DE2309100C2 - N-Acylierte Aminophenolätherderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Formulierung zur Behandlung von Leberegelinfektionen bei Säugern - Google Patents

Description

darstellt, worin m für die Zahl O oder 1 steht und X³, X³ und X⁴, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stehen, und A die Gruppe -0-Y-O- darstellt, worin Y für die Gruppe -C0-(W)_n-(C0)_p-, η für die Zahl O oder I, ρ für die Zahl O oder 1 und W für einen linearen, unsubstltulerten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Cyclohexylrest oder einen Benzolrest stehen,
- oder die Gruppe

-C₂H₃-O-C₂H₃-X X¹

und mindestens einer der Reste R² und R³ die Gruppe R⁵CO bzw. R⁶CO, worin X und X¹ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stehen.

2. Bls[/M4-N,N-diacetylamlnophenoxy)-äthyI]-äther.

3. Verfahren zur Herstellung der N-acyllerten Aminophenolätherderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III

Aiko

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

B— L— O^fV-N — CO — D

(IV)

die in situ aus einer Verbindung der allgemeinen Formel III und einer Verbindung der allgemeinen Formel II

B-L-B

(Π)

hergestellt worden Ist. in einem flüssigen Medium umsetzt, worin Alk ein Alkallmetall, D den Rest R oder R¹ und E den Rest R^! oder R^!. B ein reaktionsfähiges nukleophlles Atom oder eine reaktionsfähige nukleophile Gruppe bedeuten und die Reste R, R¹, R^J, R^J und L die In Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

4. Pharmazeutische Formulierung zur Behandlung von Leberegellnfektlonen bei Säugern, enthaltend ein N-acyllertes Amlnophenolälherderlvat nach Anspruch 1 Im Gemisch mit einem Inerten Träger In einer für die orale Verabreichung geeigneten Form.

Die Erfindung betrifft neue N-acyllerte Aminophenolätherderivate mit einer hohen Aktivität gegenüber

Leberegelinfektionen bei Säugern, Insbesondere gegenüber Infektionen durch Würmer der Species Fasciola, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie als Wirkstoff enthaltende pharmazeutische Formulierungen zur Behandlung von Leberegelinfektionen bei Säugern.

Tiere Infizieren sich mit Leberegeln, wenn sie Futter aufnehmen, das mit enzystierten Formen von Cercariae, einem Zwischenstadium im Lebenszyklus des Leberegels, verunreinigt äst. Die Cercariae treten an den Zysten in dem Darm des Wirtes auf, durchdringen die Darmwand und wandern zur Leber. Zu diesem Zeitpunkt sind sie mikroskopisch klein, wachsen aber bei ihrer Wanderung um das Leberparenchym. Dabei verursachen sie eine beträchtliche Zerstörung des Lebergewebes, und dies kann zum Syndrom der akuten Fascioliasis führen, die normalerweise den Tod des Wirtes zur Folge hat, wenn kräftige Infektionen vorliegen. Überlebt das Tier, erreichen die Egel möglicherweise die Gallengänge, wo sie zu ausgewachsenen Würmern heranreifen. Das Vorliegen einer massiven Infektion in den GallengSngen führt zum Syndrom der chronischen Fascioliasis, die eine schwere, entkräftende Krankheit des Wirtes 1st.

Mit den bisher bekannten Arzneimitteln gegen Leberegel konnten nur ausgewachsene oder halb-ausgewachsene Würmer abgetötet werden, während die nicht ausgereiften Würmer, die noch größere Schäden verursachen, gegenüber diesen Arzneimitteln reslstent sind.

Aufgabe der Erfindung war es daher. Wirkstoffe zu finden, mit deren Hilfe es möglich Ist, Leberegel wirksam zu bekämpfen. Insbesondere wenn sie In Foim voa nicht ausgereiften Würmern vorliegen.

Es wurde nun gefunden, daß dlesj Aufgabe gelöst werden kann mit neuen N-acyllerten Amlnophenolätherderlvaten der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel (I), die eine hohe Aktivität gegenüber Leberegelinfektionen bei Säugern, insbesondere gegen Infektionen durch Würmer der Species Fasciola, aufweisen.

Gegenstand der Erfindung sind neue N-acyllerte Aminophenolätherderivate der allgemeinen Formel

— CO —R¹ (D

worin bedeuten:

R und R¹, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlen- ^o

Stoffatomen,
R² und R^J, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff oder Methyl oder die Gruppe R⁵CO bzw.

R⁶CO, worin die Reste R⁵ und R' jeweils eine gesättigte allphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 4

Kohlenstoffatomen darstellen, und
L - entweder die Gruppe -Z-A-Z-, worin Z die Gruppe

-CH-CH-(CHL-X² X³ X⁴

darstellt, worin m für die Zahl 0 oder 1 steht und X², X^!, und X\ die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stehen, und A die Gruppe -O-Y-O- darstellt, worin Y für die Gruppe -CO-(W)_n-(CO),-, η für die Zahl 0 oder 1, ρ für die Zahl 0 oder 1 und W für einen linearen, unsubstltulerten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Cyclohexylrest oder einen Benzolrest stehen,

- oder die Gruppe

-C₂H₃-O-C₂H₃-

X X¹ so

und mindestens einer der Reste R² und R³ die Gruppe R⁵CO bzw. R⁶CO, worin X und X' gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stehen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I weisen eine außergewöhnlich hohe Aktivität gegenüber Leberegelinfektionen bei Säugern, insbesondere gegenüber Infektionen durch Würmer der Species Fasciola auf. Wie entsprechende Versuche gezeigt haben, sind sie wirksam gegen experimentelle Infektionen von Fasciola glgantlca bei Mäusen und Fasciola hepatica bei Ratten und Wiederkäuern, Insbesondere Schafen. Wie aus den weiter unten folgenden Beispielen hervorgeht, 1st es durch Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen möglich, Fasciola hepatica bei Schafen mit einer Erfolgsquote von 100% zu bekämpfen.

Als besonders wirksame Verbindung hat sich In diesem Zusammenhang Bts[/J-(4-N,N-dlacetylaminophenoxy)-äthyl]-äther erwiesen.

Wenn die Reste R, R¹, R⁵ und R⁶ eine gesättigte allphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen darstellen, kann diese eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe oder eine cyclische Gruppe, beispielsweise eine Cycloalkylgruppe, sein. Vorzugswelse handelt es sich dabei um eine lineare (n-) Alkylgruppe.

