DE2164690A1 - Anthelmintisch wirksame 2-carbalkoxyamino-benzimidazol-5(6)-phenylaether und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Anthelmintisch wirksame 2-carbalkoxyamino-benzimidazol-5(6)-phenylaether und verfahren zu ihrer herstellung

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Description

FARBWERKE HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT vormals Meister Lucius & Brüning
Aktenzeichen:
Datum: 23. Dezember 1971
HOE 71/F 343 Dr. Km/hka
Anthelmintiscli wirksame 2-Carbalkoxy-amino-benzimidazol-5(6)-phenylaether und Verfahren zu ihrer Herstellung
2-Carbalkoxy-amino-benzimidazolderivate mit Alkyl- oder Acyl-Resten in 5(6)-Stellung sind als Anthelmintica bekannt (P. Actor et al., Nature 215, 321 (1967)5 DOS 2.029-637).
Gegenstand der Erfindung,sind anthelmintisch wirksame Z-Carbalkoxy-amino-benzimidazol-5(6)-phenylaether der Formel (l)
C-NH-GOOR
in der R Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, R_ und R„ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Carbalkoxy mit 1 bis h C-Atomen im Alkoxy-Rest, R. Wasserstoff oder Chlor und X· Sauerstoff oder
Schwefel bedeutet.
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Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (l), in denen R Methyl, R , R und R. jeweils Wasserstoff und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet.
Als Alkylreste in den Substituenten R , R und R kommen in Betracht: Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sekundär-Butyl, tertiär-Butyl. Als Alkoxygruppen in den Substituenten R9 und R„ kommen in Betracht: Methoxy,
Iv J
Ae'thoxy, Pro'poxy, Isopropoxy und But'oxy. Als Halogen-Atome in den Substituenten R_ und R^ kommen in Betracht: Fluor, Chlor, Brom und Jod. Als Carbalkoxygruppen in den Substituenten R und R kommen in Betracht: Carbomethoxy, Carbaethoxy, Carbopropoxy oder Carbobutoxy.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von· 2-Carbalkoxy-amino-benzimidazol-5(6)-phenylaethern der Formel (l), in der R ,, R , R„, Rk und X die oben angegebene Bedeutung haben, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein o-Phenylen-diaminderivat der Formel (VIl), in der R„, R„, R^ und X die gleiche Bedeutung wie in Formel (l) haben, entweder
a) mit einem Alkyl-S-methyl-thioharnstoff-carboxylat der Formel (iv) , in der R1 die gleiche Bedeutung wie in Formel (l) hat, oder
b) mit einem Cyanamid-carboxylat der Formel (vTl) , in der R die gleiche Bedeutung wie in Formel (l) hat,
jeweils in einem pH-Bereich von 1 bis 6, vorzugsweise von 2 bis 5» kondensiert.
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H2N-C=NH
H2S04
+ Cl-COOR1 (ill) SCH,
HN=C-N-COOR1 H
(IV)
NC — NCa
(V)
-+ Cl-COOR1 (ill) NC-N-COOR1 H (VI)
5 HN.
H3C'S
(VII)
(IV)
b) (VII)
fi-NTH-COOR
(VI)
-XH + Cl
NO, NH,
(IX)
R^ R2^ .^"NH
(VIII)
(VIII)
■X
R3 R4
NH,
(VII) -4-
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Zur Durchführung der -Reaktion nach a) mischt man zunächst S-Mathyl-thioharnstöffsulfat der Formel (ll) und einen Chlorameisensäureester der Formel (ill), in.der R die gleiche Bedeutung wie in Formel (i) hat, in Wasser, gibt tropfenweise eine starke Base zu, beispielsweise 25$ige Natronlauge, wobei die Temperatur niedrig gehalten wird, vorzugsweise um O C. Das sich bildende Alkyl-S-methylthioharnstoff-carboxylat der Formel (iv) braucht nicht isoliert zu werden.
Der pH-Bereich des wie vorstehend beschrieben erhaltenen Reaktionsansatzes wird dann vorzugsweise auf einen Wert zwischen 2 und 5 eingestellt, zweckmässig durch Zusatz einer organischen Säure wie Essigsäure oder Milchsäure. Dann wird das o-Phenylen-diaminderivat der Formel (VIl) zugesetzt, entweder als freie Base oder als Säureadditionssalz, beispielsweise als Hydrochlorid, Im letztgenannten Fall kann es vorteilhaft sein, ein Alkalisalz einer organischen Säure als Puffer hinzuzusetzen. Zur Umsetzung der Reaktionspartner ist eine Temperatur zwischen 30 und 100 C zweckmässig; die Reaktionsdauer kann zwischen 30 Minuten und 10 Stunden liegen. Als Nebenprodukt wird Methylmercaptan frei. Die Isolierung der 5(6)-Phenoxy- bzw. 5(6)-Phenylmercapto-2-benzimidazol-carbaminate der Formel (l) erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Verdünnen des Ansatzes mit Wasser und Abfiltrieren des ausgeschiedenen Produktes.
