DE4020332A1 - N-acryloylanthracyclinglycoside - Google Patents
N-acryloylanthracyclinglycosideInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description
Die Erfindung betrifft N-Acryloylanthracyclinglycoside,
Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende
pharmazeutische Zubereitungen.
Die Erfindung schafft N-Acryloylanthracyclinglycoside mit
der Formel (A)
wobei R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe,
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe, einer
der Substituenten R₃ und R₄ ein Wasserstoffatom und
der andere dieser beiden Substituenten R₃ und R₄ ein
Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe, R₅ ein
Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Cyano- oder eine
Nitrogruppe darstellen.
Die Anthracyclinglycoside der Formel (A) beinhalten:
N-(alpha-Bromacryloyl)-daunorubicin
N-(alpha-Bromacryloyl)-4′-epidaunorubicin
N-(alpha-Bromacryloyl)-doxorubicin
N-(alpha-Bromacryloyl)-4′-epidoxorubicin
4-Demethoxy-N-(alpha-bromacryloyl)-daunorubicin
N-(alpha-Chloracryloyl)-doxorubicin
N-Acryloyl-doxorubicin
N-(alpha-Bromacryloyl)-4′-epidaunorubicin
N-(alpha-Bromacryloyl)-doxorubicin
N-(alpha-Bromacryloyl)-4′-epidoxorubicin
4-Demethoxy-N-(alpha-bromacryloyl)-daunorubicin
N-(alpha-Chloracryloyl)-doxorubicin
N-Acryloyl-doxorubicin
Die Erfindung schafft weiterhin ein Verfahren zur
Herstellung der Anthracyclinglycoside der Formel (A),
wobei das Verfahren die Reaktion eines
Anthracyclinglycosids der Formel (B)
wobei R₁, R₂, R₃ und R₄ wie oben definiert sind,
mit einer Verbindung der Formel (C)
wobei R₅ wie oben definiert ist und X eine Hydroxy- oder
eine Abgangsgruppe darstellt, umfaßt.
Die Abgangsgruppe X in der Verbindung (C) kann z. B. ein
Halogenatom, vorzugsweise Chlor, oder eine andere, leicht
austauschbare Gruppe, wie
2,4,5-Trichlorphenoxy, 2,4-Dinitrophenoxy,
Succinimid-N-oxy oder eine Imidazolylgruppe sein.
Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (B) und
einer Verbindung der Formel (C), wobei X eine wie oben
definierte Abgangsgruppe ist, wird üblicherweise in einem
molaren Verhältnis von 1 : 1 bis 1 : 3 in einem organischen
Lösungsmittel durchgeführt. Typischerweise verwendete
Lösungsmittel beinhalten Dimethylformamid, Pyridin,
Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran,
Aceton oder Acetonitril. Die Reaktion wird in Gegenwart
einer organischen Base, z. B. Triethylamin oder
Diisopropylethylamin, bei einer Temperatur von ungefähr
-10°C bis 40°C und über eine Zeitspanne von ungefähr 2
Stunden bis zu 10 Stunden durchgeführt.
Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (B) und
einer Verbindung der Formel (C), wobei X OH ist, wird
vorzugsweise in einem molaren Verhältnis von 1 : 1 bis 1 : 3
in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt.
Typischerweise verwendete Lösungsmittel beinhalten
Dimethylformamid, Pyridin, Dimethylsulfoxid,
Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Aceton oder
Acetonitril. Die Reaktion wird ausgeführt in Gegenwart
einer organischen Base, wie Triethylamin oder
Diisopropylethylamin, oder einer organischen Base, wie
Natriumbikarbonat, und in Gegenwart eines
Kondensiermittels, wie z. B. N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid
oder N-Ethyl-N′-(3′-dimethylaminopropyl)-carbodiimid.
Die Reaktionstemperatur kann von ungefähr -10°C bis 50°C
und die Reaktionszeit von ungefähr 1 bis 12 Stunden
variieren.
Die Verbindungen der Formel (A), die gemäß dem oben
beschriebenen Verfahren hergestellt wurden, können durch
übliche Verfahren, wie z. B. Silikagel- oder
Aluminiumoxid-Säulenchromatografie, und/oder durch
Umkristallisieren aus organischen Lösungsmitteln, z. B.
