FI106204B - Förfarande för framställning av mono- och bis-alkylaminoantracyklinglykosider - Google Patents
Förfarande för framställning av mono- och bis-alkylaminoantracyklinglykosider Download PDFInfo
- Publication number
- FI106204B FI106204B FI940011A FI940011A FI106204B FI 106204 B FI106204 B FI 106204B FI 940011 A FI940011 A FI 940011A FI 940011 A FI940011 A FI 940011A FI 106204 B FI106204 B FI 106204B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- group
- hydrogen
- process according
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 title claims abstract description 34
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 title claims abstract description 34
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 title claims abstract description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 37
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 31
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 29
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- -1 nitro, amino, methoxy Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 4
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Substances [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 35
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 24
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 22
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 10
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 9
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 9
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000434 field desorption mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 6
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 2
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 2
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-RPDDNNBZSA-N (7s,9s)-9-acetyl-7-[(2r,4s,5r,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-RPDDNNBZSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 101000762938 Homo sapiens TOX high mobility group box family member 4 Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100026749 TOX high mobility group box family member 4 Human genes 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- LLTVGKHHDXGLMR-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.OC.ClCCl LLTVGKHHDXGLMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Claims (24)
1. Förfarande för framställning av en antitumöraktivitet uppvisande antracyklinglykosid med formeln 1
10 I I N—R A / R4 15. vilken formel Rx är väte eller metoxigrupp, R2 är väte eller en hydroxigrupp, A och B betecknar bäda väte eller en av grupperna A och B är väte och den andra är hydroxi eller en grupp med formeln -OS02R5, i vilken R5 är Ca-C4-alkyl eller aryl, vilken är eventuellt substituerad med 20 C1-C4-alkyl, nitro, amino, metoxi eller halogen, R3 är en väteatom eller en grupp med formeln 2 och R4 är en grupp med formeln 2 ~ (CH2) n-X (2) 25 i vilken n är 2 och X är hydroxigrupp under förutsätt-ning, att om R2, X och A är hydroxigrupper, är R3 inte väte, eller ett farmaceutiskt godtagbart sait därav, kännetecknat därav, att 30 (i) en förening med formeln 2 Υττγ A NH* 24 106204 i vilken A och B betecknar det saitana som ovan, Rx är väte eller en metoxigrupp och R6 är väte, en hydroxigrupp eller en syrasensitiv skyddsgrupp, lost i ett polärt, aprotiskt lösningsmedel omsättes med ett alkyleringsmedel med for-5 mein A X~ (CH2) n-Hal (A) i vilken n är 2, X är hydroxi och Hal betecknar halogen, 10 och om sä önskas (ii) de bildade antracyklinglykosiderna med formeln 1 renas i en kromatografikolonn, och/eller om sä önskas 15 (iii) en antracyklinglykosid med formeln 1 omvandlas till ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav.
2. Förfarande enligt patentkravet 1, kännetecknat därav, att det polära aprotiska lösningsmedlet är dimetylforma- 20 mid eller acetonitril.
3. Förfarande enligt patentkravet 1 eller 2, kännetecknat därav, att steget (i) utförs vid en temperatur fran 20 °C tili 30 °C, och reaktiostiden är 4-24 timmar.
4. Förfarande enligt patentkravet 1 eller 2, kännetecknat därav, att steget (i) utförs vid en temperatur frän 20 °C tili 30 °C, och reaktiostiden är 1-3 veckor. 30 5. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1-4, känne tecknat därav, att i formeln A är halogenet Hai brom eller jod.
6. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1-5, känne-35 tecknat därav, att steget (ii) utförs i en silicagelko-lonn genom användning av en blandning av metylenklorid och metanol (80:20, voi./voi.) som elueringsmedel. 25 106204
7. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1-6, kännetecknat därav, att i steget (iii) omvandlas en antracy-klinglykosid tili ett hydrokloridsalt därav genom behan-dling med vattenfritt klorväte. 5
8. Förfarande för framställning av en antracyklinglykosid med den i patentkravet 1 definierade formeln 1, i vilken bäde R3 och R4 är en grupp med den i patentkravet 1 definierade formeln 2, i vilken n är 2 och X är en hydro- 10 xigrupp, eller ett sait därav, kännetecknat därav, att (i) en förening med den i patentkravet l definierade formeln 2. omsättes med etylenoxid, och om sä önskas 15 (ii) den bildade antracyklinglykosiden med formeln J_ renas i en kromatografikolonn, och/eller om sä önskas (iii) en antracyklinglykosid med formeln 1 omvandlas tili ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav. 20
9. Förfarande enligt patentkravet 8, kännetecknat därav, att i steget (i) löses en förening med formeln 2. först i en lösningsmedelsblandning av metylenklorid och metanol. 25 10. Förfarande enligt patentkravet 8 eller 9, känneteck nat därav, att steget (i) utförs i mörker vid en utgängs-tempatur av -40 °C, senare tilläts temperaturen stiga tili rumstemperatur. 30 11. Förfarande enligt patentkravet 10, kännetecknat därav, att temperaturen hälls vid rumstemperatur under 3 dagar.
12. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1-11, 35 kännetecknat därav, att i de framställda föreningarna fär Ra, R2, R3, R4, A och B följande betydelser: 26 106204 (i) R4=R2=R3=H, A=OH, B=H, R4=(CH2)2-OH; (ii) R1=OCH3, R2=H, A=OH, B=H, R3=R4=(CH2)2-OH; (iii) Ra=OCH3, R2=OH, A=OH, B=H, R3=R4= (CH2) 2-OH; (iv) R1=R2=H, A=OH, B=H, R3=R4=(CH2)2-OH. 5
13. Förfarande för framstälining av en antitumöraktivitet uppvisande antracyklinglykosid med formeln 1 Υγγν R< O ho £ i A / 3 R4 i vilken formel R3 är väte eller metoxigrupp, R2 är väte, A och B betecknar bäda väte eller en av grupperna A och B 20 är väte och den andra är hydroxi eller en grupp med formeln -0S02R5, i vilken R5 är C1-C4-alkyl eller aryl, vilken är eventuellt substituerad med C1-C4-alkyl, nitro, amino, metoxi eller halogen, R3 är en väteatom eller en grupp med formeln 2 och R4 är en grupp med formeln 2 25 ~(CH2)n-X (2) 1 vilken n är 2 och X är en hydroxigrupp, en halogen eller en grupp med formeln -0S02R5, i vilken R5 betecknar 30 detsamma som ovan, och i vilken ätminstone en av grupperna R3 och R4 är en grupp med formeln - (CH2) n-0S02R5, i '·' vilken n och R5 betecknar detsamma som ovan, eller ett farmaceutiskt godtagbart sait därav, kännetecknat därav, att 35 (i) en antracyklinglykosid med den ovan definierade formeln 1, i vilken en eller bäda av grupperna R3 och R4 27 106204 är en grupp med formeln 2, i vilken X är en hydroxigrupp, omsättes med sulfonylklorid med formeln h C1-S02-R5 (S) 5 i vilken R5 betecknar detsamma som ovan, och om sk önskas (ii) den bildade antracyklinglykosiden med formeln 1 renas i en kromatografikolonn. 10
14. Förfarande enligt patentkravet 13, kännetecknat därav, att steget (i) utförs i ett aprotiskt lösningsme-del tillsammans med tertiär amin. 15 15. Förfarande enligt patentkravet 14, kännetecknat därav, att den tertiära aminen är trietylamin eller pyri-din.
16. Förfarande för framställning av en antitumöraktivitet 20 uppvisande antracyklinglykosid med formeln 1 25. o HO 1 - o 2 2 N—R A / R.
