JP3153552B2 - モノ及びビスアルキルアミノ−アントラサイクリン類 - Google Patents

モノ及びビスアルキルアミノ−アントラサイクリン類

Info

Publication number
JP3153552B2
JP3153552B2 JP50195893A JP50195893A JP3153552B2 JP 3153552 B2 JP3153552 B2 JP 3153552B2 JP 50195893 A JP50195893 A JP 50195893A JP 50195893 A JP50195893 A JP 50195893A JP 3153552 B2 JP3153552 B2 JP 3153552B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
group
bis
daunorubicin
oso
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP50195893A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH06508841A (ja
Inventor
バルジオツテイ，アルベルト
カルーソ，ミケレ
フアエアルデイ，ダニエラ
スアラト，アントニオ
モンジエツリ，ニコラ
Original Assignee
フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー filed Critical フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー
Publication of JPH06508841A publication Critical patent/JPH06508841A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3153552B2 publication Critical patent/JP3153552B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規アントラサイクリングリコシド、その
製造法及びこれらを含む医薬組成物に関する。
本発明は、糖部分のアミノ基がモノまたはビスアルキ
ル−置換鎖を保持する一般式1: 〔式中、R1は水素またはメトキシ基であり;R2は水素ま
たはヒドロキシ基であり、Ａ及びＢの両方は水素を表す
か、Ａ及びＢの一方は水素で他方はヒドロキシまたは
式：−OSO2R5（式中、R5は、場合によりC1〜C4アルキ
ル、ニトロ、アミノ、メトキシ若しくはハロゲンで置換
されたアリールまたはC1〜C4アルキルである）の基であ
り;R3は水素原子または式２の基であり、及びR4は式2: −（CH2）ｎ−Ｘ ２ ［式中、ｎは２または３であり、Ｘはヒドロキシ基、ハ
ロゲンまたは式：−OSO2R5（式中、R5は上記定義通りで
あり、R2、Ｘ及びＡがヒドロキシ基でありR3＝Ｈである
という条件のもとではｎは３でなければならない）の基
である］の基である〕のアントラサイクリングリコシド
または医薬的に許容可能なその塩を提供する。
本発明の化合物は、抗腫瘍活性を有する。
本発明の化合物の例としては、 1a:N−（３−ヒドロキシプロピル）ダウノルビシン ［R1＝OCH3,R2＝R3＝H,A＝OH,B＝H,R4＝（CH2）３−O
H］ 1b:N−（３−ヒドロキシプロピル）ドキソルビシン ［R1＝OCH3,R2＝OH,R3＝H,A＝OH,B＝H,R4＝（CH2）３−
OH］ 1c:N,N−ビス（３−ヒドロキシプロピル）ダウノルビシ
ン ［R1＝OCH3,R2＝H,A＝OH,B＝H,R3＝R4＝（CH2）３−O
H］ 1d:4−デメトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ダウ
ノルビシン ［R1＝R2＝R3＝H,A＝OH,B＝H,R4＝（CH2）２−OH］ 1e:N,N−ビス（２−ヒドロキシエチル）ダウノルビシン ［R1＝OCH3,R2＝H,A＝OH,B＝H,R3＝R4＝（CH2）２−O
H］ 1f:N,N−ビス（２−ヒドロキシエチル）ドキソルビシン ［R1＝OCH3,R2＝OH,A＝OH,B＝H,R3＝R4＝（CH2）２−O
H］ 1g:4−デメトキシ−N,N−ビス（２−ヒドロキシエチ
ル）ダウノルビシン ［R1＝R2＝H,A＝OH,B＝H,R3＝R4＝（CH2）２−OH］ 1h:4−デメトキシ−４′−Ｏ−メタンスルホニル−N,N
−ビス（２−クロロエチル）−ダウノルビシン ［R1＝R2＝H,A＝OSO2CH3,B＝H,R3＝R4＝（CH2）２−C
l］ 1i:4−デメトキシ−N,N−ビス（２−クロロエチル）ダ
ウノルビシン ［R1＝R2＝H,A＝OH,B＝H,R3＝R4＝（CH2）２−Cl］ 1j:4′−Ｏ−メタンスルホニル−N,N−ビス（２−クロ
ロエチル）ダウノルビシン ［R1＝OCH3,R2＝H,A＝OSO2CH3,B＝H,R3＝R4＝（CH2）２
