DE2332486A1

DE2332486A1 - 2-carbalkoxy-amino-benzimidazol-5(6)phenylaether, ihre herstellung und verwendung in mitteln gegen helminthen

Info

Publication number: DE2332486A1
Application number: DE2332486A
Authority: DE
Inventors: Dieter Dr Duewel; Reinhard Dr Kirsch; Heinz Dipl Chem Dr Loewe; Josef Urbanietz
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1973-06-25
Filing date: 1973-06-26
Publication date: 1975-03-27
Also published as: DE2365362A1

Description

PARBv/KiXE H0ECH3T AG vormals hoi at er Lucius & lirunin» ο O *y / Q β Aktenzeichen: " ^H0E 73/P l8'l A

Datum: 2o. Februar 197^ Dr.KM/'gr

2~Carb alkoxy--amino-benzitra daz ol-5(6) -phonylather _> ihre Ker-ste1.1 und Vor\.^rendun-g in Mitteln gegen Helminthen

2-Cö.rbalkoxy-amino-benziinidazolder.i.vate mit Alkyl- oder Acyl-Re»sten in 5(6)-Stellung sind als Anthelmintica bekannt (P. Ackor et al., Nature _21£, 321 (1967); DOS 2 029 627).

6sgenst.-i.nd der Erfindung sind anthelndntisc'n wirksame.· 2-Carbalkcxy amino-benzirnidazol-5(6)-phenyläthei'. der Formel'/

C-NH-COOR₁ (ή)

in der R Alkyl mit 1 bis k C-Atomen, R„ und R.. jeweils unabhängig voneinander Wasserstof.r, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis k C-Atomen, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis H C-Atoman odc-r Carbalkcxy irdt 1 bif '5 C:-Ator::c;i im Alkoxy-Rest, R_; V/asyor-D koff oder Chlor und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet.

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Besondere bevorzugt sind Verbindungen ..der P or me I (I), in dor R. Methyl, R_p, R-, und R. jeweils Wasserstoff und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet.

ALs /ilkylreste in den Substituenten R₁, R„ und R., kommen in Betracht: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sekundare-Buty1, tertiär-Buty1. Als Alkoxygruppen in den Substituenten R₂ und R, kommen in Betracht: Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy und Butoxy. Als Halogen-Atome in den Substituenten R„ und R. kommen in Betracht: Fluor, Chlor, BroiTi und Jcd. Ais Carbalkoxygruppen in den Substituenten R„ und R-. komme η in Betracht: Carbomethoxy, Carboäthoxy, Carbopropoxy oder Carbobutoxy,

Gegenstand der Erfindung isfc weiterhin

ein Verfahren zur Herstellung von 2-Carbaikoxy~amino-ben?dmida~ zcl-"3(ί)-phenyläthern der Formel (1), in der R. bis R₁. und X die oben angegebene Bedeutung haben, das dadurch gekennzeichnet ist, dafi> man ein 2,!,A-Benaothiadiazinderivat der Formel (2), worin R_x bis R₁^ und X die gleiche Bedeutung wie in Formel (1) haben und R_c für ein Wasserstoffatom, einen Acetyl- oder Benzoy!rest steht und η 0 oder 1 bedeutet, mit einer Säure oder Tripheny!phosphin oder, wenn R_r für den Acetylrest steht, mit einer Base behandelt. Es sei darauf hingewiesen, daß die Stellung der Substituenten R|. und X vertauscht sein kann, aber wegen der tautomeren Form des Iinidazolringes wird jeweils nur ein einziges Benziirddaacl-carbamina'· der Formel (1) erzeugt. · .

(2)

NH-COOIL

JL

Wenn man das erfindungsgemäße Verfahren in der V/eise ausführt, daß r:.cca ein Ben^othiadiazinderivat der Formel (2), worin R V/assorstoff bedeutet, mit einer Säure umsetzt, dann geschieht

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NAC ;-;3£RS

zweckmäßig so, daß man mindestens üqui:nolare Mengen der Säure mit einer Lösung der Verbindung der For nie 1 (2) Krischt, in welcher FL. Wasserstoff bedeutet. Als Lösungsmittel eignem sich vorwiegend polare organische Lösungsmittel, v;ie niedere aliphatisch ο Alkohole Äther, Dioxan, Aceton, Acetonitril, Diäthyleiiglykoläther, Tetrahydrofuran, Pyridin, Dimethylformamid und zwar sowohl in reiner Form als auch in Mischung mit Wasser. Im letzteren Fall wählt man einen pH-Wert zweckmäßig unter ^. Die Roaktions temperatur ■ kann in einem weiten Temperaturbereich ausgeführt werden, vorzugsweise jedoch zwischen 15 und 60 C. Als Säure eignen sich sowohl anorganische Säuren, wie Halogenwafiserstoffcäuren und andere Minoral■ säuren oder starke organische Säuren, wie beispielsweise Sulfonsäuren .

Wenn man das erfindungsgemäße Verfahren in der V/eise ausführt, daß man ein Eenzothiadiazinderivat der Formel {?.), worin R_r Wasserstoff bedeutet, mit Tripheny!phosphin umsetzt, dann erhitzt man die Reaktionsteilnehmer in einem Lösungsmittel bei erhöhter Temper;..':,;^rr·, vorzugsweise dem Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels, Als Lösungsmittel eignen sieh besonders aprotische Lösungsmittel wie Chloroform, Benzol, Methylöichlorid, Tetrahydrofuran oder DipχPn.

