DE69912959T2 - Eythromycinderivat mit antibiotischer aktivität - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung mit antibiotischer Aktivität, die zur Behandlung infektiöser Krankheiten angewandt werden kann, und insbesondere betrifft die Erfindung die Verbindung der Formel:

  

  und pharmazeutisch zulässige Salze davon sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese als Wirkprinzip enthalten.
• Die Internationale Patentanmeldung WO 96/18633 im Namen der Anmelderin offenbart Verbindungen mit antibiotischer Aktivität, die die folgende allgemeine Formel aufweisen:

  

  worin gilt:
  A ist ein Phenylrest oder ein 5- oder 6-gliedriger Heterozyklus, der ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält und gegebenenfalls mit 1 bis 3 Gruppen substituiert ist,
  welche gleich oder verschieden und aus linearen oder verzweigten C_1-4-Alkyl- oder -Alkoxygruppen, C_1-2-Cycloalkylendioxygruppen, C_1-4-Alkylsulfonylgruppen und aus Phenyl-, Phenoxy-, Hydroxyl-, Carboxyl-, Nitro-, Halo- und aus Trifluormethylgruppen ausgewählt sind; R₁ und R₂ sind, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte C_1-4-Rlkylgruppe, n ist 1 oder 2; m ist eine ganze Zahl von 1 bis 8; r ist eine ganze Zahl von 2 bis 6; R₃ ist ein Wasserstoffatom und eine Methylgruppe.
• Es ist nun herausgefunden worden, dass eine der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die jedoch nicht als ein Beispiel in der oben genannten internationalen Patentanmeldung angegeben ist, ein besonders breites Aktivitätsspektrum und eine lang anhaltende Wirkungsdauer aufweist, was sie äußerst nützlich zur antibiotischen Therapie macht.
• Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine Verbindung der Formel:

  

  und pharmazeutisch zulässige Salze davon bereitzustellen.
• Beispiele pharmazeutisch zulässiger Salze der Verbindung (A) sind Salze mit organischen oder anorganischen Säuren wie von Salz-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Wein-, Zitronen-, Benzoe-, Bernstein- und von Glutarsäure.
• Das bevorzugte Salz ist das Dihydrochlorid.
• Die Verbindung A der vorliegenden Erfindung kann durch die Syntheseverfahren, die bereits in der WO 96/18633 beschrieben sind, hergestellt werden.
• Insbesondere wird die Synthese der Verbindung A gemäß dem folgenden Reaktionsschema durchgeführt: Schema 1

  

  worin gilt:
  Z und Z₁ stellen, gleich oder verschieden, eine Schutzgruppe dar;
  R stellt eine Methyl- oder p-Tolylgruppe dar.
• Die Synthese beinhaltet die Oxidation des entsprechend geschützten Aminohexanols (1) zum entsprechenden Aldehyd durch Behandlung mit einem Oxidiermittel, vorzugsweise mit Natriumhypochlorit.
• Die Kondensation des Aldehyds (2) mit 2-Aminoethanol und die anschließende Reduktion des Imin-Zwischenprodukts, vorzugsweise mit NaBH₄ ergibt die Verbindung (3).
• Nach dem Schutz auch der zweiten Aminogruppe wird die Verbindung (4) mit Mesyl- oder Tolylchlorid zur Aktivierung der OH-Gruppe behandelt, worauf man die aktivierte Verbindung (5) mit Erythromycin A-Oxim kondensieren lässt.
• Die Entfernung der Schutzgruppen aus der Verbindung (6) ergibt das Aminoderivat (7), woraus die Verbindung A der vorliegenden Erfindung durch Behandlung mit dem Aldehyd der Formel:

  

  und dann durch Reduktion der Imin-Zwischenproduktverbindung hergestellt wird.
• Die Verbindung A der vorliegenden Erfindung weist ein breites Aktivitätsspektrum in vitro bezüglich Gram-positiver und Gram-negativer Mikroorganismen auf (Beispiel 7).
• Diese Aktivität ist größer als diejenige von Azithromycin auf Stämmen von Streptococcus pneumoniae und Streptococcus pyogenes mit Erythromycin-Resistenz vom induzierbaren Typ.
• Allerdings beruht die Eigenschaft, welche die Verbindung der vorliegenden Erfindung von den Bezugsmakroliden und auch von den Verbindungen der gleichen Klasse, die in der obigen WO 96/18633 beschrieben sind, vorrangig unterscheidet, auf der beachtlichen Wirkungsdauer in vivo. In spezifischer Weise wurde, wie in Beispiel 8 dargelegt, die therapeutische Wirksamkeit der Verbindung A mit derjenigen von zwei Bezugsmakroliden (von Clarithromycin und Azithromycin) und mit derjenigen von 2 in WO 96/18633 beschriebenen Verbindungen verglichen, welche ein ausgezeichnetes Aktivitätsprofil sowohl in vitro als auch in vivo zeigten und ergaben (die Verbindungen 23 und 29 der WO 96/18633).
• Aus dem Vergleich ist es klar, dass Clarithromycin und die Verbindung 29 die meiste ihrer Wirksamkeit bereits verloren haben, wenn sie 24 h vor der Infektion verabreicht wurden. Die Verbindung 23 und Azithomycin haben ebenfalls die meiste ihrer Wirksamkeit 48 bzw. 72 h nach der Verabreichung verloren, wogegen die Verbindung A der vorliegenden Erfindung 72 h nach der Verabreichung immer noch wirksam ist.
• Diese besonders verlängerte therapeutische Wirksamkeit unterscheidet die Verbindung A von den anderen Bezugsmakroliden signifikant, welche die strukturell verwandten Makrolide einschließen, die in der obigen WO 96/18633 beschrieben sind.
• Der Vorteil einer verlängerten therapeutischen Wirksamkeit ist den Fachleuten klar, da, aus auf die Praxis bezogener Sichtweise, es dadurch ermöglicht wird, die Dosis des Antibiotikum signifikant herabzusetzen und/oder die Intervalle zwischen aufeinanderfolgenden Verabreichungen zu erhöhen, wobei man beispielsweise von einem Verschreibungsplan, der 2 Dosierungseinnahmen pro Tag beinhaltet, zu einem Plan übergeht, der nur noch 1 Dosierungseinnahme pro Tag beinhaltet.
• Die Verbindung A kann in der menschlichen und veterinären Therapie angewandt werden.
• Zur therapeutischen Anwendung kann die Verbindung A in einer pharmazeutischen Form angewandt werden, die sich zur oralen oder parenteralen Verabreichung eignet.
• Es ist daher eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung A oder ein Salz davon, vermischt mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger, enthält.
• Zur Behandlung spezifischer Infektionen kann die Verbindung A auch mit einer therapeutisch wirksamen Menge eines weiteren Wirkprinzips kombiniert werden.
• Die nun folgenden Beispiele sind zur noch klareren Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung angegeben.
• Beispiel 1
• Herstellung von Benzyl-[6-(2-hydroxyethylamino)hexyl]-carbamat
• Eine Lösung von KBr (1,18 g; 9,94 mMol) in Wasser (20 mL) und TEMPO (0,155 g, 0,994 mMol) wurde zu einer mit Eis auf ca. 10°C gekühlten Lösung von Benzyl-(6-hydroxyhexyl)-carbamat (25 g; 99,47 mMol), hergestellt wie beschrieben in WO 96/18633, in Methylenchlorid (350 mL) gegeben, worauf über ca. 15 – 20 min bei einer Temperatur von 10 bis 12°C eine Lösung zugetropft wurde, die aus NaHCO₃ (7,5 g, 89,28 mMol) und NaOCl (4,5%ige wässrige Lösung; 197 mL; 125 mMol) hergestellt war.
