DE1545898A1 - Verfahren zur Reinigung von 7-Aminocephalosporansaeure - Google Patents

Description

Dr. F. Zumsfein - Dr. E. Assmann

Dr. R. Koenigiberger Dipl. Phyj. R. Ho zbauer

· Mönchen 2, Brduhausstralp 4/III

Cer.h 71

Neue vollständige Anmeldungsunterlagen

GLAXO LABOIUTORIIOG LIIIITIÜJ), Greenford, Iliddleiiex, Iänj.:l

Verfahren zur Reinigung von 7-Aiai ioceph^loapor · a

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren Eur Reinigung

von 7-Aminocephalo3porunQ.iuru.

7-Aainocephalo3porani?;iure, die in folgenden der Einfachheit halber 7-ACA abgekürzt wird, ist bekannt al3 sehr wichtiges Zwischenprodukt bei der llerotellung von biologisch aktiven Cephalosporinderivaten, z.B. 7-PhenylacetanidocephaloBporaneiiure. T-ACK kann durch K-Daracylierung des Antibiotikums Cephalosporin C, 2.B. nit Hilfe von liitroaylchlorid, heißaütellt werden. Daa so erhaltene Produkt iot häufig verunreinigt» unter anderen nit nicht uz^o^etzten Cephalosporin C, den 3~'Iydroxyr_ietl'r'lan';lor;cn und qo::i ent.iT-rochenden Lacton zusammen

009818/1871

15458S8

nit nicht definierten gefärbton Verbindungen, und an iot schwierig, die Verunreinigungen selbst bei nachfolgender N-Acylierung zu entfernen. So werden zusätzlich zu dom gewünschten Il-Acylderivat uuch I.'-Acylderivate von Verunreinigungen, z.B. von dem 3-Hydroxynethylanalogen der 7-ACA, gebildet. üb \mrde gefunden, dass es ganz beaondero schv/lerig ist, gefärbte Verunreinigungen von den Acylderivaten von 7-ACA, v.'io 7-i'henylacetaiaido- und 7-ThienylacetanidocephalooporrjiGüuro, zu entfernen.

Lo wurde nun versucht, rohe 7-AUA~GeniGche durch Bildung von deren Säureadditioncsalzen zu reinigen, wobei jedoch feotgeotellt vairde, daas praktioch alle Säuren scheinbar entweder überhaupt keine Salze oder wasserlösliche Salze bilden» die letzteren erleichtert! die Reinigung nicht. Ee wurde jedoch gefunden, das· bestimmte Sulfonsäuren und Salpetersäure Salze bilden, die in Wasser nur wenig löslich sind, und diese Salze gestatten es, nloht nur relativ reine 7-ACA, sondern auch relativ reine N-Acylderivate davon zu gewinnen.

Geaäss der vorliegenden Erfindung wird daher ein Verfahren zur Reinigung von roher 7-ACA geschaffen, die z.B. durch N-Desacy-Iierung Ton Cephalosporin C gewonnen werden kann, das darin totsteht , dass eine Löeung eines Cliureadditionsealses von 7-ACA oder eines Saurciidditicnaoalzes aua einem 3asonoalz von 7-ACA nit einer KohlenvasserntoffrjulionGäure oder nit Salpetersäure gebildet wird, unlösliche Verunreinigungen aua dieser Lonun3 ab-

009118/187»

cephalosporinnüure-ρ-toluolsulfonat-dihydrat, eine ,substanz, die schwer löslich in wä.'irigem Aceton ist und in hoher Auebeute und Reinheit auekristallisiert.

Zu weiteren Kohlenwasoeretoffsulfonsäuren, die rerwendtt werden können, gohören Hiedrigalkan-sulfonoüuren, z.B. Methan-•ulfonsäure und Naphthalineulfonsäuren.

Zu tait Waeeer nicht niechbaren orcanischen Lösungsinitteln, die nach den orfindun£SßeE;äBeen Verfahren verwendet werden können, gehören Hulocenkohlenwnoserstoffo,' d.h. Verbindungen, die Ihilor.on, Wasserstoff und Kohlenstoff enthalten, s.B. I'ethylenchlorid, Chloroforn oder 1 ,Z-Dichlorlith.-ui. Zu vancerlöslichen oi jnni6chen Lösungsmitteln, die nach der. erfindun^c^enäesen Verfahren verwendet we. ?n können, gehören wasserlösliche Ketone_t wie Aceton, iiethyläth;^rlketon usw.

