DE2820375A1 - Schwefelhaltige benzimidazol-derivate, ihre herstellung, bei ihrer herstellung anwendbare zwischenprodukte sowie pharmazeutische mittel - Google Patents

Schwefelhaltige benzimidazol-derivate, ihre herstellung, bei ihrer herstellung anwendbare zwischenprodukte sowie pharmazeutische mittel

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Description

Die Erfindung betrifft schwefelhaltige Benzimidazol-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, bei ihrer Herstellung anwendbare Zwischenprodukte sowie pharmazeutische Mittel.
Die erfindungsgemäß hergestellten Benzimidazol-Derivate besitzen die allgemeine Formel I
(I), in der bedeuten:
R[hoch]1 Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel -COOR[hoch]5 mit R[hoch]5 gleich C[tief]1-4 -Alkyl,
R[hoch]2 Wasserstoff, Halogen, C[tief]1-6 -Alkyl, Trifluormethyl oder eine Gruppe der Formel -OR[hoch]3 mit R[hoch]3 gleich C[tief]1-4 -Alkyl, Aryl oder Aralkyl,
R[hoch]4 Wasserstoff, C[tief]1-6 -Alkyl, C[tief]3-7 -Cycloalkyl, C[tief]3-6 -Alkenyl, C[tief]3-6 -Alkinyl oder Aryl oder Aralkyl, wobei der Arylring oder Aryl- bzw. Aralkylgruppen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, C[tief]1-4 -Alkyl, Nitro, Hydroxy, C[tief]1-4 -Alkoxy, C[tief]1-4 -Alkylthio, Carboxy oder Cyano substituiert ist oder Gruppen der Formel -S(O)[tief]n -R[hoch]8 tragen kann, in denen R[hoch]8 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, und n 0, 1 oder 2.
Der Ausdruck "niedere Alkylgruppe" - für sich oder in Kombination wie z. B. in Alkoxy, Alkylthio usw. - bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 6 und vorteilhaft 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, n-Amyl usw.). Unter "Halogenatom" werden alle vier Halogene, d. h. Fluor, Chlor, Brom und Jod, verstanden. Die C[tief]3-7 -Cycloalkylgruppe kann vorteilhaft Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl usw. sein. Die C[tief]3-6 -Alkenylgruppen und C[tief]3-6 -Alkinylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein (z. B. Allyl bzw. Propinyl). Unter dem Ausdruck "Arylgruppe" - für sich oder in Kombination wie z. B. in Aralkyl - werden mono- oder bicyclische aromatische Ringe wie z. B. Phenyl oder Naphthyl verstanden, die gegebenenfalls einen oder mehrere übliche Substituenten der aromatischen Ringe tragen können, z. B. Halogenatom(e), niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen, niedere Alkylthiogruppen sowie etwa Carboxy-, Nitro-, Hydroxy-, Cyano-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylthiogruppen usw.
Einige Vertreter der Verbindungsgruppe der Formel I sind in der Literatur als Anthelmintika beschrieben (vgl. die US-PSen 3 574 845, 3 955 986 und 3 956 499; die DE-PS 2 250 469 und die FR-PS 2 134 558).
Die meisten erfindungsgemäßen Endprodukte (Verbindungen der Formel I) sind neu. Diese Verbindungen besitzen wertvolle anthelmintische Eigenschaften und können in der Pharmazie und Tiermedizin als Anthelmintika verwendet werden.
Es ist bekannt, dass die Verbindungen der Formel II
(II)
(eine unter die Formel I fallende Verbindungsgruppe, worin R[hoch]9 C[tief]1-4 -Alkyl, C[tief]3-7 -Cycloalkyl, C[tief]3-6 -Alkenyl, C[tief]3-6 -Alkinyl oder Benzyl bedeutet) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III
(III)
mit einem 1,3-Bis-(alkoxycarbonyl)-S-alkyl-isothio-harnstoff der Formel IV
(IV)
(vgl. die DE-PS 2 363 351 - Reaktionsschema A):
Reaktionsschema A: oder einem Carbalkoxy-cyanamid der Formel V
NC-NH-COOR[hoch]5 -> (II)
(V)
vgl. die US-PSen Nr. J 3 915 986 und 3 956 499 - Reakationsschema B): hergestellt werden können.
Die obigen Verfahren sind jedoch mit großen Schwierigkeiten behaftet. Das Benzimidazolcarbamat-Ringsystem wird nämlich unter Verwendung von 1,2-Diamino-4-alkylthio-benzol-
Derivaten der Formel III hergestellt, die nur über eine komplizierte mehrstufige Synthese aus verhältnismäßig kostspieligen Ausgangsstoffen hergestellt werden können (Reaktionsschema C und D).
Reaktionsschema C:
Reaktionsschema D:
Der in Reaktionsschema C) angegebene Reaktionsweg enthält die Nitrierung des m-Chlor-acetanilids, wobei zwei Isomere entstehen, so dass das gewünschte Isomer nur mit mäßi- gen Ausbeuten zugänglich ist [I. Org. Chem. 12, 799 (1947)]. In der weiteren Reaktionsstufe werden toxische, übelriechende Mercaptane eingesetzt (vgl. die US-PSen 3 915 986 und 3 956 499). Diese Umsetzung ist im allgemeinen nur mit schlechten Ausbeuten durchführbar [I. Org. Chem. 42, 554 (1977)]. Aus diesen Gründen können die Verbindungen der Formel III nur mit geringen Ausbeuten erhalten werden.
Das Reaktionsschema D) liefert die gewünschten Verbindungen der Formel III ebenfalls mit niedrigen Ausbeuten in einer siebenstufigen Synthese [Ber. 59, 190 (1926); I. Chem. Soc. (1928) 1364].
Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel I in einfacher Weise mit ausgezeichneten Ausbeuten und in sehr reinem Zustand hergestellt werden können, indem man die neuen Benzimidazol-disulfid-Derivate der Formel VI reduziert und erwünschtenfalls in die so erhaltene Verbindung der Formel I (worin R[hoch]4 Wasserstoff ist = eine Verbindung der Formel Ia)
(Ia)
eine vom Wasserstoff verschiedene Gruppe R[hoch]4 mit Hilfe eines zur selektiven S-Substitution geeigneten Mittels einführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und deren Salzen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VI
(VI),
in der R[hoch]1 und R[hoch]2 die obige Bedeutung haben, reduziert und erwünschtenfalls in die erhaltene Verbindung der Formel I, in der R[hoch]4 Wasserstoff bedeutet und R[hoch]1 und R[hoch]2 die obige Bedeutung haben, eine von Wasserstoff verschiedene Gruppe R[hoch]4 einführt und die Verbindung der Formel I erwünschtenfalls in ihr Salz überführt.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsweise des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Ausgangssubstanz der Formel VI mit einem komplexen Metallhydrid (z. B. Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid-Aluminiumchlorid-Komplex, Natriumborhydrid oder Natrium-dihydro-bis-(2-methoxy-äthoxy)-aluminat) in wasserfreiem Medium reduziert. Als Reaktionsmedium dienen vorteilhaft organische Lösungsmittel (z. B. Dialkyläther, cyclische Äther wie Tetrahydrofuran, Dioxan; Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Diäthylenglycoldimethyläther, niedere Alkanole usw.)
Bei Anwendung eines Natriumborhydrid-Aluminiumchlorid-Komplexes wird die Reduktion vorteilhaft in Tetrahydrofuran oder Dioxan durchgeführt. In diesem Falle läuft die Umsetzung in 2-3 Stunden bei Raumtemperatur ab.
Bei Verwendung von Natriumborhydrid als Reduktionsmittel kann als Reaktionsmedium außer den obigen
Lösungsmitteln auch ein Wasser-Alkohol-Gemisch in Gegenwart eines Alkalihydroxid eingesetzt werden. Die so erhaltenen Thiophenol-Derivate der Formel Ia können entweder isoliert oder unmittelbar in eine andere Verbindung der Formel I übergeführt werden.
Die Disulfid-Bindung in den Ausgangsstoffen der Formel VI kann auch mit Alkalimetallen reduziert werden. Die Verbindung der Formel VI wird in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Toluol, Xylol) suspendiert, mit Kalium- oder Natriumpulver vermischt und bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen stehengelassen. Es werden 2-3 Äquivalente Alkalimetall - auf 1 Äquivalent Ausgangsstoff der Formel VI berechnet - eingesetzt. Wenn 4 Äquivalente Alkalimetall verwendet werden, erhält man das Dialkalisalz der Verbindung der Formel Ia. Das Reaktionsgemisch wird dann angesäuert, worauf die Verbindung der Formel Ia isoliert werden kann.
Bei Zugabe von nur 2 Äquivalenten der Säure (z. B. Essigsäure) enthält man die Lösung des Monoalkalisalzes der Verbindung der Formel Ia, das entweder isoliert oder unmittelbar in eine andere Verbindung der Formel I umgewandelt werden kann. Die obige Reduktion kann vorzugsweise in flüssigem Ammoniak bei einer Temperatur zwischen -20°C und -40°C durchgeführt werden. Nach Entfernung des Ammoniaks bleibt das Alkalisalz der Verbindung der Formel Ia zurück, das entweder isoliert oder unmittelbar in eine andere Verbindung der Formel I übergeführt werden kann.
Die Reduktion der Verbindungen der Formel VI kann auch mit schwefelhaltigen anorganischen Reduktionsmitteln durchgeführt werden. Zu diesem Zweck können z. B. Natiumsulfid, Natriumsulfit, Natriumdithionit, Natriumbisulfit oder Kaliumpyrosulfit verwendet werden. Die besten Ergeb- nisse wurden mit Natriumbisulfit und Natriumdithionit erzielt. Bei Anwendung der obigen Reduktionsmittel werden vorteilhaft 2 bis 2,6 Mol Alkalihydroxid und 2 bis 2,2 Mol Reduktionsmittel auf 1 Mol Ausgangsstoff der Formel VI eingesetzt. Die Reduktion kann vorteilhaft in einer 10 bis 30% Wasser enthaltenden, mit einem Alkanol und/oder Dimethylformamid hergestellten Lösung vorgenommen werden. Die Reduktion erfolgt vorteilhaft unter Erwärmen auf 50 bis 80°C, insbesondere am Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Die gebildeten Verbindungen der Formel Ia werden entweder isoliert oder unmittelbar in eine andere Verbindung der Formel I übergeführt.
Als Reduktionsmittel können auch organische Schwefelverbindungen eingesetzt werden. Zu diesem Zweck eignen sich Mercaptoäthanol und Amino-imino-methansulfinsäure sehr gut. Die Lösung oder Suspension des Ausgangsstoffes der Formel VI in einem organischen Lösungsmittel (z. B. einem niederen Alkanol oder Dimethylformamid) wird mit 1 bis 3 Äquivalenten Mercaptoäthanol bei 20 bis 80°C in Anwesenheit eines basischen Katalysators (z. B. Triäthylamin) umgesetzt. Die gebildete Verbindung der Formel Ia kann entweder isoliert oder in eine andere Verbindung der Formel I umgewandelt werden.
Bei Verwendung von Amino-imino-methansulfinsäure als Reduktionsmittel wird die Lösung oder Suspension des Ausgangsstoffes der Formel VI in einem Gemisch von wässrigem Alkali und einem Alkanol oder einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel (in letzterem Falle wird ferner ein Phasenvermittler-Katalysator zugegeben, z. B. Cetylpyridiniumbromid oder Methyl-capryl-ammoniumchlorid usw.) mit Amino-imino-methansulfinsäure bei einer Temperatur von 60 bis 80°C in einer inerten Atmosphäre umgesetzt.
Die Reduktion kann auch mit Glucose durchgeführt werden. Als Lösungs- oder Verdünnungsmittel kann ein Gemisch vom Wasser und einem niederen Alkanol oder Dimethylformamid verwendet werden. Die Reduktion erfolgt bei Raumtemperatur innerhalb von 5-10 Stunden. Die wässrig-alkoholische Suspension wird vorteilhaft in Gegenwart eines Phasenvermittler-Katalysators stark gerührt, wodurch sich die Reaktionszeit wesentlich verkürzen lässt.
Die Reduktion der Disulfid-Bindung kann auch mit Metallen in saurem Medium vorgenommen werden. Als Metall kann z. B. Zink, Zinn, Eisen, Aluminium usw. eingesetzt werden. Es können auch solche Salze von Metallen mit verschiedenen Wertigkeiten eingesetzt werden, in denen sich das Metall in einem niederen Oxidationsgrad befindet, z. B. Zinn(II)chlorid, Titan(III)chlorid usw. Der entsprechende pH-Wert wird vorteilhaft mit einer verdünnten (0,1-2,5 N) anorganischen Säure (z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure) eingestellt. Als Reaktionsmedium können Wasser und/oder mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel (z. B. Alkanole, Glycole, Dimethylformamid, Dioxan, Diäthylenglycol-dimethyläther, Tetrahydrofuran, vorteilhaft niedere Alkanole) eingesetzt werden. Die Reduktion erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur von 25-110°C insbesondere am Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Essigsäure kann sehr vorteilhaft eingesetzt werden, da diese sowohl als Lösungsmittel wirkt als auch zur Einstellung des pH-Wertes geeignet ist.
Nach einer weiteren Ausführungsweise dieses Verfahrens wird der Ausgangsstoff der Formel VI im Gemisch einer Mineralsäure und eines Alkanols oder Dimethylformamid durch im Iones-Reduktor amalgamiertes Zink geführt.
