DE2348120A1

DE2348120A1 - Anthelmintisch wirksame 2-carbalkoxyamino-benzimidazolyl-5(6)-amino-phenylaether und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2348120A1
Application number: DE19732348120
Authority: DE
Inventors: Dieter Dr Duewel; Reinhard Dr Kirsch; Heinz Dr Loewe; Josef Urbanietz
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1973-09-25
Filing date: 1973-09-25
Publication date: 1975-04-03

Description

FARBTUiRKE HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT voiinals Meister Lucius & Brüriing

Aktonzeichen:

Datum: 24. Sept. 1973

HOE 73/F 298

Dr.Km/hka

Anthelmiiitisch wirksame 2~Carbalkoxy-amino-benzimidazolyl-5(6)-amino-phenylaether und Verfahren zu ihrer Horstellung

2-Carbalkoxy-amino-benzimidazolylderivate mit Alkyl, Acyl-, Phenoxy- und Phenylthioresten in 5(6)-Stellung sind als Anthelinintica^. bekannt (P. Actor et al., Nature 215, 321 ( 1967) 5 DOS 2 , O29 , 637 ) ]~T3Q^ 2 ,164, 690) .

Gegenstand der Erfindung sind anthelmintisch wirksame/^ 2-Carbalkoxy-amino-benzimidazolyl-5(o) -ami der Formel (i)

in der R Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, R^ und R„ Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, voTaei R„ undR« zusammen zu einem fünf-

5098U/1113

ORlOlNAL INSPECTED

.oder sechsgliedrigen Ring'verbunden sein können, der gegebenenfalls durch -O- oder -N- unterbrochen ist,

Rr jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis k C-Atomen, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis k C-Atomen, Halogen oder TrifluormethyX, η die Zahlenwerte 0, 1 oder und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (l), in denen R Methyl, R und R Aethyl, R. Wasserstoff und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet.

Als Alkylreste in den Substituenten R und R· kommen in Betracht: Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sekuudär-Butyl, tertiär-Butyl; als Alkylreste in den Substituenten R und R„ Methyl, Aethyl, Propyl, Butryl, als fünfgliedrige Ringe vorzugsweise Pyrrolidino und als sechsgliedrige Ringe Piperidino, Morpholino oder JIethy1-piperazino. Als Alkoxygruppen im Substituenten R· kommen in Betracht: Methoxy, Aethoxy, Propoxy, Isopropoxy und Butoxy. Als Halogenatome im Substituenten Rj. ,kommen in Betracht: Fluor, Chlor, Brom, jod. .__.__

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur •Herstellung von 2-Ca_l?^%balkpxy^amino-benzimidazolyl-5(6)-amino-phenylaetltern der Formel (i), in der R₁, R^, R~» ^R^> η und X {lie oben angegebene Bedeutung haben, das dadurch gekennzeichnet- ist, dass man ein o-Phenylendiaminderivat der Formel (VIl) , in der R«, R~, Rk, η und X die gleiche Bedeutung wie in Formel (i) haben, entweder

a) mit ©iftem Alkyl-Srmethyl-thioharnstoff-carboxylat der Fomifcl (IV), in der R₁ die gleiche Bedeutung wie in

Formel (Ϊ) hat, oder

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5 0 9 8 U / 1 1 1 3 OTlGJNAL INSPECTED

Id) mit einem Cyanamid-carboxyl at der Formel (Vl) , in der R die gleiche Bedeutung wie in Formel (i) hat,

jeweils in einem pH-Bereich von 1 bis 6, vorzugsweise von 2 bis 5» kondensiert.

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Zur Durchführung der Reaktion nach a) mischt man zunächst S-Methyl-thioharnstoffsulfat dor Formel (ix) mid einen Chlorameisonsäuroester der Formel (ill), in der R die gleiche Bedeutung wie in Formel (l) hat, in Vasser, gibt tropfen-weise eine starke Base au, beispielsweise 25$>:\ i',o Natronlauge j wobei die Temperatur niedrig gehalten wird, vorzugsweise um O C. Das sich bildende Alkyl-S-methylthioharustoff-carboxylat der Formel (iv) braucht nicht iso3-iert zu werden.

