DE2900119A1

DE2900119A1 - 4''-desoxy-4''-carbamat- und -dithiocarbamat-derivate des oleandomycins und seine ester, verfahren zu deren herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2900119A1
Application number: DE19792900119
Authority: DE
Inventors: Robert Fischer Myers
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1978-01-03
Filing date: 1979-01-03
Publication date: 1979-07-05
Also published as: DK149629B; JPS5747198B2; FR2413405A1; JPS5495586A; DE2900119C2; GB2011891A; NL175525C; US4133950A; DK149629C; GB2011891B; IT7919015A0; NL175525B; IE47968B1; NL7900004A; IE790002L; IT1109927B; FR2413405B1; LU80745A1; BE873268A; DK1479A

Description

PATENTANWALT E 2300119

DR. A. VAN DERWERTH DR. FRANZ LEDERER REINER F. MEYER

DlPL-ING. (1934-1974) DIPL-CHEM. DIPL-ING.

8000 MÜNCHEN 80

LUCILE-GRAHN-STRASSE

TELEFON: (089) 472947 TELEX: 524624 LEDER D TELEGR.: LEDERERPATENT

29. November 1978 P.C. 5869

PFIZER INC., 235 East 42nd Street, New York, N.Y. 10017, USA

4"-Desoxy-4"-carbamat- und --dithiocarbamat-Derivate

des Oleandomycins und seine Ester, Verfahren zu deren Herstellung und solche Derivate enthaltende

Arzneimittel

Die Erfindung bezieht sich auf eine strukturell einzigartige Gruppe von Makroliden, insbesondere auf Derivate des Oleandomycins, dessen 11-Mono- und 11,2'-Dialkanoylester mit einer Aminogruppe in 4"-Stellung, die durch -G(=X)-X-R₃ substituiert ist, wobei X 0 oder S und R^ Alkyl, Phenyl oder Benzylgruppen, von denen jede substituiert oder unsubstituiert sein kann, oder eine Pyridylmethylgruppe bedeuten, sowie auf Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Derivate enthaltende Arzneimittel. Die Verbindungen sind antibakterielle Mittel.

Oleandomycin, ein durch Fermentation erzeugtes Makrolid-Antibiotikum, wurde zuerst in der US-PS 2 757 123 be-

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schrieben. Es hat folgende Formel, wobei die absolute Konfiguration nachstehend dargestellt ist:

r-p

N (CH₃) ₂

(I)

'"' OH

OCH,

Ss besteht aus drei Hauptstrukturteilen: dem L-Oleandrose-Rest, dem Desosamin-Rest und dem Oleandolid-Rest.

Die Derivatbildung des Oleandomycins hat sich in erster Linie auf die Bildung von Estern an einer oder mehreren von drei Hydroxylgruppen in 2¹-, 4"- und 11-Stellung zugespitzt. Mono-, Di- und Triacylester, bei denen sich der Acylrest von einer niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffmonocarbonsäure mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen ableitet, sind in der US-PS 3 022 219 beschrieben.

Aminohydrin-Derivate des Oleandomycins werden von Kastrons et al., Khim. Geterosikl Soedin (2), 168-71 (1974); CA.. 80, 145986η (1974) berichtet. Die Verbindungen, für die keine Verwendbarkeit angegeben ist, werden durch Behandeln von Oleandomycin mit einem Dialkylamin oder einem heterocyclischen Amin in einem verschlossenen Rohr für 20 Stunden bei 30⁰O hergestellt. Die Epoxid-Gruppe in 8-Stellung ist die reaktive Stelle.

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-y-1-

wurde eine Reihe Oleandomycin-Derivate gefunden, von denen jedes wertvolle antibakterielle Aktivität in vitro und viele in vivo Aktivität bei parenteraler und oraler Verabreichungsform zeigen, insbesondere gegenüber Gram-positiven Mikroorganismen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die folgende' Formel II, wobei die Wellenlinie, die die substituierte Aminogruppe mit der 4"-Stellung verbindet, für beide epimeren Formen steht:

N(CH₃)₂

•(ID

Darin sind R₁ und R₂ jeweils Wasserstoff oder Alkanoyl mit zwei bis drei Kohlenstoffatomen,

X ist 0 oder S,

R^ ist wahlweise (i) eine erste Untergruppe

-(C_nH_2n)^₁ ,

worin Z^ Wasserstoff, Chlor, Brom, Carboalkoxy mit eins bis vier Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe, Hydroxy, Alkoxy mit eins bis vier Kohlenstoffatomen oder Dimethylamino und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist,

mit der Maßgabe, daß, wenn Z.. Chlor, Brom, Hydroxy oder Dimethylamine ist, η eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, und wenn X 0 ist, Z-j eine andere Bedeutung als Hydroxy oder Dirnethylamino hat,

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-y-t

(ii) eine zweite Untergruppe

ist, worin Z₁ wie oben definiert ist,

(iii) eine dritte Untergruppe

Z_n

ist, worin Zp Wasserstoff, Chlor, Brom, Carbalkoxy mit einem bis vier Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe, Alkoxy mit einem bis vier Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit einem bis vier Kohlenstoffatomen ist, oder, wenn X S ist,

(iv) eine vierte Untergruppe

-CH₂-pyridyl ist.

Zur Erfindung gehören auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze von Verbindungen der obigen Formel II. Repräsentativ für solche Salze, jedoch nicht darauf beschränkt, sind das Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Sulfat, JPormiat, Acetat, Propionat, Butyrat, Citrat, Glykolat, Lactat, Tartrat, Malat, Maleat, Fumarat, Glukonat, Stearat, Mandelat, Pamoat, Benzoat, Succinat, Lactat, p-Toluolsulfonat und Asparaginat.

