JPH06508841A - モノ及びビスアルキルアミノ−アントラサイクリン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 モノ及びビスアルキルアミノ−アントラサイクリン類本発明は、新規アントラサ イクリングリコシド、その製造法及びこれらを含む医薬組成物に関する。

本発明は、糖部分のアミノ基がモノまたはビスアルキル−置換績を保持する一般 式上＝ 〔式中、Ｒ１は水素またはメトキシ基であり；Ｒ２は水素またはヒドロキシ基で あり、Ａ及びＢの両方は水素を表すか、Ａ及びＢの一方は水素で他方はヒドロキ シまたは式ニー０ＳＯ２Ｒ５（式中、Ｒ５は、場合により０１〜Ｃ４アルキル、 ニトロ、アミノ、メトキシ若しくは〕１０ゲンで置換されたアリールまたはＣＩ −Ｃ４アルキルである）の基であり；Ｒ３は水素原子または式スの基であり、及 びＲ４は式ス：−（ＣＨ２）、−Ｘ　７ １式中、ｎは２または３であり、Ｘはヒドロキシ基、ハロゲンまたは式ニーＯ３ Ｏ□Ｒｓ（式中、Ｒ３は上記定義通りであり、Ｒ２、Ｘ及びＡがヒドロキシ基で ありＲ３＝Ｈであるという条件のもとではｎは３でなければならない）の基であ る］の基である〕のアントラサイクリングリコシドまたは医薬的に許容可能なそ の塩を提供する。

本発明の化合物は、抗腫瘍活性を有する。

本発明の化合物の例としては、 １　ａ　：　Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ダウノルビシン［Ｒ＋＝ＯＣＨｓ 、　Ｒｎ＝　Ｒ３＝　Ｈ，Ａ　＝ＯＨ，Ｂ　＝　Ｈ，Ｒ４＝（ＣＨｚ）ｓ−０旧 １　ｂ　：　Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ドキソルビシン［Ｒ＋＝ＯＣＨｓ 、Ｒｎ＝　ＯＨ，Ｒｎ＝　Ｈ，Ａ　＝　ＯＨ，Ｂ　＝　Ｈ、Ｒ４＝　（ＣＨｚ） ｓ−０旧 １ｃ：Ｎ、Ｎ−ビス（３−ヒドロキシプロピル）ダウノルビシン［Ｒ＋　＝　０ ＣＩＩｓ、　Ｒ２＝　Ｈ，Ａ　＝　ＯＨ，Ｂ　＝　Ｈ、Ｒｎ＝Ｒｎ＝（ＣＨｚ） ｓ−ＯＨ］１ｄ：４−デメトキンーＮ−（２−ヒドロキシエチル）ダウノルビシ ン ［Ｒ＋＝　Ｒ２＝　Ｒ３＝　Ｈ、Ａ　＝ＯＨ，Ｂ　＝　Ｈ，Ｒ４＝　（ＣＨｚ） ｚ−ＯＨ］１ｅ：Ｎ、Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）ダウノルビシン［Ｒ＋ ＝　ＱＣ）Ｉｓ、　Ｒ２＝　Ｈ，Ａ　＝　ＯＨ，Ｂ　＝　Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ Ｉｌｚ）ｚ−ＯＨ］ｌｆ：Ｎ、Ｎ−ビス（２−ヒドロキソエチル）ドキソルビシ ン［Ｒ＋＝ＯＣＨ３，Ｒｚ＝ＯＨ，Ａ　＝ＯＨ，Ｂ　＝　Ｈ，Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ Ｈｉ）ｚ−０旧［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ，Ａ＝ＯＨ，Ｂ＝Ｈ，Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ１２− ０１１１１ｈ：４−デメトキシ−４゛−０−メタンスルホニル−Ｎ、Ｎ−ビス（ ２−クロロエチル）−ダウノルビシン ［Ｒ＋＝　Ｒｚ＝　Ｈ、Ａ　＝　０３Ｏ２ＣＨ３，Ｂ　＝　Ｈ、Ｒｓ＝Ｒ４＝（ Ｃ）１２）ｔ−Ｃ１］［ＲＩ＝Ｒ２＝Ｈ，Ａ＝ＯＨ，Ｂ＝Ｈ，Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ Ｈ２）　ｚ−Ｃ１］［Ｒ＋　＝　ＯＣＨ３，Ｒ２＝　Ｈ、Ａ　＝　Ｏ３Ｏ□ＣＨ ３，Ｂ　＝　Ｈ、Ｒ３＝　Ｒ４＝　（ＣＬ［Ｒ＋　＝ＯＣＨｓ、　Ｒｚ＝　Ｈ， Ａ　＝Ｏ１１，Ｂ　＝　Ｈ，Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃｔｌ□）ｚ−Ｃ１ｌロエチル）− ダウノルビシン ［Ｒ＋　＝　ＯＣＨ３，Ｒ２＝　Ｈ、Ａ　＝　１１．　Ｂ　＝　０３Ｏ２ＣＨ３ ，Ｒｓ＝Ｒ４＝（ＣＨ２）ｚ−ＣＩ］ １ｍ：４−エビーＮ、Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ダウノルビシン［Ｒｌ＝　 ＯＣＨ３，Ｒ２＝　Ｈ、Ａ　＝■、　Ｂ　＝　ＯＨ，Ｒ３＝Ｒ４＝（ＣＨｉ）ｔ −Ｃ１］１ｎ：４−デメトキシ−４−エビ−４−０−メタンスルホニル−Ｎ、Ｎ −ビス（２−クロロエチル）ダウノルビシン［Ｒ、＝　Ｒ２＝　Ｈ、Ａ　＝　Ｈ ，Ｂ　＝　０３（ｈｃＨ３，Ｒ３＝Ｒ４＝（ＣＨ２）ｚ−Ｃ１］１ｏ：Ｎ、Ｎ− ビス（２−クロロエチル）ドキソルビシン［Ｒ＋　＝　０ＣＨｓ、　Ｒ２＝　Ｏ Ｈ，Ａ　＝　ＯＨ，Ｂ　＝　Ｈ、Ｒ、＝Ｒ４（ＣＨｚ）ｉ−Ｃ１］の化合物及び 医薬的に許容可能なその塩（例えば、塩酸塩）が挙げられる。

