DE1935338C2 - Isothiocyano-diphenylamine, Verfahren zu deren Herstellung und ein diese Verbindungen enthaltendes anthelminthisches Mittel - Google Patents

Description

7. Anthelminthisches Mittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an mindestens einem Isothiocyano-diphenylamin der im Anspruch 1 angegebenen Formel I und/oder einem für den menschlichen und tierischen Organismus ungiftigen Salz davon in Mischung mit Trägerstoffen und/oder Verteilungsmitteln.

Die Erfindung betrifft neue Isothiocyano-diphenylamine der Formel

NCS

0)

Die Isothiocyano-diphenylamine der Formel I werden erfindungsgemäß hergestellt, indem man ein Amino-diphenylamin der Formel II

NH₂

worin R₁ Ri und R₃ obige Bedeutungen haben und R'2 für Wasserstoff, Alkyl mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen oder Amino steht, mit den Bedingungen, das eine Aminogruppe nicht die ortho-Stellung zu Carboxy oder zu NR-Brücke einnimmt und daß in den Benzolringen A und B beide para-Stellungen zur NR-Brücke nur dann von Aminogruppen eingenommen werden können, wenn Ri und/oder R₃ von Wasserstoff verschieden sind, jeweils in an sich bekannter Weise entweder

a) mit einem Thiokohlensäure-Derivat der Forme!

33 Hal —C-Y

(ΠΓ)

in der Hai Chlor oder Brom und Y Chlor, Brom oder eine Dialkylaminogruppe bedeutet, oder

b) mit einem Sulfid der Formel

C-N

Alkyl

worin Ri Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Alkoxy oder Alkylthio mit höchstens 5, besonders 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, bedeutet, R2 für Alkyl mit höchstens 5, besonders 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder lsothiocyano steht und R₃ Wasserstoff, Carboxy. Alkoxycarbonyl mit höchstens 5, besonders 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, oder Alkyl mit höchstens 5, besonders 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R Wasserstoff darstellt, mit den Bedingungen, daß ein Isothiocyanorest nicht die ortho-Stellung zu Carboxy oder zur NR-Brücke einnimmt, und daß in den Benzolkernen A und B beide para-Stellungen zur NR-Brücke nur dann von lsothiocyanogruppen eingenommen werden, wenn Ri und/oder R₃ von Wasserstoff verschieden ist, Verfahren zu deren Herstellung sowie ein diese Verbindungen enthaltendes anthelminthisches Mittel gemäß den vorstehenden Ansprüchen.

Als Alkylreste sind in der vorstehenden Formel geradkettige oder verzweigte Reste zu verstehen, beispielsweise die folgenden: Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, lsopropyl-, η-Butyl-, iso-Butyl-, tert-Butyl-, see. Butyl- und Pentyl-Reste. Alkoxyreste weisen höchstens 5 in gerader oder 3 bis 5 Kohlenstoffatome in verzweigter Kette auf.

In einem Alkoxycarbonyl-Rest mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen kann die Kette gerade oder verzweigt sein.

Unter Halogen ist Fluor, Chlor, Brom und Iod zu verstehen, vorzugsweise aber Chlor und Brom.

(S)₁.

55

60 C-N

"Alkyl Alkyl

"Alkyl

(IV)

in der Alkyl einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und m die Zahl 1 oder 2 bedeutet oder

c) mit einem Pentathio-diperkohlensäurehalogenalkylester, z. B. einem Pentathio-diperkohlensäurebis(trihalogenalkyl)-ester, umsetzt.

Die vorstehend genannten Verfahren werden vorzugsweise in Gegenwart von gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungs- oder Verdünnungsmitteln durchgeführt

Für das erfindungsgemäße Verfahren werden als unter a) genannte Thiokohlensäurederivate entweder Thiophosgen, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels und bei Temperaturen zwischen 0" und 75-C oder N.N-Diäthylthiocarbomoylchlorid bei Temperaturen zwischen 40" und 200° C verwendet

Bei der Einführung der Thiocarbonylgruppe handelt es sich um an sich bekannte Methoden: Reaktionen von Aminen mit Thiophosgen (a) sind in Houben-Weyl, 4. Auflage, Bd. 9, Seite 876 (1955) beschrieben, die Verwendung säurebindender Mittel von O. E. Schultz in

Arch, Pharm. 295,146-151 (1962), die Umsetzung von Aminen mit N.N-Diäthylthio-carbamoylchlorid (a) ist in Journal org. Chem. 30, 2465 (1965), mit Bjs-thiocarbamoylsulfiden (b) von F. H, Marquardt in HeIv. chim. Acta 49,1716 (1966) und die mit Pentathio-diperkohlensäure-bis-(trihalogenalkyl)-estern (c) von R. Gottfried in Angew. Chemie 79,985 (1966) beschrieben worden.

