DE2228012C3 - Phthalidester der 6- [D(-)- a Aminophenylacetamido] -penicillansäure und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents

Phthalidester der 6- [D(-)- a Aminophenylacetamido] -penicillansäure und Verfahren zu seiner Herstellung

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DE2228012C3
DE2228012C3 DE2228012A DE2228012A DE2228012C3 DE 2228012 C3 DE2228012 C3 DE 2228012C3 DE 2228012 A DE2228012 A DE 2228012A DE 2228012 A DE2228012 A DE 2228012A DE 2228012 C3 DE2228012 C3 DE 2228012C3
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Description

(H)
in der X eine Aminogruppe, eine in üblicher Weise geschützte Aminogruppe oder eine in eine Aminogruppe überführbare Gruppe ist. umgesetzt, gegebenenfalls die Silylgruppe durch Hydrolyse oder Alkoholyse entfernt und, wenn X keine Aminogruppe ist, X unter sauren oder neutralen Bedingungen in eine solche überführt wird oder
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (V)
(V)
oder deren reaktionsfähige veresterungsfähige Derivate, wobei X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (Vl)
(Vl)
-co — NH S — CH-CH CHj
CII-
I 		C-CHj
I
X		 CO-N
—CH-COOH
oder einem reaktionsfähigen veresterungsfähigen Derivat davon umgesetzt und, wenn X keine Aminogruppe ist, anschließend X unter neutralen oder sauren Bedingungen in eine Aminogruppe überführt wird.
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
6-[D(—J-Ä-AmirtophenylacetamidoJ-periicillansäure (Ampicillin) ist ein in starkem Umfange verwendetes Breitbandantibiotikum. Wenn es jedoch oral verabreicht wird, wird es im Blutkreislauf nur unvollständig absorbiert.
In »J. Med. Chem.«, Vol. 13, Nr. 4 (1970), S. 607 bis 612, wird eine Klasse von Acyloxymethylestern des Ampicillins beschrieben, welche besser als Ampicillin absorbiert
werden,
Die erfindungsgemäßen Ampicjllinester weisen demgegenüber den Vorteil auf, daß sie im Blut des menschlichen Körpers leichter und vollständiger unter Freisetzung des Wirkstoffes Ampicillin hydrolysieren und außerdem weniger toxisch als die bekannten Ester sind.
Unter den nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Säureadditionssalzen ist das Hydrochlorid das bevorzugte Säureadditionssalz, jedoch können auch andere anorganische oder organische Salze hergestellt werden, insbesondere von solchen Säuren, die zur Bildung von Salzen mit der 6-[D(—)-a-Aminophenylacetamido]-penicillansäure selbst verwendet worden sind. Außerdem können andere Penicillansäuresalze, ζ. B. von S^'-Chlor-e'-fluorphenylJ-S-methyl-'t-isoxazolylpenicillin, hergestellt werden.
Der bei dem erfindungsgemäßen Verfahren bei der Reaktionsweise (a) verwendete Ausdruck »Silylderivate« der Phthalidester der 6-Aminopenicillansäure bedeutet ein Reafetionsprodukt zwischen einem 6-Aminopenicillansäure-phthalidester und einem Silylierungsmittel, wie einem Halogentrialkylsilan, Dihalogendialkylsilan, Halogentrialkylsilan, Dihalogendialkoxysilan oder einem entsprechenden Aryl- odtr Aralkylsilan oder Verbindungen wie Hexamethyldisilazan. Im allgemeinen werden Halogentrialkylsilane bevorzugt, insbesondere Trimethylchlorsilan. Die silylierten Derivate der 6-Aminopenicillansäure-phthalidester sind gegen Feuchtigkeit und Hydroxylgruppen aufweisende so Verbindungen außerordentlich empfindlich. Deshalb kann nach der Umsetzung des reaktionsfähigen Derivats der Verbindung II die Silylgruppe des acylierten Zwischenprodukts ckirch Hydrolyse oder Alkoholyse abgespalten werden. r>
Bei der Verbindung II ist der Rest X eine Aminogruppe, eine geschützte Aminogruppe oder eine in eine Aminogruppe überführbare Gruppe.
Beispiele von geschützten Aminogruppen sind die Gruppe NHi, die nach der Acylierung in eine freie -to Aminogruppe durch einfache Neutralisierung überführt werden kann; die gegebenenfalls substituierte Benzyloxycarbonylaminogruppe, die durch katalytische Hydrierung in die Aminogruppe umgewandelt werden kann sowie zahlreiche Reste, die nach der Acylierung ·»> durch schwach saure Hydrolyse in eine Aminogruppe überführt werden können. Im allgemeinen ist eine alkalische Hydrolyse nicht zweckmäßig, da unter alkalischen Bedingungen auch eine Hydrolyse der Phthalidgruppe eintreten kann. >o
Beispiele der Gruppe X, die anschließend durch eine schwach saure Hydrolyse in die Aminogruppe überführt werden können, sind Enamine der allgemeinen Formel III oder deren tautomcre Modifikationen sowie Λ-Hydroxyarylidenreste der allgemeinen Formel IV >r> oderckren tautomere Modifikationen:
R1
// \ R2 C N
I I
R-' C H
\ ■■'
O
(IM)
CH
/ V
C- N
O
(IV)
Bei den Formelbildern III und IV stellen die gestrichelten Linien Wasserstoffbrücken dar. Bei der Formel III ist R1 ein niederer Alkylrest, R2 ein Wasserstoffs torn oder zusammen mit dem Rest R1 ein carbocyclischer Ring und Fl3 ein niederer Alkyl-, niederer Alkoxy- ode oder ein Arylrest Bei der Formel IV bedeutet Z den Rest eines gegebenenfalls substituierten Benzol- oder Naphthalinringes.
Ein Beispiel des Restes X, der nach der Acylierung des Phthalidesters der 6-Aminopenicillansäure mit einem reaktionsfähigen Derivat der allgemeinen Formel Il in die Aminogruppe überführt werden kann, ist die Azidogruppe. In diesem Falle kann die schließliche Umwandlung in die Aminogruppe entweder durch eine kitalytische Hydrierung oder durch eine elektrolytische Reduktion erfolgen.
Die Auswahl des reaktionsfähigen Derivats der allgemeinen Formel II wird natürlich von der chemischen Art des «-Substituenten X beeinflußt Wenn daher X eine säurestabile Gruppe, wie eine protonierte Aminogruppe NHi oder die Azidogruppe ist, ist es häufig zweckmäßig, die Säure II in ein Säurehalogenid zu überführen, z. B. durch Behandeln mit Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid, um das Säurechlorid zu erhalten.