素、ヒドロキシル基またはヒドロキシ基の酸感受性遮蔽基（ａｃｉｄｉｃ　５ｅ ｎｓｉｔｉｖｅ　ｍａｓｋｅｄ　ｇｒｏｕｐ）である］の化合物から出発する幾 つかの方法により製造し得る。好適な保護基の例としては、英国特許出願第９０ １７０２４．２号（１９９０年８月３日）“Ｎｅｗ　Ｌｉｎｋｅｒ　ｆｏｒ　Ｂ ｉｏａｃｔｉｖｅ　Ａｇｅｎｔｓ”をベースとする国際特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ ９１１０１４４９号（公開Ｗ０９２１０２２５５号）に記載されているものが挙 げられる。

式冬の出発化合物の例としては、ダウノルビシン［３ａ：Ｒ１＝ＯｃＨ３，Ｒ２ ＝Ｈ，Ａ　＝ＯＨ，Ｂ　＝　Ｈ］、４−デメトキシ−ダウノルビシン［３ｂ　： 　Ｒ＋　＝　Ｒ２＝　Ｈ、Ａ　＝　ＯＨ，Ｂ　＝　Ｈ］、ドキソルビシン［旧： 　ＲＩ＝ＯＣ１１３，Ｒ２＝ＯＨ，Ａ＝ＯＨ，Ｂ＝Ｈ］、４−デ３、Ｒ２＝Ｈ， Ａ＝Ｈ，Ｂ＝０旧またはドキソルビシンのＣ−１４に於ける遮蔽誘導体が挙げら れる。

一般式上の化合物は、慣用法を使用して糖部分のアミノ基をアルキル化すること により製造し得る。例えば、上記式↓（式中、Ｒ３及びＲ４は上記定義通りであ り、Ｘはヒドロキシ基である）の化合物であるモノ２−または３−ヒドロキシ− アルキルアミノ誘導体は、 （式中、ｎは２または３であり、Ｘはヒドロキシであり、Ｈａｌはハロゲンを表 す）のアルキル化剤と反応させ：次いで所望により、 （ｉｆ）得られた式１のアントラサイクリングリコシドをクロマトグラフィーカ ラム上で精製し；及び／または所望により、 （ｆｆｌ）式１のアントラサイクリングリコシドを医薬的に許容可能なその酸付 加塩に転換させる 段階からなる方法により製造し得る。式１のアントラサイクリングリコシドは、 例えば無水塩化水素との処理によりその塩酸塩に転換させ得る。

式４のハロゲンは、ヨウ素または臭素であるのが好ましい。極性非プロトン性溶 媒は乾燥しているのが好ましく、例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニ トリルである。反応は好適には、温度２０〜３０℃で、通常４〜２４時間実施す る。精製段階（ｉｆ）は通常、溶離液として塩化メチレン、メタノール（８０： ２０　ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラム上で実施する。

上記式１［式中、Ｒ３及びＲ４は、上記式λ（但し、Ｘはヒドロキシ基である） の基である］の化合物であるビス２−または３−ヒドロキシ−アルキルアミノ誘 導体は、上記の方法によっても製造し得る。段階（ｉ）の反応時間は、通常１〜 ３週間である。

一般式１のビス２−ヒドロキシエチルアミノ化合物は、（ｉ）好ましくは遊離塩 基としての上記式３の化合物をエチレンオキシドと反応させ：次いで所望により 、（ｉｉ）得られた式１のアントラサイクリングリコシドをクロマトグラフィー カラム上で精製し；及び／または、所望により、 （ｉｔｉ）式↓のアントラサイクリングリコシドを医薬的に許容可能なその酸付 加塩に転換させる 段階を含む方法によっても製造し得る。式３の化合物を最初に、メタノール及び 塩化メチレンを含む溶媒中に溶解させるのが好ましい。通常、段階（ｉ）は暗所 で、約−４０℃の開始温度で実施する。次いで、通常、温度を室温に徐々に上昇 させる。室温で最高３日間保持するのが好適である。

上記一般式よ［式中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３及びＲ４の一方または両方は上記 式：　（ＣＨ２）、−０８Ｏ！Ｒ６の基である］のアントラサイクリングリコシ ドは、 （ｉ）式１の対応するモノまたはビス−ヒドロキシアミノ誘導体を式５： ［式中、Ｒ５は上記定義の残基である］の塩化スルホニルで処理し；次いで、所 望により、 （Ｕ）クロマトグラフィーカラム上で得られた式１のアントラサイクリングリコ シドを精製する 段階を含む方法により製造し得る。通常、段階（ｉ）は、非プロトン性溶媒（例 えば、塩化メチレン）中で実施する。好適には、この段階は、第３級アミン（例 えば、トリエチルアミンまたはピリジン）の存在下で実施する。

式１［式中、Ｃ−１４ヒドロキシ基、Ｒ，＝ＯＨは酸感受性保護基で遮蔽されて いる］の対応するモノまたはビス−ヒドロキシアミノ化合物から一般式↓［式中 、Ｒ２は、ヒドロキシ基である］のアントラサイクリングリコシド誘導体も製造 し得る。モノまたはビス−ヒドロキシアミノ化合物の温和な酸処理により、所望 のスルホニルアルキルアミノアントラサイクリンが生成する。

一般式１［式中、Ｘはハロゲンである］の化合物は、（１）上記成上［式中、Ｒ ３及びＲ４の一方または両方は式＝Ｏ３Ｏ２Ｒ５（但し、Ｒ５はアルキルまたは アリール基である）の基である］のアントラサイクリングリコシドを非プロトン 性溶媒中に溶解させ、得られた溶液を対応するハロゲン化物塩と反応させ；次い で、所望により、（ｎ）得られたアントラサイクリングリコシドをクロマトグラ フィーカラム上で精製し、及び／または、所望により、（ｆｆｌ）対応するハロ ゲン化水素塩（ｈｙｄｒｏｈａｌｉｄｅ）として所望の化合物を単離する 段階を含む方法により製造し得る。Ｘが塩素であるとき、対応する塩素塩（ｃｈ ｌｏｒｉｎｅ　５ａｌｔ）は、例えば、塩化ピリジニウムまたは塩化ｎ−テトラ ブチルアンモニウムであってもよい。非プロトン性溶媒は、例えば、アセトンま たはジメチルホルムアミドである。反応は室温で実施するのが好ましい。

上記一般式上［式中、Ｘは塩素であり、Ｒ２は水素であり、Ａ及びＢの両方は水 素を表すか、ＡまたはＢの一方は基・−０３Ｏ２Ｒｓ（但し、Ｒ５は上記定義通 りである）を表す］のアントラサイクリングリコシドは、 ルと反応させ；次いで、所望により、 （Ｌｉ）得られたアントラサイクリングリコシドをクロマトグラフィーカラム上 で精製し：及び／または、所望により、（ｆｆｌ）所望の化合物を対応するハロ ゲン化水素塩として単離する 段階を含む方法により製造し得る。通常、段階（ｉ）は暗所で、温度Ｏ℃で実施 する。好適には、窒素下で実施する。

温度は０℃で最高１６時間保持する。

式１［式中、Ｃ−１４ヒドロキシ基、Ｒ，＝ＯＨは酸感受性保護基で遮蔽されて いる］の対応するモノまたはビス−ヒドロキシアルキルアミノ化合物から一般式 １［式中、Ｒ２はヒドロキシ基である］のアントラサイクリングリコシド誘導体 も製造し得る。モノまたはビス−ヒドロキシアルキルアミノ化合物の温和な酸処 理により、所望のクロロアルキルアミノアントラサイクリン誘導体が生成する。

本発明の化合物は、抗腫瘍剤としての活性を持つ。従って、例えば、ヒトなどの 哺乳動物を、上記式↓のアントラサイクリングリコンドまたは医薬的に許容可能 なその酸付加塩の医薬的に有効量を経口または非経口経路で投与することを含む 方法により治療し得る。

本発明は、医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと、活性成分として式↓の アントラサイクリングリコシドまたは医薬的に許容可能なその塩を含む医薬組成 物を提供する。慣用のキャリヤまたは希釈剤を使用し得る。組成物は慣用法で配 合し、例えば、静脈内に投与し得る。

以下の実施例は、本発明を限定することなく説明する。

の製造 ：　Ｘ　＝ＯＨ，Ｈａｌ＝Ｂｒ、　ｎ　＝３）（２００μｍ、２．１６＋ｕ＋ｏ ｌ）を室温、窒素下で添加し、５日間撹拌し続けた。溶媒を真空下で除去後、粗 な油を塩化メチレン（１０ｉ１）に溶解し、無水トリフルオロ酢酸（４２５μｍ 、　３ｍｌｌ１ｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。−緒にした有機抽出 液を水で洗浄し、有機溶媒を減圧下で除去した。粗な油をメタノール（５０ｍｌ ）に溶解し、４０℃で１時間撹拌し、小容量になるまで濃縮し、メタノールと塩 化メチレンの混合物（１０／９０容量比）の溶離系を使用して珪酸カラムのフラ ッシュクロマトグラフィーで精製し、メタノール性無水塩酸で処理後、塩酸塩の 表記化合物１　ａ　（０，１２ｇ、収率５４駕）を得た。

