CH647675A5 - Verfahren zur herstellung von pharmazeutisch aktive verbindungen enthaltenden mikrokapseln. - Google Patents

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CH647675A5
CH647675A5 CH8075/80A CH807580A CH647675A5 CH 647675 A5 CH647675 A5 CH 647675A5 CH 8075/80 A CH8075/80 A CH 8075/80A CH 807580 A CH807580 A CH 807580A CH 647675 A5 CH647675 A5 CH 647675A5
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microcapsules
ethyl cellulose
pharmaceutically active
phospholipids
active compound
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CH8075/80A
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Masayoshi Samejima
Goichi Hirata
Yoshiyuki Koida
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch aktive Verbindungen enthaltenden Mikrokapseln.
Es ist bekannt, Äthylcellulose-Mikrokapseln, enthaltend pharmazeutisch aktive Verbindungen, herzustellen unter Verwendung der Flüssig/Flüssig-Phasentrennung von Äthylcellulose in Cyclohexan. In den japanischen Patentveröffentlichungen 528/1967, 11399/1969 und 30136/1975 wird die Verwendung von Butylkautschuk, Polybutadien, Polyäthylen und Polyisobutyren als Phasentrennung einleitendes Mittel offenbart, und dass man die Mikrokapseln erhält, indem man eine heisse Lösung von Äthylcellulose und dem Phasentrennung einleitenden Mittel in Cyclohexan herstellt, dass man Arzneimittelteilchen in der Lösung dispergiert, worauf man dann die Dispersion unter Rühren abkühlt, bis sich die Äthylcellulose aus der Lösung unter Bildung einer flüssigen Phase abtrennt, die sich auf und um die Arzneimittelteilchen abscheide, worauf man die so gebildeten Teilchen dann gewinnt. Diese bekannten Verfahren sind jedoch noch nicht befriedigend, weil das während der Einkapselung verwendete
2
Lösungsmittel Cyclohexan in den Mikrokapseln eingeschlossen bleibt und es schwierig ist, dieses Lösungsmittel daraus durch Vakuumtrocknen in der Wärme zu entfernen. Verwendet man Butylkautschuk, Polybutadien oder Polyisobu-5 tyren als Phasentrennung einleitende Mittel, so kann man die Entfernung dieser Mittel aus den erhaltenen Mikrokapseln nur bewirken, indem man die Mikrokapseln mit einem grossen Überschuss (z. B. 50 ml/g) Cyclohexan über einen längeren Zeitraum wäscht, was auf deren hohe Adhäsivität io und die langsame Auflösungsgeschwindigkeit in dem Lösungsmittel zurückzuführen ist. Bei dieser Herstellung von Mikrokapseln benötigt man ausserdem 4 bis 10 h, um nur ein Gramm Butylkautschuk, Polybutadien oder Polyisobutyren in 30 ml Cyclohexan bei 78 °C aufzulösen. Dies wirkt 15 sich selbstverständlich auf die Wirtschaftlichkeit eines solchen Verfahrens zur Herstellung von Mikrokapseln aus. Wenn man andererseits Polyäthylen als Phasentrennung einleitendes Mittel verwendet, so trennt sich das Polyäthylen in Form von kleinen Teilchen beim Abkühlen der Dispersion 2o ab, und schlägt sich auf der Wandung der Mikrokapseln nieder. Weil man solche kleinen Polyäthylenteilchen nicht vollständig mit einem schwachen Lösungsmittel, wie Cyclohexan, auswaschen kann, ist Polyäthylen nicht als Phasentrennung einleitendes Mittel bei der Herstellung von Mikrokap-25 sein mit einer Teilchengrösse von weniger als 100 (im geeignet.
