CZ2494A3 - Anthracycline glycoside, process of its preparation and pharmaceutical preparation based thereon - Google Patents
Anthracycline glycoside, process of its preparation and pharmaceutical preparation based thereon Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2494A3 CZ2494A3 CZ9424A CZ2494A CZ2494A3 CZ 2494 A3 CZ2494 A3 CZ 2494A3 CZ 9424 A CZ9424 A CZ 9424A CZ 2494 A CZ2494 A CZ 2494A CZ 2494 A3 CZ2494 A3 CZ 2494A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- group
- daunorubicin
- bis
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 title claims abstract description 30
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 title claims abstract description 30
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 title claims abstract description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 65
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- -1 nitro, amino, methoxy Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 37
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims description 37
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 37
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Substances [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000434 field desorption mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 5
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 5
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-RPDDNNBZSA-N (7s,9s)-9-acetyl-7-[(2r,4s,5r,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-RPDDNNBZSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000008342 Leukemia P388 Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Tento vynález se týká nových anthracyklinglykosidů, způsobů jejich výroby a farmaceutických prostředků, které tyto sloučeniny obsahují.
Podstata vynálezu
Vynález se týká anthracyklinglykosidů obecného vzorce 1, ve kterém aminoskupina cukrové části obsahuje mono- nebo bis-alkyl-substituované řetězce
ve kterém
Rj znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu,
R2 znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu a
A a B znamenají vždy atom vodíku nebo jeden ze substituentů
A a B představuje atom vodíku a druhý znamená hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce -OSO2R5, kde R5 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinou, aminoskupinou, methoxyskupinou nebo atomem halogenu,
Rg znamená atom vodíku nebo skupinu vzorce 2 a
R4 znamená skupinu vzorce 2
-(CH2)n-X (2), kde n představuje číslo 2 nebo 3 a
X znamená hydroxyskupinu, atom halogenu nebo skupinu vzorce -OSO2R5, kde R5 má význam uvedený výše, s podmínkou, že pokud R2, X a A znamenají hydroxyskupinu a R3 představuje atom vodíku, potom n musí být číslo 3, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu projevují protinádorové vlastnosti.
Příklady sloučenin podle tohoto vynálezu zahrnují:
la: N-(3-hydroxypropyl)daunorubicin [R-L = OCH3, R2 = R3 = H, A = OH, Β = H, R4 = (CH2)3-OH], lb: N-(3-hydroxypropyl)doxorubicin [R3 = OCH3, R2 = OH, R3 = H, A = OH, Β = H, R4 = (CH2)3-OH], lc: N,N-bis(3-hydroxypropyl)daunorubicin [R1 = OCH3, R2 = H, A = OH, B = H, R3 = R4 = (CH2)3-OH), ld: 4-demethoxy-N-(2-hydroxyethyl)daunorubicin [R1 = R2 = R3 = H' A = 0H' B = H' R4 = (CH2)2-OH], le; N,N-bis(2-hydroxyethyl)daunorubicin = OCH3, R2 = H, A = OH, B = H, R3 = R4 = (CH2)2-OH], lf: N,N-bis(2-hydroxyethyl)doxorubicin [R^ = OCH3, R2 = OH, A = OH, B = H, R3 = R4 = (CH2)2OH], Iq; 4-demethoxy-N,N-bis(2-hydroxyethyl)daunorubicin [R1 = R2 = H, A = OH, B = H, R3 = R4 = (CH2)2-OH], lh: 4-demethoxy-4’-O-methansulfonyl-N,N-bis(2-chlorethyl)daunorubicin [R1 = R2 = H, A = OSO2CH3, B = H, R3 = R4 = (CH2)2-C1J, li: 4-demethoxy-N,N-bis(2-chlorethyl)daunorubicin
CR-L = R2 = H, A = OH, B = H, R3 = R4 = (CH2)2-Cl], j; 41-O-methansulfonyl-N,N-bis(2-chlorethyl)daunorubicin [R-j^ = och3, r2 = h, a = oso2ch3, B = H, r3 = r4 = (CH2)2-C1], lk: N,N-bis(2-chlorethyl)daunorubicin [R-L = OCH3, R2 = H, A = OH, B = H, R3 = R4 = (CH2)2-C1],
11: 4'-epi-4'-O-methansulfonyl-N,N-bis(2-chlorethyl)daunorubicin [Rj, = och3, r2 = H, A = H, b = oso2ch3, r3 = r4 = (CH2)2-C1], lm: 4'-epi-N,N-bis(2-chlorethyl)daunorubicin [R1 = OCH3, R2 = H, A = Η, B = OH, R3 = R4 = (CH2)2-C1], ln; 4-denethoxy-4·-epi-4’-O-methansulfonyl-N,N-bis(2-chlorethyl )daunorubicin [RT = R2 = H, A = Η, B = OSO2CH3, R3 = R4 = (CH2)2-C1], lo; N,N-bis(2-chlorethyl)doxorubicin [RT = OCH3, R2 = OH, A = OH, B = H, R3 = R4 = (CH2)3-C1], a jejich farmaceuticky přijatelné soli, jako je hydrochlorid.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou vyrábět několika způsoby, při kterých se vychází ze sloučenin obecné4 ho vzorce 3
ve kterém
Rj, A a B mají významy uvedené výše pro sloučeniny obecného vzorce 1,
Rg představuje atom vodíku, hydroxyskupinu nebo hydroxyskupinu chráněnou skupinou citlivou ke kyselině.
Příklady vhodných chránících skupin zahrnují skupiny, které jsou popsány v mezinárodní patentové přihlášce PCT/EP91/01449, publikované jako W092/02255, která je založe na na GB patentové přihlášce č. 9017024.2, podané dne 3. srpna 1990, o názvu New Linker for Bioactive Agents.
