DE2816694A1 - Neue 5(6)-substituierte benzimidazolcarbamate, ihre herstellung und verwendung - Google Patents

Neue 5(6)-substituierte benzimidazolcarbamate, ihre herstellung und verwendung

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DE2816694A1
DE2816694A1 DE19782816694 DE2816694A DE2816694A1 DE 2816694 A1 DE2816694 A1 DE 2816694A1 DE 19782816694 DE19782816694 DE 19782816694 DE 2816694 A DE2816694 A DE 2816694A DE 2816694 A1 DE2816694 A1 DE 2816694A1
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methylcarbamate
benzimidazole
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nitroaniline
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    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D235/32—Benzimidazole-2-carbamic acids, unsubstituted or substituted; Esters thereof; Thio-analogues thereof

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue, in der 5(6)-Stellung substituierte Benzimidazolcarbamate; sie bezieht sich insbesondere auf neue 5(6)-substituierte Benzimidazolcarbamate, auf ihr Herstellungsverfahren und ihre l/eriuendung in geeigneten Formulierungen zur Bekämpfung von Darm-, Lungen- und Leberparasiten, insbesondere Helminthen, bei Tieren.
Die 5-(6)-substituierten Benzimidazole und ihre anthelmintische Wirkung sind bekannt (vgl. z.B. die DOSS 2 029 637 und 2 164 690, die franz. PSS 1 556 824 und 2 052 988 und die US PSS 3 010 und 3 915 986).
Einige dieser Verbindungen sind z.B. als Albendazole, Oxybendazqle und Parbendazole von der Firma Smith Kline Co., als Phenbendazole von der Firma Hoechst, als Oxfendazole von der Firma Syntex, als Cambendazole und Thiabendazole von der Firma Merck und als Mebendazole von der Firma Jassen in den Handel gekommen.
309343/0863
2316694
Ziel der vorliegenden Erfindung sind nun neue 5(6)-substituierte Benzimidazolcarbamate der allgemeinen Formel:
CCl =CH-(CH -CH ) -CH -X (D
— NH-COOCH.
(D
in iUBlcher X = S oder SO ist und
π einen Wert von 0, 1 oder 2 hat.
Die Benzimidazolcarbamate der allgemeinen Formel (i), insbesondere solche, in welchen η = 0 oder 1 und X=S und SO, haben eine teilu/eise den bekannten Verbindungen überlegene anthelmintische Wirkung gegen gastrointestinale Helminthen gezeigt. Weiter haben sie eine Wirksamkeit gegen Lungenhelminthen gezeigt, die in Verbindungen, in denen der Substituent in der 5(6)-Stellung eine direkt durch Schwefel oder Sauerstoff gebundene Alkyl- oder Phenylgruppe oder eine CO Gruppe am Benzimidazolring ist, nicht oder nur äuQerst selten oder schu/ach vorhanden ist; vgl. Tabelle I.
Die erfindungsgemäßen neuen Benzimidaz.olcarbamate können nach den folgenden Reaktionen hergestellt werden, wobei R für die CCl2=CH(CH2-CH2)n-CH2- Gruppe steht:
809843/0863
COPY
28 Ί 6694
NH,
ι)[ηΓΝ02
-T-NH „
+ CH-CONHBr ■;
NH.Br , 4
3, [O
SCN -R
NH,
SCH ^C-NH-COOCH
ΝΗ2+|
"3
SR
SR
-■> R-S-,
-NH-COOCH.
H CO-O-OH
5) R-Sn
•Nv
•NH-COOCH +
> NH-COOCH ·■
COOH
R 809843/0863
Die Reaktionen 1 und 2 können ohne Isolieren des gebildeten p-Brom-o-nitroanilins erfolgen. Die Reduktion des Sulfocyanates von o-Nitroanilin mit NaBH. führt unmittelbar zum Alkalisalz des Mercaptans, das direkt mit dem Dichloralkylenhalogenid umgesetzt wird. 4-Dichloralkylennitroanilin wird mit Natriumhydrosulfit zum entsprechenden Phenylendiamin umgesetzt; dann wird letzteres mit 1,3-Bis-dimethaxycarboxyl-S-methylisa thioharnstoff zum 5(6)-substituierten Benzimidazolcarbamat umgesetzt, das nach Oxidation mit m-Chlorperbenzoesäure zum Sulfoxid führt; ugl. Reaktion 5.