Ethylether-Hexan, Methylenchlorid-Hexan,
Dimethylformamid-Wasser und niedrigaliphatischen
Alkoholen-Wasser, gereinigt werden.
Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung ohne
sie zu begrenzen.
Die Abkürzungen DMF und THF stehen für Dimethylformamid
bzw. Tetrahydrofuran.
Zu einer Lösung von alpha-Bromacrylsäure (225 mg) in
trockenem DMF (30 ml), die auf -10°C gekühlt ist, wurde
Triethylamin (0,42 ml) und anschließend Pivaloylchlorid
(0,147 ml) hinzugegeben.
Die erhaltene Suspension wurde bei -10°C 30 Minuten lang
gerührt und anschließend wurde Daunorubicin-hydrochlorid
(300 mg) hinzugegeben.
Die Mischung wurde 30 Minuten bei 0°C und anschließend 3
Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Das Lösungsmittel wurde im Vakuum bis zur Trockne
verdampft, der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst
und mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde mit
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne
unter Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wurde aus Silikagel mit
Methylenchlorid-Methan, 98 : 2 (V/V), als Eluiermittel
chromatografiert.
Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereint und
im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde aus
Methylenchlorid-Hexan umkristallisiert, wobei man
N-(alpha-Bromacryloyl)-daunorubicin (160 mg) erhielt.
U.V. lambda max (CH₃ OH) (epsilon) : 496 (11682), 251
(27918), 233 (39402)
FAB-MS: m/z 660, M⁺ +1; 398 (Aglycon); 262 (angesäuerter
Zucker)
PMR (200 MHz DMSO-d6): delta ppm:
14,00 (s, 1H, OH6);
13,25 (s, 1H, OH11);
7,9-7,8 (m, 2H, H1 e H2;
7,72 (d, J=8,0 Hz, 1H, NHCO);
7,61 (m, 1H, H3);
6,64 (d, J=2,4 Hz, 1H, = CH-H);
6,09 (d, J=2,4 Hz, 1H, = CH-H);
5,53 (s, 1H, OH9);
5,52 (d, J=3,5 Hz, 1H, H1′);
5,00 (d, J=6,0 Hz, 1H, OH4′);
4,91 (m, 1H, H7);
4,20 (q, J=6,9 Hz, 1H, H5′);
3,98 (m, 1H, H3′);
3,95 (s, 3H, OCH₃);
3,43 (m, 1H, H4′);
2,92 (s, 2H, CH₂10);
2,25 (s, 3H, COCH₃);
2,3-2,0 (m, 2H, CH₂8);
1,90 (ddd, J=3,5, 11,0, 12,9 Hz, 1H, H2′ ax);
1,51 (dd, J=4,9, 12,9 Hz, 1H, 2′ eq);
1,13 (d, J=6,9 Hz, 3H, CH₃5′).
13,25 (s, 1H, OH11);
7,9-7,8 (m, 2H, H1 e H2;
7,72 (d, J=8,0 Hz, 1H, NHCO);
7,61 (m, 1H, H3);
6,64 (d, J=2,4 Hz, 1H, = CH-H);
6,09 (d, J=2,4 Hz, 1H, = CH-H);
5,53 (s, 1H, OH9);
5,52 (d, J=3,5 Hz, 1H, H1′);
5,00 (d, J=6,0 Hz, 1H, OH4′);
4,91 (m, 1H, H7);
4,20 (q, J=6,9 Hz, 1H, H5′);
3,98 (m, 1H, H3′);
3,95 (s, 3H, OCH₃);
3,43 (m, 1H, H4′);
2,92 (s, 2H, CH₂10);
2,25 (s, 3H, COCH₃);
2,3-2,0 (m, 2H, CH₂8);
1,90 (ddd, J=3,5, 11,0, 12,9 Hz, 1H, H2′ ax);
1,51 (dd, J=4,9, 12,9 Hz, 1H, 2′ eq);
1,13 (d, J=6,9 Hz, 3H, CH₃5′).
Gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden
300 mg 4′-Epidaunorubicin-hydrochlorid mit 225 mg
alpha-Bromacrylsäure und 0,147 ml Pivaloylchlorid
behandelt, wobei man nach der chromatografischen Trennung
und Umkristallisation aus Methylenchlorid-Hexan 185 mg an
reinem N-(alpha-Bromacryloyl)-4′-epidaunorubicin erhielt.
