DE2854651C2

DE2854651C2 -

Info

Publication number: DE2854651C2
Application number: DE2854651A
Authority: DE
Inventors: Hiroitsu Kawagoe Saitama Jp Kawata; Tadayoshi Niiza Saitama Jp Ohmura; Hiroyoshi Tokio/Tokyo Jp Shiozawa; Munetaka Yaizu Shizuoka Jp Hattori
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1977-12-29
Filing date: 1978-12-18
Publication date: 1987-10-29
Also published as: GB2011908B; DE2854651A1; US4258179A; FR2413088B1; JPS54105223A; CH640731A5; GB2011908A; FR2413088A1; JPS5654292B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine hydrogelartige Substanz aus wasserunlöslicher Hydroxypropylcellulose mit einem Gehalt von 5 bis 16 Gew.-% Hydroxypropoxygruppen gemäß Anspruch 1, ein Verfahren zur Herstellung derselben gemäß Anspruch 2 sowie Überzugsmittel für feste Medikamente gemäß Anspruch 3.

Die Erfinder haben gefunden, daß durch Mahlen oder Kneten von einem Gewichtsteil wasserunlöslicher Hydroxypropylcellulose, die 5 bis 16 Gew.-% Hydroxypropoxygruppen enthält (nachstehend wird die Hydroxypropylcellulose als HPC-US bezeichnet), in Gegenwart von 5 bis 20 Teilen Wasser eine hydrogelartige Substanz (nachstehend als hydrogelartige HPC-US bezeichnet), erhalten wird und die Überzugsmittel für feste Medikamente, die die hydrogelartige Substanz oder ihr trockenes Pulver enthalten, ausgezeichnet verwendbar sind.

Das trockene Pulver der hydrogelartigen HPC-US wird durch Trocknen der hydrogelartigen HPC-US mittels Sprühtrocknen, Gefriertrocknen hergestellt.

Die vorstehend hergestellte hydrogelartige HPC-US ist eine viskose gelartige Substanz und besitzt eine sehr hohe Viskosität wie auch ausgezeichnete Dispergier- und Suspendiereigenschaften im Vergleich mit jenen einer einfachen Suspension von HPC-US in Wasser, die ohne Mahlen oder Kneten behandelt worden ist. Wird eine einfache Suspension von HPC-US in Wasser, ohne daß diese gemahlen oder geknetet worden ist, getrocknet, so kehrt die HPC-US fast in den Original-Pulver-Zustand zurück. Wenn jedoch hydrogelartige HPC-US in Form einer 2 bis 5 mm dicken Platte getrocknet wird, wird eine feste plattenartige Masse erhalten, die mit den Händen nicht zerbrochen werden kann. Wenn hydrogelartige HPC-US in dünner Schicht getrocknet wird, wird ein transparenter oder nicht ganz durchsichtiger Film erhalten. Weiterhin hat das trockene Pulver der hydrogelartigen HPC-US eine sehr beachtenswerte Eigenschaft, daß nämlich das Pulver die original-gelartige Substanz erneut durch die Zugabe nur von Wasser liefert.

Beispiele für die Herstellung hydrogelartiger HPC-US und ihrer Trockenpulver sind:

a) Zu 1 Gewichtsteil HPC-US wird 1 Teil Wasser zugefügt, das Gemisch wird 15 Minuten mittels Reibschale und Pistill gemahlen. Dann wird 1 Teil Wasser zu dem Gemisch hinzugefügt, anschließend wird 15 Minuten gemahlen. Die gleiche Arbeitsweise wird noch achtmal wiederholt. Es wird viskose hydrogelartige HPC-US erhalten. Ebenso wird durch Trocknen der hydrogelartigen HPC-US mittels Sprühtrocknung trockenes Pulver der hydrogelartigen HPC-US erhalten.
b) Zu 9 Gewichtsteilen Wasser wird 1 Teil HPC-US hinzugefügt. Die Suspension wird mit einer Hammermühle (1 mm Sieb) behandelt, es wird viskose hydrogelartige HPC-US erhalten. Durch Trocknen der hydrogelartigen HPC-US mittels Sprühtrocknung wird das trockene Pulver der hydrogelartigen HPC-US erhalten.

Bei Untersuchungen mittels Thermogravimetrie wurde die Zersetzungs starttemperatur des trocknen Pulvers der hydrogelartigen HPC-US etwa 15°C höher als jene der unbehandelten HPC-US gefunden. Im Röntgenbeugungsbild zeigt das Pulver der hydrogelartigen HPC-US die gleiche Beugungskurve d = 0,444 nm, aber ihre Halbwertsbreite (FWHM) ist schmaler im Vergleich mit unbehandelter HPC-US. Durch Polarisationsmikrophotographie ist beobachtet worden, daß die kristalline Eigenschaft des Pulvers der hydrogelartigen HPC-US verschieden ist, da es mehr amorphe Anteile von unbehandelter HPC-US aufweist. Weiterhin wurde durch Elektronenmikrophotographie beobachtet, daß unbehandelte HPC-US ein faseriger Kristall ist, aber das trockene Pulver von hydrogelartiger HPC-US zeigt keine faserige Erscheinung, sondern weist eine geschmolzene substanzartige Erscheinung auf. Aus diesen Beobachtungen ist es ersichtlich, daß das Pulver der hydrogelartigen HPC-US unterschiedliche physikalische und chemische Eigenschaften im Vergleich zu unbehandelter HPC-US besitzt.

Ferner zeigt ein Vergleich, daß unbehandelte HPC-US in Wasser als Suspension vorliegt, jedoch die hydrogelartige HPC-US eine pastenartige Ausbildung besitzt, eine sehr hohe Viskosität aufweist und ausgezeichnete Dispergier- und Suspendiereigenschaften aufweist.