Bevorzugte Gruppen für L sind

CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-,
CH-CH₂-O-CH₂-CH—.
CH₃ CH₃

CH₂-CH-O-CH-CH₂—und

-CH₂-CH₂-A-CH₂-CH₂-,

worin A die oben angegebene Bedeutung hat.

Die oben definierte Gruppe Y kann, wenn W einen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen darstellt, unverzweigt oder verzweigt sein.

Wenn W ein ungesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen 1st, kann dieser unverzweigt oder verzweigt sein und w<Mst vorzugsweise eine ähtylenische Bindung auf.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße N-acllerte Amlnophenolätherderlvate sind solche der vorstehend

M angegebenen allgemeinen Formel I, ,lOrin R und R¹ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder

eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder eine Methylgruppe und L die Gruppe -Z-A-Z- darstellen, worin Z und A wie oben definiert sind.

Eine weitere Klasse von besonders bevorzugten N-acylierten Aminophenolätherderlvaten der Erfindung sind solche der allgemeinen Formel I, worin L die Gruppe

-C₂H₃-O-C₂H₃-X X¹

worin X und X¹ die oben angegebenen Bedeutungen haben, darstellt und wenigstens einer der Reste R² und R³

die Gruppe R⁵CO oder R⁶CO, worin R⁵ und R*¹ die oben angegebenen Bedeutungen haben, darstellt.
Eine dritte bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen N-acyllerten Aminophenolätherderlvaten sind solche

der allgmelnen Formel I, worin R und R' gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R² und R^J gleich oder verschieden sind und jeweils Wasser-

stoff oder Methyl bedeuten und L die Gruppe -A-Z-A- darstellt. In der Z und A wie oben definiert sind.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen N-acylierten Aminophenolätherderlvaten sind solche

der allgemeinen Formel 1, worin R und R' gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R² und R¹ gleich sind und die Gruppen R^SCO oder R⁶CO darstellen, worin die Reste R⁵ und R⁶ jeweils eine gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen und L die Gruppe

—C₂H₃ — O — C₂H₃—

X Χ'

darstellt, worin X und X' gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder Methyl bedeuten.

Da die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I wirksam sind gegen Leberegelinfektionen bei Säugetleren. Insbesondere gegen Infektionen durch Fasclola glgantlca bei Mäusen, Infektionen durch Fasciola hepatica bei Ratten und Wiederkäuern, speziell bei Schafen, können sie als Wirkstoff In entsprechenden pharmazeutlsehen Formulierungen zur Behandlung von Leberegelinfektionen bei Säugern verwendet werden.

Gegenstand der Erfindung sind daher auch pharmazeutische Formulierungen zur Behandlung von Leberegel-Infektionen bei Säugern, die ein N-acllertes Aminophenolätherderivat der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel (1) Im Gemisch mit einem inerien Träger In einer für die orale Verabreichung geeigneten Form enthal-

Der Prozentsatz der Abtötung von Leberegeln durch eine Verbindung der Formel (I) hängt natürlich von der verwendeten Dosis ab. Es wurde festgestellt, daß bei oraler Verabreichung bei Schafen, die mit Fasclola hepatica infiziert sind, eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel (I) Im Bereich von 40 bis 2OC mg pro kg Körpergewicht liegt.

Einer Dosis einer Verbindung der allgemeinen Formel I kann eine zweite Dosis innerhalb etwa 4 Wochen folgen, jedoch wird aus praktischen Erwägungen diese Verabreichung wahrscheinlich nach etwa 5 bis 8 Wochen notwendig werden, vor allem bei sehr leichten Leberegelinfektionen. Weil bei der Außenhaltung damit gerechnet werden muß, daß sich die Tiere kontinuierlich wieder anstecken, 1st es In der Praxis besonders vorteilhaft, diese Dosen während der entsprechenden Befallzelt regelmäßig In Zeitabständen von etwa 4 bis 8 Wochen zu

''■· wiederholen.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel I kann zur Behandlung von Leberegelinfektionen bei Säugern, einschließlich F. hepatica bei Wiederkäuern, einschließlich Schafen verwendet werden. Die Verbindung wird vorzugsweise oral mit einer Dosis zwischen 40 und 200 mg pro kg Körpergewicht verabfolgt.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel I kann ais solche verabreicht werden, jedoch geschieht die Verwendung vorzugsweise In Form einer pharmazeutischen Formulierung, die zusätzlich noch übliche Träger- und Hllfsstoffe enthält. Die bevorzugten Formulierungen sind zur oralen Verabreichung geeignet, wobei sie 5 bis 95 Gewichtsprozent einer Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten. Wenn die erfindungsgemäße Verbindung als solche verabreicht wird, geschieht dies vorzugsweise In Form eines Pulvers. s

Die Verabreichung des Wirkstoffs In einer pharmazeutischen Formulierung kann in Fcrm von Tabletten, Kapseln, Kachetten, als Pulver oder Granulat oder als Lösung oder Suspension In wässerig-flüssiger, nlchtwässerlg-flüssiger oder in einer flüssigen Wasser-In-Öl-Emulslon erfolgen. Der Wirkstoff kann ebenso als Arzneikugel (Bolus), Latwerge oder Paste In der Nahrung oder In einem Nahrungszusatz für den Wirt, in Pellets, Salzlecken oder Blocklecken, die besonders für große Tiere, wie Schafe, geeignet sind, dargeboten werden.

Die Formulierungen können nach Irgendeinem, dem Fachmann bekannten pharmazeutischen Verfahren hergestellt werden. Tabletten enthalten zweckmäßigerweise 0,5 bis 4,0 g Wirkstoff. Granulate können Tieren in einem Inerten flüssigen Träger oder in Kachetten oder Kapsein von Hart- oder Weichgelatine, vorzugsweise mit einer Flüssigkeit oder einem pulverisierten festen Streckmittel, oder In einer Suspension auf Wasser- oder Ölbasis verabfolgt werden. Ein disperglerbares oder netzbares Pulver kann dadurch hergestellt werden, daß man den feinverteilten Wirkstoff mit einem Netzmittel mischt und dann dem Wirt das Pulver als Suspension oder Dispersion In Wasser verabfolgt. Diese Formulierungen enthalten vorzugsweise etwa 15 bis 85 Gewichtsprozent Wirkstoff. Eine Paste kann In einem flüssigen Streckmittel, das den Wirkstoff suspendiert, formuliert werden. Ein Steif- oder Eindickmittel kann zusammen mit einem Netzmittel und einem Anfeuchter zugegeben werden, wenn das Verdünnungsmittel Wasser Ist. Der Wirkstoff kann etwa 25 bis 80 Gewichtsprozent dieser Pastenformulierung ausmachen; wenn jedoch die geringeren Konzentrationen verwendet werden, sollte ausreichend Steif- oder EindickmKtei zugegeben werden, um die gewünschte Viskosität zu erreichen.

