DE1795694A1 - Verfahren zur reinigung von 7-aminocephalosporansaeure - Google Patents

Description

Dr. F Zumetein βθπ. - Dr. E. A»sm»nn
Dr. R. Koenigsfcerger - Dipl. Phys. R.Holrbauef

Dr. F. Zunwtein jun. Patentanwalt·

8 Mönchen 2, IrfuflauMtraß· 4/111

Cephalosporin 71 Di ν.
Div.

GLAXO LABORATORIES XIMISIDD, Greenford, Middlesex, England

Verfahren zur Reinigung von T-Arainocephalosporansäure

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Heinigung i von 7-Aminocephalosporansäure.

7-Aminocephalosporansäure, die im folgenden der Einfachheit halber 7-AOA abgekürzt wird, ist bekannt als sehr wichtiges Zwischenprodukt bei der Herstellung von biologisch aktiven Cephalosporinderivaten, z.B. 7-Phenylacetanidocephalosporansäure. 7-ACA' kann durch I¹I-Besaoylierung des Antibiotikums CephaloGporin 0, z.B. nit Hilfe von Uitrosylchlorid, hergestellt .werden. Das so erhaltene Produkt ist häufig verunreinigt, unter anderen mit nicht umgesetztem Cephalosporin O₁- den 3-Hydroxyae thy !analog en und den entsprechenden Lacton suc^rmaen

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mit nicht definierten gefärbten Verbindungen, und es ist schwierig, die Verunreinigungen selbst bei nachfolgender ^-Acylierung zu entfernen. So werden zusätzlich.zu dein gewünschten K-Acyl-■ derivat auch N-Acylderivate von Verunreinigungen, z.B. von dem 3-Hydroxyme thyl.analo gen der 7-ACA, gebildet. Es wurde gefunden, dass es ganz besonders schwierig ist, gefärbte Verunreinigungen von den Acylderivaten von 7-ACA, wie 7-Phenylacetamido- und 7-ThienylacetaKidocephalosporansäure, zu entfernen.

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Es-wurde nun versucht, rohe 7-ACA-G-emische durch Bildung von deren Säureadditionssalzen zu reinigen, wobei jedoch festge-. stellt wurde, dass praktisch alle Säuren scheinbar entweder überhaupt keine Salze oder wasserlösliche Salze bilden; die letzteren erleichtern die Reinigung nicht. Es wurde jedoch gefunden, dass bestimmte Sulfonsäuren und Salpetersäure Salze bilden, die in Wasser nur wenig löslich sind, und diese Salze gestatten es, nicht nur relativ reine 7-ACA, sondern auch relativ reine φ N-Acylderivate davon zu gewinnen.

Gemäss der vorliegenden Erfindung wird daher ein Verfahren zur Reinigung von roher 7-ACA geschaffen, die z.B„ durch H-Desacylierung von Cephalosporin C gewonnen v/erden kann, das darin besteht, dass eine Lösung eines Säureadditionssalzes- von 7-ACA oder eines Säureadditionssalzes aus einem Basensalz von 7-ACA mit einer Kohlenwasserstoffculfonoäure oder mit. Salpetersäure gebildet wird, unlösliche Verunreinigungen aus dieser Lösung ab-

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getrennt werden, das Säureadditionssalz aus der Lösung isoliert wird, und gewünschtenfalls 7-ACA aus den SaIa regeneriert wird.

Die nach den erfindüngsgerjässen Verfahren verwendete rohe 7-AGA wird vorzugsweise durch Umsetzung von Cephalosporin C mit Mitrosylchlorid gewonnen,- Diese Ausführungsform ist jedoch nicht wesentlich und das erfindungsgemässe Verfahren kann auch auf rohe 7-ACA angewandt werden, die z.B. durch enzymatisch^ Ef-Desacy-Iierung gewonnen wurde. ™

Obwohl das erfindungsgemässe Verfahren direkt auf rohe 7-AÖA angewandt werden kann, kann es unter Umständen vorteilhaft sein, zunächst ein Basensalz, z.B. mit einem organischen Amin, zu bilden, wobei diese Hethode den Vorteil hat, dass, einige Bäsensali3G in organischen lösungsmitteln und in ¥;-,sser löslicher sind als 7-ACA selbst.

