DE2631524A1

DE2631524A1 - Anthelminthische praeparate

Info

Publication number: DE2631524A1
Application number: DE19762631524
Authority: DE
Inventors: Werner Dr Loewe; Heini Paul Dr Striebel
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1975-07-18
Filing date: 1976-07-14
Publication date: 1977-02-03
Also published as: HK16882A; OA05390A; IL50056A0; DE2631524C2; KE3202A; EG12274A; JPS5212932A; PH12135A; AU1596176A; CY1143A; ZA764226B; FR2317920B1; IL50056A; FR2317920A1; GB1541710A; JPS6053007B2; PT65373A; AU508845B2; NL7607939A; ES449910A1

Description

CIBA-GEIGY AG, CH-40Ü2 Base! ^ ALJ^ C"*'"" vJLe'J I

4-9991/+_ Deutschland

Anthelminthische Präparate

Die vorliegende Erfindung betrifft anthelminthische Präparate, enthaltend das 4-(4-Nitroanilino)-phenylisothiocyanat.

Es ist bekannt, dass das 4-(4-Nitroanilino)-phenylisothiocyanat anthelminthisch wirksam ist,vgl. beispielsweise die amerikanische Patentschrift 3,755,40ό und entsprechende Patentschriften anderer Länder. Als mit der genannten Substanz bekämpfbare Wurmklassen werden Nematoden, u.a. Strongylidae und Ancylostomatxdae, weiter Cestoden und Trematoden, wie Fasciolidae, genannt. In Testbeispielen sind u.a. die Resultate von positiven Versuchen an mit Hymenolepie nana (Zwergbandwurm) infizierten Mäusen sowie an mit Fasciola hepatica (Leberegel) infizierten Ratten angegeben, d.h. auch positive Resultate betreffend die Bekämpfung von Helminthen, die neben veterinärmedizinischer auch humanmedizinische Bedeutung besitzen«

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Es wurde nun gefunden, dass insbesondere bei der Bekämpfung humanmedizinisch wichtiger Helminthen im Darmtrakt, wie Hakenwürmer (insbesondere Ancylostoma, Necator),und vor allem in der Blutbahn, wie Schistosoma (insbesondere S. haematobium, So mansoniund S. japonicum) durch 4-(4-(Nitroanilino)-phenylisothiocyanat eine mit üblichem Mahlen nicht erreichbare Feinheit des 4-(4-Nitroanilino)-phenylisothiocyanat (Smp. 204 - 206°) für eine starke und zuverlässige anthe1mintische Wirkung von grosser Bedeutung ist und eine überraschend starke Herabsetzung der für die Therapie nötigen Wirkstoffmenge ermöglicht. Entsprechend diesen Befunden betrifft die vorliegende Erfindung antheIminthische PrSparate für die orale oder rektale Verabreichung an Warmblüter, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer anthe1minthisch wirksamen Menge von 4-(4-Nitroanilino)-phenylisothiocyanat in fester Form mit einem Medianwert der Partikelgrösse von höchstens 20 pn. vorzugsweise höchstens 10 pm und vor allem höchstens 5 um, zusammen mit pharmazeutischen Trägerstoffen. Der Wirkstoff kann in festen Applikationsformen, wie Tabletten, Dragees, Kapseln oder Pulvern, beispielsweise als Mischung mit anderen Feststoffen und in flüssigen oder halbfesten Applikationsformen als Suspension, die ihrerseits auch emulgiert sein kann, vorliegen. Von besonderer Bedeutung sind Applikationsformeji, die aus den weiten unten näher beschriebenen Suspensionen des Wirkstoffes in Triglyceriden oder Mischungen des Wirkstoffes mit Stärken

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bestehen oder solche Suspensionen ba,v7. Mischungen enthalten.

