DE2920254A1

DE2920254A1 - Pharmazeutische dosierungskomponente mit gesteuerter freisetzung und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2920254A1
Application number: DE19792920254
Authority: DE
Inventors: Phillip Merrill John
Original assignee: Sterling Drug Inc
Current assignee: STWB Inc
Priority date: 1978-05-18
Filing date: 1979-05-18
Publication date: 1979-11-22
Also published as: AU525125B2; LU81293A1; CA1123737A; FR2425853A1; NL7903725A; CH640133A5; JPS54160712A; US4153677A; IT1114247B; GB2020973A; IT7922743A0; AU4695879A; GB2020973B; SE7904353L; NZ190394A; DK203879A; BE876306A

Description

292025A

Case 6315-A
12/10-nc

STERLING DRUG INC., NEW YORK, V.St.A.

Pharmazeutische Dosierungskomponente mit gesteuerter Freisetzung und Verfahren zu deren Herstellung

B_e_s_c_h_r_e_i_b_u_n_g

Die Erfindung betrifft eine neue pharmazeutische Dosierungskomponente, die eine gesteuerte Freisetzungsgeschwindigkeit eines
Bronchodilatatormittels vom Typ ß-adrenerger Agonisten ermöglicht.

Die Technik der Mikroeinkapselung pharmazeutischer Substanzen ist allgemein bekannt /Phares und Sperandio, J. Pharm. Sei. 53, 515-518 (1964) und Luzzi, J. Pharm. Sei. 59, 1367-1376 (1970)7.

Die Mikroeinkapselung einer Anzahl von Pharmazeutika mit Äthylcellulose durch organische Phasenabs cheictung wurde ebenfalls beschrieben in den US-PSen 3 155 590, 3 341 416, 3 576 759,
3 488 418 und 3 524 910.

Bronchodilatatormittel des Typs ß-adrenerger Agonisten bilden eine bekannte Klasse pharmazeutischer Verbindungen (AMA Drug Evaluation, 3. Edition, Publishing Sciences Group Inc., Littleton, Mass., 1977, Seiten 631 - 636 und W.C. Cutting, Cutting's Handbook of Pharmaco-

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logy, 5.EdItXOn₇ Meridan Corp., New Yor, 1972, Seiten 424 -425). Diese Verbindungen beeinflussen im allgemeinen die adrenergen Rezeptoren sowohl der Lungen (ß-2) als auch des Herzens (ß-1), wodurch eine bronchiale Relaxation (Bronchodilatation) begleitet von einer cardialen Stimulierung (Tachycardie) bewirkt wird. Veröffentlichungen zeigen, daß große Anstrengungen unternommen wurden, die ß-1 und ß-2-Wirkungen von ß-adrenergen Mitteln zu trennen, was nur mit teilweisem Erfolg gelang, und es wird daher weiterhin untersucht, wie die cardialen Effekte von den bronchialen Effekten getrennt werden können.

Es wurde nunmehr gefunden, daß Bronchodilatatormittel des Typs ß-adrenerger Agonisten bei Mikroeinkapselung in einen geeigneten Polymerfilm wirksam sind für die Erzeugung einer Bronchodilatation von verlängerter Dauer, wobei die durch derartige Bronchodilatatormittel gewöhnlich bewirkte Tachycardie in einem überraschenden Ausmaß verringert wird.

Dementsprechend betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Dosierungskomponente mit gesteuerter Freisetzung, die eine Mikrokapsel enthält, bestehend aus einem Film eines hydrophoben, polymeren Materials, die einen Kern einkapselt, der ein Bronchodilatatormittel des Typs ß-adrenerger Agonisten im Gemisch mit einem pharmazeutisch brauchbaren Exzipienten enthält.

Die Erfindung umfaßt auch die vorstehenden Bestandteile in einer pharmazeutischen Formulierung in Dosiseinheitsform.

Die Erfindung kann auf jeden Bronchodilatator der bekannten Klasse von Bronchodilatatoren des Typs ß-adrenerger Agonisten angewendet werden, die vorwiegend auf die ß-adrenergen Rezeptoren der Lungen (ß-2) und in geringerem Ausmaß auf die ß-adrenergen Rezeptoren des Herzens (ß-1) wirken. Unter den vorstehenden seien beispielsweise genannt 3,4-Dihydroxy- *i.-/*(methylamino)-methyl/-benzolmethanol, o6-fi- (Methylamino) -athylj-benzolmethanol, U - (1 -Aminoäthyl) benzolmethanol/ öl -(1-Aminopropyl)-3,4-dihydroxy-benzolmethanol, 3 ,4-Dihydroxy-ei~/(isopropylamino) -methyl^-benzolmethanol, 3,5-

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Dihydroxy-oi -/"(isopropylamino) -methyl^-benzolmethanol, 3,4-Dihy- droxy-oir</ff2- (3,4-Methylendioxyphenyl) -1 -methylathylZ-amino j· methyl ^.-benzolmethanol, ^-/"(tert-Butylamino) -methy],7-3 ,4-dihydroxy-benzolmethanol, oi-/(tert-Butylamino) -methyl7-3,5-dihydroxybenzolmethanol, 3 ,4-Dihydroxy-o£-/^r1 -isopropylamino) -propy]J^Denzolmethanol, 4-Hydroxy-3- (hydroxymethyl) - ^-/tert-butylamino) -methyl7" benzolmethanol, 4-Hydroxy- ot-/"(isopropylamino) -methyJ^-S- (methansulfonamidoj-benzolmethanol, 3,5-Dihydroxy- oi - ^//2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylä thy !/-amino > -methyl^ -benzolmethanol/ 3,4-Dihydroxy- e/.- (2-piperidinylmethyl) -benzolmethanol, 2-Chlor- «d-/"(isopropylamino) -methyl^-benzolmethanol, 2-Hydroxy- oL-f(methylamino) -methy^Z-benzolmethanol, 4-Hydroxy- oL -/'(isopropylamino) methy!/-benzolmethanol, 4-(p-Chlorphenyl)-4-hydroxy-2-methylpyrrolidin, 8-Hydroxy-5-/"1-hydroxy-2- (isopropylamino) -äthyl7~ chinolin, οι -/"(tert-Butylairu.no) -methy!/-4-hydroxy-3- (methylsulfonylmethyl)-benzolmethanol und die pharmazeutisch brauchbaren Säureadditionssalze davon. Bevorzugte Bronchodilatatormittel sind solche der Formel I oder II

Y-O-CH₂

II

wobei in jeder der vorstehenden Formeln

R Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen bedeutet;

R¹ Wasserstoff oder Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet; Y eine Acylgruppe ist, bei der es sich um Alkanoyl mit 1 - 22

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Kohlenstoffatomen, Alkenoyl mit einer oder zwei Doppelbindungen und 4-22 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl-C H₂-CO- mit insgesamt 4-10 Kohlenstoffatomen, von denen 3-7 Ring-Kohlenstoffatome im Cycloalkyl sind und worin η 0, 1 oder 2 bedeutet, 1- oder 2-Adamantancarbonyl, Phenoxyacetyl, Naphthalincarbonyl, Pyridincarbonyl oder Z-C H₂ -CO-, worin η 0, 1 oder 2 bedeutet und Z Phenyl oder Phenyl, substitutiert durch 1-3 Glieder der Gruppe von Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Trifluormethyl, Dialkylamino mit 2 -8 Kohlenstoffatomen und Alkanoylamino mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, handelt und

1 2

Y und Y , die gleich oder verschieden sein können. Wasserstoff

oder eine der Acylgruppen,die für Y definiert wurden, bedeuten; oder ein Säureadditionssalz davon.

