DE2366069A1 - Substituierte 5(6)-mercaptobenzimidazol-2- carbaminsaeuremethylester, ihre herstellung und diese enthaltende mittel - Google Patents

Substituierte 5(6)-mercaptobenzimidazol-2- carbaminsaeuremethylester, ihre herstellung und diese enthaltende mittel

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DE2366069A1 DE19732366069 DE2366069A DE2366069A1 DE 2366069 A1 DE2366069 A1 DE 2366069A1 DE 19732366069 DE19732366069 DE 19732366069 DE 2366069 A DE2366069 A DE 2366069A DE 2366069 A1 DE2366069 A1 DE 2366069A1
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Description

PATE NTANWALTE 2 36 S ö 6
DIpL-lng. P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZ1K DlpWng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL
335024 SIEGFRIEDSTRASSE 8
8000 MDNCHEN 40
Gase PA-630/Div.I
Syntex (U.S.A.),- Inc. 3401 Hillview Avenue Palo Alto, CaI. 94304/USA
Substituierte 5(6)-Mercaptobenzimidazol-2- carbaminsäuremethylester, ihre Herstellung und diese enthaltende Mittel
(Ausscheidung; aus P 23 63 351.4)
Die vorliegende Erfindung "betrifft neue Benzimidezolderivate der allgemeinen Formel:
C-ITH-COOCH,
2
worin R für einen Alkenyl- oder Allcinylrest mit 3-6 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest oder den Beet ()
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steht, wobei M für Ο-, -S- oder -S- steht, E1 einen Alkylrest
Il
.0
mit 1-4 Kohlenetoffatomen oder einen Arylrest bedeutet, und η eine ganze Zahl von 1-4 ist, und der R-S Substituent in 5(6) Stellung steht.
Unter Alkylgruppen mit insgesamt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind sowohl gerad- wie auch verzweigtkettige Alkylgrppgen, z.B. primäre, sekundäre und tertiäre Alkylgruppen/ Typische niedrige Alkylgruppen sind z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl. Unter"niedrige Alkenylgruppe" ist eine ungesättigte Kohlenwasserstoff gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer einzigen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung zu verstehen, wobei jedoch die Doppelbindung nicht an den<Ä-Kohlenstoffatomen stehai darf. Typische Alk.enylgruppen sind z.B. 2-Propenyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenylgruppen und dgl. Eine "niedrige Alkynylgruppe" ist eine ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer einzigen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung, die jedoch nicht an den <5<- Kohlenstoffatomen stehen darf. Beispiele für Alkynylgruppen sind 2-Propynyl-, 2-Butynyl,^- 3-Butynylgruppen und dgl.
Die Bezeichnung "Arylgruppe" bezieht sich auf eine aromatische Kohlenwasserst off gruppe, wie z.B. eine Phenylgruppe. Eine "Aralkylgruppe" ist eine aryl-substituierte Alkylgruppe wie z.B. eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe.
Die Aryl- oder Aralkylgruppen können gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten substituiert sein, wie z.B. mit niedrigen Alkyl-, Alkoxy-,· Halogen-, Nitro-, Cyan-, Thiocyanato-, Isothiocyanato-, Trifluormethyl-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Acyl- oder Acylaminoresten, wobei der Acyl-Seil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, oder mit Resten -SOpNR^R^ oder -N(R3)S02R4, wobei R3 und R4 jeweils für Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen.
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Unter "Alkylmercap-togruppe" und "Alkylsulfinylgruppe" sind Gruppen der Formeln RS- bzw. RS- zu Terstehen, bei denen R für eine der
ι
O
oben beschriebenen nfeärigen Alkylgruppen steht. Unter "Halogengruppen11 sind Jod-, Brom-, Chlor-, oder Fluorgruppen zu verstehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine Breitband-Wirkung gegenüber !Parasiten von Säugetieren und Menschen, einschließlich reifer und unreifer parasitärer Formen, wie z.B. TrichostronglyluSjHaemonchus, Ostertagia, Cooperia, Nematodirus und Stronglyoides, insbesondere gegenüber Nematospiroides dubius, Hymenolepis Nana, Syphacia obvelata und/oder Aspiculuris tetraptera. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine hohe Wirksamkeit gegenüber verschiedenen helminthischen Infektionen des Yerdauungstraktes bei Nutzvieh und gleichzeitig eine geringe systemische Toxizität für das Gast-Tier.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind außerdem gute antifunga-Ie Mittel und eignen sich insbesondere als systemische Fungicide zur Bekämpfung des Pilzbefalls von Nutzpflanzen. Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen besitzen nicht nur die genannten aithelminthischen und antifungalen Eigenschaf ten, sondern eignen sich auch als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer erdihdungsgemäßer Verbindungen.