Aufgrund ihrer größeren biologischen Aktivität relativ zu der anderer hier beschriebener Verbindungen begünstigt sind Verbindungen der Formel II, bei denen R₁ Alkanoyl, R₂ Wasserstoff und X und R^ folgende Gruppen bedeuten:

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X	^R3	^Zl	1 " ^U	η »	1-4
O	<c_nH_2n)-_Zl τ	-Ca_-pyridyl	, = H	η ^a	1-4
S	(C H )-Z Z		^ » OH	η »	2-4

O	CH -/q\

S

Bevorzugte Verbindungen sind solche^ bei denen R₁ Acetyl, R₂ Wasserstoff und X und R., folgende ΰ-ruppen bedeuten:

X	3	L	²I	- H	η »	2
0	(C_nH_2n)-_Z]	L	X	- H - OH - H	η ■ η *	1,2 2
S 0
S	-CH₂-(2- pyridyl)

Verbindungen der Formel II, deren epimere Formen eingeschlossen, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze sind wirksame antibakterielle Mittel gegen Gram-positive Mkr ο Organismen, z.B. Staphylococcus aureus und Streptococcus pyogenes, in vitro, und viele sind in vivo über parenterale und orale Verabreichungswege aktiv. Viele der Verbindungen (und deren Salze) sind auch gegen gewisse Gram-negative Mikroorganismen aktiv, wie Kokken, z.B. Pasteurella multocida und Neisseria sicea.

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Die erfindungsgemäßen, strukturell einmaligen Oleandomycin-Derivate der Formel II werden durch Umsetzen des geeigneten Amins der Formel III

τ-ο

(III)

worin jeweils R^ und R₂ wie zuvor definiert sind, mit dem geeigneten Acylierungsmittel der Formel Cl-Ct=X)X-R* in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Säureakzeptors hergestellt* Das Amin der Formel III kann im Überschuß als Säureakzeptor eingesetzt werden. Alternativ kann ein teritäres Alkylamin, wie ein Trialkylamin, mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Triethylamin, oder eine andere üblicherweise verwendete tertiäre organische Base, wie Pyridin, Ν,Ν-Dimethylanilin oder U-Methylmorpholin als Säureakzeptor verwendet werden.

Die Reaktion wird im allgemeinen in einer inerten Atmosphäre durchgeführt, um mögliche Einflüsse atmosphärischen Sauerstoffs auf die Reaktionskomponenten zu vermeiden.

Das Holverhältnis der Verbindung C1-C(=X)X-R, zum Amin

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der Formel III kann in weiten Grenzen variieren, z.B. von etv/a 1:1 bis etwa 3:1. ■ Molverhältnisse von weniger als 1:1 werden aus wirtschaftlichen Gründen vermieden, um maximale Umsetzung des Amins zu gewährleisten, das normalerweise das am wenigstens leicht zur Verfügung stehende Reagens ist. Verhältnisse über 3:1 werden selten angewandt, da sie die Ausbeute des Endprodukts nicht zu verbessern scheinen. Die Verwendung eines anderen Säureakzeptors als des Amins der Formel III selbst liefert befriedigende Produktausbeuten bei Verwendung von etv/a 1:1 bis etwa 3:1 Mol Amin zu Acylierungsmittel. Die Reaktion ist im wesentlichen eine Acylierungsreaktion.

Geeignete gegenüber der Reaktion inerte Lösungsmittel (d.h. solche, die mit den Reaktionskomponenten oder Produkten praktisch nicht reagieren) sind der Dimethyläther des Äthylenglykols, Tetrahydrofuran, n-Dibutyläther, Diäthylather, Toluol, Acetonitril, Chloroform und Methylenchlorid. Die Hauptkriterien für das Lösungsmittel bestehen darin, daß es bei verhältnismäßig: tiefen Temperaturen, bei denen die Reaktion durchgeführt wird, flüssig bleibt, und natürlich^ daß es die Reaktionskomponenten wesentlich, wenn nicht vollständig, in Lösung bringt.

Die Reaktion wird bei Temperaturen von etwa -80 bis etwa · -3O⁰C durchgeführt. Dieser Temperaturbereich führt, zu einer befriedigenden Reaktionsgeschwindigkeit und zur Beseitigung von Nebenreaktionen oder zu deren Herabsetzung auf ein Minimum.

Bei einem anderen Verfahren wird das Amin der Formel III mit der geeigneten Verbindung der Formel C1-C(=X)X-R~ unter dem Fachmann gut bekannten Schotten-Baumann-Bedingungen umgesetzt. Bei einer günstigen Arbeitsweise wird die

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Reaktion in wässrigem Aceton bei einem pH von etwa 8 und "bei Raumtemperatur durchgeführt.

Die notwendigen Reaktionskomponenten der Formel Cl-CC=X)X-R,, sofern nicht verfügbar oder in der Literatur bekannt, sind nach bekannten Methoden bequem herzustellen. Ist X Sauerstoff, wird Phosgen mit der geeigiEben Hydroxylverbindung der Formel HO-R-, umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen bei Temperaturen von etwa 0 bis 15⁰C in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthylather, in Gegenwart eines Säureakzeptors, v/ie sie beispielsweise oben aufgezählt wurden. Ähnlich werden, wenn X Schwefel ist, die erforderlichen Verbindungen durch Reaktion von Thiophosgen mit der geeigneten Thiolverbindung (HS-R^) unter praktisch den gleichen Bedingungen, v/ie oben beschrieben, hergestellt. Die Produkte werden nach bekannten Arbeitsweisen isoliert.

Eine andere Arbeitsweise zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, in denen X Schwefel ist, umfaßt die Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit Kohlenstoffdisulf id und einer geeigneten Halogen(Chlor oder Brom)-Verbindung der Formel Halogen-R^ in einem geeigneten, gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel. Geeignete Lösungsmittel für dieses Alternatiwerfahren sind die oben für die Acylierungsreaktion aufgezäh-lten

Auch dieses Alternativverfahren wird bei niederen Temperaturen durchgeführt, erwünschtermaßen bei Temperaturen von etwa -5O⁰C bis etwa Raumtemperatur. Bei der allgemeiner. Arbeitsweise wird Kohlenstoffdisulfid zu einer Lösung des Amiras der Formel III in Gegenwart eines Säureakzeptors bei einer Temperatur von etwa -5O⁰C gegeben,

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dem folgt dann der Zusatz der Halogenverbindung. Nach dem Zusatz der HalogenverMndung läßt man das Reaktionsgemisch im allgemeinen sich allmählich auf etwa O⁰C "bis Raumtemperatur erwärmen, worauf das Produkt durch Aufarbeiten, wie hier "beschrieben, isoliert wird.