Als Mineralsäure kommen vor allem Salzsäure und Schwefelsäure in Betracht. Die Säurekonzentration ist vorteilhaft 0,1-2,5 N. Als Lösungsmittel bzw. Verdünnungsmittel können vorteilhaft mit Wasser mischbare niedere Alkanole (z. B. Methanol, Äthanol oder Isopropanol) eingesetzt werden. Die obige Methode bietet sehr schonende Reduktionsbedingungen und ergibt bereits bei Raumtemperatur eine hohe Reaktionsgeschwindigkeit.
Die obigen Reduktionsmethoden werden vorteilhaft in einer inerten Atmosphäre (z. B. unter Stickstoff) durchgeführt. Wenn in heterogener Phase gearbeitet wird, verwendet man zweckmäßig einen phasenvermittelnden Katalysator.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können in Verbindungen der Formel I, bei denen R[hoch]4 nicht für Wasserstoff steht, übergeführt werden. Nach dieser Verfahrensstufe wird eine Verbindung der Formel Ia, in der R[hoch]1 und R[hoch]2 die obige Bedeutung haben, durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel R[hoch]9-Q in eine Verbindung der Formel Ib
(Ib)
oder durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel X
(X) in eine Verbindung der Formel Ic
(Ic)
oder durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel XI
(XI)
in eine Verbindung der Formel Id
(Id)
oder durch Umsetzung mit Chlorbenzol oder Brombenzol in eine Verbindung der Formel Id, in der R[hoch]13 und R[hoch]14 Wasserstoff bedeuten,
übergeführt,
worin bedeuten:
R[hoch]9 C[tief]1-6 -Alkyl, C[tief]3-7 -Cycloalkyl, C[tief]3-6 -Alkenyl, C[tief]3-6 -Alkinyl, oder Aralkyl,
Q Chlor, Brom, Jod oder R[hoch]10 -SO[tief]3-,
R[hoch]10 eine Phenylgruppe, die in 4-Stellung ge- gebenenfalls durch eine Methylgruppe substituiert sein kann,
R[hoch]11 und R[hoch]12 Wasserstoff, Nitro, Cyano, Carboxy oder eine Gruppe der Formel -S(O)[tief]n -R[hoch]8,
R[hoch]8 und n dasselbe wie oben, und
R[hoch]13 und R[hoch]14 Wasserstoff, Halogen, C[tief]1-4 -Alkyl, Hydroxy, C[tief]1-4 -Alkoxy oder C[tief]1-4 -Alkylthio.
Die Verbindung der Formel Ia wird zunächst durch Auflösen oder Suspendieren in einem organischen Lösungsmittel und Zugabe einer äquivalenten Menge eines Alkalihydroxids (z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid) in ihr Alkalisalz übergeführt. Die so gebildete Lösung des Alkalisalzes - oder die des im Laufe der obigen Reduktionsverfahren gebildeten Alkalisalzes - wird mit einer Verbindung der Formel R[hoch]9 -Q umgesetzt. Die Umsetzung wird vorteilhaft bei 10-60°C in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel (z. B. Methanol, Äthanol und/oder Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid) durchgeführt.
Dabei werden die Verbindungen der Formel Ib erhalten. Die Thioäther der Formel Ic können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Ia mit einer Verbindung der Formel X hergestellt werden. Auch in diesem Falle werden die Verbindungen der Formel Ia zuerst in ihre Alkalisalze übergeführt. Dies kann wie oben beschrieben durchgeführt werden. Die Umsetzung erfolgt bei Raumtemperatur innerhalb einiger Stunden. Die Reaktanten werden in äquimolaren Mengen eingesetzt. Als Lösungsmittel dienen vorteilhaft Wasser und/oder niedere Alkanole oder Dimethylformamid.
Die Verbindungen der Formel Id können dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel Ia in der oben angegebenen Weise in ihr Alkalisalz überführt und mit einer Verbindung der Formel XI umsetzt. Nach einer vorteilhaften Ausführungsweise dieses Verfahrens wird die Lösung des Diazoniumsalzes der Formel XI in die Lösung oder Suspension des Alkalisalzes der Verbindung der Formel Ia in einem niederen Alkanol oder im Gemisch von Wasser und einem niederem Alkanol oder Wasser bzw. einem niederen Alkanol und/oder Dimethylformamid unter Sieden eingegossen. Das Reaktionsgemisch wird nötigenfalls mit Wasser verdünnt und die Verbindung der Formel Id durch Filtration oder Extraktion isoliert. Die Umsetzung kann vorteilhaft in Gegenwart vom Kupferpulver vorgenommen werden.
Die Verbindungen der Formel Id, bei denen R[hoch]13 und R[hoch]14 Wasserstoff bedeuten, können auch dadurch hergestellt werden, dass man das Alkalisalz einer Verbindung der Formel Ia mit Chlorbenzol oder Brombenzol bei 100-200°C in Gegenwart von 0,1-2,5 Äquivalenten eines Schwermetallsalzes [z. B. Kupfer (I)- oder Kupfer(II)Salze wie Kupfer(II)chlorid oder Kupfer(II)bromid] umsetzt.
Die Überführung der Verbindungen der Formel Ia in die Thioäther der Formel I, in der R[hoch]4 von Wasserstoff verschieden ist, wird vorteilhaft in einer inerten Atmosphäre, z. B. unter Stickstoff, durchgeführt. Die in heterogener Phase durchgeführten Reaktionen werden zur Verkürzung der Reaktionsdauer und Erhöhung der Ausbeute vorteilhaft in Gegenwart eines phasenvermittelnden Katalysators durchgeführt. Zu diesem Zweck können Phasenvermittler des Phosphonium- und Ammoniumtyps oder andere in der Chemie übliche Mittel eingesetzt werden.
Die Erfindung betrifft ferner Verbindungen der Formel I und deren Salze (worin R[hoch]1, R[hoch]2 und R[hoch]4 die obige Bedeutung haben mit der Be- dingung, dass R[hoch]2 kein Wasserstoff ist).
Erfindungsgemäß vorteilhafte Verbindungen der Formel I sind solche, bei denen R[hoch]1-COOR[hoch]5 ist, R[hoch]5 eine niedere Alkylgruppe, vorteilhaft Methyl, R[hoch]4 eine niedere Alkylgruppe, vorteilhaft Methyl, Äthyl oder n-Propyl oder Allyl, Propinyl, Benzyl oder Cyclohexyl ist und R[hoch]2 ein Halogen, vorteilhaft Chlor, Brom oder Jod, eine niedere Alkoxygruppe, vorteilhaft Methoxy, oder eine niedere Alkylgruppe, vorteilhaft Methyl oder Trifluormethyl, bedeutet.
Besonders vorteilhafte Vertreter der Verbindungsgruppe der Formel I sind folgende Derivate und ihre Salze:
5(6)-n-Propylthio-6(5)-fluor-benzimidazolyl-2-methyl-carbamat;
5(6)-n-Propylthio-6(5)-chlor-benzimidazolyl-2-methyl-carbamat;
5(6)-Benzylthio-6(5)-chlor-benzimidazolyl-2-methyl-carbamat;
5(6)-Allylthio-6(5)-chlor-benzimidazolyl-2-methyl-carbamat;
5(6)-Propinylthio-6(5)-chlor-benzimidazolyl-2-methyl-carbamat;
5(6)-Äthylthio-6(5)-chlor-benzimidazolyl-2-methyl-carbamat;
5(6)-Cyclohexylthio-6(5)-chlor-benzimidazolyl-2-methyl-carbamat;
5(6)-n-Propylthio-6(5)-brom-benzimidazolyl-2-methyl-carbamat;
5(6)-n-Propylthio-6(5)-methyl-benzimidazolyl-2-methyl-carbamat;
5(6)-n-Propylthio-6(5)-methoxy-benzimidazolyl-2-methyl-carbamat;
5(6)-n-Propylthio-6(5)-n-butyl-benzimidazolyl-2-methyl-carbamat;
5(6)-n-Propylthio-6(5)-trifluormethyl-benzimidazolyl-2-methyl-carbamat.
Die Erfindung betrifft ferner auch anthelmintische Mittel, die durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I (worin R[hoch]1, R[hoch]2 und R[hoch]4 die obige Bedeutung haben mit der Bedingung, dass R[hoch]2 kein Wasserstoff ist) oder deren Salzen gekennzeichnet sind. Die Präparate können übliche inerte, nichttoxische, feste oder flüssige Träger und/oder Verdünnungsmittel enthalten.
Die Verbindungen der Formel I besitzen anthelmintische Eigenschaften und können in der Human- oder Veterinärmedizin als Anthelmintika verwendet werden. Die Formulierung der Wirkstoffe der Formel I erfolgt in an sich bekannter Weise. Der Wirkstoff wird mit üblichen nichttoxischen Trägern vermischt (in der Veterinärmedizin z. B. in das Futter oder Tränkwasser der Tiere gegeben). Der Träger kann auch aus üblichen Futtermischungen oder oral verabreichbaren Stoffen (z. B. harten oder weichen Gelatinekapseln) bestehen. Übliche pharmazeutische Träger oder Verdünnungsmittel können ebenfalls eingesetzt werden, z. B. Stärke, Lactose, Glucose, Calciumphosphate, Gelatine, Talk, Magnesiumstearat, Dextrin, Agar usw. Unter flüssigen Verdünnungsmitteln sind vorteilhaft verschiedene für die Tiernahrung geeignete Öle wie z. B. Nußöl, Olivenöl, Sesamöl usw. sowie Wasser zu erwähnen.
Der Wirkstoff kann in verschiedenen pharmazeutischen Formen konfektioniert werden. Die festen Präparate können z. B. als Tabletten, Kapseln, Salzblöcke, Pulvergemische usw., die flüssigen Präparate als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen usw. vorliegen. Die Präparate werden oft in zur oralen Verabreichung geeigneter Form fertiggestellt, z. B. als mit Wasser oder nahrungsgeeigneten Ölen hergestellte Lösungen, Suspensionen oder Bolus, Tabletten usw.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur
Herstellung von Anthelmintika durch Vermischen einer der neuen Verbindungen der Formel I oder deren Salze mit geeigneten inerten festen oder flüssigen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln.
Die Salze der Verbindungen der Formel I sind im Falle der pharmakologischen Verwendung die pharmazeutisch geeigneten Salze.
Die Dosierung kann innerhalb weiter Grenzen variiert werden und hängt von verschiedenen Faktoren ab, z. B. der Art der Infektion, dem Zustand und dem Gewicht der behandelten Person bzw. des behandelten Tieres usw. Die zu verabreichende Wirkstoffmenge liegt im allgemeinen zwischen etwa 0,5 und 150 mg/kg Körpergewicht und Dosis. Die tägliche Wirkstoffmenge kann auf einmal oder in mehreren Dosen verabreicht werden.
Die Ausgangsstoffe der Formel VI und deren Salze sind neu. Diese Verbindungen, bei denen R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]3 und R[hoch]5 die obige Bedeutung haben, und deren Herstellung sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Die Verbindungen der Formel VI können einerseits als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Anthelmintika der Formel I eingesetzt werden und besitzen andererseits selbst fungizide und anthelmintische Eigenschaften und können in der Landwirtschaft als Fungizide und in der Tierheilkunde als Anthelmintika Anwendung finden.
Vorteilhafte Verbindungen der Formel VI sind solche, bei denen R[hoch]1 Wasserstoff oder Methoxycarbonylamino ist, R[hoch]2 Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl, Methyl, Butyl oder -OR[hoch]3 bedeutet und R[hoch]3 Methyl, Phenyl oder Benzyl darstellt.
Besonders vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der Formel VI sind folgende Derivate:
Bis-(2-amino-benzimidazol-5-yl)-disulfid;
Bis-(2-amino-6-methyl-benzimidazol-5-yl)-sulfid;
Bis-(2-amino-6-butyl-benzimidazol-5-yl)-sulfid;
Bis-(2-amino-6-brom-benzimidazol-5-yl)-sulfid;
Bis-(2-amino-6-chlor-benzimidazol-5-yl)-sulfid;
Bis-(2-amino-6-fluor-benzimidazol-5-yl)-sulfid;
Bis-(2-amino-6-trifluormethyl-benzimidazol-5-yl)-sulfid;
Bis-(2-amino-6-methoxy-benzimidazol-5-yl)-sulfid;
Bis-(2-amino-6-phenoxy-benzimidazol-5-yl)-sulfid;
Bis-(2-amino-6-benzyloxy-benzimidazol-5-yl)-sulfid;
Bis-(2-methoxycarbonylamino-benzimidazol-5-yl)-disulfid;
Bis-(2-methoxycarbonylamino-6-methyl-benzimidazol-5-yl)-disulfid;
Bis-(2-methoxycarbonylamino-6-butyl-benzimidazol-5-yl)-disulfid;
Bis-(2-methoxycarbonylamino-6-brom-benzimidazol-5-yl)-disulfid;
Bis-(2-methoxycarbonylamino-6-chlor-benzimidazol-5-yl)-disulfid;
Bis-(2-methoxycarbonylamino-6-fluor-benzimidazol-5-yl)-disulfid;
Bis-(2-methoxycarbonylamino-6-trifluormethyl-benzimidazol-5-yl)-disulfid;
Bis-(2-methoxycarbonylamino-6-methoxy-benzimidazol-5-yl)-disulfid;
Bis-(2-methoxycarbonylamino-6-phenoxy-benzimidazol-5-yl)-disulfid;
Bis-(2-methoxycarbonylamino-6-benzyloxy-benzimidazol-5-yl)-disulfid.
