FI106204B - Menetelmä mono- ja bis-alkyyliaminoantrasykliiniglykosidien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä mono- ja bis-alkyyliaminoantrasykliiniglykosidien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI106204B FI106204B FI940011A FI940011A FI106204B FI 106204 B FI106204 B FI 106204B FI 940011 A FI940011 A FI 940011A FI 940011 A FI940011 A FI 940011A FI 106204 B FI106204 B FI 106204B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- group
- hydrogen
- process according
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 title claims abstract description 34
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 title claims abstract description 34
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 title claims abstract description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 37
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 31
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 29
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- -1 nitro, amino, methoxy Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 4
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Substances [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 35
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 24
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 22
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 10
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 9
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 9
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000434 field desorption mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 6
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 2
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 2
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-RPDDNNBZSA-N (7s,9s)-9-acetyl-7-[(2r,4s,5r,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-RPDDNNBZSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 101000762938 Homo sapiens TOX high mobility group box family member 4 Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100026749 TOX high mobility group box family member 4 Human genes 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- LLTVGKHHDXGLMR-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.OC.ClCCl LLTVGKHHDXGLMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
106204
Menetelmä monö- ja bis-alkyyliaminoantrasykliiniglykosi-dien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av mono- och bis-alkylaminoantracyklinglykosider 5
Keksintö koskee menetelmää antrasykliiniglykosidien, joilla on yleinen kaava 1, jossa sokeriosan aminoryhmä sisältää mono- tai bis-alkyyli-substituoituja ketjuja
OftCP' R, ö ηΪ ά - b T/N-R» R< 20 jossa kaavassa Rt on vety tai met oksi ryhmä, R2 on vety tai hydroksiryhmä, A ja B tarkoittavat molemmat vetyä tai toinen ryhmistä A ja B on vety ja toinen on hydroksi tai kaavan -OS02R5 mukainen ryhmä, jossa R5 on Ci-C^-alkyyli tai aryyli, joka on mahdollisesti substituoitu Ci-C^-al-25 kyylillä, nitrolla, aminolla, nietoksilla tai halogeenilla, R3 on vetyatomi tai kaavan 2 mukainen ryhmä ja R4 on *-·- kaavan 2 mukainen ryhmä — (CH2) n-X (2) 30 jossa n on 2 tai 3 ja X on hydroksiryhmä, halogeeni tai . kaavan -OS02R5 mukainen ryhmä, jossa Rs tarkoittaa samaa
.· . kuin edellä, sillä edellytyksellä, että jos R2, X ja A
ovat hydroksiryhmiä, R3 ei ole vety, tai niiden farma-35 seuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on kasvaimia estävää aktiivisuutta.
106204
Esimerkkejä keksinnön mukaisista yhdisteistä ovat: la: N-(3-hydroksipropyyli)daunorubisiini [R^OCHs, R2=R3=H, A=OH, B=H, R4= (CH2) 3-OH]
Ib: N-(3-hydroksipropyyli)doksorubiini 5 [R1=OCH3, R2=OH, R3=H, A=OH, B=H, R4=(CH2)3-OH] le: Ν,Ν-bis(3-hydroksipropyyli)daunorubisiini [R^OCIij, R2=H, A=OH, B=H, R3=R4=(CH2) 3-OH]
Id: 4-demetoksi-N-(2-hydroksietyyli)daunorubisiini [R1=R2=R3=H, A=OH, B=H, R4=(CH2)2-OH] 10 la: Ν,Ν-bis(2-hydroksietyyli)daunorubisiini [R1=OCH3, R2=H, A=OH, B=H, R3=R4=(CH2)2-OH] lf. : Ν,Ν-bis (2-hydroksietyyli) doksorubisiini [R1=OCH3, R2=OH, A=OH, B=H, R3=R4=(CH2)2-OH] lg. : 4-demetoksi-N, N-bis (2-hydroksietyyli) daunorubisiini 15 [R!=R2=H, A=OH, B=H, R3=R4=(CH2)2-OH] lh: 4-demetoksi-41-O-metaanisulfonyyli-N,N-bis(2-kloo- rietyyli)daunorubisiini [R1=R2=Hf A=0S02CH3, B=H, R3=R4=(CH2)2-C1] li: 4-demetoksi-N,N-bis(2-kloorietyyli)daunorubisiini 20 (R1=R2=H, A=OH, B=H, R3=R4=(CH2)2-C1] li: 4'-o-metaanisulfonyyli-N,N-bis(2-kloorietyy- 1i)daunorubisiini (R1=OCH3, R2=H, A=0S02CH3, B=H, R3=R4= (CH2) 2-Cl ] lk: Ν,Ν-bis(2-kloorietyyli)daunorubisiini 25 [R^OCH-J, R2=H, A=OH, B=H, R3=R4= (CH2) 2-Cl] 11: 4·-epi-4'-O-metaanisulfonyyli-N,N-bis(2-kloorietyy- 1i)daunorubis i ini (R1=OCH3, R2=H, A=H, B=0S02CH3, R3=R4=(CH2)2-C1] lm: 4'-epi-N,N-bis(2-kloorietyyli)daunorubisiini 30 [R1=OCH3, R2=H, A=H, B=OH, R3=R4=(CH2)2-C1] ·., In: 4-demetoksi-4 · -epi-4 ' -O-metaanisulf onyyli-N, N-bis (2- ‘ kloorietyyli)daunorubisiini [R!=R2=H, A=H, B=0S02CH3, R3=R4=(CH2)2-C1] le: Ν,Ν-bis(2-kloorietyyli)doksorubisiini 35 [Ra=OCH3, R2=0H, A=OH, B=H, R3=R4= (CH2) 3-Cl] ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, kuten • hydrokloridisuola.
3 106204
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa useilla menetelmillä lähtemällä kaavan i mukaisista yhdisteistä 5 6
Rl CJ HO £ a jossa kaavassa R1# A ja B tarkoittavat samaa kuin edellä kaavassa 1, R6 on vety, hydroksyyliryhmä tai hydroksiryh-män happoherkkä suojaryhmä. Esimerkkejä sopivista suoja-15 ryhmistä ovat sellaiset, joita kuvataan kansainvälisessä patenttihakemuksessa PCT/EP91/01449, jonka julkaisunumero on W092/02255 ja joka perustuu GB-patenttihakemukseen nro 9017024.2, joka on jätetty 3.8.1990 nimellä "New Linker for Bioactive. Agents".