Ｋｉｅｓｅ１ｇｅｌプレート　Ｆ　ｚｓ４（Ｍｅｒｃｋ）上のＴＬＣ，溶離系； 塩化メチレン、メタノール、酢酸、水（８０：２０ニア：３容量比）Ｒ，＝０． ４２ ＦＤ−ＩＩｓ　：　ｔａｌｅ　５６９　（Ｍ　’）’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（２００Ｍ Ｈｚ、　ＤＭＳＯｄ　ｓ）δ：ＣＨｓ、　Ｒｚ＝ＯＨ，Ａ＝Ｏ）Ｉ、Ｂ＝Ｈ，Ｒ ３＝Ｒ４＝（ＣＬ）８　０■］ブロモ−１−プロパツール（２００μｔ、　２． １６＋ａｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド中で３週間保持することにより表 記化合物を製造した。溶媒を真空下で除去後、粗な油を、メタノールと塩化メチ レンの混合物（１０／９０容量比）の溶離系を使用して珪酸カラム上のフラッシ ュクロマトグラフィーで精製し、メタノール性無水塩酸で処理後、Ｎ、Ｎ−ビス （３−ヒドロキシプロピル）ダウノルビシン（１ｃ　）（０，１０ｇ、収率５０ ％）を得た。

Ｋｉｅｓｅ１ｇｅｌプレート　Ｆ　ｚｓ４（Ｍｅｒｃｋ）上のＴＬＣ，溶離系： 塩化メチレン、メタノール、酢酸、水（３０：４：１：０．５容量比）Ｒ，＝０ ．１４ ＦＤ−ＭＳ　：　１１１ｅ　６２７　（Ｍ　”）’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（２００ＭＨ ｚ、　ＣＤＣｌ５　）δ：１、２９（ｄ、　Ｊ＝６．４Ｈｚ、　３Ｈ，ＣＨ，− ５°）　；　１．８−１．５（ｍ、　５Ｈ，２ｘＮ■Ｃ■、ＣＩ、、　Ｈ−２° ｅｑ）；２．０４（ｍ、　ＩＨ，Ｈ−２°ａｘ）　；２．０９（ｍ、　ＩＨ，Ｈ −８ａｘ）　；２．３４（ｍ、　ＬＨ，Ｈ−８ｅｑ）　；２．４１（ｓ、　３１ （、Ｃ０ＣＨｓ）　；２．５−２．９（ａ＋、　５８．２ｘＮＨＣＨｚ、　！ｌ ！−３°）：２゜９５（ｄ、　Ｊ＝１９．０Ｈｚ、　ＩＨ，Ｈ−１０ａｘ）　； ３．２１（ｄｄ、　Ｊ＝１．５．１９．０Ｈｚ、　ＬＨ，Ｈ−１０ｅｑ）　；３ ．８−３．６（ａ、　５Ｈ，２ＸＣＩＩ、ＯＨ，！！−４”　）　；４．０７（ ｓ、　３８．０Ｃ１１３）　；４．０９（ｑ、　Ｊ＝６．４Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ，＋ １−５’　）　；５．２９（ｏ＋、　１８．　！！−７）　；５．５７（ｄ、　 Ｊ＝３．３Ｈｚ、　hＨ カナル　２Ｈ，２ｘフェノール性−０Ｈ）。

実施例３ の製造 ドキソルビシン（旦）（０，１５ｇ、　０．２５８ｍｍｏｌ）、メタノール及び 塩化メチレンの混合物（２５＋ｏ１．１　：　１容量比）を、−４０℃に冷却し た十分に密閉性の丸底フラスコに注ぎ、エチレンオキシド（１５ｍｌ）を添加し た。反応混合物をゆっくり室温に戻し、暗所で２日間保持した。その後、溶媒を 減圧下で除去し、残液を溶離系として塩化メチレンとメタノールの混合物（８０ ：　２０容量比）を使用する珪酸カラム上のフラッシュクロマトグラフィーによ り精製した。表記化合物上工（０，１ｇ。