Die Verbindungen der Formel VI können hergestellt werden, indem man
a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel VI, bei denen R[hoch]1 Wasserstoff bedeutet, eine Verbindung der Formel VII
(VII)
mit R[hoch]2 wie oben
mit Cyanamid oder Bromcyan umsetzt
oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel VI, bei denen R[hoch]1 eine Gruppe der Formel -COOR[hoch]5 ist und R[hoch]5 die obige Bedeutung hat,
eine Verbindung der Formel VII mit einer Verbindung der Formel XII
R[hoch]5 OOCN = C - NH - COOR[hoch]5
|
SR[hoch]5
(XII)
oder XIII
NC - NH - COOR[hoch]5
(XIII)
umsetzt, mit R[hoch]5 wie oben
oder eine Verbindung der Formel VI, worin R[hoch]1 Wasserstoff ist, mit einem zur Einführung der Gruppe COOR[hoch]5 geeigneten Mittel wie mit einer Verbindung der Formel XIV
X - COOR[hoch]5 (XIV)
oder (XV)
(R[hoch]5 O)[tief]2 CO (XV)
mit R[hoch]5 wie oben bzw. Halogen
umsetzt
und die Verbindung der Formel VI erwünschtenfalls in ihr Salz überführt.
Nach einer Ausführungsweise des Verfahrens a) wird eine Verbindung der Formel VII mit Cyanamid umgesetzt. Die Reaktion wird in Gegenwart einer Mineralsäure (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure) in wässrigem Medium durchgeführt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit einer anorganischen Base, z. B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder einem Alkalicarbonat, z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, behandelt und das ausgeschiedene Bis-(2-amino-benzimidazolyl)-disulfid der Formel VIa
(VIa)
isoliert.
Nach einer anderen Verfahrensvariante des Verfahrens a) wird eine Verbindung der Formel VII mit Bromcyan in einem niederen Alkanol, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol oder Isopropanol, vorzugsweise Äthanol, bei einer Temperatur von 0-40°C, vorteilhaft bei 20°C, umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit einem Alkalihydroxid, vorteilhaft Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder einem Alkalicarbonat, z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, behandelt, wobei Verbindungen der Formel VIa erhalten werden.
Nach einer Ausführungsweise des Verfahrens b) wird eine Verbindung der Formel VII mit einem Isothioharnstoff-Derivat der Formel XII umgesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise durch Erhitzen der Reaktanten in einem protischen
Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure durchgeführt. Als Reaktionsmedium können Wasser, organische Lösungsmittel und Gemische von Wasser und organischen Lösungsmitteln wie z. B. wässriges Äthanol eingesetzt werden. Die Umsetzung wird vorteilhaft bei einem pH-Wert von 3-6, insbesondere im Bereich vom 3,5-5, durchgeführt. Die Einstellung des pH-Wertes erfolgt vorzugsweise mit anorganischen Säuren (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure) oder organischen Säuren (z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, vorteilhaft mit Essigsäure). Die Reaktionstemperatur beträgt vorteilhaft 50-100°C, wobei es sehr günstig ist, am Siedepunkt des Reaktionsgemisches zu arbeiten; es werden Verbindungen der Formel VIb
(VIb)
erhalten.
Nach einer anderen Ausführungsweise des Verfahrens b) wird eine Verbindung der Formel VII mit einem Carbalkoxycyanamid der Formel XIII umgesetzt. Die Reaktion wird vorteilhaft in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, z. B. Methanol, Äthanol, Aceton, Dioxan, Pyridin usw., oder in einem Gemisch von Wasser und einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig bei einer Temperatur zwischen 20°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Es werden Verbindungen der Formel VIb erhalten.
Die Verbindungen der Formel VIa können durch Umsetzung mit einem zur Einführung einer -COOR[hoch]5 Gruppe geeigneten Mittel in die entsprechenden Verbindungen der Formel VIb übergeführt werden. Die Reaktion kann vorteilhaft in einem basischen organischen Lösungsmittel (z. B. Pyridin) bei 0-100°C durchgeführt werden. Unter den zur Einführung von Carbalkoxygruppen geeigneten Mitteln sind vor allem die Halogenameisensäurealkylester der Formel XIV zu erwähnen.
Die Verbindungen der Formel VIa können auch durch Umsetzung mit einem Dialkylcarbonat der Formel XV in die entsprechenden Verbindungen der Formel VIb übergeführt werden. Die Reaktion wird vorteilhaft in Gegenwart einer äquimolaren Menge eines Alkalialkoholats und in einem Alkanol durchgeführt. Es ist zweckmäßig, als Reaktionsmedium das Alkanol zu verwenden, das der R[hoch]5-Alkylgruppe des eingesetzten Dialkylcarbonats der Formel XV entspricht.
Die chemische Nomenklatur der in den Beispielen vorkommenden Verbindungen kann auf zwei Weisen angegeben werden, da die Zählung der Verbindungen der Formel VI entweder beim N-Atom oder bei der NH-Gruppe begonnen werden kann. Das Bis-(2-methoxycarbonylamino-benzimidazol-5-yl)-disulfid kann z. B. auch als Bis-(2-methoxycarbonylamino-benzimidazol-6-yl)-disulfid bezeichnet werden.
Die Verbindungen der Formel VII und deren Salze sind neu, sie sind einschließlich ihrer Herstellung ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Die Verbindungen der Formel VII können einerseits als Zwischenprodukte bei der Herstellung der anthelmintischen Verbindungen der Formel I eingesetzt werden und verfügen andererseits selbst über wertvolle funigzide und anthelmintische Eigenschaften und sind deshalb z. B. in der Landwirtschaft als
Fungizide oder in der Tierheilkunde als Anthelmintika verwendbar.
Sämtliche Verbindungen der Formel VII sind neu mit Ausnahme des Derivates mit R[hoch]2=Wasserstoff.
In der Literatur ist eine sehr komplizierte siebenstufige Synthese zur Herstellung dieser Verbindung beschrieben. Nach diesem bekannten Verfahren wird Anilin einer Rhodanierung unterworfen, die Aminogruppe durch Acetylierung geschützt, das erhaltene Produkt nitriert und hydrolysiert, die gebildete Verbindung in ein Disulfid überführt und dieses Produkt zum 2-Amino-4-mercaptoanilin gespalten, worauf eine Disulfid-Bildung folgt [Ber. 59, 190 (1926); I. Chem. Soc. 1928, 1364; Pharmazie 3, 151 (1948); Arzneimittelforschung 2, 455 (1952)]. Wegen der Kompliziertheit und der geringen Ausbeuten ist dieses Verfahren zur Anwendung im technischen Maßstab ungeeignet. Die Verbindung der Formel VII, in der R[hoch]2 Wasserstoff bedeutet, war lediglich als Laboratoriumsprodukt von theoretischer Bedeutung bekannt.
Es wurde nun gefunden, dass die Verbindungen der Formel VII durch weitere Umwandlungen der aktiven Aminogruppen als wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von verschiedenen heterocyclischen Verbindungen, insbesondere Benzimidazol-Derivaten, eingesetzt werden können. Auf dieser Weise können z. B. Dibenzimidazolyl-disulfide hergestellt werden. Das nachstehende Herstellungsverfahren der Verbindungen der Formel VII kann auch im technischen Maßstab durchgeführt werden.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel VII erfolgt durch Erwärmen der Verbindungen der Formel XVI.
(XVI)
Die Umsetzung kann vorteilhaft in Gegenwart eines Katalysators und in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Eine Bildung von Nebenprodukten wurde praktisch nicht beobachtet.
Als Lösungsmittel können Wasser oder niedere Alkanole (z. B. Methanol, Äthanol, Propanol) oder deren Gemische eingesetzt werden. Der Katalysator kann eine anorganische Base (vorteilhaft Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid), ein Alkalicarbonat (z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat) oder vorzugsweise Ammoniumhydroxid sein.
Nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsform dieses Verfahrens wird eine Verbindung der Formel XVI in einer 3-5%-igen wässrigen Ammoniumhydroxidlösung erhitzt. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 20-100°C vorteilhaft etwa 80°C. Die Reaktionsdauer hängt von der Temperatur ab und liegt im allgemeinen bei 1-5 Stunden, vorteilhaft etwa 3 Stunden.
Man kann ferner auch so verfahren, dass man eine Verbindung der Formel XVI in einem Gemisch einer niederen Alkancarbonsäure (z. B. Essigsäure) und eines tertiären Amins (z. B. Triäthylamin, Dimethylanilin, Pyridin) erwärmt.
Vorteilhafte Verbindungsgruppen der Formel XVI sind solche, bei denen R[tief]2 Methyl, Butyl, Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl oder -OR[hoch]3 ist, wobei R[hoch]3 Methyl, Benzyl oder Phenyl darstellt.
Besonders vorteilhafte Vertreter der Verbindungen
Der Formel VII sind folgende Derivate:
2,2'-Dimethyl-4,4', 5,5'-tetraamino-diphenyl-disulfid;
2,2'-Dibutyl-4,4', 5,5'-tetraamino-diphenyl-disulfid;
2,2'-Dibrom-4,4', 5,5'-tetraamino-diphenyl-disulfid;
2,2'-Dichlor-4,4', 5,5'-tetraamino-diphenyl-disulfid;
2,2'-Difluor-4,4', 5,5'-tetraamino-diphenyl-disulfid;
2,2'-Di-(trifluormethyl)-4,4', 5,5'-tetraamino-diphenyl-disulfid;
2,2'-Dimethoxy-4,4', 5,5'-tetraamino-diphenyl-disulfid;
2,2'-Diphenoxy-4,4', 5,5'-tetraamino-diphenyl-disulfid und
2,2'-Dibenzyloxy-4,4', 5,5'-tetraamino-diphenyl-disulfid.
Die Erfindung umfaßt ferner die Verbindungen der Formel XVII
(XVII),
deren Salze sowie die Herstellung dieser Verbindungen.
In den Verbindungen der Formel XVII sind die Substituenten wie folgt: R[hoch]21 Wasserstoff oder Amino; wenn R[hoch]21 Wasserstoff bedeutet, ist R[hoch]22 Amino; wenn R[hoch]21 Amino ist, bedeutet R[hoch]22 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, Aryloxy oder Aralkoxy.
Die Verbindungen der Formel XVII und deren Salze können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel XVIII
(XVIII)
mit R[hoch]21 und R[hoch]22 wie oben
mit einem zur Einführung der Thiocyanato-Gruppe (-SCN) geeigneten Mittel in wasserfreiem Medium umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel XVIII in ein Salz überführt oder aus dem Salz freisetzt.
Die Verbindungen der Formel XVII sind wertvolle Zwischenprodukte, die bei der Herstellung von biologisch wirksamen Verbindungen, insbesondere von pharmazeutischen und fungiziden Wirkstoffen, verwendet werden können.
Eine unter die Formel XVIII fallende Verbindung - das 1,2-Diamino-4-thiocyanato-benzol - ist in der Literatur als Zwischenprodukt ohne Angabe der physikalischen Eigenschaften erwähnt (bekanntgemachte ungarische Patentanmeldung SI-1367). Nach diesem bekannten Verfahren wurde diese Verbindung aus dem in technischem Maßstab sehr schwer zugänglichen 1-Amino-2-nitro-4-thiocyanato-benzol [I. Chem. 1928, 1364] durch Reduktion mit Zinn(II)chlorid bei einer Temperatur von -40°C hergestellt; (Reaktionsschema E):
Es ist bekannt, dass 1,3-Diamino-benzol mit Hilfe von N,N'-Dichlor-harnstoff in wässriger Essigsäure rhodaniert werden kann (J. Gen. Chem. (USSR) 3, 183 (1933); C.A. 28, 1677 (1934)). Die Autoren gaben jedoch an, dass die Reaktion bei Verwendung von gegen Oxidation empfindlichen Diaminobenzol-Derivaten (z. B. p-Phenylendiamin) nicht durchgeführt werden kann. In einer in jüngster Zeit erschienenen Übersicht über die Rhodanierung wird über die Rhodanierung von solchen Diamino-benzol-Derivaten nichts erwähnt [Die Pharmazie 32, 195 (1977)].
Es wurden nun überraschenderweise gefunden, dass die Verbindungen der Formel XVII durch Rhodanierung der Verbindungen der Formel XVIII in mäßig saurem wasserfreiem Medium mit ausgezeichneten Ausbeuten hergestellt werden können.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden als Rhodanierungsmittel vorzugsweise Verbindungen der Formel XIX
R[hoch]4 - SCN (XIX),
in der R[hoch]4 ein Metallatom, insbesondere ein Alkali-, Erdalkali- oder Schwermetallatom oder ein Ammonium-Ion darstellt, in An- oder Abwesenheit eines Oxidationsmittels je nach dem Substituenten R[hoch]4 eingesetzt.