Derartige Mittel sind jedoch zu vermeiden, wenn X eine säurelabile Gruppe vom Typ der allgemeinen Formel III oder IV ist. In diesen Fällen ist es häufig zweckmäßig, von einem gemischten Anhydrid Gebrauch zu machen. Für diesen Zweck besonders vorteilhafte gemischte Anhydride sind die Alkoxyameisensäureanhydride, die zweckmäßigerweise durch Behandeln eines Alkalimetall- oder tertiären Aminsalzes der Säure Il mit einem geeigneten Chlorameisensäurealkylester in einem wasserfreien Medium bei oder unter Raumtemperatur hergestellt werden.
Andere reaktionsfähige N-Acylierungsderivate der Säure II sind die bei der Reaktion in situ mit einem Carbodiimid oder einem Carbonyldiiiridazol gebildeten reaktionsfähigen Zwischenprodukte.
Bei der unmittelbaren Umsetzung der 6-Aminipenicillansäure mit 3-Bromphthalid in Gegenwart einer Base wird der 6-Aminopenicillansäure-phthalidesier nur in mäßiger Ausbeute erhalten, da eine geringe Epimerisierung am Ce-Atom auftritt. Deshalb ist dieses Verfahren nicht voll befriedigend.
Bessere Ausbeuten an den neuen 6-Aminopenicillansäure-phthalidestern kann man durch Umsetzen eines am Stickstoffatom geschützten Derivats der 6-Aminopenicillansäure, z. B. dem Triphenylmethylderivat, mit 3-Bromphthalid und anschließendem Entfernen der Schutzgruppe, z. B. durch schwach saure Hydrolyse, im Falle des Triphenylmethylderivats, erhalten.
Andere am Stickstoffatom geschützte 6-Aminopenicillansäuren sind die ö-Acylaminopenicillansäuren. Verfahren zum Entfernen der 6-Acylseitenketie, z. B. vom Benzylpenicillin und vom Phenoxymethylpenicillin, sind in der GB-PS 11 89 022 beschrieben, wonach allgemein ein Ester der 6-Acylaminopenicillansäure mit PCI5 unter Bildung einer Iminochloridbindung am 6-Amidstickstoffatom und anschließend das Iminochlorid mit einem Alkohol unter Bildung eines Iminoäthers behandelt und dann die Iminobindjng unter Bildung des 6-Aminopenicillansäureesters hydrolysiert wird. Beim erfindungsgemäßen Verfahren ist es möglich, vom Phthalidester des Penicillins G oder Penicillins V, das /. B. durch Umsetzen des Natrium- oder Kaliumsalzes des Penicillins mit 3-Bromphthalid hergestellt werden kann.
auszugehen und die Acylseitenkette abzuspalten, um den Phthalidester der 6-Aminopenicillansäure herzustellen.
Bei der Reaktion (b) des erfindungsgemäßen Verfahrens bedeutet der Ausdruck »reaktionsfähige veresterungsfähige Derivate« in bezug auf die Verbindungen der allgemeinen Formeln V und VI Derivate der Verbindungen V und VI, die beim Reagieren miteinander bei einer Kondensationsreaktion mit der nachstehenden Bildung einer Esierbindung teilnehmen.
Aus der Literatur sind zahlreiche Veresterungsver- xylgruppen bekannt. Zum Beispiel kann die vorgenann-
fahren unter Anwendung der verschiedensten unter- te Veresterungsreaktion dadurch erreicht werden, daß
schiedlichen Kombinationen von reaktionsfähigen ver- eine Verbindung der allgemeinen formel VA
esterungsfähigen Derivaten der Carboxyl- und Hydro-
NH-CH-CH
CO-N —
^CH3
Vh3
CH-CO—O—A
(VA)
in der X die bei der Formel II angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIA
(VIA)
unter Bedingungen umgesetzt wird, die die Eliminierung von Elementen einer Verbindung AB mit der anschließen den Bildung eines Esters der allgemeinen Formel VlI
-CO —NH-CH-CH
CO-N CH-CO-O—C
(VII)
verursacht, und daß, wenn X keine Aminogruppe ist, anschließend diese Gruppe in eine Aminogruppe umgewandelt wird. Hierbei bedeutet A in der Formel VA ein Wasserstoffatom oder ein salzbildendes Ion, wenn B in der Formel VIA eine Hydroxylgruppe, einen Alkylsulfonyloxyrest, einen Arylsulfonyloxyrest oder ein Halogenatom bedeutet, oder A ist ein organischer Acylrest, während B eine Hydroxylgruppe ist.
Es ist klar, daß sich die vorgenannte Verfahren allesamt besonderer Anwendungen von in der Literatur
bekannten Veresterungsverfahren bedienen. Obwohl der Rest X in der Verbindung der allgemeinen Formel V eine freie Aminogruppe sein kann, wird die Umsetzung am bir.ten mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V durchgeführt, in der X eine geschützte Amincpgruppe, vorzugsweise eine Enamingruppe der allgemeinen Formel III, oder eine Gruppe ist, die in eine Aminogruppe überführt werden kann, z. B. die Azidogruppe. In diesen Fällen ist es gewöhnlich einfach, das Natrium- oder Kaliumsalz der am Stickstoffatom
geschützten Verbindung der allgemeinen Formel V mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Vl umzusetzen, in der B ein Halogenatom, insbesondere ein Bromoder Chloratom, ist.
Wenn bei der Umsetzung die Gruppe Λ in der Verbindung der allgemeinen Formel V ein Wasserstoffatom oder ein salzbildendes lon und die Gruppe B in der Verbindung der allgemeinen Formel Vl eine Hydroxylgruppe ist, ist zu vermerken, daß die Hydroxylverbindung der allgemeinen Formel VlB in Wirklichkeit im Gleichgewicht wie folgt vorliegt
HO
HCO
(Vl
Deshalb kann es tatsächlich vorkommen, daß das Isomere der allgemeinen Formel VIII reagiert. Anstatt in diesem Falle die Hydroxylverbindung der allgemeinen Formel VIB anzuwenden, wird die Verwendung des Alkyl- oder Arylsulfonylesters bevorzugt, weil dadurch die Reaktion glatter verläuft. Bei dieser Reaktion ist gewöhnlich die Anwesenheit einer Base erforderlich, um hohe Ausbeuten zu erzielen.