Die gegenüber Benzimidazolcarbamaten empfindlichen Helmintheninfektionen sind im wesentlichen die intestinalen Infektionen bei Nut2tieren υαη hoher wirtschaftlicher Bedeutung. Die meisten Produkte sind auch gegen Helmentiheninfektionen der Lunge und Leber wirksam.
Zu den wirksamsten Verbindungen gehören:
5(6)-/(3,3-Dichlorprop-2-en-1-yl)-thio7-benzimidazol-2-methylcarbamat; F. 200-2020C; weißer Feststoff
Analyse ber.: C 43,38 H 3,34 N 12,65 % gef.: C 43,36 H 3,32 N 12,58 %
laut Dünnschichtchromatographie rein.
-^/?, 3-Dichlorprop-2-en-1-yl7~sulfoxid des Benzimidazol-2-methylcarbamats; F. 28O0C. u.Zers.; rötlich-weißer Feststoff; laut Dünnschichtchromatographie rein (Abwesenheit des unoxidierten Vorläufers)
5(fi)-ZT5,5-Dichlorpent-4-en-1-yl)-thio7-benzimidazol-2-methylcarbamat; F, 183-1850C; weißlicher Feststoff;
Analyse ber.: C 46,66 H 4,22 N 11,66 % ggf.: C 46,39 H 4,24 -N 11,57 %
laut Dünnschichtchromatographie rein
809843/0863
' GOPY "
23166SA ■ - & -
5(6)-/5,5-Dichlorpent-4-en-1-ylj-sulfoxid von Benzimidazol-2-roethylcarbamat; F. 19O0C; gelblich-weißer Feststoff; laut Dünnechichtchromatographie rein und frei won unoxidisrtem Vorläufer.
5(6)-^7,7-Dichlorhept-6-en-1-yl)-thio7-benzimidazol-2-methylcarb- emat; F. 154°C; rötlich-iueiQer Feststoff;
Analyse ber.: C 49,48 H 4,89 N 10fe2 %
gef.: C 49,60 H 4,70 N 10,80 % . . '
Die nmr, IR und Massenspektren aller oben aufgeführten Verbindungen entsprechen ihrer Struktur.
Die Aktivität der Verbindungen wurde insbesondere bei Schafen bei der Bekämpfung gastroenterischcr Helminthen der Arten Dstertagia sp., Oesophagostomum sp. und Trichostrongylus sp. untersucht. Einige der Verbindungen (z.B. Nr. 2 und 3 von Tabelle i) zeigten sich auch gegen Plathyhelminthen der Dyctocaulus-Art aktiv..
Die Wirksamkeit gegen die untersuchten Helminthen variiert von Verbindung zu Verbindung erheblich. Einige Verbindungen sind z.B. gegen Fasciola hepatica, andere gegen Moniezia wirksam.
In Tabelle I sind die Testergebnisse gegen nematoden Helminthen und caestoden Helminthen bei Schafen zusammengefaßt, und zwar von erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu einer Reihe derzeit verwendeter Benzimidazolderivate. Die in der Tabelle genannten Mittel wurden per as in Wasser suspendiert in Dosen von 5 und 2,5 rag/kg des mit intestinalen Helminthen (Ostertagia sp., Oesophagostomum sp., Trichostrongylus sp.) pulmonaren Helminthen (Dyctocaulus sp.) und caestoden Helminthen (Moniezia) befallenen Schafes
verabreicht.
809843/0863
Dig Exkremente »wurden 48 Stunden nach der Behandlung gesammelt und auf Helminthen sowie auf Verminderung der gelegten Eier untersucht. Weiterhin wurden 48 Stunden nach der Behandlung Schafe geschlachtet, um den Prozentsatz an eliminierten Helminthen festzustellen.