Die erfindungsgenicTss erforderliche Partikelgrb'sse kann mit Hilfe von an sich bekannten Mahlverfahren erreicht werden; die vorliegende Erfindung ist keinesfalls auf die Verwendung einer bestimmten, nachstehend als Beispiel genannten Mühlenart oder gar auf die Verwendung eines bestimmten Fabrikates beschränkt_o Eine mittlere Partikelgrösse um ca. 20 pm ist z,B. durch Mahlen des kristallisierten Wirkstoffes in verschiedenartigen bekannten Mühlen,beispielsweise in Stiftmühlen j erhältlich. Mittlere Partikelgrösse zwischen 20 und 10 pm und gegebenenfalls bis hinunter auf 5 pm können beispielsweise durch Mahlen in Strahlmühlen, insbesondere in Gegenstrahlmühlen erhalten werden» Lediglich als Beispiele solcher Kühlen seien diejenigen der Firrp^ -' George W.Helme Co., Brost-jet Mill Division, Helmetta, New Jersey 08828, USA, vgl. hierzu U,S.Patentschriften 2.704.635 und 3.229.918 sowie die Zeitschrift Chemieanlagen 4· Verfahren 1970, Heft 7, Seiten 50-54, genannte Noch kleinere Partikelgrössen können durch Nassmahlen mit Rührkugelmühlen, beispielsweise in Wasser, ferner in Paraffinöl oder in Triglyceriden von höheren Fettsäuren und. vor allem in Triglyceriden von mittleren gesättigten Fettsäuren erreicht werden. Als Beispiele für solche Mühlen seien die Dyno ^-Mühlen, geschützte Markenbezeichnung der Firma W.A. Bachofen, CH-4005 Basel, vgl. Chemische Rundschau 28^ (1975), Nr. 10,. Seiten 3-7, Experientia Tl_ (1971) Nr₀ 9, Seiten 1103-1104 , Biotechnology and Bioengineering 15_ (1973), 125-142 und 16_ (1974), 623-634, sowie schweizerische Patentschrift Nr. 550.024 genannt.

Die überraschende Wirkungssteigerung durch die erfindungsgeniä'f.se Verringerung der Partikelgrösse und' gegebenenfalls weitere erfindungsgeinä'sse Massnahmen geht beispielsweise aus den nachstehend in den Tabellen I und II zusammengestellten Resultaten von Tierversuchen hervor. In Tabelle I sind die an durch Schistosoma mansoni infizierten Mäusen und an durch Schistosoma haematobium infizierten Hamstern bestimmten ED_rQ und ED_QC, bei einmaliger oraler Verabreichung von mehreren Applikationsforraen, die sich durch Partikelgrösse und teilweise durch den Trägerstoff voneinander unterscheiden, angegeben.

Tabelle I

Versuch Nr.	Parasit	Wirt	Applikations- form	Median der Partikel grösse in pm	2	^ED50 mg /kg	ED₉₉ mg/kg
].	S.mansoni	Maus	V7ässrige Suspension	50	50	200	300x5*'
2	S οmansoni	Maus	wässrige Suspension	23,2	23,2	90	160
3	S.mansoni	Maus	\7ässrige Suspension	10	2	20	80
4	S οmansoni	Maus	Suspension in Triglycerid*	9	25
5	S.haematobium	Hamster	wässrige Suspension	110	nicht bestimmt
G	S « haematobium	Hamster	wässrige Suspension	43	90
7	S.haematobium	Hamster	Suspension in Triglycerid*	20	. 20

*) 20%-Ige Wirkstoff-Suspension in synthetischem Trlglyceridgemisch

von gesättigten Fettsäuren Cg bis C^ ⁼ Miglyol® der Dynamit Nobel A.G«

'■"*) P.-L;::iolun;· an 5 nufco'riar.dc-Yi

fCOPY ORIQiNALIMSPECTED

Aufgrund der in der Tabelle I angegebenen ED₁₅₀ und ^ gegen Schistosoma mansoni an der Maus ergibt die Verringerung der Partikelgrösse von 23,2 pm auf IO pm eine Verminderung der wirkungsäquivalenten Dosen auf ca. 2/9 bis 1/2, und die Verringerung von 23,2 pm auf 2 pm zusammen mit der Verabreichung als 20 %-ige Suspension in Triclyceriden mittlerer Fettsäuren sogar eine Verminderung auf 1/10 bis 1/6. Auch gegen Schistosoma haematobium ergab die Verringerung der Partikelgrösse von 23,2 pra auf 2 um eine sehr deutliche Verminderung der wirkungsäquivalenten Dosen.

In Tabelle II sind die Resultate von Versuchen an einem lit Schistosoma mansoni infizierten Primaten, der grünen Meer- :atze (Cercopithecus Aethiops) zusammengestellt. 15 Meer- :atzen wurden gleichzeitig durch subkutane Injektion in der lackengegend mit je 600 Zerkarien von Schistosoma mansoni .nfiziert. Die Versuchstiere wurden in 5 Gruppen zu e drei unterteilt, von denen eine als Kontrollgruppe diente. )ie andern 4 Gruppen wurden für die Prüfung von zwei Versuchs > r'äparatenin je zwei Dosierungen verwendet. Als VersuchprM-)arate diente 4-(4-Nitroanilino)-phenylisocyanat mit einem ■ledianwert der Partikelgrösse von 4,23 um das einerseits 2U Tabletten analog Beispiel 2 verarbeitet, -und anderseits Ln der im Beispiel 4 beschriebenen Weise mit der 9-fachen, ■lenge MaissL'ärke gemischt worden war. Die Tabletten wurden iirekt per os verabreicht, die Mischung mit Maisstärke ils Suspension in der 9-fachen Menge Wasser, das 0,1 %

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TWEEN 80 (Polyoxyaiihylensorbitanmonooleat, geschützte Markenbezeichnung, ICI United States Inc., Wilmington DE 19897). Die Verabreichung der Versuchspräparate erfolgte 53 Tage nach der Infektion mit den Zerkarien. Nach weiteren 30 Tagen wurden die Versuchstiere getötet und die Gesamtzahl der im Pfortadersystem befindlichen männlichen und weiblichen Schistosomen festgestellt.

Aus den in Tabelle II zusammengestellten Autopsiebefunden der mit den beiden Versuchspräpsraten behandelten Tiere und der Kontrolltiere ist die Wirksamkeit der erfindungsgemäss hergestellten Tabletten, vor allem gegenüber den für den weiteren Verlauf der Infektion allein wichtigen weiblichen Schistosomen, und die im Vergleich zur Wirkung der Tabletten noch bedeutend gesteigerte Wirkung der erfindungsgemäss mit Maisstärke hergestellten Mischungen ersichtlich.

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Tabelle II

Präpa rat	Tier No.	Wirkstoff dosis in	Autopsiebefund Anzahl Schistoso men	weibl.	Total	i Reduktion in 7_O gegenüber Kontrolle	-	39 7o 46 % ■ 42 7₀	-	60 T₀ 73 7o 66 %	-i	31 7o 91 7o 62 %
Tablet te	791 792	mg/kg per OS	männl.	33 19	94 48	der der bzw. männl. weibl. aller Parasiten
	793	40 40	61 29	21	60	0 25 % 0
	794	40	39	32 '	94
	796	80	62	7	13
	799	80	6	13	16
Misch	797	80	3	22	48
ung mit Mais stärke	798 800	20	26	1 3	3 20
	801	20 20	2 17	1	35
	804	40	34	0	16
	805	40	16	8	37
	790	40	29	33	68
	795		35	32	68
	803	Kontrolle	36	32	75
	43

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Der Wirkstoff von definitionsgemässer PartikeIgrösse kann mit pharmazeutischen Trägerstoffen in an sich bekannter Weise, z.B» mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Suspendier- und Verkapselungsmethoden zu üblichen Applikationsformsn für die orale oder rektale Anwendung verarbeitet werdenc So kann man anthelminthische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff von definitionsgemässer Partikel·- grbssc mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw,Granulat,wenn erwünscht und/oder gegebenenfalls nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragee-Kernen verarbeitet.