Zur Durchführung der Reaktion nach b) fügt man zunächst einen Chlorameisensäureester der Formel (ill) zu einer wässrigen Suspension von Cyanamid in Form eines Salzes, vorteilhaft des Calcium-Salzes (v), wobei man die Reaktionstemperatur durch Kühlen zwischen k0 und 60° C hält.
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Nach, dem Abfiltrieren ausgeschiedener dunkler Nebenprodukte erhält man das Cyanamidearboxylät der Formel (Vl) im Filtrat,
Das so erhaltene Cyanamidcarboxylat (Vl) wird mit einem o-Phenylendiaminderivat (VIl) versetzt und die Mischung durch Zugeben einer Mineralsäure, beispielsweise konzentrierter Salzsäure, auf einen pH-Wert zwischen 1 und 6, vorzugsweise zwischen 2 und 4, eingestellt. Zur Umsetzung hält man das Reaktionsgemisch zweckmässig zwischen 30 und 100 C, und zwar je nach Reaktivität des o-Phenylendiaminderivates zwischen 30 Minuten " und 10 Stunden. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wird das ausgefallene Reaktionsprodukt (l) durch Abfiltrieren und Waschen isoliert.
Das als Ausgangsmaterial dienende o-Phenylendiaminderivat (VIl) wird durch Reduktion eines entsprechenden Aminonitrodiphenylaethers der Formel (Viii) erhalten, in der R , R_, R^ und X die gleiche Bedeutung wie in Formel (l) haben. Die Reduktion kann beispielsweise durch Hydrieren in Gegenwart von Raneynickel und eines Lösungsmittels wie Methanol oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 20 und 60 C oder durch Behandeln mit reduzierenden Agentien, z.B. mit einer Lösung von Z inn- 2 -chi ο rid in Eisessig, die mit Chlorwasserstoffgas gesättigt ist; in diesem Fall wird zunächst das Zinn-doppelsalz des o-Phenylendiamins (VIl) isoliert, das durch Behandeln mit konzentrierter Natronlauge zerlegt wird. Das so freigesetzte Diamin wird zweckmässig in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel aufgenommen.
Das o-Phenylendiaminderivat (VIl) kann entweder als freies Amin in der vorstehend angegebenen Weise mit einem Alkyl-S-methylthioharnstoff-carboxylat (iv) oder mit einem Cyanamid-
*erfolgen
-6-
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carboxylat (Vl) umgesetzt werden* oder in Form seines Säureadditionssalzes mit einer geeigneten anorganischen oder organischen Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Oxalsäure oder ähnlichen.
Die Amino-nitro-diphenylaether (Viii) werden ihrerseits durch Reaktion eines Phenols der Formel (ix), in der R„, R„ und X die gleiche Bedeutung wie in Formel (l) haben, mit 5-"Chlor-2-nitroanilin oder - soweit es sich um. Verbindungen der Formel (VIJl) handelt, bei denen R^ Chlor bedeutet - mit 4,5-Dichlor-2-nitroanilin, zweckmässig in Dimethylformamid in Gegenwart von alkalisch reagierenden Agentien wie Kaliumcarbonat, bei Temperaturen zwischen 80° C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, während einer Zeit von einer halben Stunde bis 5 Stunden erhalten. Die Isolierung örfolgt durch Verdünnen der Reaktiorismischung mit Wasser und Abfiltrieren des ausgefällten Niederschlags.
Soweit in einem der Amino-nitro-diphenylaether (Viii) R oder R_ Hydroxyl bedeutet, geht man von solchen Verbindungen der Formel (Viii) aus, bei denen R_ oder R„ eine Methoxygruppe bedeutet, und behandelt diese mit aetherspaltenden Mitteln, z.B. mit konzentrierter Bromwasserstoff säure . .
Die 2-Carbalkoxy-amino-benzimidazol_-5(6)-phenylaether gemäss der Erfindung sind wertvolle Chemotherapeutika und eignen sich zur Bekämpfung von parasitären Erkrankungen bei Mensch und Tier. .
Sie sind besonders wirksam gegen eine grosse Anzahl von Helminthen, z.B. Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia,
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Strrongyloxd.es, Gooperia, Chabertia, Oesophagostdmum, Hyostrongylus, Ankylostoma, Askaris und Heterakis. Besonders ausgeprägt ist die Wirksamkeit gegenüber Magen-Darm-Strongyliden, von denen vor allem Wiederkäuer befallen werden. Der Befall der Tiere durch diese Parasiten führt zu grossen wirtschaftlichen Schaden, weshalb die Verbindungen gemäss der Erfindung insbesondere in Tierarzneimitteln Verwendung finden.
