CN108484689B - 一种戊柔比星合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种戊柔比星合成方法，盐酸柔红霉素在原甲酸三乙酯对其羰基进行保护下，进行溴代反应，反应液经过浓缩处理，直接进入脱保护反应，脱保护反应结束后，即以盐析的方式将溴化物中间体结晶出来，结晶出来的溴化物中间体先与正戊酸钾反应，再与三氟醋酸酐反应成酰胺制得戊柔比星。本发明反应条件温和，反应时间较短，易于操作控制，适合大规模工业生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种戊柔比星合成方法。
背景技术
戊柔比星（Valrubicin）最初是由美国Anthra Pharmaceuticals公司研制，并于2009年在美国首次上市，它主要治疗原位性膀胱癌。其化学名称为(2S-顺式)-2-[1,2,3,4,6,11-六氢-2,5,12-三羟基-7-甲氧基_6,11-二氧代-4-[[2,3, 6-三脱氧基-3-[(三氟乙酰)氨基]-α-L-来苏吡喃基]-氧]-2-并四苯基]-2-氧代乙基戊酸酯，分子式：C34H36F3NO13，分子量：723.65，结构式如下：
戊柔比星是蒽环类药物，主要作用是干扰正常DNA的分裂重组。可能影响细胞的各种生物学功能，主要是干扰核酸代谢。本品易渗入细胞内部，抑制核苷形成核酸，从而引起大量染色体损伤，并使细胞周期停止于G2期。临床上通过膀胱内滴注给药，用于治疗膀胱癌，效果明显而且耐受性好。
文献J.Med.Chem.1985.28,1223-1228报道，戊柔比星的合成方法也是以盐酸柔红霉素为起始原料，通过两种工艺路线合成产品。反应原理如下：
本申请人对上述两条工艺路线反复试验过多次。其中，盐酸柔红霉素通过三氟乙酰化---碘化---正戊酸钠缩合---目标产物，这条路线的难点在于碘化反应这步。由于碘化物比溴化物更容易发生水解，所以，整个反应过程都需要确保在无水条件下进行，在实验室可以达到这个条件，但在工业生产上是很难做到的。再者，滴加I2的过程中温度较难控制，稍微偏高，就会有较多副产物生成，而且这些副产物很难去除。另外，反应结束将氧化钙滤除后，调节pH值时较难控制，pH稍高，则会导致分离困难，降低收率，甚至导致实验失败，得不到目标产物。分析原因，可能是由于氧化钙的碱性比较强，中间体Ⅲ在强碱性条件下不稳定，导致了断糖反应的发生，从而降低了目标产物的收率和纯度。另一条工艺路线为盐酸柔红霉素通过溴化---三氟乙酰化---正戊酸钠缩合---目标产物。这条工艺路线是在没有进行羰基保护的情况下即进行溴化，很容易产生多溴代反应，而生成多种溴化副产物。另一方面，-Br比较活泼，在下一步的三氟乙酰化反应过程中，很容易被-COCF3取代，导致α位甲基氢三氟乙酰化而不能与正戊酸钠进行缩合反应，从而得不到目标产物。该文献戊柔比星的合成方法均不能得到或者得到很少的目标产物，无法实现工业化生产。
中国专利公开号CN103694291A公开了一种戊柔比星的合成方法，以盐酸柔红霉素为起始原料，选择性保护羰基并进行溴化，去羰基保护后先与正戊酸钠进行缩合反应，再与三氟乙酸酐反应制得酰胺而得到戊柔比星产品，反应原理如下：
该方法中，保护溴化反应和脱保护反应结束后，均是以环氧丙烷淬灭，然后直接加异丙醚结晶。我们按此做了多次实验，所得产物黏度较大，很难过滤，最后得到粘稠的块状固体，干燥后颜色变深。此方法不易操作，不适合大生产。而且，异丙醚是属于半受控原料，对其在最终产品中的残留要求较为严格，很难达到限度要求。
发明内容
为弥补现有技术的不足，本发明提供一种戊柔比星的合成方法，无需将带保护基团的溴化物中间体结晶出来，而是经过浓缩处理，直接进入脱保护反应；脱保护反应结束后，即以盐析的方式将溴化物中间体结晶出来。这种方法得到的溴化物中间体收率纯度较高、易于操作，适合大生产。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种戊柔比星合成方法，其特殊之处在于：
包括以下步骤：
（1）在有机溶媒中，盐酸柔红霉素在原甲酸三乙酯对其羰基进行保护下，进行溴代反应，反应结束后反应液浓缩至半干，得到中间体Ⅰ；
（2）中间体Ⅰ在氢溴酸存在下，在丙酮和水的混合溶媒中进行脱保护反应生成中间体Ⅱ，反应结束后，采用盐析方法将中间体Ⅱ结晶出来；
（3）中间体Ⅱ与正戊酸钾进行缩合反应生成中间体Ⅲ；