In welcher Menge die Verbindung verabreicht wird, hängt von der jeweils verwendeten Verbindung und von dem Gewicht des zu behan^ delnden Tieres ab. Im allgemeinen beträgt die tägliche Dosis etwa 5 rag/kg bis 100 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Tieres. Der Wirkstoff kann dem Tier verabreicht werden, indem man ihn entweder mit dem Futter des Tieres, z.B. mit einer Futtermischung, vermischt oder ihn mit einem nicht-toxischen
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SU einem a^thelminthischen Präparat verarbeitet. Der Kann ein oral einnehmbarer Behälter für den Wirkstoff ggisf wie g,B. eine Gelatine-Kapsel, oder auch ein bekanntes
für Medikamente dieser Art, wie z.B. Maisstärke, alba* Lactose, Saccharose, Calciumphosphat, Gelatine, Ste-Agar, Pectin oder dgl. Beispiele für geeignete flüssige E?äg"§£ sind Ernußöl, Sesamöl und Wasser«,
Böl% ά§§ Medikament nicht mit dem Putter vermischt werden, so kSfifi §8 in den verschiedensten pharmazeutischen Formen angewendet νί§¥&ΘΆ, Wird ein fester Träger gewählt, so kann die Verbindung als Tablette oder Kapsel eingegeben werden. Bei flüssigen
kaiiß das Medikament in Form einer weichen Gelatine- §ά$£ als flüssige Suspension verabreicht werden.
Is öiigfffliinen können die erfindungsgemäßen Verbindungen aus Bingöi-Auägangsverbindungen hergestellt werden, die Nitro- und Asifie- ödir Acylamino-Substituenten (z.B. Acetamido-Substituiii benachbarten Stellen des Benzolkerns (z.B. in 1— und
) sowie den gewünschten Rest RS in 4- oder 5-Stellung I§fig©ikerns aufweisen (d.h. an der Stelle, die bei der her-2Uit§Üenden Benzimidazolverbindung die 5- oder 6-Stellung ist). Sie Ifitrögruppe wird zu einer Aminogruppe reduziert, um ein Beüg©ld§£iväf zu erhalten, das Aminogruppen in 1- und 2-Stellung aufweist. Die Diaminoverbindung wird dann mit einem 1,3-Bis-(äiköMyeärb8nyl)-S-alkylisothioharnstoff zu dem entsprechenden Ci^ Benzimidazol-2-carbamat-Derivat umsetzt.
Die neehstehende Reaktionsfolge erläutert diese Verfahrensstufen:
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ires
NO
2·
NHAC
(A)
BS
NO,
RS
NH,
(8)
H -NCOOCIL
Hierbei besitzt R die obengenannte Bedeutung.
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Eine andere Reaktionsfolge ists
H -NCOOCH,
Hierbei ist R wie oben definiert.
Ein geeignetes Ausgangsmaterial für die erste Reaktionsfolge ist 1-Acetamido-2-nitro-4-tb.iocyanatbenzc>l (Verbindung A), das getnäss dem Verfahren von 3?. Challenger und A.T. Peters aus "J. Chem. Soc-, 1364" (1928) hergestellt werden kann. Ausgangsmaiierialien für die anderen Reaktionsfolgen sind z.B. 2-Amino-4-ehloro-1-nitrobenzol.
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"Die in den Stufen 7 und 10 dargestellte Reduzierung der Nitrogrupp# zu einer Aminogruppe kann mittels verschiedener Verfahren erfölgesj so kann die Nitrogruppe z.B. unter Verwendung von Wasserstoff über einem Palladium/Holzkohle-Katalysator katalytisch reduziert werden. Diese.Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, bei einer Temperatur zwischen etwa Öö und 35°, im allgemeinen bei Zimmertemperatur, und dauert etwa 1/2 Stunde bis etwa 2 Stunden. Andere geeignete inerte Lösungsmittel aind Äthylacetat, Essigsäure und Äthanol. Dieses Verfahren ist besonders geeignet für Verbindungen, die in 4- oder 5-Stellung des Benzolkerns einen Arylsulfinyl-Substituenten enthalten.