Příklady výchozích sloučenin obecného vzorce 3. zahrnuji daunorubicin [sloučeninu vzorce 3a: R3 = OCH3, R2 = H, A = OH, B = H], 4-demethoxydaunorubicin [sloučeninu vzorce 3b: R^ = R2 = H, A = OH, B = Η], doxorubicin [sloučeninu vzorce 3c: Rj - OCH3, R2 = OH, A = OH, B = Η] , 4-demethoxy-41-epidaunorubicin [sloučeninu vzorce 3d: Rj = R2 = H, A = Η, B = OH], 4'-epidaunorubicin [sloučeninu vzorce 3e: R^ = OCH3, R2 = H, A = Η, B = OH] nebo deriváty doxorubicinu chráněné na atomu uhlíku v poloze 14.
Sloučeniny obecného vzorce 1, se mohou vyrobit alkylací aminoskupiny cukrové části za použiti obvyklých způsobů. Například mono-2- nebo -3-hydroxyalkylované deriváty, tedy sloučeniny obecného vzorce 1 vymezeného svrchu, kde R3 a R4 mají významy uvedené výše a kde X znamená hydroxyskupinu, se mohou vyrobit způsobem, který spočívá v tom, že se
i) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce 3. vymezená výše, přičemž sloučenina obecného vzorce 3. je rozpuštěna v polárním aprotickém rozpouštědle, s alkylačním činidlem
I obecného vzorce 4
X-(CH2)n-Hal (4), ve kterém n znamená číslo 2 nebo 3,
X představuje hydroxyskupinu a
Hal znamená atom halogenu a pokud je to žádoucí, ii) výsledné anthracyklinglykosidy obecného vzorce 1 se čistí sloupcovou chromatografií a/nebo pokud je žádoucí, iii) anthracyklinglykosid obecného vzorce 1 se převede na svou farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
•Anthracyklinglykosidy obecného vzorce 1 se mohou převést na svůj hydrochlorid například zpracováním s bezvodým chlorovodíkem.
Výhodným atomem halogenu ve sloučenině obecného vzorce 4 je atom jodu nebo atom bromu. Polární aprotické rozpouštědlo je výhodné suché a jde například o dimethylformamid nebo acetonitril. Reakce se výhodně provádí za teploty od 20 do 30 °C, obvykle po dobu od 4 do 24 hodin. Čisticí stupeň (ii) se běžně provádí na sloupci silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 80:20 jako rozpouštědla.
Bis-2- nebo -3-hydroxyalkylaminoderiváty, což jsou sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém R3 a R4 jsou skupiny obecného vzorce 2. vymezeného výše, kde X představuje hydroxyskupinu, se mohou vyrobit způsobem popsaným výše. Reakční doba pro stupeň (i) potom obvykle trvá 1 až 3 týdny.
Bis-2-hydroxyethylaminosloučeniny obecného vzorce 1 se mohou také vyrobit způsobem, který zahrnuje (i) reakci sloučeniny obecného vzorce 3 vymezeného výše, výhodně ve formě volné báze, s ethylenoxidem a pokud je žádoucí, ii) výsledný anthracyklinglykosid obecného vzorce 1 se čistí sloupcovou chromatografií a/nebo pokud je žádoucí, iii) anthracyklinglykosid obecného vzorce 1 se převede na svou farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
Výhodně se sloučenina obecného vzorce 3 nejprve rozpustí v rozpouštědle zahrnujícím methanol a methylenchlorid. Stupeň (i) se obvykle provádí bez přístupu světla a při výchozí teplotě okolo -40 °C. Teplota se potom obvykle postupně zvyšuje na teplotu místnosti. Teplota místnosti se účelně zachovává až po dobu 3 dnů.
Anthracyklinglykosidy obecného vzorce 1 vymezené výše, kde R2 znamená atom vodíku a jeden nebo oba substituenty Rg a R4 představují skupinu vzorce (CH2)n-OSO2R5 vymezenou výše, se mohou vyrobit způsobem, který spočívá (i) ve zpracování odpovídajících mono- nebo bis-hydroxyaminoderivátů obecného
Ί vzorce 1 se sulfonylchloridem obecného vzorce 5.
C1-SO2R5 (5), ve kterém
R5 znamená zbytek vymezený výše a pokud je žádoucí, ii) výsledný anthracyklinglykosid obecného vzorce 1 se čistí sloupcovou chromatográfií. Stupeň (i) se obvykle provádí' v aprotickém rozpouštědle, jako je methylenchlorid. Reakce se účelné provádí v přítomnosti terciárního aminu, jako je triethylamin nebo pyridin.
Anthracyklinglykosidové deriváty obecného vzorce 1, ve kterém R2 znamená hydroxyskupinu, je také možné vyrobit z odpovídajících mono- nebo bis-hydroxyaminosloučenin obecného vzorce 1, ve kterém R2 znamenající OH jako hydroxyskupinu na atomu uhlíku v poloze 14, je chráněn chránící skupinou citlivou na kyselinu. Zpracováním této naposledy zmíněné sloučeniny za mírně kyselých podmínek se dostane požadovaný sulfonylalkylaminoanthracyklin.
Sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém X představuje atom halogenu, se mohou vyrobit způsobem, který zahrnuje
i) rozpuštění anthracyklinglykosidu obecného vzorce 1 vymezeného výše, kde jeden nebo oba substituenty R3 a R4 znamenají skupinu vzorce OSO2R5, kde R5 znamená alkylovou nebo arylovou skupinu, v aprotickém rozpouštědle a reakci výsledného roztoku s odpovídajícím halogenidem jako solí a pokud je žádoucí, ii) čistění výsledného anthracyklinglykosidu sloupcovou chromatográfií a/nebo pokud je žádoucí, iii) izolaci výsledné sloučeniny jako odpovídajícího hydrohalogenidu.
Pokud X představuje atom chloru, odpovídajícím chloridem může být například pyridiniumchloridu nebo n-tetrabutylamoniumchlorid. Aprotickým rozpouštědlem je například aceton nebo dimethylformamid. Reakce se s výhodou provádí za teploty místnosti.
