. 1, в якій МУН, який відрізняється тим, що включає в себе: ІАЇ реагування заміщеного гідроксиламіну (М) з кислотою (МІ) у присутності сполучного агента, вибраного з групи, що складається з ЕОСІ, НОВТ-ОСС і РуВор, для отримання проміжної сполуки формули (МІЇ) в) в! в)ХЛ. 5. МД в в) й М й і я ---єк н М мн, М -- " А- " х х (в) ОВп (в) ОВп М МІ МІ ІВ) видалення бензильної захисної групи проміжної сполуки (МІЇ) за допомогою джерела водню у присутності каталізатора Ра для отримання дебензильованого продукту (МІ!) в о5. МД, М па Н М М й Ж о ОН м ІЇС| контактування сполуки (МІ) з сульфатуючим агентом у присутності розчинника для отримання сполуки формули (Іа) її5. М, о е Н М А- " Я (в) о5О,МІа.11. Сполука формули (1): Ї Ж-М877 Н М л М (в) "ово М5.)в якій М являє собою водень або утворюючий фармацевтично прийнятну сіль катіон, У являє собою МЕ2ВЗ; В? являє собою водень або необов'язково заміщений С:-вє-нижчий алкіл; ВЗ являє собою радикал, вибраний з будь-якої з наступних груп: (1) Сі-в-алкілу з прямим або розгалуженим ланцюгом, який є необов'язково заміщеним; (2) Сз-;-циклоалкілу, який є необов'язково заміщеним; (3) С.;-насичених гетероциклів, які містять принаймні один гетероатом, вибраний зо, М і 5, де зазначений гетероцикл є необов'язково заміщеним, кільце 5 є необов'язково окисленим до (0) або 5(О); і вільний кільцевий атом азоту (М) може необов'язково містити замісник; (4) Сі-в-алкілкарбонілу з прямим або розгалуженим ланцюгом, який є необов'язково заміщеним; (5) Сз-;-циклоалкілкарбонілу, який є необов'язково заміщеним; (6) С47-членного насиченого гетероциклілкарбонілу, який містить принаймні один гетероатом, вибраний з О, М ї 5, де зазначений гетероцикл є необов'язково заміщеним, кільце 5 є необов'язково окисленим до З(О) або 5З(0)2 і вільний кільцевий атом азоту (М) може необов'язково містити замісник; (7) Сз7-ч-ленного насиченого гетероцикліл(С:-в)алкілкарбонілу, де зазначений гетероцикл має таке ж визначення, як визначено в (б), і вільний кільцевий атом азоту (М) може необов'язково містити замісник; (8) Св-ло-арилкарбонілу, який є необов'язково заміщеним; (9) Св-ло-арил(Сі-в)алкілкарбонілу, який є необов'язково заміщеним; (10) С5.6-членного гетероарилкарбонілу, який містить принаймні один гетероатом, вибраний з 0, 5 і М, де гетероарил є необов'язково заміщеним; (11) С5.6-гетероарил(С:-в)алкілкарбонілу, де зазначений гетероарил має таке саме визначення, як визначено в (10); (12) СЕзСО-, СНз5О»-, МНгСО- і МНоЗО»-; (13) Св-о-арилу, який є необов'язково заміщеним; (14) С5в-ч-ленного гетероарилу, який є необов'язково заміщеним; (15) або КЗ: і ЕЗ разом можуть утворювати необов'язково заміщену кільцеву систему, і зазначене кільце може містити інший гетероатом, вибраний зО, М і 5, або дейтерованої сполуки будь-якої з таких сполук.12. Сполука за п. 11, в якій К2 і КЗ є необов'язково заміщеними одним або двома замісниками, незалежно вибраними з наступних: нижчого алкілу, аміно, заміщеного аміно, алкокси, гідроксіалкілу, галогену, гідрокси, карбокси, алкоксикарбонілу, галоалкілу, трифторметилу, трифторметилокси, алкіламіну, заміщеного алкіламіну, карбоксаміду, тіокарбоксаміду, сульфонової кислоти, сульфату, ациламіно, сульфоніламіно, заміщеного або незаміщеного сульфонаміду, заміщеної або незаміщеної сечовини, заміщеної або незаміщеної тіосечовини, оксо, оксіїміно, гідроксамової кислоти, ацилу, трифторметилкарбонілу, ціано, амідино, гуанідино, арилокси, гетероциклілалкілокси |і гетероарилокси.13. Сполука за п. 11, яку вибирають з наступної групи сполук: (6) в) (в) М М М им ІФ - им ІФ - о ІФ Н Н Н М М М (в) "ово (в) "ово (в) "ово р ту в Я рег ще Му АХ. М ДІ Н - ія " це й 7, М М н й раку Ак (в) ООН | о оон (в) овоЇ Ї Ї Ки в щиМ . М , М -. м ня м На ве .. «7 Нн ЩІ Н Н М М М й ік й М, увагу (в) оон (в) ОБО. (в) ООН о (в) (в) ! І "І І. Щит тая лави Н Н Нн М М М нм (в) з Ат А-О Ат о оо (в) о5ОН (в) Оо5О,Н Ї Ї Ї що що що М їй М г, М .., Ну М нм М М о-5 М М, Ї М, о ООН (в) ОБО о (в) ОБО Н Ї Ї Ї МЛ, нн Л СХ Не М не. ке ва ет Н Н Нн т М (в; М (в; М у ра ра о о5О.Н (в) ово (в) ово Що щі щі я, М . М . й М .. й м Є м . Н Нн Нн (в) М (в) М (в) М Ак 7 й 7 й (в) ово о оон о ово, (в) о о Лі ро Ж ва ва М й Н Н Н (в) М о М (в М М ра А - о оон о "ово (в ово з, Ї Ї Ї що КМ р М ,, М , М й м г. м і, м .. Н Н -к Н (в) М (в М М їй М ува. Д-- ува х (в) "ово іх (в) 5, я. (в) оон (в мн, о Мн, о "У ц А АМ ., М а, М .