Geeignete Trägerstoffe für feste Applikationsformen sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, ZoBc Tricalcimnphosphat oder Calciumhydrogenphosphat,

ferner Bindemittel, wie Stärkekleister unter Verwendung z.B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Me thy!cellulose, Hydroxypropyl-methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, Ester von Polyacrylaten oder Polymethacrylaten und mit teilweise freien funktioneilen Gruppen, und/oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obengenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalgiriat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, z.B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium-

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oder Calciunistearat, Gemische von Mono -₃ Di- und Trie stern von Palmitin- und Stearinsaure mit Glycerin und/oder Polyäthylenglykol. Dragee-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistenten Ueberzügen versehen, wobei man u.a_c konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglykol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in wässrigen oder geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischc-m oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Ueberzügen, Lösungen von Estern von Polyacrylaten oder Polymethacrylate!! mit teilweise freien funktionellen Gruppen, oder von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylme thylcellulo sephthalat mit oder ohiie geeignete "Weichmacher, wie Phthalsäureester oder Triacetin, verwendete Den Tabletten oder Dragee-Ueberzügen können Farbstoffe oder Pigmente, 2.B_e zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosierungen, beigefügt werden.

Weitere oral anwendbare anthelminthische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine,sowie harte oder weiche,geschlossene Kapseln aus Gelatine und gegebenenfalls einem Weichmacher, wie Gly cerin oder Sorbitol.Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats,z,B. dm Gemisch mit Füllstoffen,wie Maisstärke, gegebenenfalls granulierte Weizenstärke, Bindemitteln oder Gleitmitteln, wie Talk, Magnesiumstearat oder kolloidale Kieselsäure und gebenenenfalls von Stabilisatoren, entha3.t;.an_s In ge-

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IG -

schlossenen Kapseln ist der Wirkstoff in Form ei.nes Pulvers oder Granulats, oder vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie Paraffinöl, flüssigen Polyäthylenglykolen, oder vorzugsweise Triglyceriden von Fettsäuren höherer oder insbesondere mittlerer Kettenlänge suspendiert,wobei zur Stabilisierung der Suspensionen z.B. Glycerinroonostearat zugefügt sein kann.

Weitere oral anwendbare anthelminthische Präparate sind z.B. in üblicher Weise bereitete wässerige Suspensionen, die den Wirkstoff in suspendierter Form und in einer Konzentration eine geeignete Einseidosis ergibt, enthalten. Die wässrigen Suspensionen enthalten entweder höchstens geringe Mengen von Stabilisatoren und/oder Aromastoffen, z.B, Süsstoffe wie Saccharin-Natrium, oder enthalten als Sirupe eine gewisse Menge an Zucker und/oder Sorbit oder ähnliche Stoffe» Ferner kommen z«B» auch pulverförmige Konzentrate oder konzentrierte Suspensionen zur Bereitung von Shakes in Betrachte Solche Konzentrate können auch in Einzeldosismengen abgepackt se in α

Als rektal anwendbare anthelminthische Präparate kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen,. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceridgemische,

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Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykolc oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine»Rektalkapseln verwendet werden, die aus einer Kombination des Wirkstoffes mit einer Gründmasse bestehen; als Grundmassenstoffe kommen z.B. flüssige-Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.

Von besonderer Bedeutung sind unter den obengenannten APPlikationsformen die jenigen, Vielehe den Wirkstoff als Suspension in einem öligen Trägerstoff, insbesondere in Triglyceriden von Fettsäuren, vor allem mittleren gesättigten Fettsäuren, sowie eine geringe Menge eines Suspensionsstabilisators wie G^cerinmonostearat enthalten. Lediglich als Beispiele von entsprechenden Triglyceriden des Handels seien Miglyol 812 und Miglyol 810, geschützte Bezeichnungen der Dynamit Nobel A.G. für Triglyceridgemische von gesättigten Fettsäuren Cg - C₁₂ bzw. Cg - C-,_o> sowie Myritol 318 und Syndermin GTC, geschützte Bezeichnungen für Octans äui-e-De c an säure-Triglyceride der De hy dag- Produkte -Reihe der Firma Henkel u. Co., G«,m.b.H. ,genannt. Die genannten Triglyceride eignen sich sehr gut als MahlflUssigkeiten bei der Nassmahlung und erleichtern zugleich auch die Resorption des Wirkstoffes im Darm.Aufgrund der letzteren Eigenschaft werden die genannten Trigljrceride besonders vorteilhaft für die Herstellung von Applikatioiisformen für die Bekämpfung von Helminthen,