Die Wirkstoffe werden zusammen mit geeigneten pharmazeutischen Lösungsmitteln bzw. Trägerstoffen oral oder subcutan appliziert, wobei je nach den Umständen die eine oder andere Applikationsform bevorzugt wird.
Zur Feststellung der Wirkung der Verbindungen gemäss der Erfindung wurden chemotherapeutische Untersuchungen an ca. 30 kg schweren Schaflämmern durchgeführt, die experimentell mit Larven von Haemonchus contortus bzw. von Trichostrongylus colubriformis infiziert worden waren. Die Versuchstiere wurden in gefliesten Boxen gehalten, die täglich gründlich gereinigt wurden. Nach. Ablauf der Präpatenzzeit (Zeit zwischen Infektion und Geschlechtsreife der Parasiten mit beginnender Ausscheidung von Eiern oder Larven) wurde im modifizierten McMaster-Verfahren nach Wetzel (Tierärztliche Umschau 6, 209 - 210 (1951)) die Eizahl pro Gramm Kot bestimmt. Unmittelbar danach wurde die Behandlung der Schafe (im allgemeinen 4 bis 8 Tiere pro Wirkstoff, mindestens aber 2) vorgenommen. Den Tieren wurde peroral, in einem Fall auch subcutan, eine Suspension von 2,5 bzw. 5 mg/kg Körpergewicht in jeweils 10 ml einer 1$igen Tylose-Suspension appliziert. Jeweils am 7»» 1^-· und 28. Tag nach der Behandlung wurde wiederum nach dem vorstehend angegebenen Verfahren die Eizahl pro Gramm Kot
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ermittelt und ihre prozentuale Abnahme im Vergleich zum Ausgangswert vor der Behandlung errechnet.
Zn der nachstehenden Tabelle ist die nach der vorstehend beschriebenen. Versuchsmethodik ermittelte Wirkung der neuen Stoffe gemäss der Erfindung dargelegt und mit zwei bekannten Verbindungen ähnlicher Struktur verglichen; dabei handelt es sich um Parbendazol (vergl. P. Actor et al., Nature 215, 321 (1967); D. Ross, Veterinary Record 82. 731 (1968); D. R. Johns et al., Australian Veterinarian Journal 4^, k$0 (1969)) sowie Mebendazol (DOS 2.029.637).
Die untersuchten neuen Wirkstoffe gemäss der Erfindung wurden wie folgt bezeichnet:
A = 5-Phenoxy-benzimidazol-2~methyl-carbaminat B = 5~(4-Chlör-phenoxy)-benzimidazol-2-methyl-carbaminat C = 5-(3~Chlor-phenoxy)-benzimidazol-2-methyl-carbaminat D = 5~(2-Chlor-phenoxy)-benzimidazol-2-methyl-carbaminat E = 5~(3~Methoxy-phenoxy)-benzimidazol-2-methyl-carbaminat F = 5-Phenylmercapto-benzimidazol-2-methyl-carbaminat
Die bekannten Wirkstoffe wurden wie folgt bezeichnet:
Vgl. 1 = Parbendazol
Vgl. 2 = Mebendazol
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Tabelle
Wirkstoff Dos.cur.min.
in mg/kg		 Applikation Wirkung in $
A • 2,5 peroral 100
B 5,0 peroral
C 2,5 peroral 100
D 5,0 peroral 96
E 2,5 peroral 100
F 2,5 peroral 100
F 2,5 su.bcu.tan 100
Vgl. 1 15,0 peroral 100 '
Vgl. 2 10,0 peroral 76 - 100
¥ie die Tabelle zeigt, sind die neuen Carbaminate gemäss der Erfindung bekannten Verbindungen ähnlicher Struktur durch die niedrigere- Dosis curativa überlegen.
Die Dosis tolerata maxima der Verfahrensprodukte beträgt sowohl bei peroraler als auch bei subcutaner Applikation mehr als 3200 mg/kg Körpergewicht.
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Beispiel 1;
5-Phenoxy-benz imidazo 1-2 -methyl- c arbaminat
Man löst I56 g S-Methyl-thioharnstoffsulfat in 200 ml Wasser und lässt unter Rühren bei einer Temperatur von 5 bis 15 C 100 ml Chlorameisensäuremethylester zutropfen sowie 3^0 S einer 25$igen Natronlauge. Nach 20 Minuten Rühren versetzt man das Reaktionsgemisch mit 600 ml Wasser, 100 ml Eisessig und 102 g 3,^-Diamino-diphenylaether in 600 ml Aethanol. Anschliessend rührt man °-0 Minuten bei einer Temperatur von 85 G, wobei sich Methylmercaptan abspaltet. Nach Erkalten und Stehen über Nacht saugt man das gebildete 5-Phenoxy-benzimidazol~2-methyl-carbaminat ab, das man durch Lösen in 1 1 heissem Eisessig und Ausfällen mit 2 1 Methanol in einer Ausbeute von 116 g rein mit einem Schmelzpunkt von 248 C (unter Zersetzung) erhält.
