CS235540B2 - Způsob výroby nových derivátů glykosidů anthracyklinu - Google Patents
Způsob výroby nových derivátů glykosidů anthracyklinu Download PDFInfo
- Publication number
- CS235540B2 CS235540B2 CS388482A CS388482A CS235540B2 CS 235540 B2 CS235540 B2 CS 235540B2 CS 388482 A CS388482 A CS 388482A CS 388482 A CS388482 A CS 388482A CS 235540 B2 CS235540 B2 CS 235540B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- demethoxy
- hydrogen
- formula
- glycosides
- give
- Prior art date
Links
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 title claims description 14
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 title claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 15
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 title description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 10
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- -1 trifluoroacetoxy Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003652 trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M silver trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Ag+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- GDGDDTIYKPCVEG-NIQDUIQNSA-N (7S,9S)-9-acetyl-7-[(2R,4S,5S,6S)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9-dihydroxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 GDGDDTIYKPCVEG-NIQDUIQNSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008342 Leukemia P388 Diseases 0.000 description 2
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical class O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 2
- ZCLQMQOBRBUQOR-GRRPPOEGSA-N (7S,9S)-9-acetyl-7-[(2R,4S,5S,6S)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9-dihydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZCLQMQOBRBUQOR-GRRPPOEGSA-N 0.000 description 1
- GDGDDTIYKPCVEG-UTDQUHEESA-N (9S)-9-acetyl-7-(4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxy-6,9-dihydroxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione Chemical compound CC1OC(CC(N)C1O)OC1C[C@@](O)(Cc2cc3C(=O)c4ccccc4C(=O)c3c(O)c12)C(C)=O GDGDDTIYKPCVEG-UTDQUHEESA-N 0.000 description 1
- ZCLQMQOBRBUQOR-UHFFFAOYSA-N 11-deoxydaunorubicin Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=CC=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 ZCLQMQOBRBUQOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAYQVZMIPIXEHX-UHFFFAOYSA-N 7-(4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxy-6,9-dihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C=C2CC(O)(C(=O)CO)C1 QAYQVZMIPIXEHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 101000933296 Homo sapiens Transcription factor TFIIIB component B'' homolog Proteins 0.000 description 1
- 101001087412 Homo sapiens Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 18 Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100026002 Transcription factor TFIIIB component B'' homolog Human genes 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000010370 cell cloning Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob výroby nových derivátů glykosidů anthracyklinu
Předložený vynález se týké způsobu výroby nových derivátů glykosidů anthracyklinů obecného vzorce I
v němž jeden ze zbytků R, a R2 znamená vodík e druhý znamená hydroxylovou skupinu, Rj, R+ a R^ znamenají nezávisle na sobě vodík nebo hydroxylovou skupinu β X znamená vodík nebo trifluoracetylovou skupinu, s tím, že R^ a R^ neznamenají součesně hydroxyskupiny, a déle s tím, že když R-j znamená hydroxyskupinu, pak X znamená vodík, a jejich farmaceuticky použitelných edičních solí s kyselinami.
Podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné ediční soli s kyselinami vyrábějí tím, že se na recemický aglykon obočného vzorce II
v němž
R, a Rg mají shora uvedený význam, působí chráněným halogencukrem obecného vzorce III
v němž
Y zněměné halogen, výhodně chlor, a
Rg a R? znamenají nezávisle na sobě vodík nebo trifluoracetoxyskupinu a tím, že neznamenají současně oba trifluoracetoxyskupinu, v bezvodém dichlormethanu v přítomnosti stříbrné soli trifluormethansulfonové kyseliny a dehydratečního činidle, přičemž se získají N,0- nebo.N-trifluoraeetyl chráněné glykosidy, které sé podrobí působení methanolu při teplotě místnosti, přičemž se získají dva diastereomerní N-trifluoracetyl chráněné glykosidy, načež se chromatografii na sloupci silikagelu a za použití rozpouětědlového systému tvořeného směsí chloroformu β acetonu (6:1) vztaženo ne objem, oddělí žédené N-trifluorecetylglykosidy vzorce I od svých 7,9-diepiderivétů, které vznikají současně během kondenzace, poté se N-trifluoraeetylderiváty vzorce I podrobí mírné elkelické hydrolýze působením 0,1 N vodného roztoku hydroxidu sodného, přičemž se získají glykosidy vzorce I, v němž R-j = H, ve formě volných bázi, které se působením methanolického chlorovodíku izolují ve formě svých odpovídajících hydrochloridů e popřípadě se reekcí s bromem v chloroformu převedou na odpovídající 14-bromčerivéty, které se konečně podrobí hydrolýze vodným mravenčeném sodným při teplotě místnosti, přičemž se získají glykosidy vzorce I, v němž Rj = OH, ve formě volných bází, které se izolují ve formě odpovídajících hydrochloridů e získané sloučeniny se popřípadě převedou ne své ediční soli s kyselinami.