（4）中间体Ⅲ与三氟乙酸酐进行三氟乙酰化反应生成目标产物戊柔比星；
反应路线如下：
作为优选方案，步骤（1）中原甲酸三乙酯与起始原料盐酸柔红霉素的配料摩尔比为（5-15）：1，溴与盐酸柔红霉素的摩尔比为（0.1-2.0）：1。
进一步的，步骤（1）所用溶媒为甲醇和二氧六环，反应温度为0-35℃。
进一步的，步骤（1）中反应结束后反应液浓缩温度为30-50℃。
作为优选方案，步骤（2）中氢溴酸与中间体Ⅰ的摩尔比为（0.3-3.0）：1，混合溶媒中丙酮与水的体积比为1：（0.3-3），反应液pH控制在0.5-4.5，反应温度为10-50℃。
进一步的，步骤（2）反应结束后加入溴化钠进行盐析，溴化钠与中间体Ⅰ的摩尔比为（100-600）：1，盐析温度为室温，盐析时间为1-10h。
作为优选方案，步骤（3）中正戊酸钾与中间体Ⅱ的摩尔比为（1-20）：1，所用溶媒为丙酮，反应温度为10-50℃，反应时间为2-10h。
作为优选方案，步骤（4）中三氟乙酸酐与中间体Ⅲ的摩尔比为（1-20）：1，所用溶媒为二氯甲烷，反应温度为-3 - 20℃，反应时间为0.5-4h。
作为优选方案，步骤（4）反应结束后，所得戊柔比星粗品采用硅胶正相柱纯化，硅胶装填质量为粗品：硅胶=1：（5-30），所用展开剂为二氯甲烷/乙酸乙酯体系，其体积比为二氯甲烷：乙酸乙酯=（5-100）：1。
本发明的有益效果是：
（1）本发明的戊柔比星合成方法，无需将带保护基团的溴化物中间体结晶出来，而是经过浓缩处理，直接进入脱保护反应，反应条件温和，反应时间较短；
（2）在脱保护反应结束后，即以盐析的方式将溴化物中间体结晶出来，这种方法得到的溴化物中间体收率纯度较高，易于操作，适合大生产；
（3）本发明以正戊酸钾替代正戊酸钠作为缩合试剂，取得了满意的结果；以正戊酸钾替代正戊酸钠作缩合试剂，收率纯度都高于正戊酸钠；
（4）本发明的戊柔比星合成方法，缩合反应所得中间体得以在适当的条件下得到目标产物戊柔比星，而且纯度和收率均较高，反应条件温和，操作方便，适合大规模工业生产。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细的说明，以帮助本领域的技术人员对本发明的发明构思、技术方案有更完整、准确和深入的理解，本发明的保护范围包括但不限于以下实施例，在不偏离本申请的精神和范围的前提下任何对本发明的技术方案的细节和形式所做出的修改均落入本发明的保护范围内。
本实施例的戊柔比星的合成方法，包括以下步骤：
（1）中间体Ⅰ的制备
向洁净干燥的2L三口烧瓶中加入10g盐酸柔红霉素，然后加入260ml甲醇和512ml二氧六环，在氮气保护下降温至2-6℃，加入6.2ml原甲酸三乙酯和1.3ml溴化氢-甲醇；将提前配好的溴溶液（0.65ml溴+42ml二氧六环）用恒压滴液漏斗缓慢滴加入反应瓶中，控温2-6℃，用时1-2小时；然后控温反应约2小时，HPLC跟踪。反应结束后，加入甲酸钠2.4g，亚硫酸氢钠1.6g，搅拌10min；反应液浓缩至干，得中间体Ⅰ，待用。
（2）中间体Ⅱ的结晶
将上述浓缩至干的中间体Ⅰ用丙酮：纯化水（V:V）=1:2的溶液480ml溶解完全，加入洁净的反应瓶中，以氢溴酸调节pH=3.0±0.1，升温至15-20℃，控温反应6小时，HPLC跟踪。
反应达到重点时，加入溴化钠100g，搅拌10min，过滤，湿品以甲醇洗涤，抽干，真空干燥，得中间体Ⅱ8.6g，纯度97%。
（3）中间体Ⅲ的制备
取8.6g中间体Ⅱ，加入洁净干燥的反应瓶中，然后加入280ml丙酮，N2保护下搅拌溶解，再加入4.3g正戊酸钾，升温至15-20℃，反应4.5-5h，HPLC跟踪，反应完全后，浓缩至干，得到中间体Ⅲ7.8g，纯度96.5%。
（4）戊柔比星粗品制备
向反应瓶中加入7.8g中间体Ⅲ，230ml二氯甲烷，然后降温至-2 - 2℃，滴加3.7ml三氟乙酸酐，滴加时间1小时，然后保温反应3h，HPLC跟踪。
反应完全后，以氢氧化钠溶液调节pH=6.5-7.0，升温至35-40℃，反应1.5-2小时，HPLC跟踪。
反应完全后，分相，取二氯甲烷相，浓缩至干，真空干燥，得到戊柔比星粗品5.20g，纯度96%。
（5）粗品纯化
取一支规格为Φ4*800的层析柱，用二氯甲烷清洗干净。
分别取200-300目硅胶62g，加入二氯甲烷适量，搅拌成稀糊状，分别倒入层析柱中，再以二氯甲烷充分洗涤，待用。
将上述所得戊柔比星粗品5.2g以114ml二氯甲烷溶解充分，慢慢加入层析柱中，常压吸附。