Wenn man das erfindungsgemäße Verfahren in der Weise ausführt, daß man ein Benzothiadiazinderivat der Formel (2), worin R₁. für ein Acy !radikal steht, mit einex¹ Base umsetzt, verfährt mar. so, daß man mindestens äquimolare Mengen der Bnse mit einer Lösung der Verbindung der Formel (2) mischt. A.Ty. Lösungsmittel hierfür eignen sich die nämlichen, wie sie vorstehend bei der Reaktion mit Säure beschrieben wurden. Im Falle eine;; Gemisches der erwähnten Lösungsmittel mit Wasser soll der pH-Wert dos Reaktionumediurns über S liegen. Als Basen eignen sich sowohl anorganische wie Alkali- und Erdalkali-hydroxide, Alkalimetallcarbonat und -hydrogencarbonate sowie -phosphate, als auch anorganische wie tertiäre Amine und quartäre Ammonium-hydroxide.

Besonders bevorzugt -.::?. el 0:!.e Reck',ion eines Iior.:·'οU^: -.:di ;zind'jvi v. ■·;;> der Foriüol (2) mit Triphonylphcsphin in eirj';-i:; Lcnunc-^^t-tül.

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BAD ORIGINAL

Die Darstellung der als Ausgarigsinaterialien für die Herstellung der Benzimidazolderivate der Formel (1) benötigten neuen 2,l,'i~Benzothiadiazinderivate der Formel (2) sowie die zur Herstellung der letzteren gebrauchten ebenfalls neuen o-Nitro-phenyl-thionocarbamoyl-carbai.'iinate folgt gebräuchlichen Verfahren, wie sie z.B. in der DOS 2 215 733 beschrieben sind.

Die 2-Carbalkoxy~amino-benzir:ddazol- 5(6 )-phenylather gemäß der Erfindung sind wertvolle Chemotherapeutika und eignen sich zur Bekämpfung von parasitären Erkrankungen bei Mensch und Tier.

Sie sind besonders wirksam gegen eine große Anzahl von Ke?minthen, z.B. Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Strongyloides, Cooperia, Chabertia, Oesophagostcnium, Hyostrorigy lus , Ankylorjtom.? , Ai-.kari;·- und Hetera/cis. Besonders ausgeprägt ist die Wirksamkeit gegen Hag^n-Darin-S-urorigyliden, von denen vor allen V/iedcrkäuer

befallen werden. Der Befall der Tiere durch diese Parasiten führt zu großen wirtschaftlichen Schäden, weshabl die Verbindungen genMß der Erfindung insbesondere in Tierarzneimitteln Verwendung finden.

Die Wirkstoffe werden zusammen mit geeigneten pharmazeutischen Lösungsmitteln bzw. Trägerstoffen oral oder subcutan appliziert, wobei je nach den Umständen die eine oder andere Applikations form bevorzugt wird.

Zur Feststellung der Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung wurden chemotherapeutische Untersuchungen an ca. 30 kg schweren Schaflämmern durchgeführt, die experimentell mit Larven von Haemonchus contortus bzw. von Trichostrongylus colubriformis infiziert worden waren. Die Versuchstiere wurden in gefliesten Boxen gehalten, die täglich gründlich gereinigt wurden. Nach Ablauf der Präpatenzzeit (Zeit zwischen Infektion und GeschJachtsreife der Parasiten mit beginnender Ausscheidung von Eiern oder Larven) wurde im modifizierten McMaster-Verfahrcn nach Wotzel (Tierärztliche Umschau G_, 209 bis 210 (1953) die Ei zahl pro

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^ßAD ORlGJNAL

Gramm Kot bestimmt. Unmittelbar danach wurde die Behandlung der Schafe (im allgemeinen h bis 8 Tiere pro Wirkstoff, mindestens aber 2) vorgenommen. Den Tieren wurde peroral, in einem Fall auch subcutan, eine Suspension von 2,5 bzw. 5 mg/kg Körpergewicht in jeweils 10 ml einer 1 %igen Tylose-Suspension appliziert. Jeweils am 7., l'K und 28. Tag nach der Behandlung wurde wiederum nach dem vorstehend angegebenen Verfahren die Ei zahl pro Gramm Kot ermittelt und ihre prozentuale Abnahme im Vergleich zum Ausgangswert vor der Behandlung errechnet.

In der nachstehenden .Tabelle ist die nach der vorstehend beschriebenen Versuchsmethodik ermittelte Wirkung der neuen Stoffe gemäß der Erfindung dargelegt und mit zwei bekannten Verbindungen ähnlicher Struktur verglichen; da.bei handelt es sich um Parbendazol (vgl. P. Actor et al., Nature 215, 321 (1967); D. Ross, Veterinary Record £2, 733 (1968); D. R. Johns et al., Australian Veterinarian Journal £!j3, *60 (1969)) sowie Mebcndasol (DOS 2 029 637).

Die untersuchten neuen Wirkstoffe gemäß der Erfindung wurden wie folgt bezeichnet:

A = 5-Phenoxy -b en zi mi daz öl- 2- ine thy 1-carbaminat B = 5- (Ji-Chlor-pherioxy )~benzimidazol-2-methy 1-carbaminat C = 5-(3-Chlor-phenoxy)-benzimidazol-2-methy1-carbaminat D = 5-(2-Chlor-phenoxy)-benzimidazol-2~methy1-carbaminat E = 5-(3~Methoxy-phenoxy)-benzimidazol-2-methy1-carbaminat P = 5-Phenylniercapto-b en zimidazol-2-methy 1-carbaminat

Die bekannten Wirkstoffe wurden wie folgt bezeichnet:

Vgl. 1 = Parbendazol
Vgl. 2 = Mebendazol

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T Λ B E L L E

^332486

Wirk	stoff	• Dos.cur,min.	Applikat
		in mg/kg
Λ		; 2,5	peroral
B		5,0	peroral
C		2,5	peroral
D		5,0	peroral
E		2,5	peroral
P		2,5'	peroral
F		2,5	subcutan
Vgl.	1	15,0	peroral
Vgl.	2	10,0	peroral

Wirkung in

100

9 h

100 96 100 100 100

100

?6 -

Wie die Tabelle :; ε-igt, sind die neuen Carbarninate ger;ä.ß der Erfindung bekannten Verbindungen ähnlicher Struktur durch die niedrig'.;ro Dosis curativa überlegen.

Die Dosis tolerota maxima dor Verfahrensproaukte beträft sowohl bei peroraler als auch bei subcutaner Applikation mehr als mg/kg Körpergewicht.

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Beispiel. 1 <

5~ Phenoxy -benziuiidasol- 2 -methy1-carb ami nat

Man löst 315 mg (0,001 Mol) 6-Pher.oxy-lH-Ü ,1 ,'J-benzothiadiazin-3-methyl-carbaminat in 100 ml siedendem Methanol und erhitzt mit 1 ml 2n HCl am Rückfluß. Sodann läßt man erkalten und stellt den Ansät/: über Nacht in den Eisschrank. Man saugt ab und dampft das FiItrat zur Trockne ein. Man nimmt in einem Gemisch aus 250 ml Chloroform und 250 ml wäßriger Watriumbicarbonatlösung auf, wäscht die Chloreform-Schicht aus und dampft nach dem Trocknen das Chloroform ab. Der Rückstand wird aus Methylglykol umkristallisiert, wobei das 5-Phenoxy-ben'zimidäzol-2-rnethyl-carbaniinat in reiner Form mit einem Schmelzpunkt von 2^8 C (Unter Zersetzung) erhalten wird.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Phenoxy-lH-2 ,1 ,''J-benzothi aäiazin-3~Methy-carbaininat wird folgendermaßen erhalten:

23,4 g iJ-Chlor—2-nitro-anilin werden in 70 rnl Dimethylformamid i;:it 12,8 g Phenol in Gegenwart von 20 g wasserfreien Kaliumcarbonat vier Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten verdünnt π:^;ΐπ mit I50 ird V.'asser, saugt den ausgefallenen 3-A:riino-4-nitro"cliphe'nyl~ äther ab und reinigt ihn durch Umkristallisieren aus Isopropariol. Ausbeute: 15 g; Schrap. 1*12^OC. '

15 E 3~Αΐϊϊϊηο-·Ί-ηΐtro~dinhenyl~äther werden mit 33 S Hethyl-isothio-· cyanat-formiat ¹^ Stunden auf 100°C erhitzt. Man destilliert das überschüssige Methyl-isothiocyanato-fcrmiat spdann im Vakuum ab und nimmt den Rückstand in Essigester auf. Diese Lösung wird mit wäßriger Matronlauge ausgeschüttelt und in die klare wäßrige alkalisch;: Lösung solange CO _? eingeleitet, bis sie neutral reagiert, wobei sich das 2~Nitro~5~phenoxy-pheny1-thionocarbamoy1-methylcarbsmat als gelber Niederschlag abscheidet. Nach dein Umkristallisieren aus Petroläther schmilzt er bei 139 bis l'40°C.

Man löst 69A mg (0,002 7iol) des so erhaltenen 2-Nitro-5-p"-3noy.vpheny 1-1 hi ono care urr-oy 1- mc thy lcarb ami nat s untor Au:.is r;h lu^r> ·.·' on Sauerstoff in 20 ml'0,5 η Natron].auge und tropft eine Lösung von 1,0 g Hfitriur.i-ditiiion.i t-hydrat in 10 nü V.'aseer j;u.

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BAP ORIGINAL

Anschließend wird mit 2 η Salzsäure neutralisiert. Das ausgefallene 6~Phenoxy-IH-2 _Jl,^J4-benzothiaäiazin-3--raethylcarbaininat v;ird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Schmp. 135' C.

Beispiel 2 bis 38

Analog v/erden die folgenden Verbindungen hergestellt:

2. Aus 3-Amino-^-nitro-4'-chior-diphenylather vom Schmp. 135 C
über das 2-Nitro-5~(^-chlcr-phenoxy)-phenyl-thionocarbanoy1-methylearbaniinat und das 6-(ⁱ4-Chlor-phenoxy)-lH-2 ,1, >J~benzothia-diazin-3-mcthy 1-carbaminat das 5- ('l-Chlor-phenoxy )~benzimida;:ol~ 2-methy1-carbaminat vom Schmp. 197°C.

3. Aus 3-Amino-'Wiitro-3'~chlor-dipheny lather vom Schrnp. 11 i|°c
über das 2-Nitro-5" (3-chlor-phenoxy )-pheny 1-thionocarbairioy 1-methylcarbaninat und das G-(3~Chlor-phenoxy)-1Η-2,1,^-benzo^hiadiazin-3-inethy 1-carbaminat das 5-(3-Chlor-phonoxy)~benziid.dasol-2-methy1-carbaminat vom Schmp. 230 C.

h. Aus 3-Amino-^-nitro-2'-chlor-diphenylather vom Schmp. l6l°C
über das 2-Nitro-5~( 2-chlor-pi^enoxy )-phenyl-thionocarbamoy 1-methylcarbaminat und das 6-(2-Chlor-phencxy)-lH-2,1,^-benzofniadiasin-3-methy1-carbaminat das 5-(2-Chlor-phenoxy)-benzimidazcl" 2-methy1-carbaminat vom Schmp. 2O6°C.

