DE2332398A1 - 2-carbalkoxy-amino-benzimidazol-5(6)phenylaether, ihre herstellung und verwendung in mitteln gegen helminthen - Google Patents
2-carbalkoxy-amino-benzimidazol-5(6)phenylaether, ihre herstellung und verwendung in mitteln gegen helminthenInfo
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Description
FARBWERKE HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT vormals Meister Lucius & Briining
Aktenzeichen: HOE 73/F 182
Datum: 25. Juni 1973 Dr. KM/Hei
2-Carbalkoxy-amino-benzitnidazol-3 (6) -phenyläthor, ihre Herotellung und Verwendung in Mitteln ge.^en Helminthen
2-Carbalkoxy-amino-benziraidazolderivate rait Alkyl- oder Acyl-Reston
in 5(6)-Stellung eind als Anthelmintica bekannt (P. Actor et al.. Nature 215, 321 (I967); DOS 2.029.637).
Gegenstand der Erfindung.sind anthelmintisch wirksame 2-Carbalkoxy~amino-benzimidazol-5(6)-phenyläther
der Formel (1)
C-NH-COOR1 (1)
in der R1 Alkyl mit 1 bis k C-Atomen, R0 und R. jeweils unabhängig
voneinander Wasserstoff, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis k C-Atomen
odor Carbalkoxy mit 1 bis k C-Atomen im Alkoxy-Rest, R. Wasserstoff
oder Chlor und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet«
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (1), in denen
R1 Methyl, R3, R- und R^ jeweils Wasserstoff und X Sauerstoff
oder Schwefel bedeutet.
Als Alkylreste in den Substituenten R1, R3 und'R. kommen in
Betracht: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sekundär-Butyl,
tertiär-Butyl. Als Alkoxygruppen in den Substituenten
R0 und R kommen in Betracht: Mcthoxy, Äthoxy, Propoxy, Iso-
/2
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propoxy und Butoxy. Als Halogen-Atome in den Substituenten R0
und R kommen in Betracht: Fluor, Chlor, Brom und Jod. Als Carbalkoxygruppen in den Substituenten R0 und R0 kommen in Betracht:
Carbomethoxy, Carbäthoxy, Carbopropoxy oder Carbobutoxy.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung
von 2-Carbalkoxy-atnino-benziraidazol-5(6)-phenylätherii
der Formel (1), in der R1, R2, R , R. und X die oben angegebene
Bedeutung haben, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein o-Phenylen-diaminderivat der Formel (3)ι in der R0, R0,
R· und X die gleiche Bedeutung wie in Formel (1) haben,
— X
(3)
mit einem N-Dichlormethylen-carbamidsäure-ester der Formel (2)
R1-O-C-N=C
II
0
0
(2)
in welcher R1 die angegebene Bedeutung hat, bei einer Temperatur
zwischen -10° und +40 C in Gegenwart einer Base umsetzt.
Der Reaktionsablauf kann durch das nachfolgende Reaktionsschema wiedergegeben werden:
NH,
Cl
Cl
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;c=N-c-R
ö
(2)
Base
Die N-Dichlormethylen-carbaminsäureester können nach DOS
1 932 297 ans dem bekannten Dichlortnethylen-carbamidsäurechlorld
mit Alkoholen in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, bei
Temperaturen zwischen 0° und ^O C hergestellt werden.
Als Beispiele für N-Dichlormethylen-carbaminsäureester seien genannt der N-Dichlormethylen-carbaminsäure-methylester, -äthylester, -isopropylester, -propylester, n-butylester und see.
Butylester.
Die erfindungsgemäße Umsetzung wird in Gegenwart von Basen durchgeführt. Als solche können Alkali- und Erdalkalihydroxide,
-carbonate und -hydrogencarbonate oder tertiäre organische Basen dienen. Als Beispiele seien genannt: Natriumhydroxid, Na-Hydrogencarbonat, Na-Carbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Triethylamin, Pyridin und Methyl-substituierte
Pyridine.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen kommt der Bereich zwischen -10
und 60 C, vorzugsweise der zwischen 0 und 30 C in Frage.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man
zweckmäßig 1 Mol des o-Phenylen-diamin-derivates der Formel (3)
in Gegenwart von 2 Mol Base mit 1 Mol des N-Dichlorraethylencarbarainsäureesters um.
