JPS6339892A - ６−アミノアントラサイクリンおよびその製造方法と使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗腫瘍効果を有する新規のアントラサイクリン
グリコシドとその製造方法、および該物質を含む薬剤組
成物に係る。

本発明は、Ｒ１が水素、ヒドロキシまたはメトキシ、Ｒ
１がアミノ、Ｒ１が水素またはヒドロキシ、Ｘが水素で
ある、一般式（Ａ）： のアントラサイクリングリコシドおよび薬学的に許容さ
れるその塩類を提供する。

本発明は一般式（Ａ）のグリコシドの製造に使用される
一般式（２）の化合物も提供する。

上記式中のＲ，は上で定義した通９である。

従って本発明は下記の置換／ｑターンを特徴とする一般
式（Ａ’）　： で表わされる新規なアントラサイクリン類全体を包含す
るものである。

Ｉ：ｒ＝Ｒ’＝Ｈ；　　　Ｒ”＝ＮＨｘ：　　　　　　
　Ｘ＝Ｃ０ＣＦ３ｎ　：　Ｒ’＝Ｒ”　＝Ｘ＝Ｈ；　　
Ｒ”＝ＮＨｚ　：ｍ　：　Ｒ’−Ｘ＝Ｈ；　　　　Ｒ”
＝Ｎ）１２　：　Ｒ”　＝ＯＨＩＶ：Ｒ１＝ＯＨ；　　
　　　Ｒ”＝ＮＨｓ；Ｒ”＝Ｈ；　　　Ｘ＝Ｃ０ＣＦ。

Ｖ　：　Ｒ１＝＝（）Ｈ；　　　　　Ｒ”＝Ｎ）Ｉｔ　
；　Ｒ’　＝Ｘ＝Ｈ■：　Ｒ１＝Ｒ１＝ＯＨＲ２＝ＮＨ
２；　　　　　　　Ｘ＝Ｈ〜４１　：　Ｒ’＝ＯＣＨｓ
　；　　　Ｒ２＝ＮＨ２；　Ｒ”＝Ｈ；　　Ｘ＝Ｃ０Ｃ
Ｆ３〜Ｉｌｌ　：　Ｒ１＝Ｏｃ）ｌ＊　；　　　Ｒ”＝
ＮＨ２；　Ｒ”＝Ｘ＝Ｈ■：　Ｒ’＝ＯＣＨａ　：　　
　Ｒｚ＝Ｎ１−；　　Ｉｔ”＝ＯＨ；　　Ｘ＝Ｈ式（Ａ
）のグリコシドの薬学的に許容される塩類の一例として
塩酸塩が挙げられる。

新規なアントラサイクリングリコシドの製造はニトロア
ントラサイクリングリコシドを直接還元することを基本
とする。周知のように、還元条件下ではアントラサイク
リングリコシドから糖部分が分離して７−デオキシ誘導
体が得られる（Ｆ。

Ａｒｃａｎｏｎｅ＋　Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ、　Ａｃ
ａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ＋　１９８１）。

ところが、ＮａＯＣＯＣＨ３の存在下で５ｎＣＬｚを用
いるかあるいはシクロヘキセンの存在下でＰｄ　／Ｃを
用いると、グリコシド結合が維持さ九てニトロアントラ
サイクリングリコシドからアミノアントラティクリング
リコシドに直接変換できることが判明した。本発明のア
ミノアントラサイクリンの合成方法は英国特許出願＠８
５２８４４０号に記載されてイル、Ｒ１＝Ｈ、ＯＨ，Ｏ
ＣＨ，；　　Ｒ”＝ＮＯ，；　　ｒＬ３＝Ｈ；　　Ｘ＝
Ｃ０ＣＦ、　　の一般式（Ａ′）の６−ニトロアントラ
サイクリンを使用することを基本とする。

従って本発明は、上に定義した一般式（Ａ）のアントラ
サイクリングリコシＰの製造方法または薬学的に許容さ
れるチ≠≠≠＃≠≠（ロ）中ヲー；亨その塩類の製造方
法であり、 （１）Ｒ＋は上で定義した通りの式（１）のアントラサ
イクリングリコシドを酢酸ナトリウムの存在下で塩化第
１スズで処理するが、あるいはシクロヘキセンの存在下
で炎上パラジウムにより処理してＲ，が上で定義した通
りの式（２）： の対応する６−デオキシ−６−アミノ誘導体を得、 （ｉｔ）式（２）の化合物からＮ　−）　ＩＪフルオロ
アセチル基を除去することにより、Ｒ３が水素原子であ
る式（Ａ）のグリコシドを獲得し、 （ｉｉｉ）必要に応じて前記式（Ａ）のグリコント°を
薬学的に許容されるグリコシド塩に変換し、（１い必要
に応じて前記式（Ａ）のグリコシドまたは薬学的に許容
されるグリコシド塩を臭素化し、得られた１４−ブロモ
誘導体を加水分解することによシ、Ｒ３がヒ１０キシ基
である式（Ａ）の対応するアントラサイクリングリコシ
ドを形成し、 （Ｖ）必要に応じてＩｔｊがヒ１２０キシ基である式（
６）の前記グリコシドを薬学的に許容されるグリコシド
塩に変換することから成る方法を提供する。

上記の方法の第１段階は下記の図式Ｉで示すことができ
る。

図式Ｉ 式中、Ｒ１はＨ、ＯＨ、０ＣＩ−１，である。

化合物１（図式■）を５ｎＣ１２／Ｎ　ａＯＡ　（方法
Ａ）またはＰｄ／Ｃとシクロヘキセン（方法Ｂ）によっ
て処理することにより、生成物２を非常に高い収率（８
０チ）で獲得することができる。Ｎ〜トリフルオロアセ
チル基を除去するために緩やかな加水分解を行なった後
、ダウノルビンン同族体■、■、■が獲得される。これ
等はＵＳ−Ａ−３８０３１２４号に記載の方法によシ臭
素化および蟻酸ナトリウム処理することによって対応す
るドキンルビシン同族体１１［、ＶＩ、ＩＸに変換する
ことができる。

段階（＋）は式（１）のグリコシＦをメタノールに溶解
したものを用いて室温の窒素雰囲気中で攪拌しながら行
なうことができる。段階（１１）は、水酸化す）　ＩＪ
ウムの水溶液を用い、０℃、窒素雰囲気中で式（２）の
グリコシドをアセトンに溶解したものを用いて行なうこ
とができる。段階（ｉｉｉ）は通常の場合、前記式（Ａ
）のグリコシドを塩化水素のメタノール溶液で処理し、
その塩酸塩として前記式（Ａ）のグリコシドを分離する
ことによって行全う。段階（１■）は前記式（Ａ）のグ
リコシドを臭素のクロロホルム溶液で処理し、得られた
１４−ブロモ誘導体を＠酸ナトリウムの水溶液で加水分
解する方法で行なうのが一般的である。段階（ｉｉｉ　
’）と同様に、段階（いもＲ３がヒドロキシ基である式
（Ａ）のグリコシドを塩化水素のメタノール溶液で処理
し、前記のＲＳがヒドロキシ基の式（Ａ）のグリコシド
をその塩酸塩として単離する方法をとるのが普通である
。

本発明はまた、式（Ａ）のアントラサイクリングリコシ
ドまたは薬学的に許容されるその塩を薬学的に許容され
る担体または希釈剤と共に含む薬剤組成物も提供する。

担体および希釈剤は従来のものを使用することができる
。組成の配合および投与も従来の方法で行なうことがで
きる。式（Ａ）の化合物およびその塩類はヒトまたは動
物の治療方法において有効である。これらの化合物およ
び塩類は、治；景上有効な量を患者に投与した場合、抗
腫瘍剤として有効に作用する。

次に例を挙げながら本発明について説明する。

例１ の製造 方法Ａ： 生成物１　（Ｒ’＝Ｈ）（０，１６ｒ　、０．２５ｍＭ
：］をＭｅＯＨ（２０ｍｌ　）に溶解した。室温の窒素
雰囲気中で攪拌しなからＮａ０Ａｃ　・３ＨｚＯ（０’
、　８　ｆ　、　６　ｍＮ１）１びんを添加すると共に
ＳｎＣ／４４　ＨｚＯ（１，５ｆ　。