U.V. lambda max (CH₃OH) (epsilon): 496 (1418); 251
(26268); 233 (38214)
FAB-MS: m/z 660, M⁺ +1; 398 (Aglycon); 262 (angesäuerter
Zucker)
PMR (200 MHz), CDCl₃; delta ppm:
14,00 (s, 1H, OH-6);
13,25 (s, 1H, OH-11);
8,02 (d, J=7,0 Hz, 1H, H1);
7,77 (t, J=7,0, 8,1 Hz, 1H, H2);
7,38 (d, J=8,1 Hz, 1H, H3);
6,97 (d, J=1,7 Hz, 1H, = CH-H);
6,53 (d, J=6,8 Hz, 1H, NHCO);
6,03 (d, J=1,7 Hz, 1H, = CH-H);
5,51 (d, J=3,2 Hz, 1H, H1′);
5,26 (dd, J=2,0, 4,2 Hz, 1H, H7);
4,07 (s, 3H, OCH₃);
3,9-4,0 (m, 2H, H3′ e H5′);
3,20 (t, J=9,4 Hz, 1H, H4′);
3,22 (dd, J=1,7, 18,8 Hz, 1H, H10eq);
2,91 (d, J=18,8 Hz, 1H, H10ax);
2,43 (s, 3H, COCH₃);
2,35 (ddd, J=1,7, 2,0, 14,9 Hz, 1H, H8eq);
2,0-2,2 (m, 2H, H8ax e H2′eq);
1,80 (ddd, 3,2, 11,0, 13,0 Hz, 1H, H2′ax);
1,36 (d, J=6,3 Hz, 3H, CH₃-5′).
13,25 (s, 1H, OH-11);
8,02 (d, J=7,0 Hz, 1H, H1);
7,77 (t, J=7,0, 8,1 Hz, 1H, H2);
7,38 (d, J=8,1 Hz, 1H, H3);
6,97 (d, J=1,7 Hz, 1H, = CH-H);
6,53 (d, J=6,8 Hz, 1H, NHCO);
6,03 (d, J=1,7 Hz, 1H, = CH-H);
5,51 (d, J=3,2 Hz, 1H, H1′);
5,26 (dd, J=2,0, 4,2 Hz, 1H, H7);
4,07 (s, 3H, OCH₃);
3,9-4,0 (m, 2H, H3′ e H5′);
3,20 (t, J=9,4 Hz, 1H, H4′);
3,22 (dd, J=1,7, 18,8 Hz, 1H, H10eq);
2,91 (d, J=18,8 Hz, 1H, H10ax);
2,43 (s, 3H, COCH₃);
2,35 (ddd, J=1,7, 2,0, 14,9 Hz, 1H, H8eq);
2,0-2,2 (m, 2H, H8ax e H2′eq);
1,80 (ddd, 3,2, 11,0, 13,0 Hz, 1H, H2′ax);
1,36 (d, J=6,3 Hz, 3H, CH₃-5′).
Zu einer Lösung von alpha-Bromacrylsäure (225 mg) in
trockenem THF (15 ml), gekühlt auf -10°C, wurden
Triethylamin (0,42 ml) und anschließend Pivaloylchlorid
(0,147 ml) hinzugegeben.
Die erhaltene Suspension wurde bei -10°C 30 Minuten lang
gerührt und anschließend wurde sie zu einer gekühlten
Lösung von Doxorubicin-hydrochlorid (293 mg) in trockenem
THF (35 ml) hinzugegeben.
Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 0°C und dann 2
Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
Das Lösungsmittel wurde im Vakuum bis zur Trockne
verdampft, der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und
mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde mit
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis
zur Trockne verdampft.
Der Rückstand wurde auf Silikagel mit
Methylenchlorid-Methanol 98 : 2 als Eluiermittel
chromatografiert.
Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Feststoff mit
wenig Ethylether angerührt, filtriert und mit Hexan
gewaschen, wobei man N-(alpha-Bromacryloyl)-doxorubicin
(125 mg) erhielt.