Diese Verbindungen werden in der US-PS 3 904 671 beschrieben. Unter den vorstehend genannten stellt eine besonders bevorzugte Spezies das 3 ,4-Bis- (p-toluyloxy) -o£-/"(tert-butylamino) -methyl/-benzolmethanol dar, das den U.S.A.N.-Ga ttungsnamen Bitolterol aufweist /B. F. Tullar, H. Minatoya und R. R. Lorenz, J. Med. Chem. 19, 834 (1976)/.

Die Bronchodilatatormittel können nach jeglicher bekannten Methode zur Mikroeinkapselung von Arzneimitteln mikroeingekapselt werden, wie durch Sprühen, Beschichten oder Rollen bzw. Walzen, wie von Luzzi /J. Pharm. Sei, 59, 1367 - 1376 (197O)/ und Sliwka /Angew. Chem. Internat, edit. 14, 539 - 550 (1975)/ beschrieben. Beispielsweise wird das Bronchodilatatormittel entweder allein oder im Gemisch mit üblichen Exzipienten durch Sprühen beschichtet mit einem Film aus hydrophobem, polymeren! Material, wie von Caldwell und Rosen, J. Pharm. Sei. 53, 1387 - 1391 (1964) beschrieben. Alternativ und bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Mikrokapseln hergestellt durch überziehen des Bronchodilatatormittels mit einem hydro'phoben, polymeren Material, unter Anwendung der Technik, die als organische Phasenabscheidung bekannt ist, wie sie im wesentlichen in der US-PS 3 341 416 für die Mikroeinkapselung

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von Aspirinteilchen beschrieben wird. Bei dieser Technik werden Kerne, die das Bronchodilatatormittel enthalten, in einer Lösung eines filmbildenden, hydrophoben Polymeren in einem geeigneten Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur suspendiert. Beim Abkühlen scheidet sich das Polymere aus der Lösung ab und setzt sich als Film auf den Kernen fest.

Unter den hydrophoben Polymeren, die als Kapselwandungsmaterialien verwendet werden können, befinden sich natürliche, halogenierte und synthetische Kautschuks, Cellulosederivate, wie Äthylcellulose, Cellulosenitrat, Benzylcellulose, Celluloseacetat und Celluloseacetat-butyrat; Polymere vom Styroltyp, wie Polystyrol und Polystyrol-Maleinsäure; Polyalkylene wie Polyäthylen, Polypropylen und Polybutylen; Polyvinylderivate, wie Polyvinylacetat, Polyvinylchlorid und Polyvinylalkohol; und Polyacrylderivate, wie Polyacrylsäure, Polyacrylnitril, Polymethacrylat und PoIybutylacrylat.

Beispiele für Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind Äthylmethylketon, Isobutylmethy!keton, Aceton Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Äthylacetat, Butylacetat, Cyclohexanon, Cyclohexan Äthylendichlorid, Toluol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und dgl.

Eine besondere Kombination von Kernmaterial, hydrophobem, polymerem Mikrokapsel-Wandungsmaterial und Lösungsmittel muß gewählt werden, so daß

a) das hydrophobe polymere Material in dem Lösungsmittel bei Raumtemperatur unlöslich ist, jedoch bei Temperaturanstieg eine erhöhte Löslichkeit aufweist, so daß das Polymere, das sich bei erhöhter Temperatur in Lösung befindet, aus der Lösung abscheidet und auf dem Kernmaterial ablagert, wenn die Temperatur verringert wird, und

b) das Kernmaterial unverändert und in dem Lösungsmittel unlöslich bleibt, innerhalb des verwendeten Temperaturbereichs.

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Die mikroeinzukapselnden Kerne können hergestellt werden nach jeglicher bekannten Verfahrensweise. So kann das Bronchodilatatormittel auf eine geeignete Teilchengröße zerkleinert und direkt mikroeingekapselt werden. Alternativ kann der Bronchodilatator auf Teilchen eines geeigneten Exzipientenmaterials beschichtet werden, wie ungleiche (non-pareil) Körner bzw. Impflinge von Saccharose, durch Besprühen der letzteren mit einer Lösung des Bronchodilatatormittels. Die überzogenen Körner bzw. Impflinge werden anschließend mikroeingekapselt. Vorzugsweise jedoch werden die Kerne hergestellt durch Vermischen des Bronchodilatatormittels und üblicher pharmazeutischer Exzipienten, die als Verdünnungsmittel, Bindemittel und Gleitmittel fungieren, mit Wasser, unter Bildung einer feuchten Masse, die anschließend extrudiert bzw. stranggepreßt wird und in Kügelchen umgewandelt wird, die zur Mikroeinkapselung geeignet sind, wie von Conine und Hadley, Drug Cosmet. Ind. .106, 38 (1970) beschrieben.

Verschiedene Verdünnungsmittel, die verwendbar sind, umfassen Lactose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Dextrine, mikrokristalline Cellulose, Calciumsulfat, zweibasisches Calciumphosphat, gebranntes (fumed) Siliciumdioxid, Talk und dgl. Bindemittel umfassen Stärke, Methylcellulose, Gelatine, Akaziengummi, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Hydroxypropylmethyl-cellulose, prägelatinisierte Stärken und dgl. Zusätzliche inerte Bestandteile wie Gleitmittel, beispielsweise Mineralöl oder Silicone, wie Dimethylpolysiloxan, können der Kernformulierung gegebenenfalls zugesetzt werden.