Zur Herstellung des als Ausgangsmaterial verwendeten 3 > 4-Diamino-diphenylaethers werden 17^»5 S 5-Chlor-2-nitroanilin in 5OO ml Dimethylformamid mit 94 g Phenol in Gegenwart von 150 g wasserfreiem Kaliumcarbonat vier Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten verdünnt man mit 1000 ml Wasser, saugt den ausgefallenen 3-Amino-4-nitrodiphenylaether ab und reinigt ihn durch Umkristallisieren aus Isopropanol. Ausbeute: 110 g; Schmelzpunkt: 142° C.
103 g des so erhaltenen 3--A-mino-4-nitro-diph.enylaeth.ers werden in 800 ml Dimethylformamid mit Raney-Nickel unter 100 at Druck bei Zimmertemperatur hydriert, der Katalysator abfiitriert und die Lösung im Vakuum eingedampft. Der gebildete 3»4-Diamino-diphenylaether liegt als dunkle, sirupöse Masse vor, die ohne weitere Reinigung in Aethanol aufgenommen und wie vorstehend in die Reaktion eingesetzt wird. _ .
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Beispiele 2-30;
Analog werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2. Aus 3-Amino-4-nitro-4·-chlor-diphenylaether vom Schmelzpunkt 135° C über den 3,4-Diamino-4'-chlordiphenylaether das 5-(^-Chlor-phenoxy)-benzimidazol-2-methyl-carbaminat vom Schmelzpunkt 197 C.
3. Aus 3--A.mino-4-nitro-3'-chlor-diphenylaether vom Schmelzpunkt 114° C über den 3,4-Diamino-3'-chlordiphenylaether das 5-(3~Chlor-phenoxy)-benzimidazol-2-methyl-carbaminat vom Schmelzpunkt 230 C.
4. Aus 3-Amino-4-nitro-2f-chlor-diphenylaether vom «Schmelzpunkt 161 C über den 3»4-Diamino-2'-chlordiphenylaether das 5~(2-Chlor-phenoxy)-benzimidazol-2-methyl-carbaminat vom Schmelzpunkt 206 C.
5· Aus 3"--A-mino-4-nitro-2', 5'-dichlor-diphenylaether vom Schmelzpunkt 14O° C über den 3,4-Diamino-2«, 5'-diehlordiphenylaether das 5™(2,5~Dichior~phenoxy)-benzimidazol-2-methyl-carbaminat vom Schmelzpunkt 244 C.
6. Aus 3-Amino-4-nitro-3'»5'-dichlor-diphenylaether vom Schmelzpunlct 162° C über den 3 , 4-Diamino-3 ' , 5'-dichlor-diphenylaether das 5-(3>5-Diehlor-phenoxy)-benzimidazol-2-methyl-carbaminat vom Schmelzpunkt 226° C. -
7· Aus 3-Amino-4-nitro-4t-brom-diphenylaether vom Schmelzpunkt 129° -C über den 3 » 4-Diamino-4' --brom-diphenylaether das 5-(^~Brorn-plienoxy) -benzimidazol-2-methylcarbaminat vom Schmelzpunkt 248 C.
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8. Aus 3-Amino-4-nitro-3'-brom-diphenylaether vom Schmelzpunkt 127 C über den 3»4-Diamino-3'-brom-diphenylaether das 5-(3-Brom-pb-enoxy) -benzimidazol-2-methylcarbaminät vom Schmelzpunkt 232 C.
9· Aus 3-Amino-4-nitro-2'-brom-diphenylaether vom Schmelzpunkt 152 C über den 3»4-Diamino-2'—brom-diphenylaether das 5~(2-Brom-phenoxy)-benzimidazol-2-methylcarbaminat vom Schmelzpunkt 211 C.
10. Aus 3-Atnino-4-nitro-4l-methyl-diphenylaether vom Schmelzpunkt 328 C über den 3 ,A-Diamino-41-methyldiphenylaether das 5-(4-Methyl-phenoxy)-benzimidazol-2-methyl-carbaminat vom Schmelzpunkt 251 C.
11. Aus 3-Amino-4-nitro-3'-methyl-diphenylaether vom Schmelzpunkt 110 C über den 3>4-Diamino-3'-methyldiphenylaether das 5-(3-Methyl-phenoxy)-benzimidazol-2-methyl-carbaminat vom Schmelzpunkt 228 C.
12. Aus 3-Ami:n.o-4-nitro-2 ' -methyl-diphenylaether vom Schmelzpunkt 137 C über den 3s4-Diamino-2'-methyldiphenylaether das 5~(2-Methyl-phenoxy)-benzimidazol-2-methyl-carbaminat vom Schmelzpunkt 216 C.