収率６０％）をメタノール性無水塩酸で処理して塩酸塩に転換した。

Ｋｉｅｓｅ１ｇｅｌプレート　Ｆ　ｚｓｉ（Ｍｅｒｃｋ）上のＴＬＣ，溶離系： 塩化メチレン、メタノール、酢酸、水（８０：２０ニア：３容量比）Ｒ，＝０． ３６ ＦＤ−ＭＳ　：　ｔａｌｅ　６３１　（Ｍ　”）’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（２００ＭＨ ｚ、　ＤＩＩＳＯｄ　ａ）δ；Ｈ，Ｈ−２°ａｘ）　；２．１６（ｍ、　２８． 　ＣＬ−８）　；２．６５（ｉ＋、　４Ｈ，Ｎ（ＣＩ、ＣＩ、ＯＲ）　ｚ）　； ２．８２（ＩＩ、　１［１，Ｈ−３’　）　：２．９８（＋ａ、　２Ｂ、　ＣＨ ２−１０）　：３．３３（１，４Ｈ，Ｎ（ＣＨｚＣＨｔＯＨ）ｚ）；３．５７（ ｍ、１Ｂ、Ｈ−４′）；４．００（ｓ、３Ｈ，０ＣＲｓ−４）；４．０２（ｄｑ 、Ｊ＝＜２゜６．６１１ｚ、ＩＨ，■−５°）；４．３５（ｂ醜、３Ｈ，０Ｈ− ４’　、Ｎ（ＣＨ，ＣＩ’ｌ、Ｏ且）ｚ）；４．５６（ｍ、　２Ｈ，ＣＨｚ−１ ４）　；４．８４（ｔ、　Ｊ□６．２Ｈｚ、　ＩＨ，０Ｈ−１４）　；４．９８ （ｍ、　ＬＨ，Ｈ−７）　；５、３０（ｍ、　ＩＨ，Ｈ−１’　）　；５．４０ （ｓ、　ＬＨ，０Ｒ−９）　；７．６７（ｍ、　ｌｌ’ｌ、　Ｈ−２）　ニア、 　９３（ｓ、　２１１．　Ｈ−１，！！−３）　；１３．２８（ｂｓ、比０Ｈ− １１）；１４．０６（ｓ、　１１．叶−６）。

実施例４ ４−デメトキシ−Ｎ、Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）ダウノルビ遊離塩基４ −デメトキシダウノルビシン（３ｂ　Ｘｏ、　２３ｇ、　０．５Ｈｏｌ）を実施 例３に記載の方法に従って表記化合物Ｉに転換した。収量０．１５ｇ（メタノー ル性無水塩酸で処理後の塩酸塩として）。

Ｋｉｅｓｅ１ｇｅｌプレート　Ｆ　ｚｓ４（ＭｅｒＣｋ）上のＴＬＣ，溶離系： 塩化メチレン、メタノール、酢酸、水（８０：２０ニア：３容量比）Ｒ，＝０． ３８ ＦＤ−ＭＳ　：　ｍ／ｅ　５８５　（Ｍ　’）’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（２００ＭＨｚ 、　ＤＭＳ、Ｏｄ　ｅ）δ。

１、１３（ｄ、　Ｊ＝６．６Ｈｚ、　３Ｈ，ＣＨｓ−５°）；１．５５（ｍ口Ｈ ，Ｈ−２’　ｅｑ）　；１．９３（ｍ、　１）の製造 Ｋｉｅｓｅ１ｇｅｌプレート　Ｆ　Ｈｌ（Ｍｅｒｃｋ）上のＴＬＣ，溶離系：塩 化メチレン、メタノール、酢酸、水（８０：２０ニア：３容量比）Ｒ，＝０．２ ８ ＦＤ−ＭＳ　：　ｔｉｌｅ　６１５　（Ｍ　”）＝　Ｈ、Ｒ３＝　Ｒ４＝　（Ｃ Ｈ２）２−Ｃ１］　（１ｈ）の製造実施例４に記載の如く製造した４−デメトキ シ−Ｎ、Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）ダウノルビシンリ、　ｇ）（０，３ ｇ、　０．５ｉｎ＋ｏｌ）を０℃に冷却した乾燥ピリジン（１５ｍｌ）に溶解し 、塩化メタンスルホニル（１ｗｌ）を添加し、窒素ブランケットで撹拌下０℃で 一晩保持した。その後、反応混合物を水／氷中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した 。有機相を冷水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗 な物質を、溶離系として塩化メチレンとアセトンの混合物（９７：　３容量比） を使用して珪酸カラム上のフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、表記化 合物Ｕが得られた（０．１ｇ。

収率３０％）。

Ｋｉｅｓｅ１ｇｅｌプレート　Ｆ　ｚｓ＊（Ｍｅｒｃｋ）上のＴＬＣ１溶離系： 塩化メチレン、アセトン（２０：ｌ容量比）Ｒ，＝０．４８ＦＤ−ＭＳ　：　ｍ ／ｅ　６８０　（Ｍ　’）’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（２００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）δ ：、　１．３．７Ｈｚ、　ＩＨ，Ｈゴ）　：５．６０（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝３．４ Ｈｚ、　Ｈ−１’　）　；７．８５（ｓ、　２８．　Ｈ４−デメトキシ−４−０ −メタンスルホニル−Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロ種類のヒト細胞系：　Ｌａｖａ（ 結腸腺癌）及びＬｏＶｏ／ＤＸ（ドキソルビシン耐性の結腸腺癌）でコロニー生 長の阻害剤として“１ｎｖｉｔｒｏ”試験した（表１）。４−デメトキシダウノ ルビシン及び　ドキソルビシンと比較して、化合物りに関してドキソルビシン耐 性細胞系上で非常に強い活性が観察された。

化合物りを、ドキソルビシン（Ｊｏｈｎｓｏｎ）に対して耐性及び感受性（表２ ）のＰ３８８ネズミ白血病に対して“ｉｎ　ｖｉｖｏ”で評価した。耐性白血病 上で試験すると、化合物りは強い活性を示した（表３）。