So werden gemäß einer bevorzugten Ausführungsform etwa 3-80 Gew.-%, vorzugsweise etwa 5-15 Gew.-% eines Bronchodilatatormittels , vorzugsweise mit der vorstehenden Formel I oder II, wobei 3,4-Bis- (p-toluyloxy) - c6-/"(t-butylamino) -methylZ-benzolmethanol-methansulfonat besonders bevorzugt ist, etwa 5-25 Gew.-%, vorzugsweise 10 - 20 Gew.-% mikrokristalline Cellulose, etwa 25 - 75 Gew.-%, vorzugsweise etwa 45 - 60 Gew.-% Lactose und etwa 10 - 25 Gew.-%j vorzugsweise etwa 15-20 Gew.-% Stärke auf eine geeignete Teilchengröße gesiebt, vorzugsweise auf nicht größer als

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etwa 0,59 mm (30 mesh) und anschließend sorgfältig vermischt. Das resultierende Gemisch wird anschließend mit etwa 2 bis 5 Gew.-%, vorzugsweise etwa 3 Gew.-% Stärke als eine wässrige Paste" von 10 - 25 Gew.-%, vorzugsweise etwa 15 Gew.-% und ausreichend zusätzliches Wasser granuliert/ um eine sorgfältig befeuchtete Masse zu ergeben. Die Menge des erforderlichen zusätzlichen Wassers liegt bei etwa 15-30 Gew.-%₇ gewöhnlich etwa 20 - 25 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der übrigen Bestandteile der Formulierung. Das feuchte Granulat wird durch ein Sieb extrudiert, unter Bildung von zylindrischen Strängen von etwa 0,8 1,0 mm Durchmesser. Das Extrudat wird anschließend sphäronisiert, d. h. in Kügelchen umgewandelt, durch Rollen der zylindrischen Segmente in einer Sphäronisierungs-Vorrichtung (Modell Q-400, Handelsprodukt der Elanco Product= C<->. , Indianapolis, Tr)*., unter der Handelsbezeichnung Marumerizer), wobei man mit 450 - 550 UpM arbeitet, unterBildung von feuchten sphäronisierten bzw. kugelförmigen Kernen, die bei etwa 25 - 50 C getrocknet werden, bis der Feuchtigkeitsgehalt nicht über etwa 2 %, bestimmt durch ein Feuchtigkeitsgleichgewicht, beträgt. Die getrockneten Kerne werden anschließend klassifiziert zur Entfernung jeglicher Teilchen, die kleiner als etwa 420 m-vo. bzw. Mikron (40 mesh) oder größer als etwa 1190 Xtm bzw. Mikron (16 mesh) sind. Man erhält so Ausbeuten von etwa 90 - 95 %.

Zwar wird vorzugsweise Stärke als ein Bindemittel bei der vorstehenden Arbeitsweise verwendet, jedoch ist ersichtlich, daß in Formulierungen, in denen das Gemisch von Bronchodilatator und Verdünnungsmittel allein ausreichend kohäsiv ist, kein Bindemittel benötigt wird. Beispielsweise wird durch die Verwendung von Saccharose als ein Verdünnungsmittel kein Bindemittel notwendig, da die Kombination von Saccharose und Wasser einen Sirup bildet, der als ein Bindemittel in der Formulierung wirkt und eine kohäsive/ extrudierbare Masse ergibt.

Es ist wichtig, daß in der vorstehend erwähnten bevorzugten Ausführüngsform die Kernformulierung mindestens etwa 10 Gew.-% mikrokristalline Cellulose enthält, von der man annimmt, daß sie im

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wesentlichen als ein Konditioniermittel fungiert^ das die Umwandlung der extrudierten, zylindrischen Stäbe in eine im wesentlichen sphärische Konformation begünstigt. Zwar ist es nicht notwendig, jedoch ist es vorteilhaft, daß die Kerne sphärisch sind, da diese Form leicht zu handhaben und zu klassifizieren ist und im wesentlichen gleichmäßig in dem Mikroeinkapselungsverfahren überzogen wird.

Die Mikroeinkapselung der vorstehend beschriebenen Kerne durch Phasenabscheidung führt man wie folgt durch: etwa 0,2 - 1 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,4 - 0,8 Gew.-% Äthylcellulose und etwa 0,2 2 Gew.-%, vorzugsweise etwa 1,2 - 1,7 Gew.-% Polyäthylen werden in etwa 75 - 85 Gew.-% Cyclohexan gelöst. Die hergestellten Kerne, etwa 10 - 25 Gew.-%, vorzugsweise 12 - 23 Gew.-%, werden eingebracht und durch rasches Rühren suspendiert. Die Temperatur wird auf die Rückflußtemperatur des Lösungsmittels angehoben und während 5 Minuten gehalten. Das Gemisch wird anschließend unter fortgesetztem Rühren auf etwa 40⁰C gerührt. Das Lösungsmittel wird abdekantiert, und die verbleibenden Mikrokapseln werden mit frischem Cyclohexan gewaschen und getrocknet.

Bei der vorstehend beschriebenen Verfahrensweise wird Polyäthylen als ein die Phasenabscheidung induzierendes Mittel verwendet. Seine Anwesenheit verringert die Löslichkeit von Äthylcellulose und bewirkt deren Abscheidung aus der Lösung bei einer leicht höheren Temperatur, wo sie bessere Fließeigenschaften und eine geringere Viskosität aufweist. Zwar ist die Anwendung von Polyäthylen vorteilhaft, jedoch ist sie nicht wesentlich für die Durchführbarkeit des Mikroeinkapselungs-Verfahrens.

Die resultierenden Mikrokapseln sind im allgemeinen sphärisch bzw. kugelförmig mit einem mittleren Volumen-Oberflächen-Durchmesser von etwa 700 - 900 um (Mikron) und weisen eine glänzende Oberfläche auf, die frei von groben Unregelmäßigkeiten ist. Die Äthylcellulose bildet etwa 1-5 Gew.-% der Mikrokapseln und liegt im Bereich einer Dicke von etwa 5 - 11 αλιά (Mikron).

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Der Äthylcellulosegehalt der Mikrokapseln hängt von dem Verhältnis von Kernmaterial zur bei dem Mikroeinkapselungs-Verfahren verwendeten Äthylcellulose ab. Beispielsweise ergab e'in Verhältnis von Kernmaterial zur Äthylcellulose von 30 : 1 Mikrokapseln mit einem Filmgehalt von 3,2 Gew.-%, wohingegen die Verringerung des Verhältnisses auf 25 : 1 zu Mikrokapseln mit einem Filmgehalt von 4,0 Gew.-% führte.

Es versteht sich, daß die Geschwindigkeit,mit der der Bronchodilatator aus der Mikrokapsel freigesetzt wird, direkt vom Äthylcellulosefilmgehalt abhängt. So erwies sich die Auflösungs-Halbwertszeit oder t_5o% (die Zeit, die zur Freisetzung von 50 % des Arzneimittelgehalts in O, 1 η-Chlorwasserstoffsäure benötigt wird, bestimmt nach dem Standard U.S.P. XIX Rotating Basket Dissolution Assay) als im Bereich von etwa 40 Minuten für Mikrokapseln mit einem Äthylcellulosegehalt von 2,6 Gew.-% bis etwa 175 Minuten für Mikrokapseln mit 5,0 Gew.-% Äthylcellulosefilm.