So kann z.B. 7-ACA, z..B. als Suspension in, einem inerten, mit A Wasser nicht-mischbarera organischem Lösungsmittel, mit einem l'ri-niedrigalkyl-amin zu einer Lösung des Aminsalzes umgesetzt . werden. las letztere kann in Wasser extrahiert werden und der wäßrige Extrakt kann mit einer-wäßrigen Lösung der gewünschten Säure umgesetzt werdeil. Kristallisation de3 Säur©additionssalzes kann dann aus dem entstehenden wäßrigen &emiscn "bewirkt werJen. TJnloaliehe Verunreinigungen sollten zu-einem geeigneten Zeitpunkt entfernt werden und auf alle Fälle vor der Kristallisation des däureaclditionssalzes. ·

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Im-Falle des salpetersauren Salzes kann man wäßrige Salpetersäure zu einer Suspension von 7-ACA in Wasser oder einem wasserlöslichen organischen lösungsmittel zusetzen und das entstehende Gemisch bis zur Lösung der 7-ACA rühren. 7-Aininocephalosporansäure-Kitrat kann aus der Lösung nach der Entfernung von festen Verunreinigungen durch Abkühlen isoliert v/erden.

Y/enn andererseits Säureadditionssalze von Kohlenwasserstoffsulfonsäuren gebildet werden, ist es im allgemeinen nicht nötig, zunächst ein Basensalz zu bilden. So.kann z.B. eine Suspension von 7-ACA in einem wasserlöslichen inerten organischen Lösungsmittel mit einer Lösung oder Suspension einer Kohlenwasserstoffsulfonsäure in einem wasserlöslichen inerten organischen Lösungsmittel umgesetzt v/erden, wobei das oder die Lösungsmittel so gewählt werden, dass das entstehende Säureadditionssalz darin löslich ist.. Feste Verunreinigungen v/erden dann aus der Lösung entfernt. Dann kann die Lösung mit Wasser versetzt, werden, um die Ausfällung des Säureadditionssalzes in Gang zu setzen und. die Isolierung des Säureadditionssalzes kann durch Kühlen erleichtert werden.

Als Kohlonwasserstoffsulfon3äure wird vorzugsweise eine Alkylbenzolsulfonsäure verwendet, in der die Alkylgruppe oder die Alkylgruppen 1 bis 18 und vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten.'ITach den erfindungsgenäonen Verfahren werden ^u te Ergebnisse ersielt., wenn p-2oluolsulfonsäure verwendet wird. In diesem Falle erhält man bei der Umsetzung mit 7-ACA 7-Anino-

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cephalosporansäure-p-toluolsulfonat-dihydrat, eine Substanz, die schwer löslich inwäßrigein Aceton ist und in hoher Ausbeute und Reinheit auskristallisiert.

Zu weiteren -Kohlenwasserstoffsulfonsäuren, die verwendet werden können, gehören Niedrigalkan-sulfonsäuren, z.B. Methansulf onsäure und Naphthalinsulfonsäuren.

Zu mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmitteln, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden können, gehören 'Halogenkohlenwasserstoffe, d.h. Verbindungen, die Halogen, Wasserstoff und Kohlenstoff enthalten, z.B* Kethylen-'.Chlorid, Chloroform oder 1,2-Dichloräthani Zu wasserlöslichen organischen Lösungsmitteln, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden können, gehören wasserlösliche Ketone, wie Aceton, Methyläthvlketon usw.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren gebildeten Säureadditionssalz e sind neu und bilden einen Bestandteil der vorliegenden Erfindunga ' ; . ·

7-ACA kann in der Weise' aus dem Säureadditionssal^ isoliert werden, dass das letztere in einem niederen Alkanol, wie ,Methanol, "gelöst und der pH-Vert der Lösung mit Hilfe einer Base auf etwa 3,5, d.h. auf den isoelektrischen Punkt von 7-ACA in Wasser, eingestellt wird, was direkt in der Lösung mit einer Glaselektrode gemessen, wird. Als zum Ausfällen von 7-ACA ver-

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wendete Base wird bequemerweise eine konzentrierte Lösung von Ammoniak in einem.Lösungsmittel, wie Methanol oder Wasser verwendet. Eine wahlweise und in gewisser Hinsicht vorteilhafte Methode zur Isolierung von 7-ACA besteht darin, das Saureadditionssalz in 1T,H-Dimethylacetaraid oder Ιϊ,Ν-Dimethylformamid zu lösen und die entstandene Losung in V/asser au schütten·

7-ACA fällt dabei in guter Ausbeute und in einer leicht filtrierbaren Form beim Stehen aus.