U.V. lambda max (CH₃OH) (epsilon): 496 (11500); 251
(26247); 233 (39776)
FAB-MS: m/z 676, M⁺ +1; 414 (Aglycon); 262 (angesäuerter
Zucker)
PMR (200 MHz, CDCl₃): delta ppm
13,98 (s, 1H, OH-6);
13,25 (s, 1H, OH-11);
8,04 (d, J=7,6 Hz, 1H, H1);
7,79 (dd, J=7,6, 8,4 Hz, 1H, H2);
7,39 (d, J=8,4 Hz, 1H, H3);
6,96 (d, J=8,4 Hz, 1H, NHCO);
6,92 (d, J=1,5 Hz, 1H = CH-H);
5,99 (d, J=1,5 Hz, 1H = CH-H);
5,52 (d, J=3,4 Hz, 1H, H1′);
5,30 (dd, J=2,4, 4,2 Hz, 1H, H7);
4,76 (d, J=4,6 Hz, 2H, CH₂OH);
4,51 (s, 1H, OH9);
4,2-4,1 (m, 2H, H3′ e H5′);
4,08 (s, 3H, OCH₃);
3,68 (dd, J=1,7, 8,1 Hz, 1H, H4′);
3,29 (dd, J=1,5, 19,1 Hz, 1H, H10eq);
3,03 (d, J=19,1 Hz, 1H, H10ax);
2,99 (t, J=4,6 Hz, 1H, CH₂OH);
2,34 (ddd, J=1,5, 2,4, 15,2 Hz, 1H, H8eq);
2,18 (dd, J=4,2, 15,2 Hz, 1H, H8ax);
1,97 (d, J=8,1 Hz, 1H, OH4′);
1,9-1,8 (mm, 2H, CH₂-2′);
1,30 (d, J=6,6 Hz, 3H, CH₃-5′).
13,25 (s, 1H, OH-11);
8,04 (d, J=7,6 Hz, 1H, H1);
7,79 (dd, J=7,6, 8,4 Hz, 1H, H2);
7,39 (d, J=8,4 Hz, 1H, H3);
6,96 (d, J=8,4 Hz, 1H, NHCO);
6,92 (d, J=1,5 Hz, 1H = CH-H);
5,99 (d, J=1,5 Hz, 1H = CH-H);
5,52 (d, J=3,4 Hz, 1H, H1′);
5,30 (dd, J=2,4, 4,2 Hz, 1H, H7);
4,76 (d, J=4,6 Hz, 2H, CH₂OH);
4,51 (s, 1H, OH9);
4,2-4,1 (m, 2H, H3′ e H5′);
4,08 (s, 3H, OCH₃);
3,68 (dd, J=1,7, 8,1 Hz, 1H, H4′);
3,29 (dd, J=1,5, 19,1 Hz, 1H, H10eq);
3,03 (d, J=19,1 Hz, 1H, H10ax);
2,99 (t, J=4,6 Hz, 1H, CH₂OH);
2,34 (ddd, J=1,5, 2,4, 15,2 Hz, 1H, H8eq);
2,18 (dd, J=4,2, 15,2 Hz, 1H, H8ax);
1,97 (d, J=8,1 Hz, 1H, OH4′);
1,9-1,8 (mm, 2H, CH₂-2′);
1,30 (d, J=6,6 Hz, 3H, CH₃-5′).
Gemäß der in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurden
300 mg 4′-Epidoxorubicin-hydrochlorid mit 225 mg
alpha-Bromacrylsäure und 0,147 ml
Pivaloylchlorid behandelt, wobei man nach der
chromatografischen Trennung und der Behandlung mit
Ethylether-Hexan 138 mg an reinem
N-(alpha-Bromacryloyl)-4′-epidoxorubicin erhielt.