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die sich in der Blutbahn aufhalten, wie Schistosoüia, verwendet. Für die Mahlung eignen sich Suspensionen mit einem Wirkstoffgehalt von ca« 10 bis 30 %, vorzugsweise um 20 % ara bestelle Gegebenenfalls kann eine für bestimmte Applikation:-formen gewünschte niedrigere Wirkstoffkonzentration durch nachträglichen Zusatz der genannten oder anderer natürlicher oder S3⁷nthetischer Triglyceride erhalten werden«,

Ebenfalls von besonderer Bedeutung sind Applikatio.nsforrnen, welche den feingemahlenen Wirkstoff, vorzugsweise mit einem Medianwert der Partikelgrösse von 5 um oder weniger, in Mischung mit einer Stärke, insbesondere mit Maisstärke oder Weizenstärke, ferner z.B. auch Kartoffeloder Reisstärke, enthalten. Solche Mischungen enthalten

vorzugsweise einen Wirkstoffanteil von 5 bis 20 %, insbesondere um 10 "L. Sie werden vorzugsweise durch kurzes Mischen in einem hochtourigen Mischer mit propellerartigen, scharfkantigem Rührwerk, ζ.B. mit einer Mischdauer zwischen 3 und 10 Minuten und bei grösseren Ansätzen nötigenfalls unter Kühlen, hergestellt. Bei diesem Mischverfahren werden die Partikel des Wirkstoffes unter teilweise noch weitergehender Zerkleinerung gleichcüissig auf die Stärkepartikel aufgelagert. Die Mischungen des Wirkstoffes mit Stärken, insbesondere die auf vorstehend beschriebene Weise erhaltenen Mischungen zeichnen sich, wie u.a. aus den weiter vorn beschriebenen Versuchen an der grünen Meerkatze hervorgeht, durch eine besonders hohe. Wirksamkeit

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aus, die Überdies bei den einzelnen Wirtstieren geringeren individuellen Schwankungen unterworfen ist. Die genannten Mischungen können mit den üblichen, z.B. den weiter oben genannten, Hilfstoffen zu festen Doseneinheitsformen verarbeitet werden, d.h. beispielsweise zu Tabletten oder Dragees verpresst oder in Kapseln abgefüllt werden. Sie können aber auch direkt oder nach Zusatz von Hilfstoffen, z.B. pharmazeutisch annehmbaren Netz- und Verteilungsmitteln, wie z.B. Estern von PolyoxyMthylensorbitanen mit höheren Fettsäuren oder Natrium-laurylsulfat, und/oder Aromastoffen, als Konzentrate zur Bereitung von wässrigen Suspensionen, z.B. mit ca. 5- bis 20-facher Menge Wasser, verwendet werden. Anstatt die Wirkstoff-Stä'rkemischung mit einem oberflächenaktiven Stoff oder anderen Hilfstoffen zu kombinieren,kann man diese Stoffe auch dem zur Bereitung der Suspension verwendeten Wasser beifügen. Die aus den Wirkstcff-Stärkemischungeii und gegebenenfalls Hilfstoffen bestehenden Konzentrate zur Bereitung von Suspensionen können, nötigenfalls luft- und feuchtigkeitsdicht, in Einζeldosismengen verpackt sein.