5. Aus 3-Ami.no-ⁱ!-nitro-2 ^! ,5'-dichlor-dipheny läther vom Schmp.
l4o C über das 2-Nitro-5~(2,5-diehlor-phenoxy)-phenyl~thionocarbarnoyl-methylcarbaminat und das G- (2 ,5-Dichlor-phenoxy )~1K-2,1,'l-benzothiadiazin-3-niethy 1-carbaminat das 5-(2 ,5-Dichlorphenoxy)--benzimidazol-2-iriethy 1-carbaminat vom Schmp. 24*1 C

6. Aus 3-AininO"'i-nitro-3 ' ,5 '-dichlor-dipheny läther vorn Schmp. l6?.°G über das 2-Nitro~5- (3,5-dichlor-phenoxy J-phenyl-thionocarbaiaoy j methylcarbaminat und das 6- (3,5-Dichlor-phenoxy )-·1ΙΙ-2 ,1, 'J-bon'iothi ad5 azin-3-ii'ethy 1-carbaminat dar, S~( 3,5-üichlor-p:·>-.·::oxy )·-
benzimidazol-2-methyl-carba:ranat vom Schrr.p. 226 C

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BAD ORIGINAL

7. Aus 3-Aminc-ⁱJ-nitro-V-brom-diphenyläther vom Schmp. 129⁰C über das 2--ilitro--5- (i|-brom-pheno::y)-phenyl-thionocarbamoy 1-methylearbamir.at und das 6-(^-Brom-phep.oxy)-lH-2,l,'ί-benzothiadiazin-3-mothyl-carbanii.nat das 5~( ^-Brora-phenoxy )-benzimidazcl-2~methylcarbaifiinat vom Schmp. 248 C.

8. Aus 3-Arrdrio-4~nitro-3'-brom-diphenyläther vom Schmp, 127 C über das 2-Nitro-5~(3-brom-phonoxy)-pheny1-thionocarbamoy1-roethylcar-baminat und das 6-(3-Brora-phenoxy)-1Η-2,1,^-benzothiadiazin-3-methy 1-carbaminat das 5~( 3-3roin-phenoxy )-benziirddi3?ol-2-methylcarbaminat vorn Schmp. 232 C.

9. Aus 3-Amino-^l-nitro-2 '-brom-diphenyläther von· Schmp. 152 C über das 2-Nitro-5-(2-brom-phenoxy)-phony 1-thionocarbamoy1-

. msthylcarbaminat und das 6-(2-Brom-phenc:M-lH-2 ,lj^-bcnzothiadiazin-3-methylcarbaninat das 5-(2--Bron--pheaoxy )-ben«i;nidazol- ?"i;iethylcarbarr:inat vom Schmp. 211 C.

10. Aus 3-Ar.ino~4-nitro-^ '-mct-hyl-diphenyläther vorn Schmp. 128°C über das 2-Nitr0-5-(¹^-Wethy 1-phenoxy)-phenyl-thionocarba.T.oy 1 metliylcarbaminat und das 6~(4-Methy l~phenoxy) — IH-2 ,1,¹I-benzothiadiazin-3-rr;ethyl-carbaminat das 5~(^-Wethyl-phenoxy)-benz~ imidazol-2-methyl-carbaminat vom Schmp. 2pl C.

11. Aus 3-Arnino-^-nitro-3 '-methy 1-diphenyläther vom Schmp. 11O°C über das 2-Hitro--5-(3-methyl-phenoxy)-phenyl-thionocarbämoy 1-methylcarbariiinat und das 6~ (3-Mothy 1-phenoxy )-lH-2 ,1, 'i-benzothiadi azin-3-methyl-carbaminat das 5~(3-Methy1-phenoxy)~benzimidazol-2-methyl-carbaminat vom Schmp. 228°C

12. Aus 3-Amino-'l-nitro-2 '-methy 1-dipheny läther vom Sch nip, 137°C über das 2--Nitro-5-(2-methy 1-phenoxy)-phenyl-thionocarbamoy 1-mothylcarbaminat und das 6-(2-Methy1-phenoxy}-1H-2^!,^-benZ-thiad.tazin-3-i^riSthy 1-carbaminat das 5~(2-Methy 1-phenoxy)-benziinidazol-2-methyl-carbaniinat vom Schrnp. 2l6°C.

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13· Aus j5-Amino--ⁱJ-nitro-'l '-tert .buty 1-diphenylather vom Schrcp. über das 2-Nifcro-5~ ( ^-tert .buty 1-phenoxy )-pheny 1-thionocarbainoy 1-methylcarbarainat und das 6-(^-tert .Buty 1-phenoxy )-1Η-2 ₃1,^-· bsnzothiadiazin-3"i''ißthyl-carbarninat das ^-{k-tort .buty !--phenoxy )·■ benzimidazol-2-methyl-carbaminat von; Schrnp. 25O°C.

i^l\. Aus 3~Andno-'^!!--nitro-2 ' j^l'-dimethyl-dipheny lather vom Schmp, Ho C über das 2-Nitro-2-(2 ,^-dimethy 1-phenoxy)-phenyl-thionocarb air.oy 1-inethylcarbaninat und das 6-(2,'l-Dirnethy 1-phenoxy )-lH-2 ,1,4-benzthiadiazin-3-raethyl-carbaminat das 5"(2,ⁱi-Dimothyl-phenoxy)~ benzimidazol-2~raethyl-carbaminat vom Schmp. 239 C.