20
Esimerkkejä kaavan 3. mukaisista lähtöaineista ovat dauno-rubisiini [ia: R3=OCH3, R2=H, A=OH, B=H], 4-demetoksidau-norubisiini [ih: R1=R2=H, A=0H, B=H], doksorubisiini [ie: R1=OCH3, R2=OH, A=OH, B=H], 4-demetoksi-41-epi-daunorubi-25 siini [id: R1=R2=H, A=H, B=0H], 4’-epi-daunorubisiini [ie: R1=OCH3, R2=H, A=H, B=0H] tai doksorubisiinin C~14-asemas-sa suojattu johdannainen.
Yleisen kaavan 1 mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa al-30 kyloimalla sokeriosan aminoryhmä käyttäen tavanomaisia ·. menetelmiä. Esimerkiksi mono-2- tai -3-hydroksialkyyli- ’ ' aminojohdannaiset, jotka ovat edellä määritellyn kaavan 1 mukaisia yhdisteitä, joissa R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja X on hydroksiryhmä, voidaan valmistaa 35 menetelmällä, jossa • 106204 (i) edellä määritellyn kaavan 2. mukainen yhdiste, joka on liuotettu polaariseen aproottiseen liuottimeen, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan A mukaisen alkylointiaineen kanssa 5 X-(CH2)n-Hal (A) jossa n on 2, X on hydroksi ja Hai tarkoittaa halogeenia, ja haluttaessa 10 (ii) muodostuneet kaavan 1 mukaiset antrasykliiniglykosi-dit puhdistetaan kromatografiapylväässä ja/tai haluttaessa 15 (iii) kaavan 1 mukainen antrasykliiniglykosidi muutetaan sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolak-si. Kaavan 1 mukainen antrasykliiniglykosidi voidaan muuttaa hydrokloridisuolakseen esimerkiksi käsittelemällä vedettömällä vetykloridilla.
20
Kaavassa A halogeeni on mieluimmin jodi tai bromi. Polaarinen aproottinen liuotin on mieluimmin kuiva ja se on esimerkiksi dimetyyliformamidi tai asetonitriili. Reaktio suoritetaan sopivasti lämpötilassa, joka on 20 °C:sta 30 .-· 25 °C:seen, tavallisesti reaktioaika on 4-24 tuntia. Puhdis- tusvaihe (ii) suoritetaan tavallisesti piihappogeelipyl-väässä käyttäen eluointiaineena metyleenikloridiimetano-li-seosta (80:20, til./til.).
30 Bis-2-hydroksi- tai -3-hydroksialkyyliaminojohdannaiset, jotka ovat edellä määritellyn kaavan 1 mukaisia yhdistei-* ' tä, joissa R3 ja R„ ovat edellä määritellyn kaavan 2 mu kainen ryhmä, jossa X on hydroksiryhmä, voidaan valmistaa myös edellä kuvatulla menetelmällä. Reaktioaika vaiheessa 35 (i) on tällöin tavallisesti yhdestä kolmeen viikkoa.
106204
Yleisen kaavan 1 mukaiset bis-2-hydroksietyyliaminoyhdis-teet voidaan valmistaa myös menetelmällä, jossa (i) edellä määritellyn kaavan 2. mukainen yhdiste, mie-5 luimmin vapaana emäksenä, saatetaan reagoimaan etylee- nioksidin kanssa, ja haluttaessa (ii) muodostunut, kaavan 1 mukainen antrasykliiniglyko-sidi puhdistetaan kromatografiapylväässä, ja/tai halut- 10 taessa (iii) kaavan 1 mukainen antrasykliiniglykosidi muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolakseen.
15 Kaavan 2. mukainen yhdiste liuotetaan mieluimmin ensin liuottimeen, joka sisältää metanolia ja metyleeniklori-dia. Tavallisesti vaihe (i) suoritetaan pimeässä ja aloi-tuslämpötila on noin -40 °C. Sen jälkeen lämpötila tavallisesti kohoaa vähitellen huoneen lämpötilaan. Huoneen 20 lämpötilassa reaktio tapahtuu sopivasti 3 päivässä.
Edellä määritellyn yleisen kaavan 1 mukaiset antrasyk-liiniglykosidit, joissa R2 on vety ja toinen tai molemmat tähteistä R3 ja R4 tarkoittaa edellä määriteltyä kaavan 25 (CH2) n-0S02R5 mukaista ryhmää, voidaan valmistaa menetel- mällä, jossa vastaavat kaavan 1 mukaiset mono- tai bis-hydroksiaminojohdannaiset käsitellään kaavan 5. mukaisella sulfonyylikloridillä 30 C1-S02R5 (S) 4 - · '* ' jossa R5 on edellä määritelty tähde, ja haluttaessa (ii) muodostunut kaavan 1 mukainen antrasykliiniglykosidi puhdistetaan kromatografiapylväässä. Tavallisesti vaihe (i) 35 suoritetaan aproottisessa liuottimessa, kuten metyleeni-kloridissa. Sopivasti se suoritetaan käyttäen mukana ter-; tiaarista amiinia, kuten trietyyliamiinia tai pyridiiniä.
106204
Yleisen kaavan 1 mukaiset antrasykliiniglykosidijohdan-naiset, joissa R2 on hydroksiryhmä, on mahdollista valmistaa myös vastaavista kaavan 1 mukaisista mono- tai bis-hydroksiaminoyhdisteistä, joissa C-14-hydroksirymä R2=OH 5 on suojattu happoherkällä suojaryhmällä. Viimeksi mainitun yhdisteen lievä happokäsittely tuottaa halutun sul-fonyylialkyyliaminoantrasykliinin.
Yleisen kaavan J. mukaiset yhdisteet, joissa X on halogee-10 ni, voidaan valmistaa menetelmällä, jossa (i) edellä määritellyn kaavan 1 mukainen antrasykliiniglykosidi, jossa toinen tai molemmat tähteistä R3 ja R4 on kaavan 0S02R5 mukainen ryhmä, jossa R5 on alkyyli- tai aryyliryhmä, liuotetaan aproottiseen liuottimeen ja muodostunut liuos 15 saatetaan reagoimaan vastaavan halogenidisuolan kanssa, ja haluttaessa (ii) muodostunut antrasykliiniglykosidi puhdistetaan kromatografiapylväässä ja/tai haluttaessa (iii) haluttu yhdiste eristetään vastaavana hydrohalo-genidina. Kun X on kloori, vastaava kloorisuola voi olla 20 esimerkiksi pyridiniumkloridi tai n-tetrabutyyliammonium-kloridi. Aproottinen liuotin on esimerkiksi asetoni tai dimetyyliformamidi. Reaktio suoritetaan mieluimmin huoneen lämpötilassa.