Ein weiteres geeignetes Reduktionsverfahren besteht darin, daß man die, eine Nitrogruppe enthaltende Verbindung etwa 1 Stunde "bis etWi β Stunden mit Eisenpulver und einem Eisen-II-Salz, wie ζ«3« Eisen-II-sulfat oder Eisen-II-chlorid, in wässrigem Methanol bei Rückfluß unter neutralen Bedingungen behandelt. Ebenfalls geeignete Reaktionsmedien sind Essigsäure oder konzentrierte Salzsäure, bzw. ein anderes geeignetes Metall wie z.B. Zink. Eweckmäßigerweise wird das Eisenpulver in einzelnen ieilmengen (nicht alles auf einmal) zugegeben, und die Reaktionsteilnehmer sowie die Reaktionsbedingungen werden sorgfältig tiberwaoht, um sicherzustellen, daß nicht z.B. die Sulfinylver-
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Verbindungen zu entsprechenden Mercaptoverbindungen reduziert werden. Dieses Verfahren eignet sich für Materialien, die einen Arylsulfinyl-Substituenten aufweisen«
Ein geeignetes Verfahren zur Reduzierung von Verbindungen mit Thiocyanato- oder Arylmercapto-Substituenten besteht darin, daß man diese Verbindungen etwa 1/2 Stunde bis etwa 6 Stunden
mit Zinn-II-chlorid in konzentrierter Salzsäure bei Temperaturen zwischen etwa -20° und etwa 100°, meist bei etwa Zimmertemperatur, behandelt. Es sollte mit einem Überschuß an Zinn-II-chlorid gearbeitet werden, im allgemeinen mit etwa 5 Gew.-Teilen pro Gewichts-Einheit der AusgangsVerbindung.
Die Reduktion kann auch 10 Minuten bis 6 Stunden unter Verwendung von Uatriumdithionit (Natriumhydrosulfit) · in basischem, wässrigem Methanol bei Rückfluß durchgeführt werden.
Die oben als Verbindung M dargestelltenDiaminoverbindungen werden, z.B. durch die Reactions stufen 8 und 11 in die entsprechenden Benzimidazol-2-carbaraate umgewandelt, indem man die Diaminoverbindung mit einem 1,3-Bis-(alkoxycarbonyl)-S-alkylisothioharnstoff, z.B. 1 ^-Bis-CmethoxycarbonylJ-S-methylisothioharnstoff, in einem wässrigen alkoholischen Medium, z.B. wässrigem Methanol oder wässrigem Äthanol, bei etwa Zimmertemperatur bis Rückfluß-
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temperatur des Reaktionsmediuss etwa 1/2 Stunde bis etwa 6 Stunden umsetzt. Das Reaktionsmedium wird vorzugsweise "bis zu einem pH-Wert von etwa 4 "bis 6 angesäuert, indem man eine ausreichende Menge (etwa 1 bis 2 Mol) an z.B. Essigsäure zugibt. Es werden etwa 1 bis 2 Mol, im allgemeinen etwa 1,1 Mol, des Isothioharnstoff pro Mol der Diaminoverbindung benötigt.
Die in Stufe 41 dargestellte Umwandlung der Mereaptocyanatgruppe des i-Acetamido^-nitro^-thiocyänatobenzol-Ausgangamaterials in eine RS-GruppB unter gleichzeitiger Umwandlung der Acetamidogruppe in eine Aminogruppe kann durchgeführt werden, indem man die Thiocyanatoverbindung (z.B. Verbindung A) mit einem R-halogenid, in Dimethylformamid oder einem alkoholischen Medium, wie Methanol oder Äthanol, in Anwesenheit einer Ba3e, wie Kaliumhydroxyd, Natriumhydroxyd, Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, behandelt. Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur von etwa 10° bis etwa 50°, im allgemeinen bei Zimmertemperatur, und dauert etwa 1/4 Stunde bis etwa 12 Stunden, wobei die Haupti-Reaktlonsteilnehmer im wesentlichen in einem molaren Verhältnis angewendet werden.
Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in Isopropanol oder Dimethylformamid.
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- VSr-
A-
Wird als Ausgangsmaterial 2-Amino-4-chlor-1-nitrobenzol (d.h. Verbindung K) verwendet, so kann dieses gemäß Reaktionsstufe in die entsprechende substituierte oder nicht-substituierte R-mercaptoverbindung umgewandelt werden, indem man es mit RSH in einem inerten lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Äthanol oder Methanol, in Anwesenheit einer geeigneten anorganischen Base, wie Kaliumhydroxyd, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrcsyd oder Natriumhydrid, umsetzt. Diese Reaktion erfolgt zweckmäßigerweise bei einer Temperatur von etwa 20° bis etwa 150° (d.h. bis etwa Rückflußtemperatur des Lösungsmittels) und dauert etwa 1/2 Stunde bis etwa 6 Stunden, wobei das Mercaptan in einem leichten Überschuß (1,5 bis 2 Mol) angewendet wird.
