JPS6058997A - 4’−ハロ−アントラサイクリングリコシド類 - Google Patents
4’−ハロ−アントラサイクリングリコシド類Info
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- JPS6058997A JPS6058997A JP59165760A JP16576084A JPS6058997A JP S6058997 A JPS6058997 A JP S6058997A JP 59165760 A JP59165760 A JP 59165760A JP 16576084 A JP16576084 A JP 16576084A JP S6058997 A JPS6058997 A JP S6058997A
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- JP
- Japan
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- deoxy
- anthracycline glycoside
- group
- general formula
- atom
- Prior art date
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- Pending
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は4′−ハ目−アントラサイクリングリコシド類
、それらの製法およびそれらを含有する薬学的組成物に
関する。
、それらの製法およびそれらを含有する薬学的組成物に
関する。
本発明は、一般式人
(式中、Xは水素原子または水酸基を表わし、角は水素
原子または水酸基またはメトキシ基を表わしそしてR2
は臭素、塩素または弗素原子を表わす)を有するアント
ラサイクリングリコシド類を提供する。またこれらのア
ントラサイクリングリコシド類の薬学的に許容し5る酸
付加塩も本発明に包含される。
原子または水酸基またはメトキシ基を表わしそしてR2
は臭素、塩素または弗素原子を表わす)を有するアント
ラサイクリングリコシド類を提供する。またこれらのア
ントラサイクリングリコシド類の薬学的に許容し5る酸
付加塩も本発明に包含される。
式中Xが水素原子を表わす本発明化合物は、式中R1が
前述の定義を有しそしてR11がアミノ保護基を表わす
一般式Zの化合物とフルオライド、クロ2イドまたはプ
四マイトとの間の交換反応を実施しついで生成する一般
式Aの化合物の脱保護をなすことによシ製造され5る。
前述の定義を有しそしてR11がアミノ保護基を表わす
一般式Zの化合物とフルオライド、クロ2イドまたはプ
四マイトとの間の交換反応を実施しついで生成する一般
式Aの化合物の脱保護をなすことによシ製造され5る。
この方法は以下の反応式によシ説明される1゜
↓
A(XツH)
Xが水酸基を表わす本発明化合物は、Xが水素原子を表
わす本発明による対応する化合物を臭素化しついで生成
する14−ブロモ銹導体を米国特許第5.805.12
4号明細書に記載の方法にしたがってぎ酸ナトリウム水
溶液で処理することによシ製造されうる。これらの方法
は本発明の範囲内にある。
わす本発明による対応する化合物を臭素化しついで生成
する14−ブロモ銹導体を米国特許第5.805.12
4号明細書に記載の方法にしたがってぎ酸ナトリウム水
溶液で処理することによシ製造されうる。これらの方法
は本発明の範囲内にある。
R2が臭素または塩素原子を表わす場合にはその交換反
応は式ヱの化合物とテトラ(n−ブチル)アンモニウム
ブロマイドまたはテトラ(n−ブチル)アンモニウムク
ロライドのそれぞれとの間で行われるのが好ましく、ア
ミノ保護基R3はトリフルオロアセチル基であるのが好
ましい。ついで脱保護反応はたとえば0.1N水酸化ナ
トリウム水溶液を用いる穏和なアルカリ加水分解である
ことができる。R2が弗素原子を表わす場合にはその交
換反応は式2の化合物と弗化セシウムとの間で行われる
のが好ましくそしてアギン保護基R3はトリク胃ロエト
キシカルボニル基テあるのが好ましい。ついで脱保護反
応はたとえば亜鉛末および酢酸を用いる水素化であるこ
とができる。この交換反応はたとえばメチレンジクUラ
イドまたはアセトエト替ルのような有機溶媒中で実施さ
れ5る。
応は式ヱの化合物とテトラ(n−ブチル)アンモニウム
ブロマイドまたはテトラ(n−ブチル)アンモニウムク
ロライドのそれぞれとの間で行われるのが好ましく、ア
ミノ保護基R3はトリフルオロアセチル基であるのが好
ましい。ついで脱保護反応はたとえば0.1N水酸化ナ
トリウム水溶液を用いる穏和なアルカリ加水分解である
ことができる。R2が弗素原子を表わす場合にはその交
換反応は式2の化合物と弗化セシウムとの間で行われる
のが好ましくそしてアギン保護基R3はトリク胃ロエト
キシカルボニル基テあるのが好ましい。ついで脱保護反
応はたとえば亜鉛末および酢酸を用いる水素化であるこ
とができる。この交換反応はたとえばメチレンジクUラ
イドまたはアセトエト替ルのような有機溶媒中で実施さ
れ5る。
式2の出発物質はたとえば4′−エピ−4’−0−トリ
フルオロメタンスルホニル−N−トリフルオ四アセチル
ーダウノルビシン(2:R1−0CH5、R3=GOC
F3 、 ヨー o ツバ特許出願88117618.