Die isolierte 7-ACA kann dann acyliert werden, wobei die erhaltenen 7-Acylate von hoher Reinheit sind, vorausgesetzt, dass für die Acylierung geeignete Bedingungen gewählt wurden.

Überraschenderweise wurde jedoch gefunden, dass es nicht nötig ist, 7-ACA vor der Acylierung aus seinen Säureadditionssalzen zu regenerieren, da.die Säureadditionssalze direkt mit einem Acylierungsmittel, wie e'inem Säurechlorid oder -bronid, acyliert werden können, wobei 7-Acylate von hoher Reinheit gewonnen werden, wiederum vorausgesetzt, dass für die Acylierung geeignete Bedingungen gewählt werden.

So kann z.B. das Säureadditionssalz in einer wäf3rigen Lösung eines Säurebindemittels, wie einem Alkalibicarbonat, gelöst

und direkt mit einem Säurechlorid oder -bromid, wie Thienylacetylchlorid, acyliert werden. Vorzugsweise wird das üalz jedoch nach einem Verfahren acyliert, das in der Patentschrift

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. ...... (Patentanmeldung, die von derselben Aninelderin am gleichen Sag unter dem" internen Aktenseichen 3.77-321 - Ceph eingereicht wurde^beschrieben wird.

Wahlweise zur Acylierung können die Säureadditionsoalse mit. nucleOf-hilen Ageiitien unter Bildung von Verbindungen umgesetzt werden, in denen r-~. vlie Acetatgruppe in der 2-Acetylmethyl-gruppe durch eine Gruppe ersetzt ist, die sich von den nucleo- a Mien Agentien ableitet, z.B. einem Azid oder einer Thiobenzoatgruppe« ·

Per in den Anmeldungsunterlagen verv;endete Ausdruck "niedrig" bedeutet, ."lass die betreffende Gruppe 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthält* ·

Die folgenden Beispiele erläutern die Brfindung. In den Bei-

spielen sind die Temperaturen in ⁰G angegeben

Beispiel 1 . ',.-■'.

a) Heratellun^ von 7~ACA-p~'toluolsulfonat 100 g rohe 7-ACA vmrden in 500 ml Ilethylenchlorid suspendiert

t und 52 nl Triäthylanin v/urd-en auf einmal zugegeben. Das Gemisch vmrdo 10 Ilinuten gerülirt und ca. 9 g ungelöste Festsubstanz voirde abfiltriert. Da3 Piltrat wurde zweimal mit 200 ml passer extrahiert und die vereinigten wüir'rigon Extrakte wurden.

>*ioäerun nit 150 ml iiethylencJilorid gewaschen. Die erhaltene

V.^räi;rige Lösung v;urde in eine gerührte Lösung von 260 g p-Toluol-

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sulfonsäure-mönohydrat in 100 ml V/asser geschüttet. -Nachdem die klare lösung 30 bis 60 Sekunden gerührt v/orden war, begann ein Feststoff auszukristallisieren und die Kristallisation wurde durch fortgesetztes Rühren für 30 Minuten bei 0° vervollständigt. Der Feststoff wurde durch Filtration "gesammelt, zweimal mit 150 ml Wasser und mit 150 ml Aceton gewaschen und bei 40° im Vakuum getrocknet, wobei 116 g gereinigtes 7-ACA-p-toluolsulfonat-dihydrat erhalten wurden, entsprechend 65,5 $ der Theorie.

b) Regeneration von 7-AOA . "

116 g des obigen p-Toluolsulfonats wurden in 1,0 1 Methanol gerührt und ca. 5 g ungelöstes Material wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde--mit 16,5 g Kohle bei Zimmer temperatur 15 Hinuten gerührt. Die Kohle wurde abfiltriert und mit 160 ml Methanol gewaschen. Die -Waschlösung wurde mit dem FiI-trat vereinigt und die vereinigte Lösung gerührt, während eine gleiche Menge Wasser'zugesetzt wurde. Eine Festsubstanz fiel aus und der pH-Wert wurde mit starker wäßriger Ammoniaklösung auf 3,5 eingestellt. Die Suspension wurde 1 Stunde unter Wasserkühlung gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, zweimal-mit 100 ml Wasser und zweimal mit 100 ml Aceton gewaschen und bei Zimmertemperatur im Vakuum getrocknet, wobei 57 g 7-ACA, entsprechend: 57 ?<> Gesamtausbeute, gewonnen wurden; fikjjf +92 (c * 1 in pH 6. - Puffer), e]*L bei 264 au - 306 (in pH 6 - puffer)