25 Edellä määritellyn yleisen kaavan l mukaiset antrasyklii-niglykosidit, joissa X on kloori, R2 on vety, sekä A että B tarkoittavat vetyä tai toinen tähteistä A tai B tarkoittaa ryhmää -0S02R5, jossa Rs tarkoittaa samaa kuin edellä, voidaan valmistaa menetelmällä, jossa (i) edellä 30 määritellyn kaavan 1 mukainen vastaava mono- tai bis-hyd-: roksialkyyliaminojohdannainen käsitellään kuivassa pyri- diinissä kaavan 5 mukaisella sulfonyylikloridilla ja ha luttaessa (ii) muodostunut antrasykliiniglykosidi puhdistetaan kromatografiapylväässä ja/tai haluttaessa (iii) 35 haluttu yhdiste eristetään vastaavana hydrohalogenidina. Tavallisesti vaihe (i) suoritetaan pimeässä ja 0 °C:n 7 106204 lämpötilassa. Reaktio on edullista suorittaa typpiatmos-fäärissä. Lämpötila pidetään 0 °C:ssa 16 tunnin ajan.
On myös mahdollista valmistaa yleisen kaavan 1 mukaiset 5 antrasykliiniglykosidijohdannaiset, joissa R2 on hydroksi-ryhmä, vastaavista kaavan 1 mukaisista mono- tai bis-hyd-roksialkyyliaminoyhdisteistä, joissa C-14-hydroksiryhmä R2=OH on suojattu happoherkällä suojaryhmällä. Viimeksi mainitun yhdisteen lievä happokäsittely tuottaa halutun 10 kloorialkyyliaminoantrasykliinijohdannaisen.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat aktiivisia kasvaimia estävinä aineina. Näin ollen imettäväinen, esimerkiksi ihminen, voidaan käsitellä menetelmällä, jossa potilaalle 15 annostetaan oraalisesti tai parenteraalisesti farmaseuttisesti tehokas määrä edellä määritellyn kaavan 1 mukaista antrasykliiniglykosidia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa.
20 Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä, sitä rajoittamatta.
•Rs i -mp.rkk ί 1 N-(3-hydroksipropyyli)daunorubisiinin valmistus 25 [R1=OCH3, R2=R3=H, A=OH, B=H, R4= (CH2) 3-OH] (la)
Liuokseen, jossa oli daunorubisiinia (la) (0,2 g, 0,38 mmoolia) vedettömässä dimetyyliformamidissa (2 ml), lisättiin 3-bromi-l-propanolia (A: X=OH, Hal=Br, n=3] (200 30 μΐ, 2,16 mmoolia) huoneen lämpötilassa typpiatmosfäärissä : ja sekoittamista jatkettiin 5 päivää. Sen jälkeen liuotin poistettiin tyhjössä, raaka öljy liuotettiin metyleeni-kloridiin (10 ml) ja lisättiin trifluoriasetanhydridiä (425 μΐ, 3 mmoolia). Seosta sekoitettiin 1 tunti 0 °C: 35 ssa, jonka jälkeen se kaadettiin kyllästettyyn vesipitoiseen natriumvetykarbonaattilluokseen ja uutettiin mety-• leenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin 8 106204 vedellä ja orgaaninen liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Raaka öljy liuotettiin metanoliin (50 ml) ja sekoitettiin 1 tunti 40 °C:ssa, konsentroitiin pieneen tilavuuteen ja puhdistettiin pikakromatografisesti pii-5 happopylväässä käyttäen eluointisysteeminä metanolin ja metyleenikloridin seosta (10/90, tilavuuksia), otsikossa mainittu yhdiste la saatiin hydrokloridisuolana sen jälkeen, kun yhdiste oli käsitelty metanolisella vedettömällä kloorivetyhapolla (0,12 g, saanto 54 %).
10 TLC piihappogeelillä Plate F25i (Merck) , eluointisysteemi: metyleeniklorid/metanoli/etikkahappo/vesi (80:20:7:3, tilavuuksia): Rf = 0,42.
FD-MS: m/e 569 (M+) XHNMR (200 MHz, DMSO-d6) : 6: 1,16 (d,J=6,4 Hz, 3H,£H3-5 ·) , 15 1,5-1,8 (m,4H,CH2CH2) , £H2-2 ·) , 2,15 (m, 2H,£H2-8) , 2,25 (s, 3H,CO£H3) , 2,6-2,9 (m, 2H,CH2NH) , 2,99, 2,89 (ABq,J=18,0 Hz,2H,CH2-10), 3,31 (m,lH,H-3'), 3,41 (m, 2H,£H2-OH), 3,63 (m,lH,H-4'), 3,92 (s,3H,OCH3), 4,14 (q,J=6,4 Hz,lH,H-5'), 4,96 (m,lH,H-7), 5,29 (m,lH,H-l')f 5,49 (s,lH,QH-9), 7,6-20 7,9 (m f 3H,aromaattiset H:t).
Esimerkki, 2 N,N-bis(3-hydroksipropyyli)daunorubisi inin valmistus [R1=OCH3, R2=OH, A=OH, B=H, R3=R4= (CH2) 3-OH] (1c) 25
Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin pitämällä dauno-rubisiinia (la) (0,2 g, 0,38 mmoolia) ja 3-bromi-l-propa-nolia (200 μΐ, 2,16 mmoolia) vedettömässä dimetyyliform-amidissa kolme viikkoa typpiatmosfäärissä. Sen jälkeen 30 liuotin poistettiin tyhjössä ja raaka öljy puhdistettiin pikakromatografisesti piihappopylväässä käyttäen eluointisysteeminä metanolin ja metyleenikloridin seosta (10/ 90, tilavuuksia), metanolisella vedettömällä kloorivetyhapolla suoritetun käsittelyn jälkeen saatiin N,N-bis(3-35 hydroksipropyyli)daunorubisiini (le) hydrokloridisuolana (0,10 g, saanto 50 %).
9 106204 TLC piihappogeelillä Plate F254 (Merck), eluointisysteemi: metyleenikloridi/metanoli/etikkahappo/vesi (30:4:1:0,5), tilavuuksia): Rf = 0,14.