−Cl］ 1k:N,N−ビス（２−クロロエチル）ダウノルビシン ［R1＝OCH3,R2＝H,A＝OH,B＝H,R3＝R4＝（CH2）２−C
l］ 1l:4′−エピ−４′−Ｏ−メタンスルホニル−N,N−ビ
ス（２−クロロエチル）−ダウノルビシン ［R1＝OCH3,R2＝H,A＝H,B＝OSO2CH3,R3＝R4＝（CH2）２
−Cl］ 1m:4′−エピ−N,N−ビス（２−クロロエチル）ダウノ
ルビシン ［R1＝OCH3,R2＝H,A＝H,B＝OH,R3＝R4＝（CH3）２−C
l］ 1n:4−デメトキシ−４′−エピ−４′−Ｏ−メタンスル
ホニル−N,N−ビス（２−クロロエチル）ダウノルビシ
ン ［R1＝R2＝H,A＝H,B＝OSO2CH3,R3＝R4＝（CH2）２−C
l］ 1o:N,N−ビス（２−クロロエチル）ドキソルビシン ［R1＝OCH3,R2＝OH,A＝OH,B＝H,R3＝R4＝（CH2）３−C
l］ の化合物及び医薬的に許容可能なその塩（例えば、塩酸
塩）が挙げられる。
本発明の化合物は、式3: ［式中、R1、Ａ及びＢは式１の定義通りであり、R6は水
素、ヒドロキシル基またはヒドロキシ基の酸感受性遮蔽
基（acidic sensitive masked group）である］の化合
物から出発する幾つかの方法により製造し得る。好適な
保護基の例としては、英国特許出願第9017024.2号（199
0年８月３日）“New Linker for Bioactive Agents"を
ベースとする国際特許出願第PCT/EP91/01449号（公開WO
92/02255号）に記載されているものが挙げられる。
式３の出発化合物の例としては、ダウノルビシン［3
a:R1＝OCH3,R2＝H,A＝OH,B＝Ｈ］、４−デメトキシ−ダ
ウノルビシン［3b:R1＝R2＝H,A＝OH,B＝Ｈ］、ドキソル
ビシン［3c:R1＝OCH3,R2＝OH,A＝OH,B＝Ｈ］、４−デメ
トキシ−４′−エピ−ダウノルビシン［3d:R1＝R2＝H,A
＝H,B＝OH］、４′−エピ−ダウノルビシン［3e:R1＝OC
H3,R2＝H,A＝H,B＝OH］またはドキソルビシンのＣ−14
に於ける遮蔽誘導体が挙げられる。
一般式１の化合物は、慣用法を使用して糖部分のアミ
ノ基をアルキル化することにより製造し得る。例えば、
上記式１（式中、R3及びR4は上記定義通りであり、Ｘは
ヒドロキシ基である）の化合物であるモノ２−または３
−ヒドロキシ−アルキルアミノ誘導体は、 （ｉ）極性非プロトン性溶媒中に溶解させた上記式３の
化合物を、一般式4: Ｘ−（CH2）ｎ−Hal ４ （式中、ｎは２または３であり、Ｘはヒドロキシであ
り、Halはハロゲンを表す）のアルキル化剤と反応さ
せ；次いで所望により、 （ii）得られた式１のアントラサイクリングリコシドを
クロマトグラフィーカラム上で精製し；及び／または所
望により、 （iii）式１のアントラサイクリングリコシドを医薬的
に許容可能なその酸付加塩に転換させる 段階からなる方法により製造し得る。式１のアントラサ
イクリングリコシドは、例えば無水塩化水素との処理に
よりその塩酸塩に転換させ得る。
式４のハロゲンは、ヨウ素または臭素であるのが好ま
しい。極性非プロトン性溶媒は乾燥しているのが好まし
く、例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリ
ルである。反応は好適には、温度20〜30℃で、通常４〜
24時間実施する。精製段階（ii）は通常、溶離液として
塩化メチレン：メタノール（80:20 v/v）を用いるシリ
カゲルカラム上で実施する。
上記式１［式中、R3及びR4は、上記式２（但し、Ｘは
ヒドロキシ基である）の基である］の化合物であるビス
２−または３−ヒドロキシ−アルキルアミノ誘導体は、
上記の方法によっても製造し得る。段階（ｉ）の反応時
間は、通常１〜３週間である。
一般式１のビス２−ヒドロキシエチルアミノ化合物は、 （ｉ）好ましくは遊離塩基としての上記式３の化合物を
エチレンオキシドと反応させ；次いで所望により、 （ii）得られた式１のアントラサイクリングリコシドを
クロマトグラフィーカラム上で精製し；及び／または、
所望により、 （iii）式１のアントラサイクリングリコシドを医薬的
に許容可能なその酸付加塩に転換させる 段階を含む方法によっても製造し得る。式３の化合物を
最初に、メタノール及び塩化メチレンを含む溶媒中に溶
解させるのが好ましい。通常、段階（ｉ）は暗所で、約
−40℃の開始温度で実施する。次いで、通常、温度を室
温に徐々に上昇させる。室温で最高３日間保持するのが
好適である。
上記一般式１［式中、R2は水素であり、R3及びR4の一
方または両方は上記式：（CH2）ｎ−OSO2R5の基であ
る］のアントラサイクリングリコシドは、 （ｉ）式１の対応するモノまたはビス−ヒドロキシアミ
ノ誘導体を式5: Cl−SO2R5 ５ ［式中、R5は上記定義の残基である］の塩化スルホニル
で処理し；次いで、所望により、 （ii）クロマトグラフィーカラム上で得られた式１のア
ントラサイクリングリコシドを精製する 段階を含む方法により製造し得る。通常、段階（ｉ）
は、非プロトン性溶媒（例えば、塩化メチレン）中で実
施する。好適には、この段階は、第３級アミン（例え