Das als Ausgangsmaterial dienende ο-Phenylendiaminderivat (3)
wird gemäß nachstehendem Reaktionsschema durch Reduktion eines ' entsprechenden Aminonitrodiphenyläthers der Formel (k) erhalten,
in der R3, R , R^ und X die gleiche Bedeutung wie in Formel (1)
haben. Die Reduktion kann beispielsweise durch Hydrieren in Gegenwart von Raneynickel in einem Lösungsmittel wie Methanol
oder Dimethylformamid bei einer Temperatur zwischen 20 und 60 C odor durch Behandeln mit reduzierenden Agentien, z.B. mit einer
Lösung von Zinn-2-chlorid in Eisessig, die mit Chlorwasserstoff-
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gas gesättigt ist, erfolgen; in diesem Fall wird zunächst das Zinn-doppelsalz des o-Phenylendiamins (3) isoliert, das durch Behandeln
mit konzentrierter Natronlauge zerlegt wird. Das so freigesetzte Diamin wird zweckmäßig in einem mit Wasser nicht mischbaren
organischen Lösungsmittel aufgenommen.
XH + Cl
(5)
(3)
Die Amino-nitro-diphenyläther (4) werden ihrerseits durch
Reaktion eines Phenols der Formel (5), in der R0, R_ und X
die gleiche Bedeutung wie in Formel (1) haben, mit 5-Chlor-2-nitroanilin oder - soweit es sich um Verbindungen der Formel (k)
handelt, bei denen R. Chlor bedeutet - mit 4,5-Dichlor-2-nitroanilin,
zweckmäßig in Dimethylformamid in Gegenwart von alkalisch reagierenden Agentien wie Kaliumcarbonat, bei
Temperaturen zwischen 80°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, während einer Zeit von einer halben Stunde bis
5 Stunden erhalten. Die Isolierung erfolgt durch Verdünnen der Reaktionsmischung mit Wasser und Abfiltrieren des ausgefällten
Niederschlags.
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/4a
- hm -
Soweit in einem der Amino-nitro-diphenyläther (k) R oder R
Hydroxyl bedeutet, geht man von solchen Verbindungen der Formel (k) aus, bei denen R0 oder R_ eine Methoxygruppe be-
& i
deutet, und behandelt diese mit ätherspaltenden Mitteln, z.B. mit konzentrierter Bromwaeserstoffsäure.
Die 2-Carbalkoxy-amino-benzimidazol-5(6)-phenyläther gemäß
der Erfindung sind wertvolle Chemotherapeutika und eignen sich zur Bekämpfung von parasitären Erkrankungen bei Mensch
und Tier.
Sie sind besondere wirksam gegen eine große Anzahl von Helminthen, z.B. Hacraonchus, Trichostrongylus, Ostertagia,
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Strongyloides, Cooperia, Chabertia, Oesophagostomum,
Hyosti*ongylus, Ankylostoma, Askaris und Heterakis. Besonders
ausgeprägt ist die Wirksamkeit gegenüber Magen-Darm-Strongyliden, von denen vor allein Wiederkäuer befallen
werden. Der Befall der Tiere durch diese Parasiten führt zu grossen wirtschaftlichen Schaden, weshalb die Verbindungen
gemäss der Erfindung insbesondere in Tierarzneimitteln Verwendung finden.
Die Wirkstoffe werden zusammen mit geeigneten pharmazeutischen Lösungsmitteln bzw. Trägerstoffen oral oder subcutan
appliziert, wobei je nach den Umständen die eine oder andere Applikationsform bevorzugt wird.
Zur Feststellung der Wirkung der Verbindungen gemäss der Erfindung wurden chemotherapeutische Untersuchungen an
ca« 30 kg schweren Schaf läminern ckirahgeführt, die experimentell
mit Larven von Haemonchus contortus bzw. von Trichostrongylus colubriformis infiziert worden waren. Die
Versuchstiere \iurden in gefliesten Boxen gehalten, die
täglich gründlich gereinigt wurden. Nach Ablauf der Präpatenzzeit (Zeit zwischen Infektion und Geschlechtsreife
der Parasiten mit beginnender Ausscheidung von Eiern oder Larven) wurde im modifizierten McMaster-Verfahren nach
Vetzel (Tierärztliche Umschau j6, 209 - 210 ( 1951 ) J die
Eizahl pro Gramm Kot bestimmt. Unmittelbar danach wurde die Behandlung der Schafe (im allgemeinen 4 bis 8 Tiere pro
Wirkstoff, mindestens aber 2) vorgenommen. Den Tieren wurde peroral, in einem Fall auch subcutan, eine Suspension von
2,5 bzw. 5 mg/kg Körpergewicht in jeweils 10 ml einer
I^igen Tylose-Suspension appliziert. Jeweils am 7·» 1^·
und 28. Tag nach der Behandlung wurde wiederum nach dem vorstehend angegebenen Verfahren die Eizahl pro Gramm Kot
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4-
ermittelt und ihre prozentuale Abnahme im Vergleich zum Ausgangswert vor der Behandlung errechnet.