吸附完毕后，分别以2倍柱体积二氯甲烷洗涤，然后分别以5倍柱体积二氯甲烷：乙酸乙酯（v:v）=30:1、5倍柱体积二氯甲烷：乙酸乙酯（v:v）=20:1、3倍二氯甲烷：乙酸乙酯（v:v）=15:1的展开剂洗脱，当有产品出来时，以二氯甲烷：乙酸乙酯（v:v）=12:1洗脱，直至产品出完，HPLC跟踪检测。
收集纯度95-98%、98-99%、99-99.5%以及≥99.5%的料液，分别浓缩，分别结晶。
最后得到纯度99.5%以上产品4.2g，收率80.77%，全检合格。
Claims (9)
1.一种戊柔比星合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）在有机溶媒中，盐酸柔红霉素在原甲酸三乙酯对其羰基进行保护下，进行溴代反应，反应结束后反应液浓缩至半干，得到中间体Ⅰ；
（2）中间体Ⅰ在氢溴酸存在下，在丙酮和水的混合溶媒中进行脱保护反应生成中间体Ⅱ，反应结束后，加入溴化钠进行盐析将中间体Ⅱ结晶出来；
（3）中间体Ⅱ与正戊酸钾进行缩合反应生成中间体Ⅲ；
（4）中间体Ⅲ与三氟乙酸酐进行三氟乙酰化反应生成目标产物戊柔比星；
反应路线如下：
2.根据权利要求1所述的一种戊柔比星合成方法，其特征在于：步骤（1）中原甲酸三乙酯与起始原料盐酸柔红霉素的配料摩尔比为（5-15）：1，溴与盐酸柔红霉素的摩尔比为（0.1-2.0）：1。
3.根据权利要求2所述的一种戊柔比星合成方法，其特征在于：步骤（1）所用溶媒为甲醇和二氧六环，反应温度为0-35℃。
4.根据权利要求2或3所述的一种戊柔比星合成方法，其特征在于：步骤（1）中反应结束后反应液浓缩温度为30-50℃。
5.根据权利要求1所述的一种戊柔比星合成方法，其特征在于：步骤（2）中氢溴酸与中间体Ⅰ的摩尔比为（0.3-3.0）：1，混合溶媒中丙酮与水的体积比为1：（0.3-3），反应液pH控制在0.5-4.5，反应温度为10-50℃。
6.根据权利要求1或5所述的一种戊柔比星合成方法，其特征在于：步骤（2）中溴化钠与中间体Ⅰ的摩尔比为（100-600）：1，盐析温度为室温，盐析时间为1-10h。
7.根据权利要求1所述的一种戊柔比星合成方法，其特征在于：步骤（3）中正戊酸钾与中间体Ⅱ的摩尔比为（1-20）：1，所用溶媒为丙酮，反应温度为10-50℃，反应时间为2-10h。
8.根据权利要求1所述的一种戊柔比星合成方法，其特征在于：步骤（4）中三氟乙酸酐与中间体Ⅲ的摩尔比为（1-20）：1，所用溶媒为二氯甲烷，反应温度为-3 - 20℃，反应时间为0.5-4h。
9.根据权利要求1或8所述的一种戊柔比星合成方法，其特征在于：步骤（4）反应结束后，所得戊柔比星粗品采用硅胶正相柱纯化，硅胶装填质量为粗品：硅胶=1：（5-30），所用展开剂为二氯甲烷/乙酸乙酯体系，其体积比为二氯甲烷：乙酸乙酯=（5-100）：1。
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Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4225589A (en) * | 1975-11-12 | 1980-09-30 | Rhone-Poulenc Industries | Daunorubicin derivatives |
| US4360664A (en) * | 1980-04-26 | 1982-11-23 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Anthracycline glycoside 14-halo,4'-ether |
| CS251605B1 (cs) * | 1983-10-12 | 1987-07-16 | Josef Jizba | Způsob přípravy adriamycinu |
| US5008380A (en) * | 1988-10-11 | 1991-04-16 | Sicor Societa 'italiana Corticosteroidi S.P.A. | Process for the conversion of daunorubicin into doxorubicin |