V/ie oben bemerkt, kann ein Überschuß der Aminoverbindung der formel III bei diesem Alternativverfahren als Säureakzeptor dienen. Aufgrund der verhältnismäßig schwierigen Verfügbarkeit der Aminoverbindung jedoch wird bevorzugt eine tertiäre Base, wie Trialkylamin, Chinolin, Pyridin oder eine andere tertiäre Base als Säureakzeptor verwendet. Das Amin der Formel III und die Halogenverbindung (Halogen-R^) werden im allgemeinen in äquimolaren Mengen eingesetzt. Der Säureakzeptor wird häufig im Überschuß verwendet.

Diese.? Verfahren ist besonders brauchbar zur Herstellung von Verbindungen, in denen X Schwefel Ist, da Dithiosäure-Derivate der Formel C1-C(=S)S-R₅ nicht zur Verfügung stehen.

Da die Aminverbindung der Formel III als Reaktionskomponente ein Gemisch von Epimeren am C-4" ist, führen die oben beschriebenen Reaktionen zu einem Gemisch von Epimeren (durch eine V/ellenlinie in den Verbindungen der Formel II dargestellt), die, wenn gewünscht, voneinander getrennt v/erden können. Säulenchromatographie einer Chloroformlösung des Rohprodukts an Silicagel und EIuieren mit geeigneten Lösungsmitteln, z.B. Chloroform-3 Vj Methanol, bietet eine geeignete Methode zur epimeren Trennung. In der vorliegenden Beschreibung sind, obgleich die Verbindungen als 4"-substituierte Aminoderivate aufgeführt sind, natürlich beide Epimere und deren

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Gemische eingeschlossen. Die Verwendung eines einzelnen C-4-"-Epimeren einer Reaktionskomponente, der Formel III liefert natürlich das entsprechend acylierte Derivat.

Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen v/erden durch Behandeln der Verbindungen der Formel II mit wenigstens einer äquimolaren Menge der geeigneten Säure in einem gegenüber der Reaktion inerten lösungsmittel für die Verbindung der Formel II leicht hergestellt. Liegt in einer Verbindung der Formel II mehr als eine basische Aminogruppe vor, ermöglicht der Zusatz von genügend Säure zur Absättigung jeder basischen Gruppe die Bildung von Poly-Säuresalzen. Die Säureadditionssalae werden durch Filtrieren gewonnen, wenn sie in dem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel unlöslich sind, durch Fällung, durch Zusatz eines Nicht-Lösungsmittels für das Salz oder durch Einengen des Lösungsmittels .

Die 11-Monoalkanoyl- und 11,2'-Dialkanoyl-4"-desoxc-4"-amino-oleandomycin-Reaktionskomponenten (Formel III) werden durch reduktive Aminierung der entsprechenden 11-Monoalkanoyl-, 2'-Monoalkanoyl- und 11,2·-Dialkanoyl~4"-desoxo-4"-oxo-oleandomycine unter Verwendung von Palladium/Kohle, Wasserstoff und Ammoniumacetat in einem geeigneten Lösungsmittel (CH₅OH, i-CUH-OH) hergestellt. Andererseits kann Natriumcyanoborhydrid als Reduktionsmittel anstelle von Palladium/Kohle und Wasserstoff verwendet werden. Das Derivat aus der Esterspaltung wird bequemerweise durch Hydrolyse des entsprechenden 2^l-Monoalkanoyl-4^II-desoxo-4"-amino-oleandomycins hergestellt.

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Die hier "beschriebenen neuen Oleandomycin-Derivate zeigen in vitro-Aktivität gegenüber zahlreichen Gram-positiven Mikroorganismen und gegenüber gewissen Gram-negativen Mikroorganismen, wie solchen runder oder ellipsoider Form (Kokken). Ihre Aktivität zeigt sich leicht durch in vitro-Tests gegenüber verschiedenen Mikroorganismen in einem Hirn-Herz-Infusionsmedium nach der üblichen Zweifach-Serienverdünnungstechnik. Ihre in vitro-Aktivität macht sie brauchbar für örtliche Anwendung in Form von Salben, Cremes und dergleichen, für Sterilisierungszwecke, z.B· Krankenhausutensilien, und als gewerbliche antimikrobielle Mittel, z.B. bei der Wasserbehandlung, der Schlammkontrolle, der Farben- und Holzkonservierung.

Für die in vitro-Verwendung, z.B. für örtliche Anwendung, wird es häufig angenehm sein, das gewählte Produkt mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, wie einem pflanzlichen oder Mineralöl, oder einer weichmachenden Creme zusammenzustellen. Ebenso kann in flüssigen Trägern oder lösungsmitteln gelöst oder dispergiert werden, z.B. in Wasser, Alkohol, Glykolen oder deren Gemischen oder in anderen pharmazeutisch annehmbaren inerten Medien, d.h. Medien, die keinen schädlichen Einfluß auf den aktiven Bestandteil haben. Für solche Zwecke werden im allgemeinen Konzentrationen der aktiven Bestandteile von etwa 0,01 bis etwa 10 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtmittel, verwendet.

