RU2118328C1 - Антрациклиновый гликозид, способ его получения, фармацевтическая композиция - Google Patents
Антрациклиновый гликозид, способ его получения, фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2118328C1 RU2118328C1 RU94021658A RU94021658A RU2118328C1 RU 2118328 C1 RU2118328 C1 RU 2118328C1 RU 94021658 A RU94021658 A RU 94021658A RU 94021658 A RU94021658 A RU 94021658A RU 2118328 C1 RU2118328 C1 RU 2118328C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- group
- daunorubicin
- bis
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 title claims abstract description 36
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 title claims abstract description 30
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 title claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- -1 nitro- Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 93
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 67
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims description 54
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 46
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 45
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 26
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 5
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 3
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 3
- XSXHWVKGUXMUQE-UHFFFAOYSA-N osmium dioxide Inorganic materials O=[Os]=O XSXHWVKGUXMUQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 10
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 10
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HGDWHTASNMRJMP-UHFFFAOYSA-N [1-(hydroxyamino)-1-oxo-5-(3-phenoxyphenyl)pentan-2-yl]phosphonic acid Chemical compound ONC(=O)C(P(O)(O)=O)CCCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 HGDWHTASNMRJMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-RPDDNNBZSA-N (7s,9s)-9-acetyl-7-[(2r,4s,5r,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-RPDDNNBZSA-N 0.000 description 1
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 1
- VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1-phenyl-2-propan-2-ylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound CC(C)C1=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N 0.000 description 1
- ZLGXEEAGBLFFTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromoethanol Chemical compound CC(O)Br ZLGXEEAGBLFFTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N lifitegrast Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C[C@H](NC(=O)C=2C(=C3CCN(CC3=CC=2Cl)C(=O)C=2C=C3OC=CC3=CC=2)Cl)C(O)=O)=C1 JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Substances [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Антрациклиновый гликозид общей формулы I, в которой R1 - водород или метоксигруппа; R2 - водород или гидроксигруппа; A и B - оба водород или один из A или B - водород, а другой - гидроксигруппа или группа формулы - OSO2R5, где R5-C1-C4 - алкил, произвольно замещенный C1-C4-алкилом, нитро, амино, метокси или галоидом; R3 - атом водорода или группа формулы II и R4 - группа формулы II: -(СH2)n-X, где n = 2 или 3 и Х - гидроксигруппа, галоид или группа формулы - OSO2R5, где R5 такой, как определено выше, и при условии, что если R2, Х и А - гидроксигруппа и R3 - H, то n должно быть 3, или его фармацевтическая пригодная соль. Соединения изобретения проявляют противоопухолевую активность. Раскрываются способы их получения и фармацевтическая композиция, содержащая их. 3 с. и 5 з.п. ф-лы, 17 табл.
Description
Данное изобретение относится к новым антрациклиновым гликозидам, способам их получения и фармацевтическим композициям, содержащим их.
Изобретение предлагает антрациклиновые гликозиды общей формулы 1, в которых аминогруппа сахарной части несет моно- или бис-алкилзамещенные цепи
где
R1 есть водород или метоксигруппа; R2 есть водород или гидроксигруппа, A и B оба являются водородом или одна из A и B есть водород и другая есть гидрокси или группа формулы -OSO2R5, в которой R5 есть C1-C4 алкил или арил, произвольно замещенный C1-C4 алкилом, нитро, амино, метокси или галогеном; R3 есть атом водорода или группа формулы 2 и R4 есть группа формулы 2
-(CH2)n-X,
в которой
n есть 2 или 3 и X есть гидроксигруппа, галоген или группа формулы OSO2R5, в которой R5 есть, как определено выше и при условии, если R2, X и A являются гидроксигруппой и R3 = H, то должно быть 3, или фармацевтически приемлемую их соль.
где
R1 есть водород или метоксигруппа; R2 есть водород или гидроксигруппа, A и B оба являются водородом или одна из A и B есть водород и другая есть гидрокси или группа формулы -OSO2R5, в которой R5 есть C1-C4 алкил или арил, произвольно замещенный C1-C4 алкилом, нитро, амино, метокси или галогеном; R3 есть атом водорода или группа формулы 2 и R4 есть группа формулы 2
-(CH2)n-X,
в которой
n есть 2 или 3 и X есть гидроксигруппа, галоген или группа формулы OSO2R5, в которой R5 есть, как определено выше и при условии, если R2, X и A являются гидроксигруппой и R3 = H, то должно быть 3, или фармацевтически приемлемую их соль.
Соединения данного изобретения демонстрируют противоопухолевую активность.
Изобретение включает следующие соединения:
1a: N-(3-гидроксипропил) даунорубицин
(R1 = OCH3, R2 = R3 = H, A = OH, B = H, R4 = (CH2)3-OH);
1b: N-(3-гидроксипропил) доксорубицин
(R1 = OCH3, R2 = OH, R3 = H, A = OH, B = H, R4 = (CH2)3-OH);
1c: N,N-бис(3-гидроксипропил) даунорубицин
(R1 = OCH3, R2 = H, A = OH, B = H, R3 = R4 = (CH2)3-OH);
1d: 4-деметокси-N-(2-гидроксиэтил)даунорубицин
(R1 = R2 = R3 = H, A = OH, B = H, R4 = C(H2)2-OH);
1e: N,N-бис(2-гидроксиэтил) даунорубицин
(R1 = OCH3, R2 = H, A = OH, B = H, R3 = R4 = (CH2)2-OH);
1f: N,N-бис-(2-гидроксиэтил) доксорубицин
(R1 = OCH3, R2 = OH, A = OH, B = H, R3 = R4 = (CH2)2-OH);
1g: 4-деметокси-N,N-бис-(2-гидроксиэтил)даунорубицин
(R1 = R2 = H, A = OH, B = H, R3 = R4 = (CH2)2-OH);
1h: 4-деметокси-4'-O-метансульфонил-N,N-бис-(2-хлорэтил) даунорубицин
(R1 = R2 = H, A = OSO2CH3, B = H, R3 = R4 = (CH2)2-Cl);
1i: 4-деметокси-N,N-бис-(2-хлорэтил) даунорубицин
(R1 = R2 = H, A = OH, B = H, R3 = R4 = (CH2)2-Cl)
1j: 4'-O-метансульфонил-N,N-бис-(2-хлорэтил) даунорубицин
(R1 = OCH3, R2 = H, A = OSO2CH3, B = H, R3 = R4 = (CH2)2-Cl);
1k: N,N-бис-(2-хлорэтил) даунорубицин
(R1 = OCH3, R2 = H, A = OH, B = H, R3 = R4(CH2)2-Cl);
1l: 4'-эпи-4'-O-метансульфонил-N,N-бис-(2-хлорэтил) даунорубицин
(R1 = OCH3, R2 = H, A = H, B = OSO2CH3, R3 = R4(CH2)2-Cl);
(R1 = OCH3, R2 = H, A = H, B = OH, R3 = R4 = (CH2)2-Cl);
1n: 4-деметокси-4'-эпи-4'-O-метансульфонил-N, N-бис(2-хлорэтил) даунорубицин
[R1 = R2 = H, A = H, B = OSO2CH3, R3 = R4 = (CH2)2-Cl];
1o: N,N-бис-(2-хлорэтил) доксорубицин
[R1 = OCH3, R2 = OH, A = OH, B = H, R3 = R4 = (CH2)3-Cl]
и фармацевтически приемлемые их соли, такие как гидрохлоридная соль.
1a: N-(3-гидроксипропил) даунорубицин
(R1 = OCH3, R2 = R3 = H, A = OH, B = H, R4 = (CH2)3-OH);
1b: N-(3-гидроксипропил) доксорубицин
(R1 = OCH3, R2 = OH, R3 = H, A = OH, B = H, R4 = (CH2)3-OH);
1c: N,N-бис(3-гидроксипропил) даунорубицин
(R1 = OCH3, R2 = H, A = OH, B = H, R3 = R4 = (CH2)3-OH);
1d: 4-деметокси-N-(2-гидроксиэтил)даунорубицин
(R1 = R2 = R3 = H, A = OH, B = H, R4 = C(H2)2-OH);
1e: N,N-бис(2-гидроксиэтил) даунорубицин
(R1 = OCH3, R2 = H, A = OH, B = H, R3 = R4 = (CH2)2-OH);
1f: N,N-бис-(2-гидроксиэтил) доксорубицин
(R1 = OCH3, R2 = OH, A = OH, B = H, R3 = R4 = (CH2)2-OH);
1g: 4-деметокси-N,N-бис-(2-гидроксиэтил)даунорубицин
(R1 = R2 = H, A = OH, B = H, R3 = R4 = (CH2)2-OH);
1h: 4-деметокси-4'-O-метансульфонил-N,N-бис-(2-хлорэтил) даунорубицин
(R1 = R2 = H, A = OSO2CH3, B = H, R3 = R4 = (CH2)2-Cl);
1i: 4-деметокси-N,N-бис-(2-хлорэтил) даунорубицин
(R1 = R2 = H, A = OH, B = H, R3 = R4 = (CH2)2-Cl)
1j: 4'-O-метансульфонил-N,N-бис-(2-хлорэтил) даунорубицин
(R1 = OCH3, R2 = H, A = OSO2CH3, B = H, R3 = R4 = (CH2)2-Cl);
1k: N,N-бис-(2-хлорэтил) даунорубицин
(R1 = OCH3, R2 = H, A = OH, B = H, R3 = R4(CH2)2-Cl);
1l: 4'-эпи-4'-O-метансульфонил-N,N-бис-(2-хлорэтил) даунорубицин
(R1 = OCH3, R2 = H, A = H, B = OSO2CH3, R3 = R4(CH2)2-Cl);
(R1 = OCH3, R2 = H, A = H, B = OH, R3 = R4 = (CH2)2-Cl);
1n: 4-деметокси-4'-эпи-4'-O-метансульфонил-N, N-бис(2-хлорэтил) даунорубицин
[R1 = R2 = H, A = H, B = OSO2CH3, R3 = R4 = (CH2)2-Cl];
1o: N,N-бис-(2-хлорэтил) доксорубицин
[R1 = OCH3, R2 = OH, A = OH, B = H, R3 = R4 = (CH2)3-Cl]
и фармацевтически приемлемые их соли, такие как гидрохлоридная соль.