1号参照)のような既知化合物であるかまたは既知の4
′−エピ−ダウノルビシン誘導体からトリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物との反応によシ容易に製造される。
フルオロメタンスルホニル−N−トリフルオ四アセチル
ーダウノルビシン(2:R1−0CH5、R3=GOC
F3 、 ヨー o ツバ特許出願88117618.
1号参照)のような既知化合物であるかまたは既知の4
′−エピ−ダウノルビシン誘導体からトリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物との反応によシ容易に製造される。
本発明による化合物およびそれらの薬学的に許容しうる
酸付加塩は抗腫瘍剤として有用である。弐Aで表わされ
るこれらの新規化合物はたとえばL1210、P58B
、P388104などのような種々のネズミの実験腫瘍
を治療するのに原化合物(すなわちダウノルビシンおよ
びドキソルビシン)と同じ方法で使用される。本発明に
よればこれらの新規化合物はいくつかの場合には原化合
物よシも活性であることが予備スクリーニング試験で見
出された。したがって本発明はさらに本発明によるアン
トラサイクリングリコシド類またはそれらの薬学的に許
容しうる酸付加塩を薬学的に許容しうる希釈剤または担
体と一緒に含有することからなる薬学的組成物を提供す
る。
酸付加塩は抗腫瘍剤として有用である。弐Aで表わされ
るこれらの新規化合物はたとえばL1210、P58B
、P388104などのような種々のネズミの実験腫瘍
を治療するのに原化合物(すなわちダウノルビシンおよ
びドキソルビシン)と同じ方法で使用される。本発明に
よればこれらの新規化合物はいくつかの場合には原化合
物よシも活性であることが予備スクリーニング試験で見
出された。したがって本発明はさらに本発明によるアン
トラサイクリングリコシド類またはそれらの薬学的に許
容しうる酸付加塩を薬学的に許容しうる希釈剤または担
体と一緒に含有することからなる薬学的組成物を提供す
る。
底下に生物活性試験について述べる。
実施例1.2および3の各化合物をダウノルビシン(D
NR)およびドキソルビシン(DX)との比較において
へ2細71k、DxK過敏であるP688細胞およびD
Xに抵抗するP388細胞(P388/DX)に対して
試験した。結果は表1に報告されている。すべての新規
誘導体はへ2細胞およびDXに過敏であるP388細胞
に対してそれらの原化合物よりも細胞毒性が強いようで
ある。しかしながら、本発明者等がP3BB/DXに対
するこれら化合物の活性を考えるならばその増大された
細胞毒性は遥かにより顕著である。ここではこれらの誘
導体に関しては原剤に比べて100〜250倍の細胞毒
性の増加が注目されうる。生体内ではこれら化合物は3
種の異なった実験白血病に対して試験された。腹水症P
38B白血病に対して得られた抗腫瘍作用は表2に報告
されている。
NR)およびドキソルビシン(DX)との比較において
へ2細71k、DxK過敏であるP688細胞およびD
Xに抵抗するP388細胞(P388/DX)に対して
試験した。結果は表1に報告されている。すべての新規
誘導体はへ2細胞およびDXに過敏であるP388細胞
に対してそれらの原化合物よりも細胞毒性が強いようで
ある。しかしながら、本発明者等がP3BB/DXに対
するこれら化合物の活性を考えるならばその増大された
細胞毒性は遥かにより顕著である。ここではこれらの誘
導体に関しては原剤に比べて100〜250倍の細胞毒
性の増加が注目されうる。生体内ではこれら化合物は3
種の異なった実験白血病に対して試験された。腹水症P
38B白血病に対して得られた抗腫瘍作用は表2に報告
されている。
実施例3の化合物により示される活性はDNRで示され
るものと等しいが、他のDNRWrR導体すなわち実施