Die Isothiocyano-diphenylamine der Formel I, worin Ri Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Alkoxy bzw. AIkylthio mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, ι ο R₂ für Wasserstoff, Alkyl mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, oder, sofern Ri von Nitro verschieden ist, für Isothiocyano steht und R3 Wasserstoff, Alkoxycarbonyl mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder Alkyl mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen darstellt, jeweils in an sich bekannter Weise, werden ferner erhalten, indem man ein Aminodiphenylamin der Formel II, worin R, Ri und R₃ obige Bedeutungen haben und R2' für Wasserstoff, Alkyl mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen oder, sofern Ri von Nitro verschieden ist, Amino bedeutet, und R Wasserstoff bedeutet, entweder

d) mit Ammonium-thiocyanat in Gegenwart von überschüssigem Chlorwasserstoff in einem gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder Halogenkohlenwasserstoff, umsetzt; oder

e) mit Benzoyl-isothiocyanat in die entsprechenden Thioharnstoffe überführt und diese in Gegenwart eines gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungsmittels, vorzugsweise in einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder Halogenkohlenwasserstoff, oder in Gegenwart von Säuren oder Säureanhydriden thermisch zersetzt, oder

f) mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart einer anorganischen Base oder eines tertiären Amins in ein entsprechendes Dithiocarbaminsäure-Salz überführt und dieses dann dehydrosulfuriert

Für die unter d) und e) genannten Umsetzungen wird vorzugsweise Chlorbenzol als Lösungsmittel verwendet, es kommen aber auch Dichlorbenzol, Toluol, Xylole oder Cumol in Betracht. Die Durchführung des Verfahrens d) erfolgt gemäß dem britischen Patent 10 99 768, indem man die Lösung des Diphenylarnins mit Chlorwasserstoffgas sättigt, anschließend das Ammoniumthiocyanat zusetzt und mehrere Stunden am Rückfluß unter andauerndem Einleiten von Chlorwasserstoff erhitzt Die thermische Zersetzung von Thioharnstoffen e) erfolgt in der von J. N. Baxter et al. in J. Chem. Soc. (1956), Seite 659, ff, beschriebenen Weise. Die Thioharnstoffe werden gemäß Org. Synthesis III, 735 (1955) hergestellt Bei der Herstellung von ^ dithiocarbaminsauren Salzen f) werden als organische Basen beispielsweise die Hydroxide, Oxide und Carbonate von Alkali- und Erdalkalimetallen sowie Ammoniumhydroxid verwendet, als tertiäre Amine beispielsweise Trialkylamine, Pyridinbasen etc. Die Dehydrosulfu- rierung c) kann oxydativ mit Metallsalzen GB-PS 7 93 802, NL-PS 81 326), z, B, mit Blei-, Kupfer-, Zinkoder Eisen-III-salzen, Jod, Alkalimetallhypochloriten oder -chloriten, vorzugsweise denen des Kaliums- und Natriums (FR-PS 13 11855), ferner mit geeigneten Säürehalogeniden, wie Phosgen und Phosphoroxychlorid [D. Martin Pt al, Chem. Ber. 98, 2425-2426 (1985)] sowie mit elementarem Chlor und Ammoniumsuifid (DE-AS 11 92 189) oder Chloramin T(GB-PS 10 24 913) erfolgen.

Die als Ausgangsstoffe dienenden Amino-diphenylamine der Formel II werden erhalten, indem man ein Nitro-diphenylamin der Formel

NO,

(V)

worin R(, R2' und R3 die unter Formel II angegebenen Bedeutungen haben, in an sich bekannter Weise reduziert, beispieslweise nicht nur durch Molekularwasserstoff, sondern auch durch Atomarwasserstoff, der zum Beispiel in einer Lösung oder Suspension des Nitro-diphenylamins entstanden ist Weiter kann die Reduktion mittels Hydrierungskatalysatoren durchgeführt Vv erden, von denen Raney-Nickel und Raney-Kobait bekannte Beispiele sind.

Nitro-diphenylamine der Forme! V sind zum Teil bekannte und zum Teil neue Verbindungen. Soweit sie neu sind, können sie z. B. wie in Houben—Weyl 1 l/I, S. 242 beschrieben oder nach F. Ullmann Ber. 41, 37^4 - 3755 (1908) hergestellt werden.

Die als Ausgangsstoffe dienenden Amine können sowohl in Form der Freien Basen als auch als Additionssalze mit Säuren, insbesondere mit Mineralsäuren, verwendet werden. Als inerte organische Lösungsmittel können im erfindungsgemäßen Verfahren zum Beispiel verwendet werden: aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, aliphatische und aromatische Halogenkohlenwasserstoffe, Äther und ätherartige Verbindungen, Wasser oder Gemische solcher Lösungsmittel mit Wasser.

Die erfindungsgemäßen Isothiocyano-diphenylamine und ihre Salze einschließlich der quaternären Salze besitzen ausgeprägte anthelminthischo Eigenschaften. Die neuen Wirkstoffe sind zur Bekämpfung parasitärer Nemathoden, wie z. B. Ascariden, Trichostrongyliden, Strongyliden, Ancylostomatiden, Cestoden: wie z. B. Taeniiden, Anoplocephaliden, Trematoden: wie z. B. Fascioliden, bei Haus- und Nutztiere«, wie Rindern, Schafen, Ziegen, Pferden, Schweinen, Katzen, Hunden und Geflügel, besonders geeignet Sie können den Tieren sowohl als Einzeldosis, wie auch wiederholt verabreicht werden, wobei die einzelnen Gaben je nach Tierart vorzugsweise zwischen 25 und 1000 mg pro kg Körpergewicht betragen. Durch eine protrahierte Verabreichung erzielt man in manchen Fällen eine bessere Wirkung, oder man kann mit geringeren Gesamtdosen auskommen. Die Wirkstoffe bzw. sie eit'ialtende Gemische können auch dem Futter oder den Tränken zugesetzt werden. Das Fertigfutter enthält die Substanzen der Formel I vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,05 bis 1 Gew.-%.