U.V. lambda max (CH₃OH) (epsilon): 496 (11500); 251
(27464); 233 (40588)
FAB-MS: m/z 676; M⁺ +1; 414 (Aglycon); 262 (angesäuerter
Zucker)
PMR (200 MHz, DMSO): delta ppm
13,99 (s, 1H, OH-6);
13,25 (s, 1H, OH-11);
7,9-7,8 (m, 3H, H1, H2, NHCO);
7,7-7,6 (m, 1H, H3);
6,58 (d, J=2,4 Hz, 1H, = CH-H);
6,06 (d, J=2,4 Hz, 1H, = CH-H);
5,40 (s, 1H, =H9);
5,22 (d, J=3,0 Hz, 1H, H1′);
4,99 (m, 1H, H7);
4,88 (d, J=6,3 Hz, 1H, OH4′);
4,68 (t, J=4,6 Hz, 1H, CH₂OH);
4,55 (d, J=4,6 Hz, 2H, CH₂OH);
3,98 (s, 3H, OCH₃);
3,9-3,8 (m, 2H, H3′ e H5′);
3,00 (m, 2H, CH₂10);
2,21 (m, 2H, CH₂8);
1,8-1,3 (m, 2H, CH₂2′);
1,20 (d, J=6,2 Hz, 3H, CH₃5′).
13,25 (s, 1H, OH-11);
7,9-7,8 (m, 3H, H1, H2, NHCO);
7,7-7,6 (m, 1H, H3);
6,58 (d, J=2,4 Hz, 1H, = CH-H);
6,06 (d, J=2,4 Hz, 1H, = CH-H);
5,40 (s, 1H, =H9);
5,22 (d, J=3,0 Hz, 1H, H1′);
4,99 (m, 1H, H7);
4,88 (d, J=6,3 Hz, 1H, OH4′);
4,68 (t, J=4,6 Hz, 1H, CH₂OH);
4,55 (d, J=4,6 Hz, 2H, CH₂OH);
3,98 (s, 3H, OCH₃);
3,9-3,8 (m, 2H, H3′ e H5′);
3,00 (m, 2H, CH₂10);
2,21 (m, 2H, CH₂8);
1,8-1,3 (m, 2H, CH₂2′);
1,20 (d, J=6,2 Hz, 3H, CH₃5′).
Gemäß der in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurden
284 mg 4-Demethoxy-daunorubicin-hydrochlorid mit 225 mg
alpha-Bromacrylsäure und 0,147 ml Pivaloylchlorid
behandelt, wobei man nach der chromatografischen Trennung
und Umkristallisation aus Methylenchlorid-Hexan 158 mg an
reinem 4-Demethoxy-N-(alpha-bromacryloyl)-daunorubicin
erhielt.
U.V. lambda max (CH₃OH) (epsilon): 496 (11582); 251
(27888); 233 (39394)
FAB-MS: m/z 630; M⁺ +1; 368 (Aglycon): 262 (angesäuerter
Zucker)
PMR (200 MHz, DMSO): delta ppm
13,92 (s, 1H, OH6);
13,20 (s, 1H, OH11);
8,2-7,8 (m, 4H, H1, H2, H₃ e H₄);
7,72 (d, J=8,0 Hz, 1H, NHCO);
6,64 (d, J=2,4 Hz, 1H, = CH-H);
6,09 (d, J=2,4 Hz, 1H, = CH-H);
5,53 (s, 1H, OH9);
5,22 (d, J=3,5 Hz, 1H, H1′);
5,00 (d, J=6,0 Hz, 1H, OH4′);
4,91 (m, 1H, H7);
4,20 (q, J=6,9 Hz, 1H, H5′);
3,98 (m, 1H, H3′);
3,59 (s, 3H, OCH₃);
3,43 (m, 1H, H4′);
2,92 (s, 2H, CH₂10);
2,25 (s, 3H, COCH₃);
2,3-2,0 (m, 2H, CH₂8);
1,90 (ddd, J=3,5, 11,0, 12,9 Hz, 1H, H2′ ax);
1,51 (dd, J=4,9, 12,9 Hz, 1H, H2′eq);
1,13 (d, J=6,9 Hz, 3H, CH₃5′).
13,20 (s, 1H, OH11);
8,2-7,8 (m, 4H, H1, H2, H₃ e H₄);
7,72 (d, J=8,0 Hz, 1H, NHCO);
6,64 (d, J=2,4 Hz, 1H, = CH-H);
6,09 (d, J=2,4 Hz, 1H, = CH-H);
5,53 (s, 1H, OH9);
5,22 (d, J=3,5 Hz, 1H, H1′);
5,00 (d, J=6,0 Hz, 1H, OH4′);
4,91 (m, 1H, H7);
4,20 (q, J=6,9 Hz, 1H, H5′);
3,98 (m, 1H, H3′);
3,59 (s, 3H, OCH₃);
3,43 (m, 1H, H4′);
2,92 (s, 2H, CH₂10);
2,25 (s, 3H, COCH₃);
2,3-2,0 (m, 2H, CH₂8);
1,90 (ddd, J=3,5, 11,0, 12,9 Hz, 1H, H2′ ax);
1,51 (dd, J=4,9, 12,9 Hz, 1H, H2′eq);
1,13 (d, J=6,9 Hz, 3H, CH₃5′).