13· Aus 3-Amin.o-4-nitro-4t-tert.butyl-diphenylaether vom Schmelzpunkt 9^ C über den 3» 4-Diamino-4'-tert-butyldiphenyläether das 5-(4-tert.butyl^·phenoxy)-benzimidazol-2-methyl-carbaminat vom Schmelzpunkt 25O C.
14. Aus 3-Amino-4-nitro-2',41-dimethyl-diphenylaether vom ■ Schmelzpunkt II6 C über den 3>4-Diamino-2',4'-dimethyldiphenylaether das 5-(2,4-Dimethyl-phenoxy)-benzimidazol-2-methyl-cärbaminat vom Schmelzpunkt 239 C.
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" 1? " · 2184690
15· Aus 3-Amino-4«-nitro-2'-chlor-4'-methyl-diphenylaether vom Schmelzpunkt 145 - C über den. 3»4-Diamino-2'-ehlor-4« -methyl-dipheiiylaether das 5-(2-Ghlor^4-metliyl-< phenoxy)-benzimidazpl-^-methyl-earbaniinat vom Schmelzpunkt 209° C. .
16. Aus 3-Amino-4-nitro-2'-chlor-6' -^rnethyl-diphenylaether vom Schmelzpunkt 164 C über den 3» 4-Diamino-2· -r-chlpr-« 6'-methyl-diphenylaether das 5-(2-Chlor-6-methyl^ phenoxy)-benzimidazol-2-methyl-carbaminat vom Schmelzpunkt 300° C.
17· Aus 3-Amino-4-nitro-3'-chlor-41-methyl-diphenylaether vom Schmelzpunkt 139° C über den 3>4-Diamino-3'-chlor-41-methyl-diphenylaether das 5~(3-Chlor-4-methyl^ phenoxy)-benzimidazol-^-methyl-carbaminat vom Schmelzpunkt 236° C, -
18. Aus 3-Amino-4-nitro-3'-chlor-6'-methyl-rdiphenylaether vom Schmelzpunkt i4t C über den 3 ,A-rDiamino-31-chlor-6 y-methyl-diphenylae ther das 5-? ( 3-ChIor.-6-?methylphenoxy)-benzimidazol-2-methyl-earbaminat vom Schmelz-* •punkt 218° C. ·
· Aus 3-Amino-4-nitro-3 ' -ohlor-41 -earboaethoxy-diphenylr·. aether vom Schmelzpunkt 134 C über den 3 > 4-Piamino-' 3'-chlor-4'-carboaethoxy-diphenylaether das 5~(3-Chlor-4-carboaethoxy-phenoxy)-benz,imidazo1-2-methyl-carbaminat vom Schmelzpunkt 194 C,
20, Aus 3-Amino-4-ni,tro-4l-chlor-21-methyl-diphenylaether vom Schmelzpunkt T42^ G-. über den 3 , 4^013.111x^0-4' 21 -methyl-diphenylaether das ^-{h^
30 9 828/ 1 10 1
phenoxy )-benzimidaz ο l-2-methyl'-carbaminat vom Schmelzpunkt 230° C.
21. Aus 3-Amino-4~nitro-4'-chlor-3'-methyl-diphenylaether vom Schmelzpunkt 135 C über den 3 > ^-Diamino-4' -chlor-3'-methyl-diphenylaether das 5-(^-Chlor-3-methylphenoxy)-benzimidazol-2-methyl-carbaniinat vom Schmelzpunkt 253° C.
22. Aus 3-Amino-4-nitro-4l-chlor-3l , 5 *-dimethyi-diphenylaether vom Schmelzpunkt I58 C über den 3 > ^-Diamino- ^•-chlor-J1j51-dimethyl-diphenylaether das 5-(^-Chlor-3 * 5"»dimethyl·-phenoxy)—benzimidazol-2-me thyl-carbarainat vom Schmelzpunkt 239° C.
23. Aus- 3-Amii1Q-4-nitro-3 ' » 5 ' -bis-trif luo rme thy I-diphenylaether vom Schmelzpunkt 129 C über den 3>4-Diamino-31,S^-his-trifluormethyl-diphenylaether das 5-(3»5-kist rif luo rme thyl- pheno xy ) -benz imidaz ο 1 - 2 - me thy 1 - c arbamjnat vom Schmelzpunkt 238° C.
2k, Aus 3~%Amino-4-nitrQ-4l-methoxy-diphenylaether vom Schmelzpunlct I69 C über den 3> ^Diamino -^k^'-methoxydiphenylaether das 3-(^-Methoxy-phenoxy)-benzimidazol-2-methyl-carbaminat vom Schmelzpunkt 246 C-.