Die nach dem erfindungs^eaässen Verfahren Gebildeten Säureaddlticnsaalce sind neu und bilden einen Bestandteil der vorliegenden Erfindung.

7-ACA kann in der Weise au· dem Säureadditionesa^/ isoliert werden, da·· da· letztere in einem niederen AUcanol, wie Methanol, gelöst und der pH-Wert der Lösung alt Hilfe einer Ba«t auf etwa 3,5, d.h. auf den isoeloktriachen Punkt von 7-ACA In Wasser"_r ein£e3tellt vird, was direkt in der Lösung nlt einer Glaselektrode Gcr.eesen vird. Als zun Ausfüllen von 7-ACA ver-

_BAD OBlGiNAt Q₀Jf .1/1171

Im Falle doe ealpeter3auren Salzes kann man wäürige Salpetersäure zu einer Susponsion von 7-ACA in Wasser oder einem wasserlöslichen organischen Löoungonittel zusetzen und das entotehende Gemisch bis zur Lösung der 7-ACA rühren. 7-Aminocephaloeporpjasäure-Nitrat kann aus der Lösung nach der Entfernung von festen Verunreinigungen durch Abkühlen isoliert werden.

Vi'enn andererseits Säureadditlonssalze von Kohlenwasserstoffsulfonsäuren gebildet werden, iot es in allgeneinen nicht nötig, zunächst ein Basencalz zu bilden. So kann E.B. eine Suspension von 7-ACA in einem wasserlöslichen inerten organischen Lösungenittel mit einer Lösung oder Suspension einer Kohlenwasserstoff-Bulfonsäure in einen wasserlöslichen inerten organischen Lösungβ mittel umgesetzt werden, wobei das oder die Lösungsmittel so gewählt werden, dans das entstehende Säureadditionasale darin löslich ist. Peste Verunreinigungen verden dann aus der Lösung entfernt. Dann kann die Lösung nit VTasoer versetzt werden, um die Ausfällung des Säureaddition3salzes in Gang zu setzen und die Isolierung des Cäureadditionssalzes kann durch Kühlen erleichtert werden.

Als Kohlenwaoseretoff3ulfonoäure wird vorzugsweise eine Alkylbensoleulfonsüure verwendet, in der die Alkylgruppe oder die Alkylgruppen 1 bis 18 und vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatom* enthalten, ltech dea erfindung-j^c-riaacon Verfahren werden gute Zt getniose erhielt, wenn p-Tüluoloulfcncaure verwendet '^ird. In diosea Falle erhi.lt υ an bei aor Umsetzung mit 7-ACA 7-Anino-

00Ι·1·/187·

cephaloaporanaiiure-p-toluolsulf οη-'ΐΐ—dihydrat, eine üubn tanz, die achwer lönlich in v;ä'iri/.;eii Aceton ist und in hoher Aunbeute und Reinheit au3kri3talliaiert.

Zu weiteren Kohlenwnsoeratoffsulfonoauren, die verwendet worden können, gehören "iedrisalkan-sulfonsäuren, s.B. Methonßulfonsäure und Naphthalinsulfonsäuren.

Zu mit Wasser nicht nischbaren organischen Lösungsmitteln, die nach den erfind-mcs^-cässen Verfahren verwendet werde.·: können, gehören II- lo₍~enl::ohlenv.'>cserstoffc, d.h. Verbinden -en, die Hv.lo-en, Wasserstoff und Kohlenstoff enthalten, z.U. I'ethylenchlorid, Chloroforn oder 1,2-IÜchloräthan. Zu wasserlöslichen organischen Lööunßaniitteln, die nach den erfindunscneaäesen Verfahren verwendet werden können, yh'jren vas serlösliche Ketone» wie Aceton, Methyläthylketon usw.