例1の化合物はDNHのそれよシも明らかに優+I−f
、−坩*a活伸を右すふ一畠士耐性檜ぶ量(4,15m
ll/に9 )における実施例2の化合物はDXと#l
ぼ同じ活性を有する。表3に報告されているようにすべ
ての新規化合物はP388/DX白血病に対して活性を
示すが、DNRおよびDXは全く効力を有しない。また
これら3種の新規化合物は静脈内投与後に接種グロス白
血病に対して試験され、その結果は表4に報告されてい
る。この系において実施例3の化合物はDNRと同程度
に活性であるが、実施例1の化合物は原化合物に比べよ
り活性を呈する。実施例2の化合物はDXとほぼ同じ効
力を示す。またこれら化合物のうちの2個は経口投与後
に試験され、興味ある活性を示すが1.DNRおよびD
Xは経口投与される場合には活性ではない。
るものと等しいが、他のDNRWrR導体すなわち実施
例1の化合物はDNHのそれよシも明らかに優+I−f
、−坩*a活伸を右すふ一畠士耐性檜ぶ量(4,15m
ll/に9 )における実施例2の化合物はDXと#l
ぼ同じ活性を有する。表3に報告されているようにすべ
ての新規化合物はP388/DX白血病に対して活性を
示すが、DNRおよびDXは全く効力を有しない。また
これら3種の新規化合物は静脈内投与後に接種グロス白
血病に対して試験され、その結果は表4に報告されてい
る。この系において実施例3の化合物はDNRと同程度
に活性であるが、実施例1の化合物は原化合物に比べよ
り活性を呈する。実施例2の化合物はDXとほぼ同じ効
力を示す。またこれら化合物のうちの2個は経口投与後
に試験され、興味ある活性を示すが1.DNRおよびD
Xは経口投与される場合には活性ではない。
表1 実施例1.3および2の各化合物の細胞毒性作用
DNR12,32,8980
実施例1 6.8 0.5 4
実施例!+ 5.8 2.4 &8
DX 12.5 4.25 1250
実施例2 30.2 7
+ 薬剤に24時間露出後のコロニー抑制試験
← 薬剤に24時間露出後に肝1価された細胞毒性
データは数回の実験から得られたものである。
表2 F38B腹水症白血病に対する効果0a、実験は
CDF1マイスの腹腔内に106個の白血病細胞を接稿
して実施された。
CDF1マイスの腹腔内に106個の白血病細胞を接稿
して実施された。
b、腫瘍接種物を接種後1日目に腹腔内に処置。
d、長期生存者(〉60日)
e、検死調査結果に基づいて評価された。
表3P388/DX腹水症白血病に
対する効果1
4.15 1’57 1/20
a、実験はBDF lマイ7の腹腔内に106個の細胞
を接種して実施された。
を接種して実施された。
b、腫瘍接種物を接種後1日目に腹腔内に処置。
d、検死調査結果に基づいて評価された。
表4 グロス白血病に対する効果
a、実験はC5Hマイスの静脈内に2 X 10’個の
白血病細胞を接穐して実施された。
白血病細胞を接穐して実施された。
b−腫瘍接種物を接種後1日目に静脈内にまたを1経口
的に処置。
的に処置。
d、検死調査結果に基づいて評価された。
以下に本発明を実施例によシ説明する。
実施例14′−デオキシ−4′−ブロモダウノルビシン
(A : )(悶1(1R1e*0CH5、R2−Br
)80−の無水メチレンジクロライド中における4、0
Iの4′−エピ−4’−0−トリフルオロメタンスルホ
ニル−N−)リフルオロアセチルダウノルビシン(2:
R1=OCJ 、R5−C0CF3 )の溶液に21
1のテトラ(n−ブチル)アンモニウムブロマイドを加
えた。1時間室温に保持した後、反応混合物を水洗しつ
いで有機相を真空中で蒸発させた。溶離剤としてメチレ
ンジクロ2イド:アセトンの混合物を使用して残留物を
シリカゲル上で精製し五5pの4′−デオキシ−4′−
ブロモーN−)リフルオロアセチルダウノルビシンを得
た。融点130℃、FD−MS685(M勺、メチレン