Anthracyklinglykosidy obecného vzorce 1 vymezené výše, kde X představuje atom chloru, R2 znamená atom vodíku, jak A, tak B představují atom vodíku nebo jeden ze substituentů A a B znamená skupinu vzorce -OSO2R5, kde R5 má význam uvedený výše, se mohou vyrobit způsobem, který spočívá ve
i) zpracování odpovídajícího mono- nebo bis-hydroxyalkylaminoderivátu obecného vzorce i vymezeného výše, v suchém pyridinu, se sulfonylchloridem obecného vzorce 5 a pokud je žádoucí, ii) čistění výsledného anthracyklinglykosidu sloupcovou chromatografií a/nebo pokud je žádoucí, iii) izolaci požadované sloučeniny jako odpovídajícího hydrohalogenidu. Stupeň (i) se obvykle provádí bez přístupu světla za teploty 0 ’C. Reakce se účelně provádí pod dusíkovou atmosférou. Teplota 0 °C se udržuje až po dobu 16 hodin.
Je také možné vyrobit anthracyklinglykosidové deriváty obecného vzorce 1, ve kterém R2 znamená hydroxyskupinu, z odpovídajících mono- nebo bis-hydroxyalkylaminosloučenin obecného vzorce 1, ve kterém R2, znamenající OH jako hydroxyskupinu na atomu uhlíku v poloze 14, je chráněna chránící skupinou citlivou na kyselinu. Zpracováním této naposledy zmíněné sloučeniny za mírné kyselých podmínek se dostane požadovaný chloralkylaminoanthracyklinový derivát.
Využ itelnost
Sloučeniny podle tohoto vynálezu projevují účinek jako protinádorové přípravky. Proto se savci, jako například člověk, mohou ošetřovat způsobem, který spočívá v podávání orální nebo parenterální cestou farmaceuticky účinného množství anthracyklinglykosidu obecného vzorce 1 vymezeného výše nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Vynález se také týká farmaceutického prostředku, který obsahuje farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosnou látku a jako účinnou látku anthracyklinglykosid obecného vzorce 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl. Přitom se mohou používat obvyklé nosné látky nebo ředidla. Prostředky se mohou vyrábět a podávat, například intravenózně, obvyklými způsoby.
Příklady provedeni vynálezu
Dále uvedené příklady ilustrují vynález, aniž by představovaly jeho omezení.
Příklad 1
Způsob výroby N-(3-hydroxypropyl)daunorubicinu [Rj = OCH3,
R2 = R3 = H, A = OH, Β = H, R4 = (CH2)3~OH] (sloučenina vzorce la)
K roztoku 0,2 g (0,38 mmol) daunorubicinu (sloučeniny vzorce 3a) ve 2 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá 200 μΐ (2,16 mmol) 3-brom-l-propanolu (sloučeniny obecného vzorce 4, kde X = OH, Hal = Br a n = 3) za teploty místnosti pod dusíkovou atmosférou a v míchání se pokračuje po dobu 5 dní. Poté se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a surový olej se rozpustí v 10 ml methylenchloridu a přidá 425 μΐ (3 mmol) anhydridu kyseliny trifluoroctové. Směs se míchá za teploty 0 ’C po dobu 1 hodiny a poté se vylije na nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se methylenchloridem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou a organické rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surový olej se rozpustí v 50 ml methanolu a míchá za teploty 40 °C po dobu 1 hodiny, odpaří na malý objem a čistí velmi rychlou chromatografii na sloupci kyseliny orthokřemičité za použití směsi methanolu a methylenchloridu v objemovém poměru 10:90 jako elučního systému. Po zpracováni s methanolickým roztokem bezvodého chlorovodíku se dostane v nadpise pojmenovaná sloučenina vzorce la, ve formě hydrochloridu o hmotnosti 0,12 g. Výtěžek odpovídá 54 % teorie.
Chromatografie na tenké vrstvě (TLC) na silikagelových deskách F254 (Merck), eluční systém: methylenchlorid, methanol, kyselina octová a voda v objemovém poměru 80:20:7:3: R^ = 0,42.
FD-MS: m/e 569 (M+).
1H NMR spektrum (200 MHz, DMSO dg) 5:
1,16 (d, J = 6,4 Hz, 3H, CH3-5'), 1,5 - 1,8 (m, 4H, CHoCHn. CH2-2’>, 2,15 (m, 2H, CH2-8), 2,25 (s, 3H, COCH3), 2,6 - 2,9 (m, 2H, CH2NH), 2,99, 2,89 (ABq, J = 18,0 Hz, 2H, CH2-10), 3,31 (m, ÍH, H-3'), 3,41 (m, 2H, CH2~0H), 3,63 (m, ÍH,
H-4') , 3,92 (s, 3H, OCH3), 4,14 (q, J = 6,4 Hz, ÍH, H-5'),
4,96 (m, ÍH, H-7), 5,29 (m, ÍH, Η-1»), 5,49 (s, ÍH, OH-9),
7,6 - 7,9 (m, 3H, aromatické atomy vodíku) ppm.
Příklad 2
Způsob výroby N,N-bis(3-hydroxypropyl)daunorubicinu [R3 = OCH3, R2 = OH, A = OH, B = H, R3 = R4 = (CH2)3-OH] (sloučenina vzorce lc)
Sloučenina pojmenovaná v nadpise se vyrobí tím, že se 0,2 g (0,38 mmol) daunorubicinu (sloučeniny vzorce 3a) a 200 μΐ (2,16 mmol) 3-brom-l-propanolu v bezvodém dimethylformamidu udržuje pod dusíkovou atmosférou po dobu 3 týdnů. Poté se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a surový olej se čistí velmi rychlou chromatografií na sloupci kyseliny orthokřemičité za použití směsi methanolu a methy·1 enchloridu v objemovém poměru 10:90 jako elučního systému. Po zpracování s methanolickým roztokem bezvodého chlorovodíku se dostane N,N-bis(3-hydroxypropylJdaunorubicin, sloučenina vzorce lc . ve formě hydrochloridu o hmotnosti 0,10 g. Výtěžek odpovídá 50 % teorie.
Chromatografie na tenké vrstvě na silikagelových deskách F254 (Merck), eluční systém: methylenchlorid, methanol, kyselina octová a voda v objemovém poměru 30:4:1:0,5: Rf = 0,14.
FD-MS: m/e 627 (M+).