Die nach dem erfindunss^emäBoen Verfahren gebildeten Säur·- . additionssalze sind neu und bilden einen Beatandteil der vorliegenden Erfindung,

7-ACA kann in der Weise aus dem Daureadditioneta^i isoliert werden, dass daa letztere in einem niederen Alkanol, wit Methanol, gelöst und der pIM'ert der Lösung mit Hilfe einer Bait auf etwa 3,5, d.h. auf den iaoeloktrischen Punkt τοη 7-AGA in Vaeser, 'ein^eatellt v/ird, was direkt in der Lösung mit Glaaeloktrode ceneaaen v;ird. Als zun Auefällen τοη 7-ACl BAD OBlGlNAt

00··18/187·

wendete Base wird bequecerv/eine eine konzentrierte Lösung, von Amnoniak in einem 3.öGung3ni ttel, wie !!ethanol octer Y/ass-r verwendet. Eine wahlweise und in £ewl33cr Hinsicht vorteilhafte Ilethode zur Isolierung von 7-AGA besteht darin, dan Jäuruauditiona3alz in Ν,Ν-Dimethylacetanid oder !!,N-Dinothylfornar.id zu Ionen und die entstandene Lösung in V/a33er zu schütten.

7-ACA fällt dabei in guter Ausbeute und in einer leicht filtrierbaren Form beim Stehen aus.

Die isolierte 7-ACA. kann dann acyliert v/erden, wobei die erhaltenen 7-Acylate von hoher Reinheit sind, vorausgesetzt, dasa für die Acylierung geeignete Bedingungen gewählt wurden.

überraschenderweise wurde jedoch gefunden, dass es nicht nötig lot, 7-ACA vor der Acylierung aus seinen üäureadditionsßalzen zu regenerieren, da die Säureadditionssalze direkt mit einem Acylierunganittel, wie einen Gäurechlorid oder -bronid, acyliert v/erden können, wobei 7-Acylate von hoher Reinheit gewonnen werden, wiederum vorausgesetzt, daae für die Acylierung geeignete Bedingungen gewühlt werden.

So kann z.B. das Säureadditionaealz in einer wäßrigen Losung eines Säurebindemittels, wie einem Alkalibicarbonat, gelöst und direkt mit einer. Säurechlorid oder -bromid, wie Thienyl« acetylchlorid, acyliert werden. Vorzugsweise wird das Salz je· doch nach einem Verfahren acyliert, dao in der Patentschrift

00M1t/1S7l ■

(Patentanmeldung» die von derselben Annrlderin am gleichen Tag unter dem internen Aktenzeichen 3.77-321 - Ceph eingoreicht wurde),beuchrieben wird.

s zur Acylierung können die Säurendditionsjalze mit nucloo.hilen Agentien unV-r 3ild..i;_t? von Verbindungen urigeaetzt werden, in denen —* lie Acetr.tgruppe in der 3-Acetyinethylgruppe durch eine Gruppe ersetzt iüt, die sich von den nucleohilen /v'entien ableitet, z.B. eine:: Azid oder einer i'hiobenzoatgruppe.

Der in den Anoelduncsunterlagen verwendete Auadruck "niedrig" bedeutet, das« die betreffende Gru?pe 1 bis 4 Kohlenetoffatome enthält.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. In den Beispielen elnd die Temperaturen in ⁰C angegeben.

Beispiel 1

a) Heratellun- von T-ACA-P-toluolaulfcnat 100 β rohe 7-ACA wurden in 500 al Hethylenohlorid suspendiert und 62 nl Triäthylanin wurden auf einnal zugegeben. Dan β·· niech wurde 1C Kinuten gerührt und ca. 9 β ungelöste ?esteub«» stan» wurde abfiltriort. 2r.a Piltrat v/urde zweinal oit 200 al Vasser extrahiert und die vereinigten wä3rigon Uxtrakte wurdttt * wlederuB alt 150 al liethylenchlorid gewaschen. Die erhalteais wäürige Lösung wurde in eine gerührte Lesung von 260 g p-^

·/ 1β7·

sulfonsäure-monohydrat in 100 al Wasser geschüttet. Nachdem die klare Lösung 30 bis 60 Sekunden gerührt worden'war, begann ein Festotoff auszukristallioieren und die Kristallisation wurde durch fortgesetztes Ruhren für 30 Minuten bei 0° vervollständigt. Der Feststoff wurde durch Filtration geoannQlt, zweimal mit 150 ml Wasser und mit 150 ml Aceton gewaschen und bsi 40° in Vakuum getrocknet» wobei 116 g gereinigtes 7-ACA-p~toluolsulfonat-dihydrat erhalten wurden, entaprechend 65,5 ',' der Theorie.