Außerdem sind zahlreiche erfindungsgemäße Verbindungen gegenüber Gram-positiven und bestimmten Gram-negativen Mikroorganismen in vivo auf oralem und/oder parenteralem Verabreichungswege bei Tieren, den Menschen eingeschlossen, wirksam. Ihre in vivo-Aktivität ist bezüglich empfänglicher Organismen begrenzter und wird durch die üb-

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liehe Arbeitsweise bestimmt, wonach Mäuse praktisch gleichmäßigen Gewichts mit dem Testorganismus infiziert und dann oral oder subkutan mit der Testverbindung behandelt werden. In der Praxis erhalten Muse, z.B. 10, eine intraperitoneale Beimpfung geeignet verdünnter Kulturen mit dem etwa 1- bis 10-fachen der LD₁₀₀ (^^{er 1}^⁰" drigsten Konzentration an Organismen, die 100 5&Lg zum Tode führt). Gleichzeitig werden Kontrolltests durchgeführt, bei denen Muse Impfmaterial geringerer Verdünnung als Kontrolle möglicher Virulenzveränderung des Testorganismus erhalten. Die Testverbindung wird eine halbe Stunde nach der Beimpfung und dann wieder 4, 24 und 48 Stunden später verabreicht. Überlebende Muse werden 4 Tage nach der letzten Behandlung gehalten und die Zahl der Überlebenden notiert.

Bei Verwendung in vivo können diese neuen Verbindungen oral oder parenteral verabreicht werden, z.B. durch subkutane oder intramuskuläre Injektion, und zwar mit einer Dosierung von etwa 1 mg/kg bis etwa 200 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Der begünstigte Dosierungsbereich liegt zwischen etwa 5 und etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag und der bevorzugte Bereich zwischen etwa 5 und etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Pur parenterale Injektion geeignete Träger können entweder wässrig sein, wie Wasser, isotonische Salzlösung, isotonische Dextrose, Ringer-Lösung, oder nicht-wässrig, wie Fettöle pflanzlichen Ursprungs (Baumwollsamen-, Erdnußöl, Mais, Sesam), Dimethylsulfoxid und andere nicht-wässrige Träger, die die therapeutische Wirksamkeit des Präparats nicht stören und in dem verwendeten Volumen oder Anteil nichttoxisch sind (Glycerin, Propylenglykol, Sorbit). Außerdem können in vorteilhafter Weise Mittel hergestellt werden, die sich zur unvorbereiteten Herstellung von Lösungen vor der Verabreichung eignen. Solche Mittel können

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flüssige Verdünnungsmittel umfassen, z.B. Propylenglykol, Diäthylcarbonat, Glycerin, Sorbit usw.; Puffermittel, Hyaluronidase, Lokalanästhetika und anorganische Salze, um zu erwünschten, pharmakologischen Eigenschaften zu führen. Diese Verbindungen können auch mit verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägern einschließlich festen Verdünnungsmitteln, wässrigen Trägern, nichttoxischen organischen Lösungsmitteln kombiniert werden, in lorm von Kapseln, Tabletten, Rauten- oder Rundpastillen, Trockengemischen, Suspensionen, Lösungen, Elixieren und parenteralen Lösungen oder Suspensionen. Jm allgemeinen werden die Verbindungen in verschiedenen Dosierungsformen bei Konzentrationswerten im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 90 Gewichtsprozent des Gesamtmittels verwendet.

Bei den hier aufgeführten Beispielen wurde nicht versucht, die maximal erzeugte Produktmenge zu gewinnen oder die Ausbeute eines gegebenen Produkts zu optimieren. Die Beispiele veranschaulichen lediglich das Verfahren und die dadurch erzielbaren Produkte.

Beispiel 1

11-Acetyl-4"-desoxy-4"-(benzylthio-thiocarbonyl)aminooleandomycin

Eine Lösung von 11-Acetyl-4"-desoxy-4"~amino-oleandomycin (2,0 g, 2,75 rnl-lol) in Tetrahydrofuran (15 ml) in einem mit einem Hagnetrührer, einem Calciumchlorid-Trockenrohr und einem Tropftrichter ausgestatteten Dreihals-Rundkolben wird auf -5O⁰C gekühlt. Die Lösung wird gerührt und Triäthylamin (0,4 ml, 2,8 ml-lol), dann Kohlenstoffdisulfid (0,25 ml, 4 mHol) zugesetzt. Das Gemisch wird 10 min bei

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-5O⁰C gerührt und dann Benzylbromid (0,33 ml, 2,75 mMol) zugesetzt. Das Kühlbad wird entfernt und das Gemisch sich erwärmen gelassen. Nach etwa einer halben Stunde (Temperatur a;0^oC) wird das Gemisch in Diäthyläther (200 ml) gegossen. Die geringe Menge an weißem Peststoff, die sich abscheidet, wird abfiltriert. Das Ätherfiltrat wird unter vermindertem Druck zu einem weißen Schaum eingeengt. Der Schaum wird zwischen Chloroform und V/asser (pH 3) verteilt, und die Phasen werden getrennt. Die Chloroformphase wird wieder mit frischem Wasser (pH 5,5) extrahiert, und die Phasen werden getrennt. Die Chloroformphase wird nochmal mit Wasser (pH 8) extrahiert, und die Phasen werden getrennt. Die Chloroformphase wird getrocknet (Na₂SO.) und unter vermindertem Druck zu einem weißen Schaum (1,4 g) eingeengt. Der Schaum wird an Silicagel (100 g) unter Verwendung von Aceton als Elutionsmittel chromatographiert. Fraktionen von jeweils 15 mi werden aufgefangen. Die Fraktionen 17-26 werden vereinigt und liefern nach dem Einengen 0,456 g eines weißen Schaums (19 % Ausbeute).

MR (60 MHz) /^₁ (ppm): 7,38 (s, 5H), 4,55 (s, 2H),

3,48 (s, 3H), 2,68 (d, J=2, 2H), 2,33 (s, 6H), 2,11 (s, 3H).

Ähnlich werden aus geeigneten Reaktionskomponenten die folgenden Verbindungen hergestellt.

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- Η

^R2⁰',

.3'2

YS

,OCH.

CH.