Als Chloramexsensäureester kommen beispielsweise in Frage

Chlorameisensäure-iiiethylester,

Clilorameisensäure-acthylester,

Chlox"ameiseiisäure-propylester,

Chlorameisensäure-isopropylester,

Chlorameisensäure-butylester,

Chlorameisensäure-isobutylester,

Chlorameisensäure-tertiärbutyleGtor.

Der pH-Bereich des wie' vorstehend beschrieben erhaltenen Reaktionsansatzes wird dann vorzugsweise auf einen Wert zwischen 2 und 5 eingestellt, zweckmässig durch Zusatz einer organischen Säure wie Essigsäure oder Milchsäure. Dann wird das o-Phen3^rlen~diaminderivat der Formel (VTl) zugesetzt, entweder als freie Base oder als Säureadditionssalz, beispielsweise als Hydrochlorid. Im letztgenannten Fall kann es vorteilhaft sein, ein Alkalisalz einer organischen Säure als Puffer hinzuzusetzen.

Als o-Phenylen-diaminderiväte kommen beispielsweise in Betracht der

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-3 j 'l-Diamino-4¹ -dimethylamino-diphenylaether, 3 , Ί-Diamino-^^τ -diaethylamino-diphenyleiether, 3, '(-Dx amino-Ί^f -diproi>ylamino-diphenylaeth.er, 3, h-Diamino-^·¹ -dibutylamino-diphenylaether, · 3 j Ί -Diamino-3 * -diae thylamino'-diplienylaether, 3 , ^-Diamino-3^J-dibutylamino-diphenylaether, 3 , ^-Diamino-2.¹ -diaethylamino-diphenylaetlier, 3, 'l-Diamino-4¹ -dimotliylamino-diphenyltliioaetliex', 3 j ^-Diamino-3* -diaetliylamino-diphenylth.ioaeth.er, 3,^-Diamino-^'-piperidino-diphenylaether, 3, ^l-Diamino-4* -morpholino-diphenylaether, 3,k-Diamino-h*-(N-methyl-piperazino)-diphenylaether, 3, ^-Di.amino-4^f -pyrrolidinorrdiphenylaether, 31 ^-Diainino-4^T -piperidino-diphenylthioaether.

Zur Umsetzung der Reaktionspartner ist eine Temperatur zwischen 30 und 100 C zweckmässig; die Realctionsdauer kann zwischen 30 Minuten und 10 Stunden liegen. Als Nebenprodukt wird Methylmercaptan frei. Die Isolierung der 5(6)-Phenoxy- bzw. 5(6)-Phenylmercapto-E-benzimidazolyl-carbaminsäure-

1 der Formel (i) erfolgt in üblicher

Weise, z.B. durch Verdünnen des Ansatzes mit Wasser und Abfiltrieren des ausgeschiedenen Produktes.,

Auf diese Weise erhält man den 5_(4-Dimethylamino-phenoxy)-2-benzimidazolyl-carbaminsäuremethylester,

5-(4-Diaethylamino-phenoxy)-2-benzimidazolyl-carbaminsäuremethylester,

5-(4-Dipropylamino-phenoxy)-2-benzimidazolyl-carbaminsäuromethylester,

5-(^-Dibutylamino-phenoxy)-2-benzimidazolyl-carbaminsäuremethylester,

5-(3-Diaethylamino-phenoxy)-2-benzimidazolyl-carbaminsäuremetliylester,

5098U/1113 "⁸"