30 R4 i vilken formel R3 är väte eller metoxigrupp, R2 är väte eller hydroxigrupp, A och B betecknar bäda väte eller en av grupperna A och B är väte och den andra är hydroxi eller en grupp med formeln -0S02R5, i vilken R5 är C^-C,,-35 alkyl eller aryl, vilken är eventuellt substituerad med Cj-Ci-alkyl, nitro, amino, metoxi eller halogen, R3 är en 106204 28 väteatom eller en grupp med formeln 2 och R4 är en grupp med formeIn 2 - (CH2) n-X (2) 5 i vilken n är 2 och X är en hydroxigrupp, en halogen eller en grupp med formeln -0S02R5/ i vilken R5 betecknar detsamma som ovan, och i vilken ätminstone en av grupper-na R3 och R4 betecknar en grupp med formeln 2, i vilken X 10 är klor, eller ett farmaceutiskt godtagbart sait därav, kannetecknat därav, att (i) en antracyklinglykosid med den ovan definierade formeln JL, i vilken en eller bäda av grupperna R3 och R4 15 är en grupp med formeln -oS02R5, i vilken R5 är Cj-C^-alkyl eller aryl, vilken är eventuellt substituerad, löses i ett aprotiskt lösningsmedel och den bildade lösningen omsättes med ett halogenidsalt, och om sä önskas 20 (ii) den bildade antracyklinglykosiden renas i en kroroa-tografikolonn, och/eller om sä önskas (iii) den önskade föreningen isoleras som motsvarande hydrohalogenid. 25 » · «
17. Förfarande enligt patentkravet 16, kännetecknat därav, att i steget (i) är det aprotiska lösningsmedlet aceton eller dimetylformamid. 30 18. Förfarande enligt patentkravet 16 eller 17, känne tecknat därav, att steget (i) utförs vid rumstemperatur.
19. Förfarande enligt nägot av patentkraven 16-18, kännetecknat därav, att i steget (i) är halogenidsaltet 35 n-tetra-butylammoniumklorid. « 106204
20. Förfarande enligt nägot av patentkraven 16 - 19, Xännetecknat därav, att i de framställda föreningarna har resterna Rlf R2, R3, R4, A ja B följande betydelser: 5 (i) R1=R2=H, A=0S02CH3, B=H, R3=R4=(CH2)2-C1; (ii) R1=R2=H, A=OH, B=H, R3=R4=(CH2)2-C1; (iii) r1=och3, r2=h, a=oso2ch3, B=H, R3=R4=(CH2)2-C1; (iv) R1=0CH3/ R2=H, A=0H, B=H, R3=R4= (CH2) 2-Cl; (v) R1=OCH3, R2=H, A=H, B=0S02CH3, R3=R4=(CH2)2-C1; 10 (vi) R1=OCH3/ R2=H, A=H, B=0H, R3=R4=(CH2)2-C1 eller (vii) R1=R2=:H, A=H, B=0S02CH3, R3=R4= (CH2) 2-Cl.
21. Förfarande för framställning av en antracyklingly-kosid med den i patentkravet 1 definierade formeln 1, 15. vilken en eller bäda av grupperna R3 och R4 betecknar en grupp med formeln 2, i vilken X är en kloratom, och bäde A och B betecknar väte eller en av grupperna A och B betecknar en grupp med formeln -0S02R5, i vilken R5 är C3-C4-alkyl eller aryl, vilken är eventuellt substituerad, 20 eller ett sait därav, kännetecknat därav, att (i) en antracyklinglykosid med den i patentkravet 1 definierade formeln 1, i vilken en eller bäda av grupperna R3 och R4 är en grupp med den i patentkravet 1 definierade 25 formeln 2, i vilken X är en hydroxigrupp, löses i torr pyridin och den bildade lösningen omsättes med sulfonylklorid med formeln 5. C1-S02-R5 (5.) i vilken R5 betecknar detsamma som ovan, och om sä önskas (ii) den bildade antracyklinglykosiden renas i en kroma-tografikolonn, och/eller om sä önskas 35 (iii) den önskade föreningen isoleras som motsvarande hydrohalogenid. 30 106204
22. Förfarande enligt patentkravet 21, kännetecknat därav, att i steget (i) loses en förening med formeln 1 först i torr pyridin. 5 23. Förfarande enligt patentkravet 21 eller 22, känne- tecknat därav, att steget (i) utförs i mörker vid 0 °C.
