DE4020332A1 - N-acryloylanthracyclinglycoside - Google Patents

N-acryloylanthracyclinglycoside

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DE4020332A1
DE4020332A1 DE4020332A DE4020332A DE4020332A1 DE 4020332 A1 DE4020332 A1 DE 4020332A1 DE 4020332 A DE4020332 A DE 4020332A DE 4020332 A DE4020332 A DE 4020332A DE 4020332 A1 DE4020332 A1 DE 4020332A1
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DE
Germany
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alpha
formula
compound
bromoacryloyl
group
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Withdrawn
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DE4020332A
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English (en)
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Nicola Mongelli
Giovanni Biasoli
Antonio Suarato
Gabriella Pezzoni
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Pfizer Italia SRL
Original Assignee
Farmitalia Carlo Erba SRL
Carlo Erba SpA
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

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Description

Die Erfindung betrifft N-Acryloylanthracyclinglycoside, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Die Erfindung schafft N-Acryloylanthracyclinglycoside mit der Formel (A)
wobei R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe, R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe, einer der Substituenten R₃ und R₄ ein Wasserstoffatom und der andere dieser beiden Substituenten R₃ und R₄ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe, R₅ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Cyano- oder eine Nitrogruppe darstellen.
Die Anthracyclinglycoside der Formel (A) beinhalten:
N-(alpha-Bromacryloyl)-daunorubicin
N-(alpha-Bromacryloyl)-4′-epidaunorubicin
N-(alpha-Bromacryloyl)-doxorubicin
N-(alpha-Bromacryloyl)-4′-epidoxorubicin
4-Demethoxy-N-(alpha-bromacryloyl)-daunorubicin
N-(alpha-Chloracryloyl)-doxorubicin
N-Acryloyl-doxorubicin
Die Erfindung schafft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Anthracyclinglycoside der Formel (A), wobei das Verfahren die Reaktion eines Anthracyclinglycosids der Formel (B)
wobei R₁, R₂, R₃ und R₄ wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (C)
wobei R₅ wie oben definiert ist und X eine Hydroxy- oder eine Abgangsgruppe darstellt, umfaßt.
Die Abgangsgruppe X in der Verbindung (C) kann z. B. ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, oder eine andere, leicht austauschbare Gruppe, wie
2,4,5-Trichlorphenoxy, 2,4-Dinitrophenoxy, Succinimid-N-oxy oder eine Imidazolylgruppe sein.
Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (B) und einer Verbindung der Formel (C), wobei X eine wie oben definierte Abgangsgruppe ist, wird üblicherweise in einem molaren Verhältnis von 1 : 1 bis 1 : 3 in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Typischerweise verwendete Lösungsmittel beinhalten Dimethylformamid, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Aceton oder Acetonitril. Die Reaktion wird in Gegenwart einer organischen Base, z. B. Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bei einer Temperatur von ungefähr -10°C bis 40°C und über eine Zeitspanne von ungefähr 2 Stunden bis zu 10 Stunden durchgeführt.
Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (B) und einer Verbindung der Formel (C), wobei X OH ist, wird vorzugsweise in einem molaren Verhältnis von 1 : 1 bis 1 : 3 in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Typischerweise verwendete Lösungsmittel beinhalten Dimethylformamid, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Aceton oder Acetonitril. Die Reaktion wird ausgeführt in Gegenwart einer organischen Base, wie Triethylamin oder Diisopropylethylamin, oder einer organischen Base, wie Natriumbikarbonat, und in Gegenwart eines Kondensiermittels, wie z. B. N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid oder N-Ethyl-N′-(3′-dimethylaminopropyl)-carbodiimid.
Die Reaktionstemperatur kann von ungefähr -10°C bis 50°C und die Reaktionszeit von ungefähr 1 bis 12 Stunden variieren.
Die Verbindungen der Formel (A), die gemäß dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt wurden, können durch übliche Verfahren, wie z. B. Silikagel- oder Aluminiumoxid-Säulenchromatografie, und/oder durch Umkristallisieren aus organischen Lösungsmitteln, z. B. Ethylether-Hexan, Methylenchlorid-Hexan, Dimethylformamid-Wasser und niedrigaliphatischen Alkoholen-Wasser, gereinigt werden.
Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung ohne sie zu begrenzen.
Die Abkürzungen DMF und THF stehen für Dimethylformamid bzw. Tetrahydrofuran.
BEISPIEL 1 N-(alpha-Bromacryloyl)-daunorubicin: Formel (A): (R₁=OCH₃; R₂=R₃=H; R₄=OH; R₅=Br)
Zu einer Lösung von alpha-Bromacrylsäure (225 mg) in trockenem DMF (30 ml), die auf -10°C gekühlt ist, wurde Triethylamin (0,42 ml) und anschließend Pivaloylchlorid (0,147 ml) hinzugegeben.
Die erhaltene Suspension wurde bei -10°C 30 Minuten lang gerührt und anschließend wurde Daunorubicin-hydrochlorid (300 mg) hinzugegeben.
Die Mischung wurde 30 Minuten bei 0°C und anschließend 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Das Lösungsmittel wurde im Vakuum bis zur Trockne verdampft, der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne unter Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wurde aus Silikagel mit Methylenchlorid-Methan, 98 : 2 (V/V), als Eluiermittel chromatografiert.
Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereint und im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde aus Methylenchlorid-Hexan umkristallisiert, wobei man N-(alpha-Bromacryloyl)-daunorubicin (160 mg) erhielt.
U.V. lambda max (CH₃ OH) (epsilon) : 496 (11682), 251 (27918), 233 (39402)
FAB-MS: m/z 660, M⁺ +1; 398 (Aglycon); 262 (angesäuerter Zucker)
PMR (200 MHz DMSO-d6): delta ppm:
14,00 (s, 1H, OH6);
13,25 (s, 1H, OH11);
7,9-7,8 (m, 2H, H1 e H2;
7,72 (d, J=8,0 Hz, 1H, NHCO);
7,61 (m, 1H, H3);
6,64 (d, J=2,4 Hz, 1H, = CH-H);
6,09 (d, J=2,4 Hz, 1H, = CH-H);
5,53 (s, 1H, OH9);
5,52 (d, J=3,5 Hz, 1H, H1′);
5,00 (d, J=6,0 Hz, 1H, OH4′);
4,91 (m, 1H, H7);
4,20 (q, J=6,9 Hz, 1H, H5′);
3,98 (m, 1H, H3′);
3,95 (s, 3H, OCH₃);
3,43 (m, 1H, H4′);
2,92 (s, 2H, CH₂10);
2,25 (s, 3H, COCH₃);
2,3-2,0 (m, 2H, CH₂8);
1,90 (ddd, J=3,5, 11,0, 12,9 Hz, 1H, H2′ ax);
1,51 (dd, J=4,9, 12,9 Hz, 1H, 2′ eq);
1,13 (d, J=6,9 Hz, 3H, CH₃5′).
BEISPIEL 2 N-(alpha-Bromacryloyl)-4′-epidaunorubicin: Formel (A): (R₁=OCH₃; R₂=R₄=H; R₃=OH; R₅=Br)
Gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden 300 mg 4′-Epidaunorubicin-hydrochlorid mit 225 mg alpha-Bromacrylsäure und 0,147 ml Pivaloylchlorid behandelt, wobei man nach der chromatografischen Trennung und Umkristallisation aus Methylenchlorid-Hexan 185 mg an reinem N-(alpha-Bromacryloyl)-4′-epidaunorubicin erhielt.