In der nachstehenden Tabelle ist die nach der vorstehend beschriebenen Versuchsmethodik ermittelte Wirkung der
neuen Stoffe gemäss der Erfindung dargelegt und mit zwei bekannten Verbindungen ähnlicher Struktur verglichen;
dabei handelt es sich um Parbendazol (vergl. P. Actor et al., Nature 21^, 321 (19^7); D. Ross, Veterinary Record
82 , 731 (1968); D. R. Johns et al., Australian Veterinarian
Journal hji, H60 (1969)) sowie Mebendazol (DOS 2.029.637).
Die untersuchten neuen Wirkstoffe gemäss der Erfindung wurden wie folgt bezeichnet:
A = 5~Phenoxy-benziinidazol-2-methyl-carbaminat
B = 5-(^-Chlor-phenoxy)-benzimidazol-2-methyl-carbaminat
C = 5-(3-Chlor-phenoxy)-benzimidazol-2-methyl-carbaminat
D = 5-(2-Chlor-phenoxy)-benzimidazol-2-methyl-carbaminat
E = 5-(3-Methoxy-phenox3r)-benzimidazol-2-methyl-carbaminat
P = 5"*Phenylmercapto-benzimidazol-2-me thyl-carbaminat
Die bekannten Wirkstoffe wurden wie folgt bezeichnet:
Vgl. 1 = Parbendazol
Vgl. 2 = Mebendazol
Vgl. 2 = Mebendazol
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| Wirkstoff | Dos.cur.min. in mg/kg |
Applikation | Wirkung in # |
| A | 2,5 | peroral | 100 |
| B | 5,0 | peroral | 9h |
| C | 2,5 | peroral | 100 |
| D | 5,0 | peroral | 96 |
| E | 2»5 | peroral | 100 |
| F | 2,5 | peroral | 100 |
| F | 2,5 | subcutan | 100 |
| Vgl. 1 | 15,0 | peroral | 100 ' |
| Vgl. 2 | 10,0 | peroral | 76 - 100 |
Wie die Tabelle zeigt, sind die neuen Carbaminate gemäss
der Erfindung bekannten Verbindungen ähnlicher Struktur durch die niedrigere Dosis curativa überlegen.
Die Dosis tolerata maxima der Verfahrensprodukte beträgt sowohl bei peroraler als auch bei subcutaner Applikation
mehr als 3200 mg/kg Körpergewicht.
-8-
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233^398
-i.
Die Wirkstoffe der Formel I werden je nach Lage des Falles in Dosierungen zwischen 0,5 und 50 mg pro kg Körpergewicht
1 bis 14 Tage lang verabreicht.
Zur oralen Applikation kommen. Tabletten, Dragees, Kapselet,
Pulver, Granulate oder Pasten in Betracht, welche die Wirkstoffe
zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen wie
Stärke, Cellulosepulver, Talcum, Magnesiumstearat, Zucker, Gelatine, Calciumcarbonat, feinverteilter Kieselsäure, Carboxymethylcellulose oder ähnlichen Stoffen enthalten.
Stärke, Cellulosepulver, Talcum, Magnesiumstearat, Zucker, Gelatine, Calciumcarbonat, feinverteilter Kieselsäure, Carboxymethylcellulose oder ähnlichen Stoffen enthalten.
Zur parenteralen Applikation kommen Lösungen in Betracht,
z.B. ölige Lösungen, die unter Verwendung von Sesamöl,
Ricinußöl oder synthetischen Triglyceriden, ggf. mit einem Zusatz von Tokopherol als Antioxydans und/oder unter Verwendung von grenzflächenaktiven Stoffen wie Sorbitanfettsäureester hergestellt werden. Daneben kommen wäßrige Suspensionen in Betracht, die unter Verwendung von äthoxylierten Sorbitan-Fettsäureestern, ggf. unter Zusatz von Verdiekungsmittein,-wie Polyäthylenglykol oder Carboxymethylcellulose, hergestellt werden.
z.B. ölige Lösungen, die unter Verwendung von Sesamöl,
Ricinußöl oder synthetischen Triglyceriden, ggf. mit einem Zusatz von Tokopherol als Antioxydans und/oder unter Verwendung von grenzflächenaktiven Stoffen wie Sorbitanfettsäureester hergestellt werden. Daneben kommen wäßrige Suspensionen in Betracht, die unter Verwendung von äthoxylierten Sorbitan-Fettsäureestern, ggf. unter Zusatz von Verdiekungsmittein,-wie Polyäthylenglykol oder Carboxymethylcellulose, hergestellt werden.