Die Suspensionen des Wirkstoffs in einem Inerten flüssigen Träger haben Im wesentlichen die gleiche Zusammensetzung wie die Pasten, jedoch eine geringere Viskosität. Sie können unter Verwendung von Wasser oder einem anderen Inerten Verdünnungsmittel als flüssigen Träger zusammen nilt einem Dlspergier- oder Netzmitte! formuliert werden. Weitere Bestandteile, wie Elndlck-, Geiler- und Suspendlermittel können ebenso eingebracht werden. In Abhängigkeit von der Konzentration der anderen Bestandteile können diese Formulierungen etwa 5 bis 50 Gewichtsprozent Wirkstoff enthalten.

In Futtermittelzusätzen Ist der Wirkstoff im allgemeinen im Verhältnis zu den zusätzlichen Bestandteilen in großen Mengen vorhanden, und die Zusätze können entweder unmittelbar oder nach einem dazwischenliegenden Mischen oder Verdünnen verwendet werden. Zu Beispielen von zusätzlichen Bestandteilen für solche Formulierungen gehören feste oral aufnehmbare Träger wie Maismehl, Attapulgitton, Sojamenl, Weizenkiele, Sojaflocken, verdauliche Pflanzenmaterlalien und Fermentationsrückstände. Der Wirkstoff wird gewöhnlich in einen oder mehrere zusätzliche Bestandteile eingebracht und einheitlich durch Mahlen, Trommeln oder Rühren mit herkömmlichen Vorrichtungen gemischt. Formulierungen, die etwa 1 bis 90 Gew.-% Wirkstoff enthalten, sind besonders zur Zugabe zu Futtermitteln geeignet, um eine Konzentration zu erreichen, die man zur · Kontrolle von Infektionen durch den Weg über Futtermittel zu erreichen wünscht.

Eine Verbindung der Formel (I) kann entweder allein als alleiniges Behandlungsmittel bei einer Leberegelin fektion oder zusammen mit anderen Substanzen, wie sie auf diesem technischen Gebiet üblich sind, verabreicht werden, die hinsichtlich ihrer Wirksamkeit ergänzend oder zusätzlich wirken. Dabei kann es sich um in pharmazeutischen Formulierungen übliche Zusätze oder um zusätzliche antihelmintisch wirksame Stoffe handeln die gegen andere Parasiten, wie Cestoden (Bandwürmer) oder Nematoden wirksam sind. Zu solchen Substanzen gehören beispielsweise Phenothiazine, Plperazlnderivate, beispielsweise die Cltrat-, Adipat- oder Phosphatsalze, und Organophosphorverbindungen, Benzimidazol-Wurmmlttel, N.N-DialkyM-alkoxy-.z-naphthamidln-Wurmmittel und polyhalogenierte Benzanilld-Wurmmittel.

Eine besonders bevorzugte Kombination enthält eine Verbindung der allgemeinen Formel I und Oxyclozanld, vorzugsweise In einem Verhältnis von 40 bis 100 mg/kg bzw. 2,5 bis 15 mg/kg oder weniger.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach einem, einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildenden Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III

Aiko

N —CO —D

(ffl) 55

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

E B—L-O

N —CO —D

die in situ aus einer Verbindung der allgemeinen Formel III und einer Verbindung der allgemeinen Formel II B-L-B (II)

hergestellt worden Ist, In einem flüssigen Medium umsetzt, worin Alk ein Alkallmetall, D den Rest R oder R' und E den Rest R² oder R³, B ein reaktionsfähiges nukleophiles Atom oder eine reaktionsfähige nukleophile Gruppe bedeuten und die Reste R, R¹, R², R¹ und L die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können aber auch nach Irgendeinem anderen bekannten Verfahren, wie es zur Herstellung von Verbindungen ähnlicher chemischer Struktur geeignet 1st, hergestellt werden.

So können die Verbindungen dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

B-L-B (II)

worin B ein reaktionsfähiges nukleophiles Atom oder Gruppe ist und L die In der Formel I definierte Bedeutung hat, mit einem Alkallmetallsalz eines p-Hydroxyacylanlllds der Formel III

Aiko—< >-N —CO —D (III)

worin »Alk« zweckmäßigerweise Kalium oder Natrium 1st und D = R oder R' und E = R² oder R³, wie oben in der Formel (I) erläutert ist, umsetzt. In der Formel (II) 1st B vorzugsweise ein Halogenatom, beispielsweise Chlor, Brom oder Jod oder p-Toluolsulfonyloxy, wobei jedoch andere Alkansulfonyloxy-, Arylsulfonyloxy- oder Aralkylsulfonyloxygruppen ebenso statt dessen verwendet werden können. Die Reaktion wird In einem flüssigen Medium durchgeführt, das vorzugsweise eine polare Flüssigkeit ist und das zweckmäßigerweise ein gegebenenfalls wäßriges Alkanol sein kann und gegebenenfalls ein Nledrlgalkanol, beispielsweise Methanol, Äthanol oder Isopropanol ist oder Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Dimethylformamid, Dimethylacetamld, N-Methyl-2-pyrrolidon oder Gemische der vorgenannten Verbindungen sein kann. Wenn B Chlor 1st, wird bevorzugt, eine geringe Menge Kaliumiodid in das Reaktionsgemisch einzubringen. Die Reaktionspartner sind vorzugsweise in einem etwa 2:1-Molarverhältnis der Verbindungen der Formel (III) bzw. (II) vorhanden, wobei jedoch ein leichter Überschuß einer Verbindung der Formel (III) zweckmäßigerweise verwendet wird. Die Reaktionspartner können miteinander unter einer inerten Atmosphäre, beispielsweise Stickstoff, bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemische erhitzt werden.

Es ist darauf hinzuweisen, daß die Verbindungen der Formel (I), die am zweckmäßigsten nach diesem Verfahren hergestellt werden, solche sind, worin R = R¹ und R² = R³ 1st.
Es ist natürlich darauf hinzuweisen, daß Im Laufe der oben angegebenen Reaktion die Verbindung der Formel

(IV) als Übergangszwischenprodukt gebildet wird

B— L— O—<f \—N —CO —D

(IV),

worin B, L, E und D die oben angegebene Bedeutung haben und das natürlich eine Verbindung der Formel (I) ab Inito dadurch hergestellt werden kann, daß man eine Verbindung der Formel (IV) mit etwa einer äquimolaren Menge der Verbindung der Formel (III) unter den voraus beschriebenen Bedingungen umsetzt. Es Ist weiter darauf hinzuweisen, daß die Verbindungen der Formel (I), worin R sich von R¹ und R² von R³ unterscheiden, vorzugsweise auf diese Weise hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel (III), wie oben angegeben, können gegebenenfalls In situ aus dem entsprechenden Phenol unter Verwendung solcher basischer Reagentlen wie Natriumhydrid, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, einem Alkallmetallalkoxld, beispielsweise Kallum-tert-butoxld, Natrlumäthoxid, Natrlummethoxld oder einem Gemisch eines Alkalimetallcarbonate und eines aliphatischen Ketons, beispielsweise Kaliumcarbonat und Aceton gebildet werden.