25· Aus 3^Amino-^—nitro-3 ' -methoxy-diphenylaether vom Schmelzpunkt 128 C über den 3 » 4-DiaminQ-3 ' —methoxydiphenylaether das 5-(3""Methoxy-phenoxy)-bejazimidazol 2-methyl-carbaminat vom Schmelzpunkt 203 C
26. Aus 3-'AmiiiOr-4-nitro-21-methoxy-diphenylaether vom Schmelzpunkt 130° C über den: 3> ^+-Diamino-2'-inethoxy-
-15-
3Q98 28/ 110 1
\15 ~ ■ 2164890
diphenylaether das 5-(2-Methoxy-phenoxy)-benzimidazol~ 2-meth.yl-carbaminat vom Schmelzpunkt 212 C.
27· Aus 3-Amino-4-nitro-4'-propoxy—diphenylaether (ölig) über den 3,^-Diamino-l·1-propoxy-diphenylaether das 5—(4-propoxy-phenoxy)-benzimidazol-2-methylTcarbaminat . vom Schmelzpunkt 218 C. _. ,
28. Aus 3-Amino-4-nitro-4·-isopropoxy-diphenylaether (ölig) über den 3>^-Diamino-^1-isopropoxy-diphenylaether das 5-(4-Isopropoxy-phenoxy)-benzimidazο1-2-methylcarbaminat ,vom Schmelzpunkt 208 C.
29· Aus 3-Amino-4-nitro-4'-butoxy-diphenylaether (ölig) über den 3 j4-Diamino-4'-butoxy-diphenylaether das 5-( 4—Butoxy-phenoxy)-benzimidazο1-2-methyl-carbaminat vom Schmelzpunkt 2.10 C.
30. Aus 3-Amino-4-nitro-4'-iso-butoxy-diphenylaether (ölig) über den 3,4-Diamino-4!-iso-butoxy-diphenylaether das 5-(4-Iso-butoxy-phenoxy)-benzimidazol-2-methylcarbaminat vom Schmelzpunlct 198 C.
Beispiel 31: "
5-Phenoxy-benzimidazo1-2-methyl-carbaminat
Man löst 15,6 g S-Methyl-thioharnstoffsulfat in 20 ml Wasser, lässt unter Rühren bei einer Temperatur von 5 bis I5 C ml Chlorameisensäuremethylester zutropfen sowie 3^ S einer
ι ■ - ' ■
Natronlauge. Man rührt 20 Minuten nach und versetzt
die Reaktionsmischung mit 20 ml Eisessig, 100 ml Wasser, 23,6 g 3,4-Diamino-diphenylaether-hydrochlorid und 8,5 g
-1.6-
3 0 9 8 2 8/1101
- 21646S-0.
Natriumacetat und rührt die Mischung eine Stunde bei einer Temperatur von 85 C, wobei sich Methylmercaptan abspaltet. Isolierung und Reinigung des auch nach Beispiel 1 erhaltenen 5-Pl!enoxy-benzimidazol-2-methyl-carbaminat erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben.
Das Hydrochlorid des als Ausgangsmaterial verwendeten 3,k-Biamino-diphenylaethers erhält man aus dem Filtrat vom Raney-Nickel, wie es in Beispiel 1, Absatz 3j beschrieben ist, durch Eindampfen, Aufnehmen in Methanol und Ansäuern mit alkoholischer Salzsäure. Man engt ein, versetzt mit Isopropanol und saugt das abgeschiedene Hydrochlorid des 3,4-Diamino-diphenylaethers ab. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser erhält man das Hydrochlorid mit einem Zersetzungspunkt von 200 C.
Beispiel 32:
5-Phenoxy-benzimldazο1-2-butylcarbaminat, . ' .
Man verfährt analog Beispiel 31» wobei man den ChIοrameisensäuremethylester durch 1317 g Chlorameisensäur.e-butylester ersetzt.. Die Ausbeute an 5~I)llei1oxy-benzimidazol-2-butylcarbaminat beträgt 7>5 Si Schmelzpunkt 188° C.
Beispiel 33: ^-PhenoxY-ü^chlor-benzimidazol^-metliyl-carbaminat
42,7 g S-Methyl-thioharnstoffsulfat werden in 65 ml Wasser bei 5 bis 15 C unter Rühren mit 2k,6 g Chlorameisensäure-
3 0 9 8 2 8/1101
methylester und danach, mit 92 g 25$iger Natronlauge versetzt. Nach 20 Minuten Rühren versetzt man die Mischung mit 120 ml Wasser, 32 ml Eisessig, 36 g 3»^-Diamino-o-chlordiphenylaether und 120 ml Alkohol. Man erhitzt für 90 Minuten auf 85 C, wobei sich Methylmercaptan abspaltet. Das Rohprodukt wird nach dem Erkalten abgesaugt, in 1,5 1 heissem Eisessig gelöst und mit 2 1 Methanol versetzt. Beim Abkühlen erhält man 30 S 5-Pkenoxy-6-ch.lor-benzimidazol-2-methyl-carbaminat vom Schmelzpunkt 270 C.