Соединения данного изобретения могут быть получены несколькими методами, исходя из соединений формулы 3
где
R1, A и B есть такие, как определено выше для формулы 1, R6 есть водород, гидроксильная группа или кислотно-чувствительная маскирующая группа для гидроксигруппы. Примеры подходящих защищающих групп включают группы, описанные в Международной заявке на патент PCT/EP91/01449, опубликованной как W092/02255, которая основана на заявке на Пат. Великобритании 9017024,2, поданной 3.8.1990 под названием "New Linker for Bioactive Agents".
где
R1, A и B есть такие, как определено выше для формулы 1, R6 есть водород, гидроксильная группа или кислотно-чувствительная маскирующая группа для гидроксигруппы. Примеры подходящих защищающих групп включают группы, описанные в Международной заявке на патент PCT/EP91/01449, опубликованной как W092/02255, которая основана на заявке на Пат. Великобритании 9017024,2, поданной 3.8.1990 под названием "New Linker for Bioactive Agents".
Примеры исходных соединений формулы 3 включают даунорубицин [3a : R1 = OCH3, R2 = H, A = OH, B = H], 4-деметокси-даунорубицин [3b : R1 = OCH3, R2 = H, A = OH, B = H], доксорубицин [3c : R1 = OCH3, R2 = OH, A = OH, B = H], 4-деметокси-4'-эпи-даунорубицин [3d : R1 = R2 = H, A = H, B = OH], 4'-эпи-даунорубицин [3e : R1 = OCH3, R2 = H, A = H, B = OH] или маскированное производное доксорубицина при C-14.
Соединения общей формулы 1 могут быть получены алкилированием аминогруппы сахарной части, используя обычные методы. Например, моно 2- или 3-гидркосиалкиламино производные, которые представляют собой соединения формулы 1, определенные выше, в которых R1 и R4 такие, как определено выше, где X есть гидрокси группа, могут быть получены способом, включающим
(i) взаимодействие соединения формулы 3, определенного выше, причем соединение формулы 3 растворяют в полярном апротонном растворителе, с алкилирующим агентом общей формулы 4
X - (CH2)n - Гал
где
n есть 2 или 3; X - гидрокси и Гал является галогеном,
и при необходимости (ii) очистку полученных антрациклиновых гликозидов формулы 1 на хроматографической колонке; и/или, при необходимости,
(iii) превращение антрациклинового гликозида формулы 1 в его фармацевтически пригодную кислую соль присоединения. Антрациклиновый гликозид формулы 1 может быть превращен в его гидрохлоридную соль, например, обработкой безводным хлористым водородом.
(i) взаимодействие соединения формулы 3, определенного выше, причем соединение формулы 3 растворяют в полярном апротонном растворителе, с алкилирующим агентом общей формулы 4
X - (CH2)n - Гал
где
n есть 2 или 3; X - гидрокси и Гал является галогеном,
и при необходимости (ii) очистку полученных антрациклиновых гликозидов формулы 1 на хроматографической колонке; и/или, при необходимости,
(iii) превращение антрациклинового гликозида формулы 1 в его фармацевтически пригодную кислую соль присоединения. Антрациклиновый гликозид формулы 1 может быть превращен в его гидрохлоридную соль, например, обработкой безводным хлористым водородом.
Предпочтительно галогеном в формуле 4 является иод или бром. Полярный апротонный растворитель является предпочтительно сухим и представляет собой, например, диметилформамид или ацетонитрил. Реакцию обычно проводят при температуре от 20 до 30oC, обычно в течение периода времени от четырех до двадцати четырех часов. Стадию очистки (ii) обычно проводят на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь метиленхлорид : метанол (80 : 20 об/об).
Бис-2- или 3-гидрокси-алкиламино производные, которые представляют собой соединения формулы 1, определенные выше, в которых R3 и R4 являются группой формулы 2, как определено выше, где X есть гидрокси группа, могут быть получены вышеописанным способом.
Бис-2-гидроксиэтиламино соединения общей формулы 1 могут быть также получены способом, включающем (i) взаимодействие соединения формулы 3, описанного выше, предпочтительно в виде свободного основания, с этиленоксидом, и при необходимости (ii) очистку образовавшегося антрациклинового гликозида формулы 1, на хроматографической колонке; и/или при необходимости (iii) превращение антрациклинового гликозида формулы 1 в его фармацевтически пригодную кислую соль присоединения. Предпочтительно соединение формулы 3 сначала растворяют в растворителе, включающем метанол и метиленхлорид. Обычно стадию (i) проводят в темноте, и при начальной температуре около -40oC. Затем температуру обычно медленно повышают до комнатной температуры. Обычно реакционную смесь оставляют при комнатной температуре в течение 3 дней.
Антрациклиновые гликозиды общей формулы 1, определенные выше, в которых R2 есть водород и один или оба R3 и R4 представляют собой группу формулы (CH2)n-OSO2R5, определенную выше, могут быть получены способом, включающем обработку соответствующих моно- или бис-гидроксиаминопроизводных формулы 1 сульфонилхлоридом формулы 5
Cl-SO2R5,
где
R5 представляет собой остаток, определенный выше;
и при необходимости (ii) очистку образовавшегося антрациклинового гликозида формулы 1 на хроматографической колонке. Обычно стадию (i) проводят в апротонном растворителе, таком как метиленхлорид. Обычно ее проводят в присутствии третичного амина, такого как триэтиламин или пиридин.
Cl-SO2R5,
где
R5 представляет собой остаток, определенный выше;
и при необходимости (ii) очистку образовавшегося антрациклинового гликозида формулы 1 на хроматографической колонке. Обычно стадию (i) проводят в апротонном растворителе, таком как метиленхлорид. Обычно ее проводят в присутствии третичного амина, такого как триэтиламин или пиридин.
Также можно получить антрациклиновые гликозидные производные общей формулы 1, в которых R2 является гидроксигруппой из соответствующих моно или бис-гидроксиамино соединений формулы 1, и эту C-14 гидрокси группу, R2 = OH, маскируют кислотно-чувствительной защищающей группой. Путем кислотной обработки последнего в мягких условиях получают желаемый сульфонилалкиламиноантрациклин.
Соединения общей формулы 1, в которых X есть галоид, можно получить по способу, включающему (i) растворение антрациклинового гликозида формулы 1, определенного выше, в котором один или оба R3 и R4 являются группой формулы OSO2R5, где R5 есть алкильная или арильная группа, в апротонном растворителе, и взаимодействие образовавшегося раствора с соответствующей солью галогенида и при необходимости (ii) очистку полученного антрациклинового гликозида на хроматографической колонке; и/или, при необходимости (iii) выделение требуемого соединения в виде соответствующего гидрогалогенида. Когда X есть хлор, соответствующая хлорная соль может быть, например, хлоридом пиридиния или хлоридом н-тетрабутиламмония. Апротонным растворителем, например, является ацетон или диметилформамид. Реакцию обычно проводят при комнатной температуре.
Антрациклиновые гликозиды общей формулы 1, определенные выше, в которых X есть хлор, R2 есть водород, оба A и B являются водородом или один из A или B является группой - OSO2R5, в которой R5 такая, как описана выше, могут быть получены способом, включающим (i) обработку соответствующего моно или би-гидроксиалкиламино производного формулы 1, описанного выше, в сухом пиридине, сульфонилхлоридом формулы 5; и при необходимости (ii) очистку образовавшегося антрациклинового гликозида на хроматографической колонке; и/или при необходимости (iii) выделение требуемого соединения в виде соответствующего гидрогалогенида. Обычно стадию (i) проводят в темноте и при температуре 0oC. Обычно ее проводят в атмосфере азота. Температуру поддерживают при 0oC в течение вплоть до 16 часов.
Можно также получить антрациклиновые гликозидные производные общей формулы 1, в которых R2 является гидроксильной группой из соответствующих моно или бис-гидрoксиалкиламино соединений формулы 1, и эту C-14 гидроксигруппу, R2 = OH, маскируют кислотно-чувствительной защищающей группой. Путем кислотной обработки в мягких условиях последнего получают требуемое хлоралкиламино антрациклиновое производное.
Соединения данного изобретения имеют активность в качестве противоопухолевых агентов. Млекопитающее, например человека, можно лечить способом, включающем введение ему оральным или парентеральным путем фармацевтически эффективного количества антрациклинового гликозида формулы 1, определенного выше, или его фармацевтически пригодной кислой соли присоединения.
Изобретение обеспечивает также фармацевтическую композицию, включающую фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель и в качестве активного начала антрациклиновый гликозид формулы 1, или его фармацевтчиески пригодную соль. Могут использоваться обычные носители или разбавители. Композиция может быть сформулирована и применяться, например, внутривенно обычным способом.
Следующие примеры иллюстрируют данное изобретение, не ограничивая его.
