JPS611697A - 新規なアントラサイクリン類およびその製造方法 - Google Patents
新規なアントラサイクリン類およびその製造方法Info
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- JPS611697A JPS611697A JP60121633A JP12163385A JPS611697A JP S611697 A JPS611697 A JP S611697A JP 60121633 A JP60121633 A JP 60121633A JP 12163385 A JP12163385 A JP 12163385A JP S611697 A JPS611697 A JP S611697A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、アントラサイクリングリコシド誘導体、それ
らの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物並びに
上記グリコシドの製造に有用な中間体に関するものであ
る。
らの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物並びに
上記グリコシドの製造に有用な中間体に関するものであ
る。
本発明は一般式１またはＩＩ
［式中、Ｒ１は水素原子またはメトキシ基を表わし、Ｒ
２は水素原子または水酸基を表わす、］を有するアント
ラサイクリングリコシド類および薬学的に許容されるそ
の酸付加塩を提供するものである。
２は水素原子または水酸基を表わす、］を有するアント
ラサイクリングリコシド類および薬学的に許容されるそ
の酸付加塩を提供するものである。
適当な酸付加塩としては、ハロゲン化水素酸のような無
機酸とりわけ塩化水素酸の塩および有機カルボン酸並び
にスルホン酸とりわけ酢酸の塩を含むものである。
機酸とりわけ塩化水素酸の塩および有機カルボン酸並び
にスルホン酸とりわけ酢酸の塩を含むものである。
したがって、本発明は糖部分にフッ素原子を有するダウ
ノルビシンおよびドキソルビシン類縁体を提供するもの
であり、より詳細には、天然のアントラサイクリノン類
、ダウノマイシノン類およびアドリアマイシノン類や全
合成法による４−デメトキシダウノマイシノン類および
４−デメトキシアドリアマイシノン類のＣ−７０Ｈが新
規な糖類２．３，４．８−テトラデオキシ−３−アミノ
ートフルオロ−し−アラビノへキソピラノース■および
２，３，５．８−テトラデオキシ−３−アミノ−５−フ
ルオロ−し−７ラビノヘキソフラノースまたは２，３，
５．Ｅｉ−ナト２デオキシードアミノー５−フルオロ−
Ｄ−キシロヘキソフラノース■とグリコシド結合したダ
ウノルビシンおよびドキソルビシン類縁体を提供するも
のである。糖■に対する上述した命名法は、フッ素原子
を有する炭素の絶対配置が不確定であることによるもの
である。
ノルビシンおよびドキソルビシン類縁体を提供するもの
であり、より詳細には、天然のアントラサイクリノン類
、ダウノマイシノン類およびアドリアマイシノン類や全
合成法による４−デメトキシダウノマイシノン類および
４−デメトキシアドリアマイシノン類のＣ−７０Ｈが新
規な糖類２．３，４．８−テトラデオキシ−３−アミノ
ートフルオロ−し−アラビノへキソピラノース■および
２，３，５．８−テトラデオキシ−３−アミノ−５−フ
ルオロ−し−７ラビノヘキソフラノースまたは２，３，
５．Ｅｉ−ナト２デオキシードアミノー５−フルオロ−
Ｄ−キシロヘキソフラノース■とグリコシド結合したダ
ウノルビシンおよびドキソルビシン類縁体を提供するも
のである。糖■に対する上述した命名法は、フッ素原子
を有する炭素の絶対配置が不確定であることによるもの
である。
本発明はまた中間体■および■並びに・一般式１および
ＩＩの化合物の製造に有用な、反応図式に示した化合物
２−７をも提供するものである。更にまた、本発明は、
式ＩまたはＩＩの化合物の製造方法であって、式↓ａ、
ｂ ↓ａ、ｂ １式中、Ｒ１は式ＩおよびＩＩについて定義された通り
である。］ の化合物のアミン基を保護し、４°−水酸基をフッ素置
換基に変換し、アミノ保護基を除去し、もし必要であれ
ば、 １４−メチル基をヒドロキシメチル基に変換し、
場合によっては、その後、薬学的に許容される酸付加塩
を形成する方法を提供するものである。本発明の方法は
、要約すると下記の反応図式となる。
ＩＩの化合物の製造に有用な、反応図式に示した化合物
２−７をも提供するものである。更にまた、本発明は、
式ＩまたはＩＩの化合物の製造方法であって、式↓ａ、