15. Aus 3~Amino-'I-nitro-2 '-chlor— ¹\ '-methy 1-diphenyläthor νότα Schrnp. l'J5°C über das 2-Nitro-5~(2-chlor-^-ittethyl-phsnoxy)-phenyl-thionocar'bamoyl-methylcarbaminat und das 6- (2-Chlor—Ί-methy1-phenoxy)-IH-2,1,^-benzothiadiazin-3-methy1-carbaminat das 5- (2-·Chlor-^-methy 1-phenoxy)-benzimidazol-2~methy 1-carbaminat vorn Schmp. 209°C

16. Aus 3-Amino-^-nitro-2^!-chlor-6'-methy1-diphenyläther vom Schmp« 16^⁰C über das 2-Nitro-5-(2-chlor-6-rnethy 1-phenoxy)-phenylthionocarbamoy 1-methylcarbaminat und das 6-(2-Chlor-6--methy 1-phenoxy)-lH-2,l,^-benzothiadiazin-3-methyl-carbaminat das 5~ (2-Chlor-6-me thy 1-phenoxy)-benzinii da zol-2-methy 1~ carb ami nat vom Schmp. 30O⁰C.

17. Aus 3"Arnino-'4-nitro-3^l-chlor-¹i'-inethy 1-diphenyläther vom Schrnp. 139 C über das 2-Nitro-5-(3-chlor~ⁱ{~methy 1-phenoxy)--pheny 1-thionocarbamoyl-meth^lcarbaminat und das 6-(3-Chlor~^-methylphenoxy)-lH-2,1,^-benzothiadiazin-3~methyl-carbaminat das 5-(3-Chlor-^-rne thy 1-phenoxy )~benaimidazol-2-methyl-carbaminat vom Schmp. 236⁰C.

18. Aus 3"Amino-^-nitro-3 '-chlor-6 '-rnethy 1-diphenyläther vorn Schmp. 1^(1 C über das 2-Mitro~5-(3-chlor-6-i.:ethy 1-phenoxy)-phenyl-_ t h i ono c arb arnoy .1- me thy 1 c arb ami π at und das 6 - (3 - Ch 101- - 6 - r.io thy I -

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phenoxy)-JH-2 ,1 _J4-benzothiadiazin-3rineth.yl-carb.aminat das 5~( 3-Chlor·-6-me thy 1-phenoxy )-b cn zimidazol-2-me thy 1-carb amir; at yom Schmp. 218⁰C.

19. Aus 3~Amino-^Jl~nitro-3'-chlor-¹!'-carboäthoxy-diphenylather vom Schmp, 134°C über das 2-Nitro-5-(3-chlor-^J4-carbäthoxy-phenoxy)-phenyl-thionocarbamoyl-methylcarbaminat und das 6-(3-ChIOr-*!-- carbäthoxy-phenoxy)-IH-2,1 ,-'l-benzothiadiazin-3-meth,yl--carb~ aminat das 5-(3-Chlor-ⁱl-carboäthoxy--phenoxy)-benzimidazol-2-methyl-carbaiiiinat vom Schmp, 19^ C.

20. Aus 3-Amino-^-nitro-4 '-chlor-2' -inothyl-dipheny lather vom Schs-.n. 1'I2 C über das 2-Nitro--5-( 4-chlor-2-methyl--phenoxy )-phenylthionocarbamoyl-methylcarbaminat und das 6--( ¹I-Ch].or— 2-methy]~ phenoxy)-IH-2 ,1 ,^-benzothiadiazin-i-Riethyl-carbaminat das 5-(^Ji-Chlor~2~methyl-phenoxy )-benzimidazol-2-mothyl--carbaminat von Schmp. 23O°C.

21. Aus 3"Amino-ⁱl-nitro-ⁱ4'-chlor-3'-ir.ethy 1-diphenylather vom Sc.hr.p. 135°C über das 2-Nitro-5-(^-chlcr-3~niethyl-phonoxy)-phenylthionocarbamoy 1-methylcarbaminat und das 6-(¹l-Chlor-3-methy 1-phenoxy)-IH-2,1, ^-benzothiadiazi n-3-ine thy 1-c arb aminat das 5-(^-Chlor-3-methy 1-phenoxy)-benzimidazol-2-nethy1-carbaminat vom Schmp. 253°C.

22. Aus 3-AnUnO-Jl-nitro-'J '-chlor-3' _t5 '-dimethyl-diphenylather

vom Schmp. 158 C über das 2-Nitro-5-(ⁱl-chlor-3,5-diiiiethyi-phen~ oxy J-phenyl-thionocarbamoyl-.Tiethylcarbaminat und das 6-(''4-Chlor-3,5-dime thy 1-phenoxy) - IH- 2,1, ^Jl ~b enzoth i adi azin- 3~me thy 1- carb aminat das 5~(4-Chlor-3,5-dimethy1-phenoxy)-benzimidazol-2-ine thy 1-carb aminat vom Schmp. 239 C.

23. Aus 3-Amino-^!l-nitro~3' ,5^!-bis-trifluorrr.ethy 1-diphenyläther vom Schmp. 129°C über das 2-Nitro-^c>(3 ,'l-bis-trif luor-methylphc-noxy )-pheny 1-thionocarbamoy 1-vr.othy lcarb aminat und das 6~ (3 ,ii-b:i:~ -trif luorrno thy 1-phenoxy) -IH- 2 Λ Jl-V.'onzothiadiazin 3-methy 1~caroaminat das 5- (3,5-bis-trif luorn:ethy 1-phenoxy)--ben'/ii:iidazcl-2-ir.ethy 1-carbauiinat vom Schnp. 23B C

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BAD ORIGINAL

2h. Aus 3-Amino-^ -nitro-'!■* -methoxy-diphenylae ther vom Schmelzpunkt 169 C über das 2~Nitro~5-( 4-methoxyphenoxy)-phenyl-thionocarbamoyl-methylcarbaminat und das 6~( ·■(-Methoxy-phenoxy) - 1II-2 , 1 , 4~"benzothiadiazin-3-meth.yl--oarbamin.at das 5~ ( ^-Me thoxy-phenoxy) -benziiiiidazol-2--methyl-carbaminat vom Schmelzpunkt 2k6 C.