Die neuen Isothiocyano-diphenylamine und deren fUr den Organismus ungiftige Salze können in Form von Lösungen, En.ulsionen, Suspensionen, Pulvern, Tabletten, Bolussen und Kapseln peroral oder abomasal den Tieren verabreicht werdea

Zur Zubereitung der oben angefühlten Applikationsformen dienen zum Beispiel übliche feste Trägerstoffe, wie Kaolin, Talkum, Benzonit, Kochsalz, Calciumphosphat, Kohlehydrate, Cellulosepulver, Baumwollsaatmehl, Polyäthylenglykole, Gelatine, oder Flüssigkeiten

wie Wasser, gewünschtenfalls unter Zusatz von oberflächenaktiven Stoffen, wie ionischen oder nichtionischen sowie Ölen und anderen für den tierischen Organismus unschädlichen Lösungsmitteln.

Liegen die anthelminthischen Mittel in Form von Futterkonzentraten vor, so dienen als Trägerstoffe zum Beispiel Leistungsfutter, Futtergetreide oder Proteinkonzentrate. Solche Futterkonzentrate können außer den Wirkstoffen noch Zusatzstoffe. Vitamine, Antibiotika, Chemotherapeutika, Bakteriostatika, Fungistatika, Coccidiostatika, Hormonpräparate. Stoffe mit anaboler Wirkung oder andere das Wachstum begünstigende, die Fleischqualität von Schlachttieren beeinflussende oder in anderer Weise für den Organismus nützliche Stoffe enthalten.

Im folgenden werden einige Versuche zur Feststellung der antheminthischen Wirksamkeit der neuen Isothioeyano-diphenylamine der allgemeinen Formel I beschrieben.

Versuchshericht I

Feststellung der anthelminthischen Wirkung an Hühnern, die mit Ascaridia galli infestiert sind

1 - 3 Tage alte Küken wurden künstlich mit Eiern von Ascaridia galli (Spülwürmer) infestiert. Pro Versuch wurden Gruppen zu je 5 Küken eingesetzt. 4 — 5 Wochen nach Infestation wurden den Tieren Wirkstoffe in je einer Gabe pro Tag an 3 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Als Kontrolle dienten infestierte Hühner, die nicht medikiert wurden.

Auswertung

Die pro Versuchsgruppe im Laufe von 5 Tagen nach der ersten Verabreichung der Wirksubstan/ abgestoßene Anzahl Ascaridia galli wurde täglich bestimmt und die bei der Sektion am 5. Versuchstag im Darm noch aufgefundene Anzahl ebenfalls gezählt. Außerdem wurde die Anzahl wurmfreier Hühner bestimmt.

Wirksuhsianz

Tagesdosis mg/ki> Körpergewicht Anzahl \siaridia gal
um 5 Hühnern

während der

Versiichsilaiier

abgestoßen

absolut in ' > der
Anzahl (jesamtanzahl

bei der
Sektion
vorgefunden

Anzahl ^ urni-Ireier Hühner

Allgemeinzustand

4-('hlor-2'-ciirboxy-4'-isothiocyano-diphonyl- 500

3-Methyl-4'-isothiocyano-diphenylaniin

4-Nitro-4'-isothioeyano-diphenylamin

4-Methyl-4'-isothiocyano-diphenylamin

4-tert.Butyl-4'-isothiocyano-diphenyliimin

4-Methvl-3-isolhiocyano-diphenvlaniin

4-C hlor-4'-isothiocy ano-di phenyl am in

3-Isothiocyano-diphenylamin

4-Methoxy-4'-isothiocyano-diphenylamin

4-MethyIthio-4'-isothiocyano-diphenylamin

3.4-Dimethyl-4'-isothiocyano-dipheny1amin

4-Brom-4'-isothioeyano-diphenylamin

3-Nitro-4'-isothiocyano-diphenylamin

3.4'-Diisothiocyano-diphenylamin

3-Methallyloxy-isothiocyanobenzol

(bekannt aus der DE-PS Nr. 8 52 087)

2-(4'-ThiazolyI)-benzimidazol 500

(bekannt aus der US-PS Nr. 30 17 415) 100

MK)	358	100	0
5(Mt	80	100	0
500	72	KX)	0
5(Ki	fi5	100	0
500	199	100	0
500	37	IfHl	0
500	169	100	0
500	86	100	0
750	133	100	0
750	106	100	0
750	164	100	0
600	104	100	0
750	137	100	0
750	171	ILX)	0

gut

gut gut gut gut gut gut gut gut gut gut gut gut gut 4/5 Exitus

gut

Versuchsbericht II

Versuche an durch Hymenolepis nana
befallenen Mäusen

Die Wirkstoffe wurden in Form einer Suspension per Magensonde weißen Mäusen verabreicht die mit Hymenolepis nana infestiert waren. Pro Versuch wurden 5 Tiere verwendet. Jedem Tier wurden die Wirkstoffe während 3 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich verabreicht Die Tiere wurden dann am 8. Tag nach Beginn der Behandlung getötet und seziert

Die Auswertung erfolgte nach Sektion der Versuchstiere durch Auszählung der im Darm befindlichen Bandwürmer. Als Kontrolle dienten unbehandelte. gleichzeitig und gleichartig infizierte Mäuse.

Die Mittel außer 3-Butoxy-isothiocyanobenzoi. wurden von den Mäusen symptomlos vertragen.