Erfindungsgeiaässe an the 1min this ehe Präparate enthalten den Wirkstoff in einer für die Verabreichung der untenstehenden Dosen an Warmblüter geeigneten Konzentration, die je nach Applikationsform zwischen ca_o 5 % und 95 X, vorzugsweise zwischen ca. 10 % und 90 % liegt« Bei

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Suspensionen ist die Konzentration meist nicht höher als 30 X, vorzugsweise ca. 20 %, und anderseits ist sie bei Tabletten, Dragees und Kapseln mit pulverförmiger)! Wirkstoff vorzugsweise nicht niedriger als ca. 40 %, um eine mühelose Einnahme der benötigten Wirkstoffdosen zu gewährleisten. Tabletten, Dragees und Kapseln mit pulverförmiger! Wirkstoff enthalten 100 bis 1000 mg, vorzugsweise 200-500 mg Wirkstoff, und mit Suspensionen gefüllte Kapseln beispielsweise 50-300 mg, vorzugsweise 100-200 mg Wirkstoff.

Die Behandlung von durch parasitäre Helminthen infizierten Warmblütern mit den erfindungsgemässen Präparaten ei'folg'c durch vorzugsweise einmalige orale oder rektale Verabreichung einer solchen Menge, die eine zur praktisch vollständigen Befreiung des Warmblüters von den parasitären Helminthen ausreichende, d.h. kurative Dosis des 4-(4-Nitroanilino)-phenylisothiocyanat enthält. Gegebenenfalls kann die kurative Dosis auch in mehrere Teildosen, die einige Stunden nacheinander, aber am gleichen Tag verabreicht v/erden, unterteilt sein. Die zu verabreichende Dosis des Wirkstoffes 4-(4-Nitroanilino) -phenylisothiocyanat richtet sich sowohl nach Spezies ' und Allgemeinzustand des zu behandelnden Warmblüters als auch nach Gattung und Spezies der zu bekämpfenden Helminthen mit ihrer spezifischen Lebens- und Fortpflanzungsweise und liegt vorzugsweise zwischen ca. 5 und 80 mg/Leg, insbesondere ca. 5 bis 30 mg/kg. Sie beträgt beispielsweise für einen grösseren

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Warmblüter von ca. 50-70 kg Körpergewicht 250 bis 2100 mg.

Das 4- (4-l!itroanilino) -phenylisothiocyanat zeigt, bei sehr guter Verträglichkeit, z.B. in Versuchstieren, v?ic Hai·;:- Kante, Goldhainster, Mongolian Jird, (Meriünes unguiculatus)_} Hüne¹· ^ Affe, oder Huhn, Wirkungen gegen Nematoden, wie Aseariden, z.B. Ascaridia galli, Trichostrongyliden, z.B. Nippostrongylus brasiliensis oder Nematospiroides dubius, AncylosLoniatiden, z.B. Necator americanus und Anc)'lostoma ceylanicum, und Strongy-3. id cn, gegen Cestoden, wie Hyinenolepis nana, Anoplocephalidcn und Taeniiden, und insbesondere gegen Tromatöden, wie Fascioliden, z.B. Fasciola hepatica, und in erster Linie Schistosomen, z.B.. SchistosoiTin mansoni, Schistosorr-a japonicurn und Scbistosoma hcmatoblum, ferner auch gegen die Erreger der Filariose, z.B. pipetaloneraa witei und Litomosoides carinii. Die erfindungsgeraässen anthelminthischen Präparate können deshalb zur Behandlung von Warmblutern bei Infektionen mit parasitären Helminthen, wie den obengenannten, insbesondere zur Behandlung von Warmblütern, die von Schistnsorniasis, HakenwUi. -me r- Infekt ionen oder Filariose befallen sind, verwendet werden.

Die nachfolgenden Beispiele sollen zur näheren. Erläuterung der Erfindung dienen, jedoch diese in keiner Weise beschränken.

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Beispiel 1

200 g 4-(4-N/ltroam\l ino)-phenyl isothiocyanat von einer mittleren Partikelgrösse von ca. 50 um oder weniger vermischt man nut 800 rnl eines Gemisches von Triglyceriden gesättigter Fettsäuren der Kettonlängc Cp - C-, ,-, und mahlt die Sus-

Cr)

pension in einer DYKO ^y-^~MUhIe , bis der Medianwert der Partikelgrösse des Wirkstoffes 1-3 pm betragt. Zur Stabilisierung der Suspension, werden 5 g Glycerinmonostcarat zugesetzt und das Volumen mit dem verwendeten Triglycerid auf lOOO in! ergänzt. Die erhaltene Suspension kann in Mengen von je 0j50 ml oder 0,75 ml entsprechend je 100 mg bzw. 150 mg Wirkstoff in Gelatinekapseln abgefüllt wei'den oder mach Zusatz von Aromati ca _s in. Mengen von z.B. 2,5 oder 5,0 ml entsprechend 500 mg bzw. 1000 mg Wirkstoff oder zur individuellen Dosierung auch tropf enx-reise verabreicht werden.