ｂ ↓ａ、ｂ １式中、Ｒ１は式ＩおよびＩＩについて定義された通り
である。］ の化合物のアミン基を保護し、４°−水酸基をフッ素置
換基に変換し、アミノ保護基を除去し、もし必要であれ
ば、 １４−メチル基をヒドロキシメチル基に変換し、
場合によっては、その後、薬学的に許容される酸付加塩
を形成する方法を提供するものである。本発明の方法は
、要約すると下記の反応図式となる。
新規なアントラサイクリン類６−９ａ、ｂを製造するた
めの出発物質は、４′−エピ−ダウノルビシン４６［ｚ
７ ＋＋アルヵモネら（Ｆ、 Ａｒｃａｍｏｎｅ ｅ
ｔａｌ、ン、ジェイ・メトφケム（Ｊ、 Ｎｅｄ、 Ｃ
ｈｅｗ、） １８ 。
めの出発物質は、４′−エピ−ダウノルビシン４６［ｚ
７ ＋＋アルヵモネら（Ｆ、 Ａｒｃａｍｏｎｅ ｅ
ｔａｌ、ン、ジェイ・メトφケム（Ｊ、 Ｎｅｄ、 Ｃ
ｈｅｗ、） １８ 。
７０３ （１１１１７５）参照１およびトチメトキシ−
４°−エピーダウノルビシンｌｂ［エイ・ディ・マルコ
ら（Ａ、旧Ｍａｒｃｏ ｅｔ ａｌ、） 、 カンサー
・トリート争しプ（Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ、 Ｒｅ
ｐ、 ８２．３７５（１９７８）参照ｌである。
４°−エピーダウノルビシンｌｂ［エイ・ディ・マルコ
ら（Ａ、旧Ｍａｒｃｏ ｅｔ ａｌ、） 、 カンサー
・トリート争しプ（Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ、 Ｒｅ
ｐ、 ８２．３７５（１９７８）参照ｌである。
フルオロ誘導体を形成するためには、糖部分の７ミノ基
をベンゾフェノンシッフ塩基として保護する （２ａ、
ｂ）。次いで無水の塩化メチレン中乾燥ピリジンのよう
な有機塩基の存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無
水物で処理することにより、はぼ定量的な収率で対応す
る４°−エピ−４°−０−トリフルオロメタンスルホネ
ート３ａ、ｂを生成することができる。
をベンゾフェノンシッフ塩基として保護する （２ａ、
ｂ）。次いで無水の塩化メチレン中乾燥ピリジンのよう
な有機塩基の存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無
水物で処理することにより、はぼ定量的な収率で対応す
る４°−エピ−４°−０−トリフルオロメタンスルホネ
ート３ａ、ｂを生成することができる。
３ａ、ｂを非プロトン性溶媒中フッ素化物塩と反応させ
ると、生成物４−５ａ、ｂ゛の混合物が得られる。
ると、生成物４−５ａ、ｂ゛の混合物が得られる。
トジフェこルメチレン保護基を穏和な酸性条件で加水分
解することにより、新規なダウノルビシン誘導体８−７
ａ、ｂが得られ、これらはクロマトグラフィーにより分
離される。
解することにより、新規なダウノルビシン誘導体８−７
ａ、ｂが得られ、これらはクロマトグラフィーにより分
離される。
化合物６７７ａ、ｂの対応するドキソ類縁体８−９ａ、
ｂへの変換は、ダウノルビシンの１４−フロム誘導体を
経てドキンノＣビシンへの変換について、米国特許第３
，８０３，１２４号に記載されているようにして行なう
ことができる。グリコシドｌ」（Ｒ１＝ＯＣＨ３） 、
６ ｂ （Ｒ１＝Ｈ）、７ ａ （Ｒ１＝ ０
ＣＨ３）、７ ｂ （Ｒ１＝Ｈ）並びにこれらに対応す
るドキン誘導体影ａ （Ｒ１＝ＯＣＨ３） 、２彰ｂ
（Ｒ１＝Ｈ）、亀Ｊ（Ｒ１＝ ０（）ｆ３）および９
ｂ （ＲＩ＝）Ｉ）は抗腫瘍剤として有用である。
ｂへの変換は、ダウノルビシンの１４−フロム誘導体を
経てドキンノＣビシンへの変換について、米国特許第３
，８０３，１２４号に記載されているようにして行なう
ことができる。グリコシドｌ」（Ｒ１＝ＯＣＨ３） 、
６ ｂ （Ｒ１＝Ｈ）、７ ａ （Ｒ１＝ ０
ＣＨ３）、７ ｂ （Ｒ１＝Ｈ）並びにこれらに対応す
るドキン誘導体影ａ （Ｒ１＝ＯＣＨ３） 、２彰ｂ
（Ｒ１＝Ｈ）、亀Ｊ（Ｒ１＝ ０（）ｆ３）および９
ｂ （ＲＩ＝）Ｉ）は抗腫瘍剤として有用である。
更に、本発明は、活性成分としての一般式１またはＩＩ
のアントラサイクリングリコシド類または薬学的に許容
されるこれらの酸付加塩とそれらに対する薬学的に許容
される担体とからなる医薬組成物を提供するものである
。
のアントラサイクリングリコシド類または薬学的に許容
されるこれらの酸付加塩とそれらに対する薬学的に許容
される担体とからなる医薬組成物を提供するものである
。
上記組成物は、従来の方式で従来の担体を用いて構成す
ることができる。
ることができる。
式１およびＩＩの化合物は、ダウノルビシンおよびドキ