In dem Falle, in dem die Gruppe A in der Verbindung der allgemeinen Formel V ein organischer Acylrest ist, ist es klar, daß die Verbindung V einfach ein gemischtes Anhydrid darstellt, wobei der Acylrest beliebig aus der Vielzahl von aliphatischen oder aromatischen Acylresten ausgewählt sein kann. Im allgemeinen liefern jedoch Alkoxycarbonylreste, z. B. die C2H5OCO-Gruppe. zufriedenstellende Ergebnisse.
Ein anderes reaktionsfähiges veresterungsfähiges Derivat der Verbindung der allgemeinen Formel V ist das Säurehalogenid. insbesondere das Säurechlorid. Diese Verbindung kann mit der Hydroxylverbindung Vl in Liegenwart eines baurebindemitteis reagieren, um den gewünschten Phthalidester gemäß der Erfindung herzustellen.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist gut verträglich und wird vorzugsweise oral verabreicht, gegebenenfalls in Form eines Säureadditionssalzes. Gewöhnlich wird sie in Kombination mit geeigneten pharmakologisch verträglichen Trägermaterialien verabfolgt. In derartigen Zusammensetzungen kann die erfindungsgemäße Verbindung in einer Menge von 1 bis 95 Gewichtsprozent vorliegen, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung. Die Zusammensetzung kann als Pulver zur
Zusammenstellung eines Sirups, als Tabletten, Kapseln oder Pillen oder als beliebige andere übliche Form vorliegen.
Der erfindungsgemäß,1 Ester oder dessen Salze können zweckmäßigerweise in Dcsierungseinheiten verabfolgt werden, die das Äquivalent von 0,025 g bis 1 g 6-[D( —J-nc-AminophenylacetamidoJ-penicillansäure, vorzugsweise das Äquivalent von 0,1 bis 0,7 g dieser Penicillansäure, enthalten. Dosierungseinheiten, die das Äquivalent von 250 mg oder 500 mg der Stamm-Penicillansäure enthalten, können als bevorzugt angesehen werden. Die Tagesdosierungen hängen von der Kondition des Patienten ab, doch sind gewöhnlich I bis 3 g des erfindungsgemäßen Esters, berechnet als Stamm-Penicillansäure, angemessen.
Der erfindungsgemäße 6-[D( — )-«-Aminophenylacetamidoj-penicillansäure-phthalidester wird gut absorhiprt wpnn pr Wjncrhpn und Tieren ογη! verabreicht wird. Im Blutserum wird ein hoher Spiegel an
6-[D( — J-ivAminophenyl-acetamidoJ-penicillansäure erreicht. Seine überraschende Überlegenheit gegenüber Pivampicillin geht aus dem folgenden Vergleichsversuch hervor:
Vergleich der erfinilungsgcmäßen Verbindung und Pivampicillin
CH CO NH
NH, ,;
Π-
CO-OR
Verbindung R =
gemäß Erfindung
Pivampicillin
R = --CH1O · CO · C(CHj)1
(Vgl. .1. Med. Chem . 13. 1970. 607 bis 612).
A. Gewebehydrolysegeschwindigkeiten
Reaktionsgemische: Die Reaktionsgemische bestehen aus Ester in einer Menge entsprechend 5,0 μg/ml Ampicillin in 2% Blut. 0,02% Leberhomogenisat oder 0.05 m Kaliumphosphat-Puffer, pH-Wert 7,4 (Kontrolle). Hinsichtlich der Reinheit der Ester wird keine Korrektur durchgeführt. Die Reaktionsgemische wer den 3,8,15 und 25 Minuten bei 37°C inkubiert. Nach der Inkubation werden die Reaktionsgemische und Kontrollen bioelektrophoretisch untersucht
Hydrolysesystem
Verbindung
Erfindungsgemäße Verbindung Pivampicillin
Ampicillinkonzentration*) (ug/ml)
nach
3 Min. 8 Min. 15 Min. 25 Min. 3 Min. 8 Min.
15 Min. 25 Min.
Phosphatpuffer, pH 7,4
2% menschliches Blut
0,02 % menschliches Blut
*) Theoretisches Maximum = 5 ijg/ml.
<0,5 <0.5 0,9 1,4 <0,5 <0,5
1 A
1 ,T		 1,9 "» Λ
J, H		 <0,5 <0,5
<0,5 0,8 1,4 2,5 <0,5 <0,5
<0,5 0,7
0,8 1,1
0,7 1,0
B. Toxizität
10
Untersuchungen am Menschen hatte ergeben, daß Werte für die Urinausscheidung und die Plasmaspiegel der beiden Verbindungen ähnlich sind, wobei die Plasmamaxima für Ampicillin geringfügig höher liegen.
Vom toxikologischen Standpunkt her wird die V<uriiindung der Erfindung jedoch als wesentlich weniger toxisch angesehen als Pivampicillin. Diese Aussage stützt sich auf einen Vergleich mit Hunden, in dem diesen im einen Fall 13 Wochen lang jede der Verbindungen und im anderen Fall die erfindungsgemäße Verbindung insgesamt 26 Wochen oral verabreicht worden ist. Hunde, denen Pivampicillin verabreicht worden ist, haben 2500, 1000 und 250 mg/kg/Tag erhalten. Der Konditionsverlust und die Brechanfälle sind so stark gewesen, daß aüc hochdosierten Hunde am 24. Tag haben vorzeitig getötet werden müssen. Ferner lsi die Gruppe iiiii lier Dusi» iOOG mg/kg/Täg fiaCii 2 Wochen auf eine Dosis von 750 mg/kg/Tag gesetzt worden. Eine Post-mortem-Untersuchung der hochdosierten Gruppe hat eine Narkose des Magenepithels ergeben. Eine mikroskopische Untersuchung der 75O-mg/kg-/Gruppe nach 13 Wochen hat bei einer Reihe von Hunden geringfügige Veränderungen im Magen ergeben.
Die erfindungsgemäße Verbindung wird Hunden in Dosen von 2000, 750 und 250 mg/kg/Tag verabreicht. Die hochdosierte Gruppe erhält ihre Dosis 24 Tage lang, dann wird die Dosis für den Rest der vorgesehenen 26 V ochen auf die Hälfte reduziert. Bei diesen Hunden erscheint es, im Gegensatz zu Pivampicillin, nicht erforderlich, an dieser Stelle abzubrechen. Darüber hinaus zeigt sich bei einem Abbrechen im Zwischenstadium (nach 13 Wochen) und einer Tötung der Hunde im Endstadium (nach 26 Wochen) keinerlei Anzeichen einer Magen-Darm-Schädigung bei der hohen Dosierung (1000 mg/kg/Tag) im Gegensatz zu Pivampicillin bei einer Dosis von 750 mg/kg/Tag.