Gemäss US-PS 3 531 418 wird ein anderes Verfahren zur Herstellung von Äthylcellulose-Mikrokapseln, enthaltend pharmazeutisch aktive Verbindungen, beschrieben, bei dem 30 man kein Phasentrennung einleitendes Mittel verwendet, sondern die Äthylcellulose durch Temperaturänderung direkt ausflockt. Das auf dem Kernmaterial (Teilchen einer pharmazeutischen Verbindung) niedergeschlagene Äthylcel-lulosegel ist jedoch nicht visko-elastisch genug, um auf der 35 Oberfläche des Kernmaterials einen kontinuierlichen Film zu bilden, und um die gewünschten Überzugseigenschaften, wie Undurchlässigkeit, Flexibilität, Stabilität usw., zu bewirken. Weil ausserdem die Überzugswandungen der nach diesem Verfahren erhaltenen Mikrokapseln durch die Absorp-40 tion von Cyclohexan sehr klebrig bei 50 bis 65 °C werden, oder dazu neigen, zu agglomerieren unter Ausbildung von Klumpen aus einer Unzahl von einzelnen Kapseln, ist es schwierig, frei-fliessende Mikrokapseln mit einheitlicher Teilchengrösse zu erhalten. Wegen der hohen Klebrigkeit 45 der Wandungen kann man diese Mikrokapseln ausserdem nicht ohne Zerstörung zu Tabletten komprimieren.
Zahlreiche Untersuchungen haben nun ergeben, dass man die Wandeigenschaften des auf die Teilchen von pharmazeutisch aktiven Verbindungen abzuscheidenden Äthyl-50 cellulosefilms erheblich verbessern und frei-fliessende Mikrokapseln mit einheitlicher Teilchengrösse erhalten kann, wenn man die Phasentrennung-Koazervierung von Äthylcellulose in Gegenwart von Phospholipiden vornimmt.
Erfindungsgemäss werden Äthylcellulose-Mikrokapseln, 55 enthaltend pharmazeutisch aktive Verbindungen, hergestellt, indem man Äthylcellulose und Phospholipide in Cyclohexan löst, Teilchen einer pharmazeutisch aktiven Verbindung in der Lösung dispergiert, die Dispersion unter ständigem Rühren abkühlt, bis sich die Äthylcellulose aus der Lösung ab-60 scheidet und auf und um die Teilchen der pharmazeutisch aktiven Verbindung eine Überzugswandung bildet, worauf man dann die erhaltenen Mikrokapseln gewinnt.
Alle natürlichen und synthetischen Phospholipide, die in Cyclohexan löslich sind, können als Phasentrennung einlei-65 tendes Mittel bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Beispiele für Phospholipide sind Sojabohnenphospholi-pide, Eigelbphospholipide, Phosphatidylcholin, Phosphatidyläthanolamin, Phosphatidylserin, Inositphosphatid und
dergleichen. Vorzugsweise wird Äthylcellulose mit einem Äthoxygehalt von 47,0 bis 51,0 Gew.% als wandbildendes Material verwendet. Bevorzugt ist es auch, dass die Viskosität der Äthylcellulose, gemessen bei 25 °C einer 5gew.