1H NMR spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
1,29 (d, J = 6,4 HZ, 3H, CH3-5'), 1,8 - 1,5 (m, 5H, x NHCH2CH2, H-2'eq), 2,04 (m, 1H, H-2'ax), 2,09 (m, 1H, H-8ax), 2,34 (m, 1H, H-8eq), 2,41 (s, 3H, C0CH3), 2,5 - 2,9 (m, 5H, 2 x NHCH2. H-3'), 2,95 (d, J = 19,0 Hz, 1H, H-lOax), 3,21 (dd, J = 1,5, 19,0 Hz, 1H, H-10 eq), 3,8 - ,6 (m, 5H, x CH2OH, H-41), 4,07 (s, 3H, OCH3), 4,09 (q, J = 6,4 Hz, 1H, H-5'), 5,29 (m, 1H, H-7), 5,57 (d, J = 3,3 Hz, 1H, H-l'),
7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H, H-3), 7,77 (dd, J = 7,4 a 8,4 Hz,
1H, H-2), 8,01 (d, J = 7,4 Hz, 1H, H-l), 14,0, 13,3 (široké signály, 2H, 2 x fenolické -OH) ppm.
Přiklaď 3
Způsob výroby N,N-bis(2-hydroxyethyl) doxorubicinu [Rx = OCH3, R2 = OH, A = OH, Β = H, R3 = R4 = (CH2)2-OH] (sloučenina vzorce lf)
Směs 0,15 g (0,258 mmol) doxorubicinu a 25 ml směsi methanolu a methylenchloridu v objemovém poměru 1:1 se nalije do uzavřené baňky s kulatým dnem, ochladí na teplotu -40 °C a přidá se 15 ml ethylenoxidu. Reakční směs se pomalu ohřeje na teplotu místnosti a udržuje bez přístupu světla po dobu 2 dnů. * Poté se rozpouštědla odpaří za sníženého tlaku a odparek se čistí velmi rychlou chromatografií na sloupci kyseliny orthokřemičité za použití směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 80:20 jako elučního systému. Sloučenina vzorce lf pojmenovaná v nadpise, o hmotnosti 0,10 g (výtěžek odpovídá 60 % teorie) se převede na svůj hydrochlorid zpracováním s methanolickým roztokem bezvodého chlorovodíku.
Chromatografie na tenké vrstvě na silikagelových deskách F254 (Merck)· eluční systém: methylenchlorid, methanol kyselina octová a voda v objemovém poměru 80:20:7:3: Rf = 0,36.
FD-MS: m/e 631 (M+).
^H NMR spektrum (200 MHz, DMSO d6) S:
1,13 (d, J = 6,6 HZ, 3H, CH3-5'), 1,53 (m, IH, H-2'eq), 1,94 (m, IH, H-2'ax), 2,16 (m, 2H, CH2-8), 2,65 (m, 4H, N(CH2CH2OH)2), 2,82 (m, IH, H-3'), 2,98 (m, 2H, CH2-10),
3,33 (m, 4H, N(CH2CH2OH)2), 3,57 (m, IH, H-4'), 4,00 (s, 3H, OCH3-4), 4,02 (dq, J = <2 a 6,6 Hz, IH, H-5'), 4,35 (široký multiplet, 3H, OH-4', N(CH2CH2OH)2), 4,56 (m, 2H, CH2-14), 4,84 (t, J » 6,2 Hz, IH, OH-14), 4,98 (m, IH, H-7), 5,30 (m,
1H, H-l'), 5,40 (s, 1H, OH-9), 7,67 (m, 1H, H-2), 7,93 (m, 2H, H-l, H-3), 13,28 (široké signály, 1H, OH-11), 14,06 (s, 1H, OH-6) ppm.
Přiklad 4
Způsob výroby 4-demethoxy-N,N-bis(2-hydroxyethyl)daunorubicinu [Rf = R2 = H, A = OH, B = H, R3 = R4 = (CH2)2-OH] (sloučenina vzorce lq)
0,23 g (0,5 mmol) volné báze 4-demethoxydaunorubicinu se převede na sloučeninu vzorce lq, pojmenovanou v nadpise, způsobem popsaným v přikladu 3. Výtěžek 0,15 g sloučeniny jako hydrochloridu se dostane po zpracováni s methanolickým roztokem bezvodého chlorovodíku.
Chromatografie na tenké vrstvě na silikagelových deskách F254 (Merck), eluční systém: methylenchlorid, methanol, kyselina octová a voda v objemovém poměru 80:20:7:3: Rf = 0,38.
FD-MS: m/e 585 (M+).
1H NMR spektrum (200 MHz, DMSO dg) δ:
1,13 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CH3-5'), 1,55 (m, 1H, H-2'eg). 1,93 (m, 1H, H-2'ax). 2,17 (m, 2H, CH2-8), 2,26 (s, 3H, COCH3) , 2,65 (m, 4H, N(CH2CH2OH)2), 2,82 (m, 1H, H-31) 2,99 (m, 2H, CH2-10), 3,30 (m, 4H, N(CH2CH2OH)2), 3,59 (m, 1H, H-4'), 4,06 (dq, J = <2 a 6,6 Hz, 1H, H-5'), 4,35 (široký multiplet, 3H, OH-4' , N(CH2CH2OH)2), 4,96 (m, 1H, H-7) . 5,30 (m, 1H, OH-9). 8,00 (m, 2H, H-2 . H-3), 8,30 (m, 27, H-l. H-4), 13,35 (s,
1H, OH-11). 13,35 (s, OH-6) ppm.
Příklad 5
Způsob Výroby N,N-bis(2-hydroxyethyl)daunorubicinu [Rf = OCH3, R2 = H, A = OH, Β = H, R3 = R4 = (CH2)2-OH] (sloučeniny vzorce le)
Sloučenina vzorce le, pojmenovaná v nadpise, se dostane z daunorubicinu vzorce 3a stejným způsobem, jako je popsán v příkladě 4.
Chromatografie na tenké vrstvě na silikagelových deskách F254 (Merck), elučni systém: methylenchlorid, methanol, kyselina octová a voda v objemovém poměru 80:20:7:3: Rf = 0,28.
FD-MS: m/e 615 (M+).