Unter Anwendung dieser Rhodanierungsbedingungen sind die Verbindungen der Formel XVII in einfacher Weise, mit guten Ausbeuten und in sehr reinem Zustand zugänglich.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform dieses Verfahrens wird zuerst das aktive Rhodanierungsmittel hergestellt und danach der Lösung der Verbindung der Formel XVIII zugefügt. Das aktive Rhodanierungsmittel kann auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XIX und eines Oxidationsmittels hergestellt werden. Zu diesem Zweck haben sich sowohl organische als auch anorganische Oxidationsmittel als geeignet erwiesen. Unter den vorteilhaften Oxidationsmitteln sind folgende hervorzuheben: organische Halogenverbindungen wie Chloramin-T, N-Brom-succinimid, N,N'-Dichlor-harnstoff; Peroxide wie Wasserstoffperoxid; Alkalihypochlorite, Alkalibromate, Alkalijodate; Schwermetallionen geeigneten Oxidationsgrades wie z. B. Mangan- und Chrom-Ionen, Silberoxid sowie etwa elementare Halogene wie Brom und Chlor.
Nach einer weiteren Ausführungsweise dieses Verfahrens wird das obige Oxidationsmittel mit geeigneter Geschwindigkeit der Lösung oder Suspension der Verbindungen der Formeln XVIII und XIX zugefügt. Diese Verfahrensweise liefert jedoch bei Anwendung von Schwermetallrhodaniden nicht so günstige Ergebnisse.
Besonders bevorzugt ist es, das Oxidationsmittel oder dessen Lösung mit geeigneter Geschwindigkeit einer Lösung zuzugeben, die eine Verbindung der Formel XVIII und ein Rhodanid der Formel XIX enthält, in der R[hoch]4 Ammonium, Natrium oder Kalium und vorteilhaft Ammonium ist. Besonders gut können elementare Halogene (z. B. Brom oder Chlor) eingesetzt werden.
Als Reaktionsmedium können solche Lösungsmittel verwendet werden, in denen die Komponenten leicht löslich sind, wie z. B. dipolare aprotische Lösungsmittel (z. B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, niedere Fettsäuren, Ester und Essigsäure oder Ameisensäure mit Alkoholen sowie C[tief]1-4 -Alkanole). Dabei haben sich Methanol und Äthanol als besonders vorteilhaft erwiesen. Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel XVII, bei denen R[hoch]21 Amino und R[hoch]22 Alkyl, Alkoxy, Aryloxy oder Aralkoxy bedeuten, wird die Reaktion in Gegenwart einer Säure durchgeführt. Zu diesem Zweck können vorzugsweise organische Säuren (z. B. Essigsäure oder Ameisensäure) eingesetzt werden. Nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsweise des Verfahrens wird als Lösungsmittel Methanol oder Äthanol eingesetzt und dem Reaktionsgemisch O-2 Mole Essigsäure, bezogen auf das eingesetzte Diaminobenzol-Derivat, zugefügt.
Die Reaktionstemperatur hängt von Lösungsmittel und den Reaktanten ab und liegt vorteilhaft zwischen etwa -20°C und +200°C.
Man kann besonders günstig verfahren, indem man eine Verbindung der Formel XVIII in einem Gemisch von Methanol und Essigsäure bei einer Temperatur zwischen -10°C und +25°C mit einem aus Ammoniumrhodanid und elementarem Brom oder Chlor gebildeten Rhodanierungsmittel umsetzt.
Das obige neue Verfahren eröffnet einen neuen Weg zur Synthese von schwefelhaltigen Diaminobenzol-Derivaten. Das Verfahren ist sehr einfach, die eingesetzten Ausgangsstoffe sind sehr billig und auch in großen Mengen leicht zugänglich, und die gewünschten Diamino-thiocyanato-benzol-Derivate werden in einer einzigen Stufe mit ausgezeichneten Ausbeuten hergestellt.
Die Zählung der Verbindungen kann an einer der Aminogruppen begonnen werden. Die Verbindung 1,2-Diamino-4-chlor-5-thiocyanato-benzol kann entsprechend auch als 1,2-Diamino-4-thiocyanato-5-chlor-benzol bezeichnet werden.
Die Verbindungen der Formel XVII sind neu mit der Maßgabe, dass, falls R[hoch]21 Amino ist, R[hoch]22 kein Wasserstoff ist.
Vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der Formel XVII sind folgende Derivate:
1,2-Diamino-4-methyl-5-thiocyanato-benzol;
1,4-Diamino-2-thiocyanato-benzol;
1,2-Diamino-4-chlor-5-thiocyanato-benzol;
1,2-Diamino-4-brom-5-thiocyanato-benzol;
1,2-Diamino-4-fluor-5-thiocyanato-benzol;
1,2-Diamino-4-trifluormethyl-5-thiocyanato-benzol;
1,2-Diamino-4-methoxy-5-thiocyanato-benzol;
1,2-Diamino-4-phenoxy-5-thiocyanato-benzol;
1,2-Diamino-4-benzyloxy-5-thiocyanato-benzol und
1,2-Diamino-4-n-butyl-5-thiocyanato-benzol.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze (worin R[hoch]1-R[hoch]5 die obige Bedeutung haben) können also ausgehend von den Diaminobenzol-Derivaten der Formel XVIII so hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel XVIII (worin R[hoch]21 Amino und R[hoch]22 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, Aryloxy oder Aralkoxy bedeuten) mit einem zur Einführung der Thiocyanatogruppe (-SCN) geeigneten Mittel umsetzt,
danach die erhaltene Verbindung der Formel XVI (worin R[hoch]2 die obige Bedeutung hat) erwärmt,
danach die erhaltene Verbindung der Formel VII (worin R[hoch]2 die obige Bedeutung hat) mit Cyanamid oder Bromcyan oder einer Verbindung der Formel XII oder XIII umsetzt (worin R[hoch]5 die obige Bedeutung hat) und die erhaltene Verbindung der Formel VI (worin R[hoch]1 Wasserstoff ist) erwünschtenfalls durch Behandlung mit einer Verbindung der Formel XIV oder XV (worin R[hoch]5 wie oben und X Halogen ist) in die entsprechende Verbindung der Formel VI (worin R[hoch]1 -COOR[hoch]5 darstellt) überführt und die erhaltene Verbindung der Formel VI (worin R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]3 und R[hoch]5 die oben angegebene Bedeutung haben) danach reduziert und erwünschtenfalls in die so erhaltene Verbindung der Formel Ia (worin R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]3 und R[hoch]5 die obige Bedeutung haben) eine von Wasserstoff verschiedene Gruppe R[hoch]4 einführt,
worauf die so erhaltene Verbindung der Formel I erwünschtenfalls in ein Salz übergeführt werden kann.
Nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsweise des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das 5(6)-n-Propylthio-benzimidazolyl-2-methyl-carbamat (ein bekanntes anthelmintisches Mittel und eine Verbindung der Formel I, in der
R[hoch]1 -COOR[hoch]5, R[hoch]5 Methyl, R[hoch]2 Wasserstoff und R[hoch]4 n-Propyl bedeuten) dadurch hergestellt, dass man o-Phenylendiamin mit einem zur Einführung der Thiocyanato-Gruppe (-SCN) geeigneten Mittel umsetzt, die erhaltene Verbindung der Formel XVI (worin R[hoch]2 Wasserstoff ist) erwärmt, die erhaltene Verbindung der Formel VII (worin R[hoch]2 Wasserstoff bedeutet) mit Cyanamid, Bromcyan oder einer Verbindung der Formel XII oder XIII) (worin R[hoch]5 Methyl ist) umsetzt - wobei bei der Anwendung von Cyanamid oder Bromcyan das erhaltene Produkt mit einer Verbindung der Formel XIV oder XV (worin R[hoch]5 Methyl ist) umgesetzt wird - und danach die erhaltene Verbindung der Formel VI (worin R[hoch]1 -COOR[hoch]5, R[hoch]5 Methyl und R[hoch]2 Wasserstoff bedeuten) reduziert und die erhaltene Verbindung der Formel I (worin R[hoch]1 -COOR[hoch]5, R[hoch]5 Methyl und R[hoch]2 und R[hoch]4 Wasserstoff bedeuten) mit einem Propylierungsmittel umsetzt.
Weitere Einzelheiten des erfindungsgemäßen Verfahrens sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, deren Angaben jedoch nicht einschränkend sind.
Beispiel 1
10,8 g o-Phenylen-diamin und 18,2 g Ammoniumrhodanid werden in einem Gemisch von 80 ml Methanol und 10 ml Essigsäure gelöst; der auf 10°C abgekühlten Lösung wird unter Rühren in 30-60 Minuten eine Lösung von 6,5 ml Brom in 20 ml Methanol bei der obigen Temperatur zugefügt, worauf bis zur Beendigung der Reaktion (5-30 Minuten) bei 10°C weiter gerührt wird.
Der Endpunkt der Reaktion wird durch dünnschichtchromatographische Analyse bestimmt. (Platte: Polyram Sil.G., Macherey-Nagel Co.; Lösungsmittel: Benzol-Äthylacetat-methanolische Ammoniaklösung 8:1:1; Entwickler: Jod).
Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch in Wasser gegossen und die Säure mit 20%iger Ammoniumhydroxidlösung auf pH: 7-7,5 neutralisiert. Das ausgeschiedene kristalline 1,2-Diamino-4-thiocyanato-benzol wird filtriert. Ausbeute: 13,2 g (80%). F.: 123°C. (aus Benzol).
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 10.8 g o-Phenylendiamin und 50 g Kaliumrhodanid in 100 ml Methanol wird bei einer Temperatur von 10°C unter energischem Rühren eine Lösung von 7,0 ml Brom in 30 ml Methanol in 30-60 Minuten hinzugefügt. Der Endpunkt der Reaktion wird wie im vorigen Beispiel bestimmt. Es wird auf Wasser gegossen und der pH-Wert eingestellt, wonach das Produkt durch Extraktion mit Chloroform isoliert wird.
Nach dem Trocknen des Lösungsmittels und Eindampfen werden 13,5 g (Ausbeute: 82%) 1,2-Diamino-4-thiocyanato-benzol erhalten. F.: 123°C (Benzol).
Beispiel 3
Unter Rühren werden bei -10°C 15,9 g Brom tropenweise zu einer Lösung von 20 g Kaliumrhodanid in 100 ml Methanol hinzugefügt. Die sich bildende gelbe Birhodan- lösung wird bei einer Temperatur von 5-10°C unter Rühren zu einer Lösung von 10.8 g o-Phenylen-diamin in 40 ml eines 1:1-Gemisches von Essigsäure-Methanol hinzugefügt. Nach dem Aufarbeiten des Gemisches nach Beispiel 1 wird das 1,2-Diamino-4-thiocyanato-benzol erhalten; F.: 123°C.
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 14,2 g 4/5-Chlor-o-phenylendiamin und 38 g Ammoniumrhodanid in 120 ml Methanol werden 5 ml Essigsäure hinzugefügt, worauf eine Lösung von 7,2 ml Brom in 20 ml Methanol bei einer Temperatur von 15-17°C während 30-60 Minuten zugesetzt wird. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und der pH-Wert mit Ammoniumhydroxidlösung eingestellt. Man erhält das 1,2-Diamino-4-chlor-5-thiocyanato-benzol, F.: 108-110°C.
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 13,8 g 4/5-Methoxy-o-phenylendiamin und 38 g Ammoniumrhodanid in 80 ml Methanol und 15 ml Essigsäure wird eine Lösung von 6,5 ml Brom in 20 ml Methanol bei einer Temperatur von 5-10°C in 40-60 Minuten hinzugefügt. Das Gemisch wird nach Beispiel 1 aufgearbeitet, worauf 1,2-Diamino-4-methoxy-5-thiocyanato-benzol erhalten wird; F.: 112-114°C.
Beispiel 6
21,4 g 4/5-Benzyloxy-o-phenylendiamin und 50 g Kaliumrhodanid werden in einem Gemisch von 100 ml Methanol und 20 ml Essigsäure gelöst; bei einer Temperatur von 5-10°C werden in 30-60 Minuten 6,5 ml Brom, in 30 ml Methanol gelöst, zu der Lösung hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird nach Beispiel 1 aufgearbeitet; worauf das 1,2-Diamino-3-benzyloxy-4-thiocyanato-benzol erhalten wird.
Beispiel 7
10,8 g p-Phenylendiamin und 38 g Ammoniumrhodanid werden in einem Gemisch von 100 ml Methanol und 15 ml Essigsäure gelöst. Der Lösung werden bei einer Temperatur von 8-10°C 6,5 ml Brom, in 25 ml Methanol gelöst, unter energischem Rühren hinzugefügt. Nach Aufarbeiten des Gemischs nach Beispiel 1 erhält man das 1,4-Diamino-2-thiocyanato-benzol.
Beispiel 8
In analoger Weise zu den Beispielen 1 bis 3 werden folgende Verbindungen hergestellt:
1,2-Diamino-4-methyl-5-thiocyanato-benzol, F.: 117°C;
1,2-Diamino-4-chlor-5-thiocyanato-benzol, F.: 108-110°C;
1,2-Diamino-4-brom-5-thiocyanato-benzol, F.: 99-100°C;
1,2-Diamino-4-fluor-5-thiocyanato-benzol, F.: 104-106°C;
1,2-Diamino-4-trifluormethyl-5-thiocyanato-benzol, F.: 154-156°C;
1,2-Diamino-4-n-butyl-5-thiocyanato-benzol, F.: 109-110°C.
Beispiel 9
22,0 g 1,2-Diamino-4-thiocyanato-benzol werden in 100 ml Benzol gelöst; der Lösung werden 100 ml einer 25%-igen Ammoniumhydroxidlösung und 1000 ml Wasser hinzugefügt. Dann wird das Gemisch für 3-4 Stunden auf einer Temperatur von 80-85°C gehalten. Der Endpunkt der Reaktion wird durch dünnschichtchromatographische Analyse bestimmt.
(Platte: Macherey-Nagel Polygram Sil.G.; Lösungsmittelgemisch: Benzol-Äthylacetat-10%-ige alkoholische Ammoniaklösung 8:1:1; Entwickler: Jod, Rf = 0,48).
Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch abgekühlt und über Nacht im Kühlschrank gehalten; das ausgeschiedene Produkt wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Es werden 16,1 g (Ausbeute: 87%) 3,3', 4,4'-Tetraamino-diphenyl-disulfid erhalten. F.: 161-162°C.
Beispiel 10
16,5 g 1,2-Diamino-4-thiocyanato-benzol werden in
20 ml Essigsäure gelöst; nach Zugabe von 4 g Pyridin als Katalysator wird das Gemisch zum Sieden erhitzt. Der Endpunkt der Reaktion wird durch dünnschichtchromatographische Analyse bestimmt (siehe Beispiel 1). Das Reaktionsgemisch wird auf 200 ml Eiswasser gegossen und mit 4 n Natriumhydroxid alkalisch gemacht (pH 7,5-8). Nach Stehenlassen wird das Produkt filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 11,1 g (Ausbeute 81%) 3,3, 4,4'-Tetraamino-diphenyl-disulfid erhalten. F.: 161-162°C.
Beispiel 11
Man verfährt nach den Beispielen 9 und 10 mit dem Unterschied, dass man anstelle von 1,2-Diamino-4-thiocyanato-benzol eine Verbindung der allgemeinen Formel II verwendet, in der R[hoch]2 Methyl, Butyl, Brom, Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Methoxy, Phenoxy oder Benzyloxy bedeutet.
Auf diese Weise werden die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt:
2,2'-Dimethyl-4,4', 5,5'-tetraamino-diphenyl-disulfid, F.: 174-175°C;
2,2'-Dibutyl-4,4', 5,5'-tetraamino-diphenyl-disulfid, F.: 205-207°C;
2,2'-Dibrom-4,4', 5,5'-tetraamino-diphenyl-disulfid, F.: 179-180°C;
2,2'-Dichlor-4,4', 5,5'-tetraamino-diphenyl-disulfid, F.: 182-183°C;
2.2'-Difluor-4,4', 5,5'-tetraamino-diphenyl-disulfid, F.: 172-173°C;
2,2'-Di-(trifluoromethyl)-4,4', 5,5'-tetraamino-diphenyl-disulfid, F.: 194-196°C;
2,2'-Dimethoxy-4,4', 5,5'-tetraamino-diphenyl-disulfid, F.: 190-192°C;
2,2'-Diphenoxy-4,4'5,5'-tetraamino-diphenyl-disulfid
und
2,2'-Di-(benzyloxy)-4,4', 5,5'-tetraamino-diphenyl-disulfid.
Beispiel 12
Zu einer Lösung von 2,78 g 3,3', 4,4'-Tetraamino-diphenyl-disulfid und 6,0 g S-Methyl-isothiocarbamid-diurethan in 100 ml eines 50 vol.%-igen Alkohols wird 1 ml Essigsäure zugefügt und das Gemisch bis zur Beendigung der Methylmercaptan-Entwicklung zum Sieden erhitzt, was etwa 3 Stunden erfordert. Das ausgeschiedene Bis-(2-methoxy-carbonyl-benzimidazol-5-yl)-disulfid wird abfiltriert. Ausbeute: 4,2 g (95%); F.: 328°C (unter Zersetzung).
Beispiel 13
8,8 g Natriumhydroxid werden in 50 ml Wasser gelöst; zu der Lösung werden 4,2 g Cyanamid hinzugefügt. Danach wird auf 10°C abgekühlt; zu dem Gemisch werden 9,4 g Chlorameisensäuremethylester tropfenweise in 30-45 Minuten zugegeben. Man rührt eine weitere halbe Stunde und gibt diese Mischung zu einer Lösung aus 13,9 g 3,3', 4,4'-Tetraamino-diphenyl-disulfid in 200 ml eines 75%-igen Alkohols. Das Gemisch wird zum Sieden erhitzt; durch zeitweise Zugabe von konzentrierter Salzsäure wird der pH-Wert zwischen 3 und 4 gehalten. Nach 90 Minuten Sieden wird abgekühlt und das ausgeschiedene Produkt durch Filtrieren isoliert. Es werden 19,0 g (Ausbeute: 86,5%) Bis-(2-methoxycarbonyl-amino-benzimidazol-5-yl)-disulfid erhalten; F.: 325°C (unter Zersetzung).
Beispiele 14 bis 22
Unter Verwendung der unten aufgeführten o-Phenylen-diamin-Derivate wird nach den Beispielen 12 und 13 verfahren:
2,2'-Dimethyl-4,4', 5,5'-tetraamino-diphenyl-disulfid;
2,2'-Dibutyl-4,4', 5,5'-tetraamino-diphenyl-disulfid;
2,2'-Dibrom-4,4', 5,5'-tetraamino-diphenyl-disulfid;
2,2'-Dichlor-4,4', 5,5'-tetraamino-diphenyl-disulfid;
2,2'-Difluor-4,4', 5,5'-tetraamino-diphenyl-disulfid;
2,2'-Di-(trifluormethyl)-4,4', 5,5'-tetraamino-diphenyl-disulfid;
2,2'-Dimethoxy-4,4', 5,5'-tetraamino-diphenyl-disulfid;
2,2'-Diphenoxy-4,4', 5,5'-tetraamino-diphenyl-disulfid und
2,2'-Dibenzyloxy-4,4', 5,5'-tetraamino-diphenyl-disulfid.
Auf diese Weise können folgende Verbindungen hergestellt werden:
Bis-(2-methoxycarbonylamino-6-methyl-benzimidazol-5-yl)-disulfid, F.: 305-310°C;
Bis-(2-methoxycarbonylamino-6-butyl-benzimidazol-5-yl)-disulfid, F.: 295-298°C;
Bis-(2-methoxycarbonylamino-6-brom-benzimidazol-5-yl)-disulfid, F.: 310°C (unter Zersetzung);
Bis-(2-methoxycarbonylamino-6-chlor-benzimidazol-5-yl)-disulfid, F.: 305-310°C (unter Zersetzung);
Bis-(2-methoxycarbonylamino-6-fluor-benzimidazol-5-yl)-disulfid, F.: 285-288°C;
Bis-(2-methoxycarbonylamino-6-trifluormethyl-benzimidazol-5-yl)-disulfid, F.: > 340°C;
Bis-(2-methoxycarbonylamino-6-methoxy-benzimidazol-5-yl)-disulfid, F.: 297-300°C (unter Zersetzung);
Bis-(2-methoxycarbonylamino-6-phenoxy-benzimidazol-5-yl)-disulfid und
Bis-(2-methoxycarbonylamino-6-benzyloxy-benzimidazol-5-yl)-disulfid.
Beispiel 23
Zu einer Lösung von 2,78 g 3,3' 4,4'-Tetraamino-diphenyl-disulfid in 70 ml Alkohol wird eine Lösung von 2,12 g Brom- cyan in 10 ml Alkohol zugeführt. Man lässt über Nacht stehen, worauf der Alkohol abdestilliert und der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht wird. Es werden 3,0 g (Ausbeute: 90%) Bis-(2-amino-benzimidazol-5-yl-disulfid erhalten; F.: 245°C (unter Zersetzung).
Beispiel 24
2,78 g 3,3' 4,4'-Tetraamino-diphenyl-disulfid werden in 1,7 ml 37%-iger Salzsäure gelöst, wonach eine Lösung von 0,92 g Cyanamid in 1 ml Wasser tropfenweise zugegeben wird. Das Gemisch wird 1 Stunde lang bei einer Temperatur von 100°C gehalten; dann werden 0,9 g Natriumhydroxid in Form einer 40%-igen Lösung hinzugefügt, wonach weiter bei 100°C bis zur Beendigung der Ammoniakentwicklung erhitzt wird. Nach dem Abkühlen scheidet sich das Bis-(2-amino-benzimidazol-5-yl)-disulfid aus. Ausbeute: 2,70 g (81%), F.: 245°C (unter Zersetzung).
Beispiele 25 bis 33
Es wird nach den Beispielen 23 und 24 verfahren, wobei die unten angeführten o-Phenylendiamin-Derivate verwendet werden.
2,2'-Dimethyl-4,4', 5,5'-tetraamino-diphenyl-disulfid;
2,2'-Dibutyl-4,4', 5,5'-tetraamino-diphenyl-disulfid;
2,2'-Dibrom-4,4', 5,5'-tetraamino-diphenyl-disulfid;
2,2'-Dichlor-4,4', 5,5'-tetraamino-diphenyl-disulfid;
2,2'-Difluor-4,4', 5,5'-tetraamino-diphenyl-disulfid;
2,2'-Di-(trifluormethyl)-4,4', 5,5'-tetraamino-diphenyl-disulfid;
2,2'-Dimethoxy-4,4', 5,5'-tetraamino-diphenyl-disulfid;
2,2'-Diphenoxy-4,4', 5,5'-tetraamino-diphenyl-disulfid und
2,2'-Dibenzyloxy-4,4', 5,5'-tetraamino-diphenyl-disulfid.
Auf diese Weise können folgende Verbindungen hergestellt werden:
Bis-(2-amino-6-methyl-benzimidazol-5-yl)-disulfid;
Bis-(2-amino-6-butyl-benzimidazol-5-yl)-disulfid;
Bis-(2-amino-6-brom-benzimidazol-5-yl)-disulfid;
Bis-(2-amino-6-chlor-benzimidazol-5-yl)-disulfid;
Bis-(2-amino-6-fluor-benzimidazol-5-yl)-disulfid;
Bis-(2-amino-6-trifluormethyl-benzimidazol-5-yl)-disulfid;
Bis-(2-amino-6-methoxy-benzimidazol-5-yl)-disulfid;
Bis-(2-amino-6-phenoxy-benzimidazol-5-yl)-disulfid;
Bis-(2-amino-6-benzyloxy-benzimidazol-5-yl)-disulfid.
Beispiel 34
Zu einer Lösung von 3,32 g Bis-(2-amino-benzimidazol-5-yl)-disulfid in 30 ml Pyridin werden unter Kühlung 2,0 g Chlorameisensäuremethylester hinzugefügt. Man lässt über Nacht stehen und erwärmt dann auf einem heißen Wasserbad ca. 1,5-2 Stunden lang. Das Pyridin wird im Vakuum abdestilliert, auf den Rückstand wird Wasser gegossen, worauf die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und mit Wasser gewaschen werden. Es werden 3,4 g (Ausbeute: 78%) Bis-(2-methoxy-carbonylamino-benzimidazol-5-yl)-disulfid erhalten; F.: 325°C (unter Zersetzung).
Beispiel 35
Zu einer Lösung von 3,32 g Bis-(2-amino-benzimidazol-5-yl)-disulfid in 30 ml Methanol werden 1,80 g Dimethylcarbonat und eine Lösung von 0,46 g metallischem Natrium in 30 ml Methanol hinzugefügt. Das Gemisch wird 1 Stunde lang am Sieden gehalten. Nach dem Ansäuern des Gemischs mit Essigsäure (pH 5,5-6) werden die ausgeschiedenen Kristalle von Bis-(2-methoxy-carbonylamino-benzimidazol-5-yl)-disulfid abfiltriert. Ausbeute: 4,1g (92,5%); F.: 325°C (unter Zersetzung).
Beispiele 36 bis 44
Es wird wie bei den Beispielen 34 und 35 verfahren, wobei die unten angeführten Bis-(2-amino-benzimidazol-5-yl)-disulfid-Derivate verwendet werden.
Bis-(2-amino-6-methyl-benzimidazol-5-yl)-disulfid;
Bis-(2-amino-6-butyl-benzimidazol-5-yl)-disulfid;
Bis-(2-amino-6-brom-benzimidazol-5-yl)-disulfid;
Bis-(2-amino-6-chlor-benzimidazol-5-yl)-disulfid;
Bis-(2-amino-6-fluor-benzimidazol-5-yl)-disulfid;
Bis-(2-amino-6-trifluormethyl-benzimidazol-5-yl)-disulfid;
Bis-(2-amino-6-methoxy-benzimidazol-5-yl)-disulfid;
Bis-(2-amino-6-phenoxy-benzimidazol-5-yl)-disulfid und
Bis-(2-amino-6-benzyloxy-benzimidazol-5-yl)-disulfid.
Auf diese Weise können folgende Verbindungen hergestellt werden:
Bis-(2-methoxycarbonylamino-6-methyl-benzimidazol-5-yl)-disulfid;
Bis-(2-methoxycarbonylamino-6-butyl-benzimidazol-5-yl)-disulfid;
Bis-(2-methoxycarbonylamino-6-brom-benzimidazol-5-yl)-disulfid;
Bis-(2-methoxycarbonylamino-6-chlor-benzimidazol-5-yl)-disulfid;
Bis-(2-methoxycarbonylamino-6-fluor-benzimidazol-5-yl)-disulfid;
Bis-(2-methoxycarbonylamino-6-trifluormethyl-benzimidazol-5-yl)-disulfid;
Bis-(2-methoxycarbonylamino-6-methoxy-benzimidazol-5-yl)-disulfid;
Bis-(2-methoxycarbonylamino-6-phenoxy-benzimidazol-5-yl)-disulfid und
Bis-(2-methoxycarbonylamino-6-benzyloxy-benzimidazol-5-yl)-disulfid.
Beispiel 45
44,4 g 2-(Methoxycarbonyl-amino)-benzimidazol-5(6)-yl-disulfid werden in 800 ml Hexamethyl-phosphorsäuretriamid gelöst. Unter kräftigem Rühren werden innerhalb
1-1,5 Stunden bei einer Temperatur von 20-25°C in Stickstoff-Atmosphäre 8 g Natriumborhydrid hinzugefügt. Bei der Zugabe des ersten Teils des Reduktionsmittels schlägt die Farbe von Hellgelb in Braun um.
Nach 2 Stunden wird eine Lösung von 24,6 g Propylbromid in 600 ml absolutem Alkohol hinzugefügt und das Gemisch in einer Stickstoff-Atmosphäre bei Raumtemperatur 3 Stunden weiter gemischt bzw. gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 1 l Wasser verdünnt, worauf das ausgeschiedene Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus n-Propanol umkristallisiert wird. Es werden 40,7 g (Ausbeute: 77%) 5(6)-Propylthio-benzimidazolyl-2-methylcarbamat erhalten; F.: 214-215°C.
Beispiel 46
4,4 g 2-(Methoxycarbonyl-amino)-benzimidazol-5(6)-yl-disulfid werden in 60 ml Dimethylformamid heiß gelöst; dann kühlt man die Lösung auf Raumtemperatur ab und fügt in einer Stickstoffatmosphäre während einer halben Stunde unter kräftigem Rühren portionsweise 0,8 g Natriumborhydrid hinzu. Das Einleiten von Stickstoff und das Rühren werden noch 1 1/2 Stunden fortgesetzt; dann werden dem Gemisch 2,5 g Propylbromid gelöst in 50 ml Alkohol hinzugefügt. Danach wird bei Raumtemperatur noch weitere 3 Stunden gerührt, dann wird mit 120 ml Wasser verdünnt. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 4,9 g (Ausbeute: 92,5%) 5(6)-Propylthio-benzimidazolyl-2-methylcarbamat erhalten; F.: 208-211°C.
F. nach Umkristallisieren aus n-Propanol 214-215°C.
Beispiel 47
Es wird nach den Beispielen 45 und 46 verfahren, wobei jedoch anstelle von n-Propylbromid Allylbromid, Propargylbromid, Benzylchlorid, 4-Nitro-fluorbenzol bzw. 2,4-Dinitro- chlorbenzol verwendet werden.
Auf diese Weise werden folgende Verbindungen erhalten:
5(6)-Allylthio-benzimidazolyl-2-methylcarbamat;
5(6)-(Propin-2-yl-thio)-benzimidazolyl-2-methylcarbamat;
5(6)-Benzylthio-benzimidazolyl-2-methylcarbamat;
5(6)-(4-Nitrophenyl-thio)-benzimidazolyl-2-methylcarbamat und 5(6)-(2,4-Dinitrophenyl-thio)-benzimidazolyl-2-methylcarbamat.
Beispiel 48
4,4 g 2-(Methoxycarbonyl-amino)-benzimidazol-5(6)-yl-disulfid werden in 30 ml Methanol suspendiert; danach wird eine Lösung von 1,12 g Kaliumhydroxid in 15 ml Methanol hinzugefügt. Zu der erhaltenen Lösung werden in einer Stickstoff-Atmosphäre unter ständigem Rühren in 30 Minuten bei einer Temperatur von 25°C 2,5 g Propylbromid und 0,6 g Natriumborhydrid portionsweise zugegeben. Danach wird weitere 3 Stunden lang gerührt, worauf mit 50 ml Wasser verdünnt wird. Das ausgeschiedene Produkt wird nach Stehenlassen abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Es werden 3,0 g rohes 5(6)-Propyl-thio-benzimidazolyl-2-methylcarbamat erhalten; F. 206-208°C (Ausbeute: 57%). F. nach Umkristallisieren aus n-Propanol: 214-215°C. Das erhaltene Produkt ist identisch mit dem der Beispiele 45 und 46.
Beispiel 49
4,4 g 2-(Methoxycarbonyl-amino)-benzimidazol-5(6)-yl-disulfid werden in 30 ml Methanol suspendiert; danach wird eine Lösung von 1,2 g Kaliumhydroxid in 15 ml Methanol heiß in einer Stickstoffatmosphäre hinzugefügt. Zu der erhaltenen Lösung werden 0,8 g Natriumborhydrid in 30-40 Minuten hinzugegeben. Nach 30 Minuten Rühren werden 1,2 ml
Essigsäure und dann eine Lösung von
<NichtLesbar>
Propylbromid in 10 ml Methanol hinzugefügt, worauf das Rühren weitere 2 Stunden lang fortgesetzt wird. Dann wird das Gemisch mit 50 ml Wasser verdünnt. Nach Stehenlassen wird das ausgeschiedene Produkt abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Es werden 3,9 g (Ausbeute: 73,5%) 5(6)-Propyl-thio-benzimidazolyl-2-methylcarbamat erhalten; F.: 212-214°C.
Beispiel 50
2,2 g 2-(Methoxycarbonyl-amino)-benzimidazol-5(6)-yl-disulfid werden in 20 ml Alkohol suspendiert, wonach
1,2 ml Triäthylamin und dann 0,8 g 2-Mercaptoäthanol hinzugefügt werden. Das Gemisch wird in einem Stickstoffstrom 5 Stunden lang gerührt. Dann werden 0,56 g Kaliumhydroxid gelöst in 10 ml absolutem Alkohol und 1,3 g Propylbromid hinzugefügt, worauf, bei Raumtemperatur noch 2-3 Stunden weiter gerührt wird. Darauf wird mit 30 ml Wasser verdünnt und das ausgeschiedene Produkt abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Es werden 1,4 g (Ausbeuter: 53%) 5(6)-Propyl-thio-benzimidazolyl-2-methylcarbamat erhalten; F.: 211-213°C.
Beispiel 51
Zu einer mit 100 ml heißem Alkohol hergestellten Suspension von 4,4 g 2-(Methoxycarbonyl-amino)-benzimidazol-5(6)-yl-disulfid wird eine Lösung von 11,2 g Kaliumhydroxid in 15 ml Wasser hinzugefügt, worauf eine Lösung von 12 g kristallinem Natriumsulfid in 15 ml Wasser in einer Stickstoffatmosphäre portionsweise zugesetzt wird, Zeitdauer 30-45 Minuten. Dann wird dem heißen Reaktionsgemisch eine aus 1,9 g Anilin hergestellte, mit Natriumacetat gepufferte Phenyldiazoniumchlorid-Lösung in 10-15 Minuten zugegeben, worauf ein kräftiges Schäumen einsetzt, das 15-20 Minuten nach der Zugabe aufhört. Nach Einstellung des pH-Werts des Gemisches auf 6,5 wird das ausgeschiedene Produkt abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Es werden 3,2 g (Ausbeute: 60%) Phenyl-thio-benzimidazolyl-2-methylcarbamat erhalten; F.: 243°C (unter Zersetzung).
Beispiel 52
2,2 g 2-(Methoxycarbonyl-amino)-benzimidazol-5(6)-yl-disulfid werden in 60 ml
<NichtLesbar>
Essigsäure gelöst. Dann werden in einer Stickstoffatmosphäre 0,8 g Zinkstaub portionsweise hinzugefügt. Nach vollständigem Auflösen des Zinks wird das Gemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft und in einer Stickstoffatmosphäre mit einer alkoholischen Kaliumhydroxidlösung 1 Stunde lang gemischt. Danach wird filtriert, worauf der alkoholischen Lösung 1,3 g Propylbromid hinzugefügt werden. Das Gemisch wird dann 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und darauf mit Wasser verdünnt; das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Es werden 1,8 g (Ausbeute: 68%) 5(6)-Propyl-thio-benzimidazolyl-2-methylcarbamat erhalten; F.: 211-214°C.
Beispiel 53
2,2 g 2-(Methoxycarbonyl-amino)-benzimidazol-5(6)-yl-disulfid werden in 40 ml 0,6 Kaliumhydroxid enthaltenden Alkohol gelöst; der heißen Lösung wird in 1 Stunde eine Lösung von 1,0 g Traubenzucker in 15 ml Wasser zugefügt. Das Gemisch wird weitere 45 Minuten auf der Siedetemperatur gehalten; dann wird in einer Stickstoffatmosphäre durch ein Druckfilter filtriert. Nach Abkühlen der alkoholischen Lösung auf Raumtemperatur werden 1,3 g Propylbromid zugesetzt. Nach 3 Stunden wird das Gemisch mit 40 ml Wasser verdünnt. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Es werden 1,6 g (Ausbeute: 60%) 5(6)-Propyl-thio-benzimidazolyl-2-methylcarbamat erhalten; F.: 210-213°C.
Beispiel 54
2,2 g 2-(Methoxycarbonyl-amino)-benzimidazol-5(6)-yl-disulfid werden in 10 ml, 1,6 g Kaliumhydroxid enthaltenden Äthanol suspendiert, wonach 2 g Amino-imino-methansulfinsäure und 1 Tropfen einer alkoholischen Cetyl-pyridiniumbromid-Lösung (oder Hexadecyl-tributyl-phosphoniumchlorid) hinzugefügt werden. Das Gemisch wird in einer Stickstoffatmosphäre 2-3 Stunden lang zum Sieden erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, wonach 1,3 g Propylbromid zugegeben werden. Nach 3 Stunden wird das Gemisch mit 40 ml Wasser verdünnt und der pH-Wert auf 6 eingestellt. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Es werden 2,1 g (Ausbeute: 79%) 5(6)-Propyl-thio-benzimidazolyl-2-methylcarbamat erhalten; F.: 210-212°C.
Beispiele 55 bis 66
In analoger Weise zu den Verfahren der Beispiele 45 bis 54 werden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe folgende Verbindungen der Formel I hergestellt (R[hoch]1 = Methoxycarbonyl):

Claims (95)

1. Verfahren zur Herstellung von 5(6)-Thio-benzimidazol-Derivaten der Formel I
(I),
in der bedeuten:
R[hoch]1 Wasserstoff oder -COOR[hoch]5 mit R[hoch]5 = C[tief]1-4 -Alkyl,
R[hoch]2 Wasserstoff, Halogen, C[tief]1-6 -Alkyl, Trifluormethyl oder -OR[hoch]3 mit
R[hoch]3 = C[tief]1-4 -Alkyl, Aryl oder Aralkyl,
R[hoch]4 Wasserstoff, C[tief]1-6 -Alkyl, C[tief]3-7 -Cycloalkyl, C[tief]3-6 -Alkenyl, C[tief]3-6 -Alkinyl oder Aryl oder Aralkyl, wobei der Arylring oder Aryl- bzw. Aralkylgruppen gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C[tief]1-4 -Alkyl, Nitro, Hydroxy, C[tief]1-4 -Alkoxy, C[tief]1-4 -Alkylthio, Carboxy oder Cyano substituiert sein oder Gruppen der Formel -S(O)[tief]n -R[hoch]8 tragen kann, wobei R[hoch]8 eine niedere Alkylgruppe darstellt, und n = 0,1 oder 2
und deren Salzen,
dadurch gekennzeichnet,
dass man eine Verbindung der Formel VI
(VI)
mit R[hoch]1 und R[hoch]2 wie oben
reduziert und erwünschtenfalls in die erhaltene Verbindung der Formel I, in der R[hoch]4 Wasserstoff bedeutet und R[hoch]1 und R[hoch]2 die obige Bedeutung besitzen, eine von Wasserstoff verschiedene Gruppe R[hoch]4 einführt, worauf die Verbindung der Formel I gewünschtenfalls in ihr Salz übergeführt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
dass man eine Verbindung der Formel Ia
(Ia) mit R[hoch]1 und R[hoch]2 wie oben
durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel R[hoch]9 -Q in eine Verbindung der Formel Ib
(Ib)
oder durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel X
(X)
in eine Verbindung der Formel Ic
(Ic) oder durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel XI
(XI)
in eine Verbindung der Formel Id
(Id)
oder durch Umsetzung mit Chlorbenzol oder Brombenzol in eine Verbindung der Formel Id, in der R[hoch]13 und R[hoch]14 Wasserstoff bedeuten, überführt,
wobei bedeuten:
R[hoch]9 C[tief]1-6 -Alkyl, C[tief]3-7 -Cycloalkyl, C[tief]3-6 -Alkenyl, C[tief]3-6 -Alkinyl oder Aralkyl,
Q Chlor, Brom, Jod oder R[hoch]10 -SO[tief]3 -, wobei R[hoch]10 eine gegebenenfalls in 4-Stellung methylsubstituierte Phenylgruppe darstellt,
R[hoch]11 und R[hoch]12 Wasserstoff, Nitro, Cyano, Carboxy oder eine Gruppe der Formel -S(O)[tief]n -R[hoch]8 mit R[hoch]8 und n wie oben, und
R[hoch]13 und R[hoch]14 Wasserstoff, Halogen, C[tief]1-4 -Alkyl, Hydroxy, C[tief]1-4 -Alkoxy oder C[tief]1-4 -Alkylthio.