ι GEl *

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Bei der PapierChromatographie in einen Propanol/Vfesser-System VAirden keine Verunreinigungsflecken festgestellt, während die rohe 7-ACA unter den gleichen Bedingungen 6 Flecken erkennen liess. '

c) Regeneration von 7--ACA (Altornativnethode) 500 g 7-ACA-p-toluolsulfonat-dihydrat in 2,4 1 K,n~DiEiethylacetainid wurden 10 Minuten mit 100 g Kieselgur gerührt. Das Kieselgur wurde abfiltriert und das iiltrat wurde direkt in 5 1 Vfasaer läufengelasaen. Das Filterbett'wurde dann mit 150 Eil Ιί,Κ-Dimethylacetamid gewaschen und die Waschlösung zu dem wäßrigen ^iItrat augegeben. Die Suspension vnirde t/2 Stunde bei Zimmertemperatur altern gelassen. Die Festsubstanz wurde durch Filtration gesammelt und mit 2 1 Wasser unter Verdrängung 'gewaschen. Die Festsubstanz'wurde vom Trichter entfernt und mit 1 liter Aceton aufgesehlänint, erneut filtriert und mit 1 Liter Aceton unter Verdrängung gewaschen. Das Produkt wurde im Vakuum .bei Zimmertemperatur getrocknet und ergab 239 g, entsprechend 84,0'# Ausbeute, 7-AOA; /cl7_D + 91,7° (c= 1,0 in pH 7 - Puffer).

Beispiel 2

^a) Eeratellung' von 7~ACA~f~toluolsulffonat-dihydrat Unter Rühren v/urden 0,2 kg 7-ACA in 0,5 1 Aceton bei Zininertenperatur suspendiert_B Sine lösung von 0,24 kg p-Soluolsulfoncä'ire-non.oiiydrat in 0,5 Aceton mirde zu der S^oper^ion auf. einmal zugegeben.- Das Rühren wurde 5 -Kinuten-fortgesetzt, das Ge-

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gur misch dann durch rasche Filtration durch ein geklärt

(0,025 kg) .'£3&ΕΦ3?ϊ4Κβ5& und das Filterbett unter Verdrängung mit 0,15 1 Aceton gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung wurden voreinigt und gerührt, während 80 ml Wasser auf einmal zugesetzt wurden. Das Rühren wurde 4 Stunden fortgesetzt und nachdem nach 15 bis 30 Minuten die niederschlagsbildung eingesetzt hatte, wurde das Reaktionsgefäss äusserlich mit einer Eis-Kochsalzmischung gekühlt. Das Reaktionsgemxsch wurde abfiltriert, das Filterbett so trocken wie möglich gesaugt, dann mit 0,5 1 kaltem Aceton von 0° gewaschen und wiodorun filtriert. Das Produkt wurde bei -Zimmertemperatur getrocknet und ergab 0,26 kg, entsprechend 7.3»6-$ äer Theorie, -7-ACA~i>-toluolsulf onat-dihydrat; /oc 7τ> ⁺ fe^"° (c - 1 in Dimethylacetamid) E₁ ⁷' /\ _m *~ -M ι cdi maXt

261-263 τψ = 156 (Hethanol).

Papierchr matographische "^nalyse mit einem Propanol/Wasser/lTatriumacetatpuffer-System reigte die Abvresenheit von Verunreinigungen an. ■

Analyse t C^Hp^IpO^Sp -

berechnet: C 42,5 II 5,03 IT 5,83 S 13,4 $ gefunden: 42,6 5,07 6,06 13,8.

