CN107383034A - 外消旋‑5‑(叔丁氧羰基)‑八氢呋喃并[3,2‑c]吡啶‑3a‑羧酸的合成方法 - Google Patents

外消旋‑5‑(叔丁氧羰基)‑八氢呋喃并[3,2‑c]吡啶‑3a‑羧酸的合成方法 Download PDF

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周强
赵红双
高明飞
于智宇
姚宝元
卢荣昌
白有银
孙春
刘雨雷
韩华欣
付新雨
卢仔倚
李旭东
于凌波
马汝建
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Abstract

本发明涉及一种外消旋‑(3aR,7aR)‑5‑(叔丁氧羰基)‑八氢呋喃并[3,2‑c]吡啶‑3a‑羧酸的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分七步，首先由2‑溴乙醇和丙炔酸乙酯在溶剂二氯甲烷中室温反应得到化合物2。然后化合物2和氰乙酸乙酯在溶剂N,N‑二甲基甲酰胺中室温反应过夜得到化合物3。化合物3进行催化加氢将氰基还原得到氨基，并同时与自身的酯交换得到化合物4。化合物4上氯甲酸苄酯得到化合物5。化合物5硼烷还原得到化合物6。最后化合物6在乙醇中，用氢氧化钯作为催化剂，同时加入Boc酸酐，通入氢气过夜反应得到目标化合物7。化合物7在甲醇和水的混合溶液中，用水和氢氧化锂水解，得到最终目标化合物8。