FD-MS: m/e 627 (M+) 5 1HNMR (200 MHz,CDCl3): 6: 1,29 (d,J=6,4 Hz, 3H,CH3-5 ') , 1,8-1,5 (m,5H,2xNHCH2£H2, H-2'eq), 2,04 (m,lH,H-2·ax), 2,09 (m,lH,H-8ax), 2,34 (m,lH,H-8eq), 2,41 (s,3H,CO£H3) , 2,5-2,9 (m,5H,2xNHCH2,H-3 ·) , 2,95 (d, J=19,0 Hz, 1H,H-I0ax) , 3,21 (dd,J=l,5, 19,0 Hz,lH,H-10eq), 3,8-3,6 (m,5H,2xCH2OH, 10 H—4') , 4,07 (S,3H,QCH3), 4,09 (q,J=6,4 Hz,lH,H-5'), 5,29 (m,lH,H-7), 5,57 (d,J=3,3 Ηζ,ΙΗ,Η-1'), 7,38 (d,J=8,4 Hz, lH,H-3), 7,77 (dd,J=7,4, 8,4 Hz,lH,H-2), 8,01 (d,J=7,4 Hz,1H,H-1), 14,0, 13,3 (leveät signaalit,2H,2xfenolinen -OH) .
15
Esimerkki 3 Ν,Ν-bis(2-hydroksietyyli)doksorubisiinin valmistus [R^OCH^ R2=OH, A=OH, B=H, R3=R4=(CH2)2-OH] (1£) 20 Seos, jossa oli doksorubisiinia (2c) (0,15 g, 0,258 mmoolia) metanolin ja metyleenikloridin seoksessa (25 ml, 1:1, tilavuuksia), kaadettiin hyvin suljettuun pyöreäpoh-jaiseen kolviin, jäähdytettiin -40 °C:seen ja lisättiin etyleenioksidia (15 ml). Reaktioseoksen annettiin hitaas-25 ti lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä pidettiin kaksi päivää pimeässä. Sen jälkeen liuottimet poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin pikakroma-tografisesti piihappopylväässä käyttäen eluointisysteemi-nä metyleenikloridin ja metanolin seosta (80:20, tila-30 vuuksia). Otsikossa mainittu yhdiste (1£) (0,1 g, saanto : 60 %) muutettiin hydrokloridisuolaksi käsittelemällä me- tanolisella vedettömällä kloorivetyhapolla.
TLC piihappogeelillä Plate F254 (Merck) , eluointisysteemi: metyleenikloridi/metanoli/etikkahappo/vesi (80:20:7:3, 35 tilavuuksia): Rf = 0,36.
FD-MS: m/e 631 (M+) • 10 106204 1HNMR (200 MHz ,DMSO-d6) 6: 1,13 (d,J=6,6 Hz, 3H,£H3-5 ') , 1,53 (m,lH,H-2*eq), 1,94 (m,lH,H-2'ax), 2,16 (m, 2H,CH2-8) , 2,65 (m,4H,N(CH2CH2OH)2, 2,82 (m, lH,H-3 ·) , 2,98 (m,2H,CH2- 10), 3,33 (m,4H,N(CH2CH2OH)2) , 3,57 (m, 1H,H~4') , 4,00 (s, 5 3Η,Ω£Η3-4), 4,02 (dq,J=<2, 6,6 Hz,lH,H-5'), 4,35 (leveä m, 3H,QH-4' , N (CH2CH2QH) 2, 4,56 (m,2H,CH2-14) , 4,84 (t,J=6,2 ΗΖ,ΙΗ,ΩΗ—14), 4,98 (m,lH,H-7), 5,30 (m,lH,H-l'), 5,40 (s, lH,QH-9), 7,67 (m,lH,H-2), 7,93 (m,2H,H-l,H-3), 13,28 (leveä s,ΙΗ,ΟΗ-ll), 14,06 (s,1Η,ΩΗ-6).
10
Esimerkki 4 4-demetoksi —N,N-bis(2-hyriroksietyyli)dannorubi s i inin valmistus [Rj=R2=H, A=0H, B=H, R3=R4= ( CH2) 2-0H ] (lg) 15 4-demetoksidaunorubisiinin vapaa emäs (ih) (0,23 g, 0,5 mmoolia) muutettiin otsikossa mainituksi yhdisteeksi Ig. noudattamalla esimerkissä 3 kuvattua menetelmää. Saanto oli 0,15 g hydrokloridisuolaa metanolisen vedettömän kloori vetyhappokäsittelyn jälkeen.
20 TLC piihappogeelillä Plate F254 (Merck) , eluointisysteemi: metyleenikloridi/metanoli/etikkahappo/vesi (80:20:7:3, tilavuuksia): Rf = 0,38.
FD-MS: m/e 585 (M+) 1HNMR (200 MHz, DMS0-d6) Ö: 1,13 (d,J=6,6 Hz , 3H,£H3-5 ') , 25 1,55 (m,lH,H-2'eq), 1,93 (m,lH,H-2'ax), 2,17 (m,2H,£H2-8) , 2,26 (s, 3H,COCH3) , 2,65 [m, 4H, N (CH2CH2OH) 2] , 2,82 (m,lH,H-3'), 2,99 (m,2H,£H2-10) , 3,30 [m, 4H,N(CH2£H2OH) 2] , 3,59 (m, lH,H-41), 4,06 (dq,J=<2, 6,6 Hz,lH,H-5'), 4,35 [leveä m, 3H,QH-4', N(CH2CH2QH)2] , 4,96 (m,lH,H-7), 5,30 (m, ΙΗ,ΩΗ-30 9), 8,00 (m,2H,H-2,H-3), 8,30 (m,2H,H-l, H-4), 13,35 (S, ^ 1H,QH-11), 13,55 (s,QH-6) .
11 106204
Esimerkki 5
Nf N—bi s (2—hydroksi etyyl i ) daunornbisi i nirt valmistus [R^OCHa, R2=H, A=OH, B=H, R3=R4= (CH2) 2-OH] (lfi) 5 Otsikossa mainittu yhdiste l£ valmistettiin daunorubisii-nista (2a.) noudattaen esimerkissä 4 kuvattua menetelmää. TLC piihappogeelillä Plate F254 (Merck) , eluointisysteemi: metyleenikloridi/metanoli/etikkahappo/vesi (80:20:7:3, tilavuuksia): Rf = 0,28.