5-(3-Dibutylamino-ph.enoxy)-2-berizimidazol3^ri-carbar.D.nsäur'emethylester,

5-(2~Diaethylamino-plaenoxy )-2-benzimidaii olyl-carbaminsäuremethylester,

5-(4-Dimetliylamino-phenylth.io)-2-benzimidazolyl-cai'ⁱbamirL-säure-methylester,

5-(3-Diaethylamino-phenyltliio) -2-benzimidazoIyI-cai-baminsäure-methylester,

^-(A-Piperidino-pheiioxyJ^-benzimidazolyl-carbaminsäureraethylester,

5-(4-Mox'pholino-phenoxy) ^-benziniidazolyl-carbam.lnsäuremethylester,

5-(4-Methyl-pipGrazino-phenoxy)~2-benzimidazolyl~carbaminsäure-methylester,

5-(4-Pyrrolidino-phenoxy)-2-benzimidazolyl-carbaminsäure-

methylester, *

5_(^-Piperidino-phenylthiο)-2-benzimidazolyl-carbaminsäuremethylester,

5-(^-Dimeth.ylamino-phenoxy)-2-benziniidazolyl-carbaininsäureaethylester,

5-(^-Diniethylamino-phenylthio)-2-benzimidazolyl-carbairtinsäure-aethylester,

5-(^-Dimethylamino-phenoxy) -S-benzimidazolyl-carbaminsäurepropylester,

5"(^-' Dimethylamino-plienoxyJ-S-bcnzimidazolyl-carbamiiisäure isopropylester,

5-(4-Dimethylamino-phenoxy)-2-benzimidazolyl-carbaminsäure butylester,

5-(^-Dimethylamino-phenoxy)-2-benzimidazolyl-carbaminsäure isobutylester,

5-(4-Dimethylamino-phenoxy)-2-benzimidazolyl-carbaminsäure te rt.bufcyle s ter.

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Z\ir Durchführung der Reaktion nach b) fügt man zunächst einen Clilorameisensäureester der Formel (ill) zu einer wässrigen Suspension von Cyanamid in Form eines Salzes, vorteilhaft des Calzium-Salzes (v), wobei man die Reaktionstemperatur durch Kühlen zwischen 4O und 60° C hält. ■

Nach dem Abfiltrieren ausgeschiedener dunklex· Nebenprodukte erhält man das Cyanamidcarboxylat der Foi"inel (Vl) im Filtrat. [■ ' .

Das so erhaltene Cyanamidcarboxylat (Vl) wird mit einem o-Phenylendiaminderlvat (VIl) versetzt und die Mischung durch Zugeben einer Mineralsäure, beispielsweise konzentrierter Salzsäure, auf einen pH-Wort zwischen 1 und 6, vorzugsweise zwischen 2 und h, eingestellt. Zur Umsetzung hält man das Reaktionsgemisch zweckmässig zwischen 30 und 100 C, und zwar je nach Reaktivität des o-Phenyleiidiäminderivates zwischen 30 Minuten und 10 Stunden. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wird das ausgefallene Reaktionsprodukt (l) durch Abfiltrieren und· Waschen isoliert.

Das als Ausgangsmaterial dienende o-Phenylendiarainderivat (VIl) wird durch Reduktion eines entsprechenden Aminonitrodi phenyl aether s der Formel (Viii) erhalten, in der R₂, R«,, Rr, η und X die gleiche Bedeutung wie in Formel (l) haben. Die Reduktion kann beispielsweise durch Hydrieren in Gegenwart von Raneynickel und eines Lösungsmittels wie Methanol oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 20 und 60 C erfolgen.

Das o-Phenylendiaminderivat (VIl) kann entweder als freies

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Amiii in der vorstehend angegebenen Weise mit einem Alkyl-S-methylthionarnstoff-cai-boxylat (XV) oder mit einem Cyanamid-■ earboxylat (Vl) umgesetzt werden, oder in Fonn seines Säureadditionssalzes mit einer geeigneten anorganischen, oder organischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Oxalsäure oder ähnlichen. .. .