Reoemické anthrecyklinony vzorce H se mohou kondenzovat s chráněnými halogencukry l-chlor-I^O-ditrifluorecetyldaunoseminu (III: Y = Gl, Rg = CF^COO, R? = H), 1-chlor-N,0-ditrifluorecetyl-4-epideunosaminu (III; Y = Cl, Rg = Η, Ηγ = CF^COO) e 1-chlor-N-trifl·uoracetyl-4-deoxydeunoseminu (III; Y = Cl, Rg = R? = H) v přítomnosti stříbrné ^oli trifluornethansulfonové kyseliny, přičemž se podle postupu, který je popsán v americkém patentním spisu č. 4 ,07 423, získá snedno dělitelné směs chráněných enthracyklin-tf-glykosidů 7S:9S a 7R:9R.
355 40
Odstranění O-trifluoracetylové skupiny, pokud je přítomna, se provádí působením me-thanolu za vzniku anthracyklinglykosidů (I) (X = COCF^, R^ = H). Mírnou alkalickou hydrolýzou se N-trifluoracetylová skupina odstraní a získají se deriváty daunorubicinu vzorce I (X = R^ = H), které se bromací v poloze 14 a působením natriumformiótu podle postupu, který je popsán v americkém patentním spisu č. 3 803 124, mohou převést na odpovídající deriváty doxoruhic!nu vzorce I (X = H, R^ ~ θΗ).
Sloučeniny získané podle vynálezu se používají k výrobě farmaceutických přípravků, které obsahují glykosid anthrocyklinu vzorce I společně s farmaceuticky použitelným ředidlem nebo nosičem.
Následující příklady vynález blíže objasňují, avšak jeho rozsah v žádném případě neomezují.
Přikladl
Výroba 4-demethoxy-6-deoxydaunorubicinu (XOO-0170) a 7,9-diepi-4-demethoxy-6-deoxydaunorubicinu.
K roztoku 0,065 g racemíckého 4-demethoxy-6-deoxydeunomycinonu (II, R, » OH, R, ~ H)
-10 * ve 45 ml bezvodého dichlormethanu se přidá 1 g molekulového síta (4.10 m), 0,079 g
2,3,6-trideoxy-3-trifluoracetemido-é-O-trlfluoracetyl-a-L-lyxopyranosylchloridu (IH, Y s Cl, Rg = CF^COO, Ηγ = H), 0,029 ml sym-kolidinu a 0,057 g stříbrné soli trifluormethansulfonové kyseliny, rozpuštěné ve 2 ml bezvodého diethyletheru. Po 2 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs zfiltruje a promyje se vodným 0,1N roztokem chlorovodíkové kyseliny, vodou, vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou.
Potom se rozpouštědlo odpaří a zbytek se vyjme methanolem a po 30 minutách při teplotě místnosti je hydrolýze C-4' -Ο-trifluoracetylové skupiny ukončena, přičemž se získá směs diastereoi somerů N-trifluoracetyl-4-demethoxy-6-deoxydaunorubtcinu a 7,9-diepi-N-trifluoracetyl-4-demethoxy-6-čeoxydaunorubicinu.
Chromatografie ne tenké vrstvě (silikagelové destičky Merekg^; rozpouštědlový systém: směs chloroformu s acetonu 4:1, vztaženo na objem): R^ 0,16 a 0,13.
čisté diastereomery se získají také chromatografickým dělením na sloupci silikagelu za použití rozpouštědlového systému tvořeného směsí chloroformu a acetonu 6:1, vztaženo ns objem jako elučního činidla.