Пример 1. Получение: N-(3-гидроксипропил)даунорубицина
[R1 = OCH3, R2OR3 = H, A = OH, B = H, R4(CH2)3-OH] (1a)
К раствору даунорубицина (3a) (0,2 г, 0,38 ммоль) в безводном диметилформамиде (2 мл) добавляют 3-бром-1-пропанол [4 : X = OH, Гал = Br, n = 3] (200 мкл, 2,16 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота и перемешивание продолжают в течение пяти дней.
[R1 = OCH3, R2OR3 = H, A = OH, B = H, R4(CH2)3-OH] (1a)
К раствору даунорубицина (3a) (0,2 г, 0,38 ммоль) в безводном диметилформамиде (2 мл) добавляют 3-бром-1-пропанол [4 : X = OH, Гал = Br, n = 3] (200 мкл, 2,16 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота и перемешивание продолжают в течение пяти дней.
После этого растворитель удаляют в вакууме; неочищенное масло растворяют в метиленхлориде (10 мл) и добавляют ангидрид трифторуксусной кислоты (425 мкл, 3 ммоль). Смесь перемешивают в течение одного часа при 0oC и затем выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические экстракты промывают водой и органический растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенное масло растворяют в метаноле (50 мл) и перемешивают в течение одного часа при 40oC, концентрируют до небольшого объема и очищают с помощью флеш-хроматографии на колонке с кремниевой кислотой, используя в качестве элюирующей системы смесь метанола и метиленхлорида (10/90 по объему), получая после обработки метанольной безводной соляной кислотой названное соединение 1a (0,12 г, выход 54%) в виде гидрохлоридной соли.
ТСХ на кизельгуровой пластине F254 (Merck), элюирующая система: метиленхлорид, метанол, уксусная кислота, вода (80:20, 7:3 по объему)
Rf = 0,42
FD - MC : м/e 569 (M+)
1ПМР (200 МГц, DMCOd6) δ : 1,16 (д, J = 6,4 Гц, 3H, CH3-5'); 1,5 - 1,8 (м, 4H, CH2CH2, CH2-2'); 2,15 (м, 2H, CH2-8); 2,25 (с, 3H, COCH3); 2,6 - 2,9 (м, 2H, CH2NH); 2,99, 2,89 (ABк, J = 18,0 Гц, 2H, CH2-10); 3,31 (м, 1H, H-3'); 3,41 (м, 2H, CH2-OH); 3,63 (м, 1H, H-4'); 3,92 (с, 3H, OCH3); 4,14 (к, J = 6,4 Гц, 1H, H-5'); 4,96 (м, 1H, H-7); 5,29 (м, 1H, H-1); 5,49 (с, 1H, OH-9); 7,6 - 7,9 (м, 3H, ароматические H-ы).
Rf = 0,42
FD - MC : м/e 569 (M+)
1ПМР (200 МГц, DMCOd6) δ : 1,16 (д, J = 6,4 Гц, 3H, CH3-5'); 1,5 - 1,8 (м, 4H, CH2CH2, CH2-2'); 2,15 (м, 2H, CH2-8); 2,25 (с, 3H, COCH3); 2,6 - 2,9 (м, 2H, CH2NH); 2,99, 2,89 (ABк, J = 18,0 Гц, 2H, CH2-10); 3,31 (м, 1H, H-3'); 3,41 (м, 2H, CH2-OH); 3,63 (м, 1H, H-4'); 3,92 (с, 3H, OCH3); 4,14 (к, J = 6,4 Гц, 1H, H-5'); 4,96 (м, 1H, H-7); 5,29 (м, 1H, H-1); 5,49 (с, 1H, OH-9); 7,6 - 7,9 (м, 3H, ароматические H-ы).
Пример 2. Получение: N,N-бис (3-гидроксипропил)даунорубицина
[R1 = OCH3, R2 = H, A = OH, B = H, R3 = R4 = (CH2)2-OH] (1c)
Названное соединение получают, выдерживая даунорубицин (3a) (0,2 г, 0,38 ммоль) и 3- бром-1-пропанол (200 мкл, 2,16 ммоль) в безводном диметилформамиде в течение трех недель в атмосфере азота. После этого растворитель удаляют в вакууме и неочищенное масло очищают с помощью флеш-хроматографии на колонке с кремниевой кислотой, используя в качестве элюирующей системы смесь метанола и метиленхлорида (10/90 по объему), получая после обработки метанольной безводной соляной кислотой N,N-бис (3-гидроксипропил)-даунорубицин (1c) (0,10 г, выход 50%) в виде гидрохлоридной соли.
[R1 = OCH3, R2 = H, A = OH, B = H, R3 = R4 = (CH2)2-OH] (1c)
Названное соединение получают, выдерживая даунорубицин (3a) (0,2 г, 0,38 ммоль) и 3- бром-1-пропанол (200 мкл, 2,16 ммоль) в безводном диметилформамиде в течение трех недель в атмосфере азота. После этого растворитель удаляют в вакууме и неочищенное масло очищают с помощью флеш-хроматографии на колонке с кремниевой кислотой, используя в качестве элюирующей системы смесь метанола и метиленхлорида (10/90 по объему), получая после обработки метанольной безводной соляной кислотой N,N-бис (3-гидроксипропил)-даунорубицин (1c) (0,10 г, выход 50%) в виде гидрохлоридной соли.
ТСХ на кизельгуровой пластине F254 (Merck), элюирующая система : метиленхлорид, метанол, уксусная кислота, вода (30:4:1:0,5 по объему) Rf = 0,14.
FD - MC : м/e 627 (M+)
1ПМР (200 МГц, CDCl3) δ : 1,29 (д, J = 6,4 Гц, 3H, CH3-5'); 1,8 - 1,5 (М, 5H: 2xNHCH2CH2, H-2' экв); 2,04 (м, 1H, H-2', акс); 2,09 (М, 1H, H-8 акт); 2,34 (м, 1H, H-8 экв); 2,41 (с, 3H, COCH3); 2,5 - 2,9 (М, 5H, 2xNHCH2, H-3'); 2,95 (д, J = 19,0 Гц, 1H, H-10 акс); 3,21 (дд, J = 1,5 19,0 Гц, 1H, H-10 экв.); 3,8 - 3,6 (м, 5H, 2xCH2OH, H-4'); 4,07 (с, 3H, OCH3; 4,09 (к, J = 6,4 Гц, 1H, H-5'); 5,29 (м, 1H, H-7); 5,57 (д, J = 3,3 Гц, 1H, H-1'); 7,38 (д, J = 8,4 Гц, 1H, H-3); 7,77 (дд, J = 7,4, 8,4 Гц, 1H, H-2); 8,01 (д, J = 7,4 Гц, 1H, H-1); 14,0, 13,0 (широкие сигналы, 2H, 2x фенольные - OH).
1ПМР (200 МГц, CDCl3) δ : 1,29 (д, J = 6,4 Гц, 3H, CH3-5'); 1,8 - 1,5 (М, 5H: 2xNHCH2CH2, H-2' экв); 2,04 (м, 1H, H-2', акс); 2,09 (М, 1H, H-8 акт); 2,34 (м, 1H, H-8 экв); 2,41 (с, 3H, COCH3); 2,5 - 2,9 (М, 5H, 2xNHCH2, H-3'); 2,95 (д, J = 19,0 Гц, 1H, H-10 акс); 3,21 (дд, J = 1,5 19,0 Гц, 1H, H-10 экв.); 3,8 - 3,6 (м, 5H, 2xCH2OH, H-4'); 4,07 (с, 3H, OCH3; 4,09 (к, J = 6,4 Гц, 1H, H-5'); 5,29 (м, 1H, H-7); 5,57 (д, J = 3,3 Гц, 1H, H-1'); 7,38 (д, J = 8,4 Гц, 1H, H-3); 7,77 (дд, J = 7,4, 8,4 Гц, 1H, H-2); 8,01 (д, J = 7,4 Гц, 1H, H-1); 14,0, 13,0 (широкие сигналы, 2H, 2x фенольные - OH).
Пример 3. Получение N,N-бис-(2-гидроксиэтил) доксорубицина
[R1 = OCH3, R2 = OH, A = OH, B = H, R3 = R4 = (CH2)2-OH] (1f)
Смесь доксорубина (3c) (0,15 г, 0,258 ммоль), метанола и метиленхлорида (25 мл, 1:1 по объему) выливают в хорошо закрытый круглодонный сосуд, охлаждают при - 40oC и добавляют этиленоксид (15 мл). Реакционную смесь медленно доводят до комнатной температуры и выдерживают в течение двух дней в темноте. После этого удаляют растворители при пониженном давлении и остаток очищают с помощью флеш-хроматографии на колонке с кремниевой кислотой, используя в качестве элюирующей системы смесь метиленхлорида и метанола (80:20 по объему). Названное соединение 1f (0,1 г, выход 60%) превращают в гидрохлоридную соль путем обработки метанольной безводной соляной кислотой. ТСХ на кизельгуровой пластине F254 (Merck), элюирующая система : метиленхлорид, метанол, уксусная кислота, вода (80:20:7:3 по объему)
Rf=0,36.
[R1 = OCH3, R2 = OH, A = OH, B = H, R3 = R4 = (CH2)2-OH] (1f)
Смесь доксорубина (3c) (0,15 г, 0,258 ммоль), метанола и метиленхлорида (25 мл, 1:1 по объему) выливают в хорошо закрытый круглодонный сосуд, охлаждают при - 40oC и добавляют этиленоксид (15 мл). Реакционную смесь медленно доводят до комнатной температуры и выдерживают в течение двух дней в темноте. После этого удаляют растворители при пониженном давлении и остаток очищают с помощью флеш-хроматографии на колонке с кремниевой кислотой, используя в качестве элюирующей системы смесь метиленхлорида и метанола (80:20 по объему). Названное соединение 1f (0,1 г, выход 60%) превращают в гидрохлоридную соль путем обработки метанольной безводной соляной кислотой. ТСХ на кизельгуровой пластине F254 (Merck), элюирующая система : метиленхлорид, метанол, уксусная кислота, вода (80:20:7:3 по объему)
Rf=0,36.