м г. вет «г. м .. -о Н н Н о М (в; М о м А р і о ООН Ге) оон 9) ООН ,(6) о Ї "І "І к/М г. М ;, М ,, вс ваше ваше ваше Н Н н (в) М (в) М о М ай М М, - х - М (в) оон о ово. (в) оон з з Е "І Ї - Й н М ДІЙ Ще р! М АЛ М 5, мм з, ве т, н Н Н (в) М Го! М о М р М, й М у М, о ООН (в) ов8о,н (в) о8о,н з з з Е (в) Ї Ї Н Н ! т Ж ри края М М б М (в) (в) М Д- М М х х (в) ОБО о ООН (в) оон , , з мн, 9) Нн о А хх у А М А М з. М ". тая М - М - Й Н н ля М (в) М о М А- 7 й й М, (в) ово, о ово (в) оон з з о (в) і (в) І М С! хх А вет тео зле ва Нн н Н о М о М їх М Д-- А- Д- х х х (в) ОБО о оон о озон з з з (9) ц о / о не й з я кіМ з. М що м з, Н Н Н (в) М (ві М о М М д- х А- А- о 5 (в) оон о ОБО, з з з (в) (в) о (в) Нн хх - Н в А Н р 3 А, и З Н н о Н о М о М о М й М у М їй М (в) ово о о5оН о оон з з Ї і кА н р н А р! н М тп, о І. Х мм а, М н н М Нн (9) М НМ Ге) М Ге М й й (в) овод їй й о ово, з. (в) ООН з к Ї Ї М Х КЛ Ж Уа вт .. Н м т, М вет що Н М Н М Н (в) М о М о М А- А- А о ово о ово. (в) ово. з(в) (в) о о М нм о М о М Ї " (в) овон о" оон Щ о ово, зош шновш? ї: Ми (в) овон я й о ООН з Ге) ово Ти о о З оз чноої о М о М (в) М о овон (в) овон , ої овод зо | З М ша Н (в) ї зр СА о КЛ ї- І що й овод , Йод і й М, , о ово, рі й Ї и Н рі -Щбпе ІФ о Су ІФ (в) овон , й- овон Йод М ; , т (в) й о (в) ЗБ Х З С, Х.З учи» З Н н (в; М (в) М в) М (в) овон (в) овод | о нозор , о о (в) САМ ГА У А Н СА з Н СА (в) Н Ге) М о М о М й І- А уд о ово. о ово.Я. 8 9 у (в) ето С, А (в) М і Ії Щі) СА сот М (в) ОБО, , ї "ово (в) ООН , Жив о й Мао о М 5-й з М (в) вон , (9) вод , ій І- вод о о (в) Н Н Н й «Я, и Ме н Ше» й Ше Н М шк 9 |! | ща о Й ї й о 7 х М М о ово. о "ово о "ово (в) | (в) Ї н м АХ М Ж вс М Ж з М с В: же ї в з -й (Ф) М |! ро Ге) М о М т ,7- М М А- Д- Мн, (с) ООН (в) ово, (в) "ово о (в) (в) н Ге) н у АЖ Нм ММ МАМ -Ж Ко Н й щі МН (в) М о М ів) М ув - - (в) "ово (в) "ово , (в) ово о і і Н А А н р! М , М . ММ п, м й У вт 4. н н | Нн М М й М І - й А- (в) "ово (в; ово (в; ово. (в) | (в; і Ф СХ А ваше М А и Шез М ваше М ро М н ї М М М М х д- х о ОБО с ово ц (в; ово, з з! з 8773 о не Ї 5773 Ї ря я ще С т, н н н М М М ува ув Їж о "ово (в) ово,н о ово 9 з з ва о (в) о що що суМ . м. М ве ще Н Н Н М М (в) М |! ук Х- М о "ово о ООН о ово. й о ! Н Н са Ї йе о й о М , и СЛ, С М М М Й, х д-- ,- М х (в) о5О,Н , їх "ово о ово мн, НА ! на (9) | о Н о и І і ; М - но І М н (в) М А ува М (в) оон х х , (в) ООН о о5О,Н ,хх і пл обе ІФ боро вано Н Н о М Го) М (о) М І- Х - А ,Х- й (в) ово (в) ООН а ово т | Ї | і Ї о М А К.Л. пе, Ї Н М Щ - т, ї- да г. (в) "ово , Ге) "вон с АХ со ц НА о Н Н | М 9 ц о я й й Ж / ан ,- у шу о ово , о "ово , їх вод або фармацевтично прийнятних солей таких сполук, або дейтерованих сполук таких сполук або солей.14. Сполука формули (Ії) за п. 11, яка відрізняється тим, що сполуку вибирають з групи, що складається з: (25,58)-М'-метил-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбогідразиду, (25,58)-М'-етил- 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбогідразиду, (25,58)-7-оксо-М'-(пропан-2-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2. Цоктан-2-карбогідразиду, (25,58)-М'.М'-диметил-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбогідразиду, (25,58)-М'.М'-діетил-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбогідразиду, (25,58)-7-оксо-М',М'-ди(пропан-2-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбогідразиду, (25,58)-М'-циклопропіл-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2. Цоктан-2-карбогідразиду, (25,58)-М'-циклобутил-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2-карбогідразиду, (25,58)-М'-циклопентил-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої3.2.1|октан-2-карбогідразиду, (25,58)-7-оксо-М'-(піперидин-4-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.октан-2-карбогідразиду, (25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М'-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбогідразиду, (25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М'-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразиду, (25,58)-7-оксо-М'-(піперидин-3-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.