Die Verbindungen der Formel (Π können ebenso durch Acylierung eines Amins der Forme! (V)

O—L—O-< >-N—T² (V)

hergestellt werden, worin L die in der Formel (I) definierte Bedeutung hat und wenigstens eine der T¹-, T²-, T³- und T⁴-Gruppen Wasserstoff ist oder andernfalls T' und T² jeweils die Gruppe M-CO- sind, worin M, je nach Eignung, R oder R¹, wie in Formel (I) definiert, 1st und T³ und T⁴ = R² bzw. R³, wie in Formel (I) definiert , sind.

Die Acylierung kann mitteis bekannter Verfahren und zweckmäßigerweise in einem polaren oder nicht polaren flüssigen Medium durchgeführt werden, wobei dessen Beschaffenheit von dem verwendeten Acyllerungs- <<> mittel abhängig ist. Sofern die Säure verwendet wird, wird es bevorzugt, die Reaktionspartner In einem Säureüberschuß zu erhitzen. Wenn man ein Säureanhydrid verwendet, kann Wasser, ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, ein halogenierter allphatlscher Kohlenwasserstoff wie Chloroform, ein Äther wie Dioxan oder ein Überschuß des Säureanhydrids als flüssiges Medium verwendet werden.

Ein aromatischer Kohlenwasserstoff oder ein Äther kann ebenso als flüssiges Medium verwendet werden, wenn ein Säurechlorid als Reaktionspartner ausgewählt wird, sofern die Reaktion In der wahlweisen Gegenwart einer tertiären organischen Base bewirkt werden kann. Ein Ähter, ein aromatischer Kohlenwasserstoff oder ein halogenlerter aliphatlscher Kohlenwasserstoff kann ebenso als flüssiges Medium verwendet werden, wenn ein Keten. als Acyllerungsmlttel verwendet wird. Das Medium kann ein Überschuß des oben angegebenen Acyllerungsmlttels, dessen Menge durch die Reaktionsgleichung bestimmt wird, sein, wenn man beispielsweise einen Alkylester verwendet. Die Formamidoderlvate, d. h. die Verbindungen der Formel (I), worin einer oder mehrere der Reste R, R' R⁵ und R^b Wasserstoff sind, werden vorzugsweise unter Verwendung von Ameisensäure hergestellt, die Im Überschuß als Lösungsmittel vorliegen kann.

Die Verbindungen der Formel (I), worin L -Z-A-Z-, wie oben definiert, ist, können ebenso dadurch hergestellt werden, daß man in einem flüssigen Medium eine Verbindung der Formel (VI)

B-G-B (VI),

worin B die in Formel (II) definierte Bedeutung hat und G der Teil der Gruppe A, wie in Formel (I) definiert, ist, der die beiden endständigen Sauerstoffatome der Gruppe miteinander verbindet, mit einer Verbindung der Formel (VII)

E
Ρ—Ο—Ζ—Ο—<ζ~\—N —CO —D (VII)

umsetzt, worin D und E die In Formel (III) definierte Bedeutung haben, Z die in Formel (1) definiert? Bedeutung hat und P entweder Wasserstoff oder ein Alkalimetall, zweckmäßigerweise Kalium oder Natrium ist. Die Reaktionspartner sind vorzugsweise In einem etwa 2: 1-Molarverhältnis der Verbindungen der Formel (VII) bzw. (VI) vorhanden, obgleich ein leichter Überschuß der Verbindung der Formel (VII) zweckmäßigerweise verwendet wird, und die Reaktion wird vorzugsweise unter einer Inerten Atmosphäre, wie Stickstoff, bewirkt.

Wenn P Wasserstoff ist. Ist das flüssige Medium wünschenswerterweise eine aprotische Flüssigkeit, wie Toluol, die vorzugsweise wasserfrei ist. Eine geeignete Base, entweder löslich wie eine tertiäre organische Base (zum Beispiel Triäthyiamin) oder unlöslich wie ein anorganischer Protonenakzeptor (zum Beispiel Calclumcarbonat) Ist zweckmäßigerweise in dem Reaktionsgemisch vorhanden, besonders dann, wenn die Säure HB (wobei B die oben definierte Bedeutung hat) eine starke Säure Ist.

Der Begriff der Formel B, wie oben definiert, umfaßt die Hydroxygruppe und Alkoxygruppen mit vorzugsweise I bis 4 Kohlenstoffatomen. Wenn B eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe ist, wird die Reaktion Vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen In Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators bewirkt und nicht polare aprotische Flüssigkelten werden als Reaktionsmedium bevorzugt. Wenn B eine Hydroxygruppe Ist, wird ein Lösungsmittel, das mit Wasser ein Azeotrop bildet, beispielsweise Benzol oder Toluol, insbesondere bevorzugt.

Wenn P ein Alkallmetall ist, ist das flüssige Medium vorzugsweise eine polare Flüssigkeit, die zweckmäßiger- *o weise ein sekundäres oder tertiäres Alkanol, vorzugsweise nicht wäßrig, ist, wie Isopropanol oder t-Butanol, oder es kann Dlmethylsulfoxid, Sulfolan, Dimethylformamid, Dlmethylacetamld, N-Methyl-2-pyrrolldon oder deren Gemische sein.

Es ist darauf hinzuweisen, daß die Verbindungen der Formel (I) die am zweckmäßigsten durch die Umsetzung der Verbindungen der Formel (VI) mit Verbindungen der Formel (VII) hergestellt werden, diejenigen sind, worin R = R' und R² = R^! Ist.