• 15 min nach dem Ende des Zutropfens wurden die Phasen getrennt, und die wässrige Phase wurde 1 Mal mit Methylenchlorid (100 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden 2 Mal mit Kochsalzlösung (20% NaCl) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
• 3 Å Molekularsiebe (30 g) wurden zur erhaltenen Lösung (ca. 800 mL) gegeben, worauf unter Kühlung mit Eis und Wasser eine Lösung von 2-Aminoethanol (35,9 mL; 0,597 Mol) in Ethanol (600 mL) rasch zugetropft wurde.
• Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Mischung bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt und filtriert.
• NaBH₄ (4,54 g; 120 mMol) wurde portionsweise zur erhaltenen Lösung gegeben, welche unter einer Stickstoff-Atmosphäre gerührt und mit Wasser und Eis gekühlt wurde.
• Am Ende der Zugabe wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt, worauf das Lösungsmittel abgedampft wurde.
• Der Rückstand wurde in Wasser und Ethylacetat aufgenommen, die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde 2 weitere Male mit Ethylacetat extrahiert.
• Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (20% NaCl) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um einen öligen Rückstand zu ergeben, der fest wurde.
• Der Rückstand wurde mit Hexan verrieben, abfiltriert und mit einer Mischung aus Hexan und Ethylether gewaschen, um Benzyl-[6-(2-hydroxyethylamino)hexyl]carbamat (26,22 g; 89% Ausbeute) als weißen Feststoff zu ergeben.
  ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,33–7,25 (m, 5H, Ar); 5,05 (s, 2H, COOCH₂); 4,96 (breites t, 1H, NH); 3,63–3,58 (m, 2H; *CH₂-OH) ; 3,19–3,09 (m, 2H, CH₂NCO); 2,72–2,67 (m, N- *CH₂-CH₂O); 2,59–2,52 (m, 4H, OH und CH₃); 1,53–1,23 (m, 8H, 4CH₂)
• Beispiel 2
• Herstellung von Benzyl-6-(benzyloxycarbonylaminohexyl)-(2-hydroxyethyl)carbamat
• Eine Lösung von Benzylchlorformat (50% in Toluol; 42,5 mL; 0, 128 Mol) in Ethylacetat (85, 5 mL) und von 1 N NaOH (128 mL; 0,128 Mol) wurde gleichzeitig zu einer auf 0 bis 5°C gekühlten Lösung von Benzyl[6-(2-hydroxyethylamino)hexyl]-carbamat (312,5 g; 0,107 Mol), hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, in einer Mischung aus Wasser (87 mL), 1 N NaOH (17 mL) und aus Ethylacetat (180 mL) getropft, wobei die Temperatur und der pH-Wert (bei ca. 8) gesteuert wurden.
• Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Reaktionsmischung 30 min lang bei 0 bis 5°C gerührt, das Kühlbad wurde weggenommen, und es wurde ferner 1 N NaOH (15 mL) zugefügt, um den pH-Wert auf 8 zu stellen, worauf die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt wurde.
• Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde erneut mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigtren organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt, um einen öligen Rückstand zu ergeben.
• Die chromatografische Reinigung (Eluierungsmittel: von 60/40 bis 70/30 Ethylacetat/Petrolether) ergab Benzyl-6-(benzyloxycarbonylaminohexyl)-(2-hydroxyethyl)carbamat als ein Öl (42,5 g; 92% Ausbeute).
  ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,39–7,25 (m, 10H, Ar); 5,10 und 5,07 (2s, 4H, 2COOCH₂); 3,71 (breites Signal, 2H, *CH₂-OH); 3,43 –3,01 (m, 4H, 2CH₂NCO); 1,57–1,19 (m, 8H, 4CH₂)
• Beispiel 3
• Herstellung von 2-[Benzyloxycarbonyl-(6-benzyloxycarbonylaminohexyl)amino]ethylmethansulfonat
• Triethylamin (8,95 mL,; 64,1 mMol) wurde zu einer Lösung von Benzyl-6-(benzyloxycarbonylaminohexyl)-(2-hydroxyethyl)carbamat (13,78 g; 32,15 mMol), hergestellt wie in Beispiel 2 beschrieben, in Methylenchlorid (140 mL) gegeben. Die Mischung wurde auf 0 bis 5°C gekühlt, worauf eine Lösung von Methansulfonylchlorid (3,36 mL, 43,41 mMol) in Methylenchlorid (20 mL) zugetropft wurde.
• Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 60 min lang gerührt und dann mit 5%-iger wässriger Zitronensäure, mit Kochsalzlösung (20% NaCl), mit 5%-igem wässrigen NaHCO₃ und schließlich erneut mit Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat und Verdampfen unter Vakuum wurde 2-[Benzyloxycarbonyl-(6-benzyloxycarbonylaminohexyl)amino]ethylmethansulfonat (16,37 g; 100% Ausbeute) als braunes Öl erhalten.
  ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,35–7,27 (m, 10H, Ar); 5,11 und 5,07 (2s, 4H, 2COOCH₂); 4,36–4,19 (m, 2H, CH₂OSO₂); 3,57– 3,51 (m, 2H, SO-CH₂-*CH₂N): 3,32–3,07 (m, 4H, 2CH₂N); 2,91 und 2,85 (2s Konformere, 3H, CH₃); 1,50–1,20 (m, 8H, 4CH₂)
• Beispiel 4
• Herstellung von Erythromycin A-(E)-9-[0-[2-[Benzyloxycarbonyl-(6-benzyloxycarbonylaminohexyl)amino]ethyl]oxim]
• 95%-iges Kalium-t-butoxid (4,178 g; 35,37 mMol) wurden zu wasserfreiem Tetrahydrofuran (165 mL) unter Rühren unter einer Stickstoff-Atmosphäre gegeben. Nach Kühlung mit Wasser und Eis auf ca. 10°C wurde Erythromycin A-Oxim (24,08 g; 32,15 mMol) anteilsweise zugegeben.
• Die Reaktionsmischung wurde 30 min lang gerührt, es wurde 18-Krone-6-Ether (8,5 g; 32,15 mMol) und dann eine Lösung von 2-[Benzyloxycarbonyl-(6-benzyloxycarbonylaminohexyl)-amino]ethylmethansulfonat (16,37 g; 32,15 mMol), hergestellt wie in Beispiel 3 beschrieben, in wasserfreiem Tetrahydrofuran (65 mL) zugegeben, worauf die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt wurde.
• Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in einer Mischung aus Ethylacetat und Kochsalzlösung (20% NaCl) aufgenommen, und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde erneut mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden 2 Mal mit Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet, worauf sie unter Vakuum eingeengt wurden, um einen schaumigen festen Rückstand zu ergeben.
• Die chromatografische Reinigung (Eluierungsmittel: 90/7/0, 7 CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₃) ergab Erythromycin A-(E)-9-[O-[2-[Benzyloxycarbonyl-(6-benzyloxycarbonylaminohexyl)amino]-ethyl]oxim] (27,1 g; 72% Ausbeute) als einen blassgelben schaumigen Feststoff.
  ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,35–7,23 (m, 10H, Ar); 5,10 und 5,06 (2s, 4H, 2*COOCH₂); 3,29 (s, 3H, OMe); 2,26 (s, 6H, Me-N-Me).
• Beispiel 5
• Herstellung von Erythromycin A-(E)-9-[O-[2-[(6-Aminohexyl)amino]ethyl]oxim]
• 10% Pd/C (2,7 g) wurden zu einer Lösung von Erythromycin A-(E)-9-[O-[2-[Benzyloxycarbonyl-(6-benzyloxycarbonylaminohexyl)amino]ethyl]oxim] (27,1 g; 23,37 mMol), hergestellt wie in Beispiel 4 beschrieben, in Ethanol (407 mL) gegeben. Die Mischung wurde in einem Parr-Hydrogenator hydriert. Sobald der Verbrauch von Hz beendet war, wurde der Katalysator abfiltriert, und die Lösung wurde eingedampft, um einen weißen schaumigen festen Rückstand zu ergeben.