Acjlieruri£; von. T-ApA^p-.t

10 g. Y-ACA-j./- tiüluülDülxon^i-diiiyärac v/uruen protionsv/eise su-100 ml einer gerührten Y^igen v/äßrigen riatriuiabicarbonatlösun,

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zugegeben und das Schäumen v/urde durch bedarfsweise Zugabe von 60 ml Tetrahydrofuran miter Kontrolle gehalten, 13ine Lösung von 3,2 al 2-Thienyla-cetylchlorid in 16 ml Tetrahydrofuran wurde innerhalb) von 10 liinuten durch einen !Tropftrichter zu der gerührten Lösung zugesetzt und die Uinoetaung durch .weiteres 10-minütiges .-Rühren bei .Zimmertemperatur' zu Ende geführt. 40 g AinmoniuEisulfat und 20 ml Petroläther (ΐ~ρ.. 60 - 80°) wurden zugegeben und anschliessend wurde/ mit 15 ml konzentrierter Salzsäure vorsetzt. Bas Gemisch vmr.de geschüttelt und abtreimengelassen. Die wäßrige Schicht wurde ablaufengelassen· und einmal mit 40 ml und anschliess-end zweimal mit 30 ml eines Gemisches aus {Detrahydrofuran und Petroläther im Verhältnis 4 :". 1 ex"oahiert. Ditr. organischen. Schichten wurden vereinigt und die entstandene Lösung zweimal mit 30 ml gesättigter Ai-unoniunsulfat-Iosung -gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der 'Niederschlag wurde abfiltriert, mit 30 nl Tetrahydrofuran gewaschen und das Filtrat und die V/aschwä'sser wurden durch Destillation bei vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt. Der Rückstand in 100 ml Aceton, das 10 ml Methylalkohol enthielt, wurde mit 33 ml einer 12$igen Lösung von 'Natrium-2-äthylhexoat in Äthylacetat behandelt» Kach 1 Stunde Einwirkung bei Zimmertemperatur wurde"der Feststoff durch Filtration abgetrennt, mit 35 ml Aceton gewaschen und im'Vakuum getrocknet, ■wobei-8,1 g Hatrium-7-(thienyl-2^l-acetamido)-cetihalosporanat, enteprochend 93,4 '■■■ der Theorie,- orhnlt?n vurdciij ■ £kj^° + 132°

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(c = 1 in Wasser), E?{\ Λ 256-257 αμ = 520,· Infl. 260 ψ

max. ' 200; Farbe 1,1 Y, 0,5R. Papierchronatographische Analyse nit Propanol/Wasser (7:5) ales Laufmittel zeigte die Anwesenheit von iiatriUTü-7-(thienyl-2'-acetamido)-cephalosporanat als Hauptprodukt, zusammen mit einen kleineren Fleck, dessen Intensität etwa .5 /β 7-AOA entsprach.

c) Herstellung von 5-Agidomethyl-7-aminoceph~5-era-4-onsäure Zu einer lösung von 10 g 7-ACA-p-toluolsulfonat-dihydrat in 100 ml Wasser wurden 2 g Natriumazid zugegeben und der pH wurde mit 2n-llatriumcarbonat auf pH 8 eingestellt» Das Gemisch wurde 17 1/2 Stunden auf 50⁰C erhitzt, abgekühlt und mit verdünnter Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Nach dem Abkühlen wurden 2,84 g 5-Azidomethyl-7~aminoceph-5-em-4-onsäure abfiltriert. Das Infratrotspektrum dieser Verbindung zeigte starke Azid-. absorption und vernachlässigbare Acetylabaorption*

Beispiel 5 Herstellung von 7-ACA-nitrat

Unter Rühren wurden bei Zimmertemperatur 2,0 g 7-ACA in 20 ml Wasser suspendiert.· 5,0 ml Salpetersäure vom spezifischen Gewicht 1,41 wurden auf einmal zu der Suspension zugegeben und das Kühren wurde fortgesetzt, bis sich die Festsubstanz gelöst hatte. Die Lösung wurde durch Filtration geklärt. Die Lösung wurde im Eisschrank 4 Stunden abgekühlt, wobei Kristallisation erfolgte. Die Festsubstans wurde durch Filtration gesammelt, das Filterbett wurde so trocken wie möglich gesaugt, und dann unter

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Verdrängung mit 2 ml 4° kaltem Wasser -gewaschen'. Das Produkt wurde im Vakuum, "bei Zimmer temp era tür getrocknet und ergab 0,65 g, entspr. 26,4 ^ der Theorie, 7-ACA-nitrat.