Es sei festgestellt, daß die Freisetzungsgeschwindigkeit des Bronchodilatators auch proportional zur Dicke des Äthylcellulosefilms ist. Für einen vorgegebenen Filmgehalt ist die Filmdicke umgekehrt proportional zur Oberfläche oder wirksamen Oberfläche des Kernmaterials. Die Oberfläche kann gesteuert werden entweder durch Variieren der Teilchengröße des Kernmaterials oder alternativ durch Variier en der Konzentration des Kernmaterials in dem Mikroeinkapselungssystem. Beispielsweise wurden zwei Proben von sphäronisierten Kernen der gleichen durchschnittlichen Teilchengröße mikroeingekapselt, wie vorstehend beschrieben, unter Anwendung der gleichen Verhältnisse von Kernmaterial zu Filmmaterial (30:1). Bei einer Herstellung jedoch betrug das Kern-zuLösungsmittel-Verhältnis 0,15:1, wohingegen bei der anderen das Verhältnis 0,30:1 betrug. Es bestand eigentlich kein Unterschied imÄiiylßelluloeegehalt der beiden Produkte (3,2 bzw. 3,1 Gew.-%) , jedoch betrugen die mittleren Volumen-Oberflächen-Durchmesser, bestimmt durch mikroskopische Teilchengrößenanalyse 861 bzw. 1020 yttm (Mikron), mit entsprechend berechneten Filmdicken von 5,6 bzw. 6,4yHin (Mikron) und die Auflösungs-Halbwerts-Zeiten (t_5Q%)

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betrugen 65 bzw. 75 Minuten. Der größere mittlere Volumen-Oberflächen-Durchmesser der in dem konzentrierteren System herge-* stellten Mikrokapseln lag voraussichtlich aufgrund eines größeren Agglomerationsgrads in dem letzteren vor, mit einer daraus resultieren Abnahme der Gesamtoberfläche/ was zur Abscheidung eines dickeren Film auf dem konzentrierteren Kernmaterial führte.

Zur Anwendung als Bronchodilatatormittel können die Mikrokapseln mit pharmazeutisch brauchbaren Exzipienten formuliert werden, wie sie üblicherweise für die orale oder parenterale Verabreichung derartiger Mittel verwendet werden. Gewöhnlich werden sie mit üblichen festen oder flüssigen Verdünnungsmitteln und Trägern in Kapseln, Sirups, Emulsionen, Suspensionen und dgl. kombiniert. Es ist selbstverständlich ersichtlich, daß die Verdünnungsmittel und Träger mit der Gesamtheit der Äthylcellulose-Mikrokapselwandung verträglich sein muß. Die Formulierungen können beispielsweise enthalten Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, bzv/. Talkum, Gelatine, Calciumcarbonat, Gummis und dgl. Vorzugsweise werden gewöhnlich diese Formulierungen oral als Kapseln verabreicht. Die individuelle Dosiseinheit kann je nach Wunsch variiert werden. Für die allgemeine Anwendung arbeitet man vorzugsweise in eine Kapsel eine ausreichende Menge von Mikrokapseln ein, um etwa 1-25 mg, vorzugsweise etwa 8-16 mg, des Bronchodilatatormittels bereitzustellen, z. B. etwa 4 - 16 mg 3,4-Bis-(p-toluyloxy)-0£-2?tert-butylamino)-methyl7-benzolmethanol oder ein pharmazeutisch brauchbares Säureadditionssalz davon, von dem Bronchodilatatormittel.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

Herstellung aktiver Kerne

A) 150 g (5 Gew.-%) 3,4-Bis- (p-toluyloxy) - <*■- ,f (tert-bu ty I amino )-methylZ-benzolmethanol-methansulfonat (Bitolterol), 1710 g

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(57 Gew.-%) ÜSP Lactose, 570 g (19 Gew.-%) USP mikrokristalline* Cellulose (Handelsname Avicel PH 101 der American Division.of FMC Corp., Newark, Del) und 480 g (16 Gew.-%) USP Stärke wurden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,59 mm (30 mesh) geführt und anschließend sorgfältig vermischt.. Die resultierende Mischung wurde mit 90 g (3 Gew.-%) USP-Stärke als 15 % (Gew./Gew.) wässrige Paste und 700 ml Wasser zur Bildung einer sorgfältig feuchten Masse granuliert. Dieses Material wurde durch ein 1,0 mm -Sieb extrudiert und das Extrudat wurde in einem Marumerizer unter Arbeiten bei 500 + 50 UpM sphäronisiert bzw. zu Kügelchen verarbeitet. Die feuchten sphäronisierten Kerne wurden bei 50⁰C getrocknet und anschließend gesiebt zur Entfernung von Teilchen, die größer waren als 2,00 mm (10 mesh). Von dem verbleibenden Material wiesen 89,5 % Teilchengrößen von größer als 0,42 mm und kleiner als 1,19 mm (größer als 40 mesh und kleiner als 16 mesh) auf.

Herstellung der Mikrokapseln

B) Zu einer heißen gerührten Lösung, die 9,5 g USP Äthylcellulose (50 - 100 mPa.s bzw. cP) und 28,6gPolyäthylen (Handelsprodukt mit der Bezeichnung Epolene Wax C-10 der Eastman Chemical Products, Inc., Kingsport, Tenn) in 2000 ml Cy.clohexan wurden 332 g der sphäronisierten Kerne des vorstehenden Teils A gefügt. Das Gemisch wurde auf Rückflußtemperatur (76°C) erwärmt und anschließend unter Rühren auf 30⁰C abkühlen gelassen. Nach dem Dekantieren der überstehenden Flüssigkeit wurde der Rückstand mit drei 500 ml-Anteilen kaltem Cyclohexan gewaschen, durch Filtrieren gewonnen und an der Luft getrocknet unter Bildung von 340 g Mikrokapseln.

Die Analyse des Gehalts auf 3,4-Bis-(p-toluyloxy)-^-/"(tert-butylamino)-methylZ-benzolmethanol wurde spektrophotometrisch durchgeführt. Eine Probe von Mikrokapseln wurde gebrochen, gewogen, und das Arzneimittel wurde daraus mit 0,1 η-Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die Arzneimittelkonzentration wurde anschließend in

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einer Probe de*s Extrakts bestimmt/ durch Messung 'des Extinktionskoeffizienten der Ultraviolett-Absorptionsbande bei 247 nm und erwies sich als 4,8 Gew."-%-.