10 FD-MS: m/e 615 (M4).
Esimerkki 6 4-demetoksi-41-O-metaani sulfonyyli-N,N-bi s(2-kloori etyy li) daunorubisiinin valmistus [R1=R2=H, A=0S02CH3, B=H, 15 R3=R4=(CH2)2-C1] (lh) 4-demetoksi-N,N-bis(2-hydroksietyy1i)daunorubisiini (lg) (0,3 g, 0,5 mmoolia), joka valmistettiin esimerkissä 4 kuvatulla tavalla, liuotettiin kuivalla pyridiinillä (15 20 ml), jäähdytettiin 0 °C:seen ja lisättiin metaanisulfo-nyylikloridia (1 ml) ja pidettiin yön yli 0 °C:ssa, samalla sekoitettiin typpivaipan alla. Sen jälkeen reak-tioseos kaadettiin vesi/jää-seokseen ja uutettiin mety-leenikloridilla. Orgaaninen kerros pestiin kylmällä ve-25 dellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroitiin alennetussa paineessa. Raaka-aine puhdistettiin pikakromatografisesti piihappopylväässä käyttäen eluointisysteeminä metyleenikloridin ja asetonin seosta (97:3, tilavuuksia), saatiin otsikossa mainittu yhdiste 3 0 lh (0,1 g, saanto 30 %).
TLC piihappogeelillä Plate F254 (Merck) , eluointisysteemi: metyleenikloridi/asetoni (20:1 tilavuuksia): Rf = 0,48. FD-MS: m/e 680 (M4) 1HNMR (200 MHz,CDC13) δ: 1,35 (d,J=6,5 Hz, 3H,CH3-5 ·) , 35 1,8-2,4 (m,4H,H-2»eq,H-2'ax, H-8ax, H-8eq), 2,42 (s,3H, £H3-CO) , 3,06 (t,4H, , J=7,l HZ,CH2-N-CH2) , 3,17 (m,lH,,H-3'), 3,43 (m, 4H, 2xCH2-C1) , 4,16 (m,lH,H-5'), 4,40 (s,lH, 12 106204 ΩΗ-9), 4,91 (s,ΙΗ,Η-41), 5,30 (dd,J=2,l, 3,7 Ηζ,1Η,Η-7), 5,60 (d,lH,J=3,4 Ηζ,Η-1'), 7,85 (m,2H,H-2, Η-3) , 8,37 (ιη, 2Η,Η-1,Η-4), 13,55 (s,1Η,ΩΗ-11), 13,64 (s,lH,QH-6).
5 Fsimerkki 7
Biologiset kokeet 4-demetoksi-4'-O-metaanisulfonyyli-N,N-bis(2-kloorietyyli) daunorubisiini (yhdiste lh) testattiin in vitro pesäk-10 keen kasvun inhibiittorina kahdella ihmisen solulinjalla: LoVo (paksunsuolen rauhassyöpä) ja LoVo/DX (doksorubisii-nille resistentti paksunsuolen rauhassyöpä), vertailuyh-disteinä käytettiin 4-demetoksidaunorubisiinia (lh) ja doksorubisiinia (ie) (taulukko 1).
15
Yhdisteellä lh havaittiin huomiota herättävästi korkeampi aktiivisuus doksorubisiini-resistentillä solulinjalla verrattaessa 4-demetoksidaunorubisiiniin ja doksorubi-siiniin.
20
Yhdiste lh arvioitiin myös in vivo hiiren P388-leukemiaa vastaan, doksorubisiinille sensitiivisellä (taulukko 2) ja resistentillä leukemialla (Johnson). Kun testattiin resistentillä leukemialla, yhdiste lh havaittiin erittäin 25 aktiiviseksi (taulukko 3).
13 106204
Taulukko 1: Sytotoksinen aktiivisuus "in vitro"
Yhdisteet Sytotoksisuus (IC50 = ng/ml)111
LoVo LoVo/DX R.I.'21 lh 4,3 14,0 3,3 4-dexnetoksi- daunorubisiini 4,0 48,0 12,0
Doksorubisiini 82,5 4975 60,3
Pesäkekoe: 4 tunnin käsittely (1) IC50 = konsentraatio, joka inhiboi pesäkemuodostumisen 50%:isesti (2) R.I. = resistenssi-indeksi = (IC50LoVo/DX) / (IC50LoVo) .
Taulukko 2: Kasvaimia estävä aktiivisuus askiittista P388-leukemiaa(3) vastaan
Yhdisteet Annos'41 t/C(5) TOX161 (mg/kg) % lh 1,0 184 0/12 1,4 217 0/6 2,0 233 1/6 2,8 78 6/6 4-demetoksi- daunorubisiini 0,33 142 0/27 0,5 160 0/28 0,75 163 4/28
Doksorubisiini 10,0 299 0/10 15,0 90 3/6 14 106204 (3) Injektoitiin 106 solua/hiiri i.p.:sti 0. päivänä.
(4) Yhdisteet suspendoitiin Tween 80:neen 10%:isina ja injektoitiin i.p.:sti yksi päivä kasvainsiirrostuk-sen jälkeen.
(5) Käsiteltyjen hiirien keskimääräinen elinaika/kont-rollieläinten keskimääräinen elinaika x 100 (6) Myrkytyskuolemien lukumäärä/hiirien kokonaislukumäärä.
Taulukko 3; Kasvaimia estävä aktiivisuus hajapesäkkeistä P388/DX-Johnson-leukemiaa(7) vastaan
Yhdisteet Annos1 2 T/C3 TOX4 (mg/kg) % lh 1,2 133 0/6 1.6 144 0/6 2,1 185 0/6 2,8 220 0/6 3.7 250 0/6 4-demetoksi- daunorubisiini 1,9 106 0/10 2,5 89 0/10
Doksorubisiini 16,9 106 0/6 22,0 94 3/6
Injektoitiin 105 solua/hiiri i.p.rsti 0. päivänä 2
Yhdisteet suspendoitiin Tween SOrneen 10%:isinä ja : injektoitiin i.p.rsti yksi päivä kasvainsiirrostuk- sen jälkeen.
3 Käsiteltyjen hiirien keskimääräinen elinaika/kont-rollieläinten keskimääräinen elinaika x 100 4
Myrkytyskuolemien iukumäärä/hiirien kokonaislukumäärä.