Die Konzentrationen der Wirstoffe gemäß der Erfindung in den
damit hergestellten Präparaten liegen vorzugsweise für den Gebrauch als Veterinärarzneimittel zwischen 2 und 20 Gewichtsprozent;
für den Gebrauch als Humanarzneimittel liegen die Konzentrationen der Wirkstoffe vorzugsweise zwischen 20 und
80 Gewichtsprozent.
BAD 0HK3INAL
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Beispiel 1:
5-Phenoxy-benzimidazol-2-methyl-carbaminat
Man vermischt 20,1 g 3,4-Diamino-diphenyläther, 20,2 g Triethylamin
und 300 ml Chloroform und versetzt unter Rühren langsam mit einer Lösung von 15,6 g N-Dichlormethylen-carbaminsäuremethylester
in 50 ml Chloroform bei einer Innentemperatur von maximal 20 C. Man rührt noch einige Zeit nach, saugt den
Niederschlag ab und wäscht mit Chloroform nach. Durch Umkristallisieren aus Eisessig/Methanol erhält man das gebildete
5-Phenoxy-benzimidazol-2-methyl-carbaminat in reiner Form mit
einem Schmelzpunkt von 2^8 C (unter Zersetzung).
Zur Herstellung des als Ausgangsmaterial verwendeten 3,^-
Diamino-diphenyläthers werden 172,5 g 5-Chlor-2-nitroanilin
in 500 ml Dimethylformamid mit 9^ g Phenol in Gegenwart von
I50 g wasserfreiem Kaliumcarbonat vier Stunden am Rückfluß
erhitzt. Nach dem Erkalten verdünnt man mit 1000 ml Wasser, saugt den ausgefallenen 3-Aniino-it-nitro-diphenyläther ab und
reinigt ihn durch Umkristallisieren aus Isopropanol. Ausbeute: 110 g; Schmelzpunkt: l42°C.
103 g des so erhaltenen 3-Amino-^-nitro-diphenyläthers werden
in 800 ml Dimethylformamid mit Raney-Nickel unter 100 at Druck bei Zimmertemperatur hydriert, der Katalysator abfiltriert
und die Lösung im Vakuum eingedampft* Der gebildete 3,4-Diaminodlphenyläther
liegt als dunkle, sirupöse Masse vor, die ohne weitere Reinigung wie vorstehend in die Reaktion eingesetzt
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7 Ί6-
Beispiele 2 ~ 30;
Analog werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2. Aus 3-Amino-*i-nitro-4'-chlor-diphenylaether vom
Schmelzpunkt 135° C über den 3,U-Diamino-^«-chlordiphenylaether
das 5-(^-Chlor-phenoxy)-benzimidazol-2-methyl-carbaminat
vom Sclimelzpunkt 197 C.
3. Aus 3-Amino-4-nitro-3'-chlor-diphenylaether vom
Schmolzpunkt 114° C über den 3,4-Diamino-3'-chlordiphenylaether
das 5-(3-Chlor-phenoxy)-benzimidazol-2-methyl-carbaminat
vom Schmelzpunkt 230 C.
k. Aus 3-Amino-4-nitro-2'-chlor-diphenylaether vom
Schmelzpunkt 161° C über den 3,^-Diamino-2«-chlordiphenylaether
das 5-(2-Chlor-phenoxy)-benzimidazol-2-methyl-carbaminat vom Schmelzpunkt 206 C.
5· Aus 3-Amino-4-nitro-2·, ^-dichlor-diphenylaether vom
Schmelzpunkt lkO° C über den 3,*l-Diamino-2, 5-dichlordiphenylaether
das 5-(2,5-Dichlor-phenoxy)-benzimidazol-2-methyl-carbaminat
vom Schmelzpunkt 2kk° C.
6» Aus 3-Amino-4-nitro-3'|5'-dichlor-diphenylaether vom
Schmelzpunkt 162° C über den 3,4-Diamino-3«,5'-dichlor-diphenylaether
das ^-CSiS-Dichlor-phenoxy)-benzimidazol-2-methyl-carbaminat
vom Schmelzpunkt 226° C.
7· Aus 3-Amino-^-nitro-^I-brom-diphenylaether vom Schmelz·
punkt 129° C über den 3»**-Diamino-**· -brom-diphenylaether
das 5-(^-Brora-phenoxy)-benzimidazol-2-methylcarbaminat
vom Schmelzpunkt 2^8 C.