FD = MC : м/е 631 (М+)
1ПМР (200 МГц, DMCOd6) δ : 1,13 (д, J=6,6 Гц, 3H, CH3-5'); 1,53 (м, 1H, H-2' экв); 1,94 (м, 1H, H -2'акс); 2,16 (м, 2Н CH2-8); 2,65 (м, 4H, N(CH2CH2OH)2; 2,82 (м, 1H, H-3'); 2,98 (м, 2H, CH2-10); 3,33 (м, 4H, N(CH2CH2OH)2; 3,57 (м, 1H, H-4'); 4,00 (c, 3H, OCH3-4); 4,02 (дд, J = <2, 6,6 Гц, 1H, H-5'); 4,35 (шм, 3H, OH-4', N(CH2CH2OH)2); 4,56 (м, 2H, CH2-14); 4,84 (т, J = 6,2 Гц, 1H, OH-14); 4,98 (м, 1H, H-7); 5,30 (м, 1H, H-1'); 5,40 (с, 1H, OH-9); 7,67 (м, 1H, H-2); 7,93 (м, 2H, H-1, H-3); 13,28 (шс, 1H, OH-11); 14,06 (с, 1H, OH-6).
1ПМР (200 МГц, DMCOd6) δ : 1,13 (д, J=6,6 Гц, 3H, CH3-5'); 1,53 (м, 1H, H-2' экв); 1,94 (м, 1H, H -2'акс); 2,16 (м, 2Н CH2-8); 2,65 (м, 4H, N(CH2CH2OH)2; 2,82 (м, 1H, H-3'); 2,98 (м, 2H, CH2-10); 3,33 (м, 4H, N(CH2CH2OH)2; 3,57 (м, 1H, H-4'); 4,00 (c, 3H, OCH3-4); 4,02 (дд, J = <2, 6,6 Гц, 1H, H-5'); 4,35 (шм, 3H, OH-4', N(CH2CH2OH)2); 4,56 (м, 2H, CH2-14); 4,84 (т, J = 6,2 Гц, 1H, OH-14); 4,98 (м, 1H, H-7); 5,30 (м, 1H, H-1'); 5,40 (с, 1H, OH-9); 7,67 (м, 1H, H-2); 7,93 (м, 2H, H-1, H-3); 13,28 (шс, 1H, OH-11); 14,06 (с, 1H, OH-6).
Пример 4. Получение 4-деметокси-N,N-бис-(2-гидроксиэтил) даунорубицина
[R1 = R2 = H, A = OH, B = H, R3 = R4 = (CH2)2 - OH (1g)
Свободное основание 4-деметоксидаунорубицин (3b) (0,23 г, 0,5 ммоль) превращают в названное соединение 1g, следуя методике, описанной в примере 3. Выход: 0,15 г в виде гидрохлоридной соли после обработки метанольной безводной соляной кислотой.
[R1 = R2 = H, A = OH, B = H, R3 = R4 = (CH2)2 - OH (1g)
Свободное основание 4-деметоксидаунорубицин (3b) (0,23 г, 0,5 ммоль) превращают в названное соединение 1g, следуя методике, описанной в примере 3. Выход: 0,15 г в виде гидрохлоридной соли после обработки метанольной безводной соляной кислотой.
ТСХ на кизельгуровой пластине F254 (Merck), элюирующая система: метиленхлорид, метанол, уксусная кислота, вода (80:20:7:3 по объему)
Rf = 0,28
FD = MC : м/е 585 (M+)
1ПМР (200 МГц, DMCOd6) δ :
1611 (д, J = 6,6 Гц, 3H, CH3-5'); 1,55 (м, 1H, H-2'ед) : 1,93 (м, 1H, H-2 акс); 2,17 (м, 2H, CH2-8); 2,26 (c, 3H, COCH3); 2,65 (м, 4H, N(CH2CH2OH)2); 2,82 (м, 1H, H-3'); 2,99 (м, 2H, CH2-10); 3,30 (м, 4H, (CH2CH2OH)2; 3,59 (м, 1H, H-4'); 4,06 (дк, J =< 2, 6,6 Гц, 1H, H-5'); 4,35 [шм, 3H, OH-4', N(CH2CH2OH)2]; 4,98 (м, 1H, H-7); 5,30 (М: 1H, OH-9); 8,00 (м, 2H, H-2, H-3); 8,30 (м, 2H, H-1, H-4); 13,35 (c, 1H, OH-11); 13,55 (c, OH-6).
Rf = 0,28
FD = MC : м/е 585 (M+)
1ПМР (200 МГц, DMCOd6) δ :
1611 (д, J = 6,6 Гц, 3H, CH3-5'); 1,55 (м, 1H, H-2'ед) : 1,93 (м, 1H, H-2 акс); 2,17 (м, 2H, CH2-8); 2,26 (c, 3H, COCH3); 2,65 (м, 4H, N(CH2CH2OH)2); 2,82 (м, 1H, H-3'); 2,99 (м, 2H, CH2-10); 3,30 (м, 4H, (CH2CH2OH)2; 3,59 (м, 1H, H-4'); 4,06 (дк, J =< 2, 6,6 Гц, 1H, H-5'); 4,35 [шм, 3H, OH-4', N(CH2CH2OH)2]; 4,98 (м, 1H, H-7); 5,30 (М: 1H, OH-9); 8,00 (м, 2H, H-2, H-3); 8,30 (м, 2H, H-1, H-4); 13,35 (c, 1H, OH-11); 13,55 (c, OH-6).
Пример 5. Получение N,N-бис (2-гидроксиэтил) даунорубицина
[R1 = OCH3, R2 = H, A = OH, B = H, R3 = R4 = (CH2)2 - OH] (1e)
Названное соединение 1e получают из даунорубицина (3а), следуя такой же методике, как описано в примере 4.
[R1 = OCH3, R2 = H, A = OH, B = H, R3 = R4 = (CH2)2 - OH] (1e)
Названное соединение 1e получают из даунорубицина (3а), следуя такой же методике, как описано в примере 4.
ТСХ на кизельгуровой пластине F254 (Merck), элюирующая система:
метиленхлорид, метанол, уксусная кислота, вода (80:20:7:3 по объему)
Rf = 0,28
MC : м/е 615 (M+)
Пример 6. Получение 4-деметокси-4'-O-метансульфонил-N, N-бис(2-хлорэтил)-даунорубицина
[R1 = R2 = H, A = OSO2CH3, B = H, R3 = R4 = (CH2)2-Cl] (1h)
4-деметокси-бис(2-гидроксиэтил) даунорубицин (1g) (0,3 г, 0,5 ммоль), полученный, как описано в примере 4, растворяют в сухом пиридине (15 мл), охлажденном до 0o, и добавляют метансульфонил хлорид (1 мл) и выдерживают в течение ночи при 0oC при перемешивании в атмосфере азота. После этого реакционную смесь выливают в воду со льдом и экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают холодной водой, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют под пониженным давлением. Неочищенное вещество очищают с помощью флеш-хроматографии на колонке с кремниевой кислотой, используя в качестве элюирующей системы смесь метиленхлорида и ацетона (97:3 по объему), получая названное соединение 1 h (0,1 г, выход 30%).
метиленхлорид, метанол, уксусная кислота, вода (80:20:7:3 по объему)
Rf = 0,28
MC : м/е 615 (M+)
Пример 6. Получение 4-деметокси-4'-O-метансульфонил-N, N-бис(2-хлорэтил)-даунорубицина
[R1 = R2 = H, A = OSO2CH3, B = H, R3 = R4 = (CH2)2-Cl] (1h)
4-деметокси-бис(2-гидроксиэтил) даунорубицин (1g) (0,3 г, 0,5 ммоль), полученный, как описано в примере 4, растворяют в сухом пиридине (15 мл), охлажденном до 0o, и добавляют метансульфонил хлорид (1 мл) и выдерживают в течение ночи при 0oC при перемешивании в атмосфере азота. После этого реакционную смесь выливают в воду со льдом и экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают холодной водой, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют под пониженным давлением. Неочищенное вещество очищают с помощью флеш-хроматографии на колонке с кремниевой кислотой, используя в качестве элюирующей системы смесь метиленхлорида и ацетона (97:3 по объему), получая названное соединение 1 h (0,1 г, выход 30%).
ТСХ на кизельгуровой пластине F254 (Merck), элюирующая система:
метиленхлорид, ацетон (20:1) по объему) Rf = 0,48
MC : м/е 680 (М+)
1ПМР (200 МГц, CDC I3) δ : 1,35 (д, J = 6,5 Гц, 3H, CH3-5'); 1,8 - 2,4 (м, 4H, H-2'экв H-2'акс, H-8акс, H-8экв; 2,42 (c, 3H, CH3-CO); 3,06 (т, 4H, J = 7,1 Гц, CH2-N-CH2); 3,17 (м, 1H, H-3); 3,43 (м, 4H, 2xCH2-Cl); 4,16 (м, 1H, H-5'); 4,40 (c, 1H, OH-9); 4,91 (c, 1H, H-4'); 5,30 (дд, J = 2,1, 3,7 Гц, 1Н, H-7); 5,60 (д, 1H, J = 3,4 Гц, H-1'); 7,85 (м, 2H, H-2, H-3); 8,37 (м, 2H, H-1, H-4); 13,55 (c, 1H, OH-11); 13,64 (c, 1H, OH-6).