Es ist natürlich darauf hinzuweisen, daß beim Ablauf der Reaktion die Verbindung der Formel (VIII) als Übergangszwischenprodukt gebildet werden kann

E

B—G—O—Z—O—<^ \— N — CO — D (VIII),

worin B, D, E, G und Z die oben definierte Bedeutung haben, und daß natürlich eine Verbindung der Formel (I) ab initio dadurch hergestellt werden kann, daß man eine Verbindung der Formel (VII) mit etwa einer äquimolaren Menge der Verbindung der Formel (VIII) unter den voraus beschriebenen Bedingungen umsetzt. Es ist weiter darauf hinzuweisen, daß die Verbindungen der Formel (I), worin R von R' und R² von R³ verschieden sind, vorzugsweise In dieser Weise hergestellt werden, ebenso wie solche Verbindungen der Formel (I), worin A mit dem Rest des Moleküls durch eine Ester- oder eine Ätherbindung verbunden ist.

Die Verbindungen der Formel (VII), wie oben angegeben, worin P ein Alkalimetall ist, können gegebenenfalls In situ aus den entsprechenden Verbindungen, worin P Wasserstoff Ist, hergestellt werden, wozu man solche basische Reagentlen wie Natriumhydrid, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, ein Alkalimetallalkoxid, beispielsweise Kallum-tert-butoxid, Natriumäthoxld, Natriummethoxid oder ein Gemisch eines Alkallmetallcarbonats und eines aliphatischen Ketons, beispielsweise von Kaliumcarbonat und Aceton, verwendet.

Die Verbindungen Im Rahmen der allgemeinen Formel (I), worin eine oder mehrere der Gruppen. R, R¹, R⁵ und R¹" gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen sind, die durch eine Amino-, N-Alkylamlno- oder Ν,Ν-Dlalkylamlnogruppe substituiert sind, können ebenso dadurch hergestellt werden, daß man Ammoniak

oder ein primäres oder sekunäres Alkylamln, je nach Eignung, mit der entsprechenden Halogen-substltulerten Verbindung umsetzt, und diese letztere selbst kann aus dem AmIn der Formel (V) durch Halogenacylierung hergestellt werden, wozu man beispielsweise ein halogensubstituiertes Monocarbonsäurehalogenld wie Monochloracetylchlorid verwendet.

Verbindungen, wie oben Im Rahmen der allgemeinen Formel (I) definiert, die Säureadditionssalze bilden, können als üolche Isoliert werden oder als deren Base, und sie können gegebenenfalls, je nach Eignung, zu der Base, zu einem Säureadditionssalz derselben oder zu dem Salz einer anderen Säure nach an sich bekannten Verfahren umgewandelt werden.
Die vorliegende Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1
Herstellung von Bls-(4-acetamldophenoxyäthyl)-succ!nat

Eine Lösung von p-2-Hydroxyäthoxyacetanilid (19,5 g) In trockenem tert-Butanol (250 ml) wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur unter Rühren hergestellt. Während etwa 10 Minuten wurde Kallum-tert-butoxld (11,4 g) zugegeben, und nach etwa 1 Stunde wurde eine Lösung von Succinyichiorid (7,9 g) in trockenem Benzol (80 ml) In einem langsamen Strom, zur Hälfte in etwa 3 Minuten, der Rest tropfenweise nach etwa 5 Minuten warten, da sich die Lösung sofort erwärmt hatte, zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht stehen lassen und dann zu destilliertem Wasser (500 ml) zugegeben und filtriert. Im Filterkolben fällte sich ein dickes Material wegen der Verdampfung des Benzols aus. Dieses Material wurde mit dem abfiltrltrten Feststoff auf den Buchner-Trichter gegeben und das Gemisch mit Wasser und dann mit verdünnter Natrlumcarbonatlösung gewaschen, wodurch die Farbe aufgehellt und etwas zur Verfestigung beigetragen wurde. Nach Waschen mit Wasser wurde der Feststoff aus Pyrldin-Wasser (etwa 200 ml heißem Pyrldln zur Lösung des Materials, danach mit

-Σ etwa 200 ml Wasser) gewaschen. Nach etwa 2stündlgem Belassen bei Raumtemperatur wurde e!n nahezu weißer Feststoff aus der dunklen Mutterlauge abfiltriert; Schmelzpunkt 182 bis 184,2⁰C, der In M Natriumcarbonat unlöslich war. Die Mutterlauge wurde über Nacht bei 4° C gehalten, wodurch man eine zweite Ausbeute bei einem Schmelzpunkt von 180,2 bis 181,4° C erhielt, die In der Farbe dunkler war. Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisieren aus Pyridln-Wasser hergestellt; Schmelzpunkt 185 bis 186,1⁰C.

Analyse für die Bruttoformel C₂₄H₂₈N₂O₈, M. W. 472,48:
errechnet %: 61,00O, 5,97 H, 5,93 N
gefunden V 60,95 O, 5,91 H. 5,90 N.

Beispiel 2

Herstellung von Bis-(4-acetamidophenoxyäthyl)-carbonat

Zu einer Lösung von 27 g (nominal 5,4 g Phosgen) 20%igem Phosgen in Toluol in einem Dreihalsrundbodenkolben, den man In Eis kühlt und unter Stickstoff rührt, wurde so gut wie möglich eine Suspension von p-2-Hydroxyäthoxyacetanilld (19,6 g) und Trläthylamin (14 g) In getrocknetem Toluol (120 ml) unter Verwendung

eines Drahtes, um die Feststoffe durch den Sperrhahn zu stoßen, zugegeben. Die Zugabe dauerte etwa V₂ Stunde, wobei die Innentemperatur bei 10° C gehalten wurde. Trockenes Pyridin (25 ml) wurde verwendet, um die verbleibenden Feststoffe in die Masse hlneinzuwaschen, und das Gemisch wurde weitere 2 Stunden gerührt, während sich viel gelber Niederschlag bildete. Nach dieser Zelt wurde 28%iges Ammoniakwasser (13 g) ziemlich schnell zugegeben, um verbliebenes Phosgen zu zerstören, ohne daß dadurch eine nachteilige Reaktion eintritt.

Wasser (100 ml) wurde unter Rühren zugegeben und das Gemisch weitere 5 Minuten gerührt, dann filtriert. Der Feststoff (Schmelzpunkt 177 bis 183° C) wurde aus Äthanol-Wasser umkristallisiert; Schmelzpunkt 193,5 bis 196,5⁰C. Dieser wurde dann In siedendem 95%igem Äthanol (etwa 1 1) gelöst, filtriert und Wasser (etwa 2 1) bis zur einsetzenden Trübung zugegeben. Nach 4 Tagen wurde ein gelblicher Feststoff abfiltriert und eine Probe bei 100°C/0,01 Torr zu Analysezwecken abfiltriert. Schmelzpunkt 198,6 bis 199,4⁰C (luftgetrocknet).