ソルビシンに対□して用いられるような従来の用法およ
び用量で治療学的に有効量投与することができる。
ソルビシンに対□して用いられるような従来の用法およ
び用量で治療学的に有効量投与することができる。
式ｌの化合物は、ヒトまたは動物体の治療処置方法にお
いて有用である。特に式Ｉｔ３よびＨの化合物は抗腫瘍
剤として有用である。
いて有用である。特に式Ｉｔ３よびＨの化合物は抗腫瘍
剤として有用である。
以下本発明を実施例に基づき説明する。
シンハの製造
４°−二ピーダウノルビシンｌａ ２ｇの塩化メチレ
ン８０ｙｄ ｆＢ 液ヲ３５℃でベンゾフェノンイミン
１ｇで処理した。４時間後、溶媒を減圧下で除去し、桑
渣を先ずヘキサンと共にすりつぶして痕跡量のベンゾフ
ェノンイミンを除去し、次いでジエチルエーテル−ヘキ
サンより結晶化させると、釦を生成した。
ン８０ｙｄ ｆＢ 液ヲ３５℃でベンゾフェノンイミン
１ｇで処理した。４時間後、溶媒を減圧下で除去し、桑
渣を先ずヘキサンと共にすりつぶして痕跡量のベンゾフ
ェノンイミンを除去し、次いでジエチルエーテル−ヘキ
サンより結晶化させると、釦を生成した。
融点 １９０−１９５℃、ＦＤ＝ＭＳスペクトルｅ８ｔ
（ｘ＋）Ｒｆ値 ０．３５［シリカゲルＦ ２５４（
メルク社製）の薄層クロマトグラフ上、溶離剤とし て塩化メチレン／アセトンの８７２（Ｖ／Ｖ）・
混合溶媒を用いてｌ 窒素雰囲気下、 −１０℃に保持した４−エビ−Ｎ−（
ジフェニルメチレン）−ダウノルビシンハの無水塩化メ
チレン４０＋ａｇおよび乾燥ピリジン０．３−溶液に、
トリフルオロメタンスルホン酸無水物０．６−□の無水
塩化メチレン１〇−溶液を加えた。３０分後２反応混合
物を塩化メチレンで希釈し、水、冷０．１ＮＨＣ１、冷
５％ＮａＨ（０３水溶液および水で洗浄した。
（ｘ＋）Ｒｆ値 ０．３５［シリカゲルＦ ２５４（
メルク社製）の薄層クロマトグラフ上、溶離剤とし て塩化メチレン／アセトンの８７２（Ｖ／Ｖ）・
混合溶媒を用いてｌ 窒素雰囲気下、 −１０℃に保持した４−エビ−Ｎ−（
ジフェニルメチレン）−ダウノルビシンハの無水塩化メ
チレン４０＋ａｇおよび乾燥ピリジン０．３−溶液に、
トリフルオロメタンスルホン酸無水物０．６−□の無水
塩化メチレン１〇−溶液を加えた。３０分後２反応混合
物を塩化メチレンで希釈し、水、冷０．１ＮＨＣ１、冷
５％ＮａＨ（０３水溶液および水で洗浄した。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し溶媒を減
圧下除去するとｈを生成した。
圧下除去するとｈを生成した。
Ｒｒ値 ０．６【シリカゲルＦ ２５４（メルク社製）
の薄層クロマトグラフ上、溶離剤として 塩化メチレン／アセトンの９５１５（Ｖ／Ｖ）混合溶媒
を用いてＩ ＰＭＲスペクトル（２０ＯＮ）１ｚ、ＣＤＩＩ：１３）
：１．３９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈ２，３Ｈ，ＣＨ３）、
１．７９（ｄｄ、Ｊ＝５．３，１３．６Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ
２°ｅｑ）、 ２．０７−２．２（（１８，）１２°
ａｘ）。
の薄層クロマトグラフ上、溶離剤として 塩化メチレン／アセトンの９５１５（Ｖ／Ｖ）混合溶媒
を用いてＩ ＰＭＲスペクトル（２０ＯＮ）１ｚ、ＣＤＩＩ：１３）
：１．３９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈ２，３Ｈ，ＣＨ３）、
１．７９（ｄｄ、Ｊ＝５．３，１３．６Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ
２°ｅｑ）、 ２．０７−２．２（（１８，）１２°
ａｘ）。
２．３４（ｓ、３Ｈ，１ｃＯｃＨ３）、’ ３．８８（
ｄｄｄ、Ｊ＝５．３゜９．５，１２．０Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ
−３′）１３．θ８（ｄｑ、Ｊ＝８．２゜９．５Ｈｚ、
ＩＨ，Ｈ−５°） 、４．０７（ｓ、３Ｈ，０ＣＨ３）
。
ｄｄｄ、Ｊ＝５．３゜９．５，１２．０Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ
−３′）１３．θ８（ｄｑ、Ｊ＝８．２゜９．５Ｈｚ、
ＩＨ，Ｈ−５°） 、４．０７（ｓ、３Ｈ，０ＣＨ３）
。
４．９７（ｄｄ、Ｊ＝９．５，９．５Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−
４°）、 ５．２６（ｄｄ、Ｊ＝２．４，３．８Ｈｚ、
ＩＨ，ドア）、 ５．４８ （ｄｄ。