Claims (24)
1. Menetelmä kaavan 1 mukaisen kasvaimia estävän aktiivisuuden omaavan antrasykliiniglykosidin 5
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 30 siitä, että polaarinen aproottinen liuotin on dimetyyli-^ formamidi tai asetonitriili.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaihe (i) suoritetaan lämpötilassa, jo- 35 ka on 20 °C:sta 30 °C:seen, ja reaktioaika on 4-24 tuntia. 17 106204
4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaihe (i) suoritetaan lämpötilassa, joka on 20 °C:sta 30 °C:seen, ja reaktioaika on 1-3 viikkoa. 5
5. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavassa 4. halogeeni Hai on bromi tai jodi.
6. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaihe (ii) suoritetaan piihappogeelipylväässä käyttäen eluointiaineena metylee-nikloridin ja metanolin seosta (80:20, til./til.).
7. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa (iii) antra-sykliiniglykosidi muutetaan hydrokloridisuolakseen käsittelemällä vedettömällä kloorivedyllä.
8. Menetelmä patenttivaatimuksessa 1 määritellyn kaavan 1 mukaisen antrasykliiniglykosidin, jossa sekä R3 että R4 ovat patenttivaatimuksessa 1 määritellyn kaavan 2. mukainen ryhmä, jossa n on 2 ja X on hydroksiryhmä, tai sen suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 25 » (i) patenttivaatimuksessa 1 määritellyn kaavan 1 mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan etyleenioksidin kanssa, ja haluttaessa 30 (ii) muodostunut kaavan 1 mukainen antrasykliiniglykosidi ,: puhdistetaan kromatografiapylväässä, ja/tai haluttaessa (iii) kaavan 1 mukainen antrasykliiniglykosidi muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolakseen. 35
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa (i) kaavan 2. mukainen yhdiste liuo- 18 106204 tetaan ensin metyleenikloridin ja metanolin liuotinseok-seen.
10. Patenttivaatimuksen 8 tai 9 mukainen menetelmä, tun-5 nettu siitä, että vaihe (i) suoritetaan pimeässä aloi- tuslämpötilan ollessa -40 °C, myöhemmin lämpötilan annetaan kohota huoneen lämpötilaan.
10 R1 ^ ^ 6 ~ I N-R A / 3 R4 15 jossa kaavassa R3 on vety tai metoksiryhmä, R2 on vety tai hydroksiryhmä, A ja B tarkoittavat molemmat vetyä tai toinen ryhmistä A ja B on vety ja toinen on hydroksi tai kaavan -0S02R5 mukainen ryhmä, jossa R5 on C^-Qj-alkyyli 20 tai aryyli, joka on mahdollisesti substituoitu C:-c4-al-kyylillä, nitrolla, aminolla, nietoksilla tai halogeenilla, R3 on vetyatomi tai kaavan 2 mukainen ryhmä ja R4 on kaavan 2 mukainen ryhmä 25 ~ (CH2) n-X (2) jossa n on 2 ja X on hydroksiryhmä, sillä edellytyksellä, että jos R2, X ja A ovat hydroksiryhmiä, R3 ei ole vety, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistami-30 seksi, tunnettu siitä, että (i) kaavan 2 mukainen yhdiste, 35 16 106204 ιίΤίν^ * 3 CH3/^0-V b A NH> 10 jossa A ja B tarkoittavat samaa kuin edellä, Rj on vety tai metoksiryhmä ja R6 on vety, hydroksiryhmä tai happo-herkkä suojaryhmä, liuotettuna polaariseen aproottiseen liuottimeen saatetaan reagoimaan kaavan A mukaisen alky-15 lointiaineen kanssa X-(CH2)n-Hal (4.) jossa n on 2, X on hydroksi ja Hai tarkoittaa halogeenia, 20 ja haluttaessa (ii) muodostuneet kaavan 1 mukaiset antrasykliiniglykosi-dit puhdistetaan kromatografiapylväässä, ja/tai haluttaessa . 25 (iii) kaavan 1 mukainen antrasykliiniglykosidi muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolakseen.
11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, tunnettu 10 siitä, että lämpötila pidetään huoneen lämpötilassa 3 päivän ajan.
12. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-11 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tuotetuissa yhdisteissä
13. Menetelmä kaavan 1 mukaisen kasvaimia estävän aktiivisuuden omaavan antrasykliiniglykosidin QCiAJ™ T ö HO ά 1 30 v I N—R A / 3 R4 35 jossa kaavassa Rj on vety tai metoksiryhmä, R2 on vety, A ja B tarkoittavat molemmat vetyä tai toinen ryhmistä A ja B on vety ja toinen on hydroksi tai kaavan -0S02R5 mukai- 19 106204 nen ryhmä, jossa R5 on C1-C4-alkyyli tai aryyli, joka on mahdollisesti substituoitu C1-C4-alkyylillä, nitrolla, aminolla, nietoksilla tai halogeenilla, R3 on vetyatomi tai kaavan 2 mukainen ryhmä ja R4 on kaavan 2 mukainen ryhmä 5 “ (CH2) n-X (2) jossa n on 2 ja X on hydroksiryhmä, halogeeni tai kaavan -0S02R5 mukainen ryhmä, jossa R5 tarkoittaa samaa kuin 10 edellä, ja jossa ainakin toinen ryhmistä R3 ja R4 on kaavan -(CH2)n-0S02R5 mukainen ryhmä, jossa n ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 15 (i) edellä määritellyn kaavan 1 mukainen antrasykliini- glykosidi, jossa toinen tai molemmat ryhmistä R3 ja R4 on kaavan 2 mukainen ryhmä, jossa X on hydroksiryhmä, saatetaan reagoimaan kaavan 5. mukaisen sulfonyylikloridin kanssa C1-S02-R5 (5.) jossa R5 tarkoittaa samaa kuin edellä, ja haluttaessa . 25 (ii) muodostunut kaavan 1 mukainen antrasykliiniglykosidi puhdistetaan kromatografiapylväässä.
14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaihe (i) suoritetaan aproottisessa liuotti- 30 messa käyttäen mukana tertiääristä amiinia. 3 *.
15. Patenttivaatimuksen 14 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tertiaarinen amiini on trietyyliamiini tai pyridiini. 35
15 Ru R2i R3, R4, A ja B saavat seuraavat merkitykset: (i) R1=R2==R3=H, A=OH, B=H, R4=(CH2)2-OH; (il) R1=OCH3, R2=H, A=0H, B=H, R3=R„=(CH2) 2-0H; (iii) R1=QCH3f R2=OH, A=OH, B=H, R3=R4=(CH2) 2-0H; 20 (iv) Rj=R2=H, a=oh, B=H, R3=R4=(CH2)2-OH.
