CS251605B1

CS251605B1 - Způsob přípravy adriamycinu

Info

Publication number: CS251605B1
Application number: CS837504A
Authority: CS
Inventors: Josef Jizba; Zdenko Vanek; Vladimir Krumphanzl; Miloslav Vondracek
Original assignee: Josef Jizba; Zdenko Vanek; Vladimir Krumphanzl; Miloslav Vondracek
Priority date: 1983-10-12
Filing date: 1983-10-12
Publication date: 1987-07-16
Also published as: CS750483A1

Abstract

Příprava adriamycinu bromací zdeunomycinu se provádí ve směsi absolutních rozpouštědel dioxanu a dímethylsulfoxidu v objemovém poměru 4 až 9:1, při teplotě + 2 až + 10 ®C, po dobu 100 až 120 hodin, načež se sraženina 14-bromdeunomycinu hydrolyzuje v alkalickém prostředí a potom se reekční směs neutralizuje kysličníkem uhličitým. Výhodou je zhruba dvojnásobný výtěžek reakce proti dosavadnímu způsobu.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy odriamycinu bromací z daunomycinu. Adriamycin vzorce I

/1/ je enthrecyklinové antibiotikum s protirakovinným účinkem, kterého se používá při léčbS některých rakovinných onemocnění /Carter et Bl: International Symposium on Adriamycin, Springer Verlag 1972/. Je popsána příprava adriamycinu z daunomycinu vzorce II

kde reakce probíhá přes meziprodukt 14-helodaunomycin, jehož alkalickou hydrolýzou vzni ká adriamycin /US patent č. 3 803 124/. Helogenace, např. bromace, se provádí ve směsi dioxan a methenol po dobu 4 h při teplotS místnosti, načež se získaný 14-bromdaunomyein odpaří do sucha a překrystaluje.

Alkalickou hydrolýzou, např. roztokem hydroxidu sodného při pH 10,3 vzniká z této látky požadovaný konečný produkt, v celkovém výtěžku zhruba 37 %.

Nevýhodou tohoto způsobu jsou nízké výtéžky adriamycinu a dále vznik rozkladných produktů a také nežádoucího derivátu daunomycinu vzorce III

/111/

Tyto nevýhody odstraňuje způsob přípravy adriemycinu podle vynálezu, jehož podstatou je, že bromace daunomycinu vý&e· uvedeného vzorce II se provádí ve směsi ebsolutních rozpouštědel typu dioxanu a dimethylsulfoxidu v obl. poměru 4 až 9 ' 1, při teplotě +2 až +10 °C, po dobu 100 až 120 h, načež po přidání 5 až 10 násobného objemu absolutního etheru se sraženině 14-bromdeunomycinu vzorce IV

hydrolyzuje v alkalickém prostředí a poté se reakční směs neutralizuje kysličníkem uhličitým.

Nový postup zachovává reakční stupně synthesy adriamycinu z daunomycinu, ale mění reakční podmínky při bromaci daunomycinu a zcela způsob izolace produktu 8 tím zvyšuje zhruba dvojnásobně výtěžek synthesy oproti uvedené přípravě.

V prvním stupni probíhá bromace daunomycinu v prostředí absolutních polárních rozpouštědel účinkem bromu. Za výhodných podmínek bromace probíhá v dioxanu a dimethylsulfoxidu, které jsou v obj. poměru 4 až 9 : 1, za přidání 1,1 až 1,6 mol bromu rozpuštěného v menším množství chloroformu. Reakce je vedena při teplotě +2 až +10 °C po dobu 100 až 120 h. Přidáním několikanásobného objemu absolutního etheru se získá sraženina 14-bromdau nomycinu výěe uvedeného vzorce IV.

Takto připravený bromderivát se v druhém stupni hydrolyzuje, n8př. 0,1 N hydroxidem sodným po dobu 5 až 20 minut při 10 až 15 °C. Po skončené reakci se provede neutralizace kysličníkem uhličitým a produkt se izoluje. Získaná base adriamycinu se převede ve formu soli, která se užívá v klinické praxi. Připravené látky byly identifikovány pomocí UV, hmotnostních a NMR spekter. Konečný produkt je zároveň chromatograficky srovnatelný se standardem adriamycinu.

Dále je uveden příklad způsobu výroby podle vynálezu.;

200 mg Hydrochloridu daumomycinu se suspenduje ve 20 ml absolutního dioxanu a rozpustí přidáním 4 ml suchého dimethylsulfoxidu. K roztoku se přidá 72,5 mg suchého bromu v 1 ml absolutního chloroformu. Reakční směs se ponechá reagovat při teplotě +2 °C po dobu ,04 h.

Pak se k reakční směsi přidá 110 ml absolutního etheru a ponechá se stát při 0°C po dobu 0,5 h. Sraženina se opakovaně promyje etherem, rozpustí se v 10 ml směsi chloroformu a methanolu / v obj.poměru 10 : 1/ a opět se srazí etherem. Získá se 212 mg 14-brom daunomycinu t.t. 176 C /krystalováno chloroform, methanol/ 150 mg 14-bromdaunomycinu se rozpustí ve 2 ml methanolu za přidání 10 ml 0,1 N hydroxidu sodného.

Reakční směs se ponechá 10 minut při teplotě 12 °C. Pak se roztok neutralizuje pevným kysličníkem uhličitým a ke směsi se přidá 50 ml vody. Reakční směs se opekovaně extra huje chloroformem až do ztráty oranžového zabarvení vodné fáze.

Chloroformový extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří do sucha zs vakua vodní vývěvy při 25 °C. Zbytek se rozpustí ve 3,5 ml absolutního methanolu a chloroform 3:1/ a přidá se 9,5 mg suchého chlorovodíku v 5 ml absolutního etheru.

Přidá se ještě 90 ml absolutního etheru a vše se nechá 20 minut při 0°C. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje etherem a překrystaluje /methanol, eth8nol, chloroform/. Získá se 117,5 mg hydrochloridu adriamycinu t.t. 206 až 208 °C. Celkový výtěžek synthesy je 80 %.

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Způsob přípravy adri8mycinu vzorce I

O 'oh coch₂oh ch₃o o oh o nh₂ /1/ bromací daunomycinu ve směsi rozpouštědel obsahujících dioxen a hydrolýzou vzniklého 14-bromdaunomycinu v alkalickém prostředí, vyznačený tím, že bromace daunomycinu se provádí ve směsi absolutních rozpouštědel typu dioxan a dimethylsulfoxidu v obj. poměru 4 až 9 : 1 při teplotě +2 až +10 °C po dobu 100 až 120 hodin, načež po přidání 5 až 10 násobného objemu absolutního etheru se sraženina 14-bromdaunomycinu podrobí výěe uvedené hydrolýze a potom se reakční směs neutralizuje kysličníkem uhličitým.

Severografia, n. p., MOST