24. Förfarande enligt patentkravet 23, kännetecknat därav, att temperaturen hälls vid 0 °C under 16 timmar.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9114549 | 1991-07-05 | ||
| GB919114549A GB9114549D0 (en) | 1991-07-05 | 1991-07-05 | Mono and bis alkylamino-anthracyclines |
| EP9201504 | 1992-07-03 | ||
| PCT/EP1992/001504 WO1993001201A1 (en) | 1991-07-05 | 1992-07-03 | Mono and bis alkylamino-anthracyclines |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI940011A FI940011A (sv) | 1994-01-03 |
| FI940011A0 FI940011A0 (sv) | 1994-01-03 |
| FI106204B true FI106204B (sv) | 2000-12-15 |
Family
ID=10697877
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI940011A FI106204B (sv) | 1991-07-05 | 1994-01-03 | Förfarande för framställning av mono- och bis-alkylaminoantracyklinglykosider |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5496808A (sv) |
| EP (1) | EP0521458B1 (sv) |
| JP (1) | JP3153552B2 (sv) |
| KR (1) | KR100235365B1 (sv) |
| CN (1) | CN1031878C (sv) |
| AT (1) | ATE134376T1 (sv) |
| AU (1) | AU661012B2 (sv) |
| CA (1) | CA2112818C (sv) |
| CZ (1) | CZ2494A3 (sv) |
| DE (1) | DE69208400T2 (sv) |
| FI (1) | FI106204B (sv) |
| GB (1) | GB9114549D0 (sv) |
| GR (1) | GR3019429T3 (sv) |
| HK (1) | HK1006460A1 (sv) |
| HU (1) | HU218913B (sv) |
| IE (1) | IE76921B1 (sv) |
| IL (1) | IL102409A (sv) |
| MX (1) | MX9203928A (sv) |
| NO (1) | NO300099B1 (sv) |
| NZ (1) | NZ243450A (sv) |
| RU (1) | RU2118328C1 (sv) |
| TW (1) | TW201753B (sv) |
| WO (1) | WO1993001201A1 (sv) |
| ZA (1) | ZA924971B (sv) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9325420D0 (en) * | 1993-12-13 | 1994-02-16 | Erba Carlo Spa | 4'-o-sulfonyl-anthracycline derivatives |
| EP0781140A4 (en) * | 1994-09-12 | 1999-11-03 | Univ Pennsylvania | FACTOR INHIBITING THE CORTICOTROPIN RELEASE AND METHOD FOR ITS USE |
| DE69601451T2 (de) * | 1995-10-16 | 1999-06-10 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | UCK14-Verbindungen |
| DE19548474A1 (de) * | 1995-12-22 | 1997-06-26 | Wacker Chemie Gmbh | Aliphatisch ungesättigte Reste aufweisende Organopolysiloxane, deren Herstellung und deren Verwendung in vernetzbaren Massen |
| GB9613433D0 (en) * | 1996-06-26 | 1996-08-28 | Pharmacia Spa | Fluoro labelled anthracyclinone and anthracycline derivatives |
| AU6150498A (en) * | 1997-02-07 | 1998-08-26 | Wistar Institute, The | Methods and compositions for the inhibition of interleukin-12 production |
| GB9806324D0 (en) * | 1998-03-24 | 1998-05-20 | Pharmacia & Upjohn Spa | Antitumour synergetic composition |
| GB9904387D0 (en) * | 1999-02-25 | 1999-04-21 | Pharmacia & Upjohn Spa | Antitumour synergistic composition |
| GB9904386D0 (en) * | 1999-02-25 | 1999-04-21 | Pharmacia & Upjohn Spa | Antitumour synergistic composition |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU570439B2 (en) * | 1983-03-28 | 1988-03-17 | Compression Labs, Inc. | A combined intraframe and interframe transform coding system |
| US4591637A (en) * | 1985-01-17 | 1986-05-27 | Sri International | Open chain-morpholino adriamycins |
| FR2591599B1 (fr) * | 1985-12-17 | 1988-08-05 | Hoechst Lab | Nouvelles anthracyclines et medicaments les contenant |
| DE3842836A1 (de) * | 1988-12-20 | 1990-06-21 | Behringwerke Ag | Rhodomycine mit einer modifizierten kohlenhydrat-einheit |
-
1991
- 1991-07-05 GB GB919114549A patent/GB9114549D0/en active Pending
-
1992