Bei wiederholten, I3wöchigen Studien mit Ratten
ίο zeigt sich eine ähnliche Situation. Den Ratten wird während der gesamten Zeitdauer die erfindungsgemäße Verbindung in Dosen von 3000, 1000 und 250 mg/ kg/Tag verabreicht, ohne daß sich ernsthafte nachteilige Wirkungen oder die Forderung ergäben, das Testpro-
1) gramm zu ändern. Andererseits ist es bei einem I3wöchigen Test mit Pivampicillin in Dosen von 2500, 1000 und 250 mg/kg/Tag erforderlich, am 21. Tag die hohe Dosis auf 1500 mg/kg/Tag herunterzusetzen. Eine
IVCiIiV run ι\αιιΐΊΐ u».j(.i uiu^|/i. gi.ni um viiit-i
Überdehnung des Magendarmtraktes durch Blähungen zugrunde.
Daraus kann geschlossen werden, daß Pivampicillin für Ratte und Hund giftiger ist als die erfindungsgemäße Verbindung.
2) Die klinischen Symptome beim Menschen, der Pivampicillin einnimmt, sind Magen-Darm-Beschwerden und Übelkeit, so daß vorgeschlagen worden ist, Pivampicillin zusammen mit einer Mahlzeit oder einem Glas Milch einzunehmen. Freiwillige Testpersonen, die
in die erfindungsgemäße Verbindung oral eingenommen haben, klagen nicht über epigastrische Beschwerden oder Übelkeit.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
(a) 3-Bromphthalidbzw. 3-Brom-l-(3 H)-Isobenzofuranon
10 g (0,075 Mol) Phthalid und N-Bromsuccinimid werden 3 bis 4 Stunden in Gegenwart einer katalytischen Menge von a-Azoiso-butvronitril in 200 ml wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff unter Rückfluß erhitzt. Das Ende der Reaktion zeigt sich durch Verschwinden des N-Bromsuccinimids am Boden des Reaktionsgefäßes und dem Ansammeln von Succinimid an der Oberfläche an. Das Succinimid wird abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck auf 15 bis 20 ml eingeengt. Nach dem Kühlen ii.s Konzentrats und Filtrieren erhält man 13,0 g (81 Prozent der Theorie) rohes 3-Bromphthalid als weiße Kristalle vom F. 75 bis 800C. Nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan gewinnt man 95 Prozent farblose Plättchen vom F. 78 bis 80° C.
NMR-Spektrum in CCI4:
σ = 7,67 (4 H, m, aromatisch),
ο = 7,38 (1 H,s,,Bi,- ).
(b) D(—J-a-Aminobenzylpenicillansäure-phthalidesterhydrochlorid
173 g (0,05 Mol) wasserfreies D(—)-«-Aminobenzylpenicillin und 7,10 ml (1 Äquivalent) Triethylamin werden mit 350 ml Aceton vermischt, das 1 Prozent Wasser enthält Nach 30 Minuten werden 5 g Kaliumcarbonat und 10,65 g (0,05 MoI) 3-Bromphthalid zugegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Nach dem Filtrieren wird das Filtrat unter vermindertem Druck auf etwa 75 ml eingeengt, mit 500 ml Äthylacetat versetzt und die erhaltene Lösung zweimal mit je 100 ml einer 2prozentigen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und anschließend zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen. Dann werden zu der Äthylacetatlösung 15OmI Wasser gegeben. Anschließend wird unter kräftigem Rühren so lange 1 η Salzsäure zugetropft, bis der pH-Wert der wäßrigen Phase 2^ beträgt Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Zu dem klargelben Äthylacetatfiltrat wird
dann so lange Äther zugegeben, bis kein weiterer Niederschlag eines weißen amorphen Feststoffes auftritt. Man erhält 7,8 g (28,8 Prozent). Weitere 0,8 g (3,0 Prozent) erhält man aus der wäßrigen Schicht wie folgt: Zur wäßrigen Schicht werden 750 m! n-Butanol
bo gegeben. Das erhaltene Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, bis das gesamte Wasser entfernt ist Die erhaltene Butanollösung wird in 2000 ml Äther gegossen, wobei sich ein amorpher Niederschlag bildet Gesamtausbeute: 31,8 Prozent
Das IR-Spektrum (KBr) enthält u. a. starke Banden bei
1778 cm-' 1682 cm-· 1500 cm-' 1285 cm-'
1149 cm-' 978cm-i 752 cm-' 697 cm-'
NMR-Spektrum in(CD3)2SO/D2O:
a = 7,88 (4 H, m.Phthalid, aromatisch);
ο = 7,60 (1 H.s,-CO · OCH-);
ο = 7,48 (5/6 H, m, aromatisch);
ο = 5,50 (2 Ii, m,ß- Lactame);
ο = 5,16 (I H,s,λ-Proton);
σ = 4,54 (1 H, s, C3-Proton);
ο = 1,45 (6 H.d.geminale Dimethylgruppen).
Die durch Hydroxylamin- und Cysteinversuche festgestellte Reinheit beträgt 92,4 bzw. 86,5 Prozent.
Analyse WrC24H24O6N3SCI:
Berechnet: C 55,65, H 4,67, N 8,11,
S 6,19, Cl 6,84 Prozent; gefunden: C 54,49, H 4,67, N 7,83,
S 6,20, Cl 5,18 Prozent.
Beispiel 2
6-[L>( H-Aminnphenylacelamidol-penicillansäure-phthalidester-hydrochlorid
Methode
OCH,
pH 2,5
Eine Suspension von 25,18 g (0,05 Mol) feinteiligem Kaliumsalz des Enamin-geschützten Ampicillin I und 10,65 g (0,05 Mol) 3-Bromphthalid werden 24 Stunden in ml eines 1 :2-Gemisches von Aceton/Äth'iacetat umgesetzt Nach dem nitrieren wird die organische Schicht zweimal mit je 250 ml einer 1 n-Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Zugabe von Äther kristallisiert der Enamin-geschützte «-Aminophenylacetamido-penicillansäurephthalidester (II) in 85prozentiger Ausbeute aus.
NMR-Spektrum in (CD3J2SO:
ο =. 7,86 (4 H, m, Phthalid, aromatisch));
ο = 7,60 (1 H, s. CO · O · CH);
α = 7,35 (5 H, s, aromatisch);
σ = 5,30-5,65(3 H, m,ß- Lactame
und*-Proton);
ο = 4,53 (1 H,s,C3-Proton);
ο = 4,50 (1 H,s, ^H);
a = 3,56 (3H1S1O · CH3);
σ = 1,78 (3H1S1CH3^a );
ο = 1,50 (6 H, m.geminale Dimethylgruppen).