Die Amino-nitr*o-diphenylaether (Viii) werden ihrerseits durch Reaktion eines Phenols der Formel (ix) , in der R_, R„, Hk, η und X die gleiche Bedeutung wie in Formel (i) haben, mit 5.-Chlo^r-2-nitroanilin zweckmässig in Dimethylformamid in Gegenwart von alkalisch reagierenden Agentien wie Kaliumcarbonat, bei Temperaturen zwischen 80 C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, während einer Zeit von einer halben Stunde bis 5 Stunden erhalten. Die Isolierung erfolgt durch Verdünnen der Reaktionsmi- - schung mit Wasser und Abfiltrieren des ausgefällten Niederschlages.

Die geraäss der Erfindung beanspruchten Substanzen sind wertvolle Chemotherapeutika und eignen sich zur Bekämpfung von parasitären Erkrankungen bei Mensch und Tier. Diese Produkte entfalten eine besondere Wirksamkeit gegen Ankylostomen, sind aber auch hervorragend wirksam gegen andere Helminten, wie z.B, . Haemonchus, Ostertaiga, Hyostrongylus, Trichostrongylus, Cooperia und viele andere mehr. Besonders ausgeprägt ist die Wirksamkeit gegenüber Hakeriwürmern, die vor allem Menschen, karnivoren, aber auch Wiederkäuer befallen und erhebliche gesundheitliche und wirtschaftliche Schaden hervor-rufen, • sodass eine Verwendung der beanspruchten Substanzen als Anthelmintika in Human- und Veterinärmedizin in Betracht kommt. ·

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Dio Wirkstoffe vox-den zusammen mit geeigneten pharmazeutischen Lösungsmitteln bzw. Trägerstoffen oral oder subkutan fsppliziert, wobei je nach den Umständen die eine oder andere Applikationsform bevorzugt wird.

Zur Feststellung der Wirkung der Verbindungen gemäss dex¹ Eriindung werden wahlweise, chemotherapeutische Untersuchungen an Hunden oder Schafen durchgeführt. Erstere werden experimentell mit Larven von Ancylostoma caninura, letztex-e mit Larven von Haemonchus contortus und Trichostrongylus colubriformis infiziert. Die Versuchstiere werden in gefliesten Boxen gehalten, die täglich gründlich gereinigt werden, um Superinfektionen zu .vermeiden. Nach Ablauf der Präpatenzperiode (Zeit zwischen Infektion und Geschlechtsreife der Parasiten mit beginnender Ausscheidung von Vermehrungsprodukten) werden im modifiziei"ten McMaster-Verfahren (s. Tierärztl. Umschau 6^ 209 - 210, (i95i)) die Eizahl pi-o Gramm Kot (EpG) bestimmt. Unmittelbar danach erfolgt die Behandlung der Tiere, im allgemeinen h bis 8 Tiere pro Gruppe, mindestens aber zwei, oral oder subkutan, wobei eine Suspension von 0,5 bis 10-,O mg/kg Körpergewicht in jeweils einer 1$igen 10 ml einer Tylose-Suspension appliziert wird. Jeweils am 7 · t Ι'*· und 28, -Tag nach der Behandlung wird wiederum nach vorstehend angegebenen Verfahren die Eizahl pro Gramm Kot ermittelt und ihre Veränderung prozentual zum Ausgangswert vor der Behandlung bestimmt. Gegebenenfalls erfolgt bei überzeugendem Erfolg eine Sektion der Versuchstiere und Untersuchung des Verdauungstraktes auf eventuell noch vorhandene Nematoden.

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Die überlegene Wirkung dex- Verfahrensprodukto gegen Hakenwürmer im Vergleich, zu ähnlichen bereits bekannten Bonzimidazol - Derivaten geht aus der Gegenüberstellung z.B. einer 80$igen Wirkung des Verfahrensproduktes nach Beispiel 2 schon mit 10 mg/kg hervor, während Thiabendazol vergleichsweise stark erst mit 500 mg/kg und Parbendazol mit etwa 100 mg/kg wirkt (nach Novilla, M.N. u. Flauta R.F., Philipp. J. Vet. Med. O_x 135 (19<57) und Theodorides, V.J. u. Ladermail M.: Vet. Med. u. Small Vet. Pract. 63, 985 (1968).