метиленхлорид, ацетон (20:1) по объему) Rf = 0,48
MC : м/е 680 (М+)
1ПМР (200 МГц, CDC I3) δ : 1,35 (д, J = 6,5 Гц, 3H, CH3-5'); 1,8 - 2,4 (м, 4H, H-2'экв H-2'акс, H-8акс, H-8экв; 2,42 (c, 3H, CH3-CO); 3,06 (т, 4H, J = 7,1 Гц, CH2-N-CH2); 3,17 (м, 1H, H-3); 3,43 (м, 4H, 2xCH2-Cl); 4,16 (м, 1H, H-5'); 4,40 (c, 1H, OH-9); 4,91 (c, 1H, H-4'); 5,30 (дд, J = 2,1, 3,7 Гц, 1Н, H-7); 5,60 (д, 1H, J = 3,4 Гц, H-1'); 7,85 (м, 2H, H-2, H-3); 8,37 (м, 2H, H-1, H-4); 13,55 (c, 1H, OH-11); 13,64 (c, 1H, OH-6).
Пример 7. Биологические испытания 4-деметокси-4'-O-метансульфонил-N,N-бис (2-хлорэтил) даунорубицин (соединение 1h) испытывают "in vitro" как ингибитор роста колоний двух линий человеческих клеток: LoVo (колония аденокарцинома) и LoXo/DX (колония аденокарцинома, устойчивая к доксорубицину) в сравнении с 4-деметокси-даунорубицином (3b) и доксорубицином (3с) (таблица 1). При сравнении с 4-деметоксидаунорубицином и доксорубицином для соединения Ih наблюдают поразительно более высокую активность по линии доксорубицин-резистентных клеток.
Соединение 1h также оценивают "in vivo" против Р388 мышиных лейкозов, чувствительных (таблица 2) и резистентных к доксорубицину (gohnson). При испытании при стойком лейкозе соединение 1 показывает высокую активность (таблица 3).
Примеры на композицию
Пример 8. 4-деметокси-4'-O-метансульфонил-N,N-бис(2-хлорэтил)-даунорубицин (1h), полученный по примеру 6, растворяют в смеси Кремофора фирмы Басф (Cremofor EL) и этанола в объемном соотношении 6,5:3,5. Концентрация активного вещества составляет 1 мг/мл. Полученная композиция проявляет стабильность, равную 95,1% при 4oC в течение 7 суток.
Пример 8. 4-деметокси-4'-O-метансульфонил-N,N-бис(2-хлорэтил)-даунорубицин (1h), полученный по примеру 6, растворяют в смеси Кремофора фирмы Басф (Cremofor EL) и этанола в объемном соотношении 6,5:3,5. Концентрация активного вещества составляет 1 мг/мл. Полученная композиция проявляет стабильность, равную 95,1% при 4oC в течение 7 суток.
Пример 9. 4-деметокси-4'-O-метансульфонил-N,N-бис(2-хлорэтил)-даунорубицин (1h), полученный по примеру 6, растворяют в N,N-диметилацетамиде; концентрация активного вещества составляет 5 мг/мл. Полученная композиция проявляет стабильность, равную 95,1% при 4oC в течение 15 суток.
Эксперимент
Производные антрациклина формулы 1 по изобретению, в которых NR3R4 является бис(2-галогеналкильной) группой и которые представляют собой 4-деметокси-3'-N, N-бис(2-хлорэтил)даунорубицин (1i), 3'-N, N-бис(2-хлорэтил)даунорубицин (1k) и соответствующие 4'-O-метансульфонильные производные, в частности 4-деметокси-4'-O-метансульфонил-3'-N,N-бис(2-хлорэтил)даунорубицин (1h) и 4'-O-метансульфонил-3'-N,N-бис(2-хлорэтил)даунорубицин (1j), испытывали in vitro в качестве ингибитора роста колоний двух линий клеток человека: LoVo (аденокарцинома) и LoVo/DX (соответствующая сублиния, устойчивая к доксорубицину) в сравнении с 4-деметокси-даунорубицином (3b) и доксорубицином (3c) (таблица 4 и 4a)
У бис(2-галогеналкил)антрациклина были отмечены более высокая активность в отношении доксорубицин-резистентной линии клеток и низкий индекс резистентности по сравнению с соединениями 3b и 3c (таблицы 4).
Производные антрациклина формулы 1 по изобретению, в которых NR3R4 является бис(2-галогеналкильной) группой и которые представляют собой 4-деметокси-3'-N, N-бис(2-хлорэтил)даунорубицин (1i), 3'-N, N-бис(2-хлорэтил)даунорубицин (1k) и соответствующие 4'-O-метансульфонильные производные, в частности 4-деметокси-4'-O-метансульфонил-3'-N,N-бис(2-хлорэтил)даунорубицин (1h) и 4'-O-метансульфонил-3'-N,N-бис(2-хлорэтил)даунорубицин (1j), испытывали in vitro в качестве ингибитора роста колоний двух линий клеток человека: LoVo (аденокарцинома) и LoVo/DX (соответствующая сублиния, устойчивая к доксорубицину) в сравнении с 4-деметокси-даунорубицином (3b) и доксорубицином (3c) (таблица 4 и 4a)
У бис(2-галогеналкил)антрациклина были отмечены более высокая активность в отношении доксорубицин-резистентной линии клеток и низкий индекс резистентности по сравнению с соединениями 3b и 3c (таблицы 4).
Соединения 1h, 1i, 1j и 1k по настоящему изобретению испытывали in vivo против асцитного Р388 лейкоза мышей (таблицы 5, 5a, 5c), диссеминированного Р388 лейкоза мышей (таблица 5b), диссеминированного P388/DX лейкоза Джонсона (Johnson) и P388/DX лейкоза мышей Шабела (Schabel) (таблицы 6 и 7) в сравнении с соединениями 3b и 3c.
В этих экспериментальных лейкозах мышей производные бис(2-галогеналкил)антрациклина проявили аналогичную или более высокую активность в случае чувствительных к лекарственным средствам моделей Р388 лейкоза, причем исключительно высокой эта активность была в отношении доксорубицин-резистентных Р388 лейкозов.
Противоопухолевая активность соединения 1h по настоящему изобретению оценивали также in vivo в отношении диссеминированного L1210 лейкоза мышей (таблица 8) и диссеминированных L1210 лейкозов, устойчивых к разным противоопухолевым средствам, таких как доксорубицин-резистентный L1210 лейкоз, L1210/DX (таблица 8а), мелфалан-резистентный L1210 лейкоз, L1210/L-PAM (таблица 8b) и цисплатин-резистентный L1210 лейкоз, L1210/cDDP (таблица 8c) в сравнении с соединениями 3b и 3c.
Во всех этих экспериментальных лейкозах мышей соединение 1h характеризовалось более высокой противоопухолевой активностью.
Кроме того, было установлено, что соединение 1h также проявляет активность против интракраниально трансплантированного P388 лейкоза мышей (таблица 9), в то время как у соединений 3b и 3c отсутствовала активность при значении T/C%, равном 90-100.
Соединение lh оказалось активным против доксорубицин-резистентного Р388 лейкоза мышей (лейкоз Джонсона) при пероральном введении (таблице 10).
Производные антрациклина формулы 1 по настоящему изобретению, в которых NR3R4 является N,N-бис(2-гидроксиалкильной) группой и которые представляют собой 4-деметокси-3'-N, N-бис(2-гидроксиэтил)даунорубицин (1g), 3'-N,N-бис(2-гидроксиэтил)даунорубицин (1e) и соответствующие 4'-О-метансульфонильные производные формулы 1, в которой A = CH3SO2O, в частности 4-деметокси-4'-О-метансульфонил-3'-N, N-бис(2-гидроксиэтил)даунорубицин (1qs) и 4'-O-метансульфонил-3'-N,N-бис(2-гидроксиэтил)даунорубицин (1es), испытывали in vitro в отношении линий клеток LoVo и LoVo/DX (таблица 4а) и in vivi в отношении асцитного и диссеминированного Р388 лейкозов (таблицы 5a и 5c).
Было установлено, что эти соединения являются в 2х103 - 8х103 раз менее цитотоксическими, чем соответствующие N,N-бис(2-хлоралкильные) производные при испытании in vitro на клетках LoVo и LoVo/DX.
4'-O-метансульфонильные производные 3'-N,N-бис(2-гидроксиэтильных) производных оказались более активными, чем соответствующие производные, содержащие гидроксильную группу в положении C-4', но менее активными в отношении чувствительных к лекарственным средствам Р388 лейкоза и совершенно инертными к доксорубицинрезистентному Р388 лейкозу (лейкоз Джонсона) T/C% = 100) по сравнению с соответствующими 3'-N,N-бис(2-галогеналкильными) производными.