Die Enamin-Schutzgruppe wird aus der Verbindung Il dadurch entfernt, daß man IO g dieser Verbindung in einem Gemisch aus 250 ml Wasser und 250 ml Aceton löst und die Lösung 1 Stunde beim pH-Wert von 2,5 kräftig rührt. Das Aceton wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Ester III. der aus der wäßrigen Phase als klebriger gelber Gummi ausgesalzen wird, wird in 200 ml Äthylacetat gelöst und zweimal mit je 200 ml einer 1 n-Natriumbicarbonatlösung und Salzwasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach vorsichtiger Zugabe von etwa 50 ml des getrockneten Esters zu der getrockneten Äthylacetatschicht liefert das Ampicillin-phthalidesterhydrochlorid als feinen weißen amorphen Feststoff in 80prozentiger Ausbeute.
NMR-Spektrum in (CD3)2SO/D2O:
ο = 7,88 (4 H, m, Phthalid, aromatisch);
ο = 7,60 (1 H1S1CO O-CH-);
ο = 7,48 (5/6 H, m, aromatisch);
α = 5,50 (2 H, m,^-Lactame);
σ = 5,16 (1 H, s, α-Proton);
ο = 4,54 (1 H, s, C3-PrOtOn);
ο = 1,45 (6 H1 d.geminale Dimethylgruppen):
Die durch den Hydroxylaminversuch festgestellte Reinheit beträgt 110,3 Prozent.
Im Biochromatogramm tritt ein einziger Fleck bei Rr = 0,85 auf.
Methode 2
250 ml Aceton, 30,5 g Natrium-D(-|-)N-methoxy-carbonylpropen-2-yl-«-aminophenylacetat, 10,9 ml Äthylchlorformiat und 4 bis 6 Tropfen N-Methylmorpholin werden 10 bis 15 Minuten bei -20 bis -300C miteinander verrührt.
Zu dieser Lösung wird auf einmal eine Lösung von 25,4 g 6-Aminopenicillansäure gegeben, die in 50 ml Wasser mit Hilfe von 11,9 g Triethylamin gelöst und dann mit 150 ml Aceton verdünnt und schließlich auf - 20° C gekühlt worden ist
Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten ohne weitere Kühlung gerührt und auf einmal mit einer Lösung von 25 g 3-Bromphthalid in 100 ml Aceton versetzt Danach wird das Rühren 5 Stunden fortgesetzt während die Temperatur allmählich auf 23° C (Raumtemperatur) ansteigt
Das Gemisch wird zunächst klarfiltriert, dann wird unter vermindertem Druck das Aceton entfernt und der Rückstand mit 375 ml Äthylacetat und 200 ml einer 2prozentigen Natriumbicarbonatlösung versetzt Nach einem kurzzeitigen Rühren werden die Phasen getrennt Die organische Schicht wird wiederum mit 200 ml einer 2prozentigen Natriumbicarbqnatlösung gewaschen.
Zu der somit erhaltenen Äthylacetatlösung werden 375 ml Wasser und 60 ml 2 N-Salzsäure gegeben. Dieses Gemisch wird 45 Minuten bei 23°C gerührt. Dann werden 600 ml Petroläther zugegeben. Nach einem kurzzeitigen Rühren läßt man die Phasen sich abirennen, Die organische Schicht wird verworfen unc1
ι die wäßrige Schicht wird über eine geringe Menge Entfärbungskohle filtriert.
Dann wird in ausreichender Menge Natriumchlorid zugegeben, um das Filtrat damit zu sättigen. NaJ,, wenigen Minuten Rühren wird das abgeschiedene öl
ίο einmal mit 400 ml und einmal mit 100 ml Methylendichlorid aufgenommen. Die Extrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck auf etwa 100 ml eingedampft. Dann werden rasch 500 ml Äther zugege-
n ben, mit dem Rückstand verrührt, und der erha'tene Niederschlag wird etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wird abgesaugt, der Rückstand zweimal mit je 50 ml Äther gewaschen und 3 .StiinHpn in einem Zwangsumluftofen bei 35 bis 40°C getrocknet.
2n Das Endprodukt ist mit einer authentischen Probe des
6-[D( —)-«- Aminophenylacetamido]-penicillansäurephthalidesters identisch.
>> Herstellung von Ausgangsprodukten
6-Aminopenicillansäure-phthalidester
Methode 1
Ein Gemisch von 10,8 g (0,05 Mol) 6-Aminopenicillansäure und 6,9 ml (0,05 Mol) Triäthylamin werden 30 Minuten bei Raumtemperatur in 20 ml wasserfreiem Aceton verrührt. Das Gemisch wird auf 0°C gekühlt und auf einmal mit einer Lösung von 10,65 g (0,05 Mol)
i") 3-Bromphthalid in 20 ml wasserfreiem Aceton versetzt. Das erhaltene gelbe Gemisch wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 150 ml wasserfreiem Diäthyläther verdünnt und filtriert. Das klare gelbe Filtrat wird mit 100 m! 1 n-Natriumbicarbonatlösung und 100 ml gesättigter Salzlösung gewaschen. Dann wird eine Lösung von 9,5 g (1 Äquivalent) p-Toluolsultonsaure-mononyürat in 15Ό ml wasserlreiem Aceton zu dem klaren getrockneten gelben Filtrat gegeben. Aus der Lösung kristallisiert sofort epi-6-Amino-penicillan-
■i > säure-phthalid als p-Toluolsulfonatsalz aus.
6-«(trans)-lsomeres
NMR-Spektrum in (CD3J2SO:
so o = 7,84 (4 H, s, Phthalid, aromatisch);
σ = 7.58 (1 H. s, CO · O CH);
σ = 7,30 (4 H, q.Sulfonat, aromatisch);
a = 535 (1 H, d, C5-Pro ton, J = 2 Hz);
σ = 4,89 (1 H, s, C3-PrOtOn);
σ = 4,70 (I H. d, C6-Proton,J = 2 Hz);
σ = 230 (3H1S1CH3);
σ = 1,48 (6 H1 d, geminate Dimethylgruppen).
IR-Spektrum (KBr-Scheibe): Starke Banden bei 1780cm-', 1210cm-', 1170cm-', 1010cm-', 970cm-', 682 cm-' und574 cm-'.
Aus der Mutterlauge wird ein öliger Rückstand erhalten, aus dem eine geringe Menge (etwa 5 Prozent) einer ziemlich reinen Probe des natürlichen cis-lEomeren des e-ArninopenicUiinsäure-phthaiidesters als p-Toluolsiilfonatsalz durch wiederholtes fraktioniertes Kristallisieren des 6-o(trans)-Isomeren aus einem 3 :1-Gemisch von Aceton/Äther erhalten wird.