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- 13 - Beispiel 1:

Man löst 6O,7 g S-Methyl-thioharnstoffsulfat in 100 ml Wasser und lässt unter Rühren bei einer Temperatur von weniger als 20 C 28 ml Chlorameisensäure-methylester und danach 129 g einer 25$igen Natronlauge tropfen. Man rührt 20 Minuten nach und versetzt sodann das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser und 43 ml Eisessig. Nach der Zugabe einer filtrierten Lösung von 3>4-Diamino-3*~dimethylamino-diphenylaether_f die aus 5^ g 3-Amino-4-nitro-3^t-dimethylamino-diphenylaether durch Hydrieren gewonnen wurde, rührt man das Reaktionsgemisch noch 4 Stunden unter Erhitzen am Rückfluss.

Man lässt das Gemisch erkalten und filtriert nach Stehen über Nacht den ausgefallenen Niederschlag von 5-(3-Dimethylamino-phenoxy)-2-benzimidazolyl~carbaminsäure-methyiester ab. Ausbeute 60 g vom Schmelzpunkt 203 C (Zers.). Durch Umkristallisieren aus Eisessig / Methanol resultieren 48 g des Stoffes vom Schmelzpunkt 204 C (Zers.).

Zur Darstellung des als Zwischenprodukt benötigten 3»4-Diamino-3^t-dimethylamino-diphenylaethers werden 82,2 g 3-Dimethylaminophenol in 25O ml Dimethylformamid mit 84 g , Kaliumcarbonat und 86,2 g 5-Chlor-2-nitranilin 4 Stunden am Rückfluss erhitzt. Man filtriert die anorganischen Salze ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Nach zweimaligem Umkristallisieren des Rückstandes aus Aethanol erhält man 5^ g 3-Amino-4-nitro-3*-diinethylamino-diphenylaether vom Schmelzpunkt 138° C.

Der vorstehend beschriebene 3-Amino-4-nitro-3^t-dimethylaminodiphenylaether wird in 5Q0 ml Isopropanol und in Gegenwart

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von Raneynickel unter Normaldruck bei Raumtemperatur hydriert, Das Filtrat, das. 50 g 3, ^-Diaraino-3^t-dimethyl£imino-diphenylaether enthält, wird dix^ekt in die Umsetzung mit S-Methylthioharnstoffsulfat und Chloraineiseiisäure-methylestex· wie obenstehen beschrieben eingesetzt.

Beispiel 2;

Man verfährt mit 13,9 S S-Methyl- thioharnstoff sulfat und

6.5 ml Chlorameisensäure-methylester analog· Beispiel 1, wobei man anstelle des 3,k-Diamino-.3^:-dimethylaininö-diphenyl aethers den 3»**■-Diamino-¹**-diaethylamino-diphenylaether einsetzt und so den 5-(^-Diaethylamino-phenoxy)-2-benzimidazolyl-carbaminsäure-methylester in einer Ausbeute von

9.6 g mit dem Schmelzpunkt von 206 C*(Zers.) erhält.

Zur Darstellung des als Zwischenprodukt benötigten 3,k-Diaraino-4*-diaethylamino-diphenylaethers werden 18,15 S 4-Diaethylamino-phenyl-hydrobromid in 15O ml Dimethylformamid mit 3p,8 s Kaliumcarbonat und 17,25 g 5-Chlor-2-nitranilin h Stunden am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand über Essigester aufgearbeitet. Man erhält so 30 e rohen 3-Amino-4-riitro-4*-diaethylamino-diphenylaether als rotbraunes Öl.