%igen Lösung in Toluol/Äthanol (4 : 1) im Bereich von 10 bis 350 mPA-s, insbesonder 80 bis 110 mPa-s liegt. Jede pharmazeutisch aktive Verbindung (oder jedes Arzneimittel), das in Cyclohexan oder einer Cyclohexanlösung, enthaltend sowohl Phospholipide und/oder Äthylcellulose, unlöslich und damit unverträglich ist, kann als Kernmaterial, das erfin-dungsgemäss mikroverkapselt wird, verwendet werden. Die mikrozuverkapselnden pharmazeutisch aktiven Verbindungen können fest, gelartig oder halbfest sein. Um bei der Mi-kroverkapselungsstufe eine homogene Dispersion zu erhalten, wird es bevorzugt, dass die pharmazeutisch aktive Verbindung oder das Arzneimittel eine Teilchengrösse von nicht mehr als etwa 1000 um, insbesondere 74 bis 500 um hat. Für die Mikroverkapselung geeignete Feststoffe sind zum Beispiel folgende Materialien: Vitamine (z.B. Ascorbinsäure), antibiotische Mittel (z. B. Benzylpenicillin-Kaliumsalz, Sul-famethomidin), Antikrebsmittel (z. B. 5-Fluorouracil, Bleo-mycinhydrochlorid), Metabolika (z. B. Gluthathion), Car-diovaskuläre Mittel (z.B. 2,3-Dihydro-2-(p-methoxyphenyl)-5-(2-dimethylaminoethyl)-1,5-benzothiazepin-4-on-hydro-chlorid), Analgetika (z. B. Acetylsalicylsäure), Antihistaminika (z. B. Diphenhydramin-hydrochlorid), neuropsycotrope Mittel (z.B. Calcium-N-(7,y-dihydroxy-ß,ß-dimethylbutyryl-y-aminobutyrat), Mittel, die auf das Verdauungssystem einwirken (z. B. Methylmethioninsulfoniumchlorid, Di-(2-thie-nyl)-(N-methyl-5-methoxy-3-piperidiliden)methan-methyl-bromid, gefälltes Calciumcarbonat, l-(3,4-5-Trimethoxyben-zoyloxy)-2-dimethylamin-2-phenylbutanmaleat), Mittel mit Einfluss auf die Atmungsorgane (z.B. l-(3,4,5-Trimethoxy-benzyl)-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid), und dergleichen. Für die Mikroverkapselung geeignet sind auch halbfeste Stoffe, z. B. Salben, wie solche aus 50 Gew.% Polyäthylenglycol 4000,40 Gew.% Polyäthylen 400 und 10 Gew.% 5-Fluorouracil. Pharmazeutisch aktive Verbindungen in Gelform, die mikroverkapselt werden können, sind z. B. Dextrangel mit einem adsorbierten Arzneimittel (z. B. Methylmethioninsulfoniumchlorid) formalin-behandelter Gelatinegel mit einem darin dispergierten Arzneimittel (z.B. Sulfamethomidin) und dergleichen.
Die geeignete Menge an zu verwendenden Phospholipiden hängt sowohl von der Menge Äthylcellulose als auch von der Menge der pharmazeutisch aktiven Verbindung sowie auch von dem quantitativen Verhältnis der letzteren beiden Verbindungen untereinander ab.
Im allgemeinen erhält man Mikrokapseln mit einer kompakten und vollständigen Wandstruktur, bei denen keine wesentliche Neigung zur Agglomeration vorhanden ist,
wenn man Phospholipide in einem Verhältnis von 0,0002 bis 1 g, insbesondere 0,0006 bis 0,3 g pro Gramm der Gesamtmenge an Äthylcellulose und pharmazeutisch aktiver Verbindung verwendet. Die Menge der zu verwendenden Äthylcellulose kann im Bereich von 0,02 bis 5 g pro Gramm der pharmazeutisch aktiven Verbindung variieren, und die Wanddicke der Mikrokapseln kann man einfach dadurch einstellen, dass man das quantitative Verhältnis der Äthylcellulose zu der pharmazeutisch aktiven Verbindung im obigen Bereich verändert.