Beispiel 4

"Herstellung von 7-AQA-nitrat '■-..'■

Unter Rühren wurden bei Zimmertemperatur 2,0 g 7-ÄCA in 30 ml Aceton suspendiert. Bine Lösung von 3,0 ml Salpetersäure vom' spezifischen Gewicht 1,41 in 10 ml Aceton wurden auf einmal zugegeben und das Rühren wurde fortgesetzt, bis sich die Festsubstanz gelöst hatte. Die Lösung wurde durch Filtration geklärt und das Filtrat im Eisschrank 4 Stunden gekühlt. Der Hie-.' derschlag wurde durch Filtration gesammelt, das Filterbett so trockenwie möglich gesaugt und dann unter Verdrängung mit 5 ml 0° kaltem Aceton gewaschen. Das Produkt wurde im Vakuum bei Zimmertemperatur getrocknet und ergab 1,75 g, entsprechend 71,2.55 der Theorie, 7-ACA-nitraf, £bj^ + 77,5° (c = 0,5 in pK 6 Phosphatpuffer).
Anal?fse; C-qH^'-,H^OqS

berechnet: · C 36,1 H-3>9 N 12,5 S 9,56 % gefunden: '. 36,2 4,09 12,3 9,39

Beispiel 5

Herstellung von 7-AC.'A-»nnphthalin~2»sulfoi-i-it ' 1 »-G"- £i 7-ACA.'wurde bei ZiiiLisrtenperatur zu einer Lösung von 1,5 g Naphtlialin-2-su 1 fonsäure in 5,0 ml Aceton zugegeben, Das

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Gemisch wurde geschüttelt, bis sich die Festsubstanz gelöst hatte und die Lösung wurde durch Filtration durch eine Glasfritte geklärt und rait 2,0 ml Aceton gewaschen. 0,4 ml Wässer wurde sugcsotat und die Kristallisation durch Animpfen ausge- „ . " löst und das Gemisch im Eisschrank 3 Stunden gekühlt. Der feste niederschlag v/urde durch Filtration gesammelt, mit 5,0 ml Aceton gewaschen und bei Zimmertemperatur im Vakuum getrocknet, wobei 1,2 g 7-ACA-naphthalin-2-sulfonat erhalten wurden? /j%J-q + 26,7° (c = 1,0 in Dirnethylacetamid)',

Beispiel 6

Herstellung von 7-ACÄ-methansulfpnat

1,0 g 7-ACA wurde bei Zimmertemperatur zu einer lösung von 0,5 ml Kethansulfonsäure in 2,0 ml Aceton gegeben und durch 5 Minuten langes Rühren gelöst. Die Lösung wurde durch filtration durch eine Glasfritte geklärt und mit 1,0 ml Aceton geWasser

waschen. 0,4 ml/wurden zugesetst, die Kristallisation durch Animpfen ausgelöst und das Gemisch im Eisschrank 3 Stunden gekühlt. Der Feststoff v/urde durch Filtration gesammelt, mit 5,0 ml •Aceton gewaschen und bei Zimmertemperatur im Vakuum getrocknet, · v;obei 1,0 g 7-AöA-methansulfonat erhalten,wurde; /0(7 + 32,4° (c = 1,0 in Dirnethylacetainid).

Beispiel 7

Herstellung von 7-A0A-»O-»toluolsulf "-nat-dih-'.^lrat 10,0 g 7-ACA, die ein Sieb von 251 Mikron (60 mesh) Haschenweite passieren, wurden in 25 ml Methyläthylketon suspendiert und zu

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einer Suspension von 12,0 g■p-Toluolsulfonsaure-monohydrat in 25 eil desselben Lösungsmittels zugegeben. Das .Gemisch wurde 5 Minuten gerührt und die Lösung durch Filtration durch ein Kieselgurbett geklärt♦ 4 al 'Wasser;wurden augesetzt und die Niederschlagsbildung, die sofort einsetzte,-wurde vervollBtändigtV indem 2 Stunden bei 0° gehalten wurde. 13er Peststoff wurde durch Filtration gesammelt, durch Aufschlämmen in 30 ml Aceton gewaschen und bei Zimmertemperatur im Vakuum getrocknet, wobei 14,49 g, entsprechend-82,1. $ der Theorie, T-AOA-p-t.oluolsulfonatdihydrat erhalten· wurden; /ZiJ/-n ⁺ 28»2° (c - 1,0 in Dimethylacetamid),^ _nax# bei 262 ma,' E^_n 148. -

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Claims (4)

Pat entansprüche

1. Säureadditionssalze der 7-Aminocephalosporansäure mit Kohlen wasserstoff-Sulfonsäuren.

2. T-Aminocephalosporansäure-p-toluolsulfonat-dihydrat.

3. 7-Aminocephalosporansäure-naphthalin-2'-sulfonate

4. T-Aminocephalosporansäure-methansulfonat·*- '

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