Příklad 6
Způsob výroby 4-demethoxy-4'-0-methansulfonyl-N,N-bis(2chlorethyl)daunorubicinu [R1 = R2 = H, A = OSO2CH3, B = H, R3 = R4 = (CH2)2-C1] (sloučeniny vzorce lh)
0,3 g (0,5 mmol) 4-demethoxy-N,N-bis(2-hydroxyethyl)daunorubicinu, sloučeniny vzorce lq. vyrobené jak je popsáno v příkladě 4, se rozpustí v 15 ml suchého pyridinu ochlazeného na teplotu 0 °C a uvede do styku s 1 ml methansulfonylchloridu. Vše se udržuje přes noc za teploty 0 °C a míchá pod dusíkovou atmosférou. Poté se reakční směs vylije na směs vody s ledem a extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se promyje studenou vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Surová látka se čistí velmi rychlou chromatográfií na sloupci kyseliny orthokřemičité za použití směsi methylénchloridu a acetonu v objemovém poměru 97:3 jako elučního systému. Dostane se sloučenina vzorce lh pojmenovaná v nadpise, o hmotnosti 0,1 g. Výtěžek odpovídá 30 % teorie.
Chromatografie na tenké vrstvě na silikagelových deskách F254 (Merck), eluční systém: methylenchlorid a aceton v objemovém poměru 20:1: Rf = 0,48.
FD-MS: m/e 680 (M+).
1H NMR spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
1,35 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CH-j-5'), 1,8 - 2,4 (m, 4H, H-2'eg, H-2 *ax. H-8ax, H-8eq). 2,42 (s, 3H, CH3-CO), 3,06 (t, 4H,
J = 7,1 Hz, CH2-N-CH2), 3,17 (m, IH, H-31). 3,43 (m, 4H,
X CH2-C1), 4,16 (m, IH, H-51), 4,40 (s, IH, OH-9), 4,91 (s, IH, H-4*) . 5,30 (dd, J = 2,1 a 3,7 Hz, IH, H-7), 5,60 (d,
IH, J = 3,4 HZ, H-l1). 7,85 (m, 2H, H-2, H-3), 8,37 (m, 2H, H-l. H-4), 13,55 (s, IH, OH-11), 13,64 (s, IH, OH-6) ppm.
Příklad 7
Biologické zkoušky
4-Demethoxy-4’-0-methansulfonyl-N,N-bís(2-chlorethyl) daunorubicin (sloučenina vzorce lh) se testuje in vitro jako inhibitor růstu kolonie na dvou lidských buněčných liniích: LoVo (adrenokarcinom tračníku) a LoVo/DX (adrenokarcinom tračníku resistentní k doxorubicinu), v porovnání s 4-demethoxydaunorubicinem (sloučeninou vzorce 3b) a doxorubicinem (sloučeninou vzorce 3c) (tabulka 1).
V porovnání s 4-demethoxydaunorubicinem a doxorubicinem se pozoruje u sloučeniny vzorce lh překvapivě vyšší účinek na buněčnou linii resistentní k doxorubicinu.
Sloučenina vzorce lh se také hodnotí in vivo proti leukémii P388 myší citlivé na doxorubicin (tabulka 2) a resistentní k doxorubicinu (Johnson) (tabulka 3). Pokud se sloučenina vzorce lh testuje na resistentní typ leukemie, projevuje vysoký účinek (tabulka 3).
Tabulka 1: Cytotoxický účinek in vitro
| Sloučeniny | Cytotoxicita L0V0 | (IC50=ng/ml)(1) L0V0/DX | R.I J2) |
| lh | 4,3 | 14,0 | 3,3 |
| 4-Demethoxy- daunorubicin | 4,0 | 48,0 | 12,0 |
| Doxorubicin | 82,5 | 4975 | 60,3 |
Zkouška kolonie: ošetřování po dobu 4 hodin.
(1) IC5o = inhibice potlačujícví 50 % tvorbu kolonie.
(2) R.I. = index resistence = (IC5Q L0V0/DX)(IC5Q L0V0).
Tabulka 2: Protinádorový účinek proti ascitické P388 leukémii^3)
| Sloučeniny | Dávka(4 ) (mg/kg) | t/c(5) % | TOX(6 |
| lh | 1,0 | 184 | 0/12 |
| 1,4 | 217 | 0/6 | |
| 2,0 | 233 | 1/6 | |
| 2,8 | 78 | 6/6 | |
| 4-Demethoxy- | 0,33 | 142 | 0/27 |
| daunorubicin | 0,5 | 160 | 0/28 |
| 0,75 | 163 | 4/28 | |
| Doxorubicin | 10,0 | 299 | 0/10 |
| 15,0 | 90 | 3/6 |
(3) 106 buněk na myš se zavádí i.p. injekcí v den 0.
(4) Sloučeniny se suspendují v 10% Tween 80 a zavádějí i.p. injekcí jeden den po transplantaci nádoru.
(5) Střední doba přežití ošetřených myší/střední doba přežití kontrolních myší x 100.
(6) Počet uhynutí z důvodů toxicity/celkový počet myší.
Tabulka 3: Protinádorový účinek proti roztroušené P388/DX Johnson leukémii^7)
| Sloučeniny | Dávka(4) (mg/kg) | t/c(5) % | τοχ(6> |
| lh | 1,2 | 133 | 0/6 |
| 1,6 | 144 | 0/6 | |
| 2,1 | 185 | 0/6 | |
| 2,8 | 220 | 0/6 | |
| 3,7 | 250 | 0/6 | |
| 4-Demethoxy- | 1,9 | 106 | 0/10 |
| daunorubicin | 2,5 | 89 | 0/10 |
| Doxorubicin | 16,9 | 106 | 0/6 |
| 22,0 | 94 | 3/6 |
(7) 105 buněk na myš se zavádí i.p. injekcí v den 0.
(8) Sloučeniny se suspendují v 10% Tween 80 a zavádějí
i.p. injekcí jeden den po transplantaci nádoru.
(9) Střední doba přežiti ošetřených myší/střední doba přežití kontrolních myší x 100.
(6) Počet uhynutí z důvodů toxicity/celkový počet myší.
Claims (29)
1. Anthracyklinglykosid obecného vzorce 1, ve kterém
R-jl znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu,
R2 znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu a
A a B znamenají vždy atom vodíku nebo jeden ze substituentů
A a B představuje atom vodíku a druhý znamená hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce -OSO2R5, kde R5 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinou, aminoskupinou, methoxyskupinou nebo atomem halogenu,
R3 znamená atom vodíku nebo skupinu vzorce 2 a
R4 znamená skupinu vzorce 2
-(CH2)n-X (2) , kde n představuje číslo 2 nebo 3 a
X znamená hydroxyskupinu, atom halogenu nebo skupinu vzorce -OSO2R5, kde R5 má význam uvedený výše, s podmínkou, že pokud R2, X a A znamenají hydroxyskupinu a Rg představuje atom vodíku, potom n musí být číslo 3, a jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde ve vzorci 2 X představuje atom chloru.
3. Sloučenina podle nároku 1, která je zvolena ze souboru zahrnujícího
N-(3-hydroxypropyl)daunorubicin [R-L = OCHg, R2 = Rg = H, A = OH, B = H, R4 = (CH2)3-OH],
N-(3-hydroxypropyl)doxorubicin [Rg^ = OCH3, R2 = OH, R3 = H, A = OH, B = H, R4 = (CH2)3-OH], N,N-bis(3-hydroxypropyl)daunorubicin [R3 = OCH3, R2 = H, A = OH, B = H, R3 = R4 = (CH2)3-OH],
4-demethoxy-N- (2-hydroxyethyl )daunorubicin [R1 = R2 = R3 = H' A = 0H' B = H, R4 = (CH2)2-OH],
N,N-bis(2-hydroxyethyl)daunorubicin [R3 = OCH3, R2 = H, A = OH, B = H, R3 = R4 = (CH2)2-OH],
N,N-bis(2-hydroxyethyl)doxorubicin [R3 = OCH3, R2 = OH, A = OH, B = H, R3 = R4 = (CH2)2-OH],
4-demethoxy-N, N-bis ( 2-hydroxyethyl)daunorubicin [Rx = R2 = H, A = OH, B = H, R3 = R4 = (CH2)2-OH],
4-demethoxy-4 ' -O-methansulf onyl-N,N-bis (2-chlorethyl) daunorubicin [R1 = R2 = H, A = OSO2CH3, Β = H, R3 = R4 = (CH2)2-C1],
4-demethoxy-N,N-bis ( 2-chlorethyl) daunorubicin [R1 = R2 = H, A = OH, Β = H, R3 = R4 = (CH2)2-Cl],
4'-O-methansulfonyl-N,N-bis(2-chlorethyl)daunorubicin [Rx = OCH3, R2 = H, A = OSO2CH3, Β = H, R3 = R4 = (CH2)2-C1],
N,N-bis(2-chlorethyl)daunorubicin [R1 = OCH3, R2 = H, A = OH, Β = H, R3 = R4 = (CH2)2-Cl],
4 ' -epi-4'-O-methansulfonyl-N,N-bis(2-chlorethyl)daunorubicin [r-l = och3, r2 = h, a = η, b = oso2ch3, r3 = r4 = (CH2)2-C1], 4 ' -epi-N,N-bis(2-chlorethyl)daunorubicin [R1 = och3, r2 = H, A = H, B = OH, r3 = r4 = (CH2)2-C1]Z
4-demethoxy-4 1 -epi-4 ' -O-methansulfonyl-N, N-bis ( 2-chlorethyl )daunorubicin [R1 = R2 = H, A = H, 3 = OSO2CH3,R3 = r4 = (CH2)2-C1],
N, N-bis(2-chlorethyl)doxorubicin [R1 = OCH3, r2 = OH, A = OH, Β = H, R3 = R4 = (CH2)3-C1], a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
4. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 3, kterou je hydrochlorid.
5. Způsob výroby anthracyklinglykosidu obecného vzorce 1 vymezeného v nároku 1, kde R3 a R4 mají významy uvedené v nároku 1 a X znamená hydroxyskupinu, nebo oba substituenty r3 a r4 znamenají skupinu vzorce 2 vymezenou v nároku 1 a X znamená hydroxyskupinu, nebo soli této sloučeniny, vyznačující se tím, že se
i) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce 3_ ve kterém
R-j_ znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu a R6 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu nebo hydroxyskupinu chráněnou skupinou citlivou ke kyselině, přičemž sloučenina obecného vzorce 3. je rozpuštěna v polárním aprotickém rozpouštědle, s alkylačním činidlem obecného vzorce 4
X-(CH2)n-Hal (4), ve kterém n znamená číslo 2 nebo 3,
X představuje hydroxyskupinu a
Hal znamená atom halogenu a pokud je to žádoucí, ii) výsledné anthracyklinglykosidy obecného vzorce 1 se čistí sloupcovou chromatografií a/nebo pokud je to žádoucí, iii) anthracyklinglykosid obecného vzorce 1 se převede na svou farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
6. Způsob podle nároku 5,vyznačující se tím, že polárním aprotickým rozpouštědlem je dimethylformamid nebo acetonitřil.
7. Způsob podle nároku 5 nebo 6, vyznačuj ící se t í m, že stupeň (i) se provádí za teploty od 20 do 30 °C po dobu od 4 do 24 hodin.
8. Způsob podle nároku 5 nebo 6, vyznačující se t í m, že stupeň (i) se provádí za teploty od 20 do 30 ’C po dobu od 1 do 3 týdnů.
9. Způsob podle některého z nároků 5 až 8, vyznačují, cí se tím, že ve sloučenině obecného vzorce 4 atom halogenu označený jako Hal je atom bromu nebo atom jodu.
10. Způsob podle některého z nároků 5 až 9, vyzná čující se tím, že stupeň (ii) se provádí na sloupci silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 80:20 jako elučního činidla.
11. Způsob podle některého z nároků 5 až 10, vyzňačující se tím, že ve stupni (iii) se anthracyklinglykosid převede na svůj hydrochlorid zpracováním s bezvodým chlorovodíkem.