Bei der erfindungsgemässen Herstellung von Äthylcellu-lose-Mikrokapseln von pharmazeutisch aktiven Verbindungen wird es bevorzugt, Äthylcellulose und Phospholipide in Cyclohexan bei 75 bis 80 °C aufzulösen, und dann die pharmazeutisch aktive Verbindung darin zu dispergieren. Weiterhin wird bevorzugt, dass die Phospholipide und die Äthylcellulose in Cyclohexan mit einer Konzentration von 0,01 bis
647 675
10 Gew./Vol.% bzw. 0,5 bis 10 Gew./Vol.% gelöst werden. Wenn man die so erhaltene Dispersion dann allmählich kühlt (z. B. mit einer Abkühlgeschwindigkeit von 0,05 bis 5 "C und insbesondere etwa 0,4 °C pro Minute) unter ständigem Rühren mit 20 bis 600 U/min, so trennt sich Äthylcellulose in Form eines Gels von der Dispersion bei etwa 68 °C hauptsächlich durch Ausflockung ab, und bildet einen Überzug oder eine Umhüllung auf den Teilchen der pharmazeutisch aktiven Verbindung, und das so gebildete Äthylcellulo-segel bildet bei etwa 50 "C eine nahtlose und vollständige Umwandung. Wenn die Temperatur dann weiterhin auf eine Temperatur von nicht mehr als 50 °C (z. B. 20 bis 50 °C) erniedrigt wird, schrumpfen die so gebildeten Embryokapseln und werden durch den Lösungsmittelverlust aus der Kapselwandung fest und ergeben dann die pharmazeutisch aktive Verbindungen enthaltenden Mikrokapseln. Die so erhaltenen Mikrokapseln können in üblicher Weise gewonnen werden, z.B. durch Dekantieren, Zentrifugieren, Filtrieren und dergleichen. Weiterhin kann man Äthylcellulose-Mikrokapseln von pharmazeutisch aktiven Verbindungen, die im wesentlichen phospholipidefrei sind, leicht dadurch erhalten, dass man die so erhaltenen Mikrokapseln mit Cyclohexan, Petroläther, n-Hexan und dergleichen wäscht, d.h. durch Waschen mit einem organischen Lösungsmittel, welches Phospholipide löst, aber sowohl Äthylcellulose als auch die pharmazeutisch aktive Verbindung nicht auflöst.
Die als Phasentrennung einleitendes Mittel verwendeten Phospholipide erhöhen die Affinität der Äthylcellulose zu Cyclohexan und verbessern dadurch die Viskoelastizität oder die Flexibilität des sich während der Mikroverkapse-lungsstufe abtrennenden Äthylcellulosegels. Diese erhöhte Viskoelastizität des Äthylcellulosegels dient natürlich zur Verbesserung der Umhüllungseigenschaften des auf den Teilchen der pharmazeutisch aktiven Verbindung abgeschiedenen Äthylcellulosegels, d.h. der Bildung von Mikrokapseln mit kompakter und vollständiger Wandstruktur. Erfin-dungsgemäss erhält man Mikrokapseln mit einheitlicher Teilchengrösse, die als Granulat oder Pulver verwendet werden können, in hohen Ausbeuten, weil während der Abkühlungsstufe jede gebildete embryonische Kapsel durch eine Adsorptionsschicht von Phospholipiden, die sich auf der Oberfläche der Kapseln bildet, geschützt wird, und dadurch eine Agglomerierung zu kleinen Klumpen, von denen jeder eine Unzahl von einzelnen Kapseln enthält, vermieden wird. Darüber hinaus haben die erfindungsgemäss erhaltenen Äthylcellulose-Mikrokapseln einer pharmazeutisch aktiven Verbindung sehr gute frei-fliessende Eigenschaften, und es findet im wesentlichen keine Agglomeration der Kapseln statt. Infolge dessen kann man pharmazeutische Zubereitungen, wie Tabletten daraus herstellen, ohne dass sich die Qualität einer solchen Zubereitung verschlechtert (z. B. kann man komprimierte Tabletten herstellen). Da die Phasentren-nungskoazervierung bzw. das Ausflocken der Äthylcellulose erfindungsgemäss mit Hilfe von Phospholipiden erfolgt, d.h. ohne Verwendung eines klebrigen polymeren Materials als Phasentrennung einleitendes Mittel, sind die Mikrokapseln mit der pharmazeutisch aktiven Verbindung darin im wesentlichen lösungsmittelfrei und frei von dem Phasentrennung einleitenden Mittel und können durch einfaches Waschen mit Cyclohexan oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel und anschliessendes Trocknen gewonnen werden.
In den folgenden Beispielen werden praktische und bevorzugte Ausführungsformen gezeigt.
Versuch I
Um die Wirkung von Phasentrennung einleitenden Mitteln bei der Herstellung von Mikrokapseln zu vergleichen,
3
5
10
15
20
25
30
35.