表１＝“ｉｎ　ｖｉｔｒｏ”細胞毒性活性ＬｏＶｏ　ＬｏＶｏ／ＤＸ　ＲｌＩ、 　”４−デメトキノーダウノルピシン　４，０　４８．０　１２．０ドキソルビ シン　８２．５　４９７５　６０．３コロニーアッセイ：４時間処理。

（１）ＩＣ，。＝コロニー形成の５０％阻害濃度。

（２）Ｒ，１，＝耐性指数＝（ＩＣ６０ＬＯＶＯ／ＤＸ）（ＩＣ！１１　ＬｏＶ ｏ）表２：腹水Ｐ３８８白血病（３＋に対する抗腫瘍活性１．４　２１７　０／ ６ ２．０　２３３　１／６ ２、８　７８　６／６ ４−デメトキノーダウＩルビシン　０．３３　１４２　０／２７０．５　１６０ 　０／２８ ０．７５　１６３　４／２８ ドキソルビシン　１０．０　２９９　０／１０１５、０　９０　３／６ （３）０日目に１０６細胞／マウスをｉ、　Ｉ）、注射した。

（４）化合物をＴｖｅｅｎ　８０１０％に懸濁させ、腫瘍移植後１日目にｉ、　 Ｉ）、注射した。

（５）処理マウスのメジアン生存時間／対照のメジアン生存時間×１００（６） 毒死数／マウス総数 表３：散在性Ｐ３８８／ＤＸジョンソン白血病１７１に対する抗腫瘍活性化合物 　用量＋４Ｊ　Ｔ／Ｃ１５１ＴＯＸ　ｆ＠１１．６　１４４　０／６ ２．１　１８５　０／６ ２．８　２２０　０／６ ３．７　２５０　０／６ ４−デメトキンーダウノルビシン　１．９　１０６　０／１０２．５　８９　０ ／１０ ドキソルビシン　１６．９　１０６　０／６２２、０　９４　３／６ （７）０日目に１０５細胞／マウスをｉ、ｐ、注射した。

国際調査報告　、、ｔｒｔｒ：Ｉ、。つ７゜、わ、。

フロントページの続き （７２）発明者　ファエアルデイ、ダニエライタリー国、２７１００・パビア、 ビア・ベルナルト・ダ・パビア、６ （７２）発明者　スアラト、アントニオイタリー国、２０１３８・ミラン、ビア ・デグリ・インブリア一二、３８ （７２）発明者　モンジエツリ、ニコライタリー国、２０１３２・ミラン、ビア ・テルトウリアーノ、３８