４°）、 ５．２６（ｄｄ、Ｊ＝２．４，３．８Ｈｚ、
ＩＨ，ドア）、 ５．４８ （ｄｄ。
Ｊ＝くｌ、３．５Ｈｚ、ＩＨ，ト１’）、 ７．００
−７．Ｅ１３（（１０Ｈ，（Ｐｈ）２ Ｃ＝Ｎ） 無水塩化メチレン８−中に溶解させた′４°−エピー４
°−０−トリフルオロメタンスルホネート−Ｎ−（ジフ
ェニルメチレン）−ダウノルビシン３ａ １．５ｇに
無水フッ化ｎ−テトラブチルアンモニウム２ｇの無水ア
セトニトリル８ｄ溶液を加えた０反応混合物を窒素雰囲
気下撹拌しながら０℃に２４時間保持し、次いテ酢酸エ
チル５００−に注いだ、有機層を水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した
。
−７．Ｅ１３（（１０Ｈ，（Ｐｈ）２ Ｃ＝Ｎ） 無水塩化メチレン８−中に溶解させた′４°−エピー４
°−０−トリフルオロメタンスルホネート−Ｎ−（ジフ
ェニルメチレン）−ダウノルビシン３ａ １．５ｇに
無水フッ化ｎ−テトラブチルアンモニウム２ｇの無水ア
セトニトリル８ｄ溶液を加えた０反応混合物を窒素雰囲
気下撹拌しながら０℃に２４時間保持し、次いテ酢酸エ
チル５００−に注いだ、有機層を水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した
。
口および肋を含む粗製の混合物を室温で１時間、 ０．
ＩＮ ！（ＣＩメタノール溶液で処理し１次いで水で稀
釈し、アグリコン類を除去するために塩化メチレンで抽
出した。
ＩＮ ！（ＣＩメタノール溶液で処理し１次いで水で稀
釈し、アグリコン類を除去するために塩化メチレンで抽
出した。
分離した水層を０．ＩＮ ＮａＯＨでｐＨ８に調整し
、塩化メチレンで抽出した。
、塩化メチレンで抽出した。
有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下で溶媒を留去して濃縮した。混合物を０．
１Ｍリン酸ナトリウムでＰＨ７に緩衝化させたシリカゲ
ルのカラムで、溶離液として塩化メチレン−エタノール
を用いてクロマトグラフィーによ″り分離し、遊離塩基
として単離されるフルオロ誘導体む 融点 ２１５℃ ＦＤ−ＭＳ スペクトル ５２１１１（ＩＩＩ÷）Ｒｆ
値 ０．３１［シリカゲルＦ ２５４（メルク社製）
の薄層クロマトグラフ上、溶離剤とし て塩化メチレン／エタノールの８７１ （Ｖ／Ｖ）混合溶媒を用いて１ ＰＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：１．
３４（ｄｄ。
燥し、減圧下で溶媒を留去して濃縮した。混合物を０．
１Ｍリン酸ナトリウムでＰＨ７に緩衝化させたシリカゲ
ルのカラムで、溶離液として塩化メチレン−エタノール
を用いてクロマトグラフィーによ″り分離し、遊離塩基
として単離されるフルオロ誘導体む 融点 ２１５℃ ＦＤ−ＭＳ スペクトル ５２１１１（ＩＩＩ÷）Ｒｆ
値 ０．３１［シリカゲルＦ ２５４（メルク社製）
の薄層クロマトグラフ上、溶離剤とし て塩化メチレン／エタノールの８７１ （Ｖ／Ｖ）混合溶媒を用いて１ ＰＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：１．
３４（ｄｄ。
３Ｈ，８，２Ｈｚ）、 １．５９（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝
４．０，１３．０゜１３．０Ｈｚ、Ｈ−２°ａｘ）、
２．０３（ｄｄｄｄ、Ｊ＝ｃｌ、５．０゜５．０，１３
．０Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−２°ａｑ）、 ２．４１（ｓ、３
Ｈ。
４．０，１３．０゜１３．０Ｈｚ、Ｈ−２°ａｘ）、
２．０３（ｄｄｄｄ、Ｊ＝ｃｌ、５．０゜５．０，１３
．０Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−２°ａｑ）、 ２．４１（ｓ、３
Ｈ。
ＣＯＣＨ２）、 ３．１−３．３（ｍ、’ｌ）Ｉ、Ｈ−
３’）、 ３．ｆ１５（ｄｄｄ 、Ｊ＝５０．０．！９
．４．＋１．４Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−４’ ） 。
３’）、 ３．ｆ１５（ｄｄｄ 、Ｊ＝５０．０．！９
．４．＋１．４Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−４’ ） 。
３．９−４．１（ｍ、ＩＨ，Ｈ−５’）、 ４．０７
（ｓ、３Ｈ。
（ｓ、３Ｈ。
ＱＣ）１３）、 ５．２７（ｄｄ、Ｊ＝２．２．４Ｈｚ
、、、ＩＨ，）ｌ−７）。
、、、ＩＨ，）ｌ−７）。