U.V. lambda max (CH₃OH) (epsilon): 496 (1418); 251 (26268); 233 (38214)
FAB-MS: m/z 660, M⁺ +1; 398 (Aglycon); 262 (angesäuerter Zucker)
PMR (200 MHz), CDCl₃; delta ppm:
14,00 (s, 1H, OH-6);
13,25 (s, 1H, OH-11);
8,02 (d, J=7,0 Hz, 1H, H1);
7,77 (t, J=7,0, 8,1 Hz, 1H, H2);
7,38 (d, J=8,1 Hz, 1H, H3);
6,97 (d, J=1,7 Hz, 1H, = CH-H);
6,53 (d, J=6,8 Hz, 1H, NHCO);
6,03 (d, J=1,7 Hz, 1H, = CH-H);
5,51 (d, J=3,2 Hz, 1H, H1′);
5,26 (dd, J=2,0, 4,2 Hz, 1H, H7);
4,07 (s, 3H, OCH₃);
3,9-4,0 (m, 2H, H3′ e H5′);
3,20 (t, J=9,4 Hz, 1H, H4′);
3,22 (dd, J=1,7, 18,8 Hz, 1H, H10eq);
2,91 (d, J=18,8 Hz, 1H, H10ax);
2,43 (s, 3H, COCH₃);
2,35 (ddd, J=1,7, 2,0, 14,9 Hz, 1H, H8eq);
2,0-2,2 (m, 2H, H8ax e H2′eq);
1,80 (ddd, 3,2, 11,0, 13,0 Hz, 1H, H2′ax);
1,36 (d, J=6,3 Hz, 3H, CH₃-5′).
BEISPIEL 3 N-(alpha-Bromacryloyl)-doxorubicin: Formel (A): (R₁=OCH₃; R₃=H; R₂=R₄=OH; R₅=Br)
Zu einer Lösung von alpha-Bromacrylsäure (225 mg) in trockenem THF (15 ml), gekühlt auf -10°C, wurden Triethylamin (0,42 ml) und anschließend Pivaloylchlorid (0,147 ml) hinzugegeben.
Die erhaltene Suspension wurde bei -10°C 30 Minuten lang gerührt und anschließend wurde sie zu einer gekühlten Lösung von Doxorubicin-hydrochlorid (293 mg) in trockenem THF (35 ml) hinzugegeben.
Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 0°C und dann 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
Das Lösungsmittel wurde im Vakuum bis zur Trockne verdampft, der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockne verdampft.
Der Rückstand wurde auf Silikagel mit Methylenchlorid-Methanol 98 : 2 als Eluiermittel chromatografiert.
Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Feststoff mit wenig Ethylether angerührt, filtriert und mit Hexan gewaschen, wobei man N-(alpha-Bromacryloyl)-doxorubicin (125 mg) erhielt.
U.V. lambda max (CH₃OH) (epsilon): 496 (11500); 251 (26247); 233 (39776)
FAB-MS: m/z 676, M⁺ +1; 414 (Aglycon); 262 (angesäuerter Zucker)
PMR (200 MHz, CDCl₃): delta ppm
13,98 (s, 1H, OH-6);
13,25 (s, 1H, OH-11);
8,04 (d, J=7,6 Hz, 1H, H1);
7,79 (dd, J=7,6, 8,4 Hz, 1H, H2);
7,39 (d, J=8,4 Hz, 1H, H3);
6,96 (d, J=8,4 Hz, 1H, NHCO);
6,92 (d, J=1,5 Hz, 1H = CH-H);
5,99 (d, J=1,5 Hz, 1H = CH-H);
5,52 (d, J=3,4 Hz, 1H, H1′);
5,30 (dd, J=2,4, 4,2 Hz, 1H, H7);
4,76 (d, J=4,6 Hz, 2H, CH₂OH);
4,51 (s, 1H, OH9);
4,2-4,1 (m, 2H, H3′ e H5′);
4,08 (s, 3H, OCH₃);
3,68 (dd, J=1,7, 8,1 Hz, 1H, H4′);
3,29 (dd, J=1,5, 19,1 Hz, 1H, H10eq);
3,03 (d, J=19,1 Hz, 1H, H10ax);
2,99 (t, J=4,6 Hz, 1H, CH₂OH);
2,34 (ddd, J=1,5, 2,4, 15,2 Hz, 1H, H8eq);
2,18 (dd, J=4,2, 15,2 Hz, 1H, H8ax);
1,97 (d, J=8,1 Hz, 1H, OH4′);
1,9-1,8 (mm, 2H, CH₂-2′);
1,30 (d, J=6,6 Hz, 3H, CH₃-5′).