Wirkstoff

IO

f.igesdnsis BcfillI der 5 Versuchsmg/kg Kör- liere bei der Sektion pergewichl

Befall der Kontrolliere hei der Sektion

.VMcthyM'-isothiocyano-diphcnylamin 500

4-Nilro-4'-isothioeyano-diphenylamin 750

4-Vlethyl-4'-isothiocyano-diphenylamin 750

4-Chlor-4'-isothiocyano-di phenyl« min 750

4-Methyllhio-3'-isothiocyano-diphenylamin 750

4-N1ethylthio-4'-isothioeyano-cliphenylamin 750

3-( hlnr^'-isothiocvano-cliphenylarnin 500

3-Nitr<>-4'-isoihic>i:yano-diprienylamin 750

3.4'-Uis-isnthioi-yano-diphenylamin 750

4-Athyl-4'-isothiocyano-diphenylamin 250

.V4-l)inieihyl-4'-iM)thiocyano-diphenylamin 750

4-\lethoxy-.V-isothincyano-dinhenylamin 750

.VBiityl-isothiocyanoben/ol 750 (bekannt aus der DFi-PS Nr. 8 52 087)

2-(4'-Thia/olyl)-benzimida/ol 1000 (bekannt aus der US-PS Nr. 30 17 415) 0-0-0-0-0 0-0-1-0-0 0-0-0-0 - 0 0-0-0-0-0 0-0-0-0-0 0-0-0-0-0 - 0 - 0 - 0 - 0 - 0 - 0 - 0 - 0 - 0 - 0 - 0 - 0 - 0 - 0 - 0 - 0 - 0 - 0 - 2 - 1

o-o-o-o-o

8-3-8-22-19

3-3-0-0-1

4-5-1-11-2

22-41-5- 15 -21

28-19-16-11-13

4-6-2-4-7

4-6-2-4-7

14 -3-21 - 9 -

3-5-4-4

3-5-4-4

6 - 12 - 14 - 16-22

2-3-5-6-7

14 18 - 21 - 27 -

5/5 F.xitus

8 - 30 - 8 - 24 -

Versuchsbericht III

Versuche an durch Fasciola hepatica befallenen Ratten

Weiße Laborratten werden mit Leberegeln (Fasciola hepatica) infestiert. Nach Ablauf der Präpatenzzeit wird der Befall der Ratten durch Lebergel mittels 3 voneinander unabhängigen Kotanalysen nachgewiesen.

Pro Versuch werden je 2 — 4 befallene Ratten mildem Wirkstoff, der in Form einer Suspension per Magensonde appliziert wird, an 3 aufeinanderfolgenden Tagen täglich einmal behandelt. In der 3. bis 5. Woche nach Verabreichung des Wirkstoffes wird einmal wöchentlich eine Kotanalyse auf den Gehalt an Leberegeleiern durchgeführt, am Ende der 5. Woche nach Versuchsbeginn werden die Versuchstiere getötet und auf noch vorhandene Leberegel untersucht.

Wirkstoff

Tages- dosis in mg/kg Körper gewicht	Kontrolle auf F.iabgabe 3 mal vor der Medikation	nach der Medikation	Anzahl I.eberegel nach Sektion	Allgemein- zustand
50	positiv	negativ	0-0	gut
200	positiv	negativ	o-o	gut
200 200	positiv positiv	negativ negativ	o-o 0-0	gut gut
100 150	positiv positiv	negativ negativ	0-0- 0-0-	gut gut
75 100 200 200	positiv positiv positiv positiv	negativ negativ negativ negativ	O O O O O O O O	gut gut gut gut
100	positiv	negativ	0-0	2/4 Exitus
200	positiv	negativ	4-8-	gut
-0- -o-
O O O O
-8-
- 1 -0
-0 -0 -2 -0
-6

3-Methyl-4'-isothiocyano-diphenyl-

4-Methoxy-2'-carboxy-5'-isothio-

cyano-diphenylamin

4-Nitro-4'-isothiocyano-diphenylamin 4-Methyl-4'-isothiocyano-diphenyl-

^ChloM'-isothiocyano-diphenylamin 4-Methylthio-4'-isothiocyano-

diphenylamin

4-Isothiocyano-diphenylamin

3-Chlor-4'-isothiocyano-diphenylamin 3-Nitro-4'-isothiocyano-diphenylamin 3.4-DimethyI-4'-isothiocyanodiphenylamin

3-Methallyl-isothiocyanobenzol (bekannt aus der DE-PS Nr. 8 52 087) 2-{4'-Thiazoiyi)-benzirnidazoi (bekannt aus der US-PS Nr. 30 17 415)

Versuchsbericht IV Versuche an durch Mäuseoxyuren befallenen Mäusen

Die Wirkstoffe wurden in Form einer Suspension per Magensonde weißen Mäusen verabreicht, die mit Mäuseoxyuren infestiert waren. Pro Versuch wurden 5 Tiere verwendet. Jedem Tier wurden die Wirkstoffe während 1 bis 3 aufeinanderfolgenden Tagen einmal

täglich verabreicht. Die Tiere wurden dann am 8. Tag nach Beginn der Behandlung getötet und seziert.

Die Auswertung erfolgte nach Sektion der Versuchstiere durch Auszählung der im Darm befindlichen Mäuseoxyuren. Als Kontrolle dienten unbehandelte, gleichartig infizierte Mäuse.

Die Mittel wurden von den Mäusen symptomlos vertragen.