Zu einer Lösung von alpha-Chloracrylsäure (106 ml) in
trockenem DMF (20 ml) wurde N,N-Dicyclohexylcarbodiimid
(165 mg) hinzugegeben und die erhaltene Suspension wurde
bei Raumtemperatur 20 Minuten lang gerührt.
Die Mischung wurde mit Trimethylamin (0,2 ml) und
Doxorubicin-hydrochlorid (200 mg) behandelt und das
Gesamte wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
Das Lösungsmittel wurden im Vakuum bis zur Trockne
verdampft, der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und
mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde mit
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne
verdampft.
Der Rückstand wurde auf Silikagel mit
Methylenchlorid-Methanol, 98 : 2 (V/V), als Eluiermittel
chromatografiert.
Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Feststoff
mit wenig Ethylether angerührt, filtriert und mit Hexan
gewaschen, wobei man N-(alpha-Chloracryloyl)-doxorubicin
(102 mg) erhielt.
U.V. lambda max (CH₃OH) (epsilon): 496 (11582); 251
(26403); 233 (40024)
FAB-MS: m/z 632; M⁺ +1; 414 (Aglycon); 218 (angesäuerter
Zucker)
PMR (200 MHz, CDCl₃): delta ppm
13,98 (s, 1H, OH-6);
13,25 (s, 1H, OH-11);
8,04 (d, J=7,6 Hz, 1H, H1);
7,79 (dd, J=7,6, 8,4 Hz, 1H, H2);
7,39 (d, J=8,4 Hz, 1H, H3);
6,86 (d, J=8,4 Hz, 1H, = NHCO);
6,70 (d, J=1,5 Hz, 1H, = CH-H);
5,89 (d, J=1,5 Hz, 1H, = CH-H);
5,52 (d, J=3,4 Hz, 1H, H1′);
5,30 (dd, J=2,4, 4,2 Hz, 1H, H7);
4,76 (d, J=4,6 Hz, 2H, CH₂OH);
4,51 (s, 1H, OH9);
4,2-4,1 (m, 2H, H3′ e H5′);
4,08 (s, 3H, OCH₃);
3,68 (dd, J=1,7, 8,1 Hz, 1H, H4′);
3,29 (dd, J=1,5, 19,1 Hz, 1H, H10eq);
3,03 (d, J=19,1 Hz, 1H, H10ax);
2,99 (t, J=4,6 Hz, 1H, CH₂OH); 2,34 (ddd, J=1,5, 2,4, 15,2 Hz, 1H, H8eq);
2,18 (dd, J= 4,2, 15,2 Hz, 1H, H8ax);
19,7 (d, J=8,1 Hz, 1H, OH4′);
1,9-1,8 (m, 2H, CH2-2′);
1,30 (d, J=6,6 Hz, 3H, CH₃-5′).
13,25 (s, 1H, OH-11);
8,04 (d, J=7,6 Hz, 1H, H1);
7,79 (dd, J=7,6, 8,4 Hz, 1H, H2);
7,39 (d, J=8,4 Hz, 1H, H3);
6,86 (d, J=8,4 Hz, 1H, = NHCO);
6,70 (d, J=1,5 Hz, 1H, = CH-H);
5,89 (d, J=1,5 Hz, 1H, = CH-H);
5,52 (d, J=3,4 Hz, 1H, H1′);
5,30 (dd, J=2,4, 4,2 Hz, 1H, H7);
4,76 (d, J=4,6 Hz, 2H, CH₂OH);
4,51 (s, 1H, OH9);
4,2-4,1 (m, 2H, H3′ e H5′);
4,08 (s, 3H, OCH₃);
3,68 (dd, J=1,7, 8,1 Hz, 1H, H4′);
3,29 (dd, J=1,5, 19,1 Hz, 1H, H10eq);
3,03 (d, J=19,1 Hz, 1H, H10ax);
2,99 (t, J=4,6 Hz, 1H, CH₂OH); 2,34 (ddd, J=1,5, 2,4, 15,2 Hz, 1H, H8eq);
2,18 (dd, J= 4,2, 15,2 Hz, 1H, H8ax);
19,7 (d, J=8,1 Hz, 1H, OH4′);
1,9-1,8 (m, 2H, CH2-2′);
1,30 (d, J=6,6 Hz, 3H, CH₃-5′).