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8. Aus 3-Amino-4-nitro-3l-broin-diphenylaether vom Schmelzpunkt
127° C über den 3>^-Diamino-3'-brom-diphenylaether
das 5-(3-Brom-phenoxy)-benzimidazol-2-methylcarbaminat
vom SclimeIzpunkt 232 C.
9« Aus 3-Amino-Jf-nitro-2l-brom-diphenylaether vom Schmelzpunkt
152 C über den 3» 'l-Diamino-2 ' -brom-diphenylaether
das 5~(2-Brom-phenoxy)-benzimidazol-2-methylcarbaminat
vom Schmelzpunkt 211 C.
10. Aus 3-Amino-4-nitro-4·-methyl-diphenylaether vom
Schmelzpunkt 128° C über den 3,A-Diamino-41-methyldiphenylaether
das 5~(^--Methyl-phenoxy)-benzimidazol-2-methyl-carbaminat
vom Schmelzpunkt 251 C.
11. Aus 3-Amino-4-nitro-3 ' -methyl-diphenylaether vom
Schmelzpunkt 110 C über den 3»^-Diamino-3'-methyldiphenylaether
das 5-(3~Methyl-phenoxy)-benzimidazol-2-methyl-carbaminat
vom Schmelzpunkt 228° C.
12. Aus 3~Amino-4-nitro-2'-methyl-diphenylaether vom
Schmelzpunkt 137° C über den 3,4-Diamino-2«-methyldiphenylaether
das 5-(2-Methyl-phenoxy)-benzimidazol-2-methyl-carbaminat
vom Schmelzpunkt 216° C.
13· Aus 3-Amino-4-nitro-*f'-tert.butyl-diphenylaether vom
Schmelzpunkt $k C über den 3i^-Diamino-^'-tert-butyldiphenylaether
das 5-(k~tGict.butyl-phenoxy)-benzimidazol-2-niethyl-carbaminat
vom Schmelzpunkt 25Ο C.
ik. Aus 3-Amino-4-nitro-2!,4f-dimethyl-diphenylaether vom
Schmelzpunkt 116° C über den 3,4-Diamino-2«,k1 -dimethyldiphenylaether
das 5-(2,4-Dimethyl-phenoxy)-benzimidazol-2-methyl-carbaminat
vom Schmelzpunkt 239 C.
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2332338
15· Aus 3-Amino-4-nitro-2'-chlor-**1-methyl-diphenylaether
vom Schmelzpunkt 1**5 C über den 3»^-Diamino-2'-chloric ' -r.';« thyl-diphenylaether das 5-(2-Chlor-*l-methyl~
phfcr/oxy)-benzimidazol-2-methyl-carbaminat vom Schmelzpunkt
209° C
16. Aus 3-Amino-*l-nitro-2'-chlor~6'-methyl-diphenylaether
vom Schmelzpunkt Λ6Η C über den 31^-Diamino-21-chlor-61-methyl-diphenylaether
das 5-(2-Chlor-6-methylphor»oxy)-benzimidazol-2-methyl-carbaminat
vom Schmelzpunkt 300° C.
17. Aus 3-Amino-4-nitro-3'-chlor-'f'-methyl-diphenylaether
vom Schmelzpunkt 139° C über den 3,4-Diamino-3'-chloral1
-wothyl-diphenylaether das 5-(3-Chlor-4-methylphonoxy)-benzimidazol-2-methyl-carbaminat
vom Schmelzpunkt 2360 c.
18. Aus 3-Am±no-*i-nitro-3l-chlor-6*-methyl-diphenylaether
vom Schmelzpunkt 1*1-1 C über den 31 ^-Diamino-3f -chlor-6·-wothyl-diphenylaether
das 5-(3-Chlor-6-methylphonoxy)-benzimidazol-2-methyl-carbaminat
vom Schmelzpunkt 218° C. ·
19. Aua 3-Amino-4-nitro-3'-chlor-^1-carboaethoxy-diphenylaetlior
vom Schmelzpunkt 13^ C über den 3t^-Diamino-3»-chlor-*!1-carboaethoxy-diphenylaether
das 5~(3-Chlor-4-ciirboaethoxy-phenoxy)-benzimidazol-2-methyl-carbamiJiat
vom Schmelzpunkt 19*t C.