Die in der Mikrokapsel vorhandene Äthylcellulose wurde durch eine Gewxchtsrückstandsmethode bestimmt. Etwa 5 g der Mikrokapseln wurden fein pulverisiert, gewogen, und die Äthylcellulose wurde daraus durch O,5stündiges Schütteln mit 100 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde filtriert, und ein aliquoter Teil von 50 ml des Filtrats wurde zur Trockne und auf konstantes Gewicht in einem Ofen bei 105°C verdampft. Ein weiterer aliquoter Teil von 3 ml des Filtrats wurde auf 3,4-Bis- (p-toluyloxy-) - ö6-/"(tertbutylamino)-methyl/-benzolmethanol untersucht, um auf das in dem Celluloserückstand vorhandene extrahierte Arzneimittel zu korrigieren. Der Äthylcellulosegehalt der Mikrokapseln erwies sich als · 2,6 Gew.-%.

Die Freisetzungsgeschwindigkeit der Mikrokapseln wurde bestimmt unter Anwendung der modifizierten Methode'USP XIX Rotating Basket, beschrieben in "The United States Pharmacopeia", 19th rev. Mack Publishing Co., Easton Pa, 1975, Seite 651. Eine Menge von Kernen, die 15 mg 3,4-Bis- (p-toluyloxy) - ^-/"(tert-butylamino) -methyl/-benzolmethanol-methansulfonat enthielt, wurde., in den Korb der Vorrichtung eingesetzt, der in 250 ml 0,1 η-Chlorwasserstoffsäure bei 37 C eingetaucht und mit einer Geschwindigkeit von 100 UpM rotiert wurde. Aliquote Teile von 5 ml wurden alle 15 Minuten während der ersten Stunde, alle 30 Minuten während der zweiten Stunde und anschließend während jeder Stunde entnommen. Das Volumen des Extraktionsmediums wurde durch Zusatz von 5 ml 0,1 "n-Chlorwasserstoffsäure im Anschluß an die Entnahme jedes aliquoten Teils konstant gehalten. Die Konzentration des Arzneimittels in jedem aliquoten Teil wurde spektrophotometrisch bestimmt, wie vorstehend beschrieben, wobei man folgende Ergebnisse erhielt:

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Zeit (Min.) % Arzneimittel

freigesetzt

15 27,8

30 45,8

45 53,6

60 60,7

120 72,9

180 · 81,5

So beträgt die t₅_ _% (die zur Freisetzung von 50 % des Arzneimittelgehalts in O,1 η-Chlorwasserstoffsäure benötigte Zeit) etwa 40 Minuten.

Beispiel 2

Nach einer Arbeitsweise gleich der des Beispiels 1 B, jedoch unter Verwendung von 280 g der sphäronisierten Kerne des Beispiels 1 A erhielt man 282,5 g Mikrokapseln, die 4,7 Gew.-% 3,4-Bis-(ptoluyloxy) -<£ -/(tert-butylamino) -methylZ-benzolmethanolmethansulfonat und 3,3 Gew.-% Äthylcellulose enthielten, mit einer ^fc50 % ^{VOn etwa 90} Minuten.

Beispiel 3 A) Herstellung von aktiven Kernen

776,2 g (12,08 Gew.-%) 3,4-Bis- (p-toluyloxy) -c6-/"(tert-butylamino) methylZ-benzolmethanol-methansulfonat, 3237,6 g (50,38 Gew.-%) USP Lactose, 1200,0 g (18,67 Gew.-%) USP mikrokristalline Cellulose und 1020,0 g (15,87 Gew.-%) USP Stärke wurden durch ein Sieb mit· einer lichten Maschenweite von 0,59 mm (30 mesh) geführt und an-

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schließend sorgfältig vermischt. Die resultierende Mischung wurde mit 192,8 g (3,00 Gew.-%) USP Stärke als 15 %ige (Gew./Gew.) wässrige Paste und 1500 ml Wasser zur Erzielung einer sorgfältig durchfeuchteten Masse granuliert. Dieses Material wurde durch ein 1,0 mm-Sieb extrudiert, und das Extrudat.wurde in einem Marumerizer sphäronisiert, wobei man bei 500 + 50 UpM arbeitete. Die feuchten sphäronisxerten bzw. zu Kugeln geformten Kerne wurden bei 40°C getrocknet und gesiebt zur Gewinnung von kugelförmigen Kernen mit Korngrößen von 1,19 - 0,42 mm (16 - 40 mesh).

Herstellung von Mikrokapseln

B) Nach einer Arbeitsweise gleich der in Beispiel 1 B beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 150 g der kugelförmigen Kerne des vorstehenden Teils A , ergaben 5 g. Äthylcellulose, 20 g Polyäthylen und 1000 ml Cyclohexan Mikrokapseln, die.

11.8 Gew.-% 3,4-Bis- (p-toluyloxy) - $6-^"(tert-butylamino)-methyl/-benzolmethanol-methansulfonat und 3,2 Gew.-% Äthylcellulose enthielten und eine t_{5Q %} von 65 Minuten aufwiesen.

C) Nach einer Arbeitsweise gleich der in Beispiel 1 B beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 250 g der kugelförmigen Kerne des vorstehenden Teils A ergaben 10 g Äthylcellulose, 20 g Polyäthylen und 1000 ml Cyclohexan Mikrokapseln, die

11.9 Gew.-% 3,4-Bis- (p-toluyloxy) - o£-/"(tert-butylamino) -methyl/-benzolmethanol-methansulfonat und 4,0 Gew.-% Äthylcellulose enthielten und eine tc_o a^von 101 Minuten aufwiesen.

Beispiel 4 Herstellung von aktiven Kernen

A) Nach einer Arbeitsweise gleich der in Beispiel 3 A beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 145Og (12,08 Gew.-%) 3,4-Bis-(p- toluyloxy) -04-/"(tert-butylamino) -methyiy-benzolmethanol-

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itiethansulfonat, 5750 g (47,92 Gew.-%) USP Lactose, 2400 g (20,00 Gew.-%) USP mxkrokristalline Cellulose, 2040 g (17,00 Gew.-%) USP Stärke und 36Og (3,00 Gew.-%) USP Stärke als 15 %ige (Gew./Gew.) wässrige Paste und 3000 ml Wasser erhielt man 10 100 g kugelförmige Kerne.

Herstellung von Mikrokapseln

B) Nach einer Arbeitsweise gleich der in Beispiel 1 B beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 2100 g der kugelförmigen Kerne des vorstehenden Teils A, ergaben 70 g Äthylcellulose, 140 g Polyäthylen und 7000 ml Cyclohexan Mikrokapseln, die 12,0 Gew.-% 3 ,4-Bis-(p-toluyloxy)-^-^(t-butylamino)-methyl/-benzolmethanol-methansulfonat und 3,2 Gew.-% Äthylcellulose enthielten und eine t,-_n ~ von 75 Minuten aufwiesen.

C) Nach einer Arbeitsweise gleich der in Beispiel 1 B beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 2000 g der kugelförmigen Kerne des vorstehenden Teils A, ergaben 80 g Äthylcellulose, 160 g Polyäthylen und 8000 ml Cyclohexan Mikrokapseln, die 12,0 Gew.-% 3,4-Bis- (p-toluyloxy) - 0i.-/"(t-butylamino)-methyl/-benzolmethanol-methansulfonat und 3,6 Gew.-% Äthylcellulose enthielten und eine t,-_{o %} von 85 Minuten aufwiesen.