40
45
50
55
60
65
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wurden Äthylcellulose-Mikrokapseln, enthaltend 1-(3,4-5-Trimethoxybenzoyloxy)-2-dimethylamin-2-phenylbutan-maleat, wie folgt hergestellt:
Ein Phasentrennung einleitendes Mittel wurde in 300 ml Cyclohexan gelöst und in der Lösung wurden dann 6 g Äthylcellulose bei 78 °C gelöst (wobei die Äthylcellulose einen Äthoxygehalt von 48,0 Gew.% und in Form einer 5ge-w.%igen Lösung in Toluol/Äthanol (4 : 1) eine Viskosität bei 25 °C von 100 mPa-s hatte). 30 g pulverförmiges l-(3,4-5-Trimethoxybenzoyloxy)-2-dimethylamin-2-phenylbutan-maleat mit einer Teilchengrösse von 74 bis 149 um wurden in der Lösung dispergiert und die Dispersion wurde bei Zimmertemperatur unter Rühren mit 400 U/min gekühlt. Die so gebildeten Mikrokapseln werden durch Filtrieren gewonnen, mit Cyclohexan gewaschen und getrocknet, wobei man etwa 34 g der einen aktiven Bestandteil enthaltenden Mikrokapseln (Mikrokapseln «A») erhält. Diese Mikrokapseln werden durch ein Standardsieb gemäss JIS (Japanese Industriai Standard) von 350 |xm Öffnungsweite gesiebt, wobei man Mikrokapseln (Mikrokapseln «B») erhält, die den Anforderungen an ein Pulver gemäss der Pharmacopeia of Japan, 9. Auflage, entsprechen. Alle Eigenschaften dieser Mikrokapseln (Mikrokapseln «B») werden in Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1
Phasen-Trennung einleitendes Mittel und angewendete Menge (g)
(Erfindungsgemässes Verfahren) Kontrolle Sojabohnenphospholipide - Butylkautschuk
0.03 g
0.18 g 0.3 g
3g
6g
6g
Ausbeute an Mi
87,3
90,5
96,6
97,5
99,1
33,9
96,4
krokapseln (%)*
Neigungswinkel
38°
35°
30°
34°
32°
54°
33°
Gewichtsmenge
86,5
85,7
85,6
85,4
85,0
89,6
90,3
an aktivem Be
standteil (%)**
Menge an in den
4,8
0,8
0,6
2,4
1,3
0,7
97
Mikrokapseln
zurückgehaltenem
Cyclohexan (|ig/g)
Geschmack der
*** Ayll'l'rnWirwpln
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(+)
(-)
* Die Ausbeute an Mikrokapseln wurde nach folgender Formel berechnet:
Menge der erhaltenen Mikrokapseln «B» ^ ^
Menge der erhaltenen Mikrokapseln «A»
** Menge an in den Mikrokapseln «B» enthaltenem l-(3,4,5-Tri-
methoxybenzyloxy)-2-dimethyIamino-2-phenylbutan-maleat *** (+) bitterer Geschmack (—) geschmacklos
Aus Tabelle 1 wird ersichtlich, dass man erfindungsgemäss Mikrokapseln in hoher Ausbeute erhält, die man als Pulver verwenden kann, wobei die erfindungsgemäss erhaltenen Mikrokapseln bessere frei-fliessende Eigenschaften im Vergleich zu solchen hatten, die in Abwesenheit eines Phasentrennung einleitenden Mittels erhalten worden waren.
Versuch II
3 g Eigelbphos'pholipide wurden in 300 ml Cyclohexan gelöst und darin wurde bei 78 °C Äthylcellulose gelöst (wobei die Äthylcellulose einen Äthoxygehalt von 48,0 Gew.% hatte und eine 5gewichtsprozentige Lösung in Toluol/Äthanol (4:1) eine Viskosität bei 25 °C von 100 mPa-s hatte). 30 g Calcium-N(y,y-dihydroxy-ß,ß-dimethylbutyryl)-y-aminobutyrat mit einer Teilchengrösse von 74 bis 117 |xm wurden in der Lösung dispergiert, und die Dispersion wurde bei Zimmertemperatur unter Rühren mit 300 U/min gekühlt. Die so gebildeten Mikrokapseln wurden durch Filtrieren gewonnen, mit Cyclohexan gewaschen und getrocknet, wobei man 31 bis 38 g an aktive Bestandteile enthaltenden Mikrokapseln (Mikrokapseln «A») erhielt. Diese Mikrokapseln wurden durch ein JIS-Standard-Sieb von 350 |xm Maschenweite gesiebt, wobei man Mikrokapseln (Mikrokapseln «B») erhielt, die gemäss Pharmacopieia of Japan, 9. Auflage, den Erfordernissen an ein Pulver entsprachen. Die Eigenschaften der so erhaltenen Mikrokapseln (Mikrokapseln «B») werden in Tabelle 2 gezeigt. Aus der Tabelle wird ersichtlich, dass man die Beschichtungsdicke der Mikrokapseln parallel mit einer Erhöhung der Menge der verwendeten Äthylcellulose erhöhen kann.
Tabelle 2
Wandbildendes Material und angewendete Menge (g)
Äthylcelulose
3,3 g 7,5 g 12,9 g
Ausbeute an Mikrokapseln (%)*
95,3
98,7
97,4
Neigungswinkel
34°
33°
38°
Gewichtsmenge an aktivem
Bestandteil (%)**
92,4
83,9
75,4
Menge an in den Mikrokapseln
zurückgehaltenem Cyclohexan (jxg/g)
1,4
1,8
2,1
Geschmack der Mikrokapseln***
(±)
(-)
(-)
* wie gemäss Anmerkung zu Tabelle 1
** Menge an Calcium-N-(y,y-Dihydroxy-ß,ß-dimethylbutyryl)-y-
aminobutyrat in den Mikrokapseln «B»
*** (+) bitterer Geschmack
(±) etwas bitterer Geschmack (—) geschmacklos
Beispiel 1
0,3 g Sojabohnenphospholipide wurden in 300 ml Cyclohexan gelöst und darin wurden dann bei 78 °C 4 g Äthylcellulose gelöst (wobei die Äthylcellulose einen Äthoxygehalt von 48,5 Gew.% hatte und eine 5gewichtsprozentige Lösung in Toluol/Äthanol (4:1) bei 25 °C eine Viskosität von 100 mPa-s hatte). 30 g Glutathion mit einer Teilchengrösse von 105 bis 250 |im wurden in der Lösung dispergiert und die Dispersion wurde unter Rühren mit 400 U/min auf Zimmertemperatur gekühlt. Die gebildeten Mikrokapseln wurden durch Dekantieren gewonnen, mit Petroläther gewaschen und getrocknet, wobei man 34 g glutathionhaltige Mikrokapseln erhielt. Diese Mikrokapseln wurden durch JIS-Stan-dard-Siebe von 500 und 105 |am lichter Maschenweite gesiebt, und 32,4 g der Mikrokapseln einer Teilchengrösse von 105 bis 500 um, die den Anforderungen an ein feines Granulat, entsprechend der Pharmacopieia of Japan, 9. Aufl., wurden gesammelt. Ausbeute (berechnet wie in Tabelle 1) betrug 95,3%.
Diese Mikrokapseln zeigten folgende Eigenschaften: Neigungswinkel: 28°;
Menge an in den Mikrokapseln enthaltenem Glutathion: 90,8 Gew.%;
Menge an in den Mikrokapseln zurückgehaltenem Cyclohexan: 0,5 ng/g;
4
5
10
IS
20
25
30
35
40
45
SO
55
60
65
5
647 675
Menge an in den Mikrokapseln zurückgehaltenem Petrol-äther: 0,1 \igjg.