Verbindungen, die in 5(6)-Stellung den Substituenten -S(CH2)nMR1 aufweisen, werden hergestellt, indem man i-Acetamido-2-nitro-4-thiocyanatobenzol etwa 1/4 Stunde bis etwa 2 Stunden bei Zimmertemperatur mit Natriumborhydrid in Dim'ethylformamid behandelt, anschließend mit einem Halogenalkylalkylsulfid (z.B. Chlormethylmethylsulfid), einem Halogenalkylalkyläther (z.B. Chlormethylmethyläther), einem Halogenalkylarylsulfid (z.B. Chlormethyl-p-chlorphenyl-sulfid) etc. behandelt und gegebenenfalls weitere, oben angeführte Reaktionsstufen durchführt, um die gewünschte Verbindung zu erhalten.
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Beispiele für etffindungsgemäße Verbindungen, die durch die obige Strukturformel dargestellt werden können, sind: 5(6)-Methylmercaptomethylmercapto-2-carbomethoxyamino'benziTnidazol; 5(6)-Meth.oxyTnethylmercapto-2-car'bomethoxyaminobenzitnidazol; 5(6)-(Prop-2-en-1-ylinercapto)-2-carboinethoxyaminol3enzimidazol; 5(6)-(Pro-2-yn-1-ylmercaptο)-2-carbomethoxaminobenzimidazol;
Biese Verbindungen werden besonders bevorzugt, da sie eine starke Wirksamkeit gegenüber den oben aufgeführten Helminthen besitzen. * . .
Weitere erfindungsgemäße-Verbindungen sind:
5(6)-Methoxyäthylmercapto-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; 5(6) -Äthoxyät hylmercapt o-2-carbome thoxy^minobenzimidazol; 5(6)-Äthoxymethylmercapto-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; 5(6)-Methylmercaptoäthylmercapto-2-carbomethoxyaminobenzimida zol; 5(6)-Methylsulfinyläthylmercapto-2-carbomethoxyanimobenzimidazol; 5(6)-Methylsulfinylmethylmercapto-2-carboxymethoxyaminobenzimidazol; 5(6)-Phenoxyäthylmercapto-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; 5(6)-(p-Chlorphenylmercaptomethylmercapto)-2-carbamethoxyaminobenzimidazol; (F 206-2070C)
5(6)-Phenylsulfinylmethylmercapto-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; 5(6)-Methylmercaptomethylmercapto-2-carbomethoxyaminQbenzimidazol;
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ι
Die nachstehenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung.
Versuch 1
Es wurden 175 g S-Methylisothiouroniumsulfat in 1 1 Wasser auf O0 abgekühlt und mit 162,5 g Methylchlorformiat versetzt, worauf eine Lösung von 250 g Kaliumhydroxyd in 750 ecm Wasser bei einer Temperatur von 0° bis 5° zugegeben wurde. Das rohe Produkt wurde in Benzol extrahiert, das Benzol getrocknet und abgedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Es wurde 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff erhalten.
Versuch 2
Es wurden 2 g 1-Amino-2-nitro-4-thiocyanatobenzol mit 6 ecm konzentrierter Salzsäure vermischt und auf etwa -40° abgekühlt. Eine Lösung von 12 g Zinn-II-chlorid in 6 ecm konzentrierter Salzsäure wurde tropfenweise zugegeben, und dann durfte sich die Mischung langsam auf Zimmertemperatur erwärmen. Nach 15 bis 20 Minuten bei 15° bis 20° wurde das Produkt abfiltriert und mit 12 ecm 6N-Salzsäure gewaschen. Durch Behandlung mit 25 ecm gesättigter Kaliumbicarbonat-Lösung und Extraktion mit Chloroform wurde die freie Base erhalten. Die Umkristalllsation aus Benzol lieferte 1,2-Diamino-4*thiocyanatobenzol.
Eine Lösung von 1,-3 g 1,2-Diamino-4-thiocyanatobenz6l und 1|7 g 1f3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff in 20 ecm Äthanol und 20 ecm Wasser wurde mit 0,5 ecm Essigsäure behandelt. Die Mischung wurde 1 1/2 Stunden zum RUckfluss
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erhitzt iind dann abgekühlt und filtriert. Der Feststoff wurde aus Methanol-Chloroform umkristallisiert und lieferte 5(6)-· Thiocyanat.o-^-carbomethoxyaminobenzimidazol (F = 270° unter Zersetzung).
Versuch 5
Es wurden 2,37 g i-Acetamido-^-nitro-^-thiocyanatobenzol in 10 ecm Dimethylformamid unter Stickstoff bei 20° bis 25° mit 0,38 g Natriumborhydrid behandelt. Nach einer Stunde wurden 2,4 ecm Benzylbromid zugegeben, worauf man die Mischung 2 Stunden stehen liess, dann mit Wasser verdünnte, filtriert, mit Cyclohexan wusch und aus Methanol umkristallisierte; es wurde 1 -Acetamido^-nitro-^-benzylmercaptobenzol erhalten.