2 X

Ac	H	S	H-C₄H₉
Pr	H	S	!-C₃H₇
Ac	H	S	CH₂QI₂OH
Ac	H	S	(CH₂)₄0H
Pr	H	S	QI₂QI(OH)C₂H₅
Pr	H	S	CII₂QI₂Cl
Ac	Ac	S	(CH₂)₃Br
Ac	H	S	(CH₂J₄Cl
Ac	H.	S	CH(CII₃)CH(Br)Qt₃
Ac	H	S	CH₂CH₂OCH₃
Pr	H	S	(CH₂)₂0-n-C₄H₉
Ac	Ac	2	. (CH₂)₄-OCH₃
Ac	H	S	CH₂OCH₃
Ac	H	S	CH₂O-H-C₄H₉
Ac	H	S	Ql₂CH₂N(QI₃)₂
Ac	Pr	S	(CH₂) ₄N (CiI₃) 2
Pr	Ac	S	(CH₂)₃N(Ql₃)2
Ac	H	S	CH₂COOCH₃
Ac	Ac	S	CH₂COO-O-C₄H₉
Pr	Pr	S	(CH₂)₂COOCH₃
Pr	H	S	(CH₂)2COOC₃H₇
Ac	H	S	(CHj)₄COOQI₃
Ac	H	S	(CH^.COO-n-C.Ho 2 4 4 9
Ac	H	S	CH-C, H₁. ζ 0 j
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	^R2-	X	2300119	^R3
^Ri	Ac	S	CH₀-(A-CH,C,H.)
Ac	H	S
Ac	H	S	2 A 9 6 A
Pr	H	S	2 6 A
Ac	Pr	S	CH₂-O-CH₃OC₆H₄)
Ac	Ac	S	CH₂-O-C₄H₉OC₆H₄)
Ac	H	S	CH₂-2-pyridyl
Pr	H.	S	CH₂-A-pyridyl
Pr	H	S	2-CH₃OOCC₆H₄
Ac	H	S	3-H-C₄H₉OOCC₆H₄
Ac	H	S	CH₂-(A-CH₃OOCC₆H₄)
Pr	H	S	CH₂-O-C₃H₇OOCC₆H₄)
Ac	Ac	S	CH₂-2-pyridyl
Ac	Pr	S	CH₂-A-pyridyl
Pr	Ac	S	CH₃
Pr	Pr	S	CH₂CH₂OH
Pr	Ac	S	CH₂CH₂OH
Ac	Ac	S	CH₃
H	Ac	S
H	Ac	S	CH₂CH₂OH
H	Pr	S	CH₂CH₂Cl
H	Pr	S	(CH₂)₃Br
H	Pr	S	CH₂COOCH₃
H	Ac	S	CH₂-2-pyridyl
H	Ac	S	CH₂-C₆H₅
H	Ac	S	CH₂-(A-ClC₅H₄)
H	Ac	S	CH₂-C2-CH₃C₆H₄)
H	Ac	S	CH₂-(A-C-C₄H₉C₆H₄)
H	Pr	S	CH₂-(A-C₂H₅CC₆H₄)
H	Pr	S	CH₂-2-pyridyl
H	H	S	CH₃
H	H	S	H-C₄H₉
H	H	S	CH₂CH₂OH
H	H	S	• (CH₂)₃C1
H

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/1 29Q

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^R1	H	Ac	^R2	H	H	X	S	^R3	CH₂CH₂OCH₃
H	Ac	H	Ac		S	CH₂COOC₂H₅
H	Ac	H	H		S	CH₂C₆H₅
H	Pr	H	H		S	CH--(4-ClC,H.) ί 6 4
H	Ac	H	H		S	CH--CZ-CH-OOCC,H.)
H	Ac	H	Ac		S	CH₂-(4-C₂H₅OC₆H₄)
Ac	Ac			(OT₂)₃0H
Pr	H	S		CCH₂) ₄0H
Pr	H	S		OT₂OT₂N(CH₃)₂
Ac	H	S		(OT₂)₃N(CH₃)₂
Pr	H	S		(OT₂)₄N(CH₃)₂
H.	Ac	S		CH₂CH [N (CH₃) ₂] CH₃
H	Ac	S		OT₂-[2-(OT₃J₂NH₆C₄]
H	Ac	S		CH₂-[4-(CH₃)2NC₆H₄]
H	Pr	S		OT₂-3-pyridyl
H	H	S		CH₂-4-pyridyl
H	H	S		CH₂-4-pyridyl
H	H	S		CH₂CH₂OH
S		(OT₂)₄0H
S		-CH₂-[2-(OT₃) ₂NHgC₄]
S		-OT₂-(4-HOCgH₄)
O		CT₂CH₂OH
S		OT₂-2-pyridyl
S		OU-[2-(OT.,) .,NCH, I
S

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^κ 2300119

Solvolyse der Alkanoylgruppen in 2'-Stellung (Rp) durch Rühren der 2'-Alkanoylverbindung unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur in überschüssigem Methanol für 18 Stunden liefert die entsprechenden Verbindungen, bei denen R₂ Wasserstoff ist. Die Produkte v/erden durch Verdampfen der Methanollösung zur Trockne unter vermindertem Druck isoliert.

Beispiel 2 11-Acetyl-4"-desoxy-4"-(äthoxycarbonyl)amino-oleandomycin

Unter einer Stickstoffatmosphäre wird eine Lösung von 11-Acetyl-4"-desoxy-4"-amino-oleandomycin (10 g, 13,7mMol) und Triäthylamin (3 ml) in Tetrahydrofuran (100 ml) gerührt und auf -78⁰C gekühlt. Eine Lösung von Chlorameisensätireäthylester (1,4 ml) in Tetrahydrofuran (2 ml) wird während einer Minute zugesetzt. Ss bildet sich fast sofort ein x^eißer Niederschlag, aber es wird eine halbe Stunde noch weiter gerührt. Chloroform (50 ml) und V/asser (5 ml) werden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, das dann unter Zurücklassen eines gelben Öls eingedampft wird. Das öl wird zwischen Äthylacetat (100 ml) und Wasser (100 ml) verteilt und der pH auf 3,4 eingestellt. Die Äthylacetatphase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit frischen Portionen Äthylacetat jeweils von pH-Werten von 5,0, 6,1, 6,4, 7,5 und 9,5 extrahiert. Die Extrakte der Extraktionen beim pH 6,1 und 6,4 werden kombiniert, getrocknet (Na₂SO.) und zur Trockne eingeengt, um 5,2 g eines blaßgelben Schaums zu liefern. Der Schaum wird an Silicagel (250 g) unter Verwendung von Aceton als EIutionsmittel chromatographiert. Fraktionen von jeweils 100 ml Volumen werden aufgefangen. Die Fraktionen 8-23 werden vereinigt und unter vermindertem Druck zu einem

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ORIGINAL INSPECTED

weißen Schaum (3,7 g) eingedampft. Er wird durch. Lösen in einem Hindestvolumen Isopropanol (~1O ml) mit anschließendem langsamem Zusatz von V/asser (λ/10 ml) unter raschem Rühren kristallisiert. Das Gemisch wird bis zur beendeten Abscheidung gerührt und der Peststoff dann filtriert und in einem Yakuumofen bei Raumtemperatur getrocknet, um 2,48 g weißer Kristalle zu liefern, Schmp. -, erweicht bei t98°C, schmilzt bei 106 - 108⁰C (Ausbeute 23 %).

HMR (60 Mz) «TJdCI ^^Ppm^^{: 3}'⁴³ ^^{Sf 3H}^» ²»⁶⁶ ^^d' ^J=2>

2H), 2,32 (s, 6H), 2,08 (s, 3H). Massenspektrum: m/e =216.

Die folgenden Verbindungen werden aus geeigneten Reaktionskomponenten ebenso hergestellt:

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Ac	H	O	i-C₃H₇
Ac	H	O	U-C₄H₉
Ac	Ac	O	^t"^C4^H9
Pr	H	O	C₂H₅
Ac	H	O	2-ClC₆H₄
Ac	H	S	ⁱ"^C4^K9
Ac	Ac	S	SeC-C₄H₉
Pr	H	O	QI₂CH₂OCH₃
Ac	H	O	(CH₂)3OC₂H₅
Ac	Ac	O	(CH₂)₂-O-n-C₄H_g
Pr	Pr	O	(CH₂)₄-OC₂H₅
Pr	Pr	O	(CH₂)₂-O-i-C₃H_?
Ac	H	O	CH₂OCH₃
Ac	H	O	(CH₂)₄C1
Ac	Pr	O	CH₂CH₂Br
Pr	H	O	(CH₂)₄Br
Ac	H	O	CH₂CH(Cl)CH₃
Ac	H	O	CH₂QI(Cl)C₂H₅
Ac	H	O	QI(CH₃)CII(Br)QI₃
Ac	H	O	C(CT₃)₂CH₂C1
Pr	Ac	O	CH₂-O-Ii-C₃H₇

909827/1077 ORIGINAL INSPECTED

	R₂.	X	2300119	^R3
h	H	S	Qi(CH₃)CH₂Br
Ac	H	S	CH₂CH(CH₃)Cl
Pr	H	S	CH₂CH(CH₃)CH₂Cl
Ac	Ac	S	Ch(CH₃)CH₂COOCH₃
Ac	H)	O	^C6^H5
Pr	H	O	2-Gi₃OCgU₄
Ac	Ac	O	4-CH₃OC₆H₄
Ac	Ac	O	3-C₂H₅OCgH₄
Pr	Pr	O	4-H-C₄H₉OCgH₄
Ac	Ac	O	2-1-C₄H₉OCgH₄
Ac	H	O	3-H-C₃H₇OC₆H₄
Pr	Ac	O	2-ClC₆H₄
Ac	Ac	O	4-ClC,H. 6 4
Ac	Pr ·	O	3-BrC,H. 6 4
Pr	H	O	3-BrC,H. 6 4
Ac	Pr.	O	4-ClC,H, 6 4
Ac	H	O	4-BrC₂-H. 6 4
Pr	H	O	2-CH,C,H. 3 6 4
Pr	H	O	4-CH-CJI. 3 6 4
Ac	Ac	O	³"^C2^H5^C6^H4 '
Pr	H	O	4-'-C₄H₉CgH₄
Ac	Pr	O	3-H-C₃H₇CgH₄
j?r	H	O	CH₂-CgH₅
Ac	H	O	CH₂-(2-ClCgH₄)
Pr	Pr	O	GI₂-(4-ClCgH₄)
Pr	Ac	O	CH₂-(3-ClCgH₄)
Ac	H	O	CH₂-(4-BrCgH₄)
Ac	H	O	GI₂-(2-CH₃CgH₄)
Ac	H	O	CH₂-(4-C-C₄H₉C₆H₄)
Ac	H	O	CH₂-(3-C₂H₅C₆H₄)
Pr	H	O	CH₂-(2-CH₃OCgH₄)
Ac	H	O	CH₂-O-C₄H₉OC₆H₄)
Ac	Pr	O	CH₂-(4-C₂H₅OC₆H₄)
Pr	909	827/	1077

2300113

!ι	h	X
Ac	H	O
Ac	Ac	O
Pr	H	O
Pr	Pr	O
Ac	H	O
Ac	Ac	O
Ac	Pr	O
Pr	Pr	O
Ac	H	O
Ac	H	O
Pr	H	O
Ac	H	S
Ac	H	S
Pr	H	S
Pr	H	S
Pr	H	S
Ac	Ac	S
Ac	Ac	S
Ac	Pr	S
Ac	H	S
Pr	Pr	S
Ac	H	S
Pr	H	S
Ac	H	S
Ac	H	S
Pr	Pr	S
Pr	H	S
Ac	H	S