６．６　ｍＭ）は９０分間で３回に分けて添加した。１
時間後溶剤を真空除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２　（１
００ＩＩｔ）に懸濁して攪拌しなからＮａＨＣＯ３の飽
和水溶液（５０ｍ）で３０分間処理した。

セライトで濾過した後、有機層を分離して中性になるま
でＨ，Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して溶剤を真
空除去した。その残留物をジエチルエーテルから結晶化
してｌを得た（０．１２５ｒ、収率８０％）。

方法Ｂ： 生成物１　（Ｒ＝Ｈ）　（０，１６ｆ　、　０．２５ｍ
Ｍ）をＭｅＯＨ（２０ｔｎｌ　）に溶解した。

１０チのＰｄ／Ｃ０，１Ｆとシクロヘキセン２！ｎｔを
添加した。

１０分間還流させた後、溶剤を真空除去し、その残留物
をジエチルエーテルから結晶化してＩを得た（０．１２
５Ｆ、　　収率８０％）。融点＝２５１〜２５２℃（ｄ
ｅｃ）；　１．Ｒ，（ＫＢｒ）：３４８０゜３２８０．
３０６５，１７２０，１７１０，１６２０゜１６１０．
１５９０．１５３０ｃｍ　　　、ＦＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ　
　５９２　　（Ｍ　）、ＵＶおよび可視スペクトル（Ｍ
ｅＯＨ）λｍａｘ　：　　２０２　、　２５４　、　２
９０゜５３２　、　５６６ｎｍ　　；　　Ｈ−ＮＭＲ（
２００ＭＨｚ。

ＤＭＳＯ，Ｔ＝５０℃）（特に）δ：１．１１（ｄ。

Ｊ　＝６−４　Ｈｚ　：　　３　Ｈ，５’　−ＣＨｓ　
）　、２．２５　（ｓ　。

３Ｈ，Ｃ０ＣＨ，）、　　５．０２（ｄｄ、Ｊ＝３．９
　。

５．３Ｈｚ、　　ＩＨ，７−Ｈ）、　　５．４０（ｄ、
Ｊ＝２．９　Ｈｚ、　　ＩＨ＋　　１’−Ｈ）、　　５
．５０（ｓ、　　ＩＨ。

９−０Ｈ）、７．７−８．０　（ｍ、　　２Ｈ，２−Ｈ
，３−Ｈ）。

８．０６　（広範囲、２Ｈ１−ＮＨ２）　、８．２−８
．３　（ｍ　。

２Ｈ，１−Ｈ，４−Ｈ）、　　８．９１（ｄ、Ｊ＝７．
４Ｈｚ、　　ＩＨ，ＮＨＣＯＣＦｘ）、１４．２（ＩＨ
，１ｌ−ＯＨ）。

例２ 生成物１　（０，１１，０，１６８ｍＭ）をアセトン（
６１Ｌｔ）に溶解した。溶液を氷で冷却し、０．ＩＮの
ＮａＯＨ（５０ｍｌ　）を伝票雰囲気中で１に拌しなが
ら添加した。

１時間後０．ＩＮのＨＣｔでｐＩ−１′ｔ−４，５まで
下げ、ＣＨ２Ｃｌ２で溶液を抽出した。水性層のｐＨ’
ｆ（０，ＩＮのＮ　ａ　ＯＨで再びｒ＋Ｈ８に調整し、
ＣＩ−Ｉ　、Ｃｔ　２で抽出した。有機溶液をＮ２０で
洗浄した後Ｎａ２５Ｏｉ上で乾燥し、溶剤を真空除去し
た。

残留物を〜１ｅＯＨ（３ｍｌ　）で溶解し、ＭｅＯＨ／
ＨＣ１溶液を数滴で酸性化した後塩酸塩をジエチルエー
テルで沈澱させた。濾過後ジエチルエーテルで洗浄して
生成物１１（０，ｏｓｒ、収率８０チ）を獲得した。