22 28 012 16
15 Methode 3
6-fl(cis)-Isomeres
NMR-Spektrum in (CD3)2SO:
σ = 7,84 (4 H, s, Phthalid, aromatisch);
ο = 738 (1 H1S1CO · O-CH);
ο = 7,30 (4 H, q, Snlfonat, aromatisch);
σ = 5,50 (1 H.d.Cs-Proton.J = 4 Hz);
a = 5,14 (1 H1Ci1C6-PrOtOn1J = 4 Hz);
σ = 4,68 (1 H, s, C3-Proton);
ο = 2,27 (3H,s,CH3);
ο = 1,53 (6 H, d, geminale Dimethylgruppen).
IR-Spektrum (KBr-Scheibe): Starke Banden bei 1780 cm-', 1210 cm-', 1170 cm-', 1010 cm-',970 cm-', 682 cm -' und 574 cm-'.
Methode 2
Eine Lösung von 9,8 g (0,02 Mol) 6-Tritylaminopenicillansäure in 100 ml wasserfreiem Aceton wird auf 00C gekühlt und mit 2,0 g (0,02 Mol) Triethylamin und anschließend mit 4,1 g (0,02 Mol) 3-Bromphthaiid in 20 ml wasserfreiem Aceton versetzt Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren 2 Stunden auf 00C und anschließend 1 Stunde bei Raumtemperatur gehalten. Das ausgefallene Triäthylammoniumbromid wird abfiltriert. Nach dem Eindampfen des Filtrats wird der Rückstand in 150 ml Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird zweimal mit je 150 ml einer kalten 2prozentigen Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit je 100 ml Eiswasser gewaschen. Die Äthylacetatschicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man weißen amorphen 6-Tritylaminopenicillansäure-phthalidester.
NMR-Speicirum in (CD3)2SO:
ο = 7,4 (20 H, breites Single«
mit kleiner Schulter bei ο = 7,80,
aromatische Protonen
und CO 0-CH-); ο = 4,41 (2 H, m./J-Lactam-Protonen); ο = 4,15 (1 H breites Single«, C3-Proton); ο = 1,38 (6 H, d, geminale Dimethylgruppen).
IR-Spektrum (KBr-Scheibe): Starke Banden bei 1745cm-',980cm-',750cm-'und708cm-1.
5,9 g (0,01 Mol) 6-Tritylaminopenicillansäure-phthalidester in 200 ml Aceton, das 0,2 Prozent Wasser enthält, werden mit 1,9 g (0,01 Mol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat behandelt Nach zweistündigem Stehen bei Raumtemperatur werden 0,25 ml Wasser zugegeben. Die Ausfällung des 6-Aminopenicillansäure-phtha-Iidester-p-toluolsulfonats wird durch langsame Zugabe von 250 ml Petroläther vom Kp. 40 bis 600C erreicht Filtrieren und anschließendes Waschen mit Petroläther hinterläßt das rohe p-ToluolsuIfonatsalz. Eine Probe wird aus Aceton/Diäthyläther mit einer 85prozentigen Wiedergewinnung umkristallisiert.
NMR-Spektrum in (CDj)2SO:
σ = 7,84 (4 H, s, Phthalid, aromatisch);
a = 7,58 (1 H,s,-COO-CH-);
σ - 7,30 (44,9, q, Siilfonat, aromatisch);
σ - 5,50 (1 H, d,ß- Lactame, J = 4 Hz);
σ = 5,14 (1 H,d,j3-Lactam,J = 4 Hz);
ο = 4,68 (1 H,s,C]-Proton);
ο = 2,27 (3H1S1CH3);
ο = 1,53 (6 H, d, geminale Dimethylgruppen).
Benzylpenicillin-phthalidester
20,0 g (10,054 MoI) des Kaliumsalzes des Benzylpenicillins werden in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst Nach dem Kühlen auf 0°C werden der Lösung auf einmal unter Rühren 11,5 g (0,054 Mol) 3-Bromphthalid in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid zugegeben. Man läßt das Reaktionsgemisch auf
ίο Raumtemperatur erwärmen und rührt es weitere 2 Stunden. Das Gemisch wird dann in 600 ml Eiswasser gegossen und kräftig gerührt Der weiße feste Niederschlag wird abgetrennt und gut mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird die Verbindung aus heißem Isopropanol umkristallisiert Man erhält 103 g (415 Prozent) weiße Kristalle vom F. 167 bis 169° C. Das IR-Spektrum in gereinigtem Paraffinöl enthält u.a. starke Banden bei: 1770cm-', 1678cm-', 1524 cm-' und970 cm-'.
NMR-Spektrum in (CDj)2SOZD2O:
a = 7,88 (4 H, m, Phthalid, aromatisch);
σ = 7,61 (IH1SXOO-CH-);
σ = 7,28 (5 H, s, aromatisch);
a = 5,55 (2 H, m, ^-Lactame);
a = 4,55 (1 H, s, C3-Proton):
σ = 3,56 (2H1S1C6H5CH2CO);
σ = 1,53 (6 H, d, geminale Dimethylgruppen).
Die durch den Hydroxylaminversuch festgestellte Reinheit beträgt 109,2 Prozent
11,6 g (0,025 Mol) Benzylpenicillin-phthalidester werden in 250 ml wasserfreiem Methylendichlorid gelöst Nach dem Abkühlen auf — 25°C werden der Lösung 5,60 ml (0,025 Mol) N-Methylmorpholin und anschließend eine Lösung von 6,0 g Phosphorpentachlorid in 150 ml Methylendichlorid während 5 Minuten zugegeben. Es entwickelt sich eine blaßgelbe Farbe. Nach 30minütigem Rühren steigt die Temperatur auf 0°C an. Das Reaktionsgemisch wird wieder auf — 25°C gekühlt und mit 5,60 ml N-Methylmorpholin und wasserfreiem Methanol versetzt wobei ein langsamer aber stetiger Temperaturanstieg auf etwa — 100C erfolgt
Nach einem weiteren zweistündigen Rühren bei —5
bis 00C werden unter lebhaftem Rühren 400 ml Wasser zugegeben, während der pH-Wert des Gemisches mittels verdünnter Natriumhydroxidlösung von 1,2 auf 6,0 eingestellt wird.
Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und durch ein siliconisiertes Papier filtriert.