b) Regeneration von 7-ΑΠΑ

116 g des obigen p-Toluol3ulfonats wurden in 1,0 1 !!ethanol gerührt und ca. 5 g ungelöstes Material wurde durch Filtration entfernt. Das i'iltrat· wurde mit 16,5 g Kohle bei 2it:aertemperatur 15 Minuten gerührt. Die Kohle wurde abfiltriert und mit 160 ai !{ethanol gewaschen. Dia 'r'iiächliJcu/ig wurde oit dem FiI-trat vareinigX und die vereinigίο Ldsur^ gerührt, während eine gleiche Hange Wasser zugesetzt wurde. Eine Festsubstane fiel aus und der pU-Vert wurde mit otarktr wäßriger Axsncniaklbeung auf 3,5 eingestellt. Die Suspension wurde 1 Stunde unter Wasserkühlung gerührt. D«r Feststoff wurde abfiltriert, ewelaal mit 100 ml Wasser und «waiis&i. uXX 100 al Aceton gewaschen und bei Zimmer temperatur tu Vakujsi getrocknet, wobei 57 C 7-ACA, entsprechend 57 '/> Geeamtaunbe'vte, gewonnen wurden; *~ "⁷^

(c · 1 Un pH 6 - Püfier), üjj| bei 2G4 np ·» 3Q6 (in pH 6 - Puffer

90i91l/187l

BAD ORKiINAi.

1545698

Bei der Papierchronatojraphie in einen Propanol/'.'asser-Systeni v/urden keine Verunreinißuncaflocken feüt^ee eilt, während die rohe 7-A'JA unter den gleichen 3edin£un,;en 6 Flecken erkennen Hess.

c) Regeneration von 7-ACA (A_I_tι■■ p\atίν;"ethode) 500 g 7-ACA-p-tolt:ul3ulxcnat-a:iiiydr::t in 2,4 1 I. ,^TT~Dinethylacetanid vurden 1C Minuten nit 100 _c; Kioael^ur ^frührt. Baa Kieoel^ur wurde e.bftitriert und Jas Piltrüt vvurde direkt in 5 1 Vanoer laufen_t-:ela3nen. 3a3 Filterbett wurde dann nit 150 nl Ιί,Ν-Dimethylacütrunid gewaschen und die ",'aöchlösujis zu den wäßrigen Zutrat zugegeben. Die ^öuoponoion vmrdo \/?. Stunde bei Zimmertemperatur altern £β1&33βη. ])i_e Fest3ubots.ja25 >mrde durch Filtration gesammelt und nit 2 1 Vaaoer unter Verdrängung ge~ waschen. Dies Poateubatans ¹/Airde von Trichter entfernt und mit 1 Liter Aceton aufgeachlär-ict, erneut filtriert und mit 1 Liter Aceton unter Verdrängung sewaachen. Γιa Produkt wurde in Vakuum toi uinxiertemparatur ^,Gtrjo^iet und or^ab 239 ß» entsprechend 84,0 ^ Ausbeute, 7-ACA; fkJj) ⁺ 91,7° (c = 1,0 in pH 7 - Puffer)

a) Hers^.ellur.r; vor. J-ACA-»r» toluol gulf onat-dih/drat Untar Rühren '.mrden 0,2 l',j 7-ACA in 0,5 1 Aceton bei Zinnertenporatur ouQp^udiert-. üinc Löi:unp, von ü,.24· ~£ p-Toluoleul.foa« ajur>-i-Donohydrat in 0,^ Anfror! vnmlr. ·.-.'>'. der iJunrienoton auf oia-

I;a& iUihren \r.\V-ie 5 .-".ii-.:j tun for ^.-e^c tz 'c_f eine G^-»

I;

BAD

ORIGINAL 0 0 I · 1 S / 1 8 71

,ru r misch dann durch ri3che Filtration durch ein KioReia:y>::-.ybett (0,025 kg) f-SiWQKtmx:; und dan Filterbett unter Verdrängung nit 0,15 1 Aceton gewaachen. Dns Filtrat und die Vfaechlösung wurden vereinigt und gerührt, während 80 al Uasaer auf einaal zugesetzt wurden. Das Hühren wurde 4 ütunden fortgesetzt und nachdea nach 15 bia 30 Minuten die '!iederachlagsbildung eingesetzt hatte, wurde das Reaktion3ßefüs3 äu3serlich mit einer Kis-Koch-Balzmischung gekühlt. Das Realctions_r:erai:?ch v/urde abfiltriert, das Filterbott so troc'ton wie i:j£lich ^eauujt, dann mit 0,5 1 kaltem Aceton von C ^ew.-iachon und \/iodorun filtriert. Daa Produkt wurde boi Zir^ertenperatur getrocknet und er_;~ab 0,26 entsprechend 73,6 ;Ό der Theorie, 7-ACA-p-toluol« .Ifonat-dihydrat; £t\/-Q + 27° (c β 1 in Dinethyla :etarjid) 2.'' A 261-263 na = 156 (Methanol).

Papierchr nato.^raphische Sialvtse mit einem Prop-.nol/WaBser/tfatriumacetatpuffer-Syetem zeigte die Abweoenheit von Verunreinigungen an.

AnsIy8βt ΟλtH~jH_nO*a3h

C 42j5 H 5,03 N 5,83 3 13,4 gafundent 42,6 5,C7 6,06 13,8

von 7-ACA-p~toluol»ulfonttt-ilhydrat

10 g '/"-AüA-p-toluoleulfonn t-Jihydrrtt ^-urdeii protioncwtiii« ■/. 100 VkI. oinor gerUartt»/; *];'A?,ur\ './/uj

BAD ORiGl^4AL

1345898

zugegeben und daa Schüuaon vurdo durch bedarfpweiee Zugabe von 60 ml Tetrahydrofuran unter Kontrolle gehalten. Eine Lösung von 3,2 ril 2-Thienylacetylchlorld In 16 nl Tetrahydrofuran wurde innerhalb von 10 Minuten durch einen xropftrichtor eu der gerührten Lö3ung sugeaetet und die ümoetzung durch weiteres 10-minUtigee Rühren bei Ziiamertoaperatur zu Ende geführt. 40 g Aaaraniunsulfat und 20 ml Petrolather (ü; . 60 - 80°) wurden rugegebea und aneohlieeeend wurde/ mit 15 ml konzentrierter 3&ls~ eäur* rereetzt» Daa Gemisch wurde geschüttelt und abtrennengelaaeen. Pie wäßrige Schicht wurde ablaufencelaeoen und einmal alt 40 nl und anachlieeeend cweioal alt 30 al einea Gemlechoa aus Tetrahydrofuran und Petrolather in Verhältnis 4 ; 1 extrahiert. Die organiechen Schichten \nirden vereinigt und die entstandene Lö6un£ Bweimal nit 30 inl geciittigtcr Arnnniuoeulfatlöoung gewaschen und über waüserireiem Ila/pieBiupaulfat g&trocknet. Der Niederechlnc wurde abfiltricri, nit 30 nl Tetrahydrofuran gewaochen und dae Piltrat unci die V'aachv/aBaer wurden durch Destillation bei veruinderter. i>ruck: auf ein kl Ines Volunen eingeengt. Der Rückstand in 100 nl Aceton, daa 10 nl Methylalkohol enthielt» wurde mit 33 nl einer 12^icen Löaung von Setrium-S-äthylhexoat in Xthylacetat behandelt. Nach 1 Stunde Einwirkung bei Zionerteaperatur wurde der Feetatoff durch Filtration abgetrennt t rait 35 al Aceton gewaschen und in ?a>ruun ge trocknet _f wobei 8,1 g Natriua-7-(thienyl-2*-acetanido)-cephalopporanat, •ntaprechend 93,4 £ der Theorie, erhalten wurden? ^7p° ♦ 132°

0β§·1·/1·1·

1545698

(ο - 1 in Wasser), ε]** Λ 236-237 πμ » 320, Infl. 260 mu

^lcc; nax. ' '

200» Farbe 1,1Y, 0,5R. Papierchronatographische Analyse mit Propanol/Vasser (7:3) alo Laufnittol zeigte· die Anwesenheit τοπ Natriuin-7-(thienyl-2^l-acetruaido)-cephalooporanat als Hauptprodukt, susanmen mit einen kleineren Fleck, dessen Intensität etwa 5 J* 7-ACA entsprach.