Производные антрациклинов формулы 1 по настоящему изобретению, в которых NR3R4 является N(2-галогенэтильной) группой и которые представляют собой 4-деметокси-4'-O-метансульфонил-3'-N-(2-хлорэтил)даунорубицин (1p: R1 = R2 = B = H, A = CH3SO2O), 4'-O-метансульфонил-3'-N-)2-хлорэтил)даунорубицин (1q: R1 = OCH3, R2 = B = H, A = CH3SO2O), 4'-O-метансульфонил-3'-N-(2-хлорэтил)доксорубицин (1r: R1 = OCH3, R2 = OH, B = H, A = CH3SO2O) и 4'-O-метансульфонил-3'-N-(2-бромэтил)доксорубицин (1s: R1 = OCH3, R2 = OH, B = H, A = CH3SO2O), проявляли удивительно высокую активность при испытании in vitro на LoVo и LoVo/DX клетках (таблица 4) и оказывали противоопухолевое действие при испытании in vivi против асцитного Р388 лейкоза мышей (таблица 5), диссеминированного Р388 лейкоза мышей (таблица 5b), диссеминированного Р388/DX лейкоза мышей Джонсона и Р388/DX лейкоза мышей Шабела (табл. 6 и 7).
N-монозамещенные производные формулы 1 по настоящему изобретению, имеющие в алкильной цепи гидроксильную группу, которые представляют собой 4-деметокси-3'-N-)2-гидроксиэтил)даунорубицин (1d), 3'-N-(2-гидроксиэтил)даунорубицин (1t: R1 = OCH3, R2 = B = H, A = OH), соответствующие 4'-O-метансульфонильные производные, в частности 4-деметокси-4'-O-метансульфонил-3'-N-(2-гидроксиэтил)даунорубицин (lds: R1=R2=B=H, A=CH3SO2O), 4'-O-метансульфонил-3'-N-(2-гидроксиэтил)даунорубицин (1ts: R1=OCH3, R2=B=H, A= CH3SO2O) и 4'-O-метансульфонил-3'-N-(2-гидроксиэтил)доксорубицин (1A: R1= OCH3, R2= OH, B=H, A=CH3SO2O), испытывали in vitro по линиям клеток LoVo и LoVo/DX (таблица 4a) и in vivo в отношении асцитного и диссеминированного Р388 лейкозов (таблицы 5a и 5c) также в сравнении с 3'-N-(2-гидроксиэтил)доксорубицином (1B: R1= OCH3, R2=OH, B=H), описанным Актоном (Acton) и др. в журнале (Journal of Medicinal Chemictry), которое было выбрано в качестве ближайшего прототипа для соединения lA по настоящему изобретению, поскольку единственным различием между этими двумя соединениямии является наличие в соединении lA метансульфонильной группы в положении 4'-оксигруппы, в то время как соединение lB, представленного Актоном и др., имеет гидроксильную группу.
Было установлено, что 4'-O-метансульфонильные производные 3'-N-(2-гидроксиэтильных) производных являются более активными, чем соответствующие 3'-N-(2-гидроксиэтильные) производные, имеющие гидроксильную группу в положении C-4', но менее активными в отношении чувствительных к лекарственным средствам Р388 лейкозов и инертными к доксорубицин-резистентному Р388 лейкозу (лейкоз Джонсона) (T/C%=100) в сравнении с соответствующими 3'-N-(2-галогеналкильными производными).
Получение 4-деметокси-N-(2-гидроксиэтил)даунорубицина [R1=R2=R3=H, A=OH, B=H, R4=(CH2)2-OH] (1d)
4-Деметоксидаунорубицин (3b) в виде свободного основания (0,23 г, 0,5 ммоль) растворяли в сухом диметилформамиде (10 мл) и в течение 2-х дней при комнатной температуре обрабатывали 1-бромэтанолом (2 мл). После этого реакционную смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали метиленхлоридом (100 мл х 3). Указанное в заголовке соединение 1d (0,3 г) выделяли посредством испарительной хроматографии на колонках из силикагеля, производя элюирование смесью метиленхлорида и метанола (с объемным отношением 98:2), и после обработки безводным раствором хлористо-водородной кислоты в метаноле превращали его в соответствующую хлористо-водородную соль.
4-Деметоксидаунорубицин (3b) в виде свободного основания (0,23 г, 0,5 ммоль) растворяли в сухом диметилформамиде (10 мл) и в течение 2-х дней при комнатной температуре обрабатывали 1-бромэтанолом (2 мл). После этого реакционную смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали метиленхлоридом (100 мл х 3). Указанное в заголовке соединение 1d (0,3 г) выделяли посредством испарительной хроматографии на колонках из силикагеля, производя элюирование смесью метиленхлорида и метанола (с объемным отношением 98:2), и после обработки безводным раствором хлористо-водородной кислоты в метаноле превращали его в соответствующую хлористо-водородную соль.
Тонкослойная хроматография на кизельгуровой пластине F254 (Merck) с использованием в качестве элюирующей системы смеси метиленхлорида, метанола, уксусной кислоты и воды (с объемным отношением 30/4/1/0,5) Rf = 0,32.
Масс-спектр с частотным разделением: m/e 541.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-D6), δ : 1,17 (д, J=6,4 Гц, 3H, CH3-5'); 1,84 (м, 2H, CH2-2'); 2,17 (д, J=4,7 Гц, 2H, CH2-8); 2,25 (с, 3H, COCH3); 2,90 (м, 2H, NH+ CH2CH2OH); 3,69 (м, 1H, H-4'); 4,14 (к, J=6,4 Гц, 1H, H-5'); 4,54, 5,20 (два широких сигнала, 2H, OHCH2 + OH-4'); 5,01 (т, J=4,7 Гц, 1H, H-7); 5,31 (м, 1H, H-1'); 5,42 (с, 1H, OH-9); 8,00 (м, 2H, Н2, H-2 + H-3); 8,30 (м, 2H, H-1 + H-4).
Получение 4-деметокси-N-N-бис(2-хлорэтил)даунорубицина [R1=R2=H, A=OH, B=H, R3=R4=(CH2)2-Cl] (1i)
4-Деметокси-N, N-бис(2-гидроксиэтил)даунорубицин (1 г) (0,52 г, 0,9 ммоль), полученный в соответствии с процедурой, описанной в примере 4, растворяли в смеси метиленхлорида (12 мл) и пиридина (2,2 мл). Реакционную смесь охлаждали при 0oC, промывали аргоном и добавляли мезилхлорид (0,49 мл, 6,3 ммоль). Через 1 час эту смесь выливали в лед, содержащий 0,1 н. водный раствор HCl (200 мл), и экстрагировали метиленхлоридом (300 мл). Органическую фазу концентрировали до небольшого объема (10 мл) при пониженном давлении и обрабатывали ацетоном (20 мл) и хлоридом лития (20 мг). После выдерживания в течение 4 часов при температуре 35oC эту смесь разбавляли метиленхлоридом (200 мл) и промывали водой (100 мл x 2). Указанное в заголовке соединение li (0,2 г) выделяли посредством испарительной хроматографии на колонках из силикагеля, производя элюирование смесью метиленхлорида и ацетона (с объемным отношением 98:2).
4-Деметокси-N, N-бис(2-гидроксиэтил)даунорубицин (1 г) (0,52 г, 0,9 ммоль), полученный в соответствии с процедурой, описанной в примере 4, растворяли в смеси метиленхлорида (12 мл) и пиридина (2,2 мл). Реакционную смесь охлаждали при 0oC, промывали аргоном и добавляли мезилхлорид (0,49 мл, 6,3 ммоль). Через 1 час эту смесь выливали в лед, содержащий 0,1 н. водный раствор HCl (200 мл), и экстрагировали метиленхлоридом (300 мл). Органическую фазу концентрировали до небольшого объема (10 мл) при пониженном давлении и обрабатывали ацетоном (20 мл) и хлоридом лития (20 мг). После выдерживания в течение 4 часов при температуре 35oC эту смесь разбавляли метиленхлоридом (200 мл) и промывали водой (100 мл x 2). Указанное в заголовке соединение li (0,2 г) выделяли посредством испарительной хроматографии на колонках из силикагеля, производя элюирование смесью метиленхлорида и ацетона (с объемным отношением 98:2).
Тонкослойная хроматография на кизельгуровой пластине F254 (Merck) с использованием в качестве элюирующей системы смеси метиленхлорида и ацетона (с объемным отношением 95/5) Rf = 0,42.
Масс-спектр с частотным разделением: m/e 622.
Спектр 1H ЯМР (200 МГц, CDCl3), δ : 1,38 (д, J=6,6 Гц, 3H, CH3-5'); 1,80 (двойной дублет, J=5,0, 12,5 Гц, 1H, H-2'экв); 2,00 (дважды двойной дублет, J= 3,7, 12,5, 12,5 Гц, 1H, H-2'акс); 2,14 (двойной дублет, J=4,1, 14,7 Гц, 1H, H-8 акс), 2,35 (дважды двойной дублет, J=1,7, 2,1, 14,7 Гц, 1H, H-8 экв); 2,43 (с, 3H, COCH3); 2,8-3,1 [м, 5H, (N-CH2CH2Cl)2 + H-3']; 3,03 (д, J= 19,0 Гц, 1H, H-10 акс); 3,26 (двойной дублет, J=1,7, 19,0 Гц, 1H, H-10 экв); 3,50 [м, 4H, (NCH2CH2Cl)2]; 3,53 (м, 1H, H-4'); 4,08 (к, J=6,6 Гц, 1H, H-5'); 4,63 (с, 1H, OH-9); 5,30 (двойной дублет, J=2,1, 4,1 Гц, 1N, H-7); 5,58 (д, J= 3,7 Гц, 1H, H-1'); 7,88 (м, 2H, H-1 + H-4); 8,34 (м, 2H, H-2 + H-3); 13,35 (с, 1H, OH-11); 13,62 (с, 1H, OH-6).