ＦＤ−ＭＳ　　：　４９６　（Ｍ　　）、１．Ｒ−（Ｋ
Ｉ３ｒ）：１７１０．１６２０，１６１０．１５８５．
１５２０（ｅｌｌ　　。

ＩＪ、Ｖ、　　および可視スペクトル（ＭｅＯＨ）λｒ
ｎａｘ　：２０２．２５４，２９０，５３２，５６６　
　ｎｍ。

例３ ＵＳ−Ａ−３８０３１２４に記載の方法によシ、４−デ
メトキシ−６−デオキシ−６−アミノダウノルビシン（
ＩＩ）を臭素化した後、獲得された１４−ブロモ誘導体
を蟻酸ナトリウムで加水分解して標記の化合物を得た。

ＦＤ−ＭＳ　：　　５１２（Ｍ　）　、　　ＴＪ、Ｖ、
　（ＫＢｒ）　：１７１０．１６２０．１６１０，１５
８５．１５２０エ　。

Ｕ、Ｖ、　　および可視スペクト／Ｉ／（ＭｅＯＨ）　
　λｍａｘ：２０２．２５１，２９０，５３２，５６６
　ｎｍ　；ＴＬＣ（シリカゲルプレート；　溶離剤ＣＨ
２Ｃｚ４／ＭｅＯＨ／　ＣＨ３ＣＯ０Ｈ／Ｈ＊０　８０
　：　２０　：　７　：　３　）Ｒｆ　　：　　０．３
８ 化合物■（４〜デメトキシ−６−デオキシ−６−アミノ
ダラノルビシ／）と化合物１（４−デメトキシ−６−デ
オキシ−６−アミンドキンルビシン）をドキソルビシン
（ＬｏＶ　ｏ　）に感受性でちりドキソルビシン（Ｌｏ
Ｖｏ／ＤＸ）ＫＭ性のある「ヒト結腸腺癌細胞系」に対
して「試験管内」試験を行ない、ダウノルビシン（ＤＮ
Ｒ）およびドキソルビシン（ＤＸ）と比較した。

その結果を表１と表２に示す。

表　　　　１ （ＬｏＶｏ）に感受性であシドキソルビシン（ＬｏＶｏ
／ＤＸ）　　に耐性のあるヒト結腸腺癌細胞系に対する
４−デメトキシ−６−ジオキク−６−アミノＤＮＲの試
験管内細胞毒性試験（３） （ｂ’　Ｉ　Ｄ　ｓｏ　ｎ　ｆ　／　ｍＺＬｏＶｏ　　
　　　　　ＬｏＶｏ／　ＤＸ化合物　ｎ　　　　　９０
　　　　　　　４４００ＤＮＲ４２２３５７ ａ）コロニー抑制試験：　４時間処理 ｂ）非処理対照例に比較して細胞数を５０チ磨減少させ
る用量