809843/Q863
Tabelle I
Verbindungen der Formelt
NH-COOCH,
co
GO ο* ca
R - Ostertagia
Oesophagostomun
Trichostronijybje		 2,5mg,&g Dictocaulus
•		 !,SmgMs Moniezia 2,5 mg/kg Fascio-
lahspa-
tica		 I 50
5 ms^cg 100 S mg/kg - 5 mg/kg - 5 mg/kg
1 -S-CH2-CH=CCl2 100 100 100 - - -
2 -SO-CH0-CH=CCl- 100 100 100 100 100 — 100
3 -S-(CH2J3-CH=CCl2 100 100 100 20 100 - -
4 -SO-(CH2J3-CH=CCl2 100 80 SO 80 - - 50
5 -S-(CH2J5-CH=CCl2 100 100 100 50 100 20 -
6 -SO-(CH.J-CH=CCl, 100 20 80 - 60 70
Albendazole -S-CH2-CH2-CH2 80 60 70 50
Oxibendazole -0-CH9-CH0-CH
δ ^ ,ί 		wirksam
nur bei
> Posen j		 50 40 - wirksam
nur bei
y Dosen
phebendazol« 100 70 100 50 60 50
Oxf endazol-e -SO-(O) 100 100 100
1LO
CD
CD
cn
LD
Tabelle I Fortsetzung
J?* co
O OO CD
- CH. Ostertagia - Dictocaulus - Moniezia 20 Pasciola
• *_■ ·
Ν· R « -CO-CH^
\CH3 		nepatica
wirksam mm 10
^febendazole -CO-^oS -CH2-CH2-CH2-CH3
*		 tut bei 50 80
^> Dosen mm
I f j I ^^^^β«/^ J uirksam .50 80
Cambendazol e H iur bei
>Dosen
iuirk9ani 50
Parbendazole nur bei
y Dosen
ujirksani
Thiabendazole nijr bei
50 20 mm
mg/kg
Der Strich ( - ) bedeutet, daß die Verbindung inaktiv ist
00 cn CD
- -ST -
Die Verabreichung an die Tiere kann auf dem für die anthelminti-
veterinärmedizinischen
sehe Behandlung üblichem/Wege per os in Form von Körnern, Tabletten, Suspensionen ("liquid drench"), Pulvern, Pasten oder parenteral in Form einer injizierbaren Flüssigkeit erfolgen. Tiere mit geringem Gewicht werden mit Dosen von nur wenigen mg behandelt, während schwerere Tiere, wie Wiederkäuer, Schafe, Pferde, größere Dosen um 1 g pro Tier erfordern können.
Man kann 1 bis 2 Mal wiederholte Einzeldosen bis maximal 5 Mal am Tag verabreichen, um eine vollständige Desinfektion der Tiere zu erreichen.
In der Praxis wird die aktive Verbindung gewöhnlich mit einem veterinärmedizinischen Träger formuliert oder direkt in das Futter eingeführt. Dabei kann die aktive Verbindung in Form schluckbarer Kapseln oder Tabletten in einer der Futterkomponenten gemischt oder dispergiert werden; die Kapseln können harte oder weiche Gelatinekapseln sein.
Der Träger kann ein Verdünnungsmittel oder ein üblicherweise in Arzneimittelformulierungen verwendetes Streckmittel sein. Solche Materialien sind leicht verfügbar, wie z.B. Maisstärke, Lactose, Saccharose, Calciumphosphat, Gelatine, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dextrin, Agar, Pectine, Terra alba usur.
Die Verabreichungsweise der aktiven Verbindungen kann etwas variieren und hängst von den besonderen Erfordernissen, insbesondere der verfügbaren Anlage, ab.