D) Nach einer Arbeitsweise gleich'der in Beispiel 1 B beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 1600 g der kugelförmigen Kerne des vorstehenden Teils A, ergaben 80 g Äthylcellulose, 160 g Polyäthylen und 8000 ml Cyclohexan Mikrokapseln, die 11,8 Gew.-% 3,4-Bis- (p-toluyloxy) -</-/"(t-butylamino) -methyl/-benzolmethanol-methansulfonat und 4,2 Gew.-% Äthylcellulose enthielten und eine tt-_n „ von 115 Minuten aufwiesen.

E) Nach einer Arbeitsweise gleich der in Beispiel 1 B beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 2000 g der kugelförmigen Kerne des vorstehenden Teils A, 100 g Äthylcellulose, 200 g Polyäthylen und 10 000 ml Cyclohexan erhielt man Mikrokapseln,

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die 11,8 Gew. -% 3,4-Bis- (p-toluyloxy) - oL -/(t-butylamino) -methyl/-benzolmethanol-methansulfonat und 4,6 Gew.-% Äthylcellulose enthielten und eine t_5o _ von 140 Minuten aufwiesen. Ein weiterer gleicher Ansatz ergab Mikrokapseln, die 11,7 Gew.-% 3 ,4-Bis- (p-toluyloxy) -oi. -/"(t-butylamino) -methylZ-benzolmethanol-methansulfonat und 5,0 Gew.-% Äthylcellulose enthielten und eine tj-_n „ von 175 Minuten aufwiesen.

Beispiel 5

150 g (5 Gew.-%) ei -(1-Aminoäthyl)-benzolmethanol-hydrochlorid (Phenylpropanolamin), 150 g (5 Gew.-%) USP Methylcellulose (15 mPa.s bzw. cP), 900 g (30 Gew.-%) USP mikrokristalline Cellulose und 1800 g (60 Gew.-%) USP Lactose wurden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,59 mm (30 mesh) geführt und anschliessend sorgfältig vermischt. Die resultierende Mischung wurde mit 780 ml Wasser granuliert, unter Bildung einer sorgfältig durchfeuchteten Masse.

Dieses Material wurde durch ein Sieb von 0,8 mm extrudiert, und das Extrudat wurde in einem Marumerizer sphäronisiert bzw. zu Kugeln verarbeitet, der bei 500 + 50 UpM betrieben wurde. Die feuchten, kugelförmigen Kerne wurdaibei 40⁰C getrocknet und gesiebt zur Gewinnung von Kernen mit Korngrößen von ί,19 - 0,42 mm (16 - 40 mesh). Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 B können diese kugelförmigen Kerne mikroeingekapselt werden, unter Bildung von gesteuert-freisetzehden Mikrokapseln, die o£ -(1-Aminoäthyl)-benzolmethanol-hydrochlorid enthalten.

Nach einer Arbeitsweise gleich der in den Beispielen 1-5 beschriebenen, jedoch unter Ersatz von 3,4-Bis-(p-toluyloxy)- oi-/(tert-butylamino)-methylZ-benzolmethanol-methansulfonat oder des e>L- (1-Aminoäthyl) -benzolmethanol-hydrochlorid durch die nachstehend aufgeführten Bronchodilatatormittel, können Mikrokapseln hergestellt werden, die 3,4-Dihydroxy- a£-^"(isopropylamino) -methyl/-

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benzolmethanol-hydrochlorid, 3 ,4-Dihydroxy- a£-/"(isopropylamino) propyiy-benzolmethanol-hydrochlorid; 3-Hydroxy- e£-/(methylamine») methylZ-benzolmethanol-hydrochlorid, 3-Acetoxy-4-(p-anisoyloxy)-eC-/"(tert-butylamino) -methyl^-benzolmethanol-methansulfonat , <£-/"( tert-Butylamino) -methyl/-3,4-dihydroxy-benzolmethanol-methansulfonat, 4-Hydroxy-3-hydroxymethyl-<>£-/"(tert-butylamino) -methyl/-benzolmethanolsulfat oder 3-Pivalyl-oxymethyl-4-pivalyloxy-o£- /"(tert-butylamino) -methyOj^-benzolmethanol-methansulfonat enthalten.

Die mikroeingekapselten zu Kugeln geformten Kerne der Erfindung ergeben eine Bronchodilatatorwirkung mit einer minimalen Steigerung der Herzgeschwindigkeit, wie durch die folgenden Untersuchungen bestimmt wurde.

Bronchodilatator-Wirkung

Die Bronchodilatator-Wirkung ausgewählter mikroeingekapselter Formulierungen von 3,4-Bis- (p-toluyloxy) - <£ -/(t-butylamino) -methyl/-benzolmethanol-methansulfonat wurde mit dem Mittel als reines Pulver am gesunden anästhesierten (Pentobarbitalnatrium, 30 mg/kg i.v.) Hund mit offenem Brustkasten, der künstlich beatmet wurde, mit einem Respirator mit konstantem Volumen, der an eine Trachealkanüle angeschlossen war, verglichen. Die Brustraumhöhlung wurde durch Sternotomie geöffnet und im zurückgezogenen Zustand gehalten. Die Öffnung wurde leicht mit einer feuchten Gaze bedeckt. Ein speziell entwickeltes nicht-rückatmendes Leucitventil wurde an die Kanüle angeschlossen, das den Ein- und Ausstrom von Luft regulierte. Die Bronchokonstriktion wurde durch intravenöse Injektionen von Histamin-diphosphat (20 - 50 mcg/kg) induziert. Die Änderungen des Luftwegdruckes wurden mittels eines Druckübermittlers gemessen und auf einem Polygraphen aufgezeichnet. Das Ausmaß der Bronchokonstriktion wurde bestimmt durch Messung der Fläche der Aufzeichnungen des Luftwegdruckes über der Basislinie während einer 5minütigen Periode nach der Histamin-Injektion mittels eines Planimeters. Es wurde eine Histamindosis gewählt, die den Luftwegdruck verdoppelte. Es wurde eine einleitende Dosis

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von 20 mcg/kg verabreicht. Wurde der Luftwegdruck durch diese
Histamindosis nicht etwa verdoppelt, so wurde 30 Minuten später
eine höhere Dosis (30 - 50 mcg/kg) verabreicht. Die Reaktion auf diese zweite Dosis wurde dann als Kontrolle verwendet/ gegen die die Bronchodilatator-Wirkungen der mikroeingekapselten Produkte
und des reinen Pulvers gemessen wurden. Die Bronchodilatation
wurde als %-Inhibierung der durch die Histamin-induzierten
Bronchokonstiktionskontrolle dargestellt.