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. （１）Ｒ＿１が水素、ヒドロキシまたはメトキシ、Ｒ＿
   ２がアミノ、Ｒ＿３が水素またはヒドロキシ、Ｘが水素
   である、一般式（Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ） のアントラサイクリングリコシドおよび薬学的に許容さ
   れるその塩類。
2. （２）式（Ａ）のアントラサイクリングリコシドが４−
   デメトキシ−６−デオキシ−６−アミノダウノルビシン
   である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
3. （３）式（Ａ）のアントラサイクリングリコシドが４−
   デメトキシ−６−デオキシ−６−アミノドキソルビシン
   である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
4. （４）式（Ａ）のアントラサイクリングリコシドが４−
   ヒドロキシ−６−デオキシ−６−アミノダウノルビシン
   である、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
5. （５）式（Ａ）のアントラサイクリングリコシドが４−
   ヒドロキシ−６−デオキシ−６−アミノドキソルビシン
   である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
6. （６）式（Ａ）のアントラサイクリングリコシドが６−
   デオキシ−６−アミノダウノルビシンである特許請求の
   範囲第１項に記載の化合物。
7. （７）式（Ａ）のアントラサイクリングリコシドが６−
   デオキシ−６−アミノドキソルビシンである特許請求の
   範囲第１項に記載の化合物。
8. （８）上記に定義した一般式（Ａ）のアントラサイクリ
   ングリコシドまたは薬学的に許容されるその塩類の製造
   方法であつて、 （ｉ）Ｒ＿１は特許請求の範囲第１項で定義した通りの
   式（１）： ▲数式、化学式、表等があります▼（１） のアントラサイクリングリコシドを酢酸ナトリウムの存
   在下で塩化第１スズで処理するか、あるいはシクロヘキ
   センの存在下で炭上パラジウムで処理することにより、
   Ｒ＿１が上で定義した通りの式（２）： ▲数式、化学式、表等があります▼（２） の対応する６−デオキシ−６−アミノ誘導体を得、 （ｉｉ）式（２）の化合物からＮ−トリフルオロアセチ
   ル基を除去してＲ＿３が水素原子の式（Ａ）のグリコシ
   ドを得、 （ｉｉｉ）必要に応じて前記式（Ａ）のグリコシドを薬
   学的に許容されるその塩に変換し、 （ｉｖ）必要に応じて式（Ａ）のグリコシドまたは薬学
   的に許容されるその塩を臭素化し、得られた１４−ブロ
   モ誘導体を加水分解することによりＲ＿３がヒドロキシ
   基の式（Ａ）の対応するアントラサイクリングリコシド
   を形成し、 （ｖ）必要に応じてＲ＿３がヒドロキシ基の式（Ａ）の
   グリコシドを薬学的に許容される その塩に変換する段階から成る方法。
9. （９）式（１）のグリコシドをメタノールに溶解し、室
   温で、窒素雰囲気下に撹拌しながら段階（ｉ）を行なう
   特許請求の範囲第８項に記載の方法。
10. （１０）水酸化ナトリウム水溶液を使用し、０℃で窒素
    雰囲気下、式（２）のグリコシドをアセトンに溶解して
    段階（ｉｉ）を行なう特許請求の範囲第８項または第９
    項に記載の方法。
11. （１１）式（Ａ）のグリコシドを塩化水素のメタノール
    溶液で処理し、前記式（Ａ）のグリコシドをその塩酸塩
    として単離することによつて段階（ｉｉｉ）を行なう特
    許請求の範囲第８項〜第１０項のいずれかに記載の方法
    。
12. （１２）式（Ａ）のグリコシドを臭素のクロロホルム溶
    液で処理し、得られた１４−ブロモ誘導体を蟻酸ナトリ
    ウムの水溶液で加水分解することによつて段階（ｉｖ）
    を行なう特許請求の範囲第８項〜第１１項のいずれかに
    記載の方法。
13. （１３）Ｒ＿３がヒドロキシ基の式（Ａ）のグリコシド
    を塩化水素のメタノール溶液で処理し、前記Ｒ＿３がヒ
    ドロキシ基の式（Ａ）のグリコシドをその塩酸塩として
    単離することによつて段階（ｖ）を行なう特許請求の範
    囲第８項〜第１２項の何れかに記載の方法。
14. （１４）特許請求の範囲第１項に記載の式（Ａ）のアン
    トラサイクリングリコシドまたは薬学的に許容されるそ
    の塩を薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む
    薬剤組成物。
15. （１５）人または動物の治療の処置方法で使用される特
    許請求の範囲第１項に記載の式（Ａ）のアントラサイク
    リングリコシドまたは薬学的に許容されるその塩。
16. （１６）抗腫瘍剤として使用される特 許請求の範囲第１５項に記載のアントラサイクリングリ
    コシドまたはその塩。
17. （１７）特許請求の範囲第１項に記載の式（Ａ）のアン
    トラサイクリングリコシドまたは薬学的に許容されるそ
    の塩の製造方法であつて、実質的に明細書中例１と例２
    または例１と例２と例３に記載した方法。
18. （１８）特許請求の範囲第８項に定義した式（２）の化
    合物。