12. Způsob výroby anthracyklinglykosidu obecného vzorce 1 vymezeného v nároku 1, ve kterém jak R3, tak R4 znamenají skupiny vzorce 2 vymezené v nároku 1, kde n představuje číslo 2 a X znamená hydroxyskupinu, nebo jeho soli, vyznačující se tím, že
i) sloučenina obecného vzorce 3, vymezeného v nároku 5, se nechá reagovat s ethylenoxidem a pokud je to žádoucí, ii) výsledný anthracyklinglykosid obecného vzorce 1 se čistí sloupcovou chromatografií a/nebo pokud je to žádoucí, iii) anthracyklinglykosid obecného vzorce 1 se převede na svou farmaceuticky přijatelnou adični sůl s kyselinou.
13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se t í m, že se sloučenina obecného vzorce 2 nejprve rozpustí v rozpouštědle tvořeném směsí methanolu a methylenchloridu.
14. Způsob podle nároku 12 nebo 13, vyznačující se tím, že stupeň (i) se provádí v temnu při výchozí teplotě -40 °C a teplota se postupně zvyšuje na teplotu místnosti.
15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se t i m, že teplota místnosti se udržuje až po dobu 3 dnů.
16. Způsob výroby anthracyklinglykosidu obecného vzorce 1 nebo jeho soli, vymezených v nároku 1, kde R2 znamená atom vodíku a jeden nebo oba substituenty R3 a R4 představují skupinu vzorce (CH2)n~OSO2R5 vymezenou výše, kde R5 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinou, aminoskupinou, methoxyskupinou nebo atomem halogenu, vyznačující se t í m, že
i) anthracyklinglykosid obecného vzorce 1, vymezený v nároku 1, kde jeden nebo oba substituenty R3 a R4 představuji skupinu vzorce 2 a X představuje hydroxyskupinu, se nechá reagovat se sulfonylchloridem obecného vzorce 5
C1-SO2R5 (5), ve kterém
R5 znamená zbytek vymezený výše a pokud je to žádoucí, ii) výsledný anthracyklinglykosid obecného vzorce 1 se čistí sloupcovou chromatografií.
t
17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se t i m, že stupeň (i) se provádí v aprotickém rozpouštědle v přítomnosti terciárního aminu.
18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se t i m, že terciárním aminem je triethylamin nebo pyridin.
19. Způsob výroby anthracyklinglykosidu obecného vzorce 1 nebo jeho soli, vymezených v nároku 1, kde jeden nebo oba substituenty R3 a R4 představují skupinu vzorce
2 a X představuje atom chloru, vyznačující se tím, že •i) anthracyklinglykosid obecného vzorce 1 vymezeného v nároku 1, ve kterém jeden nebo oba substituenty R3 a R4 znamenají skupinu vzorce -(CH2)n~OSO2R5, kde R5 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu, která je popřípadě substituována, se rozpustí v aprotickém rozpouštědle a výsledný roztok se nechá reagovat s halcgenidem jako solí a pokud je to žádoucí, ii) výsledný anthracyklinglykosid se čistí sloupcovou chromatografií a/nebo pokud je to žádoucí, iii) požadovaná sloučenina se izoluje jako odpovídající hydrohalogenid.
20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se t i m, že aprotickým rozpouštědlem je je aceton nebo dimethylformamid.
21. Způsob podle nároku 19 nebo 20, vyznačující se tím, že stupeň (i) se provádí za teploty místnosti.
22. Způsob podle některého z nároků 19 až 21, vyznačující se tím, že halogenidem tvořícím sůl je n-tetrabutylamoniumchlorid.
23. Způsob výroby anthracyklinglykosidu obecného vzorce 1 nebo jeho soli, vymezených v nároku 1, ve kterém jeden nebo oba substituenty R3 a R4 představují skupinu vzorce 2, kde X představuje atom chloru a jak A, tak B představují atom vodíku nebo jeden ze substituentů A a B znamená skupinu vzorce -OSO2R5, kde R5 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu, která je popřípadě substituována, vyznačující se tím, že
i) anthracyklinglykosid obecného vzorce i nebo jeho sůl, vymezené v nároku 1, ve kterém jeden nebo oba substituenty R3 a R4 představují skupinu vzorce 2 vymezenou v nároku 1, kde X představuje hydroxyskupinu, se rozpustí v suchém pyridinu a výsledný roztok se nechá reagovat se sulfonylchloridem obecného vzorce 5 ci-so2r5 (5), ve kterém
R5 znamená zbytek vymezený výše, a pokud je to žádoucí, ii) výsledný anthracyklinglykosid se čistí sloupcovou chromatografií a/nebo pokud je to žádoucí, iii) požadovaná sloučenina se izoluje jako odpovídající hydrohalogenid.
24. Způsob podle nároku 23, vyznačující se t i m, že ve stupni (i) se sloučenina obecného vzorce 1 nejprve rozpustí v suchém pyridinu.
25. Způsob podle nároku 23 nebo 24, vyznačující se tím, že stupeň (i) se provádí v temnu při teplotě 0 °C.
26. Způsob podle nároku 25, vyznačující se t í m, že se teplota udržuje na 0 °C až po dobu 16 hodin.
27. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosnou látku a jako účinnou látku anthracyklinglykosid obecného vzorce 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, jak jsou vymezeny v nároku 1.
28. Anthracyklinglykosid obecného vzorce 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, jak jsou vymezeny v nároku 1, k použití při způsobu ošetřování lidského nebo zvířecího těla terapií.