Analyse für die Bruttoformel C₂IH₂₄N₂O₇, M. W. 416,44:
errechnet %: 60,56 O, 5,81 H, 6,73 N
gefunden %: 60,56 O, 5,82 H, 7,20 N.

Die in den Beispielen 1 und 2 verwendete Ausgangsverbindung p-2-Hydroxyäthoxyacetanllld wurde wie folgt hergestellt:

Herstellung von p-2-Hydroxyäthoxyacetanllid

Verfahren (a): Zu einer Lösung von Kalium-tert-butoxld (336 g, 3 Mol) in Äthanol/tert-Butanol (2: 1) (1,5 1) unter Stickstoff einer Schlämme von p-Acetamidophenol (470 g, 3,1 Mol) In Äthanol (250 ml) zugegeben. Die Lösung des Phenols war leicht exotherm und dauerte etwa 20 Minuten. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und 2-Chloräthanol (241,5 g, 3 Mol) In Äthanol (200 ml) tropfenweise unter Rühren zugegeben. Nach Zugabe des gesamten 2-Ch!oräthanol wurde das Gemisch gerade unter die Rückflußtemperatur erhitzt und bei dieser Temperatur über Nacht gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert, solange es heiß war (um Kaliumchlorid zu entfernen), und nach Kühlen des Flltrats in Eis kristallisierte eine erste

Ausbeute des Produkts aus. Nach Sammeln dieser Ausbeute wurde das Flltrat auf die Hälfte seines Volumens reduziert, in Eis geritzt und eLie zweite Ausbeute erhalten; Schmelzpunkt 119 bis 120° C. Das Produkt wurde aus 95%igem Äthanol oder aus Äthanol-Wasser umkristallisiert; eine analytische Probe wurde durch Umkristallisieren aus 959bigern Äthanol hergestellt; Schmelzpunkt 119 bis 120° C. ■*■

Analyse für die Bruttoformel C₁₀Hi₂NC₃, M. W. 195,21:

errechnet %: 61,52 0, 6,69 H, 7,15 N

gefunden %: 61,57 0, 6,65 H, 7,15 N.

Verfahren (b): Natrium (4,8 g, 0,2 Mol) in eiwa 1 g Stücken wurde zu Äthanol (400 ml) unter Stickstoff zügegeben, wobei die erhaltene exotherme Reaktion gesteuert wurde. Wenn das gesamte Natrium gelöst war, wurde eine Anschlämmung von p-Acetamidophenol (30,2 g, 0,2 Mol) in Äthanol (50 ml) zugegeben, wobei diese Zugabe nicht merklich exotherm war. 2-Chloräthanol (16,2 g, 0,2 Mol) In Äthanol (10 ml) wurde dann tropfenweise zugegeben und das Gemisch dann über Nacht erhitzt. Das Natriumchlorid, das sich ausgefällt hatte, wurde abfiltriert, das Flltrat auf dem Da.-r.pfbad bei einem Wasserpumpendruck konzentriert und das erhaltene is Öl mit Ähter gewaschen. Die dicke Rückstandsflüssigkeit wurde, nachdem man sie über Nacht stehen Heß, bei -2O⁰C auskristallisiert; Schmelzpunkt 118° C.

Beispiel 3

Herstellung von Bls-(4-acetamldophenoxyäthyl)-az.elat

Bei einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 1 wurde Bls-(4-acetamidophenoxyäthyl)-azelat durch Umsetzung von p-2-Hydroxyäthoxyacetanl!id und Azelaoylchlorld hergestellt. Das Produkt wurde aus einem tert-Butanol/Hexan-Gemisch umkristallisiert; Schmelzpunkt 93,8 bis 94,8" C ,Halbhydrat).

Analyse für die Bruttoformel C₂₉H₃₈N₂O₈ · V₂H₂O, M. W. (wasserfrei) 452.61 errechnet 9b: 62,98 O, 7,00 H, 4,73 N
gefunden %: 63,13 0, 7,13 H, 5,08 N.

Beispiel 4
Herstellung von Bls-(4-acetamIdophenoxypropyl)-succinat

Nach einem ähnlichen Verfahren wie im Belsple! 1 'c-achrrtcr. v. ·= :e bis-(4-Aceiamidophenoxypropyl)-succinat durch Umsetzung von p-3-HydroxypropoxyacetanlHd und Succlnylchlorid hergestellt. Das Produkt wurde aus einem tert-Butanol/n-Hexan-Gemisch umkrlstailisiert; Schmelzpunkt 175,5 bis 17-^,5"C.

Analyse für die Bruttoformel C₂₆H₃₂N₂O₈, M. W. 500.53

errechnet %: 62,38 O, 6,44 H, 5,60 N gefunden %: 62,40 O, 6,75 H, 5,44 N.

Beispiel 5
Herstellung von Bls-(4-acetamldophenoxyäthyl)-transcyclohexan-l,4-dlcarboxylat

Führt man Im wesentlichen das Verfahren von Beispiel 1 durch, so wurde Bls-(4-acetamidophenoxyäthyD-trans-cyelohexan-l,4-dlcarboxy]at durch die Umsetzung von p-2-Hydroxyäthoxyacetanilid und trans-Cyclohexan-I,4-dicarbonylchlorld hergestellt Das Produkt wurde aus Pyrldln/Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt 182,5⁰Cm wobei der Schmelzpunkt nach nochmaligem Verfestigen 202 bis 202,5⁰C betrug.

Analyse für die Bruttoformel C₂₈H₃₄N₂O₈
errechnet %: 63,86 0, 6,51 H, 5,32 N
gefunden %: 63,63 O, 6,50 H, 5,08 N.

Beispiel 6
Herstellung von Bls-(4-acetamldophenoxyäthyl)-terephthalat

Man führt Im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 duTc^u und stellt Bls-(4-acetamldophen- ω oxyäthyO-terephthalat durch Umsetzung von p-2-Hydroxyäthoxyacetanllid und Terephthaloylchlorid her. Das Produkt wufdf aus Pyrldln umkristalllslert; Schmelzpunkt 259 bis 262⁰C.

Analyse für die Bruttoformel C₂₈H₂₅N₂O₈

errechnet 9b: 64,60 O, 5,42 H, 5,38 N «

gefundene: 64,910, 5,57 H. 5,76 N.