Gemäß dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren wurden
200 mg Doxorubicin-hydrochlorid mit 72 mg Acrylsäure und
165 mg N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid behandelt, wobei man
nach der chromatografischen Trennung 96 mg an reinem
N-Acryloyl-doxorubicin erhielt.
U.V. lambda max (CH₃OH) (epsilon): 496 (11382); 251
(26223); 233 (39642)
FAB-MS: m/z 598; M⁺ +1; 414 (Aglycon); 184 (angesäuerter
Zucker)
PMR (200 MHz, CDCl₃): delta ppm
13,98 (s, 1H, OH-6);
13,25 (s, 1H, OH-11);
8,04 (d, J=7,6 Hz, 1H, H1);
7,79 (dd, J=7,8, 8,4 Hz, 1H, H2);
7,39 (d, J=8,4 Hz, 1H, H3);
6,80 (d, J=8,4 Hz, 1H, NHCO);
6,46 (dd, 1H, -CH=CH₂);
6,19 (dd, 1H, -CH=CH₂);
5,66 (dd, 1H, -CH=CH₂);
5,52 (d, J=3,4 Hz, 1H, H1′);
5,30 (dd, J=2,4, 4,2 Hz, 1H, H7);
4,76 (d, J=4,6 Hz, 2H, CH₂OH);
4,51 (s, 1H, OH9);
4,2-4,1 (m, 2H, H3′ e H5′);
4,08 (s, 3H, OCH₃);
3,68 (dd, J=1,7, 8,1 Hz, 1H, H4′);
3,29 (dd, J=1,5, 19,1 Hz, 1H, H10eq);
3,03 (d, J=19,1 Hz, 1H, H10ax);
2,99 (t, J=4,6 Hz, 1H, CH₂OH);
2,34 (ddd, J=1,5, 2,4, 15,2 Hz, 1H, H8eq);
2,18 (dd, J=4,2, 15,2 Hz, 1H, H8ax);
19,7 (d, J=8,1 Hz, 1H, OH4′);
1,9-1,8 (m, 2H, CH₂-2′);
1,30 (d, J=6,6 Hz, 3H, CH₃-5′).
13,25 (s, 1H, OH-11);
8,04 (d, J=7,6 Hz, 1H, H1);
7,79 (dd, J=7,8, 8,4 Hz, 1H, H2);
7,39 (d, J=8,4 Hz, 1H, H3);
6,80 (d, J=8,4 Hz, 1H, NHCO);
6,46 (dd, 1H, -CH=CH₂);
6,19 (dd, 1H, -CH=CH₂);
5,66 (dd, 1H, -CH=CH₂);
5,52 (d, J=3,4 Hz, 1H, H1′);
5,30 (dd, J=2,4, 4,2 Hz, 1H, H7);
4,76 (d, J=4,6 Hz, 2H, CH₂OH);
4,51 (s, 1H, OH9);
4,2-4,1 (m, 2H, H3′ e H5′);
4,08 (s, 3H, OCH₃);
3,68 (dd, J=1,7, 8,1 Hz, 1H, H4′);
3,29 (dd, J=1,5, 19,1 Hz, 1H, H10eq);
3,03 (d, J=19,1 Hz, 1H, H10ax);
2,99 (t, J=4,6 Hz, 1H, CH₂OH);
2,34 (ddd, J=1,5, 2,4, 15,2 Hz, 1H, H8eq);
2,18 (dd, J=4,2, 15,2 Hz, 1H, H8ax);
19,7 (d, J=8,1 Hz, 1H, OH4′);
1,9-1,8 (m, 2H, CH₂-2′);
1,30 (d, J=6,6 Hz, 3H, CH₃-5′).