ジクロライド:アセトン(10:1容景)の溶媒系を使
用しての珪藻±(メルクF 254)上のTLC+ R
fO,5゜20−のアセトン中における3I!の4′−
デオキシ−4′−ブロモ−N−)リフルオロアセチルダ
ウノルビシンの溶液に160艷の0.1N水酸化ナトリ
ウム水溶液を加えた。0℃で4時間経過後にその溶液を
[11N塩酸でpHa6に調整しそしてメチレンジクロ
ライドで抽出した。溶媒を蒸発させて残留物を得、これ
をメタノール性塩化水素での処理によシ塩酸塩(2,2
g)に変換した。融点180℃(分解を伴う)、メチレ
ンジクロライド:メタノール:水:酢酸(80:20ニ
ア:3容量)の溶媒系を使用しての珪藻土プレート(メ
ルクF254)上におけるTLC,Rf O,32゜実
施例24′−デオキシ−4′−プロモドキツルビシy
(A : X=OH,R1mOCH3、R2=Br)実
施例1に記載のようにして製造された2Iiの4′−デ
オキシ−4′−プロそダウノルビシンをメタノールおよ
びリオキサンの混合物に溶解した。この溶液を米国特許
第へ803.1214号明細書に記載のように最初は臭
素で処理して14−ブロモ誘導体を得、ついでき駿ナト
リウム水溶液で処理して4′−デオキシ−4′−プロモ
ドキツルビシンを得た。このものをメタノール性塩化水
素で処理することによシその塩酸塩に変換せしめた。融
点170℃(分解を伴5 )、FD−MS 605+ (M)、メチレンジクロライド;メタノール:水:酢酸
(80:20ニア:5容量)の溶媒系を使用しての珪藻
土プレート(メルクF254)上におけるTLC、Rf
O,20゜ 実施例34′−デオキシ−4′−クロロダウノルビシy
(A:X二H,R1車0CH5、R2wQl)4′−
エピ−4’−Q−)リフルオロメタンスルホニル−N−
トリフルオロアセチルダウノルビ。
(A : )(悶1(1R1e*0CH5、R2−Br
)80−の無水メチレンジクロライド中における4、0
Iの4′−エピ−4’−0−トリフルオロメタンスルホ
ニル−N−)リフルオロアセチルダウノルビシン(2:
R1=OCJ 、R5−C0CF3 )の溶液に21
1のテトラ(n−ブチル)アンモニウムブロマイドを加
えた。1時間室温に保持した後、反応混合物を水洗しつ
いで有機相を真空中で蒸発させた。溶離剤としてメチレ
ンジクロ2イド:アセトンの混合物を使用して残留物を
シリカゲル上で精製し五5pの4′−デオキシ−4′−
ブロモーN−)リフルオロアセチルダウノルビシンを得
た。融点130℃、FD−MS685(M勺、メチレン
ジクロライド:アセトン(10:1容景)の溶媒系を使
用しての珪藻±(メルクF 254)上のTLC+ R
fO,5゜20−のアセトン中における3I!の4′−
デオキシ−4′−ブロモ−N−)リフルオロアセチルダ
ウノルビシンの溶液に160艷の0.1N水酸化ナトリ
ウム水溶液を加えた。0℃で4時間経過後にその溶液を
[11N塩酸でpHa6に調整しそしてメチレンジクロ
ライドで抽出した。溶媒を蒸発させて残留物を得、これ
をメタノール性塩化水素での処理によシ塩酸塩(2,2
g)に変換した。融点180℃(分解を伴う)、メチレ
ンジクロライド:メタノール:水:酢酸(80:20ニ
ア:3容量)の溶媒系を使用しての珪藻土プレート(メ
ルクF254)上におけるTLC,Rf O,32゜実
施例24′−デオキシ−4′−プロモドキツルビシy
(A : X=OH,R1mOCH3、R2=Br)実
施例1に記載のようにして製造された2Iiの4′−デ
オキシ−4′−プロそダウノルビシンをメタノールおよ
びリオキサンの混合物に溶解した。この溶液を米国特許
第へ803.1214号明細書に記載のように最初は臭
素で処理して14−ブロモ誘導体を得、ついでき駿ナト
リウム水溶液で処理して4′−デオキシ−4′−プロモ
ドキツルビシンを得た。このものをメタノール性塩化水
素で処理することによシその塩酸塩に変換せしめた。融