октан-2-карбогідразиду, (25,58)-7-оксо-М'-(піролідин-3-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбогідразиду, (25,58)-М'-(1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбогідразиду, (25,58)-М'-ацетил-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2-карбогідразиду, (25,58)-7-оксо-М'-пропаноїл-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбогідразиду, (25,58)-М'Є(2-метилпропаноїл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбогідразиду, (25,58)-М'-ацетил-М'-метил-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразиду, (25,58)-М'-метил-7-оксо-М'-пропаноїл-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2 Л|октан-2- карбогідразиду, (25,58)-М'-метил-М'-(2-метилпропаноїл)- 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразиду, (25,58)-М'-ацетил-М'-етил-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2-карбогідразиду, (25,58)-М'-етил- 7-оксо-М'-пропаноїл-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2- карбогідразиду, (25,58)-М'-(2,2-диметилпропаноїл)- 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразиду, (25,58)-М'-бутаноїл-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.Цоктан-2-карбогідразиду,(25,58)-М'-(2-метилбутаноїл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2- карбогідразиду, (25,58)-М'-Кдиметиламіно)ацетил|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2- карбогідразиду,(25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М'-(4,4,4-трифторпропаноїл)-1,6-діазабіцикло!|3.2.1|октан-2- карбогідразиду, (25,58)-М'-(метоксіацетил)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.октан-2-карбогідразиду, (25,58)-М-К2А)-2-амінопропаноїл|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразиду,(25,58)-М'-(аміно(феніл)ацетил|)|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.Поктан-2- карбогідразиду,(25,58)-М'«(циклопропілкарбоніл) -7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразиду, (25,58)-М'«(циклобутилкарбоніл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбогідразиду,(25,58)-М-(2,2-диметилциклопропіл)карбоніл|- 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбогідразиду, (25,58)-М'-(2-метилциклопропіл)карбоніл|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2- карбогідразиду,(25,58)-М-К2,2-дифторциклопропіл)карбоніл|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбогідразиду, (25,58)-М'-К2-фторциклопропіл)карбоніл|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2- карбогідразиду,(25,58)-М'«(циклопентилкарбоніл)- 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбогідразиду,(25,58)-М'-(циклогексилкарбоніл) -7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразиду, (25,58)-МЯК2В)-2-аміноциклопентилікарбоніл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбогідразиду,(25,58)-7-оксо-М'-(піролідин-2-ілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.Поктан-2- карбогідразиду, (25,58)-7-оксо-М'-(піролідин-3-ілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.Поктан-2- карбогідразиду, (25,58)-7-оксо-М'-(піперидин-2-ілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.Цоктан-2-карбогідразиду, (25,58)-М'-метил-7-оксо-М'-(піролідин-2-ілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан- 2-карбогідразиду, (25,58)-7-оксо-М'-(піперидин-3-ілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.Цоктан-2- карбогідразиду,(25,58)-7-оксо-М'-(піперидин-4-ілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.Цоктан-2- карбогідразиду,(25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М'-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілкарбоніл)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбогідразиду, (25,58)-М-К1-метилпіролідин-2-ілукарбоніл|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої3.2.1 |октан-2-карбогідразиду, (25,58)-М-К1-метилпіперидин-4-іл)карбоніл|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан- 2-карбогідразиду, (25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М'-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілкарбоніл)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбогідразиду,(25,58)-М-К1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)укарбоніл|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбогідразиду, (25,58)-7-оксо-М'-(піролідин-2-ілацетил)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2- карбогідразиду, (25,58)-7-оксо-М'-(піролідин-3-ілацетил)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбогідразиду, (25,58)-М-К1-метилпіролідин-2-іл)іацетил/|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2. Цоктан-2- карбогідразиду, (25,58)-М'«(циклопропілацетил)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2 