Beispiel 7
Herstellung von Bls-[/?-(4-N,N-dlacetylamlnophenoxy)-äthyl]-äther

Ein Gemisch von Bls-[/S-(4-acetam!dophenoxy)-äthyl]-äiher (8,1 g) und Essigsäureanhydrid (40 ml) Heß man bei Raumtemperatur fber Nacht stehen. Es wurde dann am Rückfluß 6 Stunden erhitzt und in Wasser (1 1) gegossen. Die Kristallisation des Öles, das sich abtrennt, wurde durch Trlturleren in Gegenwart von Tetrachlorkohlenstoff eingeleitet. Der erhaltene Feststoff wurde aus einem Aceton/Hexan-Gemlsch umkrlstslllslert. Das Produkt, das nygroskopisch ist, wenn es mit dem Umkrlstalllsatlonslösungsmlttel angefeuchtet ist, wurde bei 50° C un'-er reduziertem Druck getrocknet; Schmelzpunkt 91 bis 92° C.

Analyse für die Bruttoformel 024H₂₅N errechnet %: 63,14 O, 6,19 H, gefunden %: 63,43 O, 6,43 H,

6,14 N 5,98 N.

Beispiel 8

Eine Reihe von erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen wurde wie nachfolgend angegeben hergestellt, wobei in allen Fällen als Wirkstoff die erfindungsgemäße Verbindung (a) Bls-(4-acetamldophenoxyäthyD-succinat verwendet wurde.

A) Wäßrige Suspensionen

	% Gew./Gew.	20,00	40,00	50,00
erfindungsgemäße Verbindung (a)	5,0
(Wirkstoff)		1,50	1,00	1,00
Bentonit (Gelierungsmittel)	2,5	1,00	1,00	1,00
Dispergiermittel	1,0	1,00	1,00	1,00
Natriumbenzoat (Puffer)	1,0	76,50	57,00	47.00
Wasser	90,5	100,00	100,00	100.00
	100,0

Der Bentonit wurde in etwas Wasser dlsperglert, das Dispergiermittel und Natriumbenzoat zugegeben, und zuletzt wurde der fein verteilte Wirkstoff zugegeben und mit Wasser aufgefüllt. Das Ganze wurde so lange gemischt, bis es einheitlich war.

Bentonit 1st ein kolloidaler Ton, der überwiegend aus Montmorlllonit, Al₂OiHSIO₂H₂O besteht, und bei dem Dispergiermittel handelt es sich um das Dinatrlumsalz des Kondensationsprodukts von Naphthalinsulfonsäure und Formaldehyd.

B) Pasten auf Ölbasls

Zwei Reihen von Formulierungen wurden wie nachfolgend hergestellt, wobei In der einen Reihe die erflnd.-gemäße Verbindung (a) Bls(4-acetamldophenoxyäthyl)-succlnat und in der anderen Reihe die Verbindung (b) Bls-[/J-(4-N,N-diacetylam!nophenoxy-äthyl]äther als Wirkstoff verwendet wurde.

% Gew./Gew.

China Ton (festes Streckmittel) Mineralöl (Verdünnungsmittel) Benton (Bindickmittel) Denaturierter Brennspiritus erfindungsgemäße Verbindung (a) bzw. (b) (Wirkstoff)

Dei Benton wurde dem Mineralöl zugegeben und 15 Minuten kräftig gerührt, wonach der Brennspirltüs zugegeben und das Ganze weitere 30 Minuten gerührt wurde. Der fein gemahlene Wirkstoff wurde dann zugegeben und das Ganze so lange gemischt, bis es einheitlich war. Sofern China-Ton als Bestandteil verwendet wurde, wurde er gleichzeitig wie die Verbindung der Formel (1) zugegeben.

Benton Ist ein kanonischer Bentonit, der mit einer quarlemären Ammoniumbase substituiert Ist.

30,00	—	—	—
48,75	36,25	46,75	51,00
2,50	2,75	2,50	3,00
0,75	1,00	0,75	1,00
20,00	60,00	50,00	45,00
100,00	100,00	100,00	100,00

10

C) Pasten auf Wasserbasis

Eine Reihe von Formulierungen wurde, wie nachfolgend angegeben, hergestellt, wobei in allen FäUen die erfindungsgemäße Verbindung (a) Bis-(4-acetamldophenoxyäthyl)-succlnat verwendet wurde.

	% Cew./Gew.	55,00	60,00	45,00	—
erfindungsgemäße Verbindung (a) (Wirkstoff)	23,0	0,50	0,45	0,55	22,00
Xanthenharz (Suspendiermittel)	0,5		5,00	32,45
adsorptionsfähiges S1O3 (Verdünnungsmittel)	18,3	20,00	18,00	100,00
Glyzerin (Anfeuchter)	23,0	24,50	16,55
Wasser	35,2	100,00	100,00
	100,0

Das Xanthenharz wurde in Wasser gelöst, die anderen Bestandteile hineingegeben und das Ganze so lange gemischt, bis es einheitlich war.
Das Suspendlermittel Xanthenharz ist ein lineares Polysaccharid mit hohem Molekulargewicht.

D) Pasten

Zwei Reihen von Formulierungen wurden, wie nachfolgend angegeben, hergestellt, wobei In der einen Reihe die erfindungsgemäße Verbindung (a) Bls-M-acetamldophenoxyäthyO-succlnat und in der anderen Reihe die Verbindung (b) Bls-[/!-(4-N,N-dlacetyIaminophenoxy)-äthyl]äther als Wirkstoff verwendet wurde.

	% Gew.	/Gew.	-	50,0	60,0	20,0
erfindungsgemäße Verbindung (a)	50,0	60,0	100,0
bzw. (b) (Wirkstoff)				50,0	40,0	45,0
Polyäthylenglykol 400	40,0	32,0	-	-	5,0
Polyäthylenglykol 4000	10,0	8,0	-	-	30,0
China Ton (festes Streckmittel)	-	100,0	100,0	100,0
	100,0

Die beiden Glykole wurden zusammen oder das einzelne Glykol, sofern allein verwendet, erhitzt, und nach Bildung eines einheitlichen Gemischs wurde der fein gemahlene Wirkstoff (zusammen mit China-Ton, sofern verwendet) zugegeben und das Gemisch gerührt, bis eine Paste mit einheitlicher Konsistenz erhalten wurde.

E) Öl-In-Wasser-Emulsionspasten

Eine Reihe von Formulierungen wurde, wie nachfolgend angegeben, hergestellt, wobei In allen Fällen die erfindungsgemäße Verbindung (a) Bls-(4-acetamldophenoxyäthyl)-succlnat als Wirkstoff verwendet wurde.