Claims (29)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式１： ▲数式、化学式、表等があります▼１ 〔式中、Ｒ１は水素またはメトキシ基であり；Ｒ２は水素またはヒドロキシ基で あり、Ａ及びＢの両方は水素を表すか、Ａ及びＢの一方は水素で他方はヒドロキ シまたは式：−ＯＳＯ２Ｒ５（式中、Ｒ５は、場合によりＣ１〜Ｃ４アルキル、 ニトロ、アミノ、メトキシ若しくはハロゲンで置換されたアリールまたはＣ１〜 Ｃ４アルキルである）の基であり；Ｒ３は水素原子または式２の基であり、及び Ｒ４は式２：−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ２ ［式中、ｎは２または３であり、Ｘはヒドロキシ基、ハロゲンまたは式：−ＯＳ Ｏ２Ｒ５（式中、Ｒ５は上記定義通りであり、Ｒ２、Ｘ及びＡがヒドロキシ基で ありＲ３＝Ｈであるという条件のもとではｎは３でなければならない）の基であ る］の基である〕のアントラサイクリングリコシドまたは医薬的に許容可能なそ の塩。
2. ２．式２中、Ｘが塩素であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
3. ３．Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ダウノルビシン［Ｒ１＝ＯＣＨ３，Ｒ２＝ Ｒ３＝Ｈ，Ａ＝ＯＨ，Ｂ＝Ｈ，Ｒ４＝（ＣＨ２）３−ＯＨ］Ｎ−（３−ヒドロキ シプロピル）ドキソルビシン［Ｒ１＝ＯＣＨ３，Ｒ２＝ＯＨ，Ｒ３＝Ｈ，Ａ＝Ｏ Ｈ，Ｂ＝Ｈ，Ｒ４＝（ＣＨ２）３−ＯＨ］ Ｎ，Ｎ−ビス（３−ヒドロキシプロピル）ダウノルビシン［Ｒ１＝ＯＣＨ３，Ｒ ２＝Ｈ，Ａ＝ＯＨ，Ｂ＝Ｈ，Ｒ３＝Ｒ４＝（ＣＨ２）３−ＯＨ］４−デメトキシ −Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ダウノルビシン［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ，Ａ＝ ＯＨ，Ｂ＝Ｈ，Ｒ４＝（ＣＨ２）２−ＯＨ］Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチ ル）ダウノルビシン［Ｒ１＝ＯＣＨ３，Ｒ２＝Ｈ，Ａ＝ＯＨ，Ｂ＝Ｈ，Ｒ３＝Ｒ ４（ＣＨ２）２−ＯＨ］Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）ドキソルビシン ［Ｒ１＝ＯＣＨ３，Ｒ２＝ＯＨ，Ａ＝ＯＨ，Ｂ＝Ｈ，Ｒ３＝Ｒ４＝（ＣＨ２）２ −ＯＨ］４−デメトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）ダウノルビシ ン ［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ，Ａ＝ＯＨ，Ｂ＝Ｈ，Ｒ３＝Ｒ４＝（ＣＨ２）２−ＯＨ］４− デメトキシ−４′−Ｏ−メタンスルホニル−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル） −ダウノルビシン ［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ，Ａ＝ＯＳＯ２ＣＨ３，Ｂ＝Ｈ，Ｒ３＝Ｒ４＝（ＣＨ２）２− Ｃ１］４−デメトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ダウノルビシン［Ｒ １＝Ｒ２＝Ｈ，Ａ＝ＯＨ，Ｂ＝Ｈ，Ｒ３＝Ｒ４＝（ＣＨ２）２−Ｃ１］４′−Ｏ −メタンスルホニル−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ダウノルビシン ［Ｒ１＝ＯＣＨ３，Ｒ２＝Ｈ，Ａ＝ＯＳＯ２ＣＨ３，Ｂ＝Ｈ，Ｒ３＝Ｒ４（ＣＨ ２）２−Ｃ１］ Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ダウノルビシン［Ｒ１＝ＯＣＨ３，Ｒ２＝Ｈ ，Ａ＝ＯＨ，Ｂ＝Ｈ，Ｒ３＝Ｒ４＝（ＣＨ２）２−Ｃ１］４′−エピ−４′−Ｏ −メタンスルホニル−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−ダウノルビシン ［Ｒ１＝ＯＣＨ３，Ｒ２＝Ｈ，Ａ＝Ｈ，Ｂ＝ＯＳＯ２ＣＨ３，Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ Ｈ２）２−Ｃ１］ ４′−エピ−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−ダウノルビシン［Ｒ１＝ＯＣ Ｈ３，Ｒ２＝Ｈ，Ａ＝Ｈ，Ｂ＝ＯＨ，Ｒ３＝Ｒ４＝（ＣＨ２）２−Ｃ１］４−デ メトキシ−４′−エピ−４′−Ｏ−メタンスルホニル−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロ ロエチル）ダウノルビシン ［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ，Ａ＝Ｈ，Ｂ＝ＯＳＯ２ＣＨ３，Ｒ３＝Ｒ４＝（ＣＨ２）２− Ｃ１］Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ドキソルビシン［Ｒ１＝ＯＣＨ３，Ｒ ２＝ＯＨ，Ａ＝ＯＨ，Ｂ＝Ｈ，Ｒ３＝Ｒ４＝（ＣＨ２）３−Ｃ１］及び医薬的に 許容可能なその塩から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
4. ４．塩酸塩であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物 。
5. ５．（ｉ）式３： ▲数式、化学式、表等があります▼３ 〔式中、Ｒ１は水素またはメトキシ基であり、Ｒ６は水素、ヒドロキシ基または 酸感受性基である］の化合物を、極性非プロトン性溶媒中に溶解させ、式４：Ｘ −（ＣＨ２）ｎ−Ｈａｌ　４ （式中、ｎは２または３であり、Ｘはヒドロキシ基でありＨａｌはハロゲンを表 す）のアルキル化剤と反応させ；次いで所望により （ｉｉ）得られた式１のアントラサイクリングリコシドをクロマトグラフィーカ ラム上で精製し；及び／または所望により、 （ｉｉｉ）式１のアントラサイクリングリコシドを医薬的に許容可能なその酸付 加塩に転換させる 段階からなる、請求項１に定義の式１［式中、Ｒ３及びＲ４は請求項１の定義通 りであり、Ｘはヒドロキシ基であるか、Ｒ３及びＲ４は両方とも請求項１に定義 の式２（但し、Ｘはヒドロキシ基である）の基である］のアントラサイクリング リコシドまたはその塩の製造法。