1Л|октан-2- карбогідразиду,(25,58)-7-оксо-М'-(піперидин-2-ілацетил)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразиду, (25,58)-М-К1-метилпіперидин-2-іл)лацетил|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразиду,(25,58)-7-оксо-М'-(піперидин-3-ілацетил)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразиду, (25,58)-7-оксо-М'-(піперидин-4-ілацетил)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразиду, (25,58)-М-К1-метилпіперидин-4-іл)лацетил|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбогідразиду, (25,58)-7-оксо-М'-(піролідин-1-ілацетил)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2- карбогідразиду, (25,58)-7-оксо-М'-(піперазин-1-ілацетил)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразиду,(25,58)-М'«(морфолін-4-ілацетил)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразиду, (25,58)-7-оксо-М'-(фенілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2-карбогідразиду, (25,58)-М'«(нафталін-2-ілкарбоніл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2. Цоктан-2- карбогідразиду,(25,58)-М'-метил-7-оксо-М'-(фенілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої3.2.1|октан-2- карбогідразиду,(25,58)-М'-етил- 7-оксо-М'-(фенілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.ПЦоктан-2- карбогідразиду, (25,58)-7-оксо-М'-(фенілацетил)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбогідразиду,(25,58)-М'«(нафталін-2-ілацетил)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбогідразиду, (25,58)-М'-метил-7-оксо-М'-(фенілацетил)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2. Цоктан-2- карбогідразиду,(25,58)-М'-етил- 7-оксо-М'-(фенілацетил)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої3.2.1|октан-2-карбогідразиду, (25,58)-7-оксо-М'-(піридин-2-ілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2- карбогідразиду, (25,58)-7-оксо-М'-(піридин-3-ілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2- карбогідразиду,(25,58)-7-оксо-М'-(піридин-4-ілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2- карбогідразиду, (25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М'-(тіофен-З3-ілкарбоніл)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2- карбогідразиду, (25,58)-М'-(фуран-З3-ілкарбоніл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбогідразиду, (25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М'-(тіофен-2-ілкарбоніл)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2- карбогідразиду, (25,58)-М'-(фуран-2-ілкарбоніл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразиду,(25,58)-М'-метил-7-оксо-М'-(піридин-3-ілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразиду,(25,58)-7-оксо-М'Я(1 Н-пірол-2-ілацетил)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбогідразиду, (25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М'-(тіофен-2-ілацетил)-1,6-діазабіцикло/3.2 Л|октан-2-карбогідразиду, (25,58)-М'-(2-аміно-1,3-тіазол-4-іл)укарбоніл|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан- 2-карбогідразиду, (25,58)-М'«(фуран-2-ілацетил)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразиду,(25,58)-7-оксо-М'-(піридин-2-ілацетил)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбогідразиду, (25,58)-7-оксо-М'-(піридин-3-ілацетил)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбогідразиду, (25,58)-7-оксо-М'-(піридин-4-ілацетил)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2-60 карбогідразиду,(25,58)-М'-(2-аміно-1,3-тіазол-4-ілуацетил|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбогідразиду, (25,58)-М'-(2-аміно-1,3-тіазол-4-іл)уацетил|-М'-метил-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбогідразиду,(25,58)-М'-метил-7-оксо-М'-(піридин-3-ілацетил)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2- карбогідразиду,(25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М'-(трифторацетил)-1,6-діазабіцикло/3.2 1|октан-2- карбогідразиду, (25,58)-М'«метилсульфоніл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбогідразиду, 2-Щ(25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|окт-2-илікарбоніл)/гідразинкарбоксаміду, 2-Щ(25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|окт-2- илікарбоніл/гідразинсульфонаміду, (25,58)-7-оксо-М'-феніл-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбогідразиду,(25,58)-М'-метил-7-оксо-М'-феніл-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло!|3.2.1|октан-2-карбогідразиду, (25,58)-7-оксо-М'-(піридин-3-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбогідразиду, (25,58)-М'-метил-7-оксо-М'-(піридин-3-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразиду, (25,58)-7-оксо-М-(піперидин-1-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2-карбоксаміду,(25,58)-7-оксо-М-(піролідин-1-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2-карбоксаміду, (25,58)-М-(морфолін-4-іл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбоксаміду, (25,58)-7-оксо-М-(піперазин-1-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбоксаміду, (25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М-(тіоморфолін-4-іл)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду, (25,58)-М-(1,1-діоксидотіоморфолін-4-іл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло!|3.2. Цоктан-2-карбоксаміду, (25,58)-7-оксо-М-(2-оксопіперидин-1-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбоксаміду, (25,58)-7-оксо-М-(З-оксоморфолін-4-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2- карбоксаміду,(25,58)-7-оксо-М-(2-оксопіперазин-1-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- карбоксаміду, (25,58)-7-оксо-6-(сульфоокси)-М-(тетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2- карбоксаміду,(25,58)-7-оксо-М-(2-оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду,(25,58)-М-(З-амінопіперидин- 1-іл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2- карбоксаміду, (25,58)-М'-(2-аміноциклопропіл)карбоніл|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло!|3.2.1|октан-2- карбогідразиду,(25,58)-М'-(2-аміноциклопропіл)карбоніл|-М'-метил-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбогідразиду, (25,58)-М'-(азетидин-2-ілкарбоніл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- карбогідразиду, (25,58)-М'-(азетидин-З3-ілкарбоніл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбогідразиду, (25,58)-М'-К25)-2-амінопропаноїл|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло!|3.2. ПЦоктан-2- карбогідразиду, (25,58)-М'-К25)-2-амінопропаноїл|-М'-метил-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан- 2-карбогідразиду,(25,58)-М'-І(З-(диметиламіно)пропаноїл|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2- карбогідразиду,(25,58)-М'-(3,З-дифторциклобутил)карбоніл|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбогідразиду, (25,58)-М'-КЗ-аміноциклобутил)карбоніл|-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2 1 |октан-2-карбогідразиду, (25,58)-М'-ЇЗ-(метиламіно)циклобутилікарбоніл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбогідразиду, (25,58)-М'-ЇЗ-(диметиламіно)циклобутилікарбоніл)- 7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6- діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-2-карбогідразиду60 або дейтерованої сполуки будь-якої такої сполуки.15. Спосіб лікування бактеріальної інфекції, який включає в себе введення ссавцю, який цього потребує, антибактеріальної ефективної кількості сполуки за п. 11.16. Фармацевтична композиція, яка містить як активний інгредієнт принаймні одну сполуку за п.11.17. Спосіб лікування бактеріальної інфекції, який включає в себе введення ссавцю, який цього потребує, комбінації (і) ефективної кількості сполуки за п. 11, і (ії) ефективної кількості принаймні одного р-лактамного антибіотика, принаймні однієї солі Д-лактамного антибіотика, принаймні одного сгідрату р-лактамного антибіотика або принаймні одних опроліків р-лактамного антибіотика.18. Спосіб лікування бактеріальної інфекції, який включає в себе введення ссавцю, який цього потребує, комбінації (і) ефективної кількості сполуки за п. 11, і (ії) ефективної кількості принаймні одного антибіотика, принаймні однієї солі антибіотика, принаймні одного гідрату антибіотика або принаймні одних проліків антибіотика.19. Молекулярний комплекс, який містить сполуку за п. 11 і принаймні один розчинник.20. Спосіб отримання сполуки за п. 11, в якій МАН, який відрізняється тим, що включає в себе: ІАЇ реагування заміщеного гідразину (Ма) з кислотою (МІ) у присутності сполучного агента, вибраного з групи, що складається з ЕОСІ або НОВТ-ОСС і РуВор, для отримання проміжної сполуки формули (Ма) в) во А що 3 1, в-А-М ', в" но вла ше і в-М М Ок М Мн, М М Й Х Й Х (в) ОВп (в) ОВп Ма М Міа ІВ) видалення бензильної захисної групи проміжної сполуки (Ма) за допомогою джерела водню у присутності каталізатора Ра для отримання дебензильованого продукту (МПа) ш 3 ей м е Н М - " х о ОН. Уща ІЇС| контактування сполуки (МІШа) з сульфатуючим агентом у присутності розчинника для отримання сполуки формули (ІБ) їй 3 ее. , м на Н М у М (в) "ово М з б.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/IB2012/002675 WO2014091268A1 (en) | 2012-12-11 | 2012-12-11 | NEW BICYCLIC COMPOUNDS AND THEIR USE AS ANTIBACTERIAL AGENTS AND β-LACTAMASE INHIBITORS |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA111925C2 true UA111925C2 (uk) | 2016-06-24 |
Family
ID=50933808
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201506795A UA111925C2 (uk) | 2012-12-11 | 2012-11-12 | БІЦИКЛІЧНІ СПОЛУКИ ТА ЇХ ВИКОРИСТАННЯ ЯК АНТИБАКТЕРІАЛЬНИХ АГЕНТІВ ТА ІНГІБІТОРІВ β-ЛАКТАМАЗИ |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2931723B1 (uk) |
| JP (1) | JP2016503000A (uk) |
| KR (1) | KR20150093809A (uk) |
| CN (1) | CN105873930B (uk) |
| AU (1) | AU2012396338B2 (uk) |
| BR (1) | BR112015013450A8 (uk) |
| CA (1) | CA2893804C (uk) |
| CR (1) | CR20150359A (uk) |
| EA (1) | EA028633B1 (uk) |
| EC (1) | ECSP15029636A (uk) |
| ES (1) | ES2817785T3 (uk) |
| IL (1) | IL239116B (uk) |
| MA (1) | MA38227B1 (uk) |
| MX (1) | MX2015007406A (uk) |
| PH (1) | PH12015501303A1 (uk) |
| SG (1) | SG11201504540TA (uk) |
| UA (1) | UA111925C2 (uk) |
| WO (1) | WO2014091268A1 (uk) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2693898C2 (ru) * | 2012-05-30 | 2019-07-05 | Мейдзи Сейка Фарма Ко., Лтд. | НОВЫЙ ИНГИБИТОР бета-ЛАКТАМАЗЫ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ |
| IN2014MU00194A (uk) * | 2014-01-21 | 2015-08-28 | Wockhardt Ltd | |
| CN105801579A (zh) * | 2014-12-31 | 2016-07-27 | 卢来春 | 一种β-内酰胺酶抑制剂 |
| WO2016120752A1 (en) * | 2015-01-28 | 2016-08-04 | Wockhardt Limited | A process for preparation of (2s, 5r)-n-(2-amino ethoxy)-6-(sulfooxy)-7-oxo-1,6- diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide |
| WO2017002087A1 (en) * | 2015-07-02 | 2017-01-05 | Wockhardtlimited | Nitrogen containing bicyclic compounds and their use in treatment of bacterial infections |
| WO2017045510A1 (zh) | 2015-09-16 | 2017-03-23 | 山东轩竹医药科技有限公司 | β-内酰胺酶抑制剂及其用途 |
| US9951072B2 (en) | 2015-10-02 | 2018-04-24 | Legochem Biosciences, Inc. | Compositions and methods for inhibiting beta-lactamase |
| WO2017081615A1 (en) * | 2015-11-09 | 2017-05-18 | Wockhardt Limited | 7-oxo -6-(sulfooxy)- 1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane containing compounds and their use in treatment of bacterial infections |
| KR20180094042A (ko) * | 2015-12-11 | 2018-08-22 | 욱크하르트 리미티드 | 7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드 함유 화합물 및 이의 세균 감염의 치료 용도 |
| EP3464336B1 (en) | 2016-06-01 | 2022-03-16 | Athira Pharma, Inc. | Compounds |
| WO2017206948A1 (zh) * | 2016-06-03 | 2017-12-07 | 南京明德新药研发股份有限公司 | 新型二氮杂二环β-内酰胺酶抑制剂 |
| JP6929881B2 (ja) * | 2016-06-03 | 2021-09-01 | チールー ファーマシューティカル カンパニー、リミテッド | 新規なβ−ラクタマーゼ阻害剤 |
| WO2017216764A1 (en) * | 2016-06-17 | 2017-12-21 | Wockhardt Limited | N-(alkanoyl)-7-oxo-6-sulfooxy-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octane-2-carbonylhydrazide derivatives and their use as antibacterial agents |
| WO2017216763A1 (en) * | 2016-06-17 | 2017-12-21 | Wockhardt Limited | N-phenylalkoxy-7-oxo-6-sulfooxy-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octane-2-carboxamide derivatives and their use as antibacterial agents |
| CN110352194A (zh) * | 2017-03-02 | 2019-10-18 | 沃克哈特有限公司 | 用作抗菌化合物的杂环衍生物 |
| CN106831772B (zh) * | 2017-03-04 | 2019-12-17 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种阿维巴坦中间体的合成方法 |
| WO2018203197A1 (en) * | 2017-05-02 | 2018-11-08 | Wockhardt Limited | Diazabicyclooctane derivatives comprising an oxyimino group for use as antibacterial agents |
| WO2018203194A1 (en) * | 2017-05-02 | 2018-11-08 | Wockhardt Limited | Diazabicyclooctane derivatives comprising a quaternery ammonium group for use as antibacterial agents |