Wirkstoff

3-Methyl-4'-isolhiocyan< >diphenylamin

4-Nilro-4'-isothiocyanodiphcnyliimin
4-Melhyl-4'-isothi()cy;inodiphenylamin

4-tcrl.Bulyl-4'-isothiocyanodiphenylamin

4-Methyl-3-isothiocyanodiphcnylamin

4-Chlor-4'-isothioeyanodiphenylamin

4-Methoxy-4'-isolhiocyanodiphenylamin

4-M ethyl lh io-3'-i sothiocyanodiphenylamin

4-Methylthio-4'-isothiocyanodiphenylamin

3-Chlor-4'-isothiocyanodiphenylamin

3-Nitro-4'-isotniocyanodiphenylamin

3,4'-Diisothiocyano-diphL(iylamin

4-.-\thyl-4'-isothiocyanodiphenylamin

3,4-Dimethyl-4'-isothiocyanodiphenylamin

Tages- Verab- Befall der 5 Versuchsdosi« rei- tiere hei der Sektion

mii/ku chiint^·

Körper- dinier gewicht in

lasen UeIaII der Kontrnlltiere hei der Sektion

(I Anwesenheit ν Jiingl.irsoni (I. \nwesenheit v. Altliirseni

500	3	(I - 0 - 0 - 0 - 0
750	3	0 - 0 - 0 - 0 - ')
750	3	(I - 0 ()-()- 0
750	3	(I - 0 - I) - 0 - 0
750	3	0 - 0 - 0 - 0 - 0
750	3	()-()-()- 0 - 0
750	I	0 - 0 - 0 - 0 - 0
750	3	(I - 0 - 0 - 0 - 0
750	3	0-0-0-0-0
500	3	0-0-0-0-0
750	3	0-0-0-0-0
750	3	0-0-0- 2L-0
250	3	0-0-0-0-0
750	3	0-0-0-0-0

5/LI - 7/1 20/1 - 0/U - X/Ll

¹VLl 25/Ll -0/L - O/L - 4/U

2 - 4 - 0 - 3/L - 12/1.

J - 4 -0 - 3/L - 12/1.

2 - 4 - 0 - 3/L - 12/L

12/Ll - 4/1 - 0- 9 -4/L

4-7-12-10-24

82/1 - 35/1 - 45/1 - 5/1 - 4 - Ll

82/1 - 36/1 - 45/1 - 5/1 - 4/L I

0 - 0/L - 2 - I - 1

3/Ll -3/1-0- 8/1

3/Ll - 2/1 - 0- 8/1

15/L1-2O/L - 28/Ll - 60/L - 40

15/L1 - 20/L - 28/L1 - 60/L - 40

In den Versuchsberichten I bis III werden die Vergleichsdaten einer repräsentativen Auswahl erfindungsgemäßer Isothiocyano-diphenylamine mit jeweils zwei bekannten Anthelmintika wiedergegeben. Die verwandten Vergleichsverbindungen sind aus der DE-PS 8 52 087 bekannte organische Isothiocyanate sowie das aus der US-PS 30 17 415 bekannte 2-(4Thiazolyl)-benzimidazol, das unter der Bezeichnung »Thiabendazol« als ausgezeichnetes Breitbandanthelmintikum weltweite Anerkennung genießt.

Die Vergleichsversuche belegen die durch die vorliegende Erfindung erzielten überraschenden Fortschritte. Insbesondere ist auf Versuchsbericht III. betreffend den Leberegel Fasciola hepatica hinzuweisen, der die überraschende Wirkung der erfindungsgemäSen Verbindungen ganz besonders eindrucksvoll erläutert Zwar wirkt auch das aus der DE-PS bekannte Isothiocyanat in vergleichbaren Dosen zufriedenstellend, seine Toxizität ist jedoch so groß, daß nur 50% der behandelten Tiere die Therapie überleben. Thiabendazol wird zwar gut vertragen, weist aber auch keine oder nur unzureichende Wirkung auf. Noch überzeugender ist die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen im Zwergbandwurmmodell (Hymenolepis nana), Versuchsbericht II, ersichtlich. Dieses Modell erfordert eine höhere Dosierung. Das bekannte Isothiocyanat erweist sich als so toxisch, daß bereits zu Beginn des kurativen Dosisbereichs keines der Versuchstiere die Behandlung überlebt Thiabendazol erweist sich trotz höherer Dosierung, im Vergleich zu den erfindungsgemäßen Verbindungen, auch in diesem Modell als wirkungslos; es zeigt lediglich im Ascaridenincdeü (Versuchsbsrichi I) befriedigende Ergebnisse. Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der

Erfindung. Soweit nichts anderes vermerkt ist, bedeuten teile Gewichtsteile. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

Eine Lösung von 16.1 Teilen 4-Chlor-4'-aniino-diphenylamin in 100 Volumteilen Dioxan wird in eine Emulsion von 9,6 Teilen Thiophosgen in 100 Volumteilen Eiswasser getropft und 14 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert. Mit Wasser gut gewaschen und nach dem Trocknen im Vakuum aus Äther/Petroläther umkristallisien. Man erhält 14 Teile 4-Chlor-4'-isothiocyano-diphenylamin vom Schmelzpunkt 110-112°.

Beispiel 2

Zu einer Emulsion von 12,6 Teilen Thiophosgen in 150 Volumteilen Eiswasser wird eine Lösung von 19,8 Teilen 3-Methyl-4'-amino-diphenylamin in 300 Volumteilen Äther zugetropft. Nach 8stündigem Rühren bei Zimmertemperatur werden die Schichten getrennt, die organische Phase über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert, eingedampft und das verbliebene Öl am Hochvakuum destilliert. Es destillieren 11 Teile 3-Methyl-4'-isothiocyano-diphenylamin vom Siedepunkt 169-173°/0,002 Torr.