809843/0883
Zur oralen Verabreichung des Arzneimittels ist oft eine flüssige Formulierung, z.B. eine Emulsion oder Suspension oder Lösung in Wasser oder einer geeigneten organischen Flüssigkeit, wie Erdnußöl, zweckmäßig.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1 1
Herstellung von 4-/J3,3-Dichlorprop-3-en-1-yl)-thig7-2-nitroanilin
Unter mäßigem Rühren wurden bei Zimmertemperatur 51,2 Millimol 2-Nitro-4-thiocyananilin, in 25 ecm Dimethylformamid gelöst, mit 54 Millimol Natriumborhydrid, in 25 ecm Dimethylformamid gelöst, gemischt. Die Temperatur stieg autogen auf 30-350C. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Zimmertemperatur (15-20 C.) unter ständigem Rühren gehalten, dann wurden 66 Millimol 1 ,1 , 3-Trichlorpropen-(i ) eingeführt, wobei die Beschickung so geregelt wurde, daß die Temperatur unter 25 C. gehalten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde die Mischung 3 Stunden auf 1000C. erhitzt, dann abgekühlt und unter heftigem Rühren in Wasser gegossen. Dann wurde die Reaktionsmasse mit Chloroform extrahiert und die gesammelten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Die Ausbeute an Rohprodukt betrug 85 %, und das Produkt konnte direkt in anschließenden Synthesen verwendet werden; so erhielt man ein Produkt einer Reinheit über 93 %, wobei die Gesamtausbeute nach Kristallisation aus CH3OH 75 % betrug? F. 102-1040C.
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Bsispial 2 und 3
Gemäß Beispiel 1 erhielt man di8 folgenden Verbindungen:
4-Zl5,5rDichlor-pent-4-an-1-yl)-thio7-2-nitroanilin; Ausbeute 8Q %
4-/T7,7-Dichlor-hept-6-en-1-yl)-thig7-2-nitroanilin; Ausbeute 85 %.
Beispiel 4
Herstellung von 4-/J"3,3-Dichlorprop-2-en-1-yl)-thio7-ophenylendiamin
In 340 ecm einer 1:1 (Vol.)-Mischung aus Methanol/Wasser, die 43 g Na2S2O. enthielt, uiurden 34,4 Millimol 4-/(4,4-Dichlorphenyl)· thio7-2-nitroanilin suspendiert. Die Reduktion der Nitrogruppe erfolgte in sehr kurzer Zeit (10-15 Minuten), was durch Dünnschichtchromatographie festgestellt u/erden kann. Nach beendeter Reduktion wurden Methanol und ein Teil des Wassers unter Vakuum entfernt, uiodurch man eine ölige Suspension erhielt, die mit Chloroform extrahiert luurde. Die organischen Extrakte lieferten nach Trocknen über uiasserfreiem Na„S0. und Abdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum das rohe Diamin (intensiv gefärbtes, dickes Öl) in praktisch quantitativer Ausbeute, die direkt in der anschließenden Stufe verwendet wurde.
Beispiel 5
Herstellung von 5(6)-/j3,3-Dichlorprop-2-en-1-yl)-thio7-benzimidazol-2-methylcarbamat
In 20 ecm einer 40:40:1-Mischung aus Äthanol/Wasser/Essigsäure wurden 16 Millimol 4-^3,3-Dichlorpropenyl)-thio/-o-phenylendiamin und 1B Millimol Methoxycarbonylmethylisothioharnstoff dispergiert, morauf die Reaktionsmischung 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt uiurde. Der im Reaktionsmedium gebildete Feststoff murde
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abfiltriert und aus 1:1 Methanol/Chloroform umkristallisiert, uiorauf man das gewünschte Benzimidazolcarbamat in 50-/2>iger Ausbeute mit einem F. von 202-2040C. erhielt.
Längere Reaktionszeiten ergeben größere Ausbeuten.
Beispiel 6_
Herstellung von 5(6)-/. 3,3-Dichlorprop-2-en-1-yl7-sulfoxid v/on Benzimidazol-2-methylcarbamat
In einer Mischung aus 400 ecm Chloroform, 100 ecm Methanol und 2 ecm Essigsäure wurden 2,39 Millimol des in Beispiel 5 erhaltenen Thioäthers gelöst. Die Lösung wurde auf O0C. abgekühlt, dann tuurden 2,51 Millimol m-Chlorperbenzoesäure zugefügt. Nach einer Stunde uiar die Reaktion laut DünnschichtchromatographiB beendet (Kieselsäuregel; Eluierungsmittel: eine Mischung aus CHC1..(3), CH3COOC2H5 (2) und CH3OH (1)).
Dann wurde die erhaltene organische Lösung mit 150 ecm einer gesättigten wässrigen NaHCO, Lösung gewaschen, die Chloroformphase wurde über Na1-SO. getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft.