点170℃(分解を伴5 )、FD−MS 605+ (M)、メチレンジクロライド;メタノール:水:酢酸
(80:20ニア:5容量)の溶媒系を使用しての珪藻
土プレート(メルクF254)上におけるTLC、Rf
O,20゜ 実施例34′−デオキシ−4′−クロロダウノルビシy
(A:X二H,R1車0CH5、R2wQl)4′−
エピ−4’−Q−)リフルオロメタンスルホニル−N−
トリフルオロアセチルダウノルビ。
シン(2、R1=OCHj、R3mcOcF3 ) k
テトラ(n−ブチル)アンモニウムクロライドで処理し
、続いて実施例1に記載の方法にしたがって4′−デオ
キシ−4′−クロロダウノルビシンを得た。融点175
℃(分解を伴う)、FD−MS545(M )、メチレ
、ンジクロライド:メタノール:水:酢酸(80:20
ニア:5容量)の溶媒系を使用しての珪藻土プレート(
メルクF 254)上におけるTLC、Rf O,52
゜実施例44′−デオキシ−4′−クロロドキソルビシ
ン(A : X−OH,R1mOCH3、R2=(J
)実施例2に記載の方法にしたがって4′−デオキシ−
4′−クロ四ダウノル・ビシンは4′−デオキシ−4′
−クロロドキソルビシンに変換され、その塩酸塩として
単離された。融点180℃(分解)、FC質量スペクト
ル:5(51(M)、メチレンクロライド/メタノール
/水/酢酸(80:20ニア:3v/、)の溶媒系を使
用しての珪藻土プレート(メルクF254)上における
TLCrRr O−2゜実施例54′−デオキシ−4′
−フルオロダウノルビシン(A:X=xH,R1==O
C!H3、R2t=F’)650−の無水メチレンジク
ロライドおよび52−の無水ピリジン中における米国特
許第4,345.o6B号明細書に記載の2611の4
′−エピ−N−)リクロロエトキシ力ルポニルダウノル
ビシ/の溶液を攪拌し、0℃に冷却し、それに140−
の無水メチレンジクロライド中における11−のトリフ
ルオロメタンスルホン醪無水物を加えた。
テトラ(n−ブチル)アンモニウムクロライドで処理し
、続いて実施例1に記載の方法にしたがって4′−デオ
キシ−4′−クロロダウノルビシンを得た。融点175
℃(分解を伴う)、FD−MS545(M )、メチレ
、ンジクロライド:メタノール:水:酢酸(80:20
ニア:5容量)の溶媒系を使用しての珪藻土プレート(
メルクF 254)上におけるTLC、Rf O,52
゜実施例44′−デオキシ−4′−クロロドキソルビシ
ン(A : X−OH,R1mOCH3、R2=(J
)実施例2に記載の方法にしたがって4′−デオキシ−
4′−クロ四ダウノル・ビシンは4′−デオキシ−4′
−クロロドキソルビシンに変換され、その塩酸塩として
単離された。融点180℃(分解)、FC質量スペクト
ル:5(51(M)、メチレンクロライド/メタノール
/水/酢酸(80:20ニア:3v/、)の溶媒系を使
用しての珪藻土プレート(メルクF254)上における
TLCrRr O−2゜実施例54′−デオキシ−4′
−フルオロダウノルビシン(A:X=xH,R1==O
C!H3、R2t=F’)650−の無水メチレンジク
ロライドおよび52−の無水ピリジン中における米国特
許第4,345.o6B号明細書に記載の2611の4
′−エピ−N−)リクロロエトキシ力ルポニルダウノル
ビシ/の溶液を攪拌し、0℃に冷却し、それに140−
の無水メチレンジクロライド中における11−のトリフ
ルオロメタンスルホン醪無水物を加えた。
この反応混合物を冷却した5%炭酸水素す) +Jウム
水溶液、水、0.IN塩酸および水でこの順序において
洗浄した。その有機溶液全無水硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。5
D−のアセトニトリル中における2Iの4′−エピ−4
’−0−)リフルオロメタンスルホニル−N −) !