20. Aua 3-Amino-*t-nitro-4I-chlor-21-methyl-diphenylaether
vom Schmelzpunkt 142° C über den 3,4-Diamino-4»-chlor-2'-mothyl-diphenylaether
das 5-(4-Chlor-2-methyl-
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■*■«
phenoxy)-benzimidazol-2-methyl-carbaminat vom S clime Izpimkt
230° C.
21. Aus 3-Amino-4-nitro-4'-chlor-3'-methyl-diphenylaether
vom Schmelzpunkt 135° C über den 3» 4~Diarnino~41 -chlor-31-methyl-diphenylaether
das 5~(4-Chlor-3-methylphenoxy)-benzimidazol-2-methyl-carbaminat
vom Schmelzpunkt 253° C.
22. Aus 3-Amino-4-nitro-4·-chlor-3'>51-dimethyl-diphenylaether
vom Schmelzpunkt I58 C über den 3»4-Diamino-4·-chlor-31»5'-dimethyl-diphenylaether
das 5-(4-Chlor-3» 5-dimethyl-phenoxy)-benzimidazol-2-methyl-carbaminat
vom Schmelzpunkt 239 C.
23. Aus 3-Ainino-^-nitro-3' , 5» -bis-trif luormethyl-diphenylae
ther vom Schmelzpunkt 129 C über den 3»4-Diamino-31151-bis-trifluormethyl-diphenylaether
das 5-(3»5-bistrifluormethyl-phenoxy)-benzimidazol-2-methyl-carbaminat
vom Schmelzpunkt 238 C.
ί
ί
2k. Aus 3-Amino-4-nitro-4·-methoxy-diphenylaether vom
Schmelzpunkt I69 C über den 314-Diamino-4'-methoxydiphenylaether
das 5~(4-Methoxy-phenoxy)-benzimidazol-2-methyl-carbaminat
vom Schmelzpunkt 246 C.
25· Aus 3-Amino-4-nitro-3'-methoxy-diphenylaether vom
Schmelzpunkt 128° C über den 3,4-Diamino-3'-methoxydiphenylaether
das 5-(3~Me*h°xy~phenoxy)-benzimidazol-2-methyl-carbaminat
vom Schmelzpunkt 203° C.
26. Aus 3-Amino-4-nitro-2·-methoxy-diphenylaether vom
Schmelzpunkt 1300 C über den 3,4-Diainino-2» -methoxy-
-15-
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diphenylaether das 5-(2-Methoxy-phenoxy)-benzimidazol-2-methylcarbaminat
vom Schmelzpunkt 212 C.
27. Aus 2-Amino-4-nitro-4'-propoxy-diphenylaether (ölig) über den
5,4-Diamino-4'-propoxy-diphenylaether das 5-(4-Propoxy-phenoxy)-benzimidazol-2-methyl-carbaminat
vom Schmelzpunkt 218°C.
28. Aus 5-Amlno-4-nitro-4'isopropoxy-diphenylaether (ölig) über den
j5,4-Diamino-4'-isopropoxy-diphenylaether das 5-(^-Isopropoxyphenoxy)-benzimidazol-2-methyl-carbaminat
vom Schmelzpunkt 208° C.
29. Aus 2-Amino-4-nitro-4'-butoxy-diphenylaether (ölig) Über den
3,4-Diamino-4'-butoxy-diphenylaether das 5-(4-Butoxy-phenoxy)-benzimidazol-2-methyl-carbaminat
vom Schmelzpunkt 210° C.
30. Aus 3-Amino-4-nitro-4'-iso-butoxy-diphenylaether (ölig) über
den 3,4-Diamino-4'-iso-butoxy-diphenylaether das 5-(4-Isobutoxy-phenoxy)-benzimidazol-2-methyl-carbaminat
vom Schmelzpunkt 1980 c.
^-Phenoxy-benzimidazol^-butyl-carbamlnät
Man verfährt analog Beispiel 1, wobei man den N-Dichlormethylencarbaminsäure-methylester
durch 19*8 g N-Dichlormethylen-carbaminsäure-butylester
ersetzt und so das 5-Phenoxy-benzimidazol-2-butyl-carbaminat
vom Schmelzpunkt 188° erhält.
Beispiel 32:
S-Phenoxy-e-chlor-benzlmidazol^-fflethyl-carbaminat
Man verfährt nach Beispiel 1, wobei man den 3,4^-Diamino-diphenyläther
durch 23,6 g 3,4-Diamino-6-chlor-diphenyläther ersetzt. Man erhält so das 5-Phenoxy-6-chlor-benzimidazol-2-methyl-carbaminat
vom Schmelzpunkt 270° C.