Hydrolýze chránící skupiny na atomu dusíku se provádí rozpuštěním N-trifluorecetylderivétu ve vodném 0,1N roztoku hydroxidu sodného. Po 30 minutách při teplotě 0 °C se roztok upraví na pH 8 a provede se extrakce chloroformem. Odpařením rozpouštědla až do nepatrného objemu a následujícím přidáním methanol!ckého 0,1N roztoku chlorovodíku k úpravě hodnoty pH na 4,5 až 5 se získá 5-demethoxy-6-deoxydeunorubicin a 7,9-diepi-4-demethoxy-6-deoxydaunorubicin ve formě příslušných hydrochloridů.
Chromatografie na tenké vrstvě (silikagelové destičky Merck ^25 41 rozpouštědlový systém: směs chloroformu, methanolu, kyseliny octové a vody 80:20:7:3, vztaženo na objem):
0,26 a 0,30. Hmotnostní spektrum (desorpce polem): m/z 482 (MH+), 481 (M+).
Příklad 2
Výroba 4-demethoxy-4 -epi-S-deoxydaunorubicinu a 4-demethoxy-4'-epi-7,9-di epl-6-deoxydaunorubici nu
35 5 40
Kopuleční reakce mezi racemiekým 4-demethoxy-6-deoxydaunomycinonem (II, R, = OH,
Rg = H) s 2,3,6-trideoxy-3“trifluoracetamido-4-0-trifluorecetyl-«-L-erebinopyrenosylchloridem (III, Y = Cl, Rg - Η, R? - CF^COO) odpovídající způsobu, který je popsán v příkladu 1, skýtá 4-demethoxy-4'-epi-6-deoxy-N-trifluorecetyldaunorubicin a odpovídající 7,9-diepiderlvét. Mírným alkalickým působením proběhne hydrolýza N-trifluoracetylové skupiny, přičemž se získá 4-demethoxy~4'-epi-6-deoxydaunorubicin a 4-demethoxy-4'-ěpi-7,9-diepi-6-deoxydaunorubicln, které se Izolují ve formě svých hydrochlorldů.
Příklad 3
Výroba 4-demethoxy-4',6-dideoxydaunorubicinu a 4-demethoxy-4',6-dideoxy-7,9-diepidaunorubicinu
Kopuleční realce mezí racemlckým 4-demethoxy-6-deoxydéunomyci nonem (H, R^ = OH,
Rg = Η) a 2,3,4,6-tetredeoxy-3-triflucracetBmldo-L-threopyranosylchloridea (III, Y = Cl,
Rg = Ry = H) podle postupu, který je popsán v příkladu 1 skýtá 4-demethoxy-46 '-dideoxy-N-trlfluoracetyldaunorublcln a odpovídající 7,9-dlepi derivát. Mírným alkalickým působením proběhne hydrolýza N-trifluoracetylové skupiny, přičemž se získá 4-demethoxy-4',6-dideoxydeunorubicin a 4-demethoxy-4', 6-dideoxy-7,9-di epldaunorubi cin, které se i zolují ve formě svých hydrochlorldů.
Příklad 4
Výroba 4-demethoxy-6-deoxydoxorubicinu
Podle postupu, který je popsán v americkém patentním spisu č. 3 803 124, a za použití 4-demethoxy-6-deoxydeunorubicinu jako výchozí látky, které byla vyrobena podle příkladu 1, se izoluje sloučenina uvedené v názvu ve formě hydrochloridu.
Příklad 5
Výroba 4-demethoxy-4'-epi-6-deoxydoxorubicinu
Podle postupu, který je popsán v americkém patentním spisu č. 3 803 124, a za použití 4-demethoxy-4'-epi-6-deoxydaunorubicinu jako výchozí látky, které byla vyrobena podle příkladu 2, se získá sloučenina uvedené v názvu, které se izoluje ve formě iiydr ochloridu.
P ř í. k 1. a d 6
Výroba 4-deinethoxy-4',6-dideoxydoxorubičinu
Podle postupu, který je popsán v americkém patentním spisu č. 3 803 124 a za použití 4-demethoxy-4',6-dideoxydeunorubicinu jako výchozí látky, která byle vyrobena podle příkladu 3, se izoluje sloučenina uvedené v názvu ve formě hydrochloridu.
Příklad 7
Výroba 4-demethoxy-4*-epi-11-deoxydaunorubicinu (X00-0161) a 4-demethoxy-4*,7,9-triepi-11-de oxydaunorubi činu
K roztoku 0,7 g recemického 4-demethoxy-11-deoxyd8unomycinonu (II, R, = H, R- - OH) ve 100 ml bezvodého dichlormethanu se přidá 6 g molekulárního síta (4x10” m, Merck),
0,785 g 2,3,6-trideoxy-3-trifluoracetemido-4-0-trifluoracetyl-a-L-erabínopyranosylchloridu (III, Y ·- Cl, Rg = Η, Βγ = Ci'3COO), 0,26 ml sym-kolidinu a 0,515 g stříbrné soli trifluormethansulfonové kyseliny rozpuětěné ve 25 ml bezvodého diethyletheru.
235 5 40
Po 20 minutách při teplotě místnosti se reakční směs zfiltruje a filtrát se promyje vodným 0,1N roztokem chlorovodíkové kyseliny, vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhllčltenu sodného a vodou. Zbytek získaný po odpaření rozpouštědla se přes noc vyjme methenolem. Při odpaření methanolu se získá směs diastereoisomerních N-trifluorecetyl-4-demethoxy-4'-epl-11-deoxydeunorubicinu a N-trifluoracetyl-4-demethoxy-4 ,7,9-triepidaunorubicinu. Chrometogrefie ne tenké vrstvě (silikagélu destičky Merck ^254’ ^ozpouštědlový systém: směs chloroformu e methanolu 4:1, vzteženo ne objem): Rf = 0,13 e 0,16.
\
Čisté dlastereolsomery se získají chrometografickým dělením ne sloupci silikagélu ze použití rozpouStědlového systému, který sestává z chloroformu a acetonu 97:3, vztaženo ne objem.
N-trifluoracetyl-4-demethoxy-4'-epi-11-deoxydaunorubicin (0,34 g), teplota tání 208 až 210 °C, a N-trifluoracetyl-4-demethoxy-4',7,9-triepi-11-deoxydaunorubicin, teplota tání 198 až 200 °C.
g N-trifluoraeetyl-4-demethoxy-4'-epi-11-deoxydenorubicinu se rozpustí ve 25 ml acetonu a 25 ml 0,2N vodného roztoku hydroxidu sodného. Po 30 minutách při teplotě místnosti se reakční směs upraví chlorovodíkovou kyselinou na pH 3,5 a k odstranění neSistot se provede extrakce chloroformem. Potom se vodný roztok upraví na pH a provede sa extrakce chloroformem. Při odpaření rozpouštědla až na malý objem a po následujícím přidání methanolického chlorovodíku jakož i vysréžení diethyletheram se získá 4-demethoxy -4'-epi-11-deoxydanorublcin ve formě hydrochloridu. Výtěžek 0,23 g. Teplote tání 175 až 176 °C.
Chromatografie na tenké vrstvě (slllkagelové destičky Merck F254 za použití rozpouBtšdlového systému tvořeného směsí chloroformu, methanolu a octové kyseliny 40:10:1,. vztaženo na objem): R^ = 0,22. Hmotnostní spektrum (spektrum polem): m/z 482 (MH+),
481 (M*). NMR spektrum, 60 MHz (deuterované voda): S 1,35 (d, CH^-S', 2,42 (s, CHjCO-9), 2,90 (s, CHg-10), 3,2-3,6 (m, H-3', H-4'), 4,05 (m, H-5'), 5,25 (Široký s, H-1 ' WH = 6 Hz), 6,96 (s, Η-11), 7,76 (s, široký, 4 aromatické protony).
Hydrolýze N-trifluoracetylové skupiny druhého dlastereomeru analogickým způsobem skýtá 4-domethoxy-4',7,9-triepi-11-deoxydaunorubicin. Chromatografie na tenké vrstvě (slllkagelové destičky Merck ^354 ze P°uěltí stejného systému rozpouštědel): Rf = 0,24*
Příklad 8
Výroba 4-demothoxy-l,-deoxydaunorubičinu (XOO-0169) a 4-demethoxy-7,9-diepi-11-deoxydaunorubicinu
Kopuleční reakce mezi 0,100 g racemického 4-demethoxy-11-deoxydaunomycinonu (II,
R^ = H, Rg = OH) a 0,11 g 2,3,6-trideoxy-3-trifluoracetamido-4-0-trifluoracetyl-a-L-lyxopyranosylchloridu (IH, Y = Cl, Rg = CF^COO, R? = H) za použití postupu, který je popsán v přikladu 7, skýtá 4-demethoxy-11-deoxy-N-trifluoracetyldaunorubioin- Rf = 0,24 a odpovídající 7,9-diepiderivét. Mírným alkalickým působením proběhne hydrolýze N-trifluoracetylové skupiny, přičemž se získá 4-demethcxy-11-deoxydaunorubicin ve formě hydrochloridu. Teplote tání ,94 až 195 °C.
Chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,17 (rozpouštědlový systém: směs chloroformu, methanolu a octové kyseliny 40:10:1, vztaženo na objem). Hmotnostní spektrum (desorpce polem): m/z 482 (MH+), 481 (M+) a 4-demethoxy-7,9-diepi-11-deoxydaunorubicin ve formě hydrochloridu.
P ř i k 1 e d 9
Výroba 4-demethoxy-4',1l-dideoxydaunorubteinu a 4-demethoxy-4', 11-dideoxy-7,9-diepidaunorubicinu
Kopulační reakce mezi 0,35 g recemického 4-demethoxy-11-deoxydaunomycinonu (II,
R, = H, R2 = OH) v 50 ml bezvodého dichlormethanu a 0,245 g 2,3,4,6-tetradeoxy-3-trifluoraeetamtdo-L-threopyranosylchloridu (III; Y = Cl, Rg = R? = H) prováděná způsobem popsaným v příkladu 7 skýtá po chromatografickém dělení na sloupci silikagelu za použití směsi toluenu a acetonu (96:4, objem/objem) jako elučního ěinidla 4-demethoxy-4',11-dideoxy-N-trifluorecetyldaunorubicin [0,170 g].
Chromatografie na tenké vrstvě (silikagelové destičky Merck F254’ nozpouětědlový systém: směs toluenu a acetonu 4:1, objem/objem): Rf 0,53; a déle skýtá 4-demethoxy-4',11-dideoxy-7,9-diepi-N-trifluoracetyldeunorubiein [p,2 g].
Chromatografie na tenké vrstvě (silikagelové destičky Merck *254’ rospouštědlový systém: směs toluenu a acetonu 4:1, objem/objem): Rf 0,53.
Hydrolýzou H-trifluoracetylové skupiny za mírných alkalických podmínek se získá 4-demethoxy-4',11-dldeoxydaunorubicin, který se izoluje ve formě hydrochloridu. Teplote tání 155 až 156 °C.
Chromatografie na tenké vrstvě (rozpouětědlový systém: směs chloroformu, methanolu, octové kyseliny a vody 80:20:7:3, vztaženo na objem): Rf = 0,40. Hmotnostní spektrum (desorpce polem): m/z 466 (MH+); 465 (M+).
Příklad 10
Výroba 4-demethoxy-11-deoxy-4“-epidoxorubicinu (XOO-0168)
Postupem popsaným v americkém patentním spisu 3 803 124 a za použití 4-demethoxy-11-deoxy-4'-epidaunorubicinu, vyrobeného podle příkladu 7, jako výchozí látky se získá sloučenina uvedené v názvu, která se Izoluje ve formě hydrochloridu.
Přikladli
Výroba 4-demethoxy-11-deoxydoxorubicinu
Postupem popsaným v americkém patentním spisu č -11-deoxydaunorubicinu, vyrobeného podle příkladu 8, hydrochloridu sloučenina uvedené v názvu.
803 124 a jako výchozí za použití 4-demethoxylátky se Izoluje ve formě
Příklad 12
Výroba 4-demethoxy-411-dideoxydoxorubicinu
Postupem popsaným v americkém patentním spisu č. 3 803 124 a ze použití 4-demethoxy-4',1l-dideoxydaunorubieinu, který byl vyroben podle příkladu 9, jako výchozí látky se izoluje ve formě hydrochloridu sloučenina.uvedené v názvu.
Biologické účinnost sloučenin XOO-0161, XOO-0164, XOO-0168 a XOO-0170.
Sloučeniny se testují in vitro proti Hele-buňkám. Data uvedené v tabulce I ukazují, že věechny nové deriváty mají pozoruhodnou cytotoxickou účinnost in vitro.