BEISPIEL 4 N-(alpha-Bromacryloyl)-4′-epidoxorubicin: Formel (A): (R₁=OCH₃; R₂=R₃=OH; R₄=H; R₅=Br)
Gemäß der in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurden 300 mg 4′-Epidoxorubicin-hydrochlorid mit 225 mg alpha-Bromacrylsäure und 0,147 ml Pivaloylchlorid behandelt, wobei man nach der chromatografischen Trennung und der Behandlung mit Ethylether-Hexan 138 mg an reinem N-(alpha-Bromacryloyl)-4′-epidoxorubicin erhielt.
U.V. lambda max (CH₃OH) (epsilon): 496 (11500); 251 (27464); 233 (40588)
FAB-MS: m/z 676; M⁺ +1; 414 (Aglycon); 262 (angesäuerter Zucker)
PMR (200 MHz, DMSO): delta ppm
13,99 (s, 1H, OH-6);
13,25 (s, 1H, OH-11);
7,9-7,8 (m, 3H, H1, H2, NHCO);
7,7-7,6 (m, 1H, H3);
6,58 (d, J=2,4 Hz, 1H, = CH-H);
6,06 (d, J=2,4 Hz, 1H, = CH-H);
5,40 (s, 1H, =H9);
5,22 (d, J=3,0 Hz, 1H, H1′);
4,99 (m, 1H, H7);
4,88 (d, J=6,3 Hz, 1H, OH4′);
4,68 (t, J=4,6 Hz, 1H, CH₂OH);
4,55 (d, J=4,6 Hz, 2H, CH₂OH);
3,98 (s, 3H, OCH₃);
3,9-3,8 (m, 2H, H3′ e H5′);
3,00 (m, 2H, CH₂10);
2,21 (m, 2H, CH₂8);
1,8-1,3 (m, 2H, CH₂2′);
1,20 (d, J=6,2 Hz, 3H, CH₃5′).
BEISPIEL 5 4-Demethoxy-N-(alpha-bromacryloyl)-daunorubicin: Formel (A): (R₁=R₂=R₃=H; R₄=OH; R₅=Br)
Gemäß der in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurden 284 mg 4-Demethoxy-daunorubicin-hydrochlorid mit 225 mg alpha-Bromacrylsäure und 0,147 ml Pivaloylchlorid behandelt, wobei man nach der chromatografischen Trennung und Umkristallisation aus Methylenchlorid-Hexan 158 mg an reinem 4-Demethoxy-N-(alpha-bromacryloyl)-daunorubicin erhielt.
U.V. lambda max (CH₃OH) (epsilon): 496 (11582); 251 (27888); 233 (39394)
FAB-MS: m/z 630; M⁺ +1; 368 (Aglycon): 262 (angesäuerter Zucker)
PMR (200 MHz, DMSO): delta ppm
13,92 (s, 1H, OH6);
13,20 (s, 1H, OH11);
8,2-7,8 (m, 4H, H1, H2, H₃ e H₄);
7,72 (d, J=8,0 Hz, 1H, NHCO);
6,64 (d, J=2,4 Hz, 1H, = CH-H);
6,09 (d, J=2,4 Hz, 1H, = CH-H);
5,53 (s, 1H, OH9);
5,22 (d, J=3,5 Hz, 1H, H1′);
5,00 (d, J=6,0 Hz, 1H, OH4′);
4,91 (m, 1H, H7);
4,20 (q, J=6,9 Hz, 1H, H5′);
3,98 (m, 1H, H3′);
3,59 (s, 3H, OCH₃);
3,43 (m, 1H, H4′);
2,92 (s, 2H, CH₂10);
2,25 (s, 3H, COCH₃);
2,3-2,0 (m, 2H, CH₂8);
1,90 (ddd, J=3,5, 11,0, 12,9 Hz, 1H, H2′ ax);
1,51 (dd, J=4,9, 12,9 Hz, 1H, H2′eq);
1,13 (d, J=6,9 Hz, 3H, CH₃5′).