15 106204
16. Menetelmä kaavan 1 mukaisen kasvaimia estävän aktiivisuuden omaavan antrasykliiniglykosidin 20 106204 rrrr B>Ar</ i N—R A / 10 r4 jossa kaavassa ^ on vety tai metoksiryhmä, R2 on vety tai hydroksiryhmä, A ja B tarkoittavat molemmat vetyä tai toinen ryhmistä A ja B on vety ja toinen on hydroksi tai 15 kaavan -0S02R5 mukainen ryhmä, jossa R5 on Q-C^-alkyyli tai aryyli, joka on mahdollisesti substituoitu Cj-Cj-al-kyylillä, nitrolla, aminolla, metoksilla tai halogeenilla, R3 on vetyatomi tai kaavan 2 mukainen ryhmä ja R4 on kaavan 2 mukainen ryhmä 20 ” (CH2) n-X (2) jossa n on 2 ja X on hydroksiryhmä, halogeeni tai kaavan -0S02R5 mukainen ryhmä, jossa R5 tarkoittaa samaa kuin , 25 edellä, ja jossa ainakin toinen ryhmistä R3 ja R4 tarkoit- taa kaavan 2 mukaista ryhmää, jossa X on kloori, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 30 (i) edellä määritellyn kaavan 1 mukainen antrasykliini- : glykosidi, jossa toinen tai molemmat ryhmistä R3 ja R4 on kaavan -0S02R5 mukainen ryhmä, jossa R5 on Cj-C^-alkyyli tai aryyli, joka on mahdollisesti substituoitu, liuotetaan aproottiseen liuottimeen ja muodostunut liuos saate- 35 taan reagoimaan halogenidisuolan kanssa ja haluttaessa 21 106204 (ii) muodostunut antrasykliiniglykosidi puhdistetaan kro-matografiapylväässä, ja/tai haluttaessa (iii) haluttu yhdiste eristetään vastaavana hydrohaloge-5 nidina.
17. Patenttivaatimuksen 16 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa (i) aproottinen liuotin on asetoni tai dimetyyliformamidi. 10
18. Patenttivaatimuksen 16 tai 17 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaihe (i) suoritetaan huoneen lämpötilassa.
19. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 16 - 18 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa (i) halogeni-disuola on n-tetra-butyyliammoniumkloridi.
20. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 16 - 19 mukainen 20 menetelmä, tunnettu siitä, että tuotetussa yhdisteessä tähteillä Rlf R2, R3, R4, A ja B on seuraavat merkitykset: (i) R!=R2=H, A=0S02CH3, B=H, R3=R4=(CH2)2-C1; (ii) R1=R2=H, A=0H, B=H, R3=R4=(CH2)2-C1; . 25 (iii) R1=OCH3, R2=H, A=0S02CH3, B=H, R3=R4= (CH2) 2-Cl ; : (iv) r1=och3, r2=h, a=oh, b=h, r3=r4= (CH2)2-ci; (V) R!=OCH3, r2=h, a=h, B=0S02CH3, R3=R4=(CH2)2-C1; (vi) R!=OCH3, R2=H, A=H, B=OH, R3=R4=(CH2)2-C1 tai (vii) r1=r2=h, a=h, b=oso2ch3, R3=R4=(CH2)2-C1. 30
21. Menetelmä patenttivaatimuksessa 1 määritellyn kaavan — · 1 mukaisen antrasykliiniglykosidin, jossa toinen tai molemmat ryhmistä R3 ja R4 tarkoittaa kaavan 2 mukaista ryhmää, jossa X on klooriatomi, ja sekä A että B tarkoit-35 tavat vetyä tai toinen ryhmistä A ja B tarkoittaa kaavan —0S02R5 mukaista ryhmää, jossa R5 on Cj-C^-alkyyli tai 22 106204 aryyli, joka on mahdollisesti substituoitu, tai sen suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (i) patenttivaatimuksessa 1 määritellyn kaavan 1 mukainen 5 antrasykliiniglykosidi, jossa toinen tai molemmat ryhmistä R3 ja R4 on patenttivaatimuksessa 1 määritellyn kaavan 2. mukainen ryhmä, jossa X on hydroksiryhmä, liuotetaan kuivaan pyridiiniin ja muodostunut liuos saatetaan reagoimaan kaavan 5. mukaisen sulfonyylikloridin kanssa 10 C1-S02-R5 (S) jossa R5 tarkoittaa samaa kuin edellä, ja haluttaessa 15 (ii) muodostunut antrasykliiniglykosidi puhdistetaan kro-matografiapylväässä ja/tai haluttaessa (iii) haluttu yhdiste eristetään vastaavana hydrohalo-genidina. 20
22. Patenttivaatimuksen 21 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa (i) kaavan 1 mukainen yhdiste liuotetaan ensin kuivaan pyridiiniin.
23. Patenttivaatimuksen 21 tai 22 mukainen menetelmä, • · - tunnettu siitä, että vaihe (i) suoritetaan pimeässä 0 °C: ssa.