Dann wird zu der organischen Schicht unter Rühren
eine Lösung von 4,75 g (0,025 Mol) p-Toluolsulfonsäure monohydrat in 100 ml Aceton gegeben. Dann wird
Äther zugefügt, bis sich die Lösung trübt Nach etwa
15stündigem Stehen bei 0°C erhält man 7,0 g weiße
Kristalle von 6-Aminopenicillansäure-prithalidester-p-
toluolsulfonat sowie eine weitere Menge von 2,5 g durch
Einengen des Filtrats. Gesamtausbeute: 93 g (73,4
Prozent).
NMR-Spektrum in (CD3)2SO:
ο = 7,84 (4 H1S, Phthalid, aromatisch); σ = 7,58 (1 H.s, -CO · O-CH-); ο = 7,30 (4 H, s, Sulfonat, aromatisch); σ = 5.50 (1 H,d,0-Lactam, J = 4 Hz); h5 o = 5,14 (1 H.d.fl-Lactam.l = 4 Hz);
a = 4,68 (I H,s,Cj-Proton); ο = 2,27 (3H,s,CH3-); ο = 1.53 (6 H. d. geminale Dimethylgruppen).
909 683/158
Beispiel 3
Ampicillin-phthalidester (I) durch Vereinigung von ö-Aminopenicillansäure-phthalidester mit einem gemischten Enamin-geschützten «-Aminophenylessigsäureanhydrid.
(D)
(D)
CO · OCOOC2H5
6-APS-phthalidester
OCH3
10,4 g 6-Aminopenicillansäure-phthalidester-p-toluolsulfonat werden in 60 ml Äthylacetat suspendiert und 20 Minuten bei Raumtemperatur kräftig mit 135 ml 1 n-Natriumbicarbonatlösung verrührt Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 100 ml Wasser, das 5 ml einer 2prozentigen Natriumbicarbonatlösung enthält, gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei — 15°C aufbewahrt.
5,4 g eines gemischten Anhydrids von Natrium-Di - )N-(1 -methoxycarbonylpropen^-ylJ-Ä-aminophenylacetat in 30 ml Äthylacetat werden durch Zugabe von 2 ml Äthylchlorformiat und 2 Tropfen Pyridin bei -15° C und lOminiitigern Rühren des Reaktionsgemischs bei -15 bis -200C hergestellt. Zu dieser gemischten Anhydridlösung wird die Athylacetatlösung des u-Aminopenicillansäure-phthalidesters gegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten bei — 15°C und dann weitere 45 Minuten ohne weitere Kühlung gerührt.
Dann werden 75 ml Wasser und anschließend 10 ml 2 η-Salzsäure zum Reaktionsgemisch zugegeben und das Ganze 15 Minuten kräftig gerührt. Unter Rühren werden dann langsam 250 ml Petroläther vom Siedebereich 60 bis 800C zugegeben. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit Natriumchlorid gesättigt. Das sich abscheidende Öl wird zweimal mit je 1ÖÖ ml Äthylacetat extrahiert und der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach dem Filtrieren wird die Lösung unter vermindertem Druck auf etwa ein Viertel des Volumens eingeengt und langsam mit etwa 250 ml wasserfreiem Äther versetzt. Das als weißes amorphes Hydrochloridsalz ausfallende Ampicillin-phthalid (4,0 g = 40 Prozent der Theorie) wird abfiltriert und gut mit Äther gewaschen.
Der Hydroxylaminversuch zeigt eine Reinheit von 76,1 Prozent. Die jodometrische Probe zeigt 77,5 Prozent an. Der Chlorgehalt beträgt 7,07 Prozent (theoretisch:6,85 Prozent).
Beispiel 5
18,5 g (0,085 Mol) 6-Aminopenicillansäure und 21 g (0,25 Mol) Natriumbicarbonat werden in 200 ml Wasser und 100 ml Aceton gelöst. Zu der im Eisbad gekühlten Lösung werden 16,6 g (0,085 Mol) «-Azidophenylacetylchlorid, das mit 10 ml wasserfreiem Aceton verdünnt
V) ist, gegeben. Die Temperatur wird auf 0 bis 5° C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden gerührt.
Durch Zugabe von gesättigter Natriumbicarbonatlösung wird der pH-Wert der Mischung auf 7,5 eingestellt.
Nach zweimaligem Waschen mit Diäthyläther wird die Reaktionslösung mit verdünnter Salzsäure auf pH 2 angesäuert und mit Äther extrahiert. Die freies Penicillin enthaltende Ätherlösung wird zweimal mit Wasser gewaschen und dann mit 50 ml einer 1 n-Kali-
M umbicarbonatlösung extrahiert. Nach dem Gefriertrocknen werden 29,4 g (= 84 Prozent Ausbeute) Kaliumsalz des a-Azidobenzylpenicillins als weißes Pulver erhalten. 21,53 g (0,05 Mol) Kaliumsalz des «-Azidobenzylpeni-
<i5 cillins werden in 250 ml Methylendichlorid und 100 ml Aceton dispergiert. Das Gemisch wird auf — 5°C abgekühlt. Zu der gerührten Suspension werden tropfenweise 5,13 g (0,048 Mol) Äthylchlorformiat und
19 20
anschließend eine katalytische Menge Pyridin gegeben. Druck auf ein geringes Volumen eingeengt Nach dem
Das Gemisch wird 30 Minuten bei -5°C gerührt Gefriertrocknen erhält man den rohen Phthalidester des
Zu dem Reaktionsgemisch werden dann 6,5 g (0,05 «-Azidobenzylpenicillins.