ば、トリエチルアミンまたはピリジン）の存在下で実施
する。
式１［式中、Ｃ−14ヒドロキシ基、R2＝OHは酸感受性
保護基で遮蔽されている］の対応するモノまたはビス−
ヒドロキシアミノ化合物から一般式１［式中、R2は、ヒ
ドロキシ基である］のアントラサイクリングリコシド誘
導体も製造し得る。モノまたはビス−ヒドロキシアミノ
化合物の温和な酸処理により、所望のスルホニルアルキ
ルアミノアントラサイクリンが生成する。
一般式１［式中、Ｘはハロゲンである］の化合物は、 （ｉ）上記式１［式中、R3及びR4の一方または両方は
式:OSO2R5（但し、R5はアルキルまたはアリール基であ
る）の基である］のアントラサイクリングリコシドを非
プロトン性溶媒中に溶解させ、得られた溶液を対応する
ハロゲン化物塩と反応させ；次いで、所望により、 （ii）得られたアントラサイクリングリコシドをクロマ
トグラフィーカラム上で精製し、及び／または、所望に
より、 （iii）対応するハロゲン化水素塩（hydrohalide）とし
て所望の化合物を単離する 段階を含む方法により製造し得る。Ｘが塩素であると
き、対応する塩素塩（chlorine salt）は、例えば、塩
化ピリジニウムまたは塩化ｎ−テトラブチルアンモニウ
ムであってもよい。非プロトン性溶媒は、例えば、アセ
トンまたはジメチルホルムアミドである。反応は室温で
実施するのが好ましい。
上記一般式１［式中、Ｘは塩素であり、R2は水素であ
り、Ａ及びＢの両方は水素を表すか、ＡまたはＢの一方
は基：−OSO2R5（但し、R5は上記定義通りである）を表
す］のアントラサイクリングリコシドは、 （ｉ）上記式１の対応するモノまたはビス−ヒドロキシ
アルキルアミノ誘導体を乾燥ピリジン中、式５の塩化ス
ルホニルと反応させ；次いで、所望により、 （ii）得られたアントラサイクラングリコシドをクロマ
トグラフィーカラム上で精製し；及び／または、所望に
より、 （iii）所望の化合物を対応するハロゲン化水素塩とし
て単離する 段階を含む方法により製造し得る。通常、段階（ｉ）は
暗所で、温度０℃で実施する。好適には、窒素下で実施
する。温度は０℃で最高16時間保持する。
式１［式中、Ｃ−14ヒドロキシ基、R2＝OHは酸感受性
保護基で遮蔽されている］の対応するモノまたはビス−
ヒドロキシアルキルアミノ化合物から一般式１［式中、
R2はヒドロキシ基である］のアントラサイクリングリコ
シド誘導体も製造し得る。モノまたはビス−ヒドロキシ
アルキルアミノ化合物の温和な酸処理により、所望のク
ロロアルキルアミノアントラサイクリン誘導体が生成す
る。
本発明の化合物は、抗腫瘍剤としての活性を持つ。従
って、例えば、ヒトなどの哺乳動物を、上記式１のアン
トラサイクリングリコシドまたは医薬的に許容可能なそ
の酸付加塩の医薬的に有効量を経口または非経口経路で
投与することを含む方法により治療し得る。
本発明は、医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤ
と、活性成分として式１のアントラサイクリングリコシ
ドまたは医薬的に許容可能なその塩を含む医薬組成物を
提供する。慣用のキャリヤまたは希釈剤を使用し得る。
組成物は慣用法で配合し、例えば、静脈内に投与し得
る。
以下の実施例は、本発明を限定することなく説明す
る。
実施例１ Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ダウノルビシン［R1＝
OCH3,R2＝R3＝H,A＝OH,B＝H,R4＝（CH2）３−OH］（1
a）の製造 無水ジメチルホルムアミド（2ml）中のダウノルビシ
ン（3a）（0.2g,0.38mmol）溶液に、３−ブロモ−１−
プロパノール（4:X＝OH,Hal＝Br,n＝３）（200μl,2.16
mmol）を室温、窒素下で添加し、５日間撹拌し続けた。
溶媒を真空下で除去後、粗な油を塩化メチレン（10ml）
に溶解し、無水トリフルオロ酢酸（425μl,3mmol）を添
加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出し
た。一緒にした有機抽出液を水で洗浄し、有機溶媒を減
圧下で除去した。粗な油をメタノール（50ml）に溶解
し、40℃で１時間撹拌し、小容量になるまで濃縮し、メ
タノールと塩化メチレンの混合物（10/90容量比）の溶
離系を使用して珪酸カラムのフラッシュクロマトグラフ
ィーで精製し、メタノール性無水塩酸で処理後、塩酸塩
の表記化合物1a（0.12g,収率54％）を得た。
Kieselget プレート F254（Merck）上のTLC、溶離
系：塩化メチレン、メタノール、酢酸、水（80:20:7:3
容量比） Rf＝0.42 FD−MS:m/e 569（M+）1 HNMR（200MHz,DMSO d6）δ： 1.16（d,J＝6.4Hz,3H,CH3−５′）;1.5−1.8（m,4H,CH2
CH2,CH2−２′）;2.15（m,2H,CH2−８）;2.25（s,3H,CO
CH3）;2.6−2.9（m,2H,CH2NH）;2.99,2.89（ABq,J＝18.
