CH624120A5

CH624120A5 -

Info

Publication number: CH624120A5
Application number: CH534576A
Authority: CH
Inventors: Hideo Nakao; Hiroaki Yanagisawa; Bunji Shimizu; Masakatsu Kaneko; Mitsuo Nagano; Shinichi Sugawara
Original assignee: Sankyo Co
Priority date: 1975-04-30
Filing date: 1976-04-28
Publication date: 1981-07-15
Also published as: PH12666A; AU1349576A; FR2309233A1; HU172532B; NO761438L; SE427558B; SE7604879L; NL7604658A; DK192576A; FR2309233B1; GB1508113A; IE43912B1; US4126745A; IE43912L; DE2619395A1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren

Ziel der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung einer neuen Klasse von 7a-Methoxycephalosporinderivaten, welche hervorragende antibakterielle Wirkungen ausüben. Erfindungsgemäss gelangt man zu neuen 7a-Methoxy-50 cephalosporinderivaten der Formel:

och y-ch2cohn

(I)

cooh worin Y die 2-Carboxyäthylthiogruppe oder die Trifluor-methylthiogruppe bedeutet, und zu nicht toxischen, pharmazeutisch zulässigen Salzen davon, einschliesslich zu deren Alkali- und Erdalkalimetallsalzen, wie z. B. die Natrium-, Kalium- oder Calciumsalze, oder Aluminiumsalze, die Ammoniumsalze und die substituierten Ammoniumsalze, z. B.

die Triäthylammonium-, Dicyclohexylammonium-, Dibenzyl-ammonium- oder N-Äthylpiperidiniumsalze.

65 Das erfindungsgemässe Verfahren für die Herstellung der 7a-Methoxycephalosporinderivate der Formel I und von nicht toxischen, pharmazeutisch zulässigen Salzen davon besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel:

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X-LÜHgCOHN

(II)

cooh worin Xi ein Halogenatom darstellt, mit einer Verbindung der Formel:

-H

(HI)

worin Y die obige Bedeutung hat, umsetzt.

In der obigen Formel bedeutet Xi vorzugsweise das Bromoder Chloratom.

Das erfindungsgemässe Verfahren kann so durchgeführt werden, dass man eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III gewöhnlich in einem geeigneten, inerten Lösungsmittel behandelt. Als Lösungsmittel kann man beliebige Lösungsmittel verwenden, soweit sie an der Reaktion nicht teilnehmen. Als bevorzugte Lösungsmittel kann man Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Aceton, Wasser und dergleichen nennen, doch wird man vorzugsweise Dimethylformamid verwenden. Die Gegenwart einer Base beschleunigt die Umsetzung. Geeignete Beispiele solcher Basen sind Alkalimetallhydrogencarbonate, z. B. Natriumoder Kaliumhydrogencarbonat, Alkalimetallcarbonate, z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonate, tertiäre Amine, z. B. Triäthylamin, Dimethylanilin, Diäthylanilin oder Pyridin. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei Zimmertemperatur oder unter Eiskühlung.

Die so erhaltenen, gewünschten Produkte der Formel I können in bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. So kann man beispielsweise das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnen, hierauf mit Äthyl-acetat bei einem pH-Wert von 2 extrahieren und das Lösungsmittel aus dem Extrakt entfernen, wobei man zum gewünschten Produkt gelangt, das man gewünschtenfalls durch Chro15

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25

30

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40

matographie reinigen kann.

Die der obigen Formel II entsprechenden 7ß-Halogen-acetamido-7a-methoxycephalosporinderivate, welche man bei dem Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendet, können ihrerseits in folgender Weise erhalten werden: Die bekannten 7-Amino-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäureester werden mit 4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzaldehyd kondensiert und das so erhaltene Produkt hierauf oxydiert und anschliessend mit Methanol zur Umsetzung gebracht, wobei man zu den entsprechenden 7ß-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzyl-idenamino)-7a-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäureester gelangt, aus welchem man die Benzylidengruppe eliminiert, um auf diese Weise zu einem 7ß-Amino-7a-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäureester IV zu gelangen. Die so erhaltene 7-Amino Verbindung kann hierauf mit einem Halogenessigsäurehalogenid umgesetzt und das erhaltene Produkt schliesslich verseift werden.