	Vo Gew./Gew.	50,0
erfindungsgemäße Verbindung (a) (Wirkstoff)	5,00	5,0
Emulgiermittel	6,25	20,0
Mineralöl (Verdünnungsmittel)	25,00	25.0
Wasser	31,25	-
China Ton (festes Streckmittel)	17,50

100,00

100,0

Das Emulgiermittel wurde in dem Mineralöl bei 60° C gelöst, und diese Lösung gab man dann unter kräftigem Rühren zu Wasser, ebenso bei 60°C. Das Rühren wurde so lange fortgesetzt, bis die Emulsion auf 25 bis 30° C abgekühlt war. Bei dieser Temperatur wurde der fein gemahlene Wirkstoff (und der China-Ton, sofern verwendet) zugegeben und das Ganze so lange gemischt, bis eine einheitliche Paste erhalten wurde.

F) Benetzbare Pulver

Zwei Reihen von Formulierungen wurden, wie nachfolgend angegeben, hergestellt, wobei in der einen Reihe die erfindungsgemäße Verbindung (a) Bls-(4-acetamldophenoxyäthyl)-succlnat und in der anderen Reihe die Verbindung (b) Bis-[/?-(4-N,N-dlacely]aminophenoxy)-äthyl]äther verwendet wurde.

% Gew./Gew.

erfindungsgemäße Verbindung (a) bzw. (b) 85,0 20,0

SiO₂ (Streckmittel) 1,0 24,0

Dispergiermittel 2,0 2,0

Natriumsalz von alkylierter Naphthalinsulfonsäure 0,2 0,2

(Netzmittel)

Hydroxyäthylcellulose (Suspendiermittel) 1,7 2,8

Natriumsulfat (Suspensiermittel) 10,1 51,0

100,0 100,0

Die rohen Materialien wurden unter Bildung eines Pulvers einheitlicher Konsistenz zusammengemischt.

G) Weitere Formulierungen

Zwei Reihen von je drei Arten Formulierungen wurden, wie nachfolgend angegeben, hergestellt, wobei in der einen Reihe die erfindungsgemäße Verbindung (a) Bls-(4-acetamidophenoxyäthyl)-succlnat und in der anderen Reihe die Verbindung (b) Bis-[/f-(4-N,N-diacetylamlnophenoxy)äthyl]-äther verwendet wurde.

ex) Tabletten

1. erf.-gem. Verbindung (a) bzw. (b) 2000 me

2. Stärke B. P. _m J 3. Povidon B. P. C. _{50 m}°

4. Magneslumstearat B. P. 25 mg

Ziffer 1 und die Hälfte der Menge von Ziffer 2 wurden mit einer Lösung von Ziffer 3 In 50%!gem wäßrigem Äthanol granuliert und getrocknet. Der Rest der Ziffer 2 und Ziffer 4 wurden zugegeben und das Ganze gemischt. Die erhaltenen Granulate wurden dann In einer geeignet geformten Tablettlermaschine gepreßt.

β) Futtervorgemische

erf.-gem. Verbind, (a) bzw. (b) 1% Gew./Gew. 80% Gew./Gew.

Futter auf Getrelbebasis 99% Gew./Gew. 20% Gew./Gew.

Die beiden Materialien wurden zur Bildung eines Vorgemlschs einheitlicher Konsistenz gemischt.

γ) Pellets

erf.-gem. Verbind, (a) bzw. (b) 1%· Gew./Gew. 80% Gew./Gew.

Getreidebasis 99% Gew./Gew. 20% Gew./Gew.

Die beiden Bestandteile wurden gemischt, und dann wurde das Gemisch mittels irgendeiner herkömmlichen Futterpelletlerungsanlage geformt.

Beispiel 9
Die erflndungsgem. Formulierungen wurden wie folgt getestet:

I) Behandlung von Fasciola hepatlca

Ein Cheviot-Schaf, etwa 8 Monate alt, wurde experimentell mit F. hepatlca durch orale Verabfolgung von 80 Metacercariae in Wasser unter Verwendung einer Tränkflas^he infiziert. Drei Wochen nach der Infektion wurde <* dem Schaf eine einzige orale Dosis von Bis-(4-acetamldophenoxyäthyl)-succlnat In einer Menge von 85 mg/kg, errechnet nach dem Körpergewicht am Tage vor der Behandlung, verabfolgt. Die fein pulverisierte Verbindung wurde durch die Tränkflasche als wäßrige Suspension verabfolgt, wobei man dem Wirkstoff ein wenig Netzmittel zugab.

5''₂ Wochen nach der Infektion wurde das Schaf geschlachtet. Die Prüfung der Leber zeigte das Vorliegen von 4 F. hepatlca im Vergleich zu 41 des Kontrolltlers. Der Prozentsatz des Freiseins von F. hcpailca In dem behandelten Tier war daher 92,5%.

II) Behandlung von Fasciola hepatica

Ein Chevlot-Schaf von etwa 9 Monaten wurde experimentell mit F. hepatlca durch orale Verabfolgung In der gleichen Weise, wie unter (I) erläutert, mit 100 Metacercarlae Infiziert. Drei Wochen nach der Infektion wurde dem Schaf, wie vorstehend unter (I) angegeben, eine einzige Dosis von Bls-[/!-(4-N,N-dlacetylaminophenoxy)-äthyl]-äther In einer Menge von 100 mg/kg verabfolgt.

Acht Wochen nach der Infektion wurde das Schaf geschlachtet. Die Prüfung der Leber zeigte keine F. hepatica Im Vergleich zu 45, del bei dem Kontrolltier gefunden wurden. Das behandelte Tier war somit zu 100% frei von F. hepatlca.

Auch die anderen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), In denen R und R¹ H oder C|_4-Alkyl bedeuten, haben eine vergleichbare Wirkung, da eine Unstetigkeit Im Verhalten der beanspruchten homologen Reihe von N-acyllerte-n Amiriophenoiätherderlvaten der Formel (ί) nicht fesigesteiil wurde.

Da bisher keine Verbindungen mit vergleichbarer Aktivität bekannt sind, 1st es mit den erfindungsgemäßen Verbindungen erstmals möglich, Leberegelinfektionen wirksam zu behandeln, die bisher nicht oder nur unzureichend behandelt werden konnten.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. N-Acyllerte Aminophenolätherderivate der allgemeinen Formel I
R² R³

R—CO-N-^ V-O-L—O—<f \—N-CO—R¹

worin bedeuten:

R und R¹, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

R² und R³, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff oder Methyl oder die Gruppe R⁵CO bzw. R⁶CO, worin die Reste R⁵ und R⁶ jeweils eine gesättigte aliphatlsche Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, und

L - entweder die Gruppe -Z-A-Z-, worin Z die Gruppe

-CH-CH-(CH)_n,-

', I₁ ι

X 2 -yj γ4