0Hz,2H,CH2−10）;3.31（m,1H,H−３′）;3.41（m,2H,C
H2−OH）;3.63（m,1H,H−４′）;3.92（s,3H,OCH3）;4.
14（q,J＝6.4Hz,1H,H−５′）;4.96（m,1H,H−７）;5.2
9（m,1H,H−１′）;5.49（s,1H,OH−９）;7.6−7.9（m,
3H,芳香族Ｈ）． 実施例２ N,N−ビス（３−ヒドロキシプロピル）ダウノルビシン
［R1＝OCH3,R2＝OH,A＝OH,B＝H,R3＝R4＝（CH2）３−O
H］（1c）の製造 窒素下、ダウノルビシン（3a）（0.2g,0.38mmol）及
び３−ブロモ−１−プロパノール（200μl,2.16mmol）
を無水ジメチルホルムアミド中で３週間保持することに
より表記化合物を製造した。溶媒を真空下で除去後、粗
な油を、メタノールと塩化メチレンの混合物（10/90容
量比）の溶離系を使用して珪酸カラム上のフラッシュク
ロマトグラフィーで精製し、メタノール性無水塩酸で処
理後、N,N−ビス（３−ヒドロキシプロピル）ダウノル
ビシン（1c）（0.10g,収率50％）を得た。
Kieselgel プレート F254（Merck）上のTLC、溶離
系：塩化メチレン、メタノール、酢酸、水（30:4:1:0.5
容量比） Rf＝0.14 FD−MS:m/e 627（M+）1 HNMR（200MHz,CDCl3）δ： 1.29（d,J＝6.4Hz,3H,CH3−５′）;1.8−1.5（m,5H,2xN
HCH2CH2,H−２′eq）;2.04（m,1H,H−２′ax）;2.09
（m,1H,H−8ax）;2.34（m,1H,H−8eq）;2.41（s,3H,COC
H3）;2.5−2.9（m,5H,2xNHCH2,H−３′）;2.95（d,J＝1
9.0Hz,1H,H−10ax）;3.21（dd,J＝1.5,19.0Hz,1H,H−10
eq）;3.8−3.6（m,5H,2xCH2OH,H−４′）;4.07（s,3H,O
CH3）;4.09（q,J＝6.4Hz,1H,H−５′）;5.29（m,1H,H−
７）;5.57（d,J＝3.3Hz,1H,H−１′）;7.38（d,J＝8.4H
z,1H,H−３）;7.77（dd,J＝7.4,8.4Hz,1H,H−２）;8.01
（d,J＝7.4Hz,1H,H−１）;14.0,13.3（ブロードシグナ
ル,2H,2xフェノール性−OH）． 実施例３ N,N−ビス（２−ヒドロキシエチル）ドキソルビシン［R
1＝OCH3,R2＝OH,A＝OH,B＝H,R3＝R4＝（CH2）２−OH］
（1f）の製造 ドキソルビシン（3c）（0.15g,0.258mmol）、メタノ
ール及び塩化メチレンの混合物（25ml,1:1容量比）を、
−40℃に冷却した十分に密閉性の丸底フラスコに注ぎ、
エチレンオキシド（15ml）を添加した。反応混合物をゆ
っくり室温に戻し、暗所で２日間保持した。その後、溶
媒を減圧下で除去し、残渣を溶離系として塩化メチレン
とメタノールの混合物（80:20容量比）を使用する珪酸
カラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
た。表記化合物1f（0.1g,収率60％）をメタノール性無
水塩酸で処理して塩酸塩に転換した。
Kieselgel プレート F254（Merck）上のTLC、溶離
系：塩化メチレン、メタノール、酢酸、水（80:20:7:3
容量比） Rf＝0.36 FD−MS:m/e 631（M+）1 HNMR（200MHz,DMSO d6）δ： 1.13（d,J＝6.6Hz,3H,CH3−５′）;1.53（m,1H,H−２′
eq）;1.94（m,1H,H−２′ax）;2.16（m,2H,CH2−８）;
2.65（m,4H,N（CH2CH2OH）２）;2.82（m,1H,H−３′）;
2.98（m,2H,CH2−10）;3.33（m,4H,N（CH2CH2OH）２）;
3.57（m,1H,H−４′）;4.00（s,3H,OCH3−４）;4.02（d
q,J＝＜2.6.6Hz,1H,H−５′）;4.35（bm,3H,OH−４′,N
（CH2CH2OH）２）;4.56（m,2H,CH2−14）;4.84（t,J＝
6.2Hz,1H,OH−14）;4.98（m,1H,H−７）;5.30（m,1H,H
−１′）;5.40（s,1H,OH−９）;7.67（m,1H,H−２）;7.