29. Anthracyklinglykosid nebo jeho sůl podle nároku 28, k použiti jako protinádorový přípravek.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919114549A GB9114549D0 (en) | 1991-07-05 | 1991-07-05 | Mono and bis alkylamino-anthracyclines |
| PCT/EP1992/001504 WO1993001201A1 (en) | 1991-07-05 | 1992-07-03 | Mono and bis alkylamino-anthracyclines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2494A3 true CZ2494A3 (en) | 1994-07-13 |
Family
ID=10697877
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ9424A CZ2494A3 (en) | 1991-07-05 | 1992-07-03 | Anthracycline glycoside, process of its preparation and pharmaceutical preparation based thereon |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5496808A (cs) |
| EP (1) | EP0521458B1 (cs) |
| JP (1) | JP3153552B2 (cs) |
| KR (1) | KR100235365B1 (cs) |
| CN (1) | CN1031878C (cs) |
| AT (1) | ATE134376T1 (cs) |
| AU (1) | AU661012B2 (cs) |
| CA (1) | CA2112818C (cs) |
| CZ (1) | CZ2494A3 (cs) |
| DE (1) | DE69208400T2 (cs) |
| FI (1) | FI106204B (cs) |
| GB (1) | GB9114549D0 (cs) |
| GR (1) | GR3019429T3 (cs) |
| HK (1) | HK1006460A1 (cs) |
| HU (1) | HU218913B (cs) |
| IE (1) | IE76921B1 (cs) |
| IL (1) | IL102409A (cs) |
| MX (1) | MX9203928A (cs) |
| NO (1) | NO300099B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ243450A (cs) |
| RU (1) | RU2118328C1 (cs) |
| TW (1) | TW201753B (cs) |
| WO (1) | WO1993001201A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA924971B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9325420D0 (en) * | 1993-12-13 | 1994-02-16 | Erba Carlo Spa | 4'-o-sulfonyl-anthracycline derivatives |
| EP0781140A4 (en) * | 1994-09-12 | 1999-11-03 | Univ Pennsylvania | FACTOR INHIBITING THE CORTICOTROPIN RELEASE AND METHOD FOR ITS USE |
| DE69601451T2 (de) * | 1995-10-16 | 1999-06-10 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | UCK14-Verbindungen |
| DE19548474A1 (de) * | 1995-12-22 | 1997-06-26 | Wacker Chemie Gmbh | Aliphatisch ungesättigte Reste aufweisende Organopolysiloxane, deren Herstellung und deren Verwendung in vernetzbaren Massen |
| GB9613433D0 (en) * | 1996-06-26 | 1996-08-28 | Pharmacia Spa | Fluoro labelled anthracyclinone and anthracycline derivatives |
| AU6150498A (en) * | 1997-02-07 | 1998-08-26 | Wistar Institute, The | Methods and compositions for the inhibition of interleukin-12 production |
| GB9806324D0 (en) * | 1998-03-24 | 1998-05-20 | Pharmacia & Upjohn Spa | Antitumour synergetic composition |
| GB9904387D0 (en) * | 1999-02-25 | 1999-04-21 | Pharmacia & Upjohn Spa | Antitumour synergistic composition |
| GB9904386D0 (en) * | 1999-02-25 | 1999-04-21 | Pharmacia & Upjohn Spa | Antitumour synergistic composition |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU570439B2 (en) * | 1983-03-28 | 1988-03-17 | Compression Labs, Inc. | A combined intraframe and interframe transform coding system |
| US4591637A (en) * | 1985-01-17 | 1986-05-27 | Sri International | Open chain-morpholino adriamycins |
| FR2591599B1 (fr) * | 1985-12-17 | 1988-08-05 | Hoechst Lab | Nouvelles anthracyclines et medicaments les contenant |
| DE3842836A1 (de) * | 1988-12-20 | 1990-06-21 | Behringwerke Ag | Rhodomycine mit einer modifizierten kohlenhydrat-einheit |
-
1991
- 1991-07-05 GB GB919114549A patent/GB9114549D0/en active Pending
-
1992
- 1992-06-26 US US07/904,650 patent/US5496808A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-30 EP EP92111054A patent/EP0521458B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-30 DE DE69208400T patent/DE69208400T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-30 AT AT92111054T patent/ATE134376T1/de active
- 1992-07-03 IL IL10240992A patent/IL102409A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-03 KR KR1019940700015A patent/KR100235365B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-07-03 WO PCT/EP1992/001504 patent/WO1993001201A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-07-03 RU RU94021658A patent/RU2118328C1/ru active
- 1992-07-03 AU AU22294/92A patent/AU661012B2/en not_active Ceased
- 1992-07-03 HU HU9400022A patent/HU218913B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-07-03 ZA ZA924971A patent/ZA924971B/xx unknown
- 1992-07-03 CZ CZ9424A patent/CZ2494A3/cs unknown
- 1992-07-03 MX MX9203928A patent/MX9203928A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-07-03 CA CA002112818A patent/CA2112818C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-03 JP JP50195893A patent/JP3153552B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-03 IE IE922177A patent/IE76921B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-04 CN CN92108867A patent/CN1031878C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-04 TW TW081105323A patent/TW201753B/zh active
- 1992-07-06 NZ NZ243450A patent/NZ243450A/en unknown
-
1994
- 1994-01-03 FI FI940011A patent/FI106204B/fi active
- 1994-01-04 NO NO940026A patent/NO300099B1/no not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-03-27 GR GR960400814T patent/GR3019429T3/el unknown
-
1998
- 1998-06-19 HK HK98105711A patent/HK1006460A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4672057A (en) | Morpholino derivatives of daunorubicin and doxorubicin | |
| CZ2494A3 (en) | Anthracycline glycoside, process of its preparation and pharmaceutical preparation based thereon | |
| US5532218A (en) | 3'-aziridino-anthracycline derivatives | |
| JPS634835B2 (cs) | ||
| FI78109C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antracyklinglykosider. | |
| US5510469A (en) | 2-acyloxy-4-morpholinyl anthracyclines | |
| WO1990010639A2 (en) | New 3'-(4-morpholinyl)- and 3'-(2-methoxy-4-morpholinyl)- anthracycline derivatives | |
| EP0683787B1 (en) | 4'-o-sulfonyl-anthracycline derivatives | |
| RU2081878C1 (ru) | Антрациклин гликозид и способ его получения | |
| SK39696A3 (en) | Anthracycline disaccharides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| GB2287463A (en) | Bis-anthracycline derivatives | |
| EP0394983A2 (de) | Zytostatisch wirksame rhodomycinderivate | |
| DE4020332A1 (de) | N-acryloylanthracyclinglycoside |