| HU209450B (en) * | 1991-02-12 | 1994-06-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing adriamycin and its hydrochloride salt |
| WO2004011033A1 (en) * | 2002-07-24 | 2004-02-05 | Universite Catholique De Louvain | Method for the synthesis of anthracycline-peptide conjugates |
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Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4225589A (en) * | 1975-11-12 | 1980-09-30 | Rhone-Poulenc Industries | Daunorubicin derivatives |
| US4360664A (en) * | 1980-04-26 | 1982-11-23 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Anthracycline glycoside 14-halo,4'-ether |
| CS251605B1 (cs) * | 1983-10-12 | 1987-07-16 | Josef Jizba | Způsob přípravy adriamycinu |
| US5008380A (en) * | 1988-10-11 | 1991-04-16 | Sicor Societa 'italiana Corticosteroidi S.P.A. | Process for the conversion of daunorubicin into doxorubicin |
| HU209450B (en) * | 1991-02-12 | 1994-06-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing adriamycin and its hydrochloride salt |
| WO2004011033A1 (en) * | 2002-07-24 | 2004-02-05 | Universite Catholique De Louvain | Method for the synthesis of anthracycline-peptide conjugates |
| CN103694291A (zh) * | 2013-12-24 | 2014-04-02 | 深圳万乐药业有限公司 | 一种戊柔比星的合成方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Adriamycin Analogues. Rationale, Synthesis, and Preliminary Antitumor Evaluation of Highly Active DNA-Nonbinding JV-(Trifluoroacetyl)adriamycin 14-O-Hemiester Derivatives;Mervyn Israel,等;《J. Med. Chem.》;19851231;第28卷(第9期);1223-1228 * |
| Improved Therapeutic Efficacy of Doxorubicin through Conjugation with a Novel Peptide Drug Delivery Technology (Vectocell);Florence Meyer-Losic，等;《J. Med. Chem.》;20061012;第49卷(第23期);6908-6916 * |
| Synthesis and radioiodination of some daunorubicin and doxorubicin derivatives;Senait Ghirmai,等;《Carbohydrate Research》;20041111;第340卷;15-24 * |
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