BEISPIEL 6 N-(alpha-Chloracryloyl)-doxorubicin: Formel (A): (R₁=OCH₃; R₂=R₄=OH; R₃=H; R₅=Cl)
Zu einer Lösung von alpha-Chloracrylsäure (106 ml) in trockenem DMF (20 ml) wurde N,N-Dicyclohexylcarbodiimid (165 mg) hinzugegeben und die erhaltene Suspension wurde bei Raumtemperatur 20 Minuten lang gerührt.
Die Mischung wurde mit Trimethylamin (0,2 ml) und Doxorubicin-hydrochlorid (200 mg) behandelt und das Gesamte wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
Das Lösungsmittel wurden im Vakuum bis zur Trockne verdampft, der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne verdampft.
Der Rückstand wurde auf Silikagel mit Methylenchlorid-Methanol, 98 : 2 (V/V), als Eluiermittel chromatografiert.
Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Feststoff mit wenig Ethylether angerührt, filtriert und mit Hexan gewaschen, wobei man N-(alpha-Chloracryloyl)-doxorubicin (102 mg) erhielt.
U.V. lambda max (CH₃OH) (epsilon): 496 (11582); 251 (26403); 233 (40024)
FAB-MS: m/z 632; M⁺ +1; 414 (Aglycon); 218 (angesäuerter Zucker)
PMR (200 MHz, CDCl₃): delta ppm
13,98 (s, 1H, OH-6);
13,25 (s, 1H, OH-11);
8,04 (d, J=7,6 Hz, 1H, H1);
7,79 (dd, J=7,6, 8,4 Hz, 1H, H2);
7,39 (d, J=8,4 Hz, 1H, H3);
6,86 (d, J=8,4 Hz, 1H, = NHCO);
6,70 (d, J=1,5 Hz, 1H, = CH-H);
5,89 (d, J=1,5 Hz, 1H, = CH-H);
5,52 (d, J=3,4 Hz, 1H, H1′);
5,30 (dd, J=2,4, 4,2 Hz, 1H, H7);
4,76 (d, J=4,6 Hz, 2H, CH₂OH);
4,51 (s, 1H, OH9);
4,2-4,1 (m, 2H, H3′ e H5′);
4,08 (s, 3H, OCH₃);
3,68 (dd, J=1,7, 8,1 Hz, 1H, H4′);
3,29 (dd, J=1,5, 19,1 Hz, 1H, H10eq);
3,03 (d, J=19,1 Hz, 1H, H10ax);
2,99 (t, J=4,6 Hz, 1H, CH₂OH); 2,34 (ddd, J=1,5, 2,4, 15,2 Hz, 1H, H8eq);
2,18 (dd, J= 4,2, 15,2 Hz, 1H, H8ax);
19,7 (d, J=8,1 Hz, 1H, OH4′);
1,9-1,8 (m, 2H, CH2-2′);
1,30 (d, J=6,6 Hz, 3H, CH₃-5′).
BEISPIEL 7 N-Acryloyl-doxorubicin: Formel (A): (R₁=OCH₃; R₂=R₄=OH; R₃=R₅=H)
Gemäß dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren wurden 200 mg Doxorubicin-hydrochlorid mit 72 mg Acrylsäure und 165 mg N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid behandelt, wobei man nach der chromatografischen Trennung 96 mg an reinem N-Acryloyl-doxorubicin erhielt.