93（m,2H,H−1,H−３）;13.28（bs,1H,OH−11）;14.06
（s,1H,OH−６）． 実施例４ ４−デメトキシ−N,N−ビス（２−ヒドロキシエチル）
ダウノルビシン［R1＝R2＝H,A＝OH,B＝H,R3＝R4＝（C
H2）２−OH］（1g）の製造 遊離塩基４−デメトキシダウノルビシン（3b）（0.23
g,0.5mmol）を実施例３に記載の方法に従って表記化合
物1gに転換した。収量0.15g（メタノール性無水塩酸で
処理後の塩酸塩として）。
Kieselgel プレート F254（Merck）上のTLC、溶離
系：塩化メチレン、メタノール、酢酸、水（80:20:7:3
容量比） Rf＝0.38 FD−MS:m/e 585（M+）1 HNMR（200MHz,DMSO d6）δ： 1.13（d,J＝6.6Hz,3H,CH3−５′）;1.55（m,1H,H−２′
eq）;1.93（m,1H,H−２′ax）;2.17（m,2H,CH2−８）;
2.26（s,3H,COCH3）;2.65［m,4H,N（CH2CH2OH）２］;2.
82（m,1H,H−３′）;2.99（m,2H,CH2−10）;3.30［m,4
H,N（CH2CH2OH）２］;3.59（m,1H,H−４′）;4.06（dq,
J＝＜2,6.6Hz,1H,H−５′）;4.35［bm,3H,OH−４′,N
（CH2CH2OH）２］;4.96（m,1H,H−７）;5.30（m,1H,OH
−９）;8.00（m,2H,H−2,H−３）;8.30（m,2H,H−1,H−
４）;13.35（s,1H,OH−11）;13.55（s,OH−６）． 実施例５ N,N−ビス（２−ヒドロキシエチル）ダウノルビシン［R
1＝OCH3,R2＝H,A＝OH,B＝H,R3＝R4＝（CH2）２−OH］
（1e）の製造 表記化合物1eを実施例４の記載と同一方法に従ってダ
ウノルビシン（3a）から製造した。
Kieselgel プレート F254（Merck）上のTLC、溶離
系：塩化メチレン、メタノール、酢酸、水（80:20:7:3
容量比） Rf＝0.28 FD−MS:m/e 615（M+） 実施例６ ４−デメトキシ−４′−Ｏ−メタンスルホニル−N,N−
ビス（２−クロロエチル）ダウノルビシン［R1＝R2＝H,
A＝OSO2CH3,B＝H,R3＝R4＝（CH2）２−Cl］（1h）の製
造 実施例４に記載の如く製造した４−デメトキシ−N,N
−ビス（２−ヒドロキシエチル）ダウノルビシン（1g）
（0.3g,0.5mmol）を０℃に冷却した乾燥ピリジン（15m
l）に溶解し、塩化メタンスルホニル（1ml）を添加し、
窒素ブランケットで撹拌下０℃で一晩保持した。その
後、反応混合物を水／氷中に注ぎ、塩化メチレンで抽出
した。有機相を冷水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下で濃縮した。粗な物質を、溶離系として塩
化メチレンとアセトンの混合物（97:3容量比）を使用し
て珪酸カラム上のフラッシュクロマトグラフィーで精製
すると、表記化合物1hが得られた（0.1g,収率30％）。
Kieselgel プレート F254（Merck）上のTLC、溶離
系：塩化メチレン、アセトン（20:1容量比）Rf＝0.48 FD−MS:m/e 680（M+）1 HNMR（200MHz,CDCl3）δ： 1.35（d,J＝6.5Hz,3H,CH3−５′）;1.8−2.4（m,4H,H−
２′eq,H−２′ax,H−8ax,H−8eq）;2.42（s,3H,CH3−C
O）;3.06（t,4H,J＝7.1Hz,CH2−Ｎ−CH2）;3.17（m,1H,
H−３′）;3.43（m,4H,2xCH2−Cl）;4.16（m,1H,H−
５′）;4.40（s,1H,OH−９）;4.91（s,1H,H−４′）;5.