9 88W1370
Zur Darstellung des als Ausgangsmaterial verwendeten 3 »4-Diamino-6-chlor-diphenyläthers
werden 20,7 g 4,5-Dichlor-2-nitro-anilin in I50 ml Dimethylformamid mit 9,4 g Phenol in
Gegenwart von 14 g wasserfreiem Kaliumcarbonat 6 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen setzt man I50 ml Wasser
zu, rührt noch 3 Stunden und saugt das Rohprodukt ab. Nach dem Umkristallisieren aus Eisessig/Methanol erhält man 3-Amino
4-nitro-6-chlor-diphenyläther vom Schmelzpunkt I3I C.
4l,5 S des so erhaltenen 3-Amino-4-nitro-6-chlor-diphenyläther
werden in 300 ml Dimethylformamid mit Raney-Nickel bei Normaldruck
und 4o C hydriert. Das Filtrat vom Katalysator wird im Vakuum eingeengt. Die zurückbleibende braune zähflüssige Masse
des 3,4-Diamino-6-chlor-diphenyläthers wird ohne weitere Reinigung
zur Reaktion nach Absatz 1 eingesetzt.
Beispiele 33 - 35;
Analog Beispiel 32 werden die folgenden Verfahrensprodukte hergestellt:
33· Aus 3-Amino-4-nitro-6-chlor-4'-chlor-diphenyläther vom
Schmelzpunkt 210°C über den 3,4-Diamino-6-chlor-4'-chlordiphenyläther
das 5-(4-Chlorphenoxy)-6-chlor-benzimidazol-2-methyl-carbaiainat
vom Schmelzpunkt 3O5°C.
34. Aus 3-A«ino-4-nitro-6-chlor-3'-chlor-diphenyläther vom
Schmelzpunkt 126°C über den 3,4~Diamino-6-chlor-3l-chlordiphenylä'ther
das 5-(3-Chlorphenoxy)-6-Chlor-benzimidazol-2-methyl-carbaminat
vom Schmelzpunkt 2630C.
35. Aue 3-Aatino-4-nitro-6-chlor-2'-chlor-diphenyläther vom
Schmelzpunkt l67°C über den 3,4-Diamino-6-chlor-2l-chlordiphenyläther
das 5-(2-Chlorphenoxy)-6-chlor-benzimidazol-2-methyl-carbaminat
vom Schmelzpunkt 2380C.
409884/1370
Beispiel 36;
5-(4~Hydroxy-phenoxy)-benzimidazol-2-methyl-carbaminat
Man verfährt analog Beispiel I1 wobei man den 3,4-Diaminodiphenyläther durch 21,7 g 3t4-Diaraino-4'-hydroxy-diphenyläther
ersetzt. Man erhält so das 5-(4-Hydroxy-phenoxy)-benzimidazol-2-methyl-carbaininat mit einem Schmelzpunkt von 238 C.
Zur Darstellung des als Ausgangsmaterial verwendeten 3»4-Diamino-4'-hydroxy-diphenyläthers setzt man 117 g 4-Hydroxyanisol in 4θΟ ml Dimethylformamid mit I63 g 5-Chlor-2-nitroanilin in Gegenwart von 132 g wasserfreiem Kaliumcarbonat
k Stunden am Rückfluß um. Nach dem Erkalten verdünnt man mit
400 ml Wasser, saugt das Rohprodukt ab und erhält nach Umkristallisieren aus Methylglykol 151 g 3-Amino-4-nitro-4·-
methoxy-diphenyläther mit einem Schmelzpunkt von I69 C.
100 g des so erhaltenen 3-Amino-4-nitro-4'-methoxy-diphenyläthers werden 4 Stunden mit 1 1 48 9iiger Bromwasserstoffsäure
zum Sieden erhitzt. Bs entsteht eine klare Lösung, aus der nach kurzer Zeit ein Niederschlag ausfällt. Er wird nach Erkalten abgesaugt und aus einem Gemisch von 25Ο ml Äthanol und
I30 ml Wasser umkristallisiert, wobei 60 g des 3-Amino-4-nitro-4'-hydroxy-diphenyläthers vom Schmelzpunkt I96 C erhalten werden.
60 g der so erhaltenen Nitroverbindung werden in 400 ml Dimethylformamid mit Raney-Nickel bei 30 Atmosphären Wasserstoff druck und Raumtemperatur hydriert. Das Piltrat wird von
Katalysator abgesaugt und im Vakuum eingedampft. Der rohe 3,4-Diamino-4'-hydrioxy-diphenyläther wird ohne weitere Reinigung
weiter umgesetzt.