2355 40
Sloučeniny XOO-0161 β X00-0164 byly testovány také proti asoitieké leukémii P388 na myších.
Výsledky uvedené v tabulce II ukezují, že obě testované sloučeniny mají protinédorový účinek.
Tabulka I
Účinnost na klonovecí aktivitu HeLa-buněk
| Sloučenina | Dávka (ng/ml) | Účinek v % | ro50 (ng/ml) |
| Daunorubicin | 25 | 21 , 42, 50, 8, ,6 | 15 |
| 12,5 | 65, 83, 80, 77, 79 | ||
| 6,2 | 86, 150, 104, 93, 101 | ||
| 3,1 | 104, 115 | ||
| XOO-0161 | |||
| 4-demethoxy-4'-epi-11- | |||
| -deoxydaunorubi ci n | 100 | 13,10 | 40 |
| 25 | 56, 82 | ||
| 6,2 | 60,105 | ||
| 1,5 | 78, 109 | ||
| XOO-0169 | |||
| 4-demethoxy-11- | |||
| deoxydaunorubicin | 100 | 0 | 25 |
| 25 | 50 | ||
| 6,2 | 112 | ||
| XOO-0168 | |||
| 4-demethoxy-l1-deoxy- | |||
| -4 '-épidoxorubicin | 400 | 0 | 20 |
| 100 | 1 | ||
| 25 | 33 | ||
| 6,2 | 100 | ||
| XOO-0170 | |||
| 4-demethoxy-6-deoxy- | |||
| daunorubicin | 250 | 0 | 17 |
| 50 | 4 | ||
| 10 | 73 | ||
| 5 | 119 |
(a)
Působení po dobu 24 hodin
Tabulka II
Účinek proti leukémii P388
| Sloučenina | Dávka (b) (ng/kg) | (c) T/C | (d) LTS | toxické pří-(e) pády úhynu |
| Daunorublcln | 2,9 | 180 | 0/10 | 0/10 |
| 4,4 | 185 | 0/10 | o/io | |
| 6,6 | 190 | 0/10 | 3/10 | |
| XOO-0161 | 6,6 | 160 | 0/10 | 0/10 |
| 10 | 160 | 0/10 | 0/10 | |
| 15 | ,60 | 0/10 | 0/10 | |
| XOO-0164 | 4,4 | 155 | 0/10 | 0/10 |
| 6,6 | 120 | 0/10 | 7/10 | |
| 10 | 90 | 0/10 | 8/10 |
Vysvětlivky i (a) myši kmene BDP1, kterým bylo intraperitoneálně naočkováno ,0b buněk leukémie (b) intreperitoneélní ošetření 1, den po očkování nádoru (c) střední doba přežití ošetřených myšl/středni doba přežití kontrolních zvířat x 100 (d) dlouhé doba přežití (e) případy úhynu v důsledku toxicity, vypočtené ne základě zooptlckých výsledků
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob výroby nových derivátů glykosldů enthrecyklinu obecného vzorce I v němž jeden ze zbytků Rj a Rg znamená vodík a druhý znamená hydroxylovou skupinu,R^, R^ a R^ znamenají nezávisle na sobě vodík nebo hydroxylovou skupinu,X znamená vodík nebo triflnorecetylovou skupinu, a tím, ie R^ β Sj neznamenají současně hydroxylové skupiny a dále s tím, že když znamená hydroxylovou skupinu, X znamená vodík, a jejich farmaceuticky použitelných adlčních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se ne racemický aglykol obecného vzorce Π v němžR, θ R2 mají shora uvedený význam, působí chráněným halogencukrem obecného vzorce III v němžY znamená halogen, výhodně chlor, aRj a Ry znamenají nezávisle na sobě vodík nebo trlfluoreeetoxyskuptnu s tím, že neznamenají současně oba trlfluoracetoxyskuplnu, v bezvodám diehlormethanu v přítomnosti stříbrné soli trlfluormethensulfonové kyseliny a dphydratačního činidla, přičemž se získají N,O- nebo N-trifluoracetylchráněné glykosidy, které se podrobí působení methanolu při teplotě místnosti, přičemž se získají dva diastereomerní N-trifluoracetylchráněné glykosidy, načež se chromatografií ne sloupci silikagélu a za použití rozpoučtědlového systému tvořeného směsí chloroformu a acetonu (6:1) vztaženo na objem oddělí žádané N-trifluoracetylglykosidy vzorce I od svých 7,9-diepiderivátů, které vznikají současně během kondenzace, poté se N-trifluorecetylderiváty vzorce I podrobí mírné mírné alkalické hydrolýze působením 0,1N vodného roztoku hydroxidu sodného, přičemž se získají glykosidy vzorce I, v němž R^ - H, ve formě volných bází, které se působením methanolického chlorovodíku izolují ve formě svých odpovídajících hydrochloridů a popřípadě se reakcí s bromem v chloroformu převedou na odpovídající 14-bromderlvéty, které se konečně podrobí hydrolýze vodným mravenčeném sodným při teplotě místnosti, přičemž se získají glykosidy vzorce I, v němž R^ = OH, ve formě volných bází, které se izolují ve formě odpovídajících hydrochloridů a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své ediční soli s kyselinami.