25« Aus 3-Amino-U-nitro-3^t ~niGthox3"-diphenylaether vom Schmelzpunkt 128° C über das 2-Nitro-5-(3-methoxyphenoxy) -phenyl- thionocarbamoyl-nie thylcarbaminat ixnd das 6--( 3-Me thoxy-phenoxy) ·-1li~ 2 , 1 , 'l-benzothiadiazin-3-methyl-ca.rbamiiiat das 5~( 3-Mo thoxy-phenoxy) --benzimidazol-2-methyl-carbaminat vom Schmelzpunkt 203 C.

26. Aus 3-Amino-'t-iiitro-2 f-methoxy-dipheiiylaether vom Schmelzpvmkt 13O · C über dcis 2-Nitro-5-(2-methoxyphenoxy) -phenyl-thionocarbaiuoyl-methylcarbaminat und das 6-(2-Methoxy-phenoxy) - 1ΙΊ-2 , 1 , 4-benzothiadiazin-3-methyl-carbaminat das 5-(2-Methoxy-phenoxy)-benzimidazol-2-methyl-carbaminat A^om Schmelzpunkt 212 C.

27· Aus 3-Aniino-4-nitro~'i^I-propoxy-diphenylaetbor (ölig) über das 2-Nitro-5-(^-propoxy-phenoxy)-phenyl-thionocarbamoyl-methylcarbaminat und das 6-(4-PrOpOXy-phenoxy)-1H-2,1,4-benzothiadiazin-3-methyl~carbaminat das 5-(4-Propoxy-i3henoxy) -benzlmidazol-2-me thylcarbaminat vom Schmelzpunkt 218 C.

28. Aus 3-Amlno-4-nitro-'l *-iscpropoxy-diphenylaether (ölig) über das 2-Nitro-5-(^-isopropoxy-phenoxy)-phen3^rlthionocarbaraoyl-mothylcarbaniinat und das 6-(4-Isopropoxy-phenoxy)-1H-2,I,A-benzothiadiazin-3-methyl-Ciirbaminat das 5- ( '-l-lsoproijoxy-phonoxy) -benzJ midazol-2-niGtliyJ.~carbam:Lnat vom Sohinolzijurikt 203 C.

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29· Aus 3-Amino-4-nitrO"4^I -butoxy-dipheny !.aether (ölig) über das 2-Nitro-5~ (4-butoxy- phenoxy) -phenyl- thionocarbamoyl-methylcarbaminat und das 6- ( 4-Butoxy-phenoxy)■ 1Hr2, 1 , ^-benzothiadiazin^-methyl-carbaminat das 5- (4-Butoxy·-phenoxy) -benzimidazol^-methyl-carbaniinat vom Schmelzpunkt 210° C.

30. Aus 3-Αηιίηο-^-ΐι.1ΪΓθ-4* -iso-butoxy-diphenylaether (ölig) über das 2-Nitro-5~(4-isobutoxy-phenoxy) -phenyl-· thionocarbamoyl-methylcarbaminat und das 6-('l-Isobutox3^rphenoxy) - 1H-2, 1 , 4-benzothiad.iazxn-3-motliyl-carbair.inat das 3-( 4-Iso-butoxy-phenoxy) -benzimidazol-2-me tli^'lcarbaminat vom Schmelzpunkt 198 C.

. Aus 3--Amiiio-4~nitro~6-chlor~diphenylaether vom Schmelzpunkt 131 C über das 2-Niti"o>-4-ch_;3.or~5~phenoxy-phenylthionocarbamoyl-methylcarbaminat und das 6-Phenoxy-7-chlor-1H-2, 1 , 4-benzothiadiazin-3~methyl-car-baiiilnat das 5-Phenoxy-6-chlor-benzimidazol-2~methyl"Cax'biuninat vom Schmelzpunkt 270° C.

32. Aus 3-Amino-4-nitro-6-chlor-4ⁱ-chlor-diphenylaether vom Schmelzpunkt 210 C über das 2-Nitro-4~chlor-5-( 4-chlor-phenoxy) -phenyl-thio.nocarbamoyl-me thylcarbaminat*das 5-(4-Clilorphenoxy) «6-chlor-benzimidazol-2-methyl-carbaminat vom Schmelzpunkt 305° C.

33· Aus 3-Arnino-4-nitro-6-chlor-3^T-chlor-diphenylaether vom Schmelzpunkt 126° C über das 2-Nitro-J|-chlor~5-(3~chlor-phenoxy)-phenyl-thionocarbamoyl-methylcarbaminat und das 6-(3-Chlor~phenoxy) -7,-clilor-IH-2, 1 , ^-benzothiadiazin^-methyl-carbaminat das 5-(3-Chlorphenoxy)~6-chlor-benzimidazol-2-methylcarbaminat vom Schmelzpunkt 263 C.

*und dos 6-( ^t-Chlorphenoxy)-7-chlor-^II-2, 1 , 4-benzothiadiazin-3-niethyl-carbaminat

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2486

3^-· Aus 3-Amino- 'l~nitro~6-chlor~2ⁱ -chlor-dlr^honylae ther vom Schmelzpunkt 167⁰ C über das 2-Nltro-4--chloi-'-5-( 2-chlorphenoxy) -plienyl-thionücarbamoyl-methylcarbaniinat und das 6-(2-Chlor-iDhcnoxy)-7-chlor-1H-2 , 1 ,4-benzothia~ cliazin~3-nietbyl-carbamiiiat das 5- ( 2-Chlorphenoxy) o-chlor-benziinidazol^-methyl-carbamlnat vom Schmelzpunkt 238° C.