o) Herstellung von 3-Azldonethyl-7-aainoceph-'3-ei3-4-onBäure Zu einer Lösung τοπ 10 g 7-A0A~p~toluolsulfonat-«dihydrat in 100 al Waaeer wurden 2 g K&triuaaBid sugegeben und der pH wurde alt 2n-Hatriuocarbanat auf pH 8 eingestellt. Bas Gemisch wurde 17 1/2 Stunden auf 50⁰C erhitst, abgekühlt und mit rerdunnter Saleeäure auf pH 2 angesäuert. Nach dem Abkühlen wurden 2,84 g 3-Aeidoiaethyl-7-aminoceph-3-eiia-4-on3äure abfiltriert. Las Infratrotspektrua dieser Verbindung zeigte starke Asidabeorption und yernachlässigbare Acetylabeorption«

Beispiel } HerG teilung: von 7-ACA-nitrat

Unter Rühren wurden boi Zinmertenperatur 2,0 g 7-ACA in 20 nl Wasser suspendiert? 3,0 nl Salpetersäure von spezifischen Gewicht 1,41 wurden auf »ir^al zu der Suopeneion «sugegeben und daa Rühren wurde fortg«»atr.t_t bis sich die Pe et subs tan* gelöst hatte. Sie Lösung wurde durch Filtration geklärt. Die Lösung wurde la iäisectirank 4 Stuneen abgekühlt, vobel Kristallisation erfolgte» Die Fe β taub et eins wurde durch Filtration geoaramelt, da« Filterbett wurde ßo trocken vde Tiöglich gesaugt, und dann unter

00111·/I·?·

• - 13 -

1545893

Verdrängung nit 2 ml 4° kaltem Wasser gewanchen. Paa Produkt wurde in Vakuum bei Zimmertemperatur getrocknet und ergab 0,65 g, entspr. 26,4 5* der Theorie, 7-ACA-nitrat,

Beispiel 4 Herstellung yon 7-ACA-nitrat

Unter Rühren wurden bei Ziaaörteaperatur 2,0 g 7-ACA in 30 ml Aceton suspendiert, Eino Lösung von 3,0 ißl Salpetersäure vom spezifischen Gewicht 1,41 in 10 rel Aceton wurden auf einmal angegeben und das Rtihren wurde fortgesetzt, bis sich die Feeteubstan* gelöst hatte. Die Lösung wurde durch Filtration geklärt und das Piltrat im Eisschrank 4 Stunden gekühlt. Der Niederschlag wurde durch Filtration geearmelt, dae Filterbett ao trocken wie möglich gesaugt und dann unter Verdrängung mit 5 ml 0° kaltem Aceton gewaschen. Das Produkt wurde im Vakuum bei Zimmertemperatur getrocknet und ergab 1,75 g, entsprechend 71,2 1* der Theorie, 7-ACA-nitfatj [Oj⁷^ + 77,5° (c * 0,5 in pH .6 Phoophatpuffer)·
Analyset C-qH^,N»OqS

berechnet! C 36,1 H-3,9 H 12,5 S 9*56 $ gefunden! 36,2 4,09 12,3 9,59

Boisplßl 5

.Hernteilung von 7~ACA»n^!>

1*0 υ* 7-ACA wurde bei ZiL.mertenpertitur zu einer Lösung fön 1,'.} 3 Mfiphthalin-2-euiron3üure in 5,0 ul Aceton sur;ocebcn, DaB

OOSIIt/1871

BAD OWQ^

~^U" 1345898

Geraiach wurde geschüttelt, bis sich die Festoubstane gelöst hatte und die lösung wurde durch Filtration durch eine Glasfritte geklärt und mit 2,0 ml Aceton gewaschen. C,4 ml Wasser wurde eugesetst und die Kristallisation durch Animpfen ausgelöst und dao Oonioch in üiaschxank 3 Stunden Gekühlt. Der feste niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit 5,0 ml Aceton gewaochen und bei Zimmertemperatur im Vakuum getrocknet, wobei 1,2 g 7-ACA-naphthftlin-2-aulfonat erhalten wurden; + 26,7° (c * 1,0 in Dimethylacetaoid).

Herstellung von 7-ACA-netliansulfonat

1|O g 7-ACA wurde bei Zimmertemperatur zu einer Löoung von 0,5 ml Tlethansulfonaäure in 2,0 al Aceton gegeben vmd durch 5 Minuten langes Rühren gelöst. Die Löaung wurde durch Filtration durch eine Glasfritte geklärt und mit 1,0 ml Aceton ge-

V.'asser

waschen. 0,4 ml/vurden zu^eaetzt, die KriBtallisation durch Animpfen ausgelöst und daa Geniach im Eisschrank 3 Stunden gekühlt. Per Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit 5iO Aceton gewaschen und bei 2 Iraner temperatur im Yakuun getrocknet, v/obei 1,0 g 7-AGA-nethansulfonat erhalten vnirde} /o( 7 ■t· 32,4° (c » 1,0 in Dine thy Iac e tamid).

Beispiel 7

Heraj^cllun/* von 7-/>.^A-T>--toluolnuirnnat-dih;\lp.it 10,0 g 7-ACA, die ein Sieb von 251 lükron (60 nesh) Macchenwei passieren, wurden in 25 ml Methylethylketon suspendiert und zu

009111/1871

BAD ORiGINAt

1345898

einer Suspension von 12,0 g p-Toluoleulfonoäure-aonohydrat in 25 rtl deeoelben LÖBungsnittele zugegeben, Dae Gotisch wurde 5 Minuten gerührt und die Löeung durch Filtration durch ein Kieeelgurbett geklärt. 4 al Waeeer wurden zugesetzt und die Niederaohlaßebildung, die sofort einsetzte, wurde Yerrolletä»- digt,^s indem 2 Stunden bei 0° gehalten wurde. Der FeatetofJf wurdt. durch Filtration gesanmolt, durch Aufschlünrcen In 30 öl Aceton gewaochen und bei Zinaertomporntur in Vakuum getrocknet, vooei 14,49 g, entsprechend 62,1 '/> der Theorie, T-ACA-p-toluoleulfonatdih/drat erhalten wurden» ß*J^ ⁺ 28,2° (c » 1,0 in Diaethyl_aax# bei 262 τψ, κ]^_α Ηθ,

009118/1171 bad or;G!NAI.

Claims (1)

1345898

Patentansprüche

1, Vorfahren zur Reinigung von roher 7-Aminocephalosporansäure, dadurch gekennzeichnet» dass nan eine Lösung eines Säureaddition·- aalzeo von '/-Aninocephaloaporaneäure oder eines Additionsaalze· eines Baeenaalscs von 7-Aninocephalosporanaäure alt einer Konlenwasseratcff-Sulfonsäure oder mit Saipoteroäure bildet, eventuell vorhandene unlösliche Verunreinigungen aua dieser Lösung entfernt» das Säureadditionssale aus dieser Lösung isoliert und gewUnncht«nfalle 7~Aainooephaloaporaneäure.aus dea Salz regen·· riert oder das SaIs Bit einen Acylierungsaittel oder einem nucleophiien Mittel uosetet.

2· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die rohe 7-Aainooephalooporans&ure durch Unaetzung von Cephalasporin C cit Nitroeylchlorid herotellt.

■ *

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ale Base «in Tri-aiedrigalkyl-anin verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 3« dadurch gekennzeichnet, dft·· nan •in· **uepension von 7"Aninocephalosporansäure in einem inerten, Bit Nasser nicht nlachbaren orßanisch&o Lösuncsmittel »it einem Tri-niedrijalkyl-csiin zu einer Lösung deo Arinsalzee unsetet, dieeeo Salz in Vaeser extrahiert, den wäüricen iixtrakt alt einer wüßri^en Lösung d«r Kohlenwaaeeretoff-Sulfonoäure oder Salpeter—

009918/187·

BAD ORiGiNAL

saure umsetzt und das entstehende Säureadditionesalz auakristallieiert.

5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man wäßrige Salpetersäure mit einer Suspension von 7-Aninocephalosporaneäure in einem wasserlöslichen organischen Lösungsmittel kontaktiert, das erhaltene Gemisch bi9 zuu Lösen der 7-Aninooephalosporanaäure schüttelt und das 7-Aminocephalo— Bporansäure-Hitrat durch Abkühlen nach dsm Abtrennen von Verunreinigungen isoliert.