3 ,4-Bis- (p-toluyloxy) - ^-/~(t-butylamino) -methyl^-benzolmethanolmethansulfonat-pulver oder Formulierungen entsprechend 240 mcg/kg wurden als Basis direkt in das Duodenallumen durch eine kleine
Stichöffnung verabreicht und mit 2 ml Wasser eingewaschen. Die
öffnung wurde anschließend durch Vernähen geschlossen. Das Duodenum wurde durch einen kleinen Mittellinieneinschnitt in das Abdomen
zugänglich gemacht. Die erste Histamin-Injektion nach Verabreichung der Arzneimittel wurde nach 10 Minuten verabreicht, worauf nach .30 Minuten, 1 Stunde und anschließend während 6 Stunden stündlich Injektionen verabreicht wurden.

Intravenöse Injektionen von 1 ml Salzlösung wurden an drei Hunde verabreicht, um die Stabilität der Histamin-Reaktion in diesem
Testsystem zu bewerten. Unter den Bedingungen dieser Versuche
zeigte sich, daß das Ausmaß der durch Histamin induzierten Bronchokonstriktion während der Untersuchung konstant blieb.

Wirkung auf die Herzgeschwindigkeit

Zur Untersuchung der Herzgeschwindigkeit wurde eine Gruppe von
6 trainierten Hunden beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 10 - 14 kg wiederholt, jedoch nicht häufiger als einmal pro Woche, verwendet. Vor der Untersuchung wurden die Hunde 17-18 Stunden lang ohne Futter gehalten. Während der Untersuchungen wurden die Hunde in Steh-Schlingen-Rahmen eingesetzt, um die Tiere ruhig zu halten, mit einer minimalen Rückzugsmöglichkeit. Die Herzgeschwindigkeit wurde alle 5 Minuten über Elektrodiagramme der Ab-

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leitung II überwacht.

Die mikroeingekapselten Formulierungen sowie das reine Pulver von 3 ,4-Bis- (p-toluyloxy) - oL -/"(t-bu ty I amino) -methyl/-benzolmethanolmethansulfonat wurden in einer Dosis von 240 mcg/kg (Basis) in einer harten Gelatinekapsel (Nr. 4) oral an die Tiere verabreicht, gefolgt von 10 ml Wasser. Jeder der sechs Hunde wurde in wöchentlichen Abständen mit dem Arzneimittel versehen, entweder mit den mikroeingekapselten Formulierungen oder dem reinen Pulver, bis jeder Hund jedes Produkt zweimal erhalten hatte. An jedem Untersuchungstage wurden zwei Hunde untersucht.

Zur Bewertung der Wirkungen auf die Herzgeschwindigkeit wurden Pulsgeschwindigkeiten der Basislinie untersucht, um die Grenzen zu analysieren, innerhalb derer die Kontrollwerte zu erwarten sind. Unterschiedliche Basislinienwerte für die verschiedenen Untersuchungsperioden, Tage, Hunde und Untersuchungszeiten (20, und 0 Minuten vor Behandlung) ergaben 95 % Verläßlichkeitsgrenzen, die im Mittel von 83 - 117 % lagen. Dementsprechend wurde an einem Untersuchungstag der Einsatz der Arzneimittelwirkung als erster Zeitpunkt defininiert, an dem vier aufeinanderfolgende 5 Minuten-Ablesungen gleich oder größer als das 1,17fache des Mittelwerts der Vorbehandlungsablesungen eines Tieres betrug.Der Endpunkt einer Arzneimittelwirkung wurde als der erste Punkt definiert, an dem entweder vier aufeinanderfolgende 5 Minuten-Ablesungen weniger als die mittlere Basislinie betrugen oder in einigen Fällen eine Zeit von 300 Minuten erreicht war. Die zur Analyse verwendete Statistik war die Summe der Pulsänderungen von der Basislinie über den Arzneimittel-Wirkungsanteil der Zeit-Reaktionskurve. Dem einzigen Hund, der keine Arzneiwirkung zeigte, wurde ein Ergebnis von 0 für die Summe der Pulsänderungen zugeordnet.

Da alle sechs Hunde in unterschiedlicher Reihenfolge alle möglichen Behandlungen zweimal in sechs Experimentier-Zeiträumen erhielten, wurde die Wirkung der Reihenfolge in bezug auf andere Variationsmöglichkeiten als gering angesehen.

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Die mikroeingekapselten Formulierungen der Beispiele 3 B und 3 C mit Auflösungs-Halbwerts-Zeiten von 65 und 101 Minuten wurden den vorstehenden Untersuchungsmethoden zusammen mit 3,4-Bis-(p-toluyloxy) -öl -/"(tert-butylamino) -methyl^-benzolmethanol-methansulfonat als reines Pulver (Vergleichsverbindung) unterzogen. Die Ergebnisse sind in den nachstehenden Tabellen A und B aufgeführt.

Tabelle A

% Bronchodilatation nach intraduodenaler Verabreichung von 240 mcg/kg (Base ) an anästhesierte Hunde

Ver- Anzahl Zeit nach der Arzneimittelverabreichung (Min) bindung der

des Hunde 10 30 60 120 180 240 300 360 Beisp.

Nr.

gleichs-

verbin-

dung 7 43+8 53+8 60+9 57+6 46+6 43+7 41+6 39+7

3B 7 40+7 42+6 56+3 60+4 58+4 55+5 55+5 .51+3 3C 7 26+5 27+7 36+5 46+3 42+4 33+4 36+4 35+4

Tabelle B

Die Wirkung auf die Hefzgeschwindigkeit nicht anästhesierter Hunde nach oraler Verabreichung von 240 mcg/kg (Base Ϊ

Summe der Pulsänderungen von der Basislinie (t ) über den Anteil der Arzneimittelwirkung der Zeit-Reaktionskurve (Schläge/Minute)

Hund Vergleichsverbindung Verbindung Verbindung

Beispiel 3B Beispiel 3C

1 1377 1948 ' 1300

2 1070 826 459

3 2423 369 461

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292Q25A

Fortsetzung Tabelle B

Hund Vergleichsverbindung Verbindung Verbindung

Beispiel 3B Beispiel 3C

4 180 1255 0

5 2940 2053 2127

6 404 266 208

Arithmetisches

Mittel 1400 1120 760

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Claims

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann - Dr. R. Koemigaberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun. PATENTANWÄLTE 80OO München 2 · BräuhausstraBe 4 · Telefon Sammel-Nr. 225341 · Telegramme Zumpat · Telex 529979 Case 6315-A 12/10-nc Patentansp r ü ehe

1. Pharmazeutische Dosierungskomponente mit gesteuerter Frei-. Setzung, enthaltend eine Mikrokapsel, bestehend aus einem
Film eines hydrophoben, polymeren Materials, das einen Kern einkapselt, der ein Bronchodilatatormxttel des ß-adrenergen Agonistentyps im Gemisch mit einem pharmazeutisch brauchbaren Exzipienten enthält.

2. Pharmazeutische Dosierungskomponente mit gesteuerter Freisetzung nach Anspruch 1, in der der Kern etwa 3-80 Gew.-% des Bronchodilatatormittels, mindestens 10 Gew.-% mikrokristalline Cellulose und einen beliebigen Rest enthält, bei
dem es sich um übliche pharmazeutische Exzipienten handelt.

3. Pharmazeutische Dosierungskomponente mit gesteuerter Freisetzung nach Anspruch 1 oder 2, in der das Bronchodilatatormittel eine Verbindung der Formel I

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oder der Formel II

Y-O-CH

II

CHCHNHR

wobei in jeder der vorstehenden Formeln

R Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen ist;

R¹ Wasserstoff oder Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet;

Y ein Acylrest ist, bei dem es sich um Alkanoyl mit 1-22 Kohlenstoffatomen, Alkenoyl mit 1 oder 2 Doppelbindungen und mit 4-22 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl~^c _n ^H2_n~^C0~ ^mit i^ns9^e" samt 4-10 Kohlenstoffatomen, worin 3-7 Ringkohlenstoffatome im Cycloalkylteil sind, und worin η die Bedeutung von 0, 1 oder 2 hat, 1- oder 2-Adamantancarbonyl, Phenoxyacetyl, Naphthalincarbonyl, Pyridincarbonyl oder Z-C H₂ -CO-, worin η die Bedeutung von 0, 1 oder 2 hat und Z Phenyl oder Phenyl, substituiert durch 1-3 Glieder der Gruppe von Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Trifluormethyl, Dialkylamino mit 2-8 Kohlenstoffatomen und Alkanoylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet; handelt und

1 2

Y und Y , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff

oder einen der für Y definierten Acylreste bedeuten;

oder ein pharmazeutisch brauchbares Säureadditionssalz davon,

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enthält.

4. Pharmazeutische Dosierungskomponente mit gesteuerter Freisetzung nach Anspruch 3, in der das Bronchodilatatormittel 3 ,4-Bis- (p-toluyloxy )-0£-/"(tert-butylamino) -methylZ-benzolmethanol oder ein pharmazeutisch brauchbares Säureadditionssalz davon ist.

5. Pharmazeutische Dosierungskomponente mit gesteuerter Freisetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche/ in dem das Bronchodilatatormittel vom Typ ß-adrenerger Agonisten umfaßt: 3/4-Dihydroxy-e£-/(methylamino)-methyiy-benzolmethanol, et -/1- (Methylamino) -athylZ-benzolmethanol, U - (1-AminoäthyI) benzolmethanol, ti -(1-Aminopropyl)-3,4-dihydroxybenzolmethanol / 3,4-Dihydroxy-«,-/(isopropylamino) -methyl/-benzolmethanol, 3 ,5-Dihydroxy- </-/(isopropyl amino) -methylZ-benzolmethanol, 3 ,4-Dihydroxy- oc -^ £f2- (3,4-methylen-dioxyphenyl) -1 -methyläthyl/-amino t -methyl/ -benzolmethanol, oL-[{tert-Butylamino)-methyl/-3,4-dihydroxybenzolmethanol, ac -/(tert-Butylamino)-methyiy-3,5-dihydroxybenzolmethanol, 3,4-Dihydroxy- oC-f\ (isopropylamino)-propyl/-benzolmethanol, 4-Hydroxy-3-hydroxyinethyl)-pd-/*(tert-butylamino) -methyl/-benzolmethanol, 4-Hydroxy- oc-/(isopropylamino) -methylZ-3- (methansulfonamido) benzolmethanol/ 3,5-Dihydroxy-oC- \lfl-(4-hydroxyphenyl)-1-methyläthyl/-amino j -methyl^> -benzolmethanol, 3,4-Dihydroxy- U· - (2-piperidinylmethyl) -benzolmethanol, 2-Chlor- od-/"(isopropylamino) -methylZ-benzolmethanol, 3-Hydroxy- U.-/"(methylamino) methyl/-benzolmethanol, 4-Hydroxy-et-/(isopropylamino)-methyl/ benzolmethanol, 4-(p-Chlorphenyl)-4-hydroxy-2-methylpyrrolidin 8-Hydroxy-5-/1-hydroXy-2- (isopropy.lamino) -athylZ-chinolin/ . ot -/"(tert-Butylamino) -methyl/M-hydroxy-S- (methylsulfonylmethyl)-benzolmethanol oder ein pharmazeutisch brauchbares S&ureadditionssalz davon. .

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6. Pharmazeutische Dosierungskomponente mit gesteuerter Freisetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, in dem der Film aus hydrophobem, polymerem Material aus Äthylcellulöse besteht.

7. Pharmazeutische Dosierungskomponente mit gesteuerter Freisetzung nach Anspruch 6, in dem der Film aus Äthylcellulöse etwa 1-5 Gew.-% der Mikrokapsel bildet.

8. Pharmazeutische Dosierungskomponente nach Anspruch 7, in der der Film aus Äthylcellulöse etwa 3-4 Gew.-% der Mikrokapsel bildet und der Kern etwa 12 Gew.-% 3₇4-Bis-(p-toluyloxy)- oi-/"(tert-butylanu.no) -methyl/benzolmethanol oder ein Säureadditionssalz davon, etwa 19 Gew.-% mikrokristalline Cellulose, etwa 50 Gew.% Lactose, etwa 16 Gew.-% Stärke und etwa 3 Gew.-% Stärkepaste, die etwa 15 Gew.-% Stärke in Wasser aufweist, enthält.

9. Pharmazeutische Formulierung in Dosiseinheitsform, enthaltend eine Komponente mit gesteuerter Freisetzung gemäß, einem der vorhergehen Ansprüche in einer Menge zur Bereitstellung von etwa 1 bis 25 mg des Bronchodilatatormittels.

10. Pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 9 in der Form einer harten Gelatinekapsel.

11. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Dosierungskomponente mit gesteuerter Freisetzung gemäß einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, daß man Kernteilchen, die das Bronchodilatatomittel im Gemisch mit dem Exzipienten enthalten, mit einem Film des polymeren Materials einkapselt.

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12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Kernteilchen eine im wesentlichen sphärische bzw. kugelförmige Konfiguration aufweisen.

13. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Kernteilchen in einer Lösung des hydrophoben, filmbildenden Polymeren in einem Lösungsmittel suspendiert werden und die Lösung auf eine Temperatur gekühlt wird/ bei der das Polymere aus der Lösung ausfällt, so daß ein Film auf den Kernteilchen abgeschieden wird..

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