35· Aus 3~Amino~4--iiitro-4^t -hydroxy-diphenylaether vom Schmelzpunkt 196 C über das 2-Nitro~5~( '+-hydroxyphenoxy ) - phenyl - thi ono c arbamoyl -nie thy I c arbaminat und das 6- (4-IIydroxy~phenoxy) - 111-2 , 1 , 4-benzoth:Ladiazin~ 3-methyl-carbaminat das 5- ( 'l-IIydroxy-phenexy) -beiiz-.imidazol-2-niethyl-carbaminat vom Schmelzpunltt 23S C.

Zur Darstelliong des hierfür als Ausgangsmaterial benötigten 3~Amino~A-nitro-4 *-hydroxy-diphenylaethers setzt man 11,7 g." ^-Hydroxy-anisol in 40 ml Dime thy !formamid mit 16,3 S 5-31i-X0r-2-nitraniliTi in Gegenwart von 13>2 gwasserfreiem Kaliumcarbonat h Stunden am Rückfluss um. Nach dem Erkalten verdünnt man mit ^O ml Wasser, saugt das Rohprodukt ab, und erhält nach dem Umkristallisieren aus Methylglykol 15,1 £i 3~Ainino~4-riitro-4^t -methoxydiphenylciether mit einem Schmelzpunkt von I69 C.

10 g des so erhaltenen 3-Amino-4-nitro~4¹-raethoxydiphcnylaethers werden k Stunden mit 100 ml 48^oiger Bromwasserstoffsäure zum Sieden erhitzt. Es entsteht eine klare Lösung, aus der nach kurzer Zeit ein Niederschlag ausfällt. Er wird nach Erkalten abgesaugt und aus einem Gemisch von 25 nil Aethanol und 15 nil Wasser umkristallisiert, wobei ό g des 3-Amino~4-nitro-4ⁱhydroxy-diphenylaethers vom Schmelzpunkt 196 C erhalten werden.

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YZU 8 6

36. Avis 3~Amino-^—iiitro-3^t-hydroxy-diphcnylaothor vom Schmelzpunkt 137 C über das 2-Nitro~5-(3-hydroxyphenoxy) -phenyl-thioi.ocarbanioyl-niethylcai-baniiiiat und das 6-(3-Hydroxy-phenoxy) -1II-2, 1 ,4-benzothiadiazin-3~methyl-carbaminat das 5-(3-Hydroxy-phenoxy)-benzxmidazol-2-methylcarbaminat vom Schmelzpunkt 197 C.

Der als Ausgangsmaterial hierfür benötigte 3-Aniino-4-nitro-3^T -hydroxy-diphenylae their -wird analog zum Beispiel 35 aus 3-Hydroxy-anisol über den 3"Λΐίΐί3ΐο~·-Ι-nitro-3^T -methoxy-diphenyJ-aetlier λ'όιπ Schmelzpunkt 128 C dargestellt.

37· Aus 3-Amino-4-nitro-2*-hydroxy-diphenylaether vom Schmelzpunlct 13'+ C über das 2-Nitro-5- (2-hydroxyphenoxy) ~phenyl.-thionocarbainoyl--ine thylcarbaniinat und das 6-(2-Hydroxy-phenoxy)-1H-2,1,^-benzothiadiazin-3-niethyl-carbaminat das 5- ( 2-Hydroxy-phenoxy) -benzimidazol-2-methyl-carbaminat vom Schmelzpujikr. 223 C.

Der als Ausgangsmaterial hierfür benötigte 3~Amino-4-nitro--2 *-hydrox3"-diphenyleiet}ier Λνχτα analog zum Beispiel 35 aus 2-IIydroxy-a.nisol übe3." den 3~Aiiiino-'l-nitro-2^t -methoxy-diphenylaetker vom Schmelzpunkt 130 C dargestellt.

38. Aus 3-Aniino-^-iiitj."O-diphenylthioaether vom Schmelzpunkt 112 C über das 2-Nitro™5"phenylthio~phenylthionocarbamoyl-methylcarbaminat und das 6-Phenylthio-III—2 , I , ^-benzothiadiazin-3~inethyl-carba:ninat das 5-1'henylthio-bonzlinidazol-^-methyl-carbaniinat vom Schmelzpunkt 233° C.

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JACHQEREICHT]

~ 16 ~

jPe;i ρ ρ'?- π 1 39 '·
5--Phenoxy~benz:üitirietzol~2-butyl-carb£\minat

Man verfährt analog Beispiel 1, wobei man das Methyl-isothio· cyanato-formiat durch die äquivalente Menge Butyl-isothiocyanato--f ormiat ersetzt. Man erhält so das ^- imidazol-2-butyl--carbaininat vom Schmelzpunkt "I SS C.

Beispiel ^l 0:

Eine Lösung von 315 mg (o,001 MoJ.) 6-Phenoxy- 1H-2, 1 , khenzothiadiazin~3-inethyl-carbaminat und k2>0 mg Trii^henyl-Iiliosphln in kO ml Chloroform wird 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Man lässt erkalten und isoliert das ausgefallene 5~Pheiioxy~berizimidazol-2-niethyl- carbaminat durch Absaugen. Nach Schmelzpunkt und Eigenschaften identisch mit dein nach Beispiel 1 gewonnenen Material.