6. ６．極性非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルである ことを特徴とする請求項５に記載の方法。
7. ７．段階（ｉ）を温度２０℃〜３０℃で４〜２４時間実施することを特徴とする 請求項５または６に記載の方法。
8. ８．段階（ｉ）を温度２０℃〜３０℃で１〜３週間実施することを特徴とする請 求項５または６に記載の方法。
9. ９．式４中、Ｈａｌで表されているハロゲンが臭素またはヨウ素であることを特 徴とする請求項５〜８のいずれか１項に記載の方法。
10. １０．段階（ｉｉ）を溶離液として塩化メチレン：メタノール（８０：２０ｖ／ ｖ）を用いるシリカゲルカラム上で実施することを特徴とする請求項５〜９のい ずれか１項に記載の方法。
11. １１．段階（ｉｉｉ）で、アントラサイクリングリコシドを無水塩化水素で処理 することによりその塩酸塩に転換させることを特徴とする請求項５〜１０のいず れか１項に記載の方法。
12. １２．（ｉ）請求項５に定義の式３の化合物をエチレンオキシドと反応させ；次 いで、所望により、（ｉｉ）得られた式１のアントラサイクリングリコシドをク ロマトグラフィーカラム上で精製し；及び／または、所望により、 （ｉｉｉ）式１のアントラサイクリングリコシドを医薬的に許容可能なその酸付 加塩に転換させる 段階を含む請求項１に定義の式１［式中、Ｒ３及びＲ４は両方とも請求項１に定 義の式２（但し、ｎは２であり、Ｘはヒドロキシ基である）の基である］のアン トラサイクリングリコシドまたはその塩の製造法。
13. １３．段階（ｉ）で、式３の化合物を最初に塩化メチレン：メタノール溶媒に溶 解させることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
14. １４．段階（ｉ）を暗所で、開始温度−４０℃で実施し、温度を徐々に室温に上 昇させることを特徴とする請求項１２または１３に記載の方法。
15. １５．温度を室温で最高３日間保持することを特徴とする請求項１４に記載の方 法。
16. １６．（ｉ）請求項１に定義の式１［式中、Ｒ３及びＲ４の一方または両方は式 ２（但し、Ｘはヒドロキシ基である）の基である］のアントラサイクリングリコ シドを式５：Ｃｌ−ＳＯ２−Ｒ５　５ ［式中、Ｒ５は上記定義通りである］の塩化スルホニルと反応させ；次いで、所 望により、 （ｉｉ）得られた式１のアントラサイクリンをクロマトグラフィーカラム上で精 製する 段階を含む請求項１に定義の式１［式中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３及びＲ４の一 方または両方は式：−ＯＳＯ２Ｒ５（但し、Ｒ５は場合によりＣ１〜Ｃ４アルキ ル、ニトロ、アミノ、メトキシ若しくはハロゲンで置換されたアリールまたはＣ １〜Ｃ４イアルキルである）の基を表す］のアントラサイクリングリコシドまた はその塩の製造法。
17. １７．段階（ｉ）を第３級アミンの存在下、非プロトン性溶媒中で実施すること を特徴とする請求項１６に記載の方法。
18. １８．第３級アミンがトリエチルアミンまたはピリジンであることを特徴とする 請求項１７に記載の方法。
19. １９．（ｉ）請求項１に定義の式１［式中、Ｒ３及びＲ４の一方または両方は式 ：−ＯＳＯ２Ｒ５（但し、Ｒ５は場合により置換されたアリールまたはＣ１〜Ｃ ４アルキルである）の基である］のアントラサイクリングリコシドを非プロトン 性溶媒に溶解し、得られた溶液をハロゲン化物塩と反応させ、所望により、 （ｉｉ）得られたアントラサイクリングリコシドをクロマトグラフィーカラム上 で精製し；及び／または、所望により、（ｉｉｉ）対応するハロゲン化水素塩と して所望の化合物を単離する 段階を含む請求項１に定義の式１［式中、Ｒ３及びＲ４の一方または両方は式２ （但し、Ｘは塩素原子である）の基を表す］のアントラサイクリングリコシドま たはその塩の製造法。
20. ２０．段階（ｉ）で、非プロトン性溶媒がアセトンまたはジメチルホルムアミド であることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
21. ２１．段階（ｉ）を室温で実施することを特徴とする請求項１９または２０にに 記載の方法。
22. ２２．段階（ｉ）で、ハロゲン化塩が塩化ｎ−テトラブチルアンモニウムである ことを特徴とする請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の方法。
23. ２３．（ｉ）請求項１に定義の式１［式中、Ｒ３及びＲ４の一方または両方は請 求項１に定義の式２（但し、Ｘはヒドロキシ基である）の基を表す］のアントラ サイクリングリコシドを乾燥ピリジンに溶解させ、得られた溶液を式５：Ｃｌ− ＳＯ２Ｒ５　５ （式中、Ｒ５は上記定義通りである）の塩化スルホニルと反応させ、次いで所望 により、 （ｉｉ）得られたアントラサイクリングリコシドをクロマトグラフィーカラム上 で精製し；及び／または、所望により、（ｉｉｉ）対応するハロゲン化水素塩と して所望の化合物を単離する 段階を含む請求項１に定義の式１［式中、Ｒ３及びＲ４の一方または両方は式２ （式中、Ｘは塩素原子である）の基であり、Ａ及びＢは両方とも水素原子である か、Ａ若しくはＢの一方は式：−ＯＳＯ２Ｒ５（但し、Ｒ５は場合により置換さ れたアリールまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）の基を表す］のアントラサイク リングリコシドまたはその塩の製造法。
24. ２４．段階（ｉ）で、式１の化合物を最初に乾燥ピリジンに溶解させることを特 徴とする請求項２３に記載の方法。
25. ２５．段階（ｉ）を０℃、暗所で実施することを特徴とする請求項２３または２ ４に記載の方法。
26. ２６．温度を０℃で最高１６時間保持することを特徴とする請求項２５に記載の 方法。
27. ２７．医薬的に許容可能な希釈剤若しくはキャリヤ及び、活性成分として請求項 １に記載の式１のアントラサイクリングリコシドまたは医薬的に許容可能なその 塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
28. ２８．ヒトまたは動物の体の治療法で使用するための請求項１に定義の式１のア ントラサイクリングリコシドまたは医薬的に許容可能なその塩。
29. ２９．抗腫瘍剤として使用するための請求項２８に記載のアントラサイクリング リコシドまたはその塩。