- 1992-06-26 US US07/904,650 patent/US5496808A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-30 EP EP92111054A patent/EP0521458B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-30 DE DE69208400T patent/DE69208400T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-30 AT AT92111054T patent/ATE134376T1/de active
- 1992-07-03 IL IL10240992A patent/IL102409A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-03 KR KR1019940700015A patent/KR100235365B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-07-03 WO PCT/EP1992/001504 patent/WO1993001201A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-07-03 RU RU94021658A patent/RU2118328C1/ru active
- 1992-07-03 AU AU22294/92A patent/AU661012B2/en not_active Ceased
- 1992-07-03 HU HU9400022A patent/HU218913B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-07-03 ZA ZA924971A patent/ZA924971B/xx unknown
- 1992-07-03 CZ CZ9424A patent/CZ2494A3/cs unknown
- 1992-07-03 MX MX9203928A patent/MX9203928A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-07-03 CA CA002112818A patent/CA2112818C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-03 JP JP50195893A patent/JP3153552B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-03 IE IE922177A patent/IE76921B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-04 CN CN92108867A patent/CN1031878C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-04 TW TW081105323A patent/TW201753B/zh active
- 1992-07-06 NZ NZ243450A patent/NZ243450A/en unknown
-
1994
- 1994-01-03 FI FI940011A patent/FI106204B/sv active
- 1994-01-04 NO NO940026A patent/NO300099B1/no not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-03-27 GR GR960400814T patent/GR3019429T3/el unknown
-
1998
- 1998-06-19 HK HK98105711A patent/HK1006460A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1067933B1 (en) | Semi-synthetic ecteinascidins | |
| FI106204B (sv) | Förfarande för framställning av mono- och bis-alkylaminoantracyklinglykosider | |
| EP0323171A2 (en) | Novel K-252 derivatives having anti-tumor activity and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0614898B1 (en) | Indole derivative, process for producing the same, and medicinal use thereof | |
| IL96643A (en) | 3 '- Dahmino -'S) - 2 ") - 3 (- Methoxy - 4" - Morpholinyl (-Docsorovicine chirley, its preparation and pharmaceutical preparations containing it | |
| EP0683788B1 (en) | 3'-aziridino-anthracycline derivatives | |
| JP3602050B2 (ja) | 新規１２，１３−（ピラノシル）インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール及び１２，１３−（ピラノシル）フロ〔３，４−ｃ〕インドロ〔２，３−ａ〕カルバゾール化合物、それらの製造法、及びそれらを含有する医薬組成物 | |
| US4853467A (en) | Nitrogen containing derivatives of epipodophyllotoxin glucosides | |
| EP0475071A1 (en) | 2-acyloxy-4-morpholinyl anthracycline | |
| US6258786B1 (en) | 13-dihydro-3′ aziridino anthracyclines | |
| EP1395599B1 (en) | Anti-tumour anthracycline glycoside 14-sulfonic acid derivatives | |
| JPH0586800B2 (sv) | ||
| WO1995016693A2 (en) | 4'-o-sulfonyl-anthracycline derivatives | |
| CA1075685A (en) | Process for the synthesis of 3',4'-dideoxykanamycin b | |
| GB2287463A (en) | Bis-anthracycline derivatives | |
| AU1919800A (en) | Benzylmaltotriosides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation | |
| IT9020774A1 (it) | Glicosidi n-acriloil antraciclinici |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB | Transfer or assigment of application |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN S.P.A. |