ClI₂COOC₂H₅ CH₂COO-I-C₃H₇

₂cooai₃

(CH^₄COOCH₃ CH₂COOCH₃ (CH₂)3COOC₂H₅

2-C₂H₅OOCC₆H₄ 3-CH₃OOCC₆H₄

CH₂-A-C₃II₇OOCC₆H₄

^C6^H5
2-ClC₆H₄

4-ClC,H,
6 4

2-BrC,H.
6 4

3-CH₃OC₆H₄ 4-C-C₄H₉OC₆H₄ 2-C₂H₅OC₆H₄ 4-CH₃C₆H₄

2-C₂H₅C₆H₄ CH₂Qi(CH₃)CH₂OCH₃ CH₂CH (CH₃) CH₂O-n-C₄H₉ CH₂COOC₂H₅ CH₂COOCH₃ (CK₂) ₃cooai₃ (CH₂)₄C00-sec-C₄H_g

909827/1077

	H	X	2900119	^R3	C₂H₅
^Rl	H	S	CH₂CH₂OaI₃
Pr	Pr	S	CH₂OCH₃
Ac	H-	S	CH₂CH(OC₂H₅)C₂H₅
Ac	Pr	S	CH₂OC₄H₉
Ac	Pr	S	CH₃ "
Pr	H	S	(CH₂)₃C1
Pr	Ac	S	^C2^H5
Ac	Pr	O	CH₃
H	Ac	O	CH₂CH₂COO-t-C₄H_g
H	Ac	S	(CH₂) _k COO-I-C₃H₇
H	Pr	S	CH₂OCH₃
H	Ac	O	CH₂O(Ii-C₄H₉)
H	Pr	O	^C6^H5
H	Pr	O	4-ClC,H. 6 4
H	Ac	S	CH₃
H	Ac	S	2-BrC₆H₄
H	Ac	S	2-CH₃C₆H₄
H	Ac	S	4-t-C₄H₉C₆H₄
H-	Pr	O	4-CH-OOCCgH, 3 6 4
H	Ac	O	3-C₂H₅OC₆H₄
H	Ac	S	-CH₂- (2-CH₃OOCC₆H₄)
H	Pr	S	-CH₂-(3-BrCgH₄)
H	H	O	C₂H₅
H	H	O	CH₃
H	H	S	CH₂CH(OCH₃)CH₃
H	H	S	CH(CH JCH₂Cl
H	H	S	CH₂-C₆H₅
H	H	O	4-CH₃OC₆H₄
H		O
H

909827/1077

Die vorstehend beschriebenen 2'-Alkanoyl-Derivate werden nach der Solvolyse-Arbeitsweise des Beispiels 1 in die entsprechenden Alkohole (R₂=H) überführt.

Wiederholung der vorangegangenen Beispiele, aber unter Verwendung der geeigneten Reaktionskomponenten liefert die folgenden Verbindungen der Formel II:

Beispiel 9 Säureadditionssalze

Zu einer Lösung von 11-Acetyl-4"-desoxy-4"-äthoxycarbonylamino-oleandomycin (1,0 mMol) in Methanol (50 ml) wird Chlorwasserstoff in äquimolarer Menge gegeben und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Entfernen des Lösungsmittels durch Abdampfen liefert das Hydrochlorid.

Ebenso werden die oben genannte Verbindung und die übrigen hier beschriebenen Verbindungen in das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Acetat, Butyrat, Citrat, Glykolat, Tartrat, Stearat, Pamoat, Fumarat, Benzoat und Asparaginat überführt.

Wenn die Reaktionskomponente ein 11,2^l-Dialkanoyl-4"-desoxy-4"-substituiertes Amino-oleandomycin-Derivat ist, wird als Lösungsmittel Isopropanol verwendet.

Andere Säureadditionssalze werden durch Zugabe von genügend Säure zur Absättigung jeder vorhandenen basischen Gruppe hergestellt. So werden Poly-Säureadditionssalze von erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt.

909827/1077

	Beispiel	X	^Rl
	3	S	Ac
eo	4	S	Ac
ο
co
OO	5	S	Ac
K)
-α
""-	6	0	Ac
σ
-j	7	0	Ac
	8	0	H

% ms Arbeits-

Ausbeute (m/o) weise

ClI-,

CH₂-(2-pyridyl)

CH₂	CH	₂0H
CH₂	-C	6^H5
C₆H	5
C₂H	5

46 11 11 19 16 16

NMR (60 MHz) «5™^ (ppm)

216 230

1 3.47 (s,3H), 2.68 (s,breiteBasis,5H), 2.3

(s,6H), 2.08 (s,3H).

1 7.0-8.6 (m,4H), 3.51 (s,3H), 2.72 (d,J=2,

2H), 2.35 (s,6H), 2.07(s,3H).

1 3.47 (s,3H), 2.67 (d,J=2,2H), 2.31(d,6H), ^₃ 2.08 (s,3H). «6

2 7.33 (s,5H), 5.18 (s,2H), 3.45 (s,3H), 2.66 ' (d,J=2,2H), 2.30 (s,6H), 2.Q8 (s,3U). Kj

2 7.32 (breit,s,5H), 3.48 (s,3H), 2.68 (d,J=2,^

2H), 2.32 (s,6H), 2.10 (s,3ll).

2 3.40 (s,3H), 2.30 (s,6H).

KJ

to

O O

4jO

-ψ' 20"

Herstellung A 11-Acetyl-4"-desoxy-4"-amino-oleandomycin

Zu einer Suspension von 10 % Palladium/Kohle (10 g) in Methanol (100 ml) wird Ammoniumacetat (21,2 g) gegeben und der erhaltene Brei mit einer Lösung von 11-Acetyl-4"-desoxy-4"-oxo-oleandomycin (20 g) in 100'ml des gleichen Lösungsmittels behandelt. Die Suspension wird bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatomosphäre und einem Anfangsdruck von 3,43 bar (50 psi) geschüttelt. Nach 1,5 h wird der Katalysator filtriert und das Filtrat unter Rühren zu einem Gemisch aus Wasser (1200 ml) und Chloroform (500 ml) gegeben. Der pH wird von 6,4 auf 4,5 eingestellt· und die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wird nach einer weiteren Extraktion mit Chloroform (500 ml) mit Äthylacetat (500 ml) behandelt und der pH mit 1 η Natriumhydroxid auf 9,5 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht wieder mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem gelben Schaum (18,6 g) eingeengt, der beim Kristallisieren aus Diisopropyläther 6,85 g des gereinigten Produkts, Schmp. 157,5 - 160⁰C, liefert.

NMR (<i,CDCl₅): 3,41 (3H)s, 2,70 (2H)m, 2,36 (6H)s und 2,10 (3H)s.