409884/1370
A«
hergestellt:
37. Aus 3-Amino-'i-nitro-3' -methoxy-diphenyläther vom Schmelzpunkt
128°C über 3-Amino-4-nitro-3'-hydroxy-diphenyläther (ölig) und den 3»^-Diamino-3'-hydroxy-diphenyläther das
5-(3-Hydroxy-phenoxy)-benzimi dazol-2-methyl-carbaminat vom
Schmelzpunkt 1970C.
38. Aus 3-Amino-4-nitro-2l-methoxy-diphenyläther vom Schmelzpunkt
I30 C über 3-Amino-4-nitro-2·-hydroxy-diphenyläther
vom Schmelzpunkt 13'i C und den 3 ,^-Diamino-21 -hydroxydiphenyläther
das 5-(2-Hydroxy-phenoxy)-bonzimidazol-2-methyl-carbaminat
vorn Schmelzpunkt 223°C.
!»-Phenylthio-benzimidazol-2-met hyl -carbaminat
Man verfährt analog Beispiel 1, wobei man den 3»^-Diaminodiphenyläther
durch 21,7 g 314-Diamino-diphenyläthioäther ersetzt.
Man erhält so nach dem Umkristallisieren aus Eisessig/ Methanol das 5-Phenylthio-benzimidazol-2-methyl-carbaminat
vom Schmelzpunkt 2330C.
Zur Darstellung des als Ausgangsmaterial verwendeten 3»^-
Diamino-diphenyl-thioäthers werden 22 g Thiophenol in 100 ml Dimethylformamid mit 3^,6 g 5-Chlor-2-nitro-anilin in Gegenwart
von 30 g wasserfreiem Kaliumcarbonat 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten werden 100 ml Wasser zugefügt
und das Rohprodukt abgesaugt. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man 38 g 3-Amino-/t-nitro-diphenylthioäther
vom Schmelzpunkt 112 C.
38 g des so erhaltenen 3-Atnino-it~nitro-diphenylthioäthers
werden in eine Lösung gegeben, die durch Auflösen von I80 g
kristallwasserhaltigem Stannochlorid in 200 ml Eisessig und
Sättigen mit gasförmigem Chlorwasserstoff bei Raumtemperatur
A09884/1370
erhalten wurde. Nach kurzer Zeit scheidet sich ein Niederschlag ab. Man destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab und
versetzt den Rückstand mit Eis und überschüssiger konzentrierter Natronlauge. Das sich abscheidende Öl wird in Äther aufgenommen.
Nach dem Verdampfen des Äthers bleibt der 3»^-Diamino
thioäther als Öl zurück, das ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet wird.
409884/1 370
Claims (2)
- Patentansprüche; ;2-Carbalkoxy-a:iino~l)onziiniclazol-5(o)-ijiaenylaether flor Formed. (1)C-NII-COOR.01)in der R Alkyl mit 1 bis h C-Atomen, R und R, jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis h C-Atomen, Ilalogen, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis h C-Atomen oder Carbalkoxy mit 1 bis h C-Atomen im Alkoxy-Rest, R. Wasserstoff oder Chlor und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet.
- 2. Verfahren zur Herstellung von 2-Carbalkox.y-amino-benz· iiiiidazol-5(6)-phenylaethern der Formel (1)C-NH-COORCD,in 4er R1 Alkyl mit 1 bis 'f C-Atomen, R und R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis k C-Atomen, Halogen Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis k C-Atomen oder Carbalkoxy mit 1 bis k C-Atomen im Alkoxy-Rest, R. Wasserstoff oder Chlor und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein o-Phenylen-diamindex"ivat der Formel (3)(2ο1)iO988A/ 1 370λλNH,(3)in der R2, R-, R^ und X die gleiche Bedeutung wie inFormel (1) haben, mit einem N-Dichlormethylen-carbamidsäure· ester der Formel (2).Cl R1-O-C-N=CÖ ^Cl(2)in welcher R. die angegebene Bedeutung hat, bei einer Temperatur zwischen -10° und +40°C in Gegenwart einer Base umsetzt. ;Mittel zur Bekämpfung von Würmern, dadurch gekennzeichnet, daß es einen 2-Carbalkoxy-amino~benzimidazol-5(6)-phenyläther der Formel (1) in Anspruch 1 in Mischung mit einem pharmazeutisch üblichen Trägerstoff enthält.Verwendung eines 2-Carbalkoxy-amino-benzimidazol-5(6)-phenyläthers der Formel (1) in Anspruch 1 zur Bekämpfung von Helminthen.409884/1370
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