6. Verfaliren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daes man eine suspension von 7-Aninocephalospornnsäure in einem waoaerlöslichon inerten organischen Lösungsmittel mit einer Lösung oder S_u3p_en9ion einer Kohlenvasseretoffoulfoneäure in einem wasserlöslichen inerten-organischen Lösungsmittel für das entstehende Süureadditionaealz umsetzt, Verunreinigungen aus der Lösung entfernt und das Säureaddltionssalz daraus isoliert.

7· Verfahren.nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daos man das Säureadditionssale dadurch isoliert, daes β man die Lösung zum Auslösen dtr Niederschlagsbildung mit Wasser vernetzt·

8. Verfahren naoh Anspruch 1, 2, 6 oder 7» dadurch gekennzeichnet dafra Qun* cla Kohlenwaaaerstoff-3ulfoncäure eine Alkylbori2olverweniet.

009811/1171

BAD ORIGINAL

9t Verfahren nach Anapruch O, dadurch gekennzeichnet, dass nan ale Alkylbenzol—Julfonaäure p-Toluolaulfonßäuro verwendet.

10. Verfahren nach Anapruoh 1, 2, 6 oder 7» dadurch gekennzeichnet, dass nan als Kohlenwaauerotoffeulfonaaure eine HiedrigaUcan-Oulfonoäure verwendet.

11. Verfuhren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daae man all Alkansulfcnaäure HethansuXfon3äure verwendet.

12- Verfahren nach Anapruoh 1, 2, 6 oder 7» dadurch gekennseioh· net, dues man alo Kohlenwasserstoffsulfonaüure Naphthalinsulfoneäure verwendet.

13* Verfahren naoh Anapruch 4, dadurch gekennzeichnet, daaa man ale nit Wasser nicht niochbares organise he ο Löaungamlttel einen Halo^enkohlenvaooers toff verwende t·

H. Verfahren naoh Anspruch 13, daduroh gekennzeichnet, das» ■an als Halogenkohlenwaaaeratoff Kethylenchlorld, Chloroform oder 1,2-Dlchiοräthan verwendet.

15.· Verfahren nach einen der Ansprüche 5 Ms 12, dadurch g«~ kennselohnet, daas man als wasserlösliches LtJnungssittel «In wASsernisohbares Keton verwendet·

OQSfH/

16. Verfahren nach A_riRpruch 15» dadurch i;ekennzrichnet, dass nan als waaoerlc'nlichos Keton Aceton oder.HPthylathylketcn verwendet.

17. Verfahrpn nach einem der vorhergehenden Anspruch«, dadurch gekennzeichnet, daeo raan die T-Asiiiiocephulosporanoüuro euo den 3äureaddition3aal2 durch Auflösen dea üalzea in einen nledri· gen Alknnol und Uinatfllon des pK-»'ertee der Löeung alt einer Daae auf etwa 3,5, was direkt in der Lüuun^ mit einer Glaselektrode c^eno^3oen wird, isoliert.

18. Verfahren nach Anapruch 17, dadurch Gekonnzeichnet, das· can ale Batt ο ine koneentrlerte AianoniaJclöeunß verwendet.

19· Terfahrtn nach einem der Ansprüche 1 bie 16, dadurch ge- kennaeichnet, daae man dl« 7-AainooephalooporanaiIure aue des Säureadditionoealr dadurch isoliert, daes can das CaIs in N,*!-Diaethylarctanid oder iI,]I-Dinethylfonaaaiid löet, die entstan-

dene Ltteung in Waaoer echüttet und den erhaltenen Fiederechlag isoliert.

BAD ORIGINAL

009811/ U7§

1545698

20. 7~^3unoceph&losporansuuro oder deren Süurcadditiorussaizo nit «Salpetersäure oder Kohlenwiissersto^f-Sulfonsauren.

21. 7-Ämlnocephalnsporansüure-p-toluolsulfonat-dihydrat.

22. Y-A

ι, 7-/\wincoephalocporftnsiiure-naphthalJn-2-äiilfonat.

7-Atslnoccphalosporiuisüurc-iiiethanculfonet

BAD ORKjINAL 009118/1871