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Beispiel 1
Bei einer Temperatur von nicht mehr als 30° wurden 5»85 g 1-Amino-2-nitro-4-thiocyanatobenzol in 20 ecm Dimethylformamid unter Stickstoff mit 1,14 g Natriumborhydrid behandelt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 15° bis 20° gerührt und dann bei 20° bis 25° mit 5 ecm Propargylbromid behandelt. Nach weiteren 3 Stunden wurde Wasser zugegeben und das rohe Produkt mit Chloroform extrahiert. Die getrocknete Chloroform-Lösung wurde durch eine Silicagel-Kolonne geleitet, um etwas polares Material zu entfernen. Aus dem Eluat wurde reines 1-Amino-2-nitro-4-(prop~2-yn-1-ylmercapto)-benzol erhalten.
Es wurden 4,8 g 1-Amino-2-nitro-4-(prop-2-yn-1-ylnercapto)-benzol in 14 ecm konzentrierter Salzsäure bei 20° bis 30° mit einer Lösung von 24 g Zinn-II-chlorid in 14 ecm konzentrierter Salzsäure behandelt. Nach etwa 30 Minuten wurde die Mischung mit einer gesättigten Lösung von Kaliumbic.arbonat neutralisiert und mit Chloroform versetzt. Diese Mischung wurde filtriert, und die Chloroformschicht wurde abgetrennt, getrocknet und eingedampft und lieferte 1t2-Diamino-4-(prop-2-yn-1-ylmercapto)-benzol. (Gesamtausbeute aus beiden Stufen: 75 9^) ·
Nun wurden 4,0 g 1,2-Diamino-4-(prop-2-yn-1-ylmercapto)-benzol in 25 ecm Äthanol und 25 ecm Wasser 3 Stunden unter Rückfluss mit 4,9 g 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff und 1,5 ecm Essigsäure behandelt. Die Mischung wurde abgekühlt
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und das 5(6)-(Prop-2-yn-1-ylmercapto)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol durch Filtrieren isoliert. Die Umkristallisation konnte aus Methanol-Chloroform erfolgen. (F 212-212,5°C; Ausbeute 9296).
Wurde das Propargylbromid durch 2-Propenylbromid, 2-Butenylbromid, 3-Butenylbromid, 2-Pentenylbromid, 2-Hexenylbromid, 2-Butynylbromid, 3-Butynylbromid, 2-Pentynylbromid oder 2-Hexynylbromid ersetzt, so lieferte das obige Verfahren die entsprechenden SCej-Alkenylmercapto- bzw. 5(6)-Alkynylmercapto-2-carbomethoxyaminobenzimidazol, z.B. 5(6)-(Prop-2-en-i-ylmercapto)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol. (F 201-201,5°C).
Beispiel 2
Es wurde 1,0 g i-Acetamido^-nitro-^-benzylmercaptobenzol (hergestellt gemäss Versuch 3) 15 Minuten auf einem Wasserdampf-Bad mit 2 ecm 5N-Natriumhydroxyd und 6 ecm Methanol behandelt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und das 1-Amino-2-nitro-4-benzylmereaptobenzol abfiltriert.
Dann wurden 0,9 g i-Amino^-nitro-^benzylmercaptobenzol in 5 ecm konzentrierter Salzsäure sehr kurz auf dem Wasserdampf-Bad mit 4,5 g Zinn-II-chlorid behande.lt. Die Mischung wurde abgekühlt und die Flüssigkeit von dem Gum abdekantiert, der dann mit 5 ecm kalter 6N-Salzsäure gewaschen wurde. Die Behandlung des Gums mit einer Kaliumbicarbonat-Lösung lieferte 1,2-Diamino-4-benzylmercaptobenzol , das durch Extraktion in Chloroform isoliert und durch Umkristallisation aus Cyclohexan gereinigt wurde.
Gemäss dem Verfahren des dritten Absatzes von Beispiel 1 wurde
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5(6)-Benylmercapto-2-carbomethoxyaminobenzimidazol hergestellt. (F 1960C Zers.)
Beispiel 3
Es wurden 2,37 g i-Acetamido^-nitro^-thiocyanatobenzol in 10 ecm Dimethylformamid bei 20° bis 25° unter einer Stickstoffdecke mit 0,38 g Natriumborhydrid behandelt. Nach 1 Stunde wurden 1,6 ecm Chlormethylmethyläther zugegeben, und die Mischung wurde weitere 3 Stunden auf 20° bis 30° gehalten. Dann wurde Wasser zugesetzt und das Produkt abfiltriert. Die Umkristallisation aus Cyclohexan ergab i-Acetamido-^-nitro-A-methoxymethylmercaptobenzol.