• Die chromatografische Reinigung (Eluierungsmittel: von 85/15/1,5 bis 80/20/2 CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₃) ergab Erythromycin A-(E)-9-[O-[2-[(6-Aminohexyl)amino]ethyl]oxim] (15,4 g; 74% Ausbeute) als weißen Feststoff.
  ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4,22–3,93 (m, 2H, NOCH₂); 3,28 (s, 3H, OMe); 2,25 (s, 6H, Me-N-Me).
• Beispiel 6
• Herstellung von Erythromycin A-(E)-9-[O-[2-[6-[(Thiazol-2-ylmethyl)aminohexyl]amino]ethyl]oxim] (Verbindung A)
• 97%-iger 2-Thiazolcarbaldehyd (1 g; 8,57 mMol) und 95%-iges Natriumcyanborhydrid (0,9 g; 13,71 mMol) wurden unter Rühren bei Raumtemperatur zu einer Lösung von Erythromycin A-(E)-9-[O-[2-[(Aminohexyl)amino]ethyl]oxim] (7,64 g; 8,57 mMol), hergestellt wie in Beispiel 5 beschrieben, in Methylenchlorid (50 mL) gegeben, worauf Essigsäure (2 mL) zugefügt wurde, um den pH-Wert auf ca. 6 einzustellen.
• Nach Verdünnen mit Methylenchlorid (10 bis 20 mL) wurde die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
• Nach Zugabe von mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 5–6 angesäuertem Wasser wurde der Niederschlag abfiltriert, die Phasen wurden getrennt und die wässrige Lösung erneut mit Methylenchlorid extrahiert.
• Die wässrige Phase wurde mit NaHCO₃ auf einen pH-Wert von 8 basisch gestellt und 3 Mal mit Methylenchlorid extrahiert.
• Die organischen Extrakte wurden getrocknet und unter Vakuum eingeengt, um einen schaumigen festen Rückstand zu ergeben.
• Die chromatografische Reinigung (Eluierungsmittel: 90/10/1 CH₂Cl₂/CH-3OH/NH₃) ergab die Verbindung A (2,04 g; 24% Ausbeute).
  ¹H-NMR (200 MHz – CDCl₃): δ (ppm): 7,66 (d, J = 3,4); 7,21 (d, J = 3,4)
  ¹³C-NMR (200 MHz – CDCl₃): 142,43; 118,72; 171,98; 174,93; 171,84
• Beispiel 7
• In vitro-antibakterielle Aktivität
• Die minimalen inhibitorischen Konzentrationen (MIC) wurden bezüglich Gram-Positiver Bakterien (Erythromycin-empfindlichen und -resistenten Stämmen) und Gram-negativer Bakterien mittels des Nährlauge-Skalar-Verdünnung-Mikroverfahrens in Zwillingsserien [National Committee for Clinical Laboratory Standards, 1990; Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically; Approved standards M7-A2-NCCLS, Villanova, Pa.] mit Mueller Hinton Broth (MHB) als Kulturmedium ermittelt.
• Im Fall fordernder Bakterien wurde das Medium mit 5% Pferdeserum (Streptococcus pneumoniae und Streptococcus pyogenes) oder mit 5% Fildes-Anreicherung (Haemophilus influenzae und Branhamella catarrhalis) ergänzt.
• Roxithromycin, Clarithromycin und Azithromycin [The Merck Index, XIIte. Ausgabe, Nr. 8433, 2400 bzw. 946] wurden als Bezugsmakrolide herangezogen.
• Die MIC-Werte, ausgedrückt in μg/mL, wurden nach Inkubieren der Mikroplatten bei 37°C über 18 h durch Bewertung der niedrigsten antibiotischen Konzentration mit der Befähigung zur Inhibierung des bakteriellen Wachstums ermittelt.
• Tabelle 1 In vitro-antibakterielle Aktivität, ausgedrückt als MIC (μg/mL), der Verbindung A und der Bezugsverbindung (Azithromycin) bezüglich kürzlich klinisch isolierter Erythromycin-resistenter Stämme von Streptococcus pneumoniae