Получение 4'-O-метансульфонил-N,N-бис(2-хлорэтил)даунорубицина [R1=OCH3, R2=H, A=OSO2CH3, B=H, R3=R4=(CH2)2-Cl] (1j) и N,N-бис(2-хлорэтил)даунорубицина [R1=OCH3, R2=H, A=OH, B=H, R3=R4=(CH2)2-Cl] (1k)
N, N-бис(2-гидроксиэтил)даунорубицин [R1= OCH3, R2=H, A=OH, B=H, R3=R4= (CH2)2-OH] (0,155 г, 0,252 ммоль), полученный из даунорубицина (3a) в соответствии с процедурой, описанной в примере 4, растворяли в пиридине (3 мл) при температуре 0oC под слоем аргона и обрабатывали мезилхлоридом (0,15 мл, 1,94 ммоль). Через 15 минут реакционную смесь выливали в лед, содержащий 0,1 н.водный раствор HCl (50 мл), и экстрагировали метиленхлоридом (100 мл x 2). Органическую фазу промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали до небольшого объема при пониженном давлении. Эту смесь разбавляли ацетоном (10 мл), добавляли хлорид лития (10 мг) и в течение 4 часов выдерживали при температуре 35oC. После этого реакционную смесь экстрагировали метиленхлоридом и промывали водой. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали до небольшого объема и очищали посредством испарительной хроматографии на колонках из силикагеля, производя элюирование смесью метиленхлорида и ацетона (с объемным отношением 100/1), в результате чего были получены указанные в заголовке соединения 1j (45 мг) и 1k (53 мг).
N, N-бис(2-гидроксиэтил)даунорубицин [R1= OCH3, R2=H, A=OH, B=H, R3=R4= (CH2)2-OH] (0,155 г, 0,252 ммоль), полученный из даунорубицина (3a) в соответствии с процедурой, описанной в примере 4, растворяли в пиридине (3 мл) при температуре 0oC под слоем аргона и обрабатывали мезилхлоридом (0,15 мл, 1,94 ммоль). Через 15 минут реакционную смесь выливали в лед, содержащий 0,1 н.водный раствор HCl (50 мл), и экстрагировали метиленхлоридом (100 мл x 2). Органическую фазу промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали до небольшого объема при пониженном давлении. Эту смесь разбавляли ацетоном (10 мл), добавляли хлорид лития (10 мг) и в течение 4 часов выдерживали при температуре 35oC. После этого реакционную смесь экстрагировали метиленхлоридом и промывали водой. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали до небольшого объема и очищали посредством испарительной хроматографии на колонках из силикагеля, производя элюирование смесью метиленхлорида и ацетона (с объемным отношением 100/1), в результате чего были получены указанные в заголовке соединения 1j (45 мг) и 1k (53 мг).
Соединение 1j:
Тонкослойная хроматография на кизельгуровой пластине F254 (Merck) с использованием в качестве элюирующей системы смеси метиленхлорида и ацетона (с объемным отношением 95/5) Rf = 0,52.
Тонкослойная хроматография на кизельгуровой пластине F254 (Merck) с использованием в качестве элюирующей системы смеси метиленхлорида и ацетона (с объемным отношением 95/5) Rf = 0,52.
Масс-спектр с частотным разделением: m/e (lj) 730.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3), δ: 1,34 (д, J=6,4 Гц, 3H, CH3-5'); 1,74 (двойной дублет, J=4,7, 13,2 Гц, 1H, H=2'экв); 1,93 (дважды двойной дублет, J= 4,0, 13,2, 13,2 Гц, 1H, H-2'акс); 2,10 (двойной дублет, J=4,3, 15,0 Гц, 1H, H-8 акс); 2,34 (дважды двойной дублет, J=1,7, 2,1, 15,0 Гц, 1H, H-8 экв); 2,41 (с, 3H, COCH3); 2,8-3,1 [м, 5H, (NCH2CH2Cl)2 + H-3']; 2,98 (д, J= 18,8 Гц, 1H, H-10 акс); 3,22 (двойной дублет, J=1,7, 18,8 Гц, 1H, H-10 экв); 3,47 [m, 4H, (NCH2CH2Cl)2]; 3,64 (м, 1H, H-4'); 4,04 (к, J=6,4 Гц, 1H, H-5'); 4,08 (с, 3H, 4-OCH3); 4,59 (с, 1H, OH-9); 5,29 (двойной дублет, J=2,1, 4,3 Гц, 1H, H-7); 5,56 (д, J=4,0 Гц, 1H, H-1'); 7,39 (двойной дублет, J=1,3, 8,5 Гц, 1H, H-3); 7,78 (двойной дублет, J=8,1, 8,5 Гц, 1H, H-2); 8,03 (двойной дублет, J= 1,3, 8,1 Гц, 1H, H-1); 13,30 (с, 1H, OH-11); 14,01 (с, 1H, OH-6).
Соединение 1k:
Тонкослойная хроматография на кизельгуровой пластине F254 (Merck) с использованием в качестве элюирующей системы смеси метиленхлорида и ацетона (с объемным отношением 95/5) Rf = 0,26.
Тонкослойная хроматография на кизельгуровой пластине F254 (Merck) с использованием в качестве элюирующей системы смеси метиленхлорида и ацетона (с объемным отношением 95/5) Rf = 0,26.
Масс-спектр с частотным разделением: m/e 652.
Спектр 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3), δ : 1,33 (д, J=6,4 Гц, 3H, CH3-5'); 1,82 (двойной дублет, J=4,3, 13,2 Гц, 1H, H-2'экв); 2,06 (дважды двойной дублет, J= 3,8, 13,2, 13,2 Гц, 1H, H-2'акс); 2,14 (двойной дублет, J=3,8, 15,0 Гц, 1H, H-8 акс); 2,27 (дважды двойной дублет, J=1,7, 2,1, 15,0 Гц, 1H, H-8 экв); 2,40 (с, 3H, COCH3); 2,96 (д, J=19,2 Гц, 1H, H-10 акс); 3,04 [м, 4H, (NCH2CH2Cl)2] ; 3,15 (м, 1H, H-3'); 3,15 (с, 3H, CH3SO2); 3,24 (двойной дублет, J=1,7, 19,2 Гц, 1H, H-10 экв); 3,41 [м, 4H, (NCH2CH2Cl)2]; 4,09 (с, 3H, OCH3-4); 4,14 (к, J=6,4 Гц, 1H, H-5'); 4,37 (с, 1H, OH-9); 4,89 (м, 1H, H-4'); 5,29 (двойной дублет, J=2,1, 3,8 Гц, 1H, H-7); 5,59 (д, J=3,8 Гц, 1H, H-1'); 7,40 (двойной дублет, J=1,0, 7,7 Гц, 1H, H-3); 7,79 (двойной дублет, J= 7,7, 7,7 Гц, 1H, H-2); 8,04 (двойной дублет, J=1,0, 7,7 Гц, 1H, H-1); 13,29 (с, 1H, OH-11), 14,02 (с, 1H, OH-6).