Das andere Epimere, das in dem rohen Schaum in einer Menge von 20 bis 25 % vorliegt, wird durch allmähliches Konzentrieren und Filtrieren der Mutterlaugen erhalten.

Ebenso werden die folgenden Monoalkanoyl- und Dialkanoylester des 4"-Desoxy-4"-amino-oleandomycins aus den geeigneten Monoalkanoyl- und Dialkanoyl-4"-desoxy-4"-oxooleandomycinen hergestellt. Wird ein 2'-Ester hergestellt, wird Isopropanol als Lösungsmittel verwendet.

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⁰ 2300119

11,2»-Diacetyl- 11-Propionyl-

2'-Acetyl- H-Acetyl-2-propionyl-

2·-Propionyl- 11-Propionyl-2-aeetyl-11,2'-Dipropionyl-

HerStellung B 4"-I)esoxy-4-"-amino-oleandomycin

Sine Lösung von 2'-Aeetyl-4"-desoxy"4"-oxo-oleandomycin (20 g) in Methanol (125 ml) wird nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht mit Ammoniumacetat (21,2 g) "behandelt. Die erhaltene Lösung wird in einem Eisbad gekühlt und mit Natriumcyanoborhydrid (1,26 g) behandelt. Das Kühlbad wird dann entfernt und das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.. Es wird in Wasser (600 ml) und Diäthyläther (600 ml) gegossen und der pH ■von 8,3 auf 7,5 eingestellt. Die Ätherschicht wird abgetrennt und die wässrige Phase mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden zur Seite gestellt und der pH der wässrigen Phase auf 8,25 eingestellt. Die Diäthyläther- und Äthylacetat-Extrakte bei diesem pH werden auch zur Seite gestellt und der pH auf 9,9 erhöht. Die Diäthyläther- und Äthylacetat-Extrakte bei diesem pH werden vereinigt, nacheinander mit Wasser (1 x) und einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die letzteren Extrakte beim pH 9,9 werden zu einem Schaum eingeengt und an Silicagel (160 g) chromatographiert, wobei Chloroform als Lösungsmittel zum Beschikken und Anfangseluat verwendet wird. Nach 11 Fraktionen zu 12 ml pro Fraktion wird das Eluat zu 5 % Methanol 95 % Chloroform gewechselt» Bei Fraktion 370 wird das Eluat zu 10 % Methanol - 90 % Chloroform gewechselt, und bei Fraktion 440 werden 15 % Methanol - 85 % Chloroform verwendet. Die Fraktionen 85 - 260 werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingeengt, um 2,44 g des gewünschten Produkts zu liefern.

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- 3 λ '

MMR Ut CDCl₃): 5,56 (1H) m, 3,36 (3H) s, 2,9 (2H) m

und 2,26 (6H) s.

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Claims

2300113 P.C. 5869 Patentansprüche

1./Verbindung der Formel A

X Il

und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, v/obei R

OCH,

R^ und R₂ jeweils Wasserstoff oder Alkanoyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen sind,

X 0 oder S,

R₇, (i) eine erste Untergruppe

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ORIGINAL INSPECTED

2300119

worin Z.. Wasserstoff, Chlor, Brom, Carboalkoxy mit einem bis vier Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe, Hydroxy, Alkoxy mit einembis vier Kohlenstoffatomen oder Dimethylamino und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist,

mit der Haßgabe, daß, wenn Z.. Chlor, Brom, Hydroxy oder Dimethylamino ist, η eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, und wenn X O ist, Z.. eine andere Bedeutung als Hydroxy oder Dimethylamino hat,

(ii) eine zweite Untergruppe

-CH,

ist, worin Z^ wie oben definiert ist,

(iii) eine dritte Untergruppe

ist, worin Z₂ Wasserstoff, Chlor, Brom, Carbalkoxy mit einem bis vier Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe, Alkoxy mit einem bis vier Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit einem bis vier Kohlenstoffatomen ist, oder, wenn X S ist,

(iv) eine vierte Untergruppe

-CH₂-pyridyl ist.

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. copy '

2300119

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R₁ Alkanoyl, R₂ Wasserstoff und R₅ -(^c _n ^H _2n)-^z-i ^isi;·

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R₁ Acetyl und Z₁ Wasserstoff ist.

4» Verbindung nach Anspruch 3, worin X O und η 2 ist.

5. Verbindung nach Anspruch 3, worin X S und η 1 ist.

6. Verbindung nach Anspruch 2, worin R₁ Acetyl und Z₁ Hydroxy ist.

7. Verbindung nach Anspruch 6, worin X S und η 2 ist.

8. Verbindung nach Anspruch 1, worin R₁ Alkanoyl, R₂ Wasserstoff und R_x _n„ /^λ ist.

³ ~^CH2<G^

9. Verbindung nach Anspruch 8, worin X O und Z₁ V/asserstoff ist.

10. Verbindung nach Anspruch 1, worin R₁ Alkanoyl, R₂ Wasserstoff und R, -CH₂-pyridyl ist.

11. Verbindung nach Anspruch 10, worin X S und R₅ -CH₂-(2-pyridyl) ist.

12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel A gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel B

R^WvNH₂ B,

worin R wie in Anspruch 1 definiert ist, in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel mit einem Acylierungsmittel der Formel

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■-■' copy I

worin 1 und R, wie in Anspruch 1 definiert sind, in
Gegenwart eines Säureakzeptors umgesetzt und, wenn gewünscht, ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditions salz gebildet wird".

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel A, bei der Rp Alkanoyl ist, mit Methanol behandelt wird.

14· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
A gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine
Verbindung der Formel B gemäß Anspruch 13 in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel mit Kohlenstoffdisulfid und einer Verbindung der Formel

R^-Halogen,

worin R, wie in Anspruch 1 definiert und Halogen Chlor oder Brom ist, in Gegenwart eines Säureakzeptors umgesetzt wird.

15. Arzneimittel mit einem pharmazeutisch annehmbaren

Träger und einer antibakteriell wirksamen Menge einer
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11.

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