５．４４（ｄｄｄ、Ｊ＝ｃｌ、３．０．．４．０Ｈｚ、
ＩＨ，Ｈ−１’）および遊離塩基としてのフルオロ誘導
体り融点 ２１０℃（分解） 。
ＩＨ，Ｈ−１’）および遊離塩基としてのフルオロ誘導
体り融点 ２１０℃（分解） 。
ＦＤ−ＭＳスペクトル ５２９（Ｎ÷）Ｒｆ値 ０．
２０［シリカゲルＦ ２５４（メルク社製）の薄層クロ
マトグラフ上、溶離剤とし て塩化メチレン／エタノールの９／１ （Ｖ／Ｖ）混合溶媒を用いてｌ ＰＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ、（ｌＤｃ１３）：１
．１５（ｄｄ。
２０［シリカゲルＦ ２５４（メルク社製）の薄層クロ
マトグラフ上、溶離剤とし て塩化メチレン／エタノールの９／１ （Ｖ／Ｖ）混合溶媒を用いてｌ ＰＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ、（ｌＤｃ１３）：１
．１５（ｄｄ。
Ｊ＝８．４；２４．８Ｈｚ、３Ｈ，（８３ＣＨＦ）、
１．８３−１．Ｈ（ｍ、ＩＨ，Ｈ−２°）、 ２．１７
（ｄｄｂ、Ｊ−１１，０，１３，０Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−２
°）、 ２．３９（ｓ、３Ｈ，ＧＯ（Ｈ３）、 ３．５
７−３．８２（ｓ、２Ｈ，Ｈ−３′、Ｈ−４’）、 ４
．０８（ｓ、３Ｈ。
１．８３−１．Ｈ（ｍ、ＩＨ，Ｈ−２°）、 ２．１７
（ｄｄｂ、Ｊ−１１，０，１３，０Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−２
°）、 ２．３９（ｓ、３Ｈ，ＧＯ（Ｈ３）、 ３．５
７−３．８２（ｓ、２Ｈ，Ｈ−３′、Ｈ−４’）、 ４
．０８（ｓ、３Ｈ。
ＱＣ）１３）、、 ４．７８（ｄｄｑ−Ｊ＝５０．０，
８．４，１３．４Ｈｚ。
８．４，１３．４Ｈｚ。
ＩＨ，Ｈ−５’）、 ５．１７（ｄｄ、Ｊ＝２．９，４
．Ｑｌ（ｚ、ＩＨ。
．Ｑｌ（ｚ、ＩＨ。
Ｈ−７）、 ５．８８（ｂｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、ＩＨ，
Ｈ−１°）。
Ｈ−１°）。
を得た。
遊離の７ミノ塩基むおよび７ａｌＨＣＩ メタノール溶
液で処理することにより対応する塩酸塩に変換した。
液で処理することにより対応する塩酸塩に変換した。
米国特許第３，８０３，１２４号に記載されているよう
に、メタノールとジオキサンとの混合物中のむの溶液を
臭素で処理すると １４−ブロモ誘導体が得られ、これ
を蟻酸ナトリウムで処理するとむを生成し、むをＨＣＩ
メタノール溶液で処理して塩酸塩に変換した。
に、メタノールとジオキサンとの混合物中のむの溶液を
臭素で処理すると １４−ブロモ誘導体が得られ、これ
を蟻酸ナトリウムで処理するとむを生成し、むをＨＣＩ
メタノール溶液で処理して塩酸塩に変換した。
むの製造
実施例４に記載した操作法に従って、ハをそのドキンル
ビシン類縁体に変換し、これを８０１メタノール溶液で
処理して塩酸塩として単離した。
ビシン類縁体に変換し、これを８０１メタノール溶液で
処理して塩酸塩として単離した。
４−デメトキシ−４−エビーダウノルビシン肋を出発物
質とし、実施例１に記載したようにして製造されるその
トジフェニルメチレン誘導体υを経て標記化合物を製造
した。
質とし、実施例１に記載したようにして製造されるその
トジフェニルメチレン誘導体υを経て標記化合物を製造
した。
仲を無水塩化メチレンおよび乾燥ピリジン中トリフルオ
ロメタンスルホン酸無水物で処理し、溶媒を除去すると
、トチメトキシ−４°−エピ−４°−０−トリプルオロ
メタンスルホネートーＮ−（ジフェニルメチレン）ダウ
ノルビシン肋が得られた。
ロメタンスルホン酸無水物で処理し、溶媒を除去すると
、トチメトキシ−４°−エピ−４°−０−トリプルオロ
メタンスルホネートーＮ−（ジフェニルメチレン）ダウ
ノルビシン肋が得られた。
ン独の製造
化合物陣を、実施例３に記載したように、無水塩化メチ
レンと無水アセトニトリルとの混合物中、無水フッ化ｎ
−テトラブチルアンモニウムで処理することによりその
フルオロ誘導体動およびひに変換した。
レンと無水アセトニトリルとの混合物中、無水フッ化ｎ
−テトラブチルアンモニウムで処理することによりその
フルオロ誘導体動およびひに変換した。
混合物を酸性で加水分解し、ｐｈ ？に緩衝化させたシ
リカゲルのカラムで、溶離液として塩化メチレン−エタ
ノールを用いてクロマトグラフィーにｊり分離した後、
純粋な４−デメトキシ−２′，３′，４′，６′−テト
ラデオキシ−３′、４’、６°−テトラデオキシ−３′
−アミノ−４°−フルオロ−し−７ラビハヘキソピラノ