| CN107383034A (zh) * | 2017-06-29 | 2017-11-24 | 上海药明康德新药开发有限公司 | 外消旋‑5‑(叔丁氧羰基)‑八氢呋喃并[3,2‑c]吡啶‑3a‑羧酸的合成方法 |
| BR112020001327A2 (pt) | 2017-07-21 | 2020-08-11 | Antabio Sas | compostos químicos |
| EP3687992A1 (en) * | 2017-09-27 | 2020-08-05 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | Crystalline forms of diazabicyclooctane derivatives and production process thereof |
| ES2928152T3 (es) * | 2017-12-01 | 2022-11-15 | Qilu Pharmaceutical Co Ltd | Forma cristalina de un inhibidor de beta-lactamasa y método de preparación de la misma |
| EP3572411A1 (en) | 2018-05-21 | 2019-11-27 | Antabio SAS | Thiazole derivatives as metallo-beta-lactamase inhibitors |
| US11905286B2 (en) | 2018-08-09 | 2024-02-20 | Antabio Sas | Diazabicyclooctanones as inhibitors of serine beta-lactamases |
| EP3608318A1 (en) * | 2018-08-09 | 2020-02-12 | Antabio SAS | Diaazabicyclooctanone derivatives as antibacterials |
| FI3833665T3 (fi) * | 2018-08-09 | 2023-10-09 | Antabio Sas | Diatsabisyklo-oktanoneja seriini-beeta-laktamaasien inhibiittoreina |
| CN113292499A (zh) * | 2020-02-24 | 2021-08-24 | 齐鲁制药有限公司 | 一种β-内酰胺酶抑制剂的新制备方法及其中间体 |
| CN117384169A (zh) * | 2022-07-05 | 2024-01-12 | 福安药业集团重庆三禾兴医药科技有限公司 | 一类噻唑胺-二氮杂双环辛酮缀合衍生物及其用途 |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4337197A (en) | 1980-10-31 | 1982-06-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | O-sulfated β-lactam hydroxamic acids and intermediates |
| FR2812635B1 (fr) | 2000-08-01 | 2002-10-11 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux composes heterocycliques, preparation et utilisation comme medicaments notamment comme anti- bacteriens |
| FR2825705B1 (fr) | 2001-06-08 | 2005-05-20 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens |
| FR2835186B1 (fr) * | 2002-01-28 | 2006-10-20 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases |
| FR2844273B1 (fr) | 2002-09-05 | 2008-04-04 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux composes heterocycliques, procede et intermediaires de preparation et utilisation comme medicament, notamment comme inhibiteurs de beta-lactamases et anti-bacteriens. |
| FR2848210B1 (fr) | 2002-12-06 | 2007-10-19 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens et inhibiteurs de beta-lactamases |
| US7439253B2 (en) | 2002-12-06 | 2008-10-21 | Novexel | Heterocyclic compounds, their preparation and their use as medicaments, in particular as antibacterials and beta-lactamase inhibitors |
| US7144907B2 (en) | 2003-09-03 | 2006-12-05 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof |
| PL2099796T3 (pl) | 2006-11-30 | 2011-10-31 | Genentech Inc | Związki azaindolilowe i sposoby ich zastosowania |
| FR2914923B1 (fr) | 2007-04-12 | 2013-06-14 | Novexel | Nouveaux composes heterocycliques azotes,leur preparation et leur utilisation comme medicaments antibacteriens. |
| FR2921060B1 (fr) | 2007-09-14 | 2012-06-15 | Novexel | Nouveau procede de preparation d'une piperidine disubsituee et nouveaux intermediaires |
| SI2231667T1 (sl) * | 2008-01-18 | 2013-12-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Beta laktamazni inhibitorji |
| FR2936951B1 (fr) | 2008-10-10 | 2010-12-03 | Novexel | Nouvelles combinaisons de composes heterocycliques azotes antibacteriens avec d'autres composes antibacteriens et leur utilisation comme medicaments |
| US20120053350A1 (en) | 2009-04-30 | 2012-03-01 | Ian Mangion | Preparation of alkyl esters of n-protected oxo-azacycloalkylcarboxylic acids |
| US8772490B2 (en) | 2010-12-22 | 2014-07-08 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | Optically active diazabicyclooctane derivatives and process for preparing the same |
| WO2012172368A1 (en) * | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Astrazeneca Ab | Process for preparing heterocyclic compounds including trans-7-oxo-6-(sulphooxy)-1,6-diazabicyclo[3,2,1]octane-2-carboxamide and salts thereof |
| PL2748165T3 (pl) * | 2011-08-27 | 2017-05-31 | Wockhardt Limited | Pochodne 1,6-diazabicyklo[3,2,1]oktan-7-onu i ich zastosowanie w leczeniu zakażeń bakteryjnych |
| RU2693898C2 (ru) * | 2012-05-30 | 2019-07-05 | Мейдзи Сейка Фарма Ко., Лтд. | НОВЫЙ ИНГИБИТОР бета-ЛАКТАМАЗЫ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ |
| EP2961751B1 (en) * | 2012-08-25 | 2018-03-21 | Wockhardt Limited | 1,6- diazabicyclo [3,2,1]octan- 7- one derivatives and their use in the treatment of bacterial infections |
-
2012
- 2012-11-12 UA UAA201506795A patent/UA111925C2/uk unknown
- 2012-12-11 AU AU2012396338A patent/AU2012396338B2/en not_active Ceased
- 2012-12-11 EA EA201500544A patent/EA028633B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-12-11 WO PCT/IB2012/002675 patent/WO2014091268A1/en active Application Filing
- 2012-12-11 CA CA2893804A patent/CA2893804C/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-12-11 BR BR112015013450A patent/BR112015013450A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-12-11 ES ES12889814T patent/ES2817785T3/es active Active
- 2012-12-11 EP EP12889814.5A patent/EP2931723B1/en active Active
- 2012-12-11 MX MX2015007406A patent/MX2015007406A/es unknown
- 2012-12-11 JP JP2015547152A patent/JP2016503000A/ja active Pending
- 2012-12-11 KR KR1020157018433A patent/KR20150093809A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-12-11 CN CN201280078211.6A patent/CN105873930B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-12-11 MA MA38227A patent/MA38227B1/fr unknown
- 2012-12-11 SG SG11201504540TA patent/SG11201504540TA/en unknown
-
2015
- 2015-06-01 IL IL239116A patent/IL239116B/en active IP Right Grant
- 2015-06-08 PH PH12015501303A patent/PH12015501303A1/en unknown
- 2015-07-08 CR CR20150359A patent/CR20150359A/es unknown
- 2015-07-10 EC ECIEPI201529636A patent/ECSP15029636A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2931723A1 (en) | 2015-10-21 |
| IL239116A0 (en) | 2015-07-30 |
| CA2893804C (en) | 2021-05-18 |
| AU2012396338A1 (en) | 2015-07-16 |
| CR20150359A (es) | 2015-08-20 |
| MX2015007406A (es) | 2015-12-03 |
| MA38227A1 (fr) | 2016-12-30 |
| BR112015013450A2 (pt) | 2017-07-11 |
| IL239116B (en) | 2019-05-30 |
| EP2931723A4 (en) | 2016-06-01 |
| EA201500544A1 (ru) | 2015-12-30 |
| NZ709355A (en) | 2017-09-29 |
| MA38227B1 (fr) | 2017-10-31 |
| BR112015013450A8 (pt) | 2019-10-08 |
| CA2893804A1 (en) | 2014-06-19 |
| ES2817785T3 (es) | 2021-04-08 |
| SG11201504540TA (en) | 2015-07-30 |
| WO2014091268A1 (en) | 2014-06-19 |
| ECSP15029636A (es) | 2016-01-29 |
| CN105873930A (zh) | 2016-08-17 |
| AU2012396338B2 (en) | 2017-09-28 |
| JP2016503000A (ja) | 2016-02-01 |
| CN105873930B (zh) | 2019-02-19 |
| EP2931723B1 (en) | 2020-08-26 |
| EA028633B1 (ru) | 2017-12-29 |
| PH12015501303A1 (en) | 2015-08-24 |
| KR20150093809A (ko) | 2015-08-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA111925C2 (uk) | БІЦИКЛІЧНІ СПОЛУКИ ТА ЇХ ВИКОРИСТАННЯ ЯК АНТИБАКТЕРІАЛЬНИХ АГЕНТІВ ТА ІНГІБІТОРІВ β-ЛАКТАМАЗИ | |
| US10544146B2 (en) | Bicyclic compounds and their use as antibacterial agents and β-lactamase inhibitors | |
| ES2433744T3 (es) | Inhibidores de beta-lactamasas | |
| AU2023248127A1 (en) | Substituted pyrrolopyrimidine jak inhibitors and methods of making and using the same | |
| US20140288051A1 (en) | Bicyclic compounds and their use as antibacterial agents and beta-lactamase inhibitors | |
| AU2016239861A1 (en) | Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections | |
| EP2794608A1 (en) | Tetraaza-cyclopenta[a]indenyl and their use as positive allosteric modulators | |
| CA2980085A1 (en) | Novel heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections | |
| EP3836919A1 (en) | 1,3,4,9-tetrahydro-2h-pyrido[3,4-b]indole derivative compounds and uses thereof | |
| AU2016239207A1 (en) | Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections | |
| WO2018141986A1 (en) | Novel heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections | |
| WO2022047603A1 (en) | Beta-lactamase inhibitors and their preparation | |
| WO2018141991A1 (en) | Novel heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections | |
| WO2022233181A1 (en) | Sulfonylamidine substituted compounds and their use as beta-lactamase inhibitors | |
| US20240132488A1 (en) | Sulfonylamidine substituted compounds and their use as beta-lactamase inhibitors | |
| WO2023060369A1 (en) | Novel carbimidate substituted bicyclic compounds and their use as beta-lactamase inhibitors | |
| NZ709355B2 (en) | New bicyclic compounds and their use as antibacterial agents and ?-lactamase inhibitors |