Jジクロロトキシカルボニルダウノルビシンの溶液f[
L5gの弗化セシウムで処理した。室温で10分経過後
にその混合物を水中に注ぎついでメチレンジクロ2イド
で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、それを真空下で蒸発乾固させた。残留物音50−のエ
タノールに溶解し、それ金0℃において4dの酢酸およ
び0.21の亜鉛末で処理した。1時間後セライト上で
沖過された混合物を水で希釈しついでメチレンジクロラ
イドで抽出した。真空下で溶媒を蒸発させて得られた粗
生成物を、溶離剤としてメチレンジクロ2イドを使用し
てシリカゲルのカラム上でのクロマドグ2フイーにより
精製して純粋な4′−デオキシ−4′−フルオロダウノ
ルビシンを得、これをその塩酸塩として単離した。FD
−MB 529 (M ) 、メチレンクロライド:メ
タノ−fiv:水:酢酸(80:20ニア:+容量)の
溶媒系を使用しての珪藻土プレート(メルクF 254
)上にオIrj h TLC、Rf1152゜実施例6
4′−デオキシ−4′−フルオロドキソルビシン(A
: X=OH,R1=OCH5、R2=F)実施例2に
記載の方法にしたがって4′−デオキシ、、−47−フ
ルオロダウノルビシンがal−、ylオキシ−4′−フ
ルオロドキソルビシンに変換され、その塩酸塩として単
離された。
水溶液、水、0.IN塩酸および水でこの順序において
洗浄した。その有機溶液全無水硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。5
D−のアセトニトリル中における2Iの4′−エピ−4
’−0−)リフルオロメタンスルホニル−N −) !
Jジクロロトキシカルボニルダウノルビシンの溶液f[
L5gの弗化セシウムで処理した。室温で10分経過後
にその混合物を水中に注ぎついでメチレンジクロ2イド
で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、それを真空下で蒸発乾固させた。残留物音50−のエ
タノールに溶解し、それ金0℃において4dの酢酸およ
び0.21の亜鉛末で処理した。1時間後セライト上で
沖過された混合物を水で希釈しついでメチレンジクロラ
イドで抽出した。真空下で溶媒を蒸発させて得られた粗
生成物を、溶離剤としてメチレンジクロ2イドを使用し
てシリカゲルのカラム上でのクロマドグ2フイーにより
精製して純粋な4′−デオキシ−4′−フルオロダウノ
ルビシンを得、これをその塩酸塩として単離した。FD
−MB 529 (M ) 、メチレンクロライド:メ
タノ−fiv:水:酢酸(80:20ニア:+容量)の
溶媒系を使用しての珪藻土プレート(メルクF 254
)上にオIrj h TLC、Rf1152゜実施例6
4′−デオキシ−4′−フルオロドキソルビシン(A
: X=OH,R1=OCH5、R2=F)実施例2に
記載の方法にしたがって4′−デオキシ、、−47−フ
ルオロダウノルビシンがal−、ylオキシ−4′−フ
ルオロドキソルビシンに変換され、その塩酸塩として単
離された。
特許出願人 ファーミタリア・カル口・エル/ζ・ソシ
エタ串ベル・アツイオーニ 第1頁の続き ■発明者 フェルナンド・ジュリ イタリアーニ ス1
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Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)一般式A (式中、Xは水素原子または水酸基を表わし、R1は水
素原子または水酸基またはメトキシ基を表わしそして鞠
は臭素原子、塩素原子または弗素原子を表わす)を有す