24. Patenttivaatimuksen 23 mukainen menetelmä, tunnettu 30 siitä, että lämpötila pidetään 0 °C:ssa 16 tunnin ajan. 23 106204
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9114549 | 1991-07-05 | ||
| GB919114549A GB9114549D0 (en) | 1991-07-05 | 1991-07-05 | Mono and bis alkylamino-anthracyclines |
| EP9201504 | 1992-07-03 | ||
| PCT/EP1992/001504 WO1993001201A1 (en) | 1991-07-05 | 1992-07-03 | Mono and bis alkylamino-anthracyclines |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI940011A FI940011A (fi) | 1994-01-03 |
| FI940011A0 FI940011A0 (fi) | 1994-01-03 |
| FI106204B true FI106204B (fi) | 2000-12-15 |
Family
ID=10697877
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI940011A FI106204B (fi) | 1991-07-05 | 1994-01-03 | Menetelmä mono- ja bis-alkyyliaminoantrasykliiniglykosidien valmistamiseksi |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5496808A (fi) |
| EP (1) | EP0521458B1 (fi) |
| JP (1) | JP3153552B2 (fi) |
| KR (1) | KR100235365B1 (fi) |
| CN (1) | CN1031878C (fi) |
| AT (1) | ATE134376T1 (fi) |
| AU (1) | AU661012B2 (fi) |
| CA (1) | CA2112818C (fi) |
| CZ (1) | CZ2494A3 (fi) |
| DE (1) | DE69208400T2 (fi) |
| FI (1) | FI106204B (fi) |
| GB (1) | GB9114549D0 (fi) |
| GR (1) | GR3019429T3 (fi) |
| HK (1) | HK1006460A1 (fi) |
| HU (1) | HU218913B (fi) |
| IE (1) | IE76921B1 (fi) |
| IL (1) | IL102409A (fi) |
| MX (1) | MX9203928A (fi) |
| NO (1) | NO300099B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ243450A (fi) |
| RU (1) | RU2118328C1 (fi) |
| TW (1) | TW201753B (fi) |
| WO (1) | WO1993001201A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA924971B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9325420D0 (en) * | 1993-12-13 | 1994-02-16 | Erba Carlo Spa | 4'-o-sulfonyl-anthracycline derivatives |
| EP0781140A4 (en) * | 1994-09-12 | 1999-11-03 | Univ Pennsylvania | FACTOR INHIBITING THE CORTICOTROPIN RELEASE AND METHOD FOR ITS USE |
| DE69601451T2 (de) * | 1995-10-16 | 1999-06-10 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | UCK14-Verbindungen |
| DE19548474A1 (de) * | 1995-12-22 | 1997-06-26 | Wacker Chemie Gmbh | Aliphatisch ungesättigte Reste aufweisende Organopolysiloxane, deren Herstellung und deren Verwendung in vernetzbaren Massen |
| GB9613433D0 (en) * | 1996-06-26 | 1996-08-28 | Pharmacia Spa | Fluoro labelled anthracyclinone and anthracycline derivatives |
| AU6150498A (en) * | 1997-02-07 | 1998-08-26 | Wistar Institute, The | Methods and compositions for the inhibition of interleukin-12 production |
| GB9806324D0 (en) * | 1998-03-24 | 1998-05-20 | Pharmacia & Upjohn Spa | Antitumour synergetic composition |
| GB9904387D0 (en) * | 1999-02-25 | 1999-04-21 | Pharmacia & Upjohn Spa | Antitumour synergistic composition |
| GB9904386D0 (en) * | 1999-02-25 | 1999-04-21 | Pharmacia & Upjohn Spa | Antitumour synergistic composition |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU570439B2 (en) * | 1983-03-28 | 1988-03-17 | Compression Labs, Inc. | A combined intraframe and interframe transform coding system |
| US4591637A (en) * | 1985-01-17 | 1986-05-27 | Sri International | Open chain-morpholino adriamycins |
| FR2591599B1 (fr) * | 1985-12-17 | 1988-08-05 | Hoechst Lab | Nouvelles anthracyclines et medicaments les contenant |
| DE3842836A1 (de) * | 1988-12-20 | 1990-06-21 | Behringwerke Ag | Rhodomycine mit einer modifizierten kohlenhydrat-einheit |
-
1991
- 1991-07-05 GB GB919114549A patent/GB9114549D0/en active Pending
-
1992
- 1992-06-26 US US07/904,650 patent/US5496808A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-30 EP EP92111054A patent/EP0521458B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-30 DE DE69208400T patent/DE69208400T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-30 AT AT92111054T patent/ATE134376T1/de active
- 1992-07-03 IL IL10240992A patent/IL102409A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-03 KR KR1019940700015A patent/KR100235365B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-07-03 WO PCT/EP1992/001504 patent/WO1993001201A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-07-03 RU RU94021658A patent/RU2118328C1/ru active
- 1992-07-03 AU AU22294/92A patent/AU661012B2/en not_active Ceased
- 1992-07-03 HU HU9400022A patent/HU218913B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-07-03 ZA ZA924971A patent/ZA924971B/xx unknown
- 1992-07-03 CZ CZ9424A patent/CZ2494A3/cs unknown
- 1992-07-03 MX MX9203928A patent/MX9203928A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-07-03 CA CA002112818A patent/CA2112818C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-03 JP JP50195893A patent/JP3153552B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-03 IE IE922177A patent/IE76921B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-04 CN CN92108867A patent/CN1031878C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-04 TW TW081105323A patent/TW201753B/zh active
- 1992-07-06 NZ NZ243450A patent/NZ243450A/en unknown
-
1994
- 1994-01-03 FI FI940011A patent/FI106204B/fi active
- 1994-01-04 NO NO940026A patent/NO300099B1/no not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-03-27 GR GR960400814T patent/GR3019429T3/el unknown
-
1998
- 1998-06-19 HK HK98105711A patent/HK1006460A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1067933B1 (en) | Semi-synthetic ecteinascidins | |
| FI106204B (fi) | Menetelmä mono- ja bis-alkyyliaminoantrasykliiniglykosidien valmistamiseksi | |
| EP0323171A2 (en) | Novel K-252 derivatives having anti-tumor activity and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0614898B1 (en) | Indole derivative, process for producing the same, and medicinal use thereof | |
| IL96643A (en) | 3 '- Dahmino -'S) - 2 ") - 3 (- Methoxy - 4" - Morpholinyl (-Docsorovicine chirley, its preparation and pharmaceutical preparations containing it | |
| EP0683788B1 (en) | 3'-aziridino-anthracycline derivatives | |
| JP3602050B2 (ja) | 新規１２，１３−（ピラノシル）インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール及び１２，１３−（ピラノシル）フロ〔３，４−ｃ〕インドロ〔２，３−ａ〕カルバゾール化合物、それらの製造法、及びそれらを含有する医薬組成物 | |
| US4853467A (en) | Nitrogen containing derivatives of epipodophyllotoxin glucosides | |
| EP0475071A1 (en) | 2-acyloxy-4-morpholinyl anthracycline | |
| US6258786B1 (en) | 13-dihydro-3′ aziridino anthracyclines | |
| EP1395599B1 (en) | Anti-tumour anthracycline glycoside 14-sulfonic acid derivatives | |
| JPH0586800B2 (fi) | ||
| WO1995016693A2 (en) | 4'-o-sulfonyl-anthracycline derivatives | |
| CA1075685A (en) | Process for the synthesis of 3',4'-dideoxykanamycin b | |
| GB2287463A (en) | Bis-anthracycline derivatives | |
| AU1919800A (en) | Benzylmaltotriosides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation | |
| IT9020774A1 (it) | Glicosidi n-acriloil antraciclinici |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB | Transfer or assigment of application |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN S.P.A. |