Die nach dem obigen Verfahren erhältlichen Verbindungen der Formel I können in nicht toxische, pharmazeutisch zulässige Salze nach bekannten Neutralisierungsmethoden übergeführt werden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind wertvolle bakterizide Mittel. Insbesondere zeigen sie gegenüber grampositiven und gramnegativen Bakterien in vitro und in vivo eine ausgesprochene Wirksamkeit und sind daher als antibakterielle Mittel wertvoll.

Die minimalen Hemmkonzentrationswerte (MIC) wurden mit den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen bestimmt. Die Resultate finden sich in der folgenden Tabelle I.

Tabelle I

Verbindungen I II III IV V VI VII

A B A B AB

7ß-(2-Carboxyäthylthioacetamido)-7cc-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyI-3-cephem-4-carbon-säure

6,2

12,5

0,8

0,4

>200

0,4

50

0,8

0,2

7a-Methoxy-7 ß-trifluormethylthio-

acetamido-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-

thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure

0,2

0,4

1,5

3,1

0,8

>200

1,5

50

6,2

0,4

Cefoxitin

0,8

1,5

3,1

>200

3,1

>200

3,1

1,5

Minimale Hemmkonzentration: mcg./ml

IA: Staphylococcus aureus 209 P

IB : Staphylococcus aureus (resistent in bezug auf CP und PC)

IIA: Escherichia coli N1HJ

IIB: Escherichia coli 609 (resistent in bezug auf CER)

III: Shigella flexneri 2 a

IV: Pseudomonas aeruginosa

VA: Klebsiella pneumoniae 806

VB : Klebsiella pneumoniae 846 (resistent in bezug auf CER)

VI: Proteus vulgaris

VII: Salmonella enteritidis Gaertner

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Wie aus der obigen Tabelle ersichtlich ist, besitzen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen hervorragende antibakterielle Wirkungen gegenüber vielen pathogenen Mikroorganismen.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen lassen s sich oral oder parenteral, beispielsweise in Form von Kapseln, Tabletten oder Injektionslösungen, anwenden. Gewöhnlich wird man sie in Form von Lösungen injizieren. Die Dosierungseinheit schwankt je nach dem Alter, den Symptomen, dem Körpergewicht und anderen Umständen des Patienten. w

Gewöhnlich wird man aber Mengen von 250 bis 300 mg/Tag/ Erwachsener anwenden. Die Verabreichung erfolgt gewöhnlich drei- oder viermal in getrennten Dosierungen pro Tag.

Wenn es erwünscht wird, kann man auch eine grössere Menge dieser Verbindungen verabreichen. 15

Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung.

Beispiel 1

7ß-(2-Carboxyäthylthioacetamido)-7a- 20

methoxy-3 -(1 -methyl- lH-tetrazol-5 -yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure Eine Lösung von 400 mg 7ß-Bromacetamido-7a-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yi)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure in 3 ml Dimethylformamid wird mit 252 mg 25

Triäthylamin unter Rühren und unter Eiskühlung versetzt,

worauf man 0,5 ml einer Lösung von 88,4 mg Mercapto-propionsäure in Dimethylformamid hinzugibt. Die Reaktionstemperatur wird auf Zimmertemperatur steigen gelassen, worauf man das Gemisch während 3 Stunden rührt. 3» Dann wird die ausgefällte Substanz durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und der Rückstand in Aceton gelöst und unter Verwendung von 3 präparativen Dünnschichtchromatographieplatten (Lösungsmittelsystem: Mischung von n-Bu- 35 tanol, Essigsäure und Wasser im Mischungsverhältnis von 4:1:1) gelöst, wobei man 150 mg 7ß-(2-Carboxyäthylthio-acetamido)-7a-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Rf 0,31) erhält. 90 mg des so erhaltenen Produktes werden erneut durch Dünn- 40

Schichtchromatographie (Lösungsmittelsystem: Mischung von Chloroform, Methanol und Wasser im Mischungsverhältnis von 6:4:1) gereinigt, wobei man 50 mg der reinen Substanz erhält.

NMR-Spektrum ö ppm (Deuterioaceton) 2,65-2,90 (4H, Multiple«, HOOCCH2CH2S-)

3,40 (2H, Singulett, -SCH2CONH-)

3,50 (3H, Singulett, OCH3 in 7-Stellung)

3,65 (2H, D ublett, H2 in 2-Stellung)

3,95 (3H, Singulett, N-CH3)

4,40 (2H, Dublett, —CH2S- in 3-Stellung)

5,02 (1H, Singulett, H in 6-Stellung)

Beispiel 2

7a-Methoxy-7ß-trifIuormethylthioacetamido-3-(l-methyl-lH-tetrazoI-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure Einer Lösung von 400 mg 7ß-Bromacetamido-7a-meth-oxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-

4-carbonsäure in 3 ml Dimethylformamid gibt man 160 mg Triäthylamin und hierauf 200 mg des Silbersalzes von Tri-fluormethylmercaptan unter Rühren und unter Eiskühlung hinzu. Nach dem Rühren während 3 Stunden bei Zimmertemperatur entfernt man das unlösliche Material durch Filtrieren, worauf man das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne einengt. Der Rückstand wird hierauf mit Äthyl-acetat und anschliessend mit einer 10%igen wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung versetzt. Nach dem Rühren des Gemisches wird die wässrige Schicht abgetrennt, mit Äthylacetat gewaschen, durch Zugabe von 10%iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird zur Trockne eingeengt, der Rückstand in Aceton gelöst und durch präparative Kiesel-geldünnschichtchromatographie (20 X 20 cm) unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems, bestehend aus einer Mischung von n-Butanol, Essigsäure und Wasser im Verhältnis von 4:1:1, gereinigt, wobei man 110 mg 7 a-Methoxy-

7 ß-trifluormethylthioacetamido-3 -( 1 -methyl-1 H-tetrazol-

5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure als hellgelbes Pulver erhält.

NMR-Spektrum ò ppm (Deuterioaceton)

3,56 (3H, Singulett, OCH3 in 7-Stellung)

3,59 (2H, Dublett, H2 in 2-Stellung)

3,80 (2H, Singulett, CF3SCH2)

3,95 (3H, Singulett, N - CH3)

4,35 (2H, Quartett, CH2S in 3-Stellung)

5,10 (1H, Singulett, H in 6-Stellung)

B

Claims

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 7-Methoxycephalosporinderivaten der Formel:

y-ch2c0hn

(I)

cook worin Y die 2-Carboxyäthylthiogruppe oder die Trifluor- is mazeutisch zulässigen Salzen davon, dadurch gekennzeich-

methylthiogruppe bedeutet, und von nicht toxischen, phar- net, dass man eine Verbindung der Formel:

Xj^CHgCOHN

(II)

cooh worin Xi ein Halogenatom darstellt, mit einer Verbindung der folgenden Formel:

Y H (HI)

worin Y die obige Bedeutung hat, umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und eines säurebindenden Mittels, z. B. Triäthylamin, durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Xi in der Formel II ein Chlor- oder Bromatom bedeutet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung in ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz, ein Aluminiumsalz, ein Ammonium- oder substituiertes Ammoniumsalz überführt.

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zur Herstellung von neuen 7a-Methoxycephalosporin-derivaten, welche als antibakterielle Mittel, als Zusatzmittel für Tierfutter und als therapeutische Mittel für Geflügel und Tiere einschliesslich Mensch bei der Behandlung von Infektionskrankheiten, welche durch grampositive und gramnegative Bakterien verursacht werden, wertvoll sind.

Gewisse 7a-MethoxycephaIosporinderivate sind in den japanischen Offenlegungsschriften Nr. 3286/71 und 931/72, Journal of the American Chemical Society, Bd. 94, S. 1408

(1972), ibid, Bd. 94, S. 1410 (1972) und ibid, Bd. 95, S. 2401

(1973) beschrieben worden.

Keine der in diesen Literaturstellen geoffenbarten Verbindungen sind bisher in der Praxis verwendet worden; sie üben zwar gegenüber sowohl grampositiven als auch gramnegativen Bakterien eine antibakterielle Wirkung aus, aber nicht in dem gewünschten Ausmass.