Zum Vergleich der glutathionhaltigen Mikrokapseln mit pulverförmigem Glutathion wurde eine Mischung der Mikrokapseln mit Natriumbicarbonat (Gew. 1 : l)bei30°C und einer relativen Feuchte von 92% 11 Tage lang gelagert. Die erfindungsgemäss hergestellten glutathionhaltigen Mikrokapseln zeigten keinerlei Verfärbung oder Hygroskopizität, während ein Gemisch von pulverförmigem Glutathion und Natriumbicarbonat (Gewichtsverhältnis 1 : 1), das unter den gleichen Bedingungen gelagert worden war, sich schwach gelb verfärbte und durch Aufnahme von etwa 18 Gew.% Wasser zu einer zusammenhängenden Masse verlief.
Beispiel 2
3 g Phosphatidylcholin, 4 g Äthylcellulose (wobei die Äthylcellulose einen Äthoxygehalt von 48,5 Gew.% hatte und eine 5gewichtsprozentige Lösung in Toluol/Äthanol (4:1) eine Viskosität bei 25 °C von 100 mPa-s hatte) und pulverförmiges Di-(2-thienyl)-N-methyl-5-methoxy-3-piperi-dyliden)methanmethylbromid (wobei das Piperidylidenme-than zuvor durch ein JIS-Standard-Sieb von 149 (im lichter Maschenweite gesiebt worden war) wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Die gebildeten Mikrokapseln wurden durch Dekantieren gewonnen, mit Pe-troläther gewaschen und getrocknet, wobei man 34 g der Di-(2-thienyl)-(N-methyl-5-methoxy-3-piperidyliden)methan-methylbromid enthaltenden Mikrokapseln erhielt. Diese Mikrokapseln wurden durch ein JIS-Standard-Sieb von 350 um lichter Maschenweite gesiebt, wobei man 32,8 g Mikrokapseln erhielt, die den Anforderungen an ein Pulver gemäss der Pharmacopieia of Japan, 9. Auflage, entsprachen, gesammelt wurden. Die Ausbeute (Berechnung in gleicher Weise wie in Tabelle 1) betrug 96,6%.
Die erhaltenen Mikrokapseln hatten folgende Eigenschaften:
Neigungswinkel: 31°;
Menge an Di(2-thienyl)-(N-methyl-5-methoxy-3-piperidyli-den)-methan-methylbromid in den Mikrokapseln: 87,8 Gew.%;
Menge an in den Mikrokapseln zurückgehaltenem Cyclohexan: 0,9 jLig/g;
Menge an in den Mikrokapseln zurückgehaltenem Petrol-äther: 0,1 ng/g.
Die so erhaltenen Äthylcellulose-Mikrokapseln (85 Gew.%) mit einem Gehalt an Di-(2-thienyl)-(N-methyl-5-
methoxy-3-piperidyliden)-methan-methylbromid wurden mit Laktose (10 Gew.%), Maisstärke (3,5 Gew.%) und Ma-gnesiumstearat (1,5 Gew.%) vermischt. Dieses Gemisch wurde nach und nach zu Tabletten verpresst (wobei jede Tablette eine Belastbarkeit mit 90 N und ein Gewicht von 200 mg hatte), ohne dass die komprimierten Tabletten klebrig waren. Wenn man jedoch pulverförmiges Di-(2-thi-ethyl)-(N-methyl-5-methoxy-3-piperidyliden)-methan-methylbromid anstelle der vorher verwendeten Mikrokapseln verwendete, so war es schwierig, die entsprechenden komprimierten Tabletten herzustellen, weil die gebildeten Tabletten klebrig waren.
Beispiel 3
1,5 g Phosphatidyl-äthanolamin, 4 g Äthylcellulose (wobei die Äthylcellulose einen Äthoxygehalt von 48,5 Gew.% hatte und eine 5gewichtsprozentige Lösung in Toluol/Äthanol (4:1) bei 25 °C eine Viskosität von 100 mPa-s hatte) und 20 g pulverförmiges Vitamin C mit einer Teilchengrösse von 74 bis 105 (im wurde wie in Beispiel 1 behandelt. Die so gebildeten Mikrokapseln wurden durch Dekantieren gewonnen, mit Petrolätßer gewaschen und getrocknet, wobei man 24 g der Vitamin C enthaltenden Mikrokapseln erhielt. Diese Mikrokapseln wurden durch ein JIS-Standard-Sieb von 350 (im lichter Maschenweite gesiebt, und man erhielt dabei 21,9 g Mikrokapseln, die den Anforderungen an ein Pulver gemäss der Pharmacopieia of Japan, 9. Auflage, entsprachen. Die Ausbeute (berechnet in gleicher Weise wie in Tabelle 1) betrug 91,3%.