Nun sollen die experimentellen Befunde bezüglich des Vergleichs der Viskosität beschrieben werden.

Versuchsdurchführung: Die Viskosität einer einfachen Suspension von unbehandelter HPC-US in Wasser bei einer Konzentration von 7% und der Viskosität der hydrogelartigen HPC-US bei der gleichen Konzentration wurde für 10 Sekunden bei 23°C gemessen unter Verwendung von Rotor Nr. 2 eines B-Typ Viskosimeters (Vismetron (Hersteller: ShibaureaSystem K. K.)). Die Ergebnisse sind in Tabelle I wiedergegeben.

Tabelle I

Wenn die einfache Suspension von unbehandelter HPC-US getrocknet wurde, kehrte die Suspension fast zu dem Zustand des Originalpulvers (unbehandelte HPC-US) zurück. Wenn jedoch die hydrogalartige HPC-US dieser Erfindung in einer Schichtdicke von 2 bis 5 mm getrocknet wurde, wurde eine feste plattenartige Masse erhalten, die nicht mit den Händen zerbrochen werden konnte, und wenn die Masse als dünne Schicht getrocknet wurde, wurde ein transparenter oder lichtdurchlässiger Film gebildet. Ferner wurde das durch Sprühtrocknen erhaltene trockene Pulver der hydrogelartigen HPC-US durch einfache Zugabe von Wasser wieder in die dem Original entsprechende hydrogelartige HPC-US zurück verwandelt.

Als Überzugsmittel für feste Medikamente, die allgemein verwendet worden sind, sind Zuckerüberzugsmittel mit einem Gehalt an Zucker und einem Filmüberzugsmittel mit einem Gehalt einer hoch molekularen Verbindung (ohne Gehalt an Zucker) bekannt. Das am häufigsten verwendete Überzugsmittel ist ein Zuckerüberzugsmittel und im allgemeinen darin eingearbeitete Bindemittel, um das Leistungsvermögen der Zuckerüberzugsschicht aufrechtzuerhalten. Jedoch bringt die Verwendung herkömmlicher Bindemittel verschiedene Probleme mit sich. Beispielsweise wenn die gegenwärtig häufig benutzte Gelatine als Bindemittel verwendet wird, tritt ein Verfärbungsphänomen (z. B. eine braune Verfärbung) in Laufe der Aufbewahrungs zeit durch Alterung auf, wodurch der kommerzielle Wert des Produktes herabgesetzt wird. Weiterhin wird im Laufe der Aufbewahrungszeit die Zuckerüberzugsschicht unlöslich, so daß dadurch die Möglichkeit einer Verlängerung der Zerfallszeit (d. h. Zerfallsverzögerung) der Zuckerüberzugsschicht eintreten kann. Es wird angenommen, daß dies auf der Denaturierung des Proteins der Gelatine beruht. Wenn Gummi arabicum als Bindemittel verwendet wird, ist das Bindungsvermögen ungenügend und dadurch neigt die Zucker überzugsschicht zu Rissen bei Druckbeanspruchung (d. h. Mangel an Druckwiderstandsfähigkeit). In der letzten Zeit ist vorgeschlagen worden Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, wasserlösliche Celluloseätherderivate und α-Stärke als Bindemittel zu verwenden. Aber wenn selbst diese Bindemittel verwendet werden, verbleiben noch verschiedene Probleme, da das Suspendiervermögen und die Viskosität des Zuckerüberzugsmittels für das Überziehen ungeeignet ist und das Bindevermögen unzureichend ist.

Bisher werden als Verfahren zum Überziehen fester Medikamente mit einem Überzugsmittel allgemein ein Gießverfahren und ein Sprühverfahren verwendet. Jedoch ist es schwierig, Zuckerüberzüge praktisch mittels des Sprühverfahrens unter Verwendung eines Zuckerüber zugsmittels herzustellen. Dies bedeutet, daß die herkömmlichen Zuckerüberzugsmittel Probleme in Bezug auf das Adhäsionsvermögen und die Überzugsschichtbildungseigenschaften der Mittel wie auch der Stärke und des Erscheinungsbildes der überzogenen festen Medikamente mit sich bringen und daß sie deshalb zur Verwendung in einem Sprühüberzugsverfahren ungeeignet sind.

Gemäß dieser Erfindung wird ein neues Zuckerüberzugsmittel für feste Medikamente zur Verfügung gestellt, welches hydrogelartige HPC-US oder deren trockenes Pulver enthält.

Die bei der Erfindung verwendete hydrogelartige HPC-US oder ihr trockenes Pulver besitzen verschiedene Eigenschaften, die erforderlich sind, um als ein Bindemittel für Zuckerüberzüge geeignet zu sein. So haben die festen Medikamente, die mit dem Zuckerüberzugs mittel, welches die hydrogelartige HPC-US oder ihr trockenes Pulver enthält, überzogen sind, eine ausgezeichnete Druck widerstandsfähigkeit, denn die Widerstandsfähigkeit bleibt bestehen und zeigt kaum eine Alterung, z. B. kein Auftreten von Verfärbungen (z. B. Braunfärbung) während der Aufbewahrungszeit. Eine Verzögerung der Zerfallszeit und die Bildung von Sprüngen oder Rissen in der Zuckerüberzugsschicht durch Ausdehnung der Schicht infolge von Gasentwicklung, Feuchtigkeitsabsorption tritt nicht auf. Ferner wird beim Überziehen mit dem Zuckerüber zugsmittel die benötigte Menge geringer und die erforderliche Zeit zum Überziehen wird verkürzt im Vergleich mit den herkömmlichen Zuckerüberzