DE2362978A1 - Vinylaminoacetylpenicilline und -cephalosporine - Google Patents
Vinylaminoacetylpenicilline und -cephalosporineInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Description
DR. EYSbNSACH
PATENTANWALT
Telegramme: PATENTEYSENBACH, PULLACH-ISARTAL
Telefon München (0811): 7930391
Dr. Hans Eysenbach; D-8023 Pullach, Baumstraße 6 Zeichen - ref.: Sq-52/H~92rP (A~316_6_2 3.-H)
Datum :18. Dezember 19 73 Beschreibung
Patentanme ldung Vinylaminoacetylpenicilline und -cephalosporine
Anmelderin: Chemische Fabrik von Heyden GmbH
Beansprucht wird die Priorität vom 19. Dezember 19 72 aus Patentanmeldung
in U.S.A. Nr. 316 623
Die Erfindung betrifft Vinylaminoacetylpenicilline und -cephalosporine
mit antibakterieller Wirksamkeit, geeignete ^erfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und daraus zubereiteten antibakteriellen Mittel.
Die neuen Verbindungen haben die folgende allgemeine Formel I
C=CH-NH-CH-CO-A
worin A eine der beiden folgenden Gruppen ist!
HN-CH-CH C-
CH
C-N CH ά
O COOR
oder
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-BN-CH-CH CH
11 ι
O=C-N C-CH_-X
COOR 4
und die anderen in den Formeln enthaltenen Symbole die folgenden
Bedeutungen besitzen:
R -CN oder -COR-?
R -CN oder -COR-?
Rn -CN, -CORc-, - SQ~R, oder -P0(R„)o?
Z
DZD IZ
R„ Wasserstoff v Niedrigalkyl, Phenyl, Hydroxyphenyl, Thienyl,
Furyl oder Pyridyl;
R. Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenylniedrigalkyl, die Gruppe
-CH0-O-C-R0, Aluminium, Alkalimetall, Erdalkalimetall, Phenyl-
Z H O
O
niedrigalkylamin, Hiedrigalkylamin, N-Niedrigalky !piperidin;
niedrigalkylamin, Hiedrigalkylamin, N-Niedrigalky !piperidin;
R5, Rß und R7 jeweils Niedrigalkoxy oder Phenyl;
Rg Niedrigalkyl, Phenyl oder Phenylniedrigalkyl und
X Wasserstoff, Miedrigalkanoyloxy, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylmercapto,
Niedrigalkylamino, Pheny!niedrigalkylaitiin, Chinolinium
oder Picolinium.
Als bevorzugte Vertreter in jeder Gruppe von Verbindungen sind diejenigen zu betrachten, bei denen die Symbole die folgenden
Bedeutungen besitzen: R, Cyano oder die Gruppe -COR5, V7orin F,-Niedrigalkoxy,
insbesondere Äthoxy bedeutet; Πο Cyano, die
Gruppe -COR5, worin R5 Niedrigalkoxy f insbesondere Äthoxy und
die Gruppe -SO-R- mit der Bedeutung von Phenyl für R^-, sowie die
ζ xt
ο
Gruppe -PO(R-)., mit der Bedeutung von Niedrigalkoxy, insbesondere
Äthoxy für R^; R Wasserstoff, Piienyl (diese beiden Bedeutungen
sind besonders bevorzugt, vor allem Phenyl) oder Thienylj R ist
bei den bevorzugten Verbindungen Wasserstoff, Alkalimetall (diese beiden Bedeutungen sind bevorzugt, insbesondere Wasserstoffs-Natrium
und Kalium) f oder Niedrigalkanoyloxymethyli. insbesondere
Pivaloyloxymetliyl; R-, R^ und R- bedeuten bei den bevorzugten
Vertretern jeweils Niedrigalkoxy, insbesondere Äthoxy oder Phenyl/
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vor allem in der Zusammenstellung, bei denen R und R2 die oben
angegebenen Bedeutungen besitzen; RR ist NiedrigalkyI7 insbesondere
t-Butyl; X ist Wasserstoff oder Niedrigalkanoyloxy, insbesondere
Acetoxy.
Diese durch die Symbole repräsentierten verschiedenen Gruppen haben die nachstehend genauer definierten Bedeutungen und diese
Bedeutungen gelten für den gesamten Text der Beschreibung.
Die Niedrigalkylgruppen sind gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffradikale
mit bis zu sieben Kohlenstoffatomen in der Kette, so beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,
Isobutyl, t-Butyl, Amyl oder der-gleichen. Die Gruppen mit bis
zu vier Kohlenstoffatomen sind bevorzugt, insbesondere Methyl oder Äthyl.
Die Niedrigalkoxygruppen sind Niedrigalkylgruppen, welche an ein
Sauerstoff geknüpft sind. Ähnlich sind die Niedrigalky!mercaptogruppen
solcher Alkylgruppen, welche an ein Schwefelatom gebunden
sind.
Die Pheynl-niedrigalky!gruppen haben ähnlich eine mit solchen
Niedrigalkylgruppen verbundene Phenylgruppe, also Benzyl oder
Phenethyl, insbesondere die erstgenannte, als bevorzugten Substituenten.
Die Niedrigalkanoyloxygruppen sind solche Gruppen, welche ein Acylradikal einer niedrigen Fettsäure von bis zu sieben Kohlenstoffatomen
in der Acylgruppe darstellen. Dazu gehören beispielsweise Acetoxy, Propionoxy, Butyryloxy und dergleichen.
Die· durch R. repräsentierten salzbildenden Ionen sind Metallionen,
insbesondere Aluminium, Alkalimetallionen wie Natrium oder Kalium, Erdalkalimetallionen wie Kalzium oder Magnesium,
oder aber auch ein Aminsalzion, von denen eine Anzahl für diesen Zweck in der Praxis für pharmazeutische Mittel wohlbekannt ist,
so beispielsweise Phenylalkylamine wie Dibenzylamin, N,N-Dibenzyläthylendiamin;
ferner auch Niedrigalkylamine wie Methylamin, Triäthylamin, Procain; ferner N-Niedrigalky!piperidine
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wie N-Äthy!piperidin usw.
Die durch X repräsentierten Radikale einer stickstoffhaltigen
Base sind Niedrigalkylamin, d.h. Methylamin, Äthylamin, Dimethylamin,
Triäthylamin; ferner Phenylniedrigalkylamine, wie Dibenzylamin,
1-Chinolinium, 1-Picolinium oder Pyridinium.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können .durch .verschiedene
Verfahrensweisen hergestellt werden. Zu diesen Verfahrensweisen gehört es, eine Verbindung der Formel II oder der Formel III
(II)
GOOR,
CH2X
COOR,
(III)
acyliert wird mit einem reaktiven Derivat einer Säure der
Formel IV
R-, R.
^=^CH NH— CH COOH
(IV)
Reaktive Derivate der Säuren mit der Formel IV sind beispielsweise
Säurehalogenide, Säureanhydride, gemischte Anhydride der
Säure der Formel III mit Carboxylsauremonoestern, Trimethylessigsäure
oder Benzolsäure, Säureacide, aktive Ester wie Cyanomethyiester, Nitrophenylester oder 2,4-Dinitrophenylester, oder auch
aktive Amide wie Acy!imidazole.
0 9 8 2 B IA 1:50
Die Reaktion der Verbindungden der Formeln II und ΙΙΊ können auch
in Gegenwart von Carbodiimid bewirkt werden/ wie beispielsweise mit Dicyclohexylcarbodiimid, Isoxazoliumsalze, wie N-Äthyl~5-phenylisoxazolium-,
3'-Sulfonat oder 2-Äthoxy-l,2-dihydrochinolin-1-carboxylsäureäthylester.
Auf einem anderen Wege kommt man zu den erfindungsgemäßen Verbindungen
durch Behandlung einer Verbindung der nachstehenden Formeln V oder VI
R.
H2N-CH-CO-NH-
R.
CH.
(y)
H2N-CH-CO-NH
COOR,
(VI)
mit einem Alkoxymethylenderivat der Formel VII
C =-CH— 0 — Niedrigalkyl
(VII)
Diese Alkoxymethylenderivate v/erden durch konventionelle Reaktionen
einer Verbindung der Formel VIII gewonnen
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R_/-»TT —"D ί\7ΤΤΤ^
,— Lti„" K- Iviil)
mit einer Nxedrxgalky!ameisensäure der Formel IX
(HC(O-Niedrigalkyl)3 (IX)
Die Säuren der Formel IV werden durch bekannte Methoden hergestellt,
beispielsweise die Reaktion eines Alkoxymethylenderivats der Formel VII mit einer Aminosäure der Formel X
H2N-CH-COOH ,χ.
in Gegenwart einer organischen Base wie Triäthylamin.
Wenn R eine Acyloxymethylgruppe der Formel -CH9-O-C-R0 ist, dann
<£ υ O
0 kann diese Gruppe in die 6-Aminopenicillansäurehälfte oder auch
die 7-Aminocephalosporansäurehälfte eingeführt werden auf irgendeiner
Stufe vor oder auch nach der Reaktion mit den Verbindungen der Formel IV oder VII. Diese Reaktion wird durch Behandlung
mit ein .oder zwei Mol eines Halogenmethylesters, bewirkt, der die
allgemeine Formel XI
hal-CH-OCOR0 (XI)
worin hai Halogen bedeutet, vorzugsweise Chlor oder Brom; die
Reaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Aceton, Dioxan, Benzol oder dergleichen durchgeführt,
und zwar bei Zimmertemperatur oder niedriger.
Weitere Verfahrenseinzelheiten werden bei den nachfolgenden
Beispielen beschrieben.
Einzelne der erfindungsgemäßen Verbindungen können in verschiedenen
optisch aktiven Formen vorkommen. Die verschiedenen stereoisomeren Formen und auch die racemischen Gemische gehören
in den Rahmen der Erfindung.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben ein breites Spektrum
von antibakterieller Aktivität gegen sowohl grampositive wie
auch gramnegative Organismen wie Staphylococcus aureus, Salmonella
schottmuelleri, Pseudomonas äeruginosa, Proteus vulgäris,
Escherichia coli und Streptococcus pyogenes. Man kann die Verbindungen
als antibakteriell^ Mittel in einer prophylaktischen
Weise benutzen, beispielsweise in Reinigungs- oder Desinfektions-
- Zubereitungen, man kann sie aber auch zur Bekämpfung von durch die genannten Mikroorganismen hervorgerufenen Infektionen verwenden,
wobei man im' allgemeinen diese Verbindungen in ähnlicher Weise benutzt wie Penicillin G und andere Penicilline. So beispielsweise erweisen sich nützlich die Verbindungen der Formel I
oder auch physiologisch verträgliche Salze Savon bei verschiedenen
Säugern, und zwar in Mengen von etwa 1 bis 200 mg/kg/Tag, oral oder parenteral, in Einzeldosis oder auch in zwei bis vier
unterteilte Tägesmengen, zur'Behandlung von Infektionen bakteriellen
Ursprungs. Beispielsweise sind bei Mäusen 5,0 mg/kg/Tag als wirksame Dosis" festgestellt worden.
Bis zu etwa 600 mg einer, erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I
einschließlich der physiologisch verträglichen Salze können eingearbeitet werden in, eine orale Dosierungsform wie Tabletten.,
.Kapseln, oder. Elexiere oder auch, in-eine injizierbare Darreichungsform in einem sterilen wässrigen Träger, hergestellt nach
den üblichen pharmazeutischen Regeln.
Sie können aber auch benutzt werden als Reinigungs- oder "Oes- infektionsmittel-,
beispielsweise für die Desinfektion von Krankenhäusern oder Behandlungsräumen oder auch Ausrüstungen von Molkereien
oder Milchverarbeitungsausrüstungen, und zwar in Konzentrationen von etwa 0,01, bis ,1 Gewichtsprozent der Verbindungen, beigemischt,
also suspendiert oder auch aufgelöst, in konventionellen oder inerten trockenen .oder wässrigen Trägerstoffen für die
Anwendung als Wasch- oder Sprühmittel. Diese Verbindungen können auch als Futterbeimischungen für die Tierfütterung verwendet
werden. .. , .. . , . . -. ...._..·..
4 0 S 8 2 B111 5 Θ ■ ■ ? ν
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher. Durch
geeigneten Austausch von Substitutionsgruppen in den Ausgangsmaterialien
können weitere Verbindungen hergestellt werden.
Beispiel 1
6- (D-2- ( (2,2-Dicyanovinyl)amino)-2-phenylacetamido)penicillansäure
6- (D-2- ( (2,2-Dicyanovinyl)amino)-2-phenylacetamido)penicillansäure
a) 1,74 g (0,005 Mol) wasserfreises 6- (D-o(-Aminopheriy!-acetamido)
penicillansäure werden, in 50 ml Mehtylenchlorid suspendiert
und auf 0 bis 5°C abgekühlt. Man fügt hinzu 0,72 8 ml (0,006 Mol) an Triäthylamiii und rührt das Gemisch bis eine klare Lösung erreicht
ist. Zu dieser Lösung setzt man 0,732 g (0,006 Mol) Äthoxymethy lenmalonsäuredinitril hinzu. Nach weiterem Rühren während
drei Stunden wird die Lösung unter Rühren in eine Menge von 300 ml
Äther eingegeben und die dabei entstehende Ausfällung unter Sauaen
abfiltriert. Auf diese Weise erhält man 2,1 g Triäthylaminsalz von 6-(D-2-((2,2-Dicyanovinyl)amino)-2-phenylacetamido)penicillansäure.
Um das Kaliumsalz daraus zu gewinnen, wird das Produkt in etwas Methanol aufgelöst und Kaliumäthylhexanoat hinzugefügt.
Das Salz wird durch Äther ausgefällt; man erhält 1,7 g mit Schmelzpunkt 170 C (unter Zersetzung).
b) 15,1 g (0,1 Mol) Phenylglycin werden in 50 ml Dimethylformamid
suspendiert, 13,8 ml Triäthylamin werden hinzugefügt und danach
wird weiter hinzugefügt 12,2 g Äthoxymethylenmalonsäuredinitril.
Das Gemisch wird während drei Tagen bei Zimmertemperatur gerührt. Das Dimethylformamid wird dann im Vakuum abdestiliiert, der Rückstand
wird in 50 ml Methanol aufgelöst, filtriert, und dann mit' 50 ml einer 2N-Lösung von Kaliumäthylhexanoat in n-Butanol versetzt.
Die entstehende Lösung wird unter Rühren in eine Menge von 1 Liter Äther eingegeben. Das Kaliumsalz der D-2-((2,2-Dicyanovinyl)
amino) -2-phenylessigsäure scheidet sich aus; Ausbeute 13,5 g, Schmelzpunkt etwa 1050C (Zersetzung).
2,65 g (0,01 Mol) Kaliumsalz der D-2-((2,2-Dicyanovinyl)amino)-2-phenylessigsäure
und 1,6 ml Isobutylchloroformat werden in
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50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei -IS0C suspendiert, um das
gemischte Anhydrid herzustellen (Lösung A) .
2,16 g (0,01 Mol) 6-Aminopenicillansäure werden in 50 ml einer
50 %igen Lösung von Tetrahydrofuran aufgelöst und dann durch Hinzufügen
von 1,38 ml Triätähylamin bei einer Temperatur im Bereich
von 0 :bis 5°G in Lösung gebracht (Lösung. B) .
Die Lösung B wird in einer Portion unter Rühren zu der Lösung A hinzugefügt. Das Gemisch wird während einer Stunde bei -5°c gerührt
und dann auch Hoch eine weitere Stunde bei Zimmertemperatur. Die klare Lösung wird in einem Dreh verdampf er konzentriert und
der. Rückstand in Wasser aufgenommen. Die wässrige Phase wird einmalig mit Äther ausgeschüttelt, dann über 100 ml frischem
Äther extrahiert, auf eine Temperatur von 0 bis 5 C gebracht und
mit 2N dhiorwasserstoffsäure bis auf einen pH-Wert von 2 angesäuert.
Die Schichten werden getrennt und die wässrige Schicht mehrmalig mit Äther ausextrahiert, die vereinigten Ätherextrakte
werden über Magnesiumsulfat getrocknet Und darin bis zur Trockne
eingedampft. :Der Rückstand . . ■
Der Rückstand, 6- (D- 2- ((-2 >
2-Di cyano vinyl·) amino) - 2-phenyl acetämidöOeniciliänsäure
wird in Methanol aufgelöst, Kaliumäthyl-
^hexänoät ;wxrd hinzugefügt und- das iialiümsälz mit Äther äusge-■fäiit.
;Das :Prödtikt ist ide^tti&ch ;miit 'dem Produkt der Verf ahrens-
a) .
- (■(2f, 2^
Durch 'ÄustäUö^ch äfes iii ^Be'ispl^el· h?, "Teil ^d) iv^rwöiiäieteri Ä
i€^^D^-«C^2,2^Di>eä'rbäthöxYvinyl)-"De:i?öh
Kaliums al ζ
-mit z%e'i ^MbOsikü^eh ^Wässefi:. .Schmelzpunkt 162°C
INSPECTED
- IO -
2369978
Beispiel 3
6"- (2- ((2-Carbäthoxy-2- ( ph eny !sulfonyl) vinyl) amino) - 2-phenyl acetamido
)peni ei 11 ansäure
3,5 g (10 mMol) 6—(of-Aminophenyl.acetamidoJpenicillansäure und
1,01 g (IO mMol) Triäthylamin ±n 50 ml Dimethylformamid werden
währen 30 Minuten gerührt., auf O0C gekühlt und unter Rühren über
Nacht tropfenweise mit 2,8 g (10 mMol) 3-äthoxy—2- (phenylsulfonyl) ■
acrylsäureäthylester versetzt. Die Lösung wird filtriert und das
Lösungsmittel im Vakuum bei einer Temperatur von höchstens 5O°C
abdestilliert. Die honigähnlich viskose Rückstandsmasse wird im Wasser aufgenommen, zweimalig mit Äther extrahiert, auf einen
pH-Wert von 2,5 angesäuert, mit Essigester extrahiert, getrocknet, dann eingeengt und aus Petroläther umkristallisiert; Ausbeute 4 g.
Schmelzpunkt 80°C. Das Kaliumsalz wird so w.ie in Beispiel 1 beschrieben
hergestellt: Schmelzpunkt 185°C (unter Zersetzung).
6- (2- ((—Cyano-2- (phenylsulfonyl) vinyl) amino) -2-phenylacetamido) —
peniei11ansäure
Bei Ausführung der in Beispiel 3 'bssröhrmsbenesn Verfahrensweise
unter Verwendung von 1,75 g 'CS :mMol>) :6-"(©f-Aminopheny I acetamido) peni
ei liansaure und 0,-5 g '(5 ;mMol>) TUrdiätthylamin in 50 /ml !Dimethyl
formamid nnä Einsetzen vsn ."I_,a5 g 3-&thsxy-2-:(phea3ylsulfanyl)-äerylnitril
^ansteXle aäes S-^SthHxy-S- (jJhsiiylLsulJfanyliaicryl&äure-
^thylestersi, erhält man 2 q S-(S- (:t2~Cy3nD-^2-fCphBnylsul£anyl;)—
vinyl );aminö')-;2^ph:enylaßetami3^ .&chme!zpunkt
ßö bis Bl0C (unter Zersetzung),. .Das Kaü^Hnsalz wird nach der
Verfahrensweise von rBeüspa/el 1 gewönnen;: Behmelzpunkt :170°C
(unter Zersetzung).
6- (2- ('C2^Cynao~2^phosphonovinyl)araiTio)-2-pheny'lacet
410^825/115®
80 g (500 mMol) 2-(Diäthylphosphonyl)acetonitril, 150 g (1 M)
Orthoameisensäuretriäthy!ester, 10 ml Essigsäureanhydrid und
2 g Zinkchlorid werden während einer Stunde am Rückfluß gekocht,
dann destilliert. Man erhält 99,8 g 3-Äthoxy-2-(diäthylphosphonyl)
acrylnitril als eine farblose ölige Flüssigkeit, und zwar als Destillationsfraktion mit dem Siedepunkt (0,05 mm Hg) von 145 bis
147°C.
Durch Befolgung der Verfahrensweise von Beispiel 3 unter Verwendung
von 3,5 g (10 mMol) 6- (of-AminophenylacetamidoJpenicillansäure
und 1,01 g (10 mMol) Triäthylamin. in 50 ml Dimethylformamid
und Einsetzen von 2,6 (10 mMol) 3-Äthoxy-2-(diäthylphosphonyl)-acrylnitril
anstelle von 3-Äthoxy-2-(phenylsulfonyl)acrylsäureäthylester, erhält man 2,2 g 6(2-((2-Cyano-2-phosphonovinyl)-amirio)-2-phenylacetamido)penicillansäure
in Form des P,P-Diäthylesters; Schmelzpunkt 53°C.
6- (2- (2-Carbäthoxy-2- (phosphonovinylj amino)-2-phenylacetamido) penicillansäure,
P,P-Diäthyle'ster
•140 g (900 mMol) Äthyliodid werden tropfenweise während einer
Zeitdauer von drei Stunden einer Paste hinzugegeben, welche aus einer Zusammenmischung von 165 g (6OO mMol) 3-Hydroxy-2-phosphonoacrylsäure,
Triäthylester, Natriumsalz, 82 g (600 mMol) Kaliumbicarbonat
und 1 Liter Aceton gewonnen worden ist. Das Reaktionsgemisch wird während 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die
ungelösten Materialien werden unter Absaugen filtriert, das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand fraktioniert.
Man.greift als eine Fraktion mit dem Siedepunkt, 0,01 mm Hg von
170 bis 175°C eine gelblich ölige Fraktion ab, welche 131 g 3-Ä"thoxy-2-Phosphonoacrylsäuretriäthylester darstellt.
Durch Befolgung der Verfahrensweise gemäß Beispiel 3 unter Ersatz des 3-Äthoxy-2-phenylsulfonyl)acryIsäureäthylester durch 3-Äthoxy-2-phosphonoacrylsäuretriäthylester
das gewünschte 6-(2-(2-Carbäthoxy—2-(phosphonoviny1)amino)-2-phenylacetamido)penicillansäureprodukt
in Form des P,P-Diäthylesters.
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Durch die Verfahrensweise entweder von Beispiel 1 oder auch von Beispiel 3 erhält man bei Substituierung der Ausgangsmaterialien
deren Substituenten für R,, R2, R3 und R. identisch sind, die
folgenden tabellarisch angegebenen Verfahrensprodukte:
40982 5/1.1 5 0
l-t
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in Γ= f
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O O O O
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403825/1150
Beispiel 20 7-(2-((2,2-Dicarbathoxyvinyl)amino)acetamido)cephalosporansäure
15,3 g (O,07 Mol) Äthoxymethylenmalonsäurediäthylester, 13,1 ml
Triäthylamin und 3,73 g (0,05 Mol) Glycin in 50 ml Dimethylformamid werden während 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die klare
Lösung wird in einem Drehverdampfer bei 60°C eingeengt. Die sirupähnliche
Rückstandsmasse wird in gesättigter Natriumbicarbonatlösung aufgelöst, die Lösung wird mit Äther extrahiert und die
wässrige Phase mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Man erhält 11,7 g 2-(2-(Dicarbäthoxyl)vinyl)essigsäure mit einem Schmelzpunkt
von 150 bis 151°C.
4,9 g (0,02 Mol) .2-(2-(Dicarbäthoxy) vinyl) essigsäure, 2,76 ml
Triäthylamin und 2,6 ml IsobutyIchlorformat werden bei -15°C
zusammengemischt, um ein gemischtes Anhydrid (Lösung A) zu erhalten.
5,44 g (0,02 Mol) 7-Aminocephalosporansäure werden in 72 ml 50%igem
Tetrahydrofuran suspendiert und in Lösung gebracht durch Hinzufügen von 2,76 ml Triäthylamin bei einer Temperatur im Bereich
von 0 bis 5°C (Lösung B).
Man fügt die Lösung B in einer Portion zur Lösung A und rührt das
Gemisch während einer Stunde bei -5°C, gefolgt durch weiteres Rühren für eine Stunde bei Zimmertemperatur. Die klare Lösung
wird dann in einem Rührverdampfer eingeengt und der Rückstand mit Wasser aufgenommen. Das Gemisch wird einmalig mit Essigester
extrahiert, die wässrige Phase wird dann auf 0 bis 5°C abgekühlt .und mit Essigester extrahiert. Die wässrige Phase wird auf einen
pH-Wert von 2 mittels Salzsäure angesäuert. Die Schichten werden getrennt und die wässrige Phase einmali mit Essigester extrahiert.
Die Essigesterextrakte werden zusammengefaßt,mit Magnesiumsulfat
getrocknet und eingeengt. Der feste Rückstand wird mit Petroläther behandelt und unter Absaugen filtriert. Die Ausbeute beträgt
6,3 g einer rohen 7-(2-((2,2-Dicarbäthoxyvinyl)amino)acetamido)
cephalosporansäure.
40 9 82 5/1,1 5.0
Das Rohprodukt wird in Methanol aufgelöst, von einer kleinen
Menge unlöslichem Material abfiltriert und mit 2N-Lösung Kaliumäthylhexanoat
in n-Butanol behandelt. Das Kaliumsalz/ 4,2 g,
kristallisiert aus; Schmelzpunkt 135 bis 137°C (unter Zersetzung).
Durch Austausch des 7-Aminocephalosporansäurematerials (7-ACA)
der vorangehenden Verfahrensweise durch 7-Amino-3-desacetoxycepahlosporansäurematerial
(7-ADCA) erhält man die 7-(2-((2,2-Dicarbäthoxyvinyl)amino)acetamido)-3-desacetoxycephalosporansäure
und deren Kaliumsalz..
Beispiel 21 7-(2-((2,2-Dicyanovinyl)amino)acetamido)cephalosporansäure
2,21 g Trifluoressigsäuresalz von 7-(2-Aminoacetamido)cephalosporansäure
werden aufgelöst in einer Menge von 50 ml Methylenchlorid und versetzt mit 1,46 ml (0,012 Mol) Triäthylamin. 0,73 g
(0,006 Mol) Äthoxymethylenmalonsäuredinitril werden hinzugefügt und das Gemisch wird während drei Stunden bei 0 bis 5°C gerührt.
Nach der Hinzufügung von Äther zu der klaren Lösung scheidet sich das Triäthylaminsalz der 7-(2-((2,2-Dicyanovinyl)amino)-acetamido)cephalosporansäure
aus mit einer Ausbeute von 2,3 g.
Dieses Salz wird in 30 ml Wasser aufgelöst und mit 2N Chlorwasserstoffsäure
auf einen pH-Wert von 3,5 gebracht, unter Kühlung. Die dabei entstehende Trübung wird abfiltriert und das Filtrat langsam unter Vakuum bis auf etwa 15 ml eingeengt. Dabei kristallisiert
die 7- (2- ((2,2-Dicyanovinyl) amino) acetamido) cephalosporansäure aus. Nach dem Abkühlen während mehrerer Stunden bei 5°C wird das
Produkt filtriert unter Absaugen und man erhält 0,9 g mit einem Schmelzpunkt von 134 bis I36°c (unter Zersetzung).
7- (2-(((2-Cyano~2-carbäthoxy)vinyl)amino)acetamido)eephaiosporansäure
7,46 g (0fl Mol) Glycin, 17 g Äthoxymethylencyanoessigsäureäthylester,
13, β ml Triäthylarain und 50 ml Dimethylformamid werden zu-
409826/1150
sammengemischt und über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das
Gemisch wird in einem Drehverdampfer eingeengt und der Rückstand
in 100 ml Methanol aufgenommen und mit 50 ml einer 2N-Lösung von
Kaliumäthylhexanoat in n-Butanol versetzt. 100 ml Äther werden
hinzugefügt und die ausgeschiedenen Kristalle unter Saugen abfiltriert. Man erhält so 21,3 g 2-(2-(2-Cyano-2-carbäthoxyvinyl)amino)
essigsäurekaliumsalz.
Zu einer Suspension von 4,72 g (0,02 Mol) 2-((2-(2-Cyano-2-carbäthoxy)vinyl)amino)essigsäurekaliumsalz,
suspendiert in 25 ml Benzol, fügt man 5 Tropfen Pyridin. Danach setzt man einer Lösung
von 5,04 ml Oxalylchlorid in 10 ml Benzol tropfenweise unter Rühren bei 15°C hinzu. Es entsteht eine starke Gasentwicklung.
Nach der Vervollständigung des Zusatzes wird die Reaktionsmischung
während 30 Minuten gerührt, dann bis zur Trockne unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird einer Menge von 100 ml, frischem Benzol
hinzugefügt, mit aktivierter Kohle behandelt und filtriert. Nach dem Einengen erhält man 2,6 g 2-((2-Cyano-2-carbäthoxyvinyl)-amino)acetylchlorid,
welches ohne weiteren Reinigungsschritt für die nächste Verfahrensstufe verwendet wird.
2,45 g (0,009 Mol) 7-Aminocephalosporansäure und 3,26 ml Triäthylamin
werden in 30 ml wasserfreiem Chloroform aufgelöst. Zu dieser Lösung wird tropfenweise bei -10°C während einer Zeitdauer von
Minuten eine Lösung von 2,16 g (0,01 Mol) aus ((2-Cyano-2-carbäthoxyvinyl)amino)acetylchbrid
in 15 ml Chloroform, hinzugesetzt. Dieses Gemisch wird während 10 Minuten reagierend gelassen und
dann 2N-Salzsäure hinzugefügt, um das pH auf einen Wert von 1,5 zu bringen, worauf eine viskose Masse sich abscheidet. Das Wasser
wird entfernt und die Chloroformschicht wird mit der viskosen Masse
zusammen mit Kaliumbicarbonatlösung behandelt. Der Kaliumbicarbonatextrakt
wird zweimalig mit Äther ausgeschüttelt, die wässrige Phase wird über Essigester ausextrahiert, bei 0-5°C gekühlt und das
pH auf 1,5 eingestellt mit 2N-Salzsäure. Die wässrige Phase wird dann wiederum mit Essigester extrahiert. Die kombinierten Essigesterextrakte
werden mit Kohle behandelt, über Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und eingeengt. Man erhält so 2,3 g 7-"(2-(((2-Cyano-2-carbäthoxy)vinyl)amino)acetamido)cephalosporansäure.
409825/1150
Das Kaliumsalz wird durch Auflösen der Säure in Methanol und Hinzufügen
einer Äquivalentmenge von Kaliumäthylhexanoat gewonnen und mit Äther ausgeschieden; Ausbeute 1,8 g, Schmelzpunkt 138°C
(unter Zersetzung).
Durch Austausch von 7-ADCA für das in der vorstehenden Verfahrensweise
benutzte 7-ACA erhält man 7-(2-(((2-Cyano-2-carbäthoxy)vinyl)
amino)acetamidoJ-S-desacetoxycephalosporansäure und sein Kaliumsalz
werden so erhalten.
7- (2- ((2-Cyano-2-(phenylsulfonyl)vinyl)amino)acetamido)cephalosporansäure
2,21 g (O,005 Mol) Trifluoressigsäuresalz von 7-(2-Aminoacetämido)-cephalosporansäure
werden in 50 ml Methylenchlorid suspendiert und mit 1,46 g (0,012 Mol) Triäthylamin in Lösung gebracht. Die Lösung
wird auf O bis 5°C abgekühlt, mit 1,42 g (0,006 Mol) 3-Äthoxy-2-(phenylsulfonyl)acrylnitril
versetzt und das Gemisch wird vier Stunden gerührt. Durch Hinzufügen von Äther zu der klaren Lösung
scheidet sich das Triäthylaminsalz von 7-(2-((2-Cyano-2-(phenylsulfonyl)
vinyl)amino)acetamido)cephalosporansäure aus, Ausbeute
2,4 g. Die freie Säure wird durch Auflösen des Triäthylaminsalzes in Wasser, Einstellen des pH-Wertes auf 7, Extrahieren
mit Essigester und Überschichten mit Essigester, Ansäuren gewonnen.
Man erhält das Produkt aus der Essigesterschicht mit einer Ausbeute von 1,4g.
Das Kaliumsalz wird gewonnen durch Auflösen der Säure in 30 ml Methanol, Filtrieren, Behandeln mit 2 ml einer 2N-Lösung von Kaliumäthylhexanoat
in n-Butanol und Ausfällen des Salzes durch Hinzufügen von Äther, Ausbeute 1,3 g, Schmelzpunkt 155 C (unter
Zersetzung).
Durch Austausch des in der vorstehend beschriebenen Verfahrensweise
verwendeten 7-(2-Aminoacetamido)cephalosporansäurematerials durch 7-(2-Aminoacetamido)-3-desacetoxycephalosporansäure erhält
man 7- (2- ((2-Cyano-2- (phenylsulfonyl) vinyl) acetamido)-3-desacetoxycephalosporansäure
und seine Salze.
409825/1150
- 19 - ,
Beispiel 24
7-(D-2-((2,2-Dicyanovinyl)amino)-2-phenylacetamido)-3-desacetoxycephalosporansäure
1,73 g (0,05 Mol) wasserfreiem 7-(D-of-Aminophenylacetamido)-3-desacetoxycephalosporansäure
werden in 50 ml Methylenchlorid suspendiert und 0,728 ml (O,006 Mol) Triäthylamin werden hinzugefügt.
Nach 15 Minuten ist diese Lösung ganz klar» Man fügt 0,732 g
(0,006 Mol) Äthoxymethylenmaionsäuredinitril hinzu. Die Lösung wird klar. Nach Einer Stunde beginnen sich Kristalle abzuscheiden.
Nach drei Stunden ist das Produkt, 7-(D-2-{(2,2-Dicyanovinyl)amino)
2-phenylacetamido)-S-desacetoxycephalosporansäuretriäthy!aminsalz
unter Saugen abzufiltrieren: Ausbeute 2,9 g, Schmelzpunkt 128 bis
1300C.
7-(D-2-(((2,2-Dicyanoviny1)amino-2-phenylacetamido)cephalosporansäure
.
2,03 g (O/O5 Mol) wasserfreies 7- (D~o(-Aminophenylacetamido) cephalosporansäure
und 1,46 ml (0,012 Mol) Triäthylamin werden in 50 ml MethylencHbrid aufgelöst. Es werden 0,732 ml (0,006 Mol) Äthoxymethylenmalonsäuredinitril
hinzugefügt und während drei Stunden bei 0 bis 5°C gerührt. Nach der Hinzufügung von Äther erhält man
eine Ausfällung des Triäthylaminsalzes von 7-(D-2-(((2,2-Dicyanovinyl)
amino-2-phenylacetamido) cephalosporansäure, Ausbeute 2,8 g. Dieses Salz wird in Wasser aufgelöst und dabei gekühlt, dann mit
Salzsäure angesäuert bis auf einen pH-Wert von 2. Es scheidet .sich dabei die 7-(D-2-(((2,2-Dicyanovinyl)amino-2-phenylacetamido)-cephalosporansäure
aus, Ausbeute 1,4 g. Dieses Produkt wird in das Kaliumsalz umgewandelt gemäß der Verfahrensweise, von Beispiel 23;
die Ausbeute beträgt 1,2 g, Schmelzpunkt 163 bis 165°C»
Beispiele 26 bis 43
Die nachfolgenden zusätzlichen Produkte werden erhalten durch die
Verfahrensweise entweder von Beispiel 20 oder von Beispiel 21, in-
-dem man die Ausgangsinaterialien ersetzt durch andere Äusgangsm'aterialien
wobei die Substituenten R, , R_ ,-. R-, und R^ sowie X in der
Tabelle angegeben s±närJ ^ ^ £ ^ ' * ·' « c·
1I *3
C=CH NH— CH — CO — NH
o/
CH2X
COOR,
26 27 28 29
30
31 32 33
COOC2H5 | -SO2(C6H5) | C6H5 |
COOCH3 | -COOCH3 | H |
CN | -COOC2H5 | ~C2H5 |
COOC2H5 | -SO2C6H5 | |
COOC3H7 | -COOC H | j ι |
-C JH.OH 6 4 |
CN CN
-COOC2H5
-COOC2H5 -SO2C6H5
• H '
"C6H5
CH3
H, Na H
H, Na H
-CH-OCC4-H-ο
5
-SCH3
-OCOCH.
-OCOC2H5
-CH2OCCH(CH3)2 H
-OCH3
-OCOCH.
-SCH.,
34
35
-COOC2H5 -COOC2H5
-COOC2H5 -COOC3H5
-OC2H5
-OCOCH.
co -J co
36
37
R,
39
40 41 42 43
-CN -PO(C6H5)
CN | ■ -COC6H5 |
CN | -COOC2H5 |
•CN ; | -SO OC2H5 |
-CN
-CN
-CN.
-PO
-COOC2H5 -PO(OC2H5)2
-COOC6H5
-CN
CH
R,
Il
-CH2OCCHCgH5
-CH2OCCHCgH5
-N (C2H5) 3
-CH2C6H5
-■/
OCOCH.
OCH-
CO
CT)
>o
CD OQ
Claims (11)
- Patentansprüche'1 1/ Vinylaminoacety!penicilline und -cephalosporine der allgemeinen Formel IR-R1 f 3NH- CH-CO-Άworin A eine der beiden folgenden Gruppen ist:. _ S. /CH3
-HN- CH
I— CH
I
ftf( CH3 4 oder -HN- — CH— CH
I I
O=C NCH0
I
C-CH2COOR und die anderen in den Formeln enthaltenen Symbole die folgenden Bedeutungen besitzen;
R1 -CN oder -COR5;R2 -CN, -COR5, -SO2R6 oder -PO (R7J3;R3 Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl, Hydroxyphenyl, Thienyl, Furyl oder Pyridyl;R4 Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenylniedrigalkyl, die Gruppe -CH0-O-C-R0, Aluminium, Alkalimetall, Erdalkalimetall, Phenyl-Ilniedrigalkylamin, Niedrigalkylamin, N-Niedrigalkylpiperidin; R5, Rg und R7 jeweils Niedrigalkoxy oder Phenyl;40 9825/1150R0 Niedrigalkyl, Phenyl oder Phenylniedrigalkyl undX Wasserstoff, Niedrigalkanoyloxy, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylmercapto, Niedrigalkylamino, Phenylniedrigalkylamin, Chinolinium oder Picolinium. - 2. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die folgende allgemeine FormelR ' ι 3 Ii j^ ότι^C=CH-NH-CH-C-NH-Ch-CH -CR/ i ι Γ «3C N — -CH-COOR./ 4(Tworin R , R , R und R. jeweils die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
- 3. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die fol gende allgemeine FormelR, 0R 3 si I | \^ C -CH -NH- CH- C -NH- CH - CH CH,,111COOR4worin R , R„, R , R. und X jeweils die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
- 4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R_ Cyano oder die Gruppe -COR1., R_ Wasserstoff, Phenyl oder Thienyl, R. Wasserstoff, Alkalimetall oder Niedrigalkanoyloxymethyl, R5 und R jeweils Niedrigalkoxy, R, Phenyl, Rg Niedrigalkyl und X Wasserstoff oder Niedrigalkanoyloxy ist.
- 5. Verbindung nach einem der Ansprüche 2 oder 3, gekennzeichnet dadurch, daß R. und R9 jeweils Cyano bedeutet.409825/1150
- 6. Verbindung nach einem der Ansprüche 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß R und R„ jeweils Carbäthoxy bedeutet.
- 7. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R1 und R„ jeweils Cyano, R- Phenyl und R. Kalium bedeuten.
- 8. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R und R„ jeweils Carbäthoxy, R Phenyl und R. Kalium bedeuten.
- 9. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R Carbäthoxy, R„ Phenylsulfonyl, R3 Phenyl und R4 Wasserstoff bedeuten.
- 10. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R_ Cyano, R» Phenylsulfonyl, R3 Phenyl und R4 Wasserstoff bedeuten.
- 11. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R1 Cyano, R die Gruppe -PO(OC3H5)-, R3 Phenyl und R. Wasserstoff bedeuten.12. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R1 Carbäthoxy, R„ die Gruppe -PO(OC2Hg)2, R_ Phenyl und R4 Wasserstoff bedeuten.13. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R und R2 jeweils Carbäthoxy, R3 Wasserstoff, R. Kalium und X Acetoxy bedeuten.14. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R1 und R2 jeweils Cyano, R3 und R4 jeweils Wasserstoff und X Acetoxy bedeuten.15. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R1 Cyano, R2 Carbäthoxy, R3 und R4 jeweils Wasserstoff und X Acetoxy bedeuten.16. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R Cyano, R2 Phenylsulfonyl, R3 und R4 jeweils Wasserstoff und X Acetoxy bedeuten.409825/115017. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R und R0 jeweils Cyano, R, Phenyl und R. sowie X jeweils Wasserstoff bedeuten.18. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R, und R2 jeweils Cyano, R- Phenyl, R. Kalium und X Acetoxy bedeuten.19. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Patentanspruch 1, gekennzeichnet durch eine Acylierung einer Verbindung jeweils einer der zwei nachstehend angegebenen Formeln II und IIIS. CH3■··■* (H)C-N —- CH0 COOR,• S-CH-CH CHI Ί I11 1 _„ .. (HDQ=C-N.COQR4mit einem reaktiven Derivat einer Säure der Formel IVRt f3 (IV)Cs=CH-NH-CH-CQQHWorin R-, R2, R3, R4 und X jeweils eine der ira Anspruch 1 ange gebenen Bedeutungen besitzen.INSPECTED
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1973
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FR2210386B1 (de) | 1977-09-02 |
JPS4988894A (de) | 1974-08-24 |
FR2210386A1 (de) | 1974-07-12 |
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