So erhielt man einen öligen Rückstand, der nach Verdünnen mit Methanol kristallisierte und das rohe Sulfoxid in quantitativer Ausbeute lieferte, Nach Umkristallisation des Rohproduktes aus Methanol erhielt man das reina Produkt in 85-/6iger Ausbeute mit einem F. von 28O0C. u.Zers.
Beispiel 7 bis 9
Gemäß Beispiel 4 und 5 erhielt man aus 5(6)-^5,5-Dichlor-pent-4-en-1-yl)-thiq/-2-nitroanilin oder aus 4-/T7,7-Dichlorhept-6-en-1-yl)-thig7-2-nitroanilin 5(6)-/jT5,5-Dichlorpent-4-en-1-yl)-thiq2-benzimidazol-2-methylcarbamat (F. 183-1850C.) bzw. 5(6)-/£7,7-Di-
809843/0863
- tr -
chlorhept-6-en-1-yl)-thio7-benziinidazol-2-methylcarbaniat (F. 1540C).
Aus diesen Thioverbindungen erhielt man durch Reaktion mit qquimolaren Mengen an m-Chlorperbenzoesäure die entsprechenden Sulfoxide:
5(6)-^5", 5-Dichlorpent-4-en-1-yl/-sulf oxid von Benzimidazol-2-methylcarbamat; F. 19O0C.
5(6)-Z7j7-Dichlor-hept-6-en-1-yl7-sulfoxid von Benzimidazcl-2-methylcarbamat.
Für: Montedison S.p.A. Mailand, Italien
M.
als amtlich bestellte Vertreterin von Herrn Rechtsanwalt Dr.H.J.Wolff
809843/0 8S3

Claims (1)

  1. BEIL WOlFF Ä BE3U - 1- - 17. Apr!! 1978
    6230 FRÄrt.'w-u:-; ι" ΛΜ MAIN 80
    Patentansprüche
    1.- 5(6)-Substituierte Benzimidazal-2-methylcarbamate der allgemeinen Formel (i):
    in u/elcher
    X=S oder SO und
    η = O, 1 oder 2 sind.
    2,- 5(6)-/_(3, 3-Dichlorprop-2-en-1-yl)-thiq]Zfaenziniidazol-2-methylcarbamat.
    3,- 5(6)-^ 3,3-Dichlorprop-2-en-1-yl7-sulfoxid υοη Benzimidazol-2-methylcarbamat.
    4.- 5(6)-/T5,5-Dichlorpent-4-en-1-yl)-thig7-bezimidazol-2-methylcarbamat.
    5.- 5(6)-(/T, S-Dichlorpent-^-an-i-yl/-8"!^054^·^ uon Benzimidazol-2-methylcarbamat.
    6.- 5(6)-/>(7,7-Dichlorhept-6-en-1-yi)-thig7-benzimidazol-2-methylcarbamat.
    7,- Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Alkalimercaptat von o-Nitroanilin mit einem Halogenid der allgemeinen Formel
    Halo-CH2-(CH2-CH2)n-CH=CCl2
    in welcher Halo für ein Halogen steht und η einen Wert von O, 1 oder 2 hat, zur Bildung von 4-/(4j,u*-Dichloralkyl-(t*i-i )-en-1-yl-
    809843/0863
    thio7-o-nitroanilin umsetzt, dieses mit Hydrosulfit zum entsprechenden Phenylendiamin umsetzt, das seinerseits mit 1,3-Bisdimethoxycarboxyl-S-methylisothioharnstoff zu einem Thiol der allgemeinen Formel I umsetzt u/ird, in u/elcher X = S ist, u/orauf das Thiol mit m-Chlorperbenzoesäure oder einem anderen geeigneten Oxidationsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I oxidiert u/ird, in u/elcher X = SO ist.
    8.- Arzneimittel für Mensch und Tier, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 6 sou/ie übliche Träger- und Hilfsstoffe.
    809843/0863
DE2816694A 1977-04-20 1978-04-18 5(6)-substituierte Benzimidazolcarbamate, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE2816694C2 (de)

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