3. Verfahren nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
dass die Reduktion der Verbindungen der Formel VI mit einem komplexen Metallhydrid in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Lewis-Säure oder mit einem Alkalimetall oder mit einem schwefelhaltigen organischen oder anorganischen Reduktionsmittel oder mit Glucose in alkalischem Medium oder mit einem Metall wie Zink, Zinn, Eisen oder Aluminium in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Säure oder unter Anwendung von Zinn(II)chlorid oder Titan(III)chlorid in Salzsäure durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3,
dadurch gekennzeichnet,
dass ein Alkalisulfid, Alkalisulfit, Alkalibisulfit oder Alkalidithionit in alkalischem Medium oder Amino-imino-methan-sulfinsäure oder Mercaptoäthanol in Gegenwart einer Base als schwefelhaltiges Reduktionsmittel verwendet wird.
5. Verfahren nach Anspruch 3,
dadurch gekennzeichnet,
dass die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Natrium-dihydro-bis-(2-methoxy-äthoxy)-aluminat in im wesentlichen wasserfreiem Medium bei 0 bis 30°C, vorteilhaft in inertem Medium, durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 3,
dadurch gekennzeichnet,
dass Natriumborhydrid verwendet und die Reduktion in wässrigem Alkohol in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 3,
dadurch gekennzeichnet, dass als Lewis-Säure Aluminiumchlorid, Titantetrachlorid oder Bortrifluorid verwendet wird.
8. Verfahren nach Anspruch 3,
dadurch gekennzeichnet,
dass die Reduktion mit Natrium oder Kalium bei einer Temperatur zwischen -40°C und 130°C in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt wird.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8,
dadurch gekennzeichnet,
dass 2-(Methoxycarbonylamino)-benzimidazol-5(6)-yl)-disulfid reduziert und das erhaltene 5(6)-Mercapto-benzimidazolyl-2-methylcarbamat mit einem Propylierungsmittel, vorteilhaft mit einem n-Propylhalogenid, insbesondere mit n-Propylbromid, behandelt wird.
10. Verbindungen der Formel I
(I)
mit R[hoch]1, R[hoch]2 und R[hoch]4 wie in Anspruch 1, wobei R[hoch]2 kein Wasserstoff ist,
sowie ihre Salze.
11. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 10, bei denen R[hoch]1 -COOR[hoch]5 ist, wobei R[hoch]5 eine niedere Alkylgruppe, vorteil- haft Methyl, bedeutet, R[hoch]4 eine niedere Alkylgruppe, vorteilhaft Methyl, Äthyl oder n-Propyl oder Allyl, Propinyl, Benzyl oder Cyclohexyl ist und R[hoch]2 Halogen, vorteilhaft Chlor, Brom oder Jod, eine niedere Alkoxygruppe, vorteilhaft Methoxy, eine niedere Alkylgruppe, vorteilhaft Methyl oder Trifluormethyl, darstellt.
12. 5(6)-n-Propylthio-6(5)-fluor-benzimidazolyl-2-methyl-carbamat und seine Salze.
13. 5(6)-n-Propylthio-6(5)-chlor-benzimidazolyl-2-methyl-carbamat und seine Salze.
14. 5(6)-Benzylthio-6(5)-chlor-benzimidazolyl-2-methyl-carbamat und seine Salze.
15. 5(6)-Allylthio-6(5)-chlor-benzimidazolyl-2-methyl-carbamat und seine Salze.
16. 5(6)-Propinylthio-6(5)-chlor-benzimidazolyl-2-methyl-carbamat und seine Salze.
17. 5(6)-Äthylthio-6(5)-chlor-benzimidazolyl-2-methyl-carbamat und seine Salze.
18. 5(6)-Cyclohexylthio-6(5)-chlor-benzimidazolyl-2-methyl-carbamat und seine Salze.
19. 5(6)-n-Propylthio-6(5)-brom-benzimidazolyl-2-methyl-carbamat und seine Salze.
20. 5(6)-n-Propylthio-6(5)-methyl-benzimidazolyl-2-methyl-carbamat und seine Salze.
21. 5(6)-n-Propylthio-6(5)-methoxy-benzimidazolyl-2-methyl-carbamat und seine Salze.
22. 5(6)-n-Propylthio-6(5)-n-butyl-benzimidazolyl-2-methyl-carbamat und seine Salze.
23. 5(6)-n-Propylthio-6(5)-trifluormethyl-benzimidazolyl-2-methyl-carbamat und seine Salze.
24. Pharmazeutische Mittel,
gekennzeichnet durch
einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I mit der Bedeutung der Substituenten wie in Anspruch 10 oder deren Salzen.
25. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Mittel,
dadurch gekennzeichnet,
dass man eine Verbindung der Formel I mit der Bedeutung der Substituenten wie in Anspruch 1 oder eines ihrer Salze mit inerten nichttoxischen, festen oder flüssigen Trägern und/oder Verdünnungs- und/oder Hilfsstoffen vermischt.
26. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel VI und ihren Salzen, wobei R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]3 und R[hoch]5 die Bedeutung von Anspruch 1 haben,
dadurch gekennzeichnet,
dass man
a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel VI, bei denen R[hoch]1 Wasserstoff bedeutet, eine Verbindung der Formel VII
(VII)
mit R[hoch]2 wie oben
mit Cyanamid oder Bromcyan umsetzt
oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel VI, bei denen R[hoch]1 -COOR[hoch]5 ist, wobei R[hoch]5 die obige Bedeutung besitzt, eine Verbindung der Formel VII mit einer Verbindung der Formel XII
(XII)
oder XIII
NC-NH-COOR[hoch]5 (XIII)
mit R[hoch]5 wie oben umsetzt
oder eine Verbindung der Formel VI mit R[hoch]1 = Wasserstoff mit einem zur Einführung der Gruppe -COOR[hoch]5 geeigneten Mittel wie mit einer Verbindung der Formel XIV
X - COOR[hoch]5 (XIV) oder XV
(R[hoch]5 0)[tief]2 CO (XV)
mit R[hoch]5 wie oben und Halogen
umsetzt
und die Verbindung der Formel VI erwünschtenfalls in ihr Salz überführt.
27. Verfahren nach Variante a) von Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet,
dass man eine Verbindung der Formel VII mit Cyanamid in wässrigem Medium in Gegenwart einer Mineralsäure umsetzt und die gewünschte Verbindung der Formel VI mit R[hoch]1 = Wasserstoff durch Behandlung des Reaktionsgemisches mit einer anorgansichen Base oder Alkalicarbonat isoliert.
28. Verfahren nach Variante b) von Anspruch 26,
dadurch gekennzeichnet,
dass man eine Verbindung der Formel VII mit einer Verbindung der Formel XII in Gegenwart von Wasser und/oder einem organischen Lösungsmittel, vorteilhaft in wässrigem Äthanol, bei pH 3 bis 6, vorteilhaft in Anwesenheit von Essigsäure, umsetzt.
29. Verfahren nach Variante b) von Anspruch 26,
dadurch gekennzeichnet,
dass man eine Verbindung der Formel VII mit einer Verbindung der Formel XIII in Gegenwart von Wasser und/oder einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel zwischen 20°C und der Rückflußtemperatur des Reaktionssystems umsetzt.
30. Verfahren nach Variante b) von Anspruch 26,
dadurch gekennzeichnet,
dass man eine Verbindung der Formel VI mit R[hoch]1 = Wasserstoff, d. h. eine Verbindung der Formel VIa,
(VIa),
mit einer Verbindung der Formel XIV in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, vorteilhaft Pyridin, bei 0 bis 100°C oder in einem niederen Alkanol, vorzugsweise Äthanol, bei 0 bis 40°C umsetzt.
31. Verfahren nach Variante b) von Anspruch 26,
dadurch gekennzeichnet,
dass man eine Verbindung der Formel VIa mit einem Dialkylcarbonat der Formel XV in Gegenwart eines Alkalialkoholats und eines Alkanols, das vorzugsweise der R[hoch]5-Alkylgruppe des Dialkylcarbonats der Formel XV entspricht, bei 20 bis 120°C, vorteilhaft am Siedepunkt des Reaktionsgemisches, umsetzt.
32. Verfahren nach Anspruch 26,
dadurch gekennzeichnet,
dass man als Ausgangsstoff Verbindungen der Formeln VII, XII,
XIII, VIa, XIV und XV verwendet, in denen R[hoch]2 Wasserstoff und R[hoch]5 Methyl bedeuten.
33. Verbindungen der Formel VI und ihre Salze mit R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]3 und R[hoch]5 wie in Anspruch 26.
34. Verbindungen der Formel VI und ihre Salze mit R[hoch]1 = Wasserstoff oder Methoxycarbonylamino und R[hoch]2 = Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl, Methyl, Butyl oder OR[hoch]3, wobei R[hoch]3 Methyl, Phenyl oder Benzyl darstellt.
35. Bis-(2-amino-benzimidazol-5-yl)-disulfid und seine Salze.
36. Bis-(2-amino-6-methyl-benzimidazol-5-yl)-sulfid und seine Salze.
37. Bis-(2-amino-6-butyl-benzimidazol-5-yl)-sulfid und seine Salze.
38. Bis-(2-amino-6-brom-benzimidazol-5-yl)-sulfid und seine Salze.
39. Bis-(2-amino-6-chlor-benzimidazol-5-yl)-sulfid und seine Salze.
40. Bis-(2-amino-6-fluor-benzimidazol-5-yl)-sulfid und seine Salze.
41. Bis-(2-amino-6-trifluormethyl-benzimidazol-5-yl)-sulfid und seine Salze.
42. Bis-(2-amino-6-methoxy-benzimidazol-5-yl)-sulfid und seine Salze.
43. Bis-(2-amino-6-phenoxy-benzimidazol-5-yl)-sulfid und seine Salze.
44. Bis-(2-amino-6-benzyloxy-benzimidazol-5-yl)-sulfid und seine Salze.
45. Bis-(2-methoxycarbonylamino-benzimidazol-5-yl)-disulfid und seine Salze.
46. Bis-(2-methoxycarbonylamino-6-methyl-benzimidazol-5-yl)-disulfid und seine Salze.
47. Bis-(2-methoxycarbonylamino-6-butyl-benzimidazol-5-yl)-disulfid und seine Salze.
48. Bis-(2-methoxycarbonylamino-6-brom-benzimidazol-5-yl)-disulfid und seine Salze.
49. Bis-(2-methoxycarbonylamino-6-chlor-benzimidazol-5-yl)-disulfid und seine Salze.
50. Bis-(2-methoxycarbonylamino-6-fluor-benzimidazol-5-yl)-disulfid und seine Salze.
51. Bis-(2-methoxycarbonylamino-6-trifluormethyl-benzimidazol-5-yl)-disulfid und seine Salze.
52. Bis-(2-methoxycarbonylamino-6-methoxy-benzimidazol-5-yl)-disulfid und seine Salze.
53. Bis-(2-methoxycarbonylamino-6-phenoxy-benzimidazol-5-yl)-disulfid und seine Salze.
54. Bis-(2-methoxycarbonylamino-6-benzyloxy-benzimidazol-5-yl)-disulfid und seine Salze.
55. Pharmazeutische Mittel, insbesondere Fungizide,
gekennzeichnet durch
einen Gehalt an einer Verbindung der Formel VI mit R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]3 und R[hoch]5 wie in Anspruch 26 oder einem ihrer Salze.
56. Pharmazeutische Mittel für die Human- und Veterinärmedizin,
gekennzeichnet durch
einen Gehalt an einer Verbindung der Formel VI mit der Bedeutung der Substituenten wie in Anspruch 1 oder einem ihrer Salze.
57. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel VII mit R[hoch]2 und R[hoch]3 wie in Anspruch 1 und ihren Salzen,
dadurch gekennzeichnet,
dass man eine Verbindung der Formel XVI
(XVI)
mit R[hoch]2 wie oben erhitzt und die so erhaltene Verbindung der Formel VII erwünschtenfalls in ihr Salz überführt
oder die Verbindung aus einem Salz freisetzt.
58. Verfahren nach Anspruch 57,
dadurch gekennzeichnet,
dass man die Reaktion in Gegenwart eines Katalysators durchführt.
59. Verfahren nach Anspruch 57 oder 58,
dadurch gekennzeichnet,
dass man die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Wasser und/oder einem niederen Alkanol durchführt.
60. Verfahren nach einem der Ansprüche 57 bis 59,
dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart einer anorganischen Base wie einem Alkalihydroxid, einem Alkalicarbonat oder Ammoniumhydroxid oder einer niederen Alkancarbonsäure wie Essigsäure und eines tertiären Amins oder einer 3 bis 5%-igen wässrigen Ammoniumhydroxid-Lösung durchführt.
61. Verfahren nach einem der Ansprüche 57 bis 60, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion zwischen 20 und 100°C, vorzugsweise bei 80°C, durchführt.
62. Verfahren nach einem der Ansprüche 57 bis 61,
dadurch gekennzeichnet,
dass man als Ausgangssubstanz eine Verbindung der Formel XVI verwendet, in der R[hoch]2 Wasserstoff bedeutet.