Es wurden 1,4 g i-Acetamido-^-nitro^-methoxymethylmercaptobenzol etwa 15 Minuten in einem Wasserdampf-Bad mit 3 ecm 5N-Natriumhydroxyd und 6 ecm Methanol behandelt. Die Mischung wurde im Vakuum gestrippt und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die getrockneten Extrakte wurden eingedampft und lieferten 1-Amino-2-nitro-4-methoxymethylmercapto"benzol in Form eins roten kristallinen Feststoffes.
Nun wurden 1,3 g 1-Amino-2-nitro-4-methoxymethylmercaptobenzol in 80 ecm Methanol und 20 ecm Wasser 4 Stunden bei Rückfluss unter einer Stickstoff decke mit 0,7 g Eisen-II-sulfat und 2,8 g Eisen (zugegeben in zwei Teilmengen) behandelt. Die Mischung wurde filtriert und im Vakuum gestrippt und der Rückstand aus Cyclohexan umkristallisiert. Es wurde 1,2 Diamino-4-methoxymethylmercaptobenzol erhalten.
?098A5/001S
Darauf wurden 0,85 g. 1 ^-Dianiino^-methoxymethylmercaptobenzol und 1,0 g 1,5-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylIsothioharnstoff in 25 ecm Äthanol und 25 ecm Wasser unter Rückfluss mit 0,7 ecm Essigsäure behandelt. Nach 4 Stunden wurde die Mischung abgekühlt und filtriert und lieferte 5(6)-Methoxymethylmercapto-2-carbomethoxyaminobenzimidazol, das aus Methanol-Chloroform umkristallisiert werden konnte (F = 200°-201,5°). Ausbeute der letzten Stufe etwa 75 %t Gesamtausbeute aus allen Stufen ebenfalls etwa 75 %.-
Ersetzte man den Chlormethylmethyläther durch Chloräthylmethyläther, Chlorpropylmethyläther, Chlorbutylmethyläther, Chlormethyläthyläther, Chlormethylpropyläther oder Chlormethylbutyläther, so wurden die entsprechenden 1,2-Diamino-4-alkoxyalkylmercaptobenzole und 5(6)-Alkoxyalkylmercapto-2-carbomethoxyaminobenzimidazole erhalten; so z.B. 5(6)-Methoxypropylmercapto-2-carboxyaminobenzimidazol (F 0
Beispiel 4
Es wurden 5,85 g 1-Amino-2-nitro-4-thiocyanatobenzol in 20 ecm Dimethylformamid unter Stickstoff bei 20° bis 25° mit 1,14 g Natriumborhydrid behandelt. Nach 1 Stunde wurden 10 ecm Methylthiomethylchlorid zugesetzt, und die Mischung wurde über Nacht gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die getrocknete Cfiloroformlösung wurde durch eine Silicagel-Kolonne geleitet und dann zur Trockne eingedampft, wobei 1-Amino-2-nitro-4-methylmercaptomethylmercaptobenzol als roter Feststoff zurückblieb. *f qq g ^ 5 / Q 0Ί 6
Nun wurden 2,5 g i-Amino^-nitro^-methylmercaptomethylmercapto-
benzol in 160 ecm Methanol und 40 ecm Wasser 5 Stunden unter
in Rückfluss mit 1,25 g Elsen-II-sulfat und 5 g Eisen (letzteres wurde/ 2 Teilmengen zugesetzt) behandelt. Die Mischung wurde filtriert, gestrippt und das zurückbleibende ölige 1,2-Diamino-4-methylmercaptomethylmercaptobenzol in Chloroform extrahiert, gewaschen, getrocknet und durch Abdampfen des Lösungsmittels isoliert.