シルーダウノルビシン肋および４−デメトキシ−２′，
３′，４′，６′−テトラデオキシ−３′、５′，３′
，４′，６′−テトラデオキシ−８°−テトラデオキシ
−３′−アミノ−５°−フルオロ−ヘキソフラノシル−
ダウノルビシンひを得た。
リカゲルのカラムで、溶離液として塩化メチレン−エタ
ノールを用いてクロマトグラフィーにｊり分離した後、
純粋な４−デメトキシ−２′，３′，４′，６′−テト
ラデオキシ−３′、４’、６°−テトラデオキシ−３′
−アミノ−４°−フルオロ−し−７ラビハヘキソピラノ
シルーダウノルビシン肋および４−デメトキシ−２′，
３′，４′，６′−テトラデオキシ−３′、５′，３′
，４′，６′−テトラデオキシ−８°−テトラデオキシ
−３′−アミノ−５°−フルオロ−ヘキソフラノシル−
ダウノルビシンひを得た。
両化合物を）１Ｇ＋メタノール溶液で処理することによ
り塩酸塩誘導体に変換した。
り塩酸塩誘導体に変換した。
標記化合物を米国特許第３，８０３，１２４号に記載さ
れた操作に従って肋から製造し、ＨＣＩメタノール溶液
で処理することにより塩酸塩に変換した。
れた操作に従って肋から製造し、ＨＣＩメタノール溶液
で処理することにより塩酸塩に変換した。
標記化合物を米国特許第３，８０３，１２４号に記載さ
れた操作に従ってハから製造し、８０１ メタノール溶
液で処理することにより塩酸塩に変換した。
れた操作に従ってハから製造し、８０１ メタノール溶
液で処理することにより塩酸塩に変換した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 I またはII ▲数式、化学式、表等があります▼ I ▲数式、化学式
、表等があります▼II ［式中、Ｒ＾１は水素原子またはメトキシ基を表わし、
Ｒ＾２は水素原子または水酸基を表わす。］で示される
抗腫瘍性アントラサイクリングリコシド類または薬学的
に許容されるその酸付加塩。 ２、上記化合物が２′，３′，４′，６′−テトラデオ
キシ−３−アミノ−４′−フルオロ−Ｌ−アラビノヘキ
ソピラノシル−ダウノルビシンまたは薬学的に許容され
るその酸付加塩である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ３、上記化合物が４′−デメトキシ−２′，３′，４′
，６′−テトラデオキシ−３′−アミノ−４′−フルオ
ロ−Ｌ−ヘキソピラノシル−ダウノルビシンまたは薬学
的に許容されるその酸付加塩である特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 ４、上記化合物が２′，３′，４′，６′−テトラデオ
キシ−３′−アミノ−４′−フルオロ−Ｌ−アラビノヘ
キソピラノシル−ドキソルビシンまたは薬学的に許容さ
れるその酸付加塩である特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 ５、上記化合物が４−デメトキシ−２′，３′，４′，
６′−テトラデオキシ−３′−アミノ−４′−フルオロ
−Ｌ−アラビノ−ヘキソピラノシル−ドキソルビシンま
たは薬学的に許容されるその酸付加塩である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 ６、上記化合物が２′，３′，５′，６′−テトラデオ
キシ−３′−アミノ−５′−フルオロ−ヘキソフラノシ
ル−ダウノルビシンまたは薬学的に許容されるその酸付
加塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７、上記化合物が４−デメトキシ−２′，３′，５′，
６′−テトラデオキシ−３′−アミノ−５′−フルオロ
−ヘキソフラノシル−ダウノルビシンまたは薬学的に許
容されるその酸付加塩である特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 ８、上記化合物が２′，３′，５′，６′−テトラデオ
キシ−３′−アミノ−５′−フルオロ−ヘキソフラノシ
ル−ドキソルビシンまたは薬学的に許容されるその酸付
加塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９、上記化合物が４−デメトキシ−２′，３′，５′，
６′−テトラデオキシ−３′−アミノ−５′−フルオロ
−ヘキソフラノシル−ドキソルビシンまたは薬学的に許
容されるその酸付加塩である特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 １０、式 I またはIIの化合物の製造方法であって、式