U.V. lambda max (CH₃OH) (epsilon): 496 (11382); 251 (26223); 233 (39642)
FAB-MS: m/z 598; M⁺ +1; 414 (Aglycon); 184 (angesäuerter Zucker)
PMR (200 MHz, CDCl₃): delta ppm
13,98 (s, 1H, OH-6);
13,25 (s, 1H, OH-11);
8,04 (d, J=7,6 Hz, 1H, H1);
7,79 (dd, J=7,8, 8,4 Hz, 1H, H2);
7,39 (d, J=8,4 Hz, 1H, H3);
6,80 (d, J=8,4 Hz, 1H, NHCO);
6,46 (dd, 1H, -CH=CH₂);
6,19 (dd, 1H, -CH=CH₂);
5,66 (dd, 1H, -CH=CH₂);
5,52 (d, J=3,4 Hz, 1H, H1′);
5,30 (dd, J=2,4, 4,2 Hz, 1H, H7);
4,76 (d, J=4,6 Hz, 2H, CH₂OH);
4,51 (s, 1H, OH9);
4,2-4,1 (m, 2H, H3′ e H5′);
4,08 (s, 3H, OCH₃);
3,68 (dd, J=1,7, 8,1 Hz, 1H, H4′);
3,29 (dd, J=1,5, 19,1 Hz, 1H, H10eq);
3,03 (d, J=19,1 Hz, 1H, H10ax);
2,99 (t, J=4,6 Hz, 1H, CH₂OH);
2,34 (ddd, J=1,5, 2,4, 15,2 Hz, 1H, H8eq);
2,18 (dd, J=4,2, 15,2 Hz, 1H, H8ax);
19,7 (d, J=8,1 Hz, 1H, OH4′);
1,9-1,8 (m, 2H, CH₂-2′);
1,30 (d, J=6,6 Hz, 3H, CH₃-5′).

Claims (10)

1. Anthracyclinglykosid mit der Formel (A) wobei R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe darstellt; R₂ bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe; einer der Substituenten R₃ und R₄ stellt ein Wasserstoffatom dar, der andere der Substituenten R₃ und R₄ bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe; R₅ stellt ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Cyano- oder eine Nitrogruppe dar.
2. Verbindung nach Anspruch 1, die N-(alpha-Bromacryloyl)-daunorubicin ist.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, die N-(alpha-Bromacryloyl)-4′-epidaunorubicin ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, die 4-Demethoxy-N-(alpha-Bromacryloyl)-daunorubicin ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1, die N-(alpha-Bromacryloyl)-doxorubicin ist.
6. Verbindung nach Anspruch 1, die N-(alpha-Bromacryloyl)-4′-epidoxorubicin ist.
7. Verbindung nach Anspruch 1, die N-(alpha-Chloracryloyl)-doxorubicin ist.
8. Verbindung nach Anspruch 1, die N-Acryloyl-doxorubicin ist.
9. Verfahren zur Herstellung einer glykosidischen Verbindung der allgemeinen Formel (A) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Anthracyclinglykosid der allgemeinen Formel (B) wobei R₁, R₂, R₃ und R₄ die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 1 besitzen, gelöst in einem organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Aceton, oder Acetonitril, bei einer Temperatur von -10°C bis 40°C und während einer Zeitdauer von ungefähr 2 Stunden bis 10 Stunden mit einer Verbindung der Formel (C) wobei R₅ wie oben definiert ist, und X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, oder eine 2,4,5-Trichlorphenoxygruppe, eine 2,4-Dinitrophenoxygruppe, eine Succinimid-N-oxygruppe oder eine Imidazolylgruppe ist, in Gegenwart einer organischen Base, wie Triethylamin, umgesetzt wird, wobei man eine Verbindung der oben definierten Formel (A) erhält, die gegebenenfalls über bekannte Verfahren gereinigt wird.
10. Verfahren zur Herstellung einer glykosidischen Verbindung der allgemeinen Formel (A) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Anthracyclinglykosid der Formel (B), wie es im Anspruch 9 definiert ist, das in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphortriamid, Aceton, Tetrahydrofuran, gelöst ist, bei einer Temperatur von -10°C bis 50°C und für 1 bis 2 Stunden mit einer Verbindung der Formel (C) wobei R₅ wie oben definiert ist und wobei X eine Hydroxygruppe ist, in Gegenwart einer organischen Base, wie Triethylamin, und in Gegenwart eines Kondensiermittels, wie N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid oder N-Ethyl-N′-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid, umsetzt, wobei man die gewünschte Verbindung der Formel (A) erhält, die gegebenenfalls über bekannte Verfahren gereinigt wird.
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