30（dd,J＝2.1,3.7Hz,1H,H−７）;5.60（d,1H,J＝3.4H
z,H−１′）;7.85（m,2H,H−2,H−３）;8.37（m,2H,H−
1,H−４）;13.55（s,1H,OH−11）;13.64（s,1H,OH−
６）． 実施例７ 生物学的アッセイ ４−デメトキシ−４′−Ｏ−メタンスルホニル−N,N
−ビス（２−クロロエチル）−ダウノルビシン（化合物
1h）を、４−デメトキダウノルビシン（3b）及びドキソ
ルビシン（3c）と比較して２種類のヒト細胞系:LoVo
（結腸腺癌）及びLoVo/DX（ドキソルビシン耐性の結腸
腺癌）でコロニー生長の阻害剤として“in vitro"試験
した（表１）。４−デメトキシダウノルビシン及びドキ
ソルビシンと比較して、化合物1hに関してドキソルビシ
ン耐性細胞系上で非常に強い活性が観察された。
化合物1hを、ドキソルビシン（Johnson）に対して耐
性及び感受性（表２）のP388ネズミ白血病に対して“in
vivo"で評価した。耐性白血病上で試験すると、化合物
1hは強い活性を示した（表３）。
フロントページの続き (72)発明者 フアエアルデイ，ダニエラ イタリー国、27100・パビア、ビア・ベ ルナルド・ダ・パビア、６ (72)発明者 スアラト，アントニオ イタリー国、20138・ミラン、ビア・デ グリ・インブリアーニ、38 (72)発明者 モンジエツリ，ニコラ イタリー国、20132・ミラン、ビア・テ ルトウリアーノ、38 (56)参考文献 特開 昭63−101393（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−70255（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−141759（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−163393（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−33278（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−155292（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−25497（ＪＰ，Ａ) 特表 昭62−501356（ＪＰ，Ａ) Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉ ｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ. 29，Ｎｏ．10，ｐ．2120−2122（1986) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07H 15/252 A61K 31/704 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（１）： 〔式中、R1は水素又はメトキシ基であり、R2は水素又は
    ヒドロキシ基であり、Ａ及びＢは両方共水素を表すか、
    又はＡ及びＢの一方が水素で他方がヒドロキシ若しくは
    式：−OSO2R5（式中、R5は、場合によりC1〜C4アルキ
    ル、ニトロ、アミノ、メトキシ若しくはハロゲンで置換
    されたアリール又はC1〜C4アルキルである）の基であ
    り、R3は水素原子又は式（２）の基であり、R4は式
    （２）： −（CH2）ｎ−Ｘ （２） ［式中、ｎは２又は３であり、Ｘはハロゲン又は式：−
    OSO2R5（式中、R5は上記定義通りである）の基である］
    の基である〕のアントラサイクリングリコシド又は医薬
    的に許容可能なその塩。
  2. 【請求項２】式（２）中、Ｘが塩素であることを特徴と
    する、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】４−デメトキシ−４′−Ｏ−メタンスルホ
    ニル−N,N−ビス（２−クロロエチル）ダウノルビシン ［R1＝R2＝H,A＝OSO2CH3,B＝H,R3＝R4＝（CH2）２−C
    l］ ４−デメトキシ−N,N−ビス（２−クロロエチル）ダウ
    ノルビシン ［R1＝R2＝H,A−OH,B＝H,R3＝R4＝（CH2）２−Cl］ ４′−Ｏ−メタンスルホニル−N,N−ビス（２−クロロ
    エチル）ダウノルビシン ［R1＝OCH3,R2＝H,A＝OSO2CH3,B＝H,R3＝R4＝（CH2）２
    −Cl］ N,N−ビス（２−クロロエチル）ダウノルビシン ［R1＝OCH3,R2＝H,A＝OH,B＝H,R3＝R4＝（CH2）２−C
    l］ ４′−エピ−４′−Ｏ−メタンスルホニル−N,N−ビス
    （２−クロロエチル）ダウノルビシン ［R1＝OCH3,R2＝H,A＝H,B＝OSO2CH3,R3＝R4＝（CH2）２
    −Cl］ ４′−エピ−N,N−ビス（２−クロロエチル）ダウノル
    ビシン ［R1＝OCH3,R2＝H,A＝H,B＝OH,R3＝R4＝（CH2）２−C
    l］ ４−デメトキシ−４′−エピ−４′−Ｏ−メタンスルホ
    ニル−N,N−ビス（２−クロロエチル）ダウノルビシン ［R1＝R2＝H,A＝H,B＝OSO2CH3,R3＝R4＝（CH2）２−C
    l］ N,N−ビス（２−クロロエチル）ドキソルビシン ［R1＝OCH3,R2＝OH,A＝OH,B＝H,R3＝R4＝（CH2）３−C
    l］ 及び医薬的に許容可能なその塩から選択されることを特
    徴する、請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】（ｉ）請求項１に定義の式（１）［式中、
    R3及びR4の一方又は両方は式（２）（但し、Ｘはヒドロ
    キシ基である）の基である］のアントラサイクリングリ
    コシドを式（５）： Cl−SO2−R5 （５） ［式中、R5は、場合によりC1〜C4アルキル、ニトロ、ア
    ミノ、メトキシ若しくはハロゲンで置換されたアリール
    又はC1〜C4アルキルである］の塩化スルホニルと反応さ
    せ；次いで、所望により、 （ii）得られた式（１）のアントラサイクリンをクロマ
    トグラフィーカラムで精製する 段階を含む、請求項１に定義の式（１）［式中、R2は水
    素であり、R3及びR4の一方又は両方は式：−（CH2）ｎ
    −OSO2R5（式中、R5は上記定義通りである）の基を表
    す］のアントラサイクリングリコシド又はその塩の製造
    法。
  5. 【請求項５】（ｉ）請求項１に定義の式（１）［式中、
    R3及びR4の一方又は両方は式：−（CH2）ｎ−OSO2R
    5（式中、R5は場合により置換されたアリール又はC1〜C
    4アルキルである）の基である］のアントラサイクリン
    グリコシドを非プロトン性溶媒に溶解し、得られた溶液
    をハロゲン化物塩と反応させ；次いで、所望により、 （ii）得られたアントラサイクリングリコシドをクロマ
    トグラフィーカラムで精製し；及び／又は、所望によ