Claims (1)
- \ \ \ 1 1. Антрациклиновый гликозид общей формулы I \\\6 $$$ \\\1 где R<Mv>1<D> - водород или метоксигруппа; \\\4 R<Mv>2<D> - водород или гидроксигруппа; \\\4 A и B - один водород, а другой гидроксигруппа или группа общей формулы OSO<Mv>2<D>R<Mv>5<D>, где R<Mv>5<D> - C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкил, необязательно замещенный C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>- алкилом, нитро, амино, метокси или галоидом; \\\4 R<Mv>3<D> - водород или группа формулы II \\\6 -(CH<Mv>2<D>)<Mv>n<D> - X; \\\1 где n = 2 или 3 и X - гидроксигруппа, галоид или группа формулы OSO<Mv>2<D>R<Mv>5<D>, где R<Mv>5<D> определен выше и при условии, что если R<Mv>2<D>, X и A являются гидроксигруппой и R<Mv>3<D> - водород, то n = 3; \\\4 R<Mv>4<D> - группа общей формулы II \\\1 или его фармацевтически приемлемая соль. \\\2 2. Соединение по п.1, где в формуле II X - хлор. \ \\2 3. Соединение по п.1, которое выбирают из (3-гидроксипропил)даунорубицина, N, N-бис-(3-гидроксипропил) даунорубицина, 4-деметокси-N-(2-гидроксиэтил)даунорубицина, N, N-бис-(2-гидроксиэтил)даунорубицина, N, N-бис-(2-гидроксиэтил) доксорубицина, 4-деметокси-N, N-бис(2-гидроксиэтил) даунорубицина, 4-деметокси-4'-O-метансульфонил-N, N-бис(2-хлорэтил) даунорубицина, 4-деметокси-N, N-бис(2-хлорэтил) даунорубицина, 4'-O-метансульфонил-N, N- бис(2-хлорэтил)-даунорубицина, N,N-бис(2-хлорэтил)даунорубицина, или их фармацевтически приемлемых солей. \\\2 4. Соединение по пп.1 - 3, которое представляет собой гидрохлоридную соль. \\\2 5. Способ получения антрациклинового гликозида формулы I по п.1, где R<Mv>3<D> и R<Mv>4<D> определены в п. 1, X - гидроксигруппа или оба R<Mv>3<D> и R<Mv>4<D> - группа формулы II, где X - гидроксигруппа или его соли, отличающийся тем, что включает (i) взаимодействие соединения формулы III \ \ \6 $$$ \\\1 где R<Mv>1<D> - водород или метоксигруппа; \\\4 R<Mv>6<D> - водород, гидрокси- или кислотно-чувствительная группа, \ \ \1 причем соединение формулы III растворяют в диметилформамиде с алкилирующим агентом общей формулы IV \\\6 X - (CH<Mv>2<D>)<Mv>n<D> Gаl, \\\1 где n = 2 или 3; \\\4 X - гидроксигруппа; \ \ \ 4 Gаl - бром, \\\1 при 20 - 30<198>C и при необходимости (ii) очистку образующихся антрациклиновых гликозидов формулы I на колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси хлористый метилен : метанол (80 : 20) и/или, при необходимости (iii) превращение антрациклинового гликозида формулы I в его хлористоводородную соль путем обработки посредством безводного хлористого водорода. \\\2 6. Способ получения антрациклинового гликозида формулы I по п.1, где оба R<Mv>3<D> и R<Mv>4<D> являются группой формулы II, где n = 2, X - гидроксигруппа, или его соли, отличающийся тем, что включает (i) растворение соединения общей формулы III по п.5 в смеси хлористый метилен - метанол и взаимодействие соединения формулы III с этиленоксидом в темноте при исходной температуре -40<198>C, последовательно повышая температуру до комнатной и поддерживая ее в течение 3 суток, и при необходимости (ii) очистку образующегося антрациклинового гликозида формулы I на хроматографической колонке и/или при необходимости (iii) превращение антрациклинового гликозида формулы I в фармацевтически приемлемую его кислотно-аддитивную соль. \\\2 7. Способ получения антрациклинового гликозида I формулы I по п.1, в котором один или оба R<Mv>3<D> и R<Mv>4<D> представляют собой группу формулы II, в которой X - хлор, A и B - водород или один из A или B является группой формулы OSO<Mv>2<D>R<Mv>5<D>, в которой R<Mv>5<D> - C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкил или необязательно замещенный арил, или его соли, отличающийся тем, что включает (i) растворение антрациклинового гликозида формулы I по п.1, в котором один или оба R<Mv>3<D> и R<Mv>4<D> являются группой формулы II по п.1, в которой X - гидроксигруппа, в сухом пиридине и взаимодействие полученного раствора с сульфонилхлоридом общей формулы V \\\6 Cl-SO<Mv>2<D>R<Mv>5<D>, \\\1 в которой R<Mv>5<D> определен выше, \\\1 в темноте при 0<198>C и при поддержании этой температуры в течение 16 ч, и при необходимости (ii) очистку образующегося антрациклинового гликозида на хроматографической колонке и/или при необходимости (iii) выделение требуемого соединения в виде соответствующего гидрогалогенида. \\\2 8. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью, включающая ингредиент и фармацевтически пригодный разбавитель или носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит антрациклиновый гликозид формулы I или его фармацевтически приемлемую соль по п.1 в эффективном количестве.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB91145490 | 1991-07-05 | ||
GB9114549.0 | 1991-07-05 | ||
GB919114549A GB9114549D0 (en) | 1991-07-05 | 1991-07-05 | Mono and bis alkylamino-anthracyclines |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU94021658A RU94021658A (ru) | 1995-09-10 |
RU2118328C1 true RU2118328C1 (ru) | 1998-08-27 |
Family
ID=10697877
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU94021658A RU2118328C1 (ru) | 1991-07-05 | 1992-07-03 | Антрациклиновый гликозид, способ его получения, фармацевтическая композиция |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5496808A (ru) |
EP (1) | EP0521458B1 (ru) |
JP (1) | JP3153552B2 (ru) |
KR (1) | KR100235365B1 (ru) |
CN (1) | CN1031878C (ru) |
AT (1) | ATE134376T1 (ru) |
AU (1) | AU661012B2 (ru) |
CA (1) | CA2112818C (ru) |
CZ (1) | CZ2494A3 (ru) |
DE (1) | DE69208400T2 (ru) |
FI (1) | FI106204B (ru) |
GB (1) | GB9114549D0 (ru) |
GR (1) | GR3019429T3 (ru) |
HK (1) | HK1006460A1 (ru) |
HU (1) | HU218913B (ru) |
IE (1) | IE76921B1 (ru) |
IL (1) | IL102409A (ru) |
MX (1) | MX9203928A (ru) |
NO (1) | NO300099B1 (ru) |
NZ (1) | NZ243450A (ru) |
RU (1) | RU2118328C1 (ru) |
TW (1) | TW201753B (ru) |
WO (1) | WO1993001201A1 (ru) |
ZA (1) | ZA924971B (ru) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9325420D0 (en) * | 1993-12-13 | 1994-02-16 | Erba Carlo Spa | 4'-o-sulfonyl-anthracycline derivatives |
EP0781140A4 (en) * | 1994-09-12 | 1999-11-03 | Univ Pennsylvania | FACTOR INHIBITING THE CORTICOTROPIN RELEASE AND METHOD FOR ITS USE |
DE69601451T2 (de) * | 1995-10-16 | 1999-06-10 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | UCK14-Verbindungen |
DE19548474A1 (de) * | 1995-12-22 | 1997-06-26 | Wacker Chemie Gmbh | Aliphatisch ungesättigte Reste aufweisende Organopolysiloxane, deren Herstellung und deren Verwendung in vernetzbaren Massen |
GB9613433D0 (en) * | 1996-06-26 | 1996-08-28 | Pharmacia Spa | Fluoro labelled anthracyclinone and anthracycline derivatives |
AU6150498A (en) * | 1997-02-07 | 1998-08-26 | Wistar Institute, The | Methods and compositions for the inhibition of interleukin-12 production |
GB9806324D0 (en) * | 1998-03-24 | 1998-05-20 | Pharmacia & Upjohn Spa | Antitumour synergetic composition |
GB9904387D0 (en) * | 1999-02-25 | 1999-04-21 | Pharmacia & Upjohn Spa | Antitumour synergistic composition |
GB9904386D0 (en) * | 1999-02-25 | 1999-04-21 | Pharmacia & Upjohn Spa | Antitumour synergistic composition |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU570439B2 (en) * | 1983-03-28 | 1988-03-17 | Compression Labs, Inc. | A combined intraframe and interframe transform coding system |
US4591637A (en) * | 1985-01-17 | 1986-05-27 | Sri International | Open chain-morpholino adriamycins |
FR2591599B1 (fr) * | 1985-12-17 | 1988-08-05 | Hoechst Lab | Nouvelles anthracyclines et medicaments les contenant |
DE3842836A1 (de) * | 1988-12-20 | 1990-06-21 | Behringwerke Ag | Rhodomycine mit einer modifizierten kohlenhydrat-einheit |
-
1991
- 1991-07-05 GB GB919114549A patent/GB9114549D0/en active Pending
-
1992
- 1992-06-26 US US07/904,650 patent/US5496808A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-30 EP EP92111054A patent/EP0521458B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-30 DE DE69208400T patent/DE69208400T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-30 AT AT92111054T patent/ATE134376T1/de active
- 1992-07-03 IL IL10240992A patent/IL102409A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-03 KR KR1019940700015A patent/KR100235365B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-07-03 WO PCT/EP1992/001504 patent/WO1993001201A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-07-03 RU RU94021658A patent/RU2118328C1/ru active
- 1992-07-03 AU AU22294/92A patent/AU661012B2/en not_active Ceased
- 1992-07-03 HU HU9400022A patent/HU218913B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-07-03 ZA ZA924971A patent/ZA924971B/xx unknown
- 1992-07-03 CZ CZ9424A patent/CZ2494A3/cs unknown
- 1992-07-03 MX MX9203928A patent/MX9203928A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-07-03 CA CA002112818A patent/CA2112818C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-03 JP JP50195893A patent/JP3153552B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-03 IE IE922177A patent/IE76921B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-04 CN CN92108867A patent/CN1031878C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-04 TW TW081105323A patent/TW201753B/zh active
- 1992-07-06 NZ NZ243450A patent/NZ243450A/en unknown
-
1994
- 1994-01-03 FI FI940011A patent/FI106204B/fi active
- 1994-01-04 NO NO940026A patent/NO300099B1/no not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-03-27 GR GR960400814T patent/GR3019429T3/el unknown
-
1998
- 1998-06-19 HK HK98105711A patent/HK1006460A1/xx not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Машковский М.Д. Лекарственные средства. Ч.2. - М.: Медицина, 1993, с.458 - 460. J.Med Chem. - 1986, v.29, p.2120 - 2122. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4672057A (en) | Morpholino derivatives of daunorubicin and doxorubicin | |
RU2118328C1 (ru) | Антрациклиновый гликозид, способ его получения, фармацевтическая композиция | |
US5532218A (en) | 3'-aziridino-anthracycline derivatives | |
JPS634835B2 (ru) | ||
CA1291122C (en) | 3'-hydroxy-4'-epi-amino anthracyclines | |
RU2404188C9 (ru) | Производные антрациклинов, способ получения 13-бензенидсульфонилгидразоновых производных антрациклинов, способ получения 13-деоксиантрациклинов, способ получения 5-имино-13-деоксиантрациклинов | |
GB2144744A (en) | 4'-halo-anthracycline glycosides | |
EP0683787B1 (en) | 4'-o-sulfonyl-anthracycline derivatives | |
HRP950436A2 (en) | 8-fluoro-anthracyclines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
SK39696A3 (en) | Anthracycline disaccharides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
NO314148B1 (no) | 13-dihydro-3'aziridino-antracykliner, fremgangsmåte for fremstilling av samme og farmasöytisk sammensetning inneholdende samme | |
GB2287463A (en) | Bis-anthracycline derivatives | |
EP1395599B1 (en) | Anti-tumour anthracycline glycoside 14-sulfonic acid derivatives | |
CS235540B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů glykosidů anthracyklinu | |
GB2106900A (en) | Anthracycline glycosides | |
CS236682B2 (en) | Manufacturing process of 3-deamine analogs of glycoside antheracyclic antibiotics |