るアント2サイクリングリコシドまたはその薬学的に許
容しうる酸付加塩。 2) 4’−デオキシ−4′−ブロモダウノルビシンで
ある前記特許請求の範囲第1項記載のアントラサイクリ
ングリコシド。 5) 4’−デオキシ−4′−クロロダウノルビシンで
ある前記特許請求の範囲第1項記載のアントラサイクリ
ングリコシド。 4) 4’−7’オキシ−4′−フルオロドキソルビシ
ンである前記特許請求の範囲第1項記載のアントラサイ
クリングリコシド。 5) 4’−デオキシ−4′−ブロモドキソルビシンで
ある前記特許請求の範囲第1項記載のアント2サイクリ
ングリコシド。 6)4′−デオキシ−4′−・り目ロドキンルビシンで
ある前記特許請求の範囲第1項記載のアントラサイクリ
ングリコシド。 7)4′−デオキシ−4′−フルオロドキソルビシンで
ある前記特許請求の範囲第1項記載のアントラサイクリ
ングリコシド。 8)一般式l (式中、R1は後記の意味を有しそしてR3はアミノ保
護基を表わすンを有する化合物とフルオライド、ブロマ
イドまたはヨーダイトとの間の交換反応を実施し、つい
で生成する一般式A (式中、R1およびR2は後記の意味を有しそして両は
前述の定義を有する)t−有する化合物を脱保護するこ
とからなる一般式A (式中、Xは水素原子を表わし、Rjは水素原子または
水酸基またはメトキシ基金表わしそしてR2は臭素原子
、塩素原子または弗素原子を表わす)を有するアント2
サイクリンゴリコシドの製法。 9)フルオライドが弗化セシウムである前記特許請求の
範囲第8項記載の方法。 10)ブロマイドがテト2(I]−ブチル)アンモニウ
ムブ四マイトである前記特許請求の範囲第8項記載の方
法。 11)クロライドがテトラ(n−ブチル)アンモニラム
ク02イドである前記特許請求の範囲第8項記載の方法
。 12)アミン保護基がトリクローエトキシカルボニル基
である前記特許請求の範囲第8〜11項のいずれかに記
載の方法。 13)脱保護反応が水素化反応である前記特許請求の範
囲第12項記載の方法。 14)脱保護を亜鉛末および酢酸を用いて実施する前記
特許請求の範囲第12項または第13項記載の方法。 15)アミン保護基がトリフルオロアセチル基である前
記特許請求の範囲第8〜11項のいずれかに記載の方法
。 16)脱保護反応が穏和なアルカリ加水分解である前記
特許請求の範囲第15項記載の方法。 a M XIIM 7C2襠イー1’l j %? −
レ 醜 ル −1−L II ^ ノ→し補 信 11
実施する前記特許請求の範囲第15項または第16項記
載の方法。 1B)交換反応をメチレンジクロ2イドまたはアセトニ
トリル中で実施する前記特許請求の範囲いずれかの項に
記載の方法。 19)後記一般式A(式中、Xは水素原子を表わし、R
1およびR2は後記の意味を有する)t−有するアント
2サイクリングリコシドを臭素と反応させ、ついで生成
する14−ブロモ銹導体をぎ酸ナトリウム水溶液で処理
することからなる、一般式A バ2 (式中、Xは水酸基を表わし、R1は水素原子または水
酸基またはメトキシ基を表わしそしてR2は臭素原子、
塩素原子または弗素原子を表わす)を有するアントラサ
イクリングリコシドの製法。 20)前記特許請求の範囲第1〜7項のいずれかに記載
のアントラサイクリングリコシドまたはその薬学的に許
容しうる酸付加塩を薬学的に許容し5る希釈剤または相
体と一緒に含有することからなる薬学的組成物。
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Family Applications (1)
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