￥１￥ａ、ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼￥１￥ａ、ｂ ［式中、Ｒ＾１は式 I およびIIについて定義された通
りである。］ の化合物のアミノ基を保護し、４′−水酸基をフッ素置
換基に変換し、アミノ保護基を除去し、要すれば、１４
−メチル基をヒドロキシメチル基に変換し、場合によっ
ては、その後、薬学的に許容される酸付加塩を形成する
ことを特徴とする方法。 １１、特許請求の範囲第１項に記載した一般式 I また
はII［式中、Ｒ＾１は水素原子またはメトキシ基を表わ
し、Ｒ＾２は水素原子または水酸基を表わす。］のグリ
コシド化合物の製造方法において、４′−エピ−ダウノ
ルビシンまたはその４−デメトキシ類縁体を塩化メチレ
ンに溶解して３５℃でベンゾフェノンイミンと反応させ
て、対応する４′−エピ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）
誘導体を得、次いでこの誘導体を窒素雰囲気下−１０℃
の温度で無水塩化メチレン中乾燥ピリジンを存在させて
トリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理して対応す
る４′−エピ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−４′−Ｏ
−トリフルオロメタンスルホネートを得、これを窒素雰
囲気下０℃の温度で無水塩化メチレン中無水フッ化ｎ−
テトラブチルアンモニウムと２４時間反応させることに
よりトリフルオロメタンスルホン酸脱離基を置換させて
式 I およびII（Ｒ＾１＝Ｈ、ＯＣＨ＿３；Ｒ＾２＝Ｈ
）の窒素原子の保護された誘導体の混合物を得、この混
合物を穏和な酸性条件で加水分解し、このようにして得
られた遊離のグリコシド塩基を緩衝させたシリカゲルの
カラムでクロマトグラフィーにより分離し、これらをそ
れぞれの塩酸塩として単離し、もし必要であれば、これ
らを１４−ブロモ誘導体を経、次いで蟻酸ナトリウムに
よる加水分解でそれぞれの対応する塩酸塩と同様に単離
される式 I およびII（Ｒ＾１＝Ｈ、ＯＣＨ＿３；Ｒ＾
２＝ＯＨ）のドキソルビシン類縁体に変換する特許請求
の範囲第１０項記載の方法。 １２、特許請求の範囲第１０項または第１１項に記載し
た方法により製造した特許請求の範囲第１項〜第５項の
いずれか１項に記載した、活性成分としてのアントラサ
イクリングリコシドと薬学的に許容されるそのための担
体とからなる薬学的組成物。 １３、ヒトまたは動物体の治療処置に用いるための特許
請求の範囲第１項に記載したような一般式 I またはII
の化合物。 １４、腫瘍を処置するための特許請求の範囲第１２項記
載の化合物またはその塩。 １５、特許請求の範囲第１項に記載し、かつ、実質上こ
の後実施例を参照しながら記載したような化合物の製造
方法。 １６、特許請求の範囲第１項に記載した化合物を製造す
るための中間体として有用であり、かつ、式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ ［式中、Ｒ＾３は ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４はアミノ基または保護されたアミノ基で
あり、Ｒ＾５はフッ素原子、ヒドロキシまたはトリフル
オロメチルスルホニルオキシ基である。）から選択され
る］ で示される化合物。 １７、Ｒ＾４がアミンである特許請求の範囲第１６項記
載の化合物。 １８、Ｒ＾４がジフェニルメチレンイミノ基である特許
請求の範囲第１６項記載の化合物。 １９、Ｒ＾５がフッ素である特許請求の範囲第１６項〜
第１８項のいずれか１項に記載の化合物。 ２０、特許請求の範囲第１項記載の式 I の化合物を製
造するための中間体として有用であり、かつ、式III ▲数式、化学式、表等があります▼III で示される化合物。 ２１、特許請求の範囲第１項記載の式IIの化合物を製造
するための中間体として有用であり、かつ、式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV で示される化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8414619 | 1984-06-08 | ||
| GB848414619A GB8414619D0 (en) | 1984-06-08 | 1984-06-08 | Anthracyclines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS611697A true JPS611697A (ja) | 1986-01-07 |