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS388482A CS235540B2 (cs) | 1982-05-26 | 1982-05-26 | Způsob výroby nových derivátů glykosidů anthracyklinu |
| CS8379A CS235544B2 (en) | 1982-05-26 | 1983-01-05 | Method of new racemic aglycones production |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS388482A CS235540B2 (cs) | 1982-05-26 | 1982-05-26 | Způsob výroby nových derivátů glykosidů anthracyklinu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS235540B2 true CS235540B2 (cs) | 1985-05-15 |
Family
ID=5380216
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS388482A CS235540B2 (cs) | 1982-05-26 | 1982-05-26 | Způsob výroby nových derivátů glykosidů anthracyklinu |
| CS8379A CS235544B2 (en) | 1982-05-26 | 1983-01-05 | Method of new racemic aglycones production |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS8379A CS235544B2 (en) | 1982-05-26 | 1983-01-05 | Method of new racemic aglycones production |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS235540B2 (cs) |
-
1982
- 1982-05-26 CS CS388482A patent/CS235540B2/cs unknown
-
1983
- 1983-01-05 CS CS8379A patent/CS235544B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS235544B2 (en) | 1985-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4672057A (en) | Morpholino derivatives of daunorubicin and doxorubicin | |
| DE3876482T2 (de) | 4-demethoxy-4-aminoanthracycline. | |
| SE435514B (sv) | Forfarande for framstellning av 4'-deoxiadriamycin hydroklorid | |
| DE69710573T2 (de) | Morpholinyl-anthracyclinderivate | |
| CA1072546A (en) | Process for preparing new daunosaminyl anthracyclinones | |
| SE453596B (sv) | 4'-jodderivat av antracyklinglykosider, farmaceutisk komposition innehallande dem samt forfarande for deras framstellning | |
| US4188377A (en) | Carminomycin derivatives, their preparation and use | |
| IE53120B1 (en) | Anthracyclines | |
| RU2118328C1 (ru) | Антрациклиновый гликозид, способ его получения, фармацевтическая композиция | |
| JPS634835B2 (cs) | ||
| EP0199920B1 (en) | New antitumor anthracyclines | |
| EP0254484B1 (en) | 6-amino anthracyclines, process for their preparation and use thereof | |
| HK1006460B (en) | Mono and bis alkylamino-anthracyclines | |
| FI63419C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 4'-o-metylderivat av anhracyklinglykosider | |
| SU1017173A3 (ru) | Способ получени антрациклингликозидов | |
| SU1429935A3 (ru) | Способ получени 6-деоксиантрациклингликозидов | |
| CA1250833A (en) | Process for preparing 4'-haloanthracycline glycosides | |
| CS235540B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů glykosidů anthracyklinu | |
| US5942605A (en) | 5-imino-13-deoxy anthracycline derivatives, their uses, and processes for preparing them | |
| JPH0778073B2 (ja) | ニトロアントラサイクリン、その製造方法およびその使用 | |
| CN101098880B (zh) | 用于制备13-脱氧蒽环类的组合物和方法 | |
| EP0475071A1 (en) | 2-acyloxy-4-morpholinyl anthracycline | |
| EP0479175A1 (en) | Pradimicin derivatives | |
| SU1227117A3 (ru) | Способ получени антрациклических гликозидов или их гидрохлоридов | |
| EP0683787B1 (en) | 4'-o-sulfonyl-anthracycline derivatives |