Dann wurden 1,8 g 1,2-Diamino-4-methylmeΓcaptomethylmercaptobenzol und 1,9 g 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S~methylisothioharnstoff sowie 0,8 ecm Essigsäure in 20 ecm Äthanol und 20 ecm Wasser 5 Stunden zum Rückfluss erhitzt, abgekühlt und filtriert* Das als Produkt erhaltene 5(6)-Methylmercaptomethylmercapto-2-carbomethoxyaminobenzimidazol wurde durch Umkristallisation aus Methanol-Chloroform gereinigt (F = 208°-210,5°). Gesamtausbeute
Ersetzte man das Methylmercaptomethylchlorid durch Äthylmercaptomethylchlorid, Propylmercaptomethylchlorid, Butylmercaptomethylchlorid, Methylmercaptoäthylchlorid, Methylmercaptopropylchlorid, Methylmercaptobutylchlorid, Äthylmercaptoäthylchlorid oder Äthylmercaptopropylchlorid, so wurden die entsprechenden 1,2-Diamino-4-alkylmercaptoalkylmercaptobenzole und 5(6)-Alkylmercaptoalkylmercapto-2-carbomethoxyaminobenzimidazole hergestellt. So z.B. auch 5(6)-Methylmercaptoäthylmercapto-2-carbomethoxy-aminobenzimidazol ( F 2090C; Zers.) und 5(6)-Äthylmercaptoäthylmercapto-2-carbomethoxyaminobenzlmidazol (F 197°C Zers.).
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Beispiel 5
Eine Mischling aus 5 g 2-Nitro-5-chloranilin und 7,5 g Natriumsulfidmonohydrat in 25 ecm Äthanol und 25 ecm Wasser wurde 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt, mit Wasser auf ein Gesamtvolumen von etwa 150 ecm' verdünnt und filtriert, um eine kleine Menge unlöslicher Verunreinigungen zu entfernen. Das Filtrat wurde mit 2,5 ecm Essigsäure behandelt, und es wurde 2-Nitro-5-mercaptoanilin abfiltriert.
Eine Lösung von 3f4 g 2-Nitro-5-mercaptoanilin in 20 ecm Dimethylformamid wurde mit 0,5 g 100 %igem Natriumhydrid behandelt, worauf 2,2 g Chlormethyläthyläther zu der Lösung gegeben wurden. Nach 30 Minuten bei 20° bis 25° wurde die Lösung mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Nach Entfernung des Chloroforms wurde 2-Nitro-5-(äthoxymethylmercapto)-anilin in Form eines Öles erhalten.
Dieses öl wurde 15 Minuten in einer siedenden Mischung aus 50 ecm Methanol, 50 ecm Wasser, 12 g Natriumcarbonat und 12 g Natriumhydrosulfit behandelt. Die Mischung wurde konzentriert, mit Wasser verdünnt und sorgfältig mit Chloroform extrahiert. Durch Abdampfen des Chloroforms wurde 1^-Diamino-^-äthoxymethylmercaptobenzol als öl erhalten.
Eine Mischung aus 2,6 g dieses Öls, 2,6 g 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff und 1 ecm Essigsäure wurde 4 Stunden mit 40 ecm, unter Rückfluss stehendem, 50 96igem wässrigem Äthanol behandelt. Die abgekühlte Mischung wurde filtriert
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und lieferte SCöJ-Äthoxymethylmercapto-^-carbomethoxyaminobenzimidazol, das aus Methanol-Chloroform umkristallisiert werden konnte. (F 199 - 2010C).
Beispiel 6
Eine Lösung von 2,37 g i-Acetamido-^-nitro^-thiocyanatobenzol in 10 ecm Dimethylformamid wurde unter Stickstoff bei 20° bis 30° mit 0,38 g Natriumborhydrid behandelt. Nach 1 Stunde wurden 1,6 ecm Chlormethylmethyläther bei 20° bis 30° zugesetzt, und nach weiteren 3 Stunden wurde die Mischung mit Wasser verdünnt und filtriert. Das rohe i-Acetamido^-nitro^-methoxymethylmercaptobenzol wurde aus Cyclohexan umkristallisiert.
Nun wurden 1,4 g 1-Acetamido-2-nitro-4-methoxymethylmercaptobenzol in 6 ecm Methanol mit 3 ecm einer wässrigen 5N-Natriurahydroxyd-Lösung behandelt und 15 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Durch Abdampfen des Chloroforms wurde 2-Nitro-4-methoxymethylmercaptoanilin in Form rötlicher Kristalle erhalten.
Dann wurden 1,4 g dieser Anilinverbindung in einer Mischung aus 80 ecm Methanol und 20 ecm Wasser unter Rückfluss mit 1,4 g Eisenpulver und"0,7 g Eisen-II-sulfat behandelt. Nach 2 Stunden wurden weitere 1,4 g Eisen zugesetzt. Nach weiteren 1 bis 2 Stunden wurde die Mischung filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Das zurückbleibende 1,2-Diamino-4-methoxymethylmercaptobenzol wurde aus Cyclohexan umkristallisiert.