| JPH0631297B2 JPH0631297B2 (ja) | 1994-04-27 |
Family
ID=10562109
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60121633A Expired - Lifetime JPH0631297B2 (ja) | 1984-06-08 | 1985-06-06 | 新規なアントラサイクリン類およびその製造方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0631297B2 (ja) |
| BE (1) | BE902610A (ja) |
| DE (1) | DE3520469A1 (ja) |
| GB (1) | GB8414619D0 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8418723B2 (en) | 2001-12-11 | 2013-04-16 | Kayaba Industry Co., Ltd. | Electromagnetic proportional flow rate control valve |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9325420D0 (en) * | 1993-12-13 | 1994-02-16 | Erba Carlo Spa | 4'-o-sulfonyl-anthracycline derivatives |
| GB9418260D0 (en) * | 1994-09-09 | 1994-10-26 | Erba Carlo Spa | Anthracycline derivatives |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4345068A (en) * | 1979-11-22 | 1982-08-17 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Process for the preparation of 4'-epidaunorubicin, 3',4'-diepidaunorubicin, their doxorubicin analogs, and intermediates used in said process |
| US4438105A (en) * | 1982-04-19 | 1984-03-20 | Farmaitalia Carlo Erba S.P.A | 4'-Iododerivatives of anthracycline glycosides |
| GB8321676D0 (en) * | 1983-08-11 | 1983-09-14 | Erba Farmitalia | 4'-haloanthrocycline glycosides |
-
1984
- 1984-06-08 GB GB848414619A patent/GB8414619D0/en active Pending
-
1985
- 1985-06-06 JP JP60121633A patent/JPH0631297B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-06-07 DE DE19853520469 patent/DE3520469A1/de not_active Ceased
- 1985-06-07 BE BE0/215148A patent/BE902610A/fr not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8418723B2 (en) | 2001-12-11 | 2013-04-16 | Kayaba Industry Co., Ltd. | Electromagnetic proportional flow rate control valve |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB8414619D0 (en) | 1984-07-11 |
| DE3520469A1 (de) | 1985-12-12 |
| JPH0631297B2 (ja) | 1994-04-27 |
| BE902610A (fr) | 1985-09-30 |
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