  
• 
• Tabelle 2 In vitro-antibakterielle Aktivität, ausgedrückt als MIC (μg/mL), der Verbindung A und der Bezugsverbindungen (Azithromycin, Clarithromycin und Roxithromycin) bezüglich Erythromycin-empfindlicher Gram-positiver und Gramnegativer Mikroorganismen

  
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• Die in Tabellen 1 und 2 angegebenen Daten zeigen, dass das Aktivitätsspektrum der Verbindung A besonders breit (Grampositive Bakterien sowohl Erythromycin-empfindlich als auch Erythromycin-resistent, und Gram-negative Bakterien) und die Aktivität größer als die der Bezugsmakroliden sind.
• Beispiel 8
• In vivo-antibakterielle Aktivität
• Die therapeutische Wirksamkeit, ausgedrückt als die 50%-ige Schutzdosis (PD₅₀) der Verbindung A wurde in der experimentellen Pulmonarinfektion bewertet, die in Mäusen mit Streptococcus pneumoniae UC 41 und mit Streptococcus pyogenes C 203 induziert wurde.
• Charles River-Albinomäuse (CD 1-Stamm) mit einem Gewicht von 23 – 25 g wurden herangezogen, in Gruppen von 6 pro Käfig gehalten und normal mit einer Standard-Diät und Wasser ad libitum gefüttert.
• Eine Mikroorganismus-Suspension (gleich ca. 10⁸ CFU) in Trypton-Nährlösung (0,05 mL) wurde intranasal jeder Maus verabreicht, die mit einer Mischung aus Ethylether und Chloroform betäubt war.
• Die Verbindung A, die Verbindung 23 und die Verbindung 29 der WO 96/18633 und Azithromycin und Clarithromycin, welche für Vergleichszwecke eingesetzt wurden, wurden oral in einer Einzeldosis als 0,5%-ige Suspension in Methocel 1 h nach der Infektion und 24, 48 und 72 h vor der Infektion verabreicht.
• Die Beobachtung des Todes der Mäuse wurde 7 Tage lang nach der Infektion fortgesetzt.
• Der PD₅₀-Wert, ausgedrückt als μMol/kg, wurde mit der Probit-Analyse berechnet.
• Tabelle 3 In vivo-Therapiewirksamkeit der Verbindung A und der Vergleichsverbindungen nach oraler Verabreichung im Fall von mit Streptococcus pneumoniae UC 41 induzierter Pulmonitis

  
• 95% Zuverlässigkeitsgrenze
• Tabelle 4 In vivo-Therapiewirksamkeit der Verbindung A und der Vergleichsverbindungen nach oraler Verabreichung im Fall einer mit Streptococcus pyogenes C 203 induzierten Pulmonarinfektion

  
• 95% Zuverlässigkeitsgrenze
• Aus den in Tabelle 3 und 4 angegebenen Daten ist ersichtlich, dass die Verbindung A der vorliegenden Erfindung 72 h nach der Verabreichung im Gegensatz zu allen Vergleichsverbindungen noch wirkungsvoll ist.

Claims (3)

1. Verbindung der Formel:

   

   und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung (A), umfassend die Reaktion zwischen dem Aminoderivat der Formel:

   

   und dem Aldehyd der Formel:

   

   gefolgt von der Reduktion der intermediären Imine.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung der Formel (A) oder eines Salzes hiervon, gemischt mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.