    り、 （iii）対応するハロゲン化水素塩として所望の化合物
    を単離する 段階を含む、請求項１に定義の式（１）［式中、R3及び
    R4の一方又は両方は式（２）（式中、Ｘはハロゲン原子
    である）の基を表す］のアントラサイクリングリコシド
    又はその塩の製造法。
  6. 【請求項６】（ｉ）請求項１に定義の式（１）［式中、
    R3及びR4の一方又は両方は請求項１に定義の式（２）
    （但し、Ｘはヒロドキシ基である）の基を表す］のアン
    トラサイクリングリコシドを乾燥ピリジンに溶解させ、
    得られた溶液を式（５）： Cl−SO2R5 （５） ［式中、R5は、場合によりC1〜C4アルキル、ニトロ、ア
    ミノ、メトキシ若しくはハロゲンで置換されたアリール
    又はC1〜C4アルキルである］の塩化スルホニルと反応さ
    せ；次いで、所望により、 （ii）得られたアントラサイクリングリコシドをクロマ
    トグラフィーカラムで精製し；及び／又は、所望によ
    り、 （iii）対応するハロゲン化水素塩として所望の化合物
    を単離する 段階を含む、請求項１に定義の式（１）［式中、R3及び
    R4の一方又は両方は式（２）（式中、Ｘは塩素原子であ
    る）の基であり、Ａ及びＢは両方とも水素原子である
    か、又は、Ａ若しくはＢの一方は式：−OSO2R5（式中、
    R5は上記定義通りである）の基を表す］のアントラサイ
    クリングリコシド又はその塩の製造法。
  7. 【請求項７】医薬的に許容可能な希釈剤若しくはキャリ
    ヤ及び、活性成分として請求項１に記載の式（１）のア
    ントラサイクリングリコシド又は医薬的に許容可能なそ
    の塩を含むことを特徴とする、腫瘍治療用医薬組成物。
JP50195893A 1991-07-05 1992-07-03 モノ及びビスアルキルアミノ−アントラサイクリン類 Expired - Fee Related JP3153552B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919114549A GB9114549D0 (en) 1991-07-05 1991-07-05 Mono and bis alkylamino-anthracyclines
GB9114549.0 1991-07-05
PCT/EP1992/001504 WO1993001201A1 (en) 1991-07-05 1992-07-03 Mono and bis alkylamino-anthracyclines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH06508841A JPH06508841A (ja) 1994-10-06
JP3153552B2 true JP3153552B2 (ja) 2001-04-09

Family

ID=10697877

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP50195893A Expired - Fee Related JP3153552B2 (ja) 1991-07-05 1992-07-03 モノ及びビスアルキルアミノ−アントラサイクリン類

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5496808A (ja)
EP (1) EP0521458B1 (ja)
JP (1) JP3153552B2 (ja)
KR (1) KR100235365B1 (ja)
CN (1) CN1031878C (ja)
AT (1) ATE134376T1 (ja)
AU (1) AU661012B2 (ja)
CA (1) CA2112818C (ja)
CZ (1) CZ2494A3 (ja)
DE (1) DE69208400T2 (ja)
FI (1) FI106204B (ja)
GB (1) GB9114549D0 (ja)
GR (1) GR3019429T3 (ja)
HK (1) HK1006460A1 (ja)
HU (1) HU218913B (ja)
IE (1) IE76921B1 (ja)
IL (1) IL102409A (ja)
MX (1) MX9203928A (ja)
NO (1) NO300099B1 (ja)
NZ (1) NZ243450A (ja)
RU (1) RU2118328C1 (ja)
TW (1) TW201753B (ja)
WO (1) WO1993001201A1 (ja)
ZA (1) ZA924971B (ja)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9325420D0 (en) * 1993-12-13 1994-02-16 Erba Carlo Spa 4'-o-sulfonyl-anthracycline derivatives
CA2199734A1 (en) * 1994-09-12 1996-03-21 Fraser Aird Corticotropin release inhibiting factor and methods of using same
ATE176242T1 (de) * 1995-10-16 1999-02-15 Kyowa Hakko Kogyo Kk Uck14-verbindungen
DE19548474A1 (de) * 1995-12-22 1997-06-26 Wacker Chemie Gmbh Aliphatisch ungesättigte Reste aufweisende Organopolysiloxane, deren Herstellung und deren Verwendung in vernetzbaren Massen
GB9613433D0 (en) * 1996-06-26 1996-08-28 Pharmacia Spa Fluoro labelled anthracyclinone and anthracycline derivatives
US6086876A (en) * 1997-02-07 2000-07-11 The Wistar Insitute Methods and compositions for the inhibition of interleukin-12 production
GB9806324D0 (en) * 1998-03-24 1998-05-20 Pharmacia & Upjohn Spa Antitumour synergetic composition
GB9904386D0 (en) * 1999-02-25 1999-04-21 Pharmacia & Upjohn Spa Antitumour synergistic composition
GB9904387D0 (en) * 1999-02-25 1999-04-21 Pharmacia & Upjohn Spa Antitumour synergistic composition