Zur weiteren Reinigung führt man dieses Öl in sein Hydrochlorid über, indem man es mit 5OO ml 2n HCl auf dem Dampfbad erwärmt, wobei ein fester Niederschlag entsteht. Er wird abfiltriert und mit 2n HCl ausgewaschen. Das auf diese Weise isolierte Hydrochlorid wird weiter gereinigt, indem man es in 200 ml 2n Essigsäure in der Hitze löst, mit Kohle fil-

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triert und noch, heiss mit 50 ^ml konz, HCl versetzt. Nach Stehen über Nacht filtriert man das nunmehr reine Hydrochlorid des 3-Amino-4-nitro-M-diaethylamino-diph.enylaeth.ers ab. Ausbeute 18 g mit dem Schmelzpunkt 222 C (Zers.).

Das vorstehend beschriebene liydrochlorid wird in 5° ml Isopropanol in Gegenwart yon Raneynickel unter Normaldruck bei Raumtemperatur hydriert. Das Piltrat, das 13»7 g 3>^~ Diamino-'t^t-diaethylamino-diphenylaether als Hydrochloric! enthält, wird direkt in die Umsetzung mit S-Methylthioharnstoff sulfat und Chlorameisensäure-methylester wie obenstehend beschrieben eingesetzt.

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Claims

Patentansprüche ;

2--Carbalkoxy-amino-beiizimidazolyl-5( 6) -amino-phonyIacther der Formel (l)

C-NlI-COOR

(D

in der R₁ Alkyl mit 1 bis h C-Atomen, R^ und 3i„ Alkyl mit 1 bis h C-Atomen, wobei R^ und R~ zusammen zu einem fünf- oder sechsgliedrigen Ring verbunden sein können, der gegebenenfalls durch -0- oder -N- unterbrochen ist,

CIL

R/, jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit
1 bis h C-Atomen, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen,
Halogen oder Trifluormethyl, n~die Zahlenwerte 0, 1 oder und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet.
2) Verfahren zur Herstellung von 2-Carbalkoxy-amino-benzimid azolyl-5(6)-amino-phenylaethern der Formel (l)

C-NlI-COOR

(D

in der R₁ Alkyl mit 1 bis h C-Atomen,

^l2

und

Alkyl mit

Γ bis k C-Atomen, wobei R_? und R„ zusammen zu einem fünf-

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oder sechsgliedrigen Ring verbunden sein können, der gegebenenfalls durch -0- oder -N- unterbrochen ist.

R. jeweils unabhängig voneinander 1'JasserstoiT, Alkyl ιβΑϊ 1 bis h C-Atomen, Hydroxyl, Λllcoxy mit 1 bis h C-Atomen, Halogen odor Tr if luorme tliyl, η die Zahlenwerte 0_} 1 oder und X Sauerstoff oder Schwefel bsdeutet, dadurch gekennzeichnet, dciss man ein o-Phenyier?dianiinde:ri\'^rat- der Formol (VIl)

in der R„, R„, R^, η und X die gleiche Bedeutung wie in Formel (i) haben, entweder

a) mit einem Alkyl-S-inetliyl-tliiclianistoff-carboxylat der Formel (iv)

¹C-NH-COOR. ^^IV^

HC . S

in der R die gleiche Bedeutung wie in Formel (i) hat, oder

b) mit einem Cyanamid-carboxylat der Formel (Vl)

NC-KIi-COOR₁ (Vl)

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xn dor R die gleiche Bedeutung wie in Formel (l) hat,

jeweils in einem pH-Bereich von 1 bis 6 kondensiert
3) Mittel zur Bekämpfung von Würmern, dadurch gekennzeichnet, dass es einen 2-Carbalkoxy-amino-ben.z:Linldazolyl-5(6)-amino-phenylaether der Formel (l) in Anspruch. 1 in Mischung mit einem pharmazeutisch üblichen Trägerstoff und gegebenenfalls einem Konstituens enthält.

*0 Verwendung eines Stoffes der Formel (i) in Anspruch 1 zum Bekämpfen von Würmern.

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