Description

外消旋-5-(叔丁氧羰基)-八氢呋喃并[3,2-c]吡啶-3a-羧酸 的合成方法
技术领域
本发明涉及化合物外消旋-5-(叔丁氧羰基)-八氢呋喃并[3,2-c]吡啶-3a-羧酸的合成方法，即外消旋-(3aR,7aR)-5-(叔丁氧羰基)-八氢呋喃并[3,2-c]吡啶-3a-羧酸的合成方法。
背景技术
化合物(3aR,7aR)-5-(叔丁氧羰基)-八氢呋喃并[3,2-c]吡啶-3a-羧酸(CAS：1314391-33-7)及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前外消旋-(3aR,7aR)-5-(叔丁氧羰基)-八氢呋喃并[3,2-c]吡啶-3a-羧酸合成方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的外消旋- (3aR,7aR)-5-(叔丁氧羰基)-八氢呋喃并[3,2-c]吡啶-3a-羧酸的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种外消旋-(3aR,7aR)-5-(叔丁氧羰基)-八氢呋喃并[3,2-c]吡啶-3a-羧酸的合成方法，本发明分七步，第一步，首先由化合物1和丙炔酸乙酯在溶剂二氯甲烷中反应得到化合物2，第二步，化合物2和氰乙酸乙酯在溶剂N,N-二甲基甲酰胺中室温反应过夜得到化合物3，第三步，化合物3进行催化加氢将氰基还原得到氨基，并同时与自身的酯交换得到化合物4，第四步，化合物4在四氢呋喃中， 用正丁基锂作碱， 上氯甲酸苄酯得到化合物5，第五步，化合物5在四氢呋喃中用硼烷二甲硫醚还原得到最终化合物6，第六步，化合物6在乙醇中，用氢氧化钯作为催化剂，同时加入Boc酸酐，通入氢气，过夜反应，得到化合物7，第七步，化合物7在甲醇和水的混合溶液中， 用水和氢氧化锂水解，得到最终化合物8。反应式如下：
第一步反应温度为0-25℃， 反应时间为3小时；第二步碳酸钾作碱；第三步50℃反应过夜，氢气压力为50 Psi，；第四步反应温度为-78-25℃， 反应时间为2 小时；第五步，反应温度为0-60℃，时间1小时； 第六步，反应温度50℃，催化剂氢氧化钯含水50%，氢气压力为50psi；第七步，甲醇和水的体积比为5:1，反应温度为25℃。
本发明缩写的中文释义：NMM：N-甲基吗啉；Raney Ni： 雷尼镍；n-BuLi： 正丁基锂；CbzCl： 氯甲酸苄酯；BMS： 硼烷二甲硫醚；Boc2O： Boc酸酐；TLC： 薄层色谱法。
本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了易得、能规模化生产的原料 2-溴乙醇，通过六步合成外消旋-(3aR,7aR)-5-(叔丁氧羰基)-八氢呋喃并[3,2-c]吡啶-3a-羧酸，该方法路线短，反应操作方便。
具体实施方式
本发明反应式如下：
实施例1：
第一步：将化合物 1 (250 g, 2 mol)和NMM（232.5 g， 2.2 mol）溶于二氯甲烷 (1000mL) 中，然后0℃加入丙炔酸乙酯（294 g, 3 mol），然后室温反应3小时，TLC (石油醚/乙酸乙酯体积比 = 5/1) 显示反应完毕。将反应液倾倒入到水中，然后分离有机相，水相用二氯甲烷萃取两次，然后干燥浓缩得到粗品， 粗品通过柱层析得到化合物2。收率：72%。
第二步：将混合物2（200 g, 0.897 mol）和碳酸钾(371.3 g, 2.69 mol)溶于二甲基甲酰胺 (1.0 L）中，0℃慢慢滴加氰乙酸乙酯。 然后室温反应过夜。TLC (石油醚/乙酸乙酯体积比 = 5/1) 显示反应完毕。然后体系过滤，母液减压浓缩。 将母液旋干得到粗品加水（2.0 L），乙酸乙酯萃取两次。然后将有机相干燥，浓缩得到粗品化合物3（200 g）直接用于下一步。收率：100%。
第三步：将化合物3（200 g，0.78 mol）溶于乙醇（1500 mL）中，一次加入雷尼镍（200 g）.然后通入压力为50 psi的氢气，在50℃条件下过夜反应，TLC (石油醚/乙酸乙酯体积比 = 5/1) 显示反应完毕。将反应液用硅藻土过滤，母液减压浓缩得到化合物4 （64.7g），收率：39%。
第四步：将化合物4 （62.0 g，0.29 mol）溶于无水四氢呋喃（600 mL）中，然后在-78℃滴加正丁基锂。30 分钟后， -78℃将氯甲酸苄酯滴加入反应体系中。然后恢复到室温反应2小时。TLC (二氯甲烷/甲醇体积比 = 20/1) 显示反应完毕。反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取。 有机相干燥， 浓缩得到粗品化合物5 （113 g）， 直接投下一步。
第五步：将化合物5 （113 g，0.326 mol）溶于无水四氢呋喃（1000 mL）， 然后0℃下滴加硼烷二甲硫醚 （114 mL， 1.14 mol）。然后反应体系回流1 小时。TLC (石油醚/乙酸乙酯体积比 = 3/1) 显示反应完毕。然后体系冷却到0℃，缓慢滴加正丁醇（500 mL）淬灭。然后反应体系60℃回流1小时。 反应液浓缩得到粗品。然后粗品通过柱层析得到化合物6（26.7 g），收率：24.7%。
第六步：将化合物6（51.0 g， 0.153 mol）溶解于乙醇（1500 mL）中，一次加入Boc酸酐（35.1 g，0.2 mol）和含水量50%的湿氢氧化钯催化剂（10 g）。 然后通入压力为50 psi的氢气，在50℃条件下过夜反应。TLC (石油醚/乙酸乙酯体积比 = 3/1) 显示反应完毕。将反应液用硅藻土过滤，母液减压浓缩 得到化合物7 （78 g），收率：100%。
第七步：将化合物7（78 g， 0.26 mol）溶解于甲醇和水（500mL：100 mL）中，一次加入LiOH.H2O（24.1 g，0.52 mol）。然后室温反应2小时。TLC (二氯甲烷/甲醇体积比 = 20/1) 显示反应完毕。将反应液旋干，然后加水（100 mL），甲基叔丁基醚萃取。 用柠檬酸将水相pH调到3-4，用二氯甲烷萃取两次。有机相干燥，旋干，得到最终化合物8， 收率77%。
1 CDCl3
δ10.42 (s, 1H), 4.18-4.15 (d, J = 13.2, 2H), 4.03-3.99 (m, 1H), 3.97-3.89(m, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.09-3.03 (m, 2H), 2.31-2.29 (m, 1H), 1.96-1.85 (m,3H), 1.43 (s, 9H)。

Claims (8)