Beispiel 3

Zu 32 Teilen 4-Methyl-4'-amino-diphenylamino in 80 Volumteilen absolutem Äther werden bei -10^c zuerst 68 Volumteile absolutes ^Triäthylamin und dann 9.7 Volumteile Schwefelkohlenstoff so zugetropft, daß die Innentemperatur 0^c nicht übersteigt.

Nach 18stündigem Rühren bei Zimmertemperatur werden 15,1 Volumteile Phosphoroxychlorid in 18 Volumteilen absolutem Äther zugetropft. (Innentemperatur 0 bis 10°, Dauer des Zutropfens: 45 Min). Anschließend wird weitere 18 Stunden gerührt, die ätherische Lösung abdekantiert und der Rückstand noch 3mal mit je 100 Volumteilen Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden eingedampft und das verbliebene 4-Methyl-4'-isothiocyano-diphenylamin bei 181 -183°/0,02 Torr destilliert. Schmelzpunkt des destillierten Produktes 64 — 66°.

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 73 Teilen 4-Methylthio-4'-aminodiphenylamin in 300 Volumteilen Chloroform und 63,5 Teilen Natriumbicarbonat in 100 Volumteilen Wasser werden 44 Teile Thiophosgen in 50 Volumteilen Chloroform zugetropft. Nach beendetem Zutropfen wird weitere 6 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, die Schichten getrennt, die Chloroformlösung über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Alkohol gelöst und das 4-Methylthio-4'-isothiocyano-diphenylamin vom

Schmelzpunkt 87-91° durch Wasserzugabe ausgefällt Ausbeute: 65 Teile.

Beispiel 5

Zur gut gerührten Suspension von 39 Teilen 4-Hydroxy-4'-amino-diphenyiamin und 40 Teilen Natriumbicarbonat in 200 Volumteilen Eiswasser werden 24,4 Teile Thiophosgen in 250 Volumteilen Äther zugetropft. Nach beendetem Zutropfen wird 8 Stunden bei Zimmertemperatur nachgerührt, anschließend werden die Schichten getrennt, die organische Phase mit Calciumchlorid getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Toluol umkristallisieri Man erhält 16,8 Teile 4-Hydroxy-4'-isothiocyano-diph.inylamin vom Schmelzpunkt 1I8-I2O"C. Davon werden 12,8 Teile mit 7,5 Teilen Kaliumcarbonat in 40

ι Volumteilen Aceton 30 Minuten am Rückfluß unter Rühren erhitzt, dann werden unter Kühlung 15,2 Teile Allylbromid zugetropft. Nach lSstündiften». Kuchen am Rückfluß wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat vollständig eingedampft und der Rückstand aus

in Äther/Petroläther unter Zusatz von Tierkohle umkristallisiert. Man erhält 11 Teile 4-Allyloxy-4'-isothiocyöno-diphenylamin vom Schmelzpunkt 62 — 64".

Beispiel b

ι , Zu einer Lösung von 4 Teilen Ammoniumrhodanid in 20 Volumteilen Aceton werden 7.4 Teile Benzoylchloria getropft. Die Mischung wird am Rückfluß erhitzt und heiß mit einer Lösung von 11.5 Teilen 4'-Amino-4-iTie· thylthio-diphenylamin in 20 Volumteilen Aceton versetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch unter Rühren in 300 Voiuiiiieiie 'tVaisei gegusscii uiiu mit i50 Vuiutiiieilen 30%iger wäßriger Natriumhydroxid-Lösung versetzt und am Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Gemisch mit Salzsäure unter Eiskühlung neutralisiert, und der ausgefallene Niederschlag wird abge>augt. Der erhaltene l-N-(4'-Methylthiophenyl)-4-amino-phenyl-thioharnstoff wird getrocknet und dann in 100 Volumteilen Chlorbenzol 10 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Äthanol/Wasser umkristallhiert. Das 4'-isothiocyano-4-methylthio-diphenylamin hat den FP. 87-91°. Dei Mischschmelzpunkt mit der nach Beispiel 4 erhaltenen Verbindung zeigt keine Depression.

Beispiel 7

17,7 Teile 4-Nitro-4'-amino-diphenylamin in 200 Volumteilen Eiswasser werden mit 9.7 Teilen Thiophosgen versetzt und 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der entstandene dunkelgelbe

ι Niederschlag wird abfiltriert, im Vakuum bei 70°

getrocknet und ?us Aceton umkristallisiert. Man erhält 11,7 Teile 4-Nitro-4'-isothiocyano-diphenylamin vom Schmelzpunk t 204 - 206⁼.

b) Eine Suspension von 29,9 Teilen 4-Nitro-4'-amino-

4-, diphenylamin und 30,7 Teile Bis-diät'-yl-thiocarb-

amoyldisulfid (Tetraäthylthiuran disultid) in 500 Volumteilen Chlorbenzol wird mit Salzsäuregas bei Zimmertemperatur — unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit — gesättigt, dann 4 Stunden am

3d Rückfluß gerührt, heiß filtriert, die Schichten

getrennt, die organische Phase mit warmen Wasser extrahiert, dann über Calciumchloriu getrocknet, filtriert und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Aceton/Toluol unter Zusatz von Tierkohle umkristallisiert wobei 10 Teile 4-Nitro-4'-isothiocyanodiphenyIamin vom

Schmelzpunkt 202-205° erhalten werden. Der Mischschmelzpunkt mit einer Probe der nach a) erhaltenen Substanz zeigt keine Depression.

c) 11,45 Teile 4-Nitro-4'-amino-diphenyIamin und 7,95 Teile Ν,Ν-DiäthyI-thiocarbamoylchlorid werden mit 150 Volumen teilen Chlorbenzol 6,5 Stunden am Rückfluß gekocht Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der kristalline Rückstand zwischen Essigester/Wasser verteilt die Schichten getrennt, der organische Auszug über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft Der verbliebene kristalline Rückstand wird nach Bei-

15 16

spiel 6b) aus Aceton/Toluol umkristallisiert, wobei abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene

man 5,1 Teile 4-Nitro-4'-isothiocyano-diphenyl- eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus

amin vom identischen Schmelz- und Mischschmelz- Aceton/Toluol umkristallisiert. Man erhält das

punkt erhält 4-N!tro-4'-isothiocyano-diphenylamin mit Fp,

d) Eine Lösung von 11,5 Teilen 4-Nitro-4'-amino-di- 5 204—206°, Mischschmelzpunkt mit der nach a)

phenylamin in 100 Volumteilen Chlorbenzol (was- erhaltenen Substanz zeigt keine Depression, serfrei) wird mit trockenem Chlorwasserstoffgas

gesättigt, anschließend mit 5 Teilen Ammonium- Entsprechend den vorstehenden Beispielen sind rhodanid versetzt und 6 Stunden unter andauern- ferner folgende Isothiocyano-diphenylamine der Fordern Einleiten von Chlorwasserstoffgas am Rück- io mel I hergestellt worden: fluß erhitzt Die ungelösten Anteile werden

Verbindungen Siedepunkte

Schmelzpunkte in ^:C

3-Chlor^t'-isothiocyano-diphenylamin 86°

4-MethyI-3-isothiocyano-diphenylamin 161-163°

4-tert.Butyl-4'-isothiocyano-diphenylamin 80-82°

2-Nitro-4'-isothiocyano-diphenylamin 158-159°

S-Nitro-l'-isothiocyano-diphenylainin 117°

4-Nitro-3'-isothiocyano-diphenyIamin 140-142°

4-Methyl-4'-nitro-3'-isothiocyano-diphenylamin 168-170°

4-Methylthio-3'-isothiocyano-diphenylamin Kp. 180-185/0,005 Torr

4-Chlor-2'-carboxy-4'-isothiocyano-diphenyIamin 220-222°

4-Methoxy-2'-carboxy-3'-isothiocyano-diphenylamin 198-203°

4-Methoxy-2'-carboxy-4'-isothiocyano-diphenylamin 183-185°

3,4-Dimethyl-4'-isothiocyano-diphenylamin 92-93°

3-lsothiocyano-diphenylamin 218/0,1 Torr

4-Isothiocyano-diphenylamin 73-74°

4-Methoxy-4'-isothiocyano-diphenylamin 55-57°

4-Methoxy-2'-carboxy-5'-isothiocyano-diphenylamin 198-203°

4-Brom-4'-isothiocyano-diphenylamin 111-114°

4-Methylthio-3'-isothiocyano-diphenylamin 18O-185°/O,OO5 Torr

3-Methoxy-4'-isothiocyano-diphenylamin 63-65°

4-Methoxy-3'-isothiocyano-diphenylamin 59-61°

4-Äthyl-4'-isothiocyano-diphenylamin 0,1 Torr

Beispiel 8 Beispiel 9

Zur Herstellung von einem dispergierbaren Pulver Durch Vermischen von

werden zum Beispiel «~ ., . _v,- ..·,· ...

so 2 Teilen 4-Nιtro-4'-lS0th1ocyano-dlphenylam!n,

a) 50 Teile 4-NitΓo-4'-isothiocyano-diphenylam!n, 2 Teilen eines Polyäthylenoxypropylenglykols mil

Teil eines Polyäthylenoxypropylenglykols mit einem Mol.-Gew. von ca. 3000, und

einem Mol.-Gew. von ca. 2000, 96 Teilen Glykolmonoäthyläther Teile des Ammoniumsalzes eines sulfonierten

Naphthalinsulfonsäure-Phenol-Formal- 55 wird ein Emulsionskonzentrat erhalten, das mit Wassei

dehyd-Kondensates, zu Emulsionen jeder gewünschten Konzentrator

Teile Kaolin; verdünnt und zum Beispiel als Trank an Haus- unc

b) 50 Teile 4-Chlor-4'-isothiocyano-diphenylamin, Nutztiere verabreicht werden kann.

Teil eines Polyäthylenoxypropylenglykols mit

einem Mol-Gew. von ca. 8000, ι,ο _ . . .

0,5Teile Natriun>Ligninsulfonat, Beispiel io

48,5 Teile Natrium-Aluminium-Silikat Zur Herstellung einer Phase werden zum Beispiel

verwendet. Die angegebenen Wirkstoffe werden mit 40 Teile 4-Methyl-4'-isothiocyano-diphenylamin,

den Trägerstoffen und Verteilungsmitteln vermischt 65 2,5 Teile Natrium-Ligninsulfonat,

und fein vermählen. Das erhaltene Pulver kann mit 0,3 Teile Natriumbenzoat,

flüssigen oder breiigen Futtermitteln vermischt und an 10 Teile Glycerin,

Haus- und Nutziiere verabreicht werden. 47,2 Teile destilliertes Wasser

Yl

verwendet Der Wirkstoff und die Verteilungsmittel 25 Teile werden innig vermischt und die erhaltene Paste kann 20 Teile mit flüssigen oder breiigen Futtermitteln vermischt und an Haus- und Nutztiere verabreicht werden.

Beispiel 11

Zur Herstellung von Futterzusatz-Preßlingen werden zum Beispiel

35 Teile 4-Nitro-4'-isothiocyano-diphenylamin, ι ο

15 Teile Melasse,
5 Teile Süßholzpulver,

Trockengrünmehl
gemahlene Kleie

verwendet Der Wirkstoff und die Verteilungsmittel werden vermischt und in einer Futtermittelpresse zu Preßlingen geformt Das erhaltene Futterzusatzkonzentrat wird mit dem Futter vermischt und an Haus- und Nutztiere verabreicht

Die in den Beispielen 8 bis 11 verwendeten Wirkstoffe können durch andere in den Beispielen 1 bis 7 und in der darauffolgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen der Formel I ersetzt werden.

Claims (1)

1. Patentansprüche; 1. Isothiocyano-diphenylamine der Formel

   NCS

   IO

   worin Ri Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Alkoxy bzw. Alkylthio mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, R₂ für Wasserstoff, Alkyl mit höchsten 5 Kohlenstoffatomen oder Isothiocyano steht und R₃ Wasserstoff, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder Alkyl mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und R Wasserstoff darstellt, mit den Bedingungen, daß ein Isothiocyanorest nicht die ortho-Stellung zu Carboxy oder zur NR-Brücke einnimmt, und daß in den Benzolkernen A und B beide para-Stellungen zur NR-Brücke nur dann von Isothiocyanogruppen eingenommen werden, wenn Ri und/oder R₃ von Wasserstoff «erschieden ist

   Z ^Nitro^'-isothiocyano-diphenylamin.

   3. a-Nitro^'isothiocyano-diphenylamin.

   ^^MethyW-isothiocyano-diphenylamia

   5. Verfahren zur Herstellung von Isothiocyano-diphenylaminen der Formel

   NCS

   NH,

   (Π)

   15

   20

   25

   30

   35

   worin Ri Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Alkoxy bzw. Alkylthio mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, R₂ für Wasserstoff, Alkyl mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen oder Isothiocyano steht und R₃ Wasserstoff, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder Alkyl mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und R Wasserstoff darstellt, mit den Bedingungen, daß ein Isothiocyanorest nicht die ortho-Stellung zu Carboxy oder zur NR-Brücke einnimmt, und daß in den Benzolkernen A und B beide para-Steliungen zur NR-Brücke nur dann von Isothiocyanogruppen eingenommen werden, wenn Ri und/oder R₃ von Wasserstoff verschieden sind, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amino-diphenylamin der Formel

   45

   50

   55

   worin R, Ri und R₃ die obigen Bedeutungen haben und R'j für Wasserstoff, Alkyl mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen oder Amino steht mit den Bedingungen, daß eine Aminogruppe nicht die ortho-Stellung zu Carboxy oder zur NR-Brücke einnimmt, und daß in den Benzolringen A und B beide para-Stellungen zur NR-Brücke nur dann von Aminogruppen eingenommen werden können, wenn Ri und/oder. R₃ von Wasserstoff verschieden sind, jeweils in an sich bekannter Weise entweder

   a) mit einem Thiokohlensäure-Derivat der Formel Hal—C-Y (ΠΙ)

   in der Hai Chlor oder Brom, und Y Chlor, Brom oder eine Dialkylaminogruppe bedeutet, oder mit einem Sulfid der Formel

   Il

   C-N

   Alkyl

   Il

   Alkyl Alkyl

   Alkyl

   in der Alkyl einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und m die Zahl 1 oder 2 Bedeutet, oder

   mit einem Pentathio-diperkohlensäurehalogenalkylester umsetzt.

   6. Verfahren zur Herstellung von Isothiocyanodiphenylaminen der Formel

   NCS

   worin Ri Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Alkoxy bzw. Alkylthio mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, R₂ für Wasserstoff, Alkyl mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen oder, sofern Ri von Nitro verschieden ist, für Isothiocyano steht und R₃ Wasserstoff, Alkoxycarbonyl mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder Alkyl mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen darstellt und R Wasserstoff bedeutet, mit der Bedingung, daß in den Benzolkernen A und B beide para-Stellungen zur NR-Brücke nur dann von Isothiocyanogruppen eingenommen werden, wenn Ri und/oder R₃ von Wasserstoff verschieden ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amino-diphenylamin der Formel

   NH₂

   (TD

   worin R₁ Ri und R₃ obige Bedeutungen haben und R'2 Wasserstoff, Alkyl mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen oder, sofern Ri von Nitro verschieden ist, Amino bedeutet, jeweils in an sich bekannter Weise entweder

   d) mit Ammoniumthiocyanat in Gegenwart von überschüssigem Chlorwasserstoff in einem

   gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungsmittel umsetzt, oder

   e) mit Benzoylisothiocyanat in die entsprechenden Thioharnstoffe überführt und diese in Gegenwart eines gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungsmittels oder in Gegenwart von Säuren oder Säureanhydriden thermisch zersetzt, oder

   f) mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart einer anorganischen Base oder eines tertiären Amins in ein entsprechendes Dithiocarbaminsäure-SaIz überführt und dieses dehydrosulfuriert