Zur Darstellung des als Ausgangsmaterial verwendeten 3,h-Diamino-6-chlor-diphenylaethers werden 20,7 g 4,5-Dichlor-2-nitro-anilin in I50 ml Dimethylformamid mit 9,k g Phenol in Gegenwart von 14 g wasserfreiem Kaliumcarbonat 6 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen setzt man I50 ml Wasser zu, rührt noch 3 Stunden und saugt das Rohprodukt ab. Nach dem Umkristallisiex-en aus Eisessig/Methanol erhält man 3-Amino-4-nitro-6-chlor~diphenylaether vom Schmelzpunkt I310 C.
4i,5 g des so erhaltenen 3-Amino-4-nitro-6-chlor-diphenylaether werden in 300 ml Dimethylformamid mit Raney-Nickel bei Normaldruck und k0 C hydriert. Das Filtrat vom Katalysator wird im Vakuum eingeengt. Die zurückbleibende braune zähflüssige Masse des 3 j 4-Diamino-6-chlor-diphenylaethers wird ohne weitere Reinigung zur Reaktion nach Absatz 1 eingesetzt.
Beispiele 3^ - 36
Analog Beispiel 33 werden die folgenden Verfahrensprodukte hergestellt:
3 0 9 8 2 8/1101
3h.. Aus 3--A-mino-4-nitro-6'-clilo:r-4' -chlor-diphenylaether vom Schmelzpunkt 210 C über den 3»4-Diamino-6-■ chlor-41-chlor-diphenylaether das 5~( 4-Chlorphenoxy) 6-ch,lor-benzimidazol~2-meth.yl-carbaminat vom Schmelzpunkt 3050 c.
35· Aus 3-Amino-4-nitro-6-chlor-3'-chlor-diphenylaether vom Schmelzpunkt 126 C über den 3>^-Diamino-6-chlor-3f -chlor-diphenylaether das 5-(3-Chlorphenoxy)-6-Chlor-benzimidazol-2-methyl-carbaminat vom Schmelzpunkt 2630 c.
36. Aus 3-j^mino-4-nitro-6-chlor-2l-chlor-diphenylaether vom Schmelzpunkt I67 C über den 3>^-Diamino-o-chlor-2'-chlor-diphenylaether das 5-(2-Chlorphenoxy)-6—chlor-benzimidazol-2-methyl-carbaminat vom Schmelzpunkt 238° C.
Beispiel 37:
5-(4-Hvdroxy-phenoxy)-benzimidazol-2^methylcarbaminat
66 g S-Methyl-thioharnstoffsulfat werden in I70 ml Wasser bei 5 bis I5 C unter Rühren mit 31 ml" Chlorameisensäuremethylester und danach mit 140 g Z^foiger Natronlauge versetzt. Nach 20 Minuten Rühren versetzt man die Mischung mit 275 ml Wasser, 48 ml Eisessig, 52,7 g 3, (l·-Diamino-41-hydroxy-diphenylaether und 275 ml Aethanol. Man erhitzt 2 Stunden am Rückfluss, saugt das Rohprodukt nach dem Erkalten ab und erhält nach dem Umkristallisieren 33 S 5-(4-Hydroxy-phenoxy)-benzimidazol-2-methylcarbaminat mit einem Schmelzpunkt von 238 C.
309828/ 1101
Zur Darstellung des als Ausgangsmaterial verwendeten 3,A-Diamino-41-hydroxy-diphenylaethers setzt man 117 S 4-Hydroxyanisol in 400 ml Dimethylformamid mit 163 g 5-Chlor->2-nitroaniiin in Gegenwart von 132 g wasserfreiem Kaliumcarbonat k Stunden am Rückfluss um. Wach dem Erkalten verdünnt man mit 400 ml ¥asser, saugt das Rohprodukt ab, und erhält nach Umkristallisieren aus Methylglykol T51 S 3-Amino-4-nitro-4'-methoxy-diphenylaether mit einem Schmelzpunkt von I69 C.
100 g des so erhaltenen 3-Amino-4-nitro~4t-methoxy-diphenylaethers werden K Stunden mit 1 1 48^iger Bromwasserstoffsäure zum Sieden erhitzt. Es entsteht eine klare Lösung,
aus der nach kurzer Zeit ein Niederschlag ausfällt* Er
wird nach Erkalten abgesaugt und aus einem Gemisch von
25O ml Aethanol und I30 ml Wasser umkristallisiert, wobei 60 g des 3~Amino-4-nitro—41-hydroxy-diphenylaethers vom
Schmelzpunkt 196 C erhalten werden.
60 g der so erhaltenen Nitroverbindung werden in 400 ml
Dimethylformamid mit Raney-Nickel bei 50 Atmosphären
Wasserstoffdruck und Raumtemperatur hydriert. Das Filtrat wird voin Katalysator -abgesaugt und im Vakuum eingedampft. Der rohe 3,4-Diamino—41-hydroxy-diphenylaether wird ohne
weitere Reinigung weiter umgesetzt.