1.一种外消旋-(3aR,7aR)-5-(叔丁氧羰基)-八氢呋喃并[3,2-c]吡啶-3a-羧酸的合成方法，其特征是包括以下步骤：第一步，首先由化合物1和丙炔酸乙酯在溶剂二氯甲烷中反应得到化合物2，第二步，化合物2和氰乙酸乙酯在溶剂N,N-二甲基甲酰胺中室温反应过夜得到得到化合物3，第三步，化合物3进行催化加氢将氰基还原得到氨基，并同时与自身的酯交换得到化合物4，第四步，化合物4在四氢呋喃中，用正丁基锂作碱，上氯甲酸苄酯得到化合物5，第五步，化合物5在四氢呋喃中用硼烷二甲硫醚还原得到最终化合物6，第六步，化合物6在乙醇中，用氢氧化钯作为催化剂，同时加入Boc酸酐，通入氢气，过夜反应，得到化合物7，第七步，化合物7在甲醇和水的混合溶液中， 用水和氢氧化锂水解，得到最终化合物8，反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的外消旋- (3aR,7aR)-5-(叔丁氧羰基)-八氢呋喃并[3,2-c]吡啶-3a-羧酸的合成方法，其特征是：第一步0-25℃反应3小时。
3. 根据权利要求1所述的外消旋- (3aR,7aR)-5-(叔丁氧羰基)-八氢呋喃并[3,2-c]吡啶-3a-羧酸的合成方法，其特征是：第二步需加碳酸钾作碱。
4. 根据权利要求1所述的外消旋- (3aR,7aR)-5-(叔丁氧羰基)-八氢呋喃并[3,2-c]吡啶-3a-羧酸的合成方法，其特征是：第三步50℃反应过夜，氢气压力为50 Psi。
5. 根据权利要求1所述的外消旋- (3aR,7aR)-5-(叔丁氧羰基)-八氢呋喃并[3,2-c]吡啶-3a-羧酸的合成方法，其特征是：第四步反应温度为-78-25℃， 反应时间为2 小时。
6. 根据权利要求1所述的外消旋- (3aR,7aR)-5-(叔丁氧羰基)-八氢呋喃并[3,2-c]吡啶-3a-羧酸的合成方法，其特征是：第五步0-60℃回流反应1小时。
7. 根据权利要求1所述的外消旋- (3aR,7aR)-5-(叔丁氧羰基)-八氢呋喃并[3,2-c]吡啶-3a-羧酸的合成方法，其特征是：第六步，反应温度50℃，催化剂氢氧化钯含水50%，氢气压力为50 psi。
8. 根据权利要求1所述的外消旋- (3aR,7aR)-5-(叔丁氧羰基)-八氢呋喃并[3,2-c]吡啶-3a-羧酸的合成方法，其特征是：甲醇和水的体积比为5:1，反应温度为25℃。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111620877A (zh) * 2020-05-20 2020-09-04 无锡合全药业有限公司 1-苯甲基-5-(叔丁氧羰基)八氢吡咯并吡咯-2-羧酸制法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101228154A (zh) * 2005-06-17 2008-07-23 詹森药业有限公司 包含环状胺侧链的新型四环四氢呋喃衍生物
CN105503890A (zh) * 2014-09-23 2016-04-20 天津药明康德新药开发有限公司 一种5-叔丁氧羰基八氢呋喃[3,2-c]并吡啶-7-羧酸的合成方法
CN105873930A (zh) * 2012-12-11 2016-08-17 费多拉制药公司 新双环化合物及其作为抗细菌药和β-内酰胺酶抑制剂的应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101228154A (zh) * 2005-06-17 2008-07-23 詹森药业有限公司 包含环状胺侧链的新型四环四氢呋喃衍生物
CN105873930A (zh) * 2012-12-11 2016-08-17 费多拉制药公司 新双环化合物及其作为抗细菌药和β-内酰胺酶抑制剂的应用
CN105503890A (zh) * 2014-09-23 2016-04-20 天津药明康德新药开发有限公司 一种5-叔丁氧羰基八氢呋喃[3,2-c]并吡啶-7-羧酸的合成方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GRIGORIS ZOIDIS等，: ""Design and synthesis of 1,2-annulated adamantane piperidines with anti-influenza virus activity"", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 *
SANTOSH J. GHARPURE等，: ""Tandem SN2-Michael addition to vinylogous carbonates for the stereoselective construction of 2,3,3,5-tetrasubstituted tetrahydrofurans"", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111620877A (zh) * 2020-05-20 2020-09-04 无锡合全药业有限公司 1-苯甲基-5-(叔丁氧羰基)八氢吡咯并吡咯-2-羧酸制法

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