Mol) o-Phthalaldehydsäure gegeben. Nach wenigen Die katalytische Hydrierung des rohen Phthalidesters
Minuten wird das Kühlbad entfernt und die Temperatur 5 des «-Azidobenzylpenicillins ergibt den Phthalidester
auf Raumtemperatur ansteigen gelassen. Die Reaktion des «-Aminobenzylpenicillins, der sich nach dem
wird weitere 3 Stunden unter konstantem Rühren chromatographischen Reinigen als identisch mit der
fortgesetzt Dann wird das Reaktionsgemisch filtriert authentischen gemäß dem Verfahren des Beispiels 2
und das Filtrat durch Eindampfen unter vermindertem hergestellten Probe erweist

Claims (2)

Patentansprüche;
1. Phthalidester der 6-[D(—)-»-Aminophenylacetamido]-penicillansäure der Formel (I) und dessen Säureadditionssalze
(D)
CH- CO — NH- CH- CH
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise
(a) ein 6-Aminopenicillansäure-Phthalidester oder dessen Silylderivat mit einem reaktionsfähigen N-Acylierungsderivat des (D)-Isomers einer Verbindung der allgemeinen Formel (I I)
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Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1377661A (en) * 1971-06-05 1974-12-18 Yamanouchi Pharma Co Ltd Oxofuryl ester derivatives of penicillin and cephalosporin
GB1364672A (en) * 1971-06-09 1974-08-29 Beecham Group Ltd Penicillins
GB1450043A (en) * 1972-09-08 1976-09-22 Beecham Group Ltd Penicillins
US4092476A (en) * 1974-02-21 1978-05-30 Beecham Group Limited Phthalidyl esters of 7-[(α amino, 2 substituted acetamido)-3-(heterocyclic-thio methyl)]cephalosporins
US4115646A (en) * 1975-02-22 1978-09-19 Beecham Group Limited Process for preparing 7-aminocephalosporanic acid derivatives
GB1565656A (en) * 1975-12-13 1980-04-23 Beecham Group Ltd Preparation of substituted penicillin acid esters
NZ189945A (en) * 1978-04-01 1981-04-24 Beecham Group Ltd Ampicillin phthalidyl ester naphthalene 2-sulphonate also pharmaceutical compositions
US4206218A (en) * 1978-08-31 1980-06-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phthalidyl esters of the acetone adduct of epicillin
EP0014651B1 (de) * 1979-02-05 1982-08-04 Sanofi S.A. Talampicillin 2-Methoxyphenoxyacetat, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende Arzneimittel
DE3001590A1 (de) * 1980-01-11 1981-07-23 E.R. Squibb & Sons, Inc., 08540 Princeton, N.J. Phthalidylester des aceton-addukts von epicillin und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4340539A (en) * 1980-01-21 1982-07-20 Bristol-Myers Company Derivatives of 6-bromo penicillanic acid
IT1130969B (it) * 1980-03-14 1986-06-18 Dob Far Spa Esteri della cefapirina,loro sali e procedimento per il loro ottenimento
CA1212105A (en) 1980-04-30 1986-09-30 Shoji Ikeda Ampicillin esters and production thereof
IT1190897B (it) * 1982-06-29 1988-02-24 Opos Biochimica Srl Procedimento per la preparazione dell'estere 1-etossicarbonilossietilico dell'acido 6-(d(-)-alfa aminoalfa fenilacetamido)-penicillanico
GB2157284B (en) * 1984-04-11 1987-11-04 Leo Pharm Prod Ltd 6-b-halopenicillanic acid salts
IT1180207B (it) * 1984-07-30 1987-09-23 Istituto Biochimico Italiano Procedimento per la preparazione, con resa e purezza elevate, di antibiotici beta-lattamici
US4675210A (en) * 1984-10-10 1987-06-23 Hercules Incorporated Maleic modified butene copolymers for adhering polypropylene
JPH01148353A (ja) * 1987-12-02 1989-06-09 Sadami Ujima 遠心脱水機
US5695473A (en) * 1994-07-27 1997-12-09 Sims Deltec, Inc. Occlusion detection system for an infusion pump
US6818787B2 (en) * 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7186855B2 (en) * 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7232924B2 (en) * 2001-06-11 2007-06-19 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs
IL159300A0 (en) 2001-06-11 2004-06-01 Xenoport Inc Prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof
US8048917B2 (en) * 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
WO2005019163A2 (en) * 2003-08-20 2005-03-03 Xenoport, Inc. Acyloxyalkyl carbamate prodrugs, methods of synthesis and use
EP2354120A1 (de) 2003-08-20 2011-08-10 XenoPort, Inc. Synthese von Acyloxyalkylcarbamat-Prodrugs und Zwischenprodukten davon
CN102429882B (zh) 2004-11-04 2015-03-25 什诺波特有限公司 加巴喷丁前体药物持续释放口服剂型
AU2006262386B2 (en) * 2005-06-20 2012-02-02 Xenoport, Inc. Acyloxyalkyl carbamate prodrugs of tranexamic acid, methods of synthesis and use
WO2011028234A1 (en) * 2009-09-04 2011-03-10 Xenoport, Inc. Uses of acyloxyalkyl carbamate prodrugs of tranexamic acid
US20110184060A1 (en) * 2010-01-22 2011-07-28 Xenoport, Inc. Oral dosage forms having a high loading of a tranexamic acid prodrug

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2985648A (en) * 1958-10-06 1961-05-23 Doyle Frank Peter Alpha-aminobenzylpenicillins
US3652546A (en) * 1965-07-22 1972-03-28 Bristol Myers Co Esters of 6-aminopenicillanic acid
GB1175590A (en) * 1967-08-09 1969-12-23 Beecham Group Ltd Therapeutic Compositions
US3697507A (en) * 1968-09-26 1972-10-10 Leo Pharm Prod Ltd Esters of {60 -aminobenzylpenicillin
FR2020209A1 (en) * 1968-10-09 1970-07-10 Sarath Antibiotic acylxymethyl 7-(alpha-amino-alpha-phenyl- - acetamido)-3-methyl-delta-3-cephem-4-carboxylates
GB1234426A (de) * 1968-10-23 1971-06-03
IE34019B1 (en) * 1969-03-18 1975-01-08 Leo Pharm Prod Ltd New semi-synthetic penicillin esters
BE754141A (fr) * 1969-08-04 1971-02-01 Pfizer Esters d'alpha-carboxyarylmethyl penicillines
BE758782A (fr) * 1969-11-11 1971-05-10 Leo Pharm Prod Ltd Nouveaux derives d'acide 6-amidino penicillanique leur procede de preparation et leurs applications comme antibiotiques
US3726861A (en) * 1971-06-03 1973-04-10 American Home Prod Ureido derivatives of 6-aminopenicillanic acid saccharimide
GB1377661A (en) * 1971-06-05 1974-12-18 Yamanouchi Pharma Co Ltd Oxofuryl ester derivatives of penicillin and cephalosporin
GB1364672A (en) * 1971-06-09 1974-08-29 Beecham Group Ltd Penicillins

Also Published As

Publication number Publication date
US3919196A (en) 1975-11-11
IE36461L (en) 1972-12-09
FR2140617B1 (de) 1976-07-02
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CY861A (en) 1976-12-17
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SU578887A3 (ru) 1977-10-30
BE784698A (fr) 1972-12-11
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NL7207626A (de) 1972-12-12
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YU36377B (en) 1983-06-30
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IL47578A (en) 1975-12-31
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ES431086A1 (es) 1976-11-01
JPS5253887A (en) 1977-04-30
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SE432102B (sv) 1984-03-19
KE2632A (en) 1976-06-11
CA1131620A (en) 1982-09-14
JPS6021593B2 (ja) 1985-05-28

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