Claims (10)
1. Anthracyclinglykosid mit der Formel (A)
wobei R₁ ein Wasserstoffatom oder eine
Methoxygruppe darstellt; R₂ bedeutet ein
Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe; einer der
Substituenten R₃ und R₄ stellt ein
Wasserstoffatom dar, der andere der Substituenten
R₃ und R₄ bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine
Hydroxygruppe; R₅ stellt ein Wasserstoffatom, ein
Halogenatom, eine Cyano- oder eine Nitrogruppe dar.
2. Verbindung nach Anspruch 1, die
N-(alpha-Bromacryloyl)-daunorubicin ist.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, die
N-(alpha-Bromacryloyl)-4′-epidaunorubicin ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, die
4-Demethoxy-N-(alpha-Bromacryloyl)-daunorubicin ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1, die
N-(alpha-Bromacryloyl)-doxorubicin ist.
6. Verbindung nach Anspruch 1, die
N-(alpha-Bromacryloyl)-4′-epidoxorubicin ist.
7. Verbindung nach Anspruch 1, die
N-(alpha-Chloracryloyl)-doxorubicin ist.
8. Verbindung nach Anspruch 1, die
N-Acryloyl-doxorubicin ist.
9. Verfahren zur Herstellung einer glykosidischen
Verbindung der allgemeinen Formel (A) gemäß Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß ein
Anthracyclinglykosid der allgemeinen Formel (B)
wobei R₁, R₂, R₃ und R₄ die gleichen
Bedeutungen wie im Anspruch 1 besitzen, gelöst in
einem organischen Lösungsmittel, wie Pyridin,
Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran,
Aceton, oder Acetonitril, bei einer Temperatur von
-10°C bis 40°C und während einer Zeitdauer von
ungefähr 2 Stunden bis 10 Stunden mit einer
Verbindung der Formel (C)
wobei R₅ wie oben definiert ist, und X ein
Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom,
oder eine 2,4,5-Trichlorphenoxygruppe, eine
2,4-Dinitrophenoxygruppe, eine Succinimid-N-oxygruppe
oder eine Imidazolylgruppe ist, in Gegenwart einer
organischen Base, wie Triethylamin, umgesetzt wird,
wobei man eine Verbindung der oben definierten Formel
(A) erhält, die gegebenenfalls über bekannte
Verfahren gereinigt wird.
10. Verfahren zur Herstellung einer glykosidischen
Verbindung der allgemeinen Formel (A) gemäß Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß man
ein Anthracyclinglykosid der Formel (B), wie es im
Anspruch 9 definiert ist, das in einem organischen
Lösungsmittel, wie Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphortriamid, Aceton,
Tetrahydrofuran, gelöst ist, bei einer Temperatur von
-10°C bis 50°C und für 1 bis 2 Stunden mit einer
Verbindung der Formel (C)
wobei R₅ wie oben definiert ist und wobei X eine
Hydroxygruppe ist, in Gegenwart einer organischen
Base, wie Triethylamin, und in Gegenwart eines
Kondensiermittels, wie N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid
oder N-Ethyl-N′-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid,
umsetzt, wobei man die gewünschte Verbindung der
Formel (A) erhält, die gegebenenfalls über bekannte
Verfahren gereinigt wird.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8914947A GB2233326B (en) | 1989-06-29 | 1989-06-29 | N-acryloyl anthracycline glycosides |
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Publication Number | Publication Date |
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DE4020332A1 true DE4020332A1 (de) | 1991-01-10 |
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ID=10659268
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE4020332A Withdrawn DE4020332A1 (de) | 1989-06-29 | 1990-06-26 | N-acryloylanthracyclinglycoside |
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Country | Link |
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JP (1) | JPH0338595A (de) |
DE (1) | DE4020332A1 (de) |
GB (1) | GB2233326B (de) |
IT (1) | IT1249003B (de) |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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-
1989
- 1989-06-29 GB GB8914947A patent/GB2233326B/en not_active Expired - Fee Related
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- 1990-06-26 IT IT02077490A patent/IT1249003B/it active IP Right Grant
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Publication number | Publication date |
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GB8914947D0 (en) | 1989-08-23 |
IT1249003B (it) | 1995-02-11 |
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IT9020774A1 (it) | 1991-12-26 |
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GB2233326A (en) | 1991-01-09 |
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Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
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