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Beispiel 2

Zur Herstellung von lO'OOO Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt: von je 500 mg werden 5,0 kg 4- (4-Nitroanilino)--phenyl:i..so~ thlocyanat mit verkleisterter Weizenstärke, die durch Verkleistern von 0,55 kg Weizenstärke mit etwa 1,3 kg cntmineralisiertem Wasser erhalten wurde , und mit weiteren 0,5 kg entmineralisiertern Wasser gleichmässig befeuchtet, zu einer schwach plastischen Masse geknetet und durch ein Sieb von ca. 3 miu Maschenweite getrieben. Das Granulat wird anschliessend getrocknet und erneut durch ein Sieb, geschlagen. Dem trockenen und auf eine einheitliche Korngrösse gebrachten Granulat werden 50 g Magnesiumstearat, 30 g Talk und 270 g Maisstärke, 30 g kolloidales Siliciumdioxid, 900 g eines Gemisches von mikrokristalliner Cellulose und Carboxymethylcellulose, z.B. Avicel^"' der FMC Corp., American Viscose Division, und 100 g Natriumlaurylsulfat zugemischt. Das erhaltene Gemisch wird zu Tabletten verpresst.

Als 4-(4-Nitroanilino)-phenylisothiocyanat verwendet man gemahlene Substanz mit einem Medianwert der Partikelgrösse von höchstens 20 um, insbesondere höchstens 5 um, wie z.B. 4,23.11m.

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Beispiel 3

Zur Herstellung von 10,0 Liter einer 10%-igen wässrigen Suspension suspendiert man 1,0 kg in einer Gegenstrahlinühle gemahlenes 4-(4-Nitroanilino)-phenylisothiocyariat rait einem Medianwert der Partikelgrösse von ca. 10 u-.a in einer Lösung von 300 g Natrium-Carboxymethylcellulose, 20 g Natrium-Lsurylsulfat, 60 g Gemisch der Natriumsalze von p~ Hydroxybenzole saure-metbyl.ester und -propylester in 5₅O kg enttiü.·- neralisierteru Wasser und ergänzt auf das gewünschte Volumen von 10,0 Liter, Der wässrigen Suspension, können auch Saccharin-Natritim, Zucker und/oder Sorbit sowie übliche Aroma stoffe beigefügt sein. Die Suspension kann nach Art eines Sirups mit einem Messgefäss oder Teelöffel oder zur individuellen Dosierung auch tropfenweise abgemessen werden.

Man kann auch den in einer Gegenstrahlmühle gemahlenen Wirkstoff oder einen anders vorgemahlenen Wirkstoff zusammen mit 5,0 kg entmineralisiertem Wasser, das 30 g Natriumlaurylsulfat enthält, in einer Rührkuge !mühle, z.B. in einer Dynov-*· Mühle auf einen Medianwert der Partikelgrösse von ca. 5 um weitermahlen, anschliessend die weiteren, obengenannten Substanzen beifügen und die Suspension mit Wasser auf 10,0 Liter ergänzen.

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Beispiel 4

5,0 g 4-(4-Nitroanilino)-phenylisothiocyanat rait einem Medianwert der' Partikelgrüsse von 4,23 um werden mit 45,0 g Maisstärke unter -normalen Raumkonditionen während 5 Minuten physikalisch gemischt. Als Mischapparatur dient ein hochtouriger Mischer mit propellerartigem, scharfkantigem
Rührwerk und einer Drehzahl von mindestens 15,000 pro
Minute. Man erhält so eine homogene Mischung mit. den oben beschriebenen Eigenschaften.