Beispiel

Man verfährt analog Beispiel hO mit 200 mg 1-Acetyl-6-phenoxy-1H-2,1,'l-benzothiadiazin-3-methyl~carbaminat bzw. 1-Bonzoyl-6-phenoxy-1H-2 , 1 , 4-benzothiadiazi^l-3-·lneth.yl-oarbamillat, wobei liieder das 5"Phc^>noxy-beiizimidazol-2-methyl-carbaminat einhalten wird, das in seinen Eigenschaften mit dem nach Beispiel gewonnenen Material identisch ist.

Das als Ausgangsmaterial benötigte 1-Acetyl-o-phenoxy-1H-2 , 1 ,'i-benzothiadiazin-3-inethyl-carbaminat bzw. das 1-Benzoyl·- 6-pTienoxy- 1H-2 , 1 , Ί -benzo thiadiazin-3-mo thyl-carbaminat wird in der Weise hergestellt, dass man eine Lösung von. 0,5 β

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I nachgereicht[

¹ TttTtt

, 6-Plienoxy- 1ΙΙ-2 , 1 , *i-benzo tbiadiazin in 10 ml Pyridin bei 0 C tropfenweise mit 0,5 ml Acetylchlorid versetzt und einige Zeit im Eisbad aufbewahrt. Nach erneuter Zugabe von 0,5 ml Acetylchlorid vex-dünnt man nach einer Stunde mit Wasser und arbeitet über Essigester auf. Im Rückstand verbleibt 1-Acetyl-6-phenoxy-1H-2 , 1 , ^-beiizothiadiazin-3-iHothyl-carbaminat.

Unter Verwendung von Benzoyl- statt Acetylchlorid wird aimlog das 1 -Beiizoyl-6-phenoxy- 1II-2, 1 , ^-benzot]"iiadiazin-3~methylcarbaininat dargestellt.

Beispiel kZ:

Man löst 50 mg 1 -Acetyl~6~phenoxy-1H~2 j 1 , 4-benzothiadiaz:in-3-methyl-carbaniinat in 5 ml Dioxan und versetzt mit einer Lösung von 100 mg Natrium-bicar|)onat in 5 ml Wasser. Man lässt einige Zeit bei Raumtemperatur stehen und. verdampfet das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird über Chloroform/Wasser aufgearbeitet, wobei wiederum 5-Phenoxy~benzimidazol--2-methyl-carbaniinat erhalten wird, das in seinen Eigenschaften mit dem nach Beispiel 1 gewonnenen Material identisch ist.

Beispiel

Man erhitzt eine Lösung von 50 jpg 6-Phenoxy-1H-2,1,4-benzothiadiazin-3"inothyl-carbaminat-S-oxid in 10 ml Methanol mit 0,2 ml 3*i HCl am Rückfluss und dampft die Mischung nach einer Viertelstunde unter vermindertem Druck zur Trockne. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und nach Klären mit Kohle mit Natriumbicarbonat das 5-Pherioxy-benz:lmidazol-2-metlry±~carba!iiinat erhalten, das in seinen Eigenschaften

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nachgerscht!

" 18 "

mit dem nach Beispiel 1 govonncnan Material identisch, ist,

Das 6-Phenoxy-1H-2, 1 , 4-bonzotliiadiazin-3-iii'2tliyl-carbaminat-S-oxid v;ird aus 6-Phenoxy- 111-2, 1 , 4-benzothiadiazin-3-Jnethyl-carbaminat durch eine zehn Minuten währende Oxidation mit m-Clilor-perbeiizoosäure in. Dioxan bei Raumtemperatur erhalten.

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Claims

P a. t e η t a η-l

Ί , 2~Carbalkoxy-amino-benz;irnidazol~5(6) -pbenylaother der Formol (1)

-NH-COOR,

(Ί)

in der R Alk3^rl mit 1 bis h C-Atonen, R und R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis *l C-Atomen, Halogen, Trif!uormethyl, Alkyl mit 1 bis J| C-Atomen oder Carbcilkoxy mit 1 bit; h C-Atomen im Alkoxy-Restj Rj Wasserstoff odor Chlor und X Sauerstoff oder Schwefel bedeuten.
2. Verfaliren zur Herstellung von. 2-Carbalkoxy-ara-„no-benzimidazol-5(6)"phenylaethern der Formel (i)

in der R₁ Alkyl mit 1 bis k C-Atomen, R₀ und R jeweils unabhängig voneinander "Wasserstoff, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis W C-Atomen, Halogen, Trifluormothyl, Alkyl mit 1 bis h C-Atomen oder Carbalkoxy mit 1 bis k C-Atomen im Alkoxy-Rest, R. Wasserstoff oder Chlor und X Sauerstoff oder Schliefe 1 bedeutet, dadui'ch gekennzeichnet, dass man ein 2,1, 'l-Benzothiadia^iuderivat der Formol (2)

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I NACHQERElCHT j

(2)

in der R Alkyl mit 1 bis h C-Atomen, R und R_ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis h C-Atomen, Halogen, TrAfluormethyl, Alkyl mit 1 bis k C-Atomen oder Carbalkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkoxy-Rest,

Wasserstoff oder Chlor und X Sauer*-

stoff oder Schwefel bedeuten, und R„ für Wasserstoff, einen Acetyl- oder Benzoylrest steht und η 0 oder 1 bedeutet, mit einer Säure oder Triphenylphosphan oder, venn R für den Acetylrest steht, mit einer Base behandelt.

Mittel zur Bekämpfung von Würmern, dadurch gekennzeichnet, dass es einen 2-Cai-balkoxy-ami_no-benzimidazol-5(6) phenylaether der Formel (i) in Anspruch 1 in Mischung mit einem pharmazeutisch üblichen Trägerstoff enthält.

Verwendung eines .Stoffes der Formel (i) in Anspruch. 1 zur Bekämpfung von Würmern.

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