CN108164542A - 外消旋-9-氨基-6-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁基酯的合成方法 - Google Patents

外消旋-9-氨基-6-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁基酯的合成方法 Download PDF

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赵红双
高明飞
于智宇
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卢荣昌
白有银
孙春
刘雨雷
韩华欣
付新雨
卢仔倚
李旭东
于凌波
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Abstract

本发明涉及一种外消旋的‑(5R,9S)‑9‑氨基‑6‑氧杂‑2‑氮杂螺[4.5]癸烷‑2‑羧酸叔丁基酯的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分五步，首先由化合物第一步，首先由1‑甲苄氧基‑3‑吡咯烷酮和3‑丁烯‑1‑醇在溶剂二氯甲烷中室温反应得到化合物2，第二步，化合物2在甲醇中，用钯碳催化氢化得到化合物3，第三步，用碳酸钾为碱试剂，化合物3与Boc酸酐，在二氯甲烷/水（2:1）混合溶剂中反应得到化合物4，第四步，化合物4用叠氮取代得到化合物5，第五步，化合物5催化加氢得到最终目标化合物6。

Description

外消旋-9-氨基-6-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁基 酯的合成方法
技术领域
本发明涉及化合物外消旋的-(5R,9S)- 9-氨基-6-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁基酯的合成方法。
背景技术
化合物外消旋的-(5R,9S)- 9-氨基-6-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁基酯（PubChem Compound ID: 124555994）及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前外消旋的-(5R,9S)- 9-氨基-6-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁基酯合成方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的外消旋的-(5R,9S)- 9-氨基-6-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁基酯的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种外消旋的-(5R,9S)- 9-氨基-6-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁基酯的合成方法，本发明分五步，首先由化合物第一步，首先由化合物1（1-甲苄氧基-3-吡咯烷酮）和3-丁烯-1-醇在溶剂二氯甲烷中室温反应得到化合物2，第二步，化合物2在甲醇中，催化加氢得到化合物3，第三步，用碳酸钾为碱试剂，化合物3与Boc酸酐，在二氯甲烷/水（体积比2:1）混合溶剂中反应得到化合物4，第四步，化合物4用叠氮取代得到化合物5，第五步，化合物5催化加氢得到最终目标化合物6。反应式如下：
第一步反应时间为24小时；第二步温度50℃，催化剂湿钯碳，氢气压力为50 psi；第三步反应时间12小时；第四步为80℃反应过夜；第五步温度50℃，催化剂湿钯碳，氢气压力为50psi。
本发明缩写的中文释义：DMF： N,N-二甲基甲酰胺；TLC： 薄层色谱法。
本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了易得、能规模化生产的原料 1-甲苄氧基-3-吡咯烷酮，通过五步合成外消旋的-(5R,9S)- 9-氨基-6-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁基酯，该方法路线短，收率可高达 4% ，反应易于放大，操作方便。
具体实施方式
本发明反应式如下：
实施例：
第一步：将化合物1（200 g, 0.91 mol）和3-丁烯-1-醇溶于二氯甲烷（2000 mL）中，然后在室温下将甲磺酸（526 g, 5.48 mol）滴加到反应体系中，然后室温反应12小时，TLC(二氯甲烷/甲醇体积比 = 20/1) 显示反应完毕。将反应液倾倒入到水中，然后加入二氯甲烷萃取，分离有机相，有机相依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗数次，然后干燥浓缩得到粗品化合物2所得粗品用硅胶柱色谱纯化得到纯品化合物2，收率：35.7%。
第二步：将混合物2 （72.8 g, 0.19 mol）的甲醇溶液加入含水量20%的湿钯碳催化剂（15 g），然后通入压力为50 psi的氢气50℃条件下反应过夜。TLC (石油醚/乙酸乙酯体积比 = 1/1) 显示反应完毕。将反应液用硅藻土过滤，母液减压浓缩 得到化合物3（46.8g），收率：99%。
第三步：将化合物3（93.6 g, 0.39 mol）和碳酸钾（110 g, 0.79 mol）溶解于二氯甲烷（2000 mL）和水（1000 mL）的混合溶剂中，在0℃一次性加入Boc酸酐（95.5 g，0.44mol），然后反应过夜，TLC (二氯甲烷/甲醇体积比 = 10/1) 显示反应完毕，然后加入二氯甲烷萃取，分离有机相，有机相用饱和食盐水洗，然后干燥浓缩得到化合物4，收率：97.4%。
第四步：将化合物4 （130 g，0.38 mol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（1000 mL）中，然后加入叠氮钠（37.8 g，0.58 mol）。加完后，80℃反应过夜。TLC (石油醚/乙酸乙酯体积比 =1/1) 显示反应完毕。然后反应液用饱和碳酸氢钠（1000 mL）稀释，然后乙酸乙酯萃取，分离有机相，有机相用饱和食盐水洗，然后干燥浓缩得到化合物5，化合物5的有机相不浓缩，直接投下一步。
第五步：将化合物5的乙酸乙酯溶液加入含水量20%的湿钯碳催化剂（20 g），然后通入压力为50 psi的氢气，50℃条件下反应过夜。TLC (石油醚/乙酸乙酯体积比 = 5/1)显示反应完毕。将反应液用硅藻土过滤，母液减压浓缩，所得粗品用硅胶柱色谱纯化得到纯品化合物6（47.5 g），收率：44%。
1 MeODδ1.19 - 1.36 (m, 1 H) 1.38 - 1.47 (m, 9 H) 1.55 - 1.68 (m, 1 H)1.69 - 1.88 (m, 2 H) 2.29 - 2.41 (m, 2 H) 2.88 (td, J=11.36, 3.75 Hz, 1 H)3.16 (dd, J=11.47, 6.62 Hz, 1 H) 3.27 (d, J=1.32 Hz, 3 H) 3.34 - 3.47 (m, 1H) 3.55 - 3.67 (m, 1 H) 3.71 - 3.81 (m, 1 H)。

Claims (6)

1.一种外消旋的-(5R,9S)- 9-氨基-6-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁基酯的合成方法，其特征是包括以下步骤：首先由化合物第一步，首先由1-甲苄氧基-3-吡咯烷酮和3-丁烯-1-醇在溶剂二氯甲烷中室温反应得到化合物2，第二步，化合物2在甲醇中，催化氢化得到化合物3，第三步，用碳酸钾为碱试剂，化合物3与Boc酸酐，在二氯甲烷/水体积比2:1混合溶剂中反应得到化合物4，第四步，化合物4用叠氮取代得到化合物5，第五步，化合物5催化加氢得到最终目标化合物6；反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的一种外消旋的-(5R,9S)- 9-氨基-6-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁基酯的合成方法，其特征是：第一步反应24小时。
3.根据权利要求1所述的一种外消旋的-(5R,9S)- 9-氨基-6-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁基酯的合成方法，其特征是：第二步催化剂为湿钯碳，反应温度为50℃，氢气压力为50 psi。
4.根据权利要求1所述的一种外消旋的-(5R,9S)- 9-氨基-6-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁基酯的合成方法，其特征是：第三步反应时间12小时。
5.根据权利要求1所述的一种外消旋的-(5R,9S)- 9-氨基-6-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁基酯的合成方法，其特征是：第四步80℃反应过夜。
6.根据权利要求1所述的一种外消旋的-(5R,9S)- 9-氨基-6-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁基酯的合成方法，其特征是：第五步，催化剂为湿钯碳，反应温度为50℃，氢气压力为50 psi。
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