Die erhaltenen Mikrokapseln hatten folgende Eigenschaften:
Neigungswinkel: 34°;
Vitamin C-Gehalt in den Mikrokapseln: 85,1 Gew.%; Menge an in den Mikrokapseln zurückgehaltenem Cyclohexan: 0,74 (ig/g;
Menge an in den Mikrokapseln zurückgehaltenem Petrol-
äther: 0,1 ng/g.
Ein Gemisch der Vitamin E enthaltenden Mikrokapseln, von O-Benzoylthiamin-disulfid und Laktose (Gewichtsverhältnis 2:1:4) wurde bei 40 °C und bei einer relativen Feuchte von 75% 7 Tage lang gelagert. Die Vitamin C-halti-gen Mikrokapseln zeigten keine Verfärbung, während ein Gemisch von pulverförmigem Vitamin C, O-Benzoylthiamin-disulfid und Laktose (Gewichtsverhältnis 2:1:4), das unter den gleichen Bedingungen wie oben gelagert worden war, eine Braunverfärbung zeigte.
5
10
15
20
25
30
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45
50
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S

Claims (8)

647 675 PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch aktive Verbindungen enthaltenden Mikrokapseln, dadurch gekennzeichnet, dass man folgende Stufen durchführt: Auflösen von Äthylcellulose und Phospholipiden in Cyclohexan, Di-spergieren von Teilchen einer pharmazeutisch aktiven Verbindung in der Lösung, Kühlen der Dispersion unter kontinuierlichem Rühren bis sich die Äthylcellulose aus der Dispersion unter Ausbildung einer Umwandlung um die Teilchen der pharmazeutisch aktiven Verbindung abtrennt, und Gewinnung der so gebildeten Mikrokapseln.
2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Äthylcellulose einen Äthoxygehalt von 47,0 bis 51,0 Gew.% hat.
3. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Phospholipid ausgewählt ist aus Sojabohnen-phospholipiden, Eigelbphospholipiden, Phosphatidylcholin und Phosphatidyläthanolamin.
4. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Äthylcellulose mit einem Äthoxygehalt von 47,0 bis 51,0 Gew.% in einer Menge von 0,02 bis 5 g pro g der pharmazeutisch aktiven Verbindung und die Phospholi-pide in einer Menge von 0,0002 bis 1 g pro g der Gesamtmenge an Äthylcellulose und der pharmazeutisch aktiven Verbindung verwendet.
5. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Äthylcellulose und Phospho-lipide in Cyclohexan bei einer Temperatur von 75 bis 80 °C gelöst werden, und dass man die die pharmazeutisch aktive Verbindung enthaltende Dispersion allmählich auf eine Temperatur von nicht höher als 50 °C unter kontinuierlichem Rühren mit 20 bis 600 U/min abkühlt.
6. Verfahren gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Dispersion in einer Kühlgeschwindigkeit von 0,05 bis 5 °C pro Minute abgekühlt wird.
7. Verfahren gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass eine pharmazeutisch aktive Verbindung mit einer Teilchengrösse von nicht mehr als 1000 um verwendet wird.
8. Verfahren gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Phospholipide in Cyclohexan in einer Konzentration von 0,01 bis 10 Gew.% gelöst werden, und dass Äthylcellulose in einer Konzentration von 0,5 bis 10 Gew./ Vol.% gelöst wird.
CH8075/80A 1979-10-31 1980-10-30 Verfahren zur herstellung von pharmazeutisch aktive verbindungen enthaltenden mikrokapseln. CH647675A5 (de)

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