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU570439B2 (en) * 1983-03-28 1988-03-17 Compression Labs, Inc. A combined intraframe and interframe transform coding system
US4591637A (en) * 1985-01-17 1986-05-27 Sri International Open chain-morpholino adriamycins
FR2591599B1 (fr) * 1985-12-17 1988-08-05 Hoechst Lab Nouvelles anthracyclines et medicaments les contenant
DE3842836A1 (de) * 1988-12-20 1990-06-21 Behringwerke Ag Rhodomycine mit einer modifizierten kohlenhydrat-einheit

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．２９，Ｎｏ．１０，ｐ．２１２０−２１２２（１９８６）

Also Published As

Publication number Publication date
IL102409A0 (en) 1993-01-14
JPH06508841A (ja) 1994-10-06
US5496808A (en) 1996-03-05
GR3019429T3 (en) 1996-06-30
IE922177A1 (en) 1993-01-13
NO300099B1 (no) 1997-04-07
AU661012B2 (en) 1995-07-13
DE69208400D1 (de) 1996-03-28
IL102409A (en) 1995-12-08
WO1993001201A1 (en) 1993-01-21
HU9400022D0 (en) 1994-05-30
CN1031878C (zh) 1996-05-29
NO940026L (no) 1994-02-16
DE69208400T2 (de) 1996-06-27
AU2229492A (en) 1993-02-11
FI106204B (fi) 2000-12-15
NZ243450A (en) 1993-11-25
CA2112818C (en) 2003-02-04
CN1069981A (zh) 1993-03-17
RU2118328C1 (ru) 1998-08-27
CZ2494A3 (en) 1994-07-13
HUT70480A (en) 1995-10-30
FI940011A0 (fi) 1994-01-03
IE76921B1 (en) 1997-11-05
FI940011A (fi) 1994-01-03
HU218913B (hu) 2000-12-28
GB9114549D0 (en) 1991-08-21
MX9203928A (es) 1993-04-01
EP0521458B1 (en) 1996-02-21
HK1006460A1 (en) 1999-02-26
NO940026D0 (no) 1994-01-04
TW201753B (ja) 1993-03-11
EP0521458A1 (en) 1993-01-07
KR100235365B1 (ko) 1999-12-15
ZA924971B (en) 1993-03-31
ATE134376T1 (de) 1996-03-15
CA2112818A1 (en) 1993-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3153552B2 (ja) モノ及びビスアルキルアミノ−アントラサイクリン類
US5532218A (en) 3'-aziridino-anthracycline derivatives
JPS634835B2 (ja)
FR2605321A1 (fr) Anthracycline glycosides a activite antitumorale, leur preparation, les composes intermediaires de cette preparation et compositions et utilisation de ces substances.
EP0381989B1 (en) New 4'-epi-4'-amino anthracyclines
RU2404188C2 (ru) Производные антрациклинов, способ получения 13-бензенидсульфонилгидразоновых производных антрациклинов, способ получения 13-деоксиантрациклинов, способ получения 5-имино-13-деоксиантрациклинов
EP0776328B1 (en) 8-fluoro-anthracyclines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ230051A (en) 4-demethoxy-4-carboxy-daunomycinone ester derivatives, pharmaceutical compositions and preparatory processes
CH676985A5 (ja)
JP3068258B2 (ja) １３−ジヒドロ−３′−（２−アルコキシ−４−モルホリニル）アンスラサイクリン
EP0475071A1 (en) 2-acyloxy-4-morpholinyl anthracycline
EP0683787B1 (en) 4'-o-sulfonyl-anthracycline derivatives
KR100341166B1 (ko) 안트라사이클린디사카라이드,이의제조방법및이를함유하는약학조성물
US6258786B1 (en) 13-dihydro-3′ aziridino anthracyclines
RU2043360C1 (ru) Антрациклин гликозиды или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противоопухолевыми свойствами, и способ их получения
KR0157612B1 (ko) 신규 안트라사이클린 글리코사이드 유도체
KR880001573B1 (ko) 안트라사이클린 글리코사이드의 제조방법
GB2287463A (en) Bis-anthracycline derivatives
JPH01311095A (ja) ４―デメトキシ―４′―デオキシ―４′―ヨードアントラサイクリングリコシド

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees
FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121030

Year of fee payment: 14