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Es wurden 1,7 g 1, Z-Diamino-^methoxymetiiylmercaptobenzol unter Rückfluss in 50 ecm 50 %igem wässrigen Äthanol 4 Stünden mit 2,0 g i^-Bis-CmethoxycarbonylJ-S-methylisothioharnstoff und 0,7 ecm Essigsäure behandelt. Die Mischung wurde abgekühlt und das 5(6)-Methoxymethylmercapto-^-carbomethoxyaminobenzimidazol abfiltriert. Die Umkristallisation konnte aus Methanol-Chloroform erfolgen. (F 200- 201,50C, Zers.).
Beispiel 7
Es wurden 6 g 1-Amino-2-nitro-4-thiocyanatobenzol in 20 ecm Dimethylformamid bei einer Temperatur von nicht mehr als 30° unter Stickstoff mit 1,17 g Natriumborhydrid in 10 ecm Dimethylformamid behandelt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 15° bis 20° gerührt und dann bei 20° bis 25° mit 5 g 2-Bromäthyläthyläther behandelt. Dann wurde die Mischung 2 Stunden auf 100° erhitzt, abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Das Produkt wurde mit Chloroform extrahiert, und nach dem Trocknen der Chloroform-Lösung mit Natriumsulfat wurde durch Eindampfen der Lösung 1-Amino-2-nitro-4-(2-äthoxyäthylmercapto)-benzol gewonnen.
Nun wurden 6,4 g 1-Amino-2-nitro-(2-äthoxyäthylmercapto)-benzol in 100 ecm Methanol und 50 ecm Wasser bei Rückflussbedingungen unter Stickstoff mit 16 ecm Natriumdithionit und 14 g Natriumcarbonat behandelt. Es wurde eine weitere 1/2 Stunde erhitzt und dann das Methanol aus der Mischung abgedampft. Die Mischung wurde mit 100 ecm Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und das 1,2-Dlamino-4-(2-äthoxyäthylmercapto)-benzol durch Eindampfen
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der Lösung gewonnen.
Es wurden 4,8 g 1,2-Diamino-4-(2-äthoxyäthylmercapto)-benzol in 25 ecm Äthanol, 25 ecm Wasser und 1 ecm Essigsäure 4 Stunden Bei Rückfluss mit 7,5 g 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff behandelt. Dann wurde die Mischung abgekühlt und filtriert und das Produkt aus Methanol-Chloroform umkristallisiertj es wurde 5(6)-(2-Äthoxyäthylmercapto)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol erhalten. (F 185 - 1880C, Zers,)·
Bei Verwendung von 2-Bromäthylmethyläther lieferte das oben Beschriebene Verfahren 5(6)-(2-Methoxyäthylmercapto)-2-carbomethöxyaminobenzimidazol. (F 181° C, Zers.).
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Claims (1)

  1. Syntex (U.S.A.) PA-630/Div.I
    Pa t entansprtic he
    /- Substituierte S^-Mercaptobenzimidazol^-carbaminsäuremethylester der allgemeinen Formel
    R-S
    worin R für einen Alkenyl-oder Alkinylrest mit 3-6 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest oder den Rest ()
    steht, wobei M für O-, -S- oder -S- steht, R« einen Alkyl-
    O
    rest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest bedeutet, und η eine ganze Zahl von 1-4 ist, und der R-S Substituent in 5(6)-Stellung steht.
    2.- 5(6)-Methoxymethylmercapto-2-carbomethoxyaminobenzimidazol 3.- 5(6)-Prop-2-in-1-ylmercapto-2-carbomethoxyaminobenzimidazol
    4.- 5(6)-Methylmeroaptomethylmercapto-2-carbomethoxyaminobenzimidazol.
    5.- Siej-Phenoxyäthylmercapto^-carbomethoxyaminobenzimidazol.
    6.- 5(6)-Methylsulfinylmethylmercapto-2-carbomethoxyaminobenz-Imidazol.
    709845/0016
    7.- 5(6)-Phenylmercaptoäthylmercapto-2-carbometho:!cyaminobenzimidazol.
    8.- SCöJ-Phenylsulfinyläthylmercapto^-carbomethoxyaminobenzimi-· dazol.
    9.- 5(6)-(3-I)b.eiioxypropylmercapto)-2-carbometh.oxyaminobenzImidazol( 10,- 5(6)-Pehnoxybutylmercapto-2-carbomethoxyaminobenzimidazol. 11.- 5(6)-Thiacyanato-2-w,carbometho:^aminobenzimidazol.
    12,- Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gercäQ Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein 1,2-Diamino-4(5)-F-S-sub-
    stituiertes-benzol, wobei R wie oben definiert ist, mit einem 1,3-Bis-(alkoxycarbonyl)-S-alkylisothioharnstoff umgesetzt wird.
    13.- Heilmittel enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 -bis 10 und übliche Hilfe- und Trägerstoffe.
    709845/0016
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