Beispiele 38 und 39:
Analog Beispiel.37 werden die folgenden Verfahrensprodukte hergestellt: . ...
38.* Aus. 3-Amino—4-nitro-3 '!-methoxy-diphenylaether vom
Schmelzpunkt 128 C über 3--A-mino-4-nitro-3 ' -hydroxy-
-20-
309828/1 101
diphenylaether (ölig) und den 3»4-Diamino-3'-hydroxydiphenylaether das 5~(3-Hydroxy-phenoxy)-benzimidazol-2-methyl-carbaminat vom Schmelzpunkt 197 C.
39. Aus 3-Amino-4-nitro-2t-methoxy-diphenylaether vom Schmelzpunkt 130 C über 3-Amino-4-nitro-2f-hydroxydiphenylaether vom Schmelzpunkt 134 C und den 3»4-Diamino-21-hydroxy-diphenylaether das 5~(2-Hydroxyphenoxy)-benzimidazol-2-methyl-carbaminat vom Schmelzpunkt 223° C.
Beispiel 4P: . . -
5-Phenylmercapto-benzimidazol-2-met3iyl-carbaminat
20,9 g·S-Methylthioharnstoff iierden wir in Beispiel 1 beschrieben in 27 ml Wasser mit 13»5 ml Chlorameisensäuremethylester,45,7 25^iger Natronlauge, 27 ml Eisessig, 100 ml Wasser und 29 g 3»4-Diamino-diphenyl-thioaether umgesetzt. Nach dem Umkristallisieren aus Eisessig/Methanol erhält man 14 g 5-Phenylmercapto-benzimidazol-2-methyl-carbaminat vom Schmelzpunkt 233 C.
Zur Darstellung des als Ausgangsmaterial verwendeten 3,^-Diamino-diphenyl-thioaethers werden 22 g Thiophenol in 100 ml Dimethylformamid mit 5-Chlor-2-nitro-anilin in Gegenwart von 30 g wasserfreiem Kaliumcarbonat 6 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten werden 100 ml Wasser zugefügt und das Rohprodukt abgesaugt. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man 38 g 3-Amino~4-nitro-diphenylthioaether vom Schmelzpunkt 112 C,
309828/1101
38 g des so erhaltenen 3-Amino-4-nitro-diphenylth.ioaeth.ers „ werden in eine Lösung gegeben, die durch Auflösen von 180 g kristallwasserhältigem Stannochlorid in 200 ml Eisessig und Sättigen mit gasförmigem Chlorwasserstoff bei Raumtemperatur erhalten wurde« Nach kurzer Zeit scheidet sich ein Niederschlag ab« Man destilliert" das Lösungsmittel im Vakuum ab und versetzt den Rückstand mit Eis und überschüssiger konzentrierter Natronlauge.
Das sich abscheidende Öl wird in Aether aufgenommen.
Nach dem Verdampfen des Aethers bleibt der 3,4-Diaminodiphenylthiοaether als Öl zurück, das ohne weitere Reinigung weiter Verarbeitet wird.
-22-
3 0 9 8 2 8/1101

Claims (2)

  1. Patentansprüche :
    (\y 2-Carbalkoxy-amino-benzimidazol-5(6)-phenylaether der Formel (i)
    J^0. C-NH-COOR1 . (l),
    in der R Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, R und R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Halogen, Triflu.ormeth.yl, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Carbalkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkoxy-Rest, R. Wasserstoff oder Chlor .und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von 2-Carbalkoxy-amino-benz· imid.azol-5(6)-phenylaethern der Formel (i)
    C-NH-COOR (l),
    in der R1 Alkyl mit 1 bis h C-Atomen, R0 und R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Halogen Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Carbalkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkoxy-Rest, Rj, Wasserstoff oder Chlor und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein ο-Phenylen-diaminderivat der Formel (VIl)
    -23-
    309 828/1101
    (VII)
    in der· R2, R_ , R. und X die gleiche Bedeutung wie in Formel (l) haben, entweder
    a) mit einem Alkyl-S-methyl-thioharnstoff-carboxylat der Formel (iv)
    (IV)
    in der R die gleiche Bedeutung wie in Formel (l) hat, oder
    b) mit einem Cyanamid-carboxylat der Formel (Vl)
    NC-NH-COOR1 (Vl)
    in der R die gleiche Bedeutung wie in Formel (l) hat,
    jeweils in einem pH-Bereich von 1 bis 6 kondensiert.
    Mittel zur Bekämpfung von Würmern, dadurch gekennzeichnet, dass es einen 2-Carbalkoxy-amino-benziinidazol-5(6)-phenylaether der Formel (i) in Anspruch 1 in Mischung mit einem pharmazeutisch üblichen Trägerstoff und gegebenenfalls einem Konstituens enthält.
    309 828/1101
    ORIGINAL tNSPECTEO
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