63. Verbindungen der Formel VII mit R[hoch]2 und R[hoch]3 wie in Anspruch 57.
64. Verbindungen der Formel VII, in der R[hoch]2 Methyl, Butyl, Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl oder -OR[hoch]3 bedeutet, wobei R[hoch]3 Methyl, Phenyl oder Benzyl darstellt.
65. 2,2'-Dimethyl-4,4', 5,5'-tetraamino-diphenyl-disulfid und seine Salze.
66. 2,2'-Dibutyl-4,4', 5,5'-tetraamino-diphenyl-disulfid und seine Salze.
67. 2,2'-Dibrom-4,4', 5,5'-tetraamino-diphenyl-disulfid und seine Salze.
68. 2,2'-Dichlor-4,4', 5,5'-tetraamino-diphenyl-disulfid und seine Salze.
69. 2,2'-Difluor-4,4', 5,5'-tetraamino-diphenyl-disulfid und seine Salze.
70. 2,2'-Di-(trifluormethyl)-4,4', 5,5'-tetraamino-diphenyl-disulfid und seine Salze.
71. 2,2'-Dimethoxy-4,4', 5,5'-tetraamino-diphenyl-disulfid und seine Salze.
72. 2,2'-Diphenoxy-4,4', 5,5'-tetraamino-diphenyl-disulfid und seine Salze.
73. 2,2'-Dibenzyloxy-4,4', 5,5'-tetraamino-diphenyl-disulfid und seine Salze.
74. Pharmazeutische Mittel für die Human- und Veterinärmedizin,
gekennzeichnet durch
einen Gehalt an einer Verbindung der Formel VII mit R[hoch]2 wie in Anspruch 57 oder eines ihrer Salze.
75. Präparate zur Anwendung in der Landwirtschaft, insbesondere als Pestizide, und zwar Fungizide,
gekennzeichnet durch
einen Gehalt an einer Verbindung der Formel VII oder einem ihrer Salze.
76. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel XVII
(XVII),
in der R[hoch]21 Wasserstoff oder Amino ist, wobei R[hoch]22 Amino darstellt, wenn R[hoch]21 Wasserstoff bedeutet, und R[hoch]22 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, eine niedere Alklygruppe, eine niedere Alkoxygruppe, Aryloxy oder Aralkoxy bedeutet, wenn R[hoch]21 Amino ist,
dadurch gekennzeichnet,
dass man eine Verbindung der Formel XVIII
(XVIII) mit R[hoch]21 und R[hoch]22 wie oben
mit einem zur Einführung der Thiocyanatogruppe (-SCN) geeigneten Mittel in wasserfreiem Medium umsetzt.
77. Verfahren nach Anspruch 76,
dadurch gekennzeichnet,
dass man als Rhodanierungsmittel Dirhodan oder Chlorrhodan verwendet.
78. Verfahren nach Anspruch 76 oder 77,
dadurch gekennzeichnet,
dass man eine Verbindung der Formel XVIII mit einem Alkalirhodanid oder Ammoniumrhodanid und einem Oxidationsmittel, vorteilhaft mit elementarem Brom oder Chlor, Wasserstoffperoxid, N,N'-Dichlorharnstoff oder N-Bromsuccinimid umsetzt.
79. Verfahren nach Anspruch 76,
dadurch gekennzeichnet,
dass man als Rhodanierungsmittel eine Verbindung der Formel XIX
R[hoch]4 - SCN (XIX)
verwendet, in der R[hoch]4 ein Metallatom wie ein Alkali-, Erdalkali- oder Schwermetallatom oder ein Ammonium-Ion bedeutet.
80. Verfahren nach Anspruch 76,
dadurch gekennzeichnet,
dass man die Umsetzung in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels durchführt.
81. Verfahren nach einem der Ansprüche 76 bis 80,
dadurch gekennzeichnet,
dass man die Umsetzung in Gegenwart von 0 bis 2 Äquivalenten einer organischen Säure, vorzugsweise Essigsäure, durchführt.
82. Verfahren nach einem der Ansprüche 76 bis 81,
dadurch gekennzeichnet,
dass man als Ausgangssubstanz eine Verbindung der Formel XVIII verwendet, in der R[hoch]21 Amino und R[hoch]22 Wasserstoff bedeuten.
83. Verbindungen der Formel XVII mit R[hoch]21 und R[hoch]22 wie in Anspruch 76, mit der Maßgabe, dass R[hoch]22 kein Wasserstoff ist, wenn R[hoch]21 Amino ist.
84. 1,2-Diamino-4-methyl-5-thiocyanato-benzol und seine Salze.
85. 1,4-Diamino-2-thiocyanato-benzol und seine Salze.
86. 1,2-Diamino-4-chlor-5-thiocyanato-benzol und seine Salze.
87. 1,2-Diamino-4-brom-5-thiocyanato-benzol und seine Salze.
88. 1,2-Diamino-4-fluor-5-thiocyanato-benzol und seine Salze.
89. 1,2-Diamino-4-trifluormethyl-5-thiocyanato-benzol und seine Salze.
90. 1,2-Diamino-4-methoxy-5-thiocyanato-benzol und seine Salze.
91. 1,2-Diamino-4-phenoxy-5-thiocyanato-benzol und seine Salze.
92. 1,2-Diamino-4-benzyloxy-5-thiocyanato-benzol und seine Salze.
93. 1,2-Diamino-4-n-butyl-5-thiocyanato-benzol und seine Salze.
94. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihren Salzen, mit R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]3, R[hoch]4 und R[hoch]5 wie in Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
dass man
eine Verbindung der Formel XVIII, in der R[hoch]21 Amino und R[hoch]22 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, Aryloxy oder Aralkoxy bedeuten, mit einem zur Einführung der Thiocyanatogruppe (-SCN) geeigneten Mittel umsetzt,
danach die erhaltene Verbindung der Formel XVI mit R[hoch]2 wie oben erwärmt,
darauf die erhaltene Verbindung der Formel VII mit R[hoch]2 wie oben mit Cyanamid oder Bromcyan oder einer Verbindung der Formel XII oder XIII umsetzt, wobei R[hoch]5 die obige Bedeutung hat,
und die erhaltene Verbindung der Formel VI, in der R[hoch]1 Wasserstoff ist, erwünschtenfalls durch Behandlung mit einer Verbindung der Formel XIV oder XV, in der R[hoch]5 wie oben ist und
X Halogen darstellt, in die entsprechende Verbindung der Formel VI mit R[hoch]1 = COOR[hoch]5 überführt
und danach die erhaltene Verbindung der Formel VI, in der R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]3 und R[hoch]5 die oben angegebene Bedeutung haben, reduziert und erwünschtenfalls in die so erhaltene Verbindung der Formel Ia, in der R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]3 und R[hoch]5 die obige Bedeutung haben, eine von Wasserstoff verschiedene Gruppe R[hoch]4 einführt,
wonach die so erhaltene Verbindung der Formel I erwünschtenfalls in ein Salz übergeführt wird.
95. Verfahren nach Anspruch 93 zur Herstellung von 5(6)-n-Propylthiobenzimidazolyl-2-methyl-carbamat als Verbindung der Formel I, in der R[hoch]1 -COOR[hoch]5, R[hoch]5 Methyl, R[hoch]2 Wasserstoff und R[hoch]4 n-Propyl bedeuten,
dadurch gekennzeichnet,
dass man o-Phenylendiamin mit einem zur Einführung der Thiocyanato-Gruppe (-SCN) geeigneten Mittel umsetzt,
die erhaltene Verbindung der Formel XVI mit R[hoch]2 = Wasserstoff erwärmt,
die erhaltene Verbindung der Formel VII mit R[hoch]2 = Wasserstoff mit Cyanamid, Bromcyan oder einer Verbindung der Formel XII oder XIII, in der R[hoch]5 Methyl ist, umsetzt - wobei das erhaltene Produkt bei Verwendung von Cyanamid oder Bromcyan mit einer Verbindung der Formel XIV oder XV mit R[hoch]5 = Methyl umgesetzt wird -
und danach die erhaltene Verbindung der Formel VI, in der R[hoch]1 -COOR[hoch]5, R[hoch]5 Methyl und R[hoch]2 Wasserstoff bedeuten, reduziert und die erhaltene Verbindung der Formel I, in der R[hoch]1 -COOR[hoch]5, R[hoch]5 Methyl und R[hoch]2 und R[hoch]4 Wasserstoff bedeuten, mit einem Propylierungsmittel umsetzt.
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YU (1) YU40704B (de)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0003951A1 (de) * 1978-01-03 1979-09-19 Ethyl Corporation Verfahren zur Herstellung von 2-Benzimidazolcarbaminsäureestern
EP0028455A1 (de) * 1979-10-12 1981-05-13 Imperial Chemical Industries Plc 5-Phenylselenobenzimidazolderivate, ihre Herstellung und sie enthaltende anthelminthische oder fasziolizide Zusammensetzungen
EP0031473A1 (de) * 1979-12-04 1981-07-08 CHINOIN Gyogyszer és Vegyészeti Termékek Gyára RT. Verfahren zur Herstellung von 2-((Alkoxycarbonyl)-amino)-5-(alkylthio)-1H-benzimidazolen
EP0191940A1 (de) * 1984-12-19 1986-08-27 CHINOIN Gyogyszer és Vegyészeti Termékek Gyára RT. Verfahren zur Herstellung von Benzimidazol-thiolen

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54104837A (en) * 1978-02-03 1979-08-17 Nippon Denso Co Ltd Controller of copying machines
IT1100788B (it) * 1978-12-06 1985-09-28 Montedison Spa Benzimidazol-carbammati
HU182763B (hu) * 1979-10-19 1984-03-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Eljárás 5(6)-alkiltio-benzimidazolil-alkil-karbamátok előállítására
SE8604566D0 (sv) * 1986-10-27 1986-10-27 Haessle Ab Novel compunds
US7968108B2 (en) * 2005-10-25 2011-06-28 Metbro Distributing L.P. Hydrogen cyanamide pesticide formulations
US7572460B2 (en) * 2005-10-25 2009-08-11 Rodrigo Rodriguez-Kabana Hydrogen cyanamide pesticide formulations
US8197834B2 (en) * 2007-09-28 2012-06-12 Metbro Distributing L.P. Solid formulations of hydrogen cyanamide for agricultural applications
JP5649304B2 (ja) * 2007-11-13 2015-01-07 国立大学法人 東京大学 クオラムセンシング阻害剤
US20090275474A1 (en) * 2008-04-30 2009-11-05 Metbro Distributing L.P. Pesticidal applications of dimethyl cyanamide
US9771483B2 (en) * 2013-04-19 2017-09-26 The Boeing Company Systems, compositions, and methods for corrosion inhibition

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3574845A (en) * 1964-08-04 1971-04-13 Smith Kline French Lab Anthelmintic compositions and methods employing esters of benzimidazolyl carbamic acids and their thio analogs
DE2348120A1 (de) 1973-09-25 1975-04-03 Hoechst Ag Anthelmintisch wirksame 2-carbalkoxyamino-benzimidazolyl-5(6)-amino-phenylaether und verfahren zu ihrer herstellung
US3956499A (en) * 1974-06-19 1976-05-11 Smithkline Corporation Methods and compositions for producing polyphasic parasiticide activity using methyl 5-propylthio-2-benzimidazolecarbamate
US3965113A (en) 1972-12-29 1976-06-22 Syntex (U.S.A.) Inc. 5(6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE793358A (fr) * 1971-12-27 1973-06-27 Hoechst Ag Nouveaux derives de 2-carbalcoxy-amino-benzimidazole presentantune activite anthelmintique et leur procede de preparation
US3929823A (en) * 1973-11-21 1975-12-30 Syntex Inc 5(6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3574845A (en) * 1964-08-04 1971-04-13 Smith Kline French Lab Anthelmintic compositions and methods employing esters of benzimidazolyl carbamic acids and their thio analogs
US3965113A (en) 1972-12-29 1976-06-22 Syntex (U.S.A.) Inc. 5(6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity
DE2348120A1 (de) 1973-09-25 1975-04-03 Hoechst Ag Anthelmintisch wirksame 2-carbalkoxyamino-benzimidazolyl-5(6)-amino-phenylaether und verfahren zu ihrer herstellung
US3956499A (en) * 1974-06-19 1976-05-11 Smithkline Corporation Methods and compositions for producing polyphasic parasiticide activity using methyl 5-propylthio-2-benzimidazolecarbamate

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Arzneimittelforschung, 2, 1952, S. 455-460

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0003951A1 (de) * 1978-01-03 1979-09-19 Ethyl Corporation Verfahren zur Herstellung von 2-Benzimidazolcarbaminsäureestern
EP0028455A1 (de) * 1979-10-12 1981-05-13 Imperial Chemical Industries Plc 5-Phenylselenobenzimidazolderivate, ihre Herstellung und sie enthaltende anthelminthische oder fasziolizide Zusammensetzungen
EP0031473A1 (de) * 1979-12-04 1981-07-08 CHINOIN Gyogyszer és Vegyészeti Termékek Gyára RT. Verfahren zur Herstellung von 2-((Alkoxycarbonyl)-amino)-5-(alkylthio)-1H-benzimidazolen
EP0191940A1 (de) * 1984-12-19 1986-08-27 CHINOIN Gyogyszer és Vegyészeti Termékek Gyára RT. Verfahren zur Herstellung von Benzimidazol-thiolen

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