Die erhaltene Pulver-Mischung kann .als solche oder in Kapseln abgefüllt oder in wässrigem Medium suspendiert ,individuell dosiert .peroral vcx-abreicht werden.

η η η η η r, / -j 0 5 7

Claims

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263Ί524

Patentansprüche

(ΐ) Anthelrninthische Präparate für die orale oder rektale Verabreichung an Warmblüter, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer anthe1minthisch wirksamen Menge von 4-(4-Nitroanilino) ■ phenylisothiocyanat in fester Form, mit einem Medianwert der Partikelgrö'sse von höchstens 20 μπι zusammen mit pharmazeutischen Trägerstoffen.
2. An the lmint.hi.se he Präparate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das feste 4-(4-Nitroanilino)-phenylisothiocyanat einen Medianwert der Partikelgrösse von höchstens 10 μπι aufweist.
3. Anthelminthische Präparate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das feste 4-(4-Nitroanilino)-phenylisothiocyanat einen Medianwert der Partikelgrösse von höchstens 5 pm aufweist.
4. Anthelminthische Präparate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie' das feste 4-(4-Nitroanilino)-phenylisothiocyanat als Mischung mit anderen Feststoffen enthalten.

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5. Anthelminthische Präparate nach Anspruch 4,dadurch gekennzeichnet, dass sie das feste 4-(4-Nitroanilino)-phenylisothiocyanat als Mischung mit einer Stärke enthalten.
6. Anthelminthisehe Präparate nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie das feste 4-(4-Nitroanilino)~· phenylisothiocyanat als Mischung mit einer Stärke im Verhältnis von 1 zu 4 bis 1 zu 20 enthalten.
7. Anthelminthische Präparate nach einem der Ansprüche

5 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie das faste 4-(4~Nitroanilino)-phenylisothiocyanat als Mischung mit Maisstärke enthalten.
8. Anthelminthische Präparate nach einem der Ansprüche

5, 6 und 7, dadurch gekennezeich.net, dass sie das feste 4™ (4-Nitroanilino) -phenyliGothiocyanat als Mischung mit einer Stärke, welche durch Mischen in einem hochtourigen Mischer mit propellerartigem, scharfkantigem Rührwerk erhalten wurde, enthalten,
9. Anthelminthische Präparate nach einem der Ansprüche 5, 6, 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie das feste 4-(4~Nitroanilino)-phenylisothiocyanat als Mischung mit einer Stärke, welche Mischung in Wasser suspendiert ist, enthalten.

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10. Anthelminthische Präparate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie das feste 4-(4~Nitroanilino)-phenylisothiocyanat als Suspension enthalten.
11 . Anthelminthische Präparate nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie das feste 4-(4-Nitroanilino)-phenyIisοthiocyanat als Suspension in Wasser enthalten.
12. Anthelminthische Präparate nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie das feste 4-(4-Nitroanilino)-phenylisothiocyanat als Suspension in Triglyceriden von höheren Fettsäuren enthalten.
13. Anthelminthische Präparate nach Anspruch ]O, dadurch gekennzeichnet, dass sie das feste 4-(4-Nitroanilino)-phenylisothiocyanat als Suspension in Triglyceriden von mittleren, gesättigten Fettsäuren enthalten.
14. Anthelminthische Präparate nach Anspruch 13 dadurch gekennzeichnet, dass sie festes 4-(4-Nitroanilino)-

phenylisothiocyanat mit einem Medianwert der Partikelgrösse von höchstens 5 um als Suspension in Triglyceriden von mittleren gesättigten Fettsäuren enthalten.

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.15. An.thelmin-tlii.sche Präparate nach einem-der Ansprüche

12, 13 und 14, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 4-(4~Nitro· :anillno)-phenylisothioeyanat von 10-30 %*

16, Anthelminthische Präparate nach einem der Ansprltche

■ , i, ■ «

12, 13 txnd 14, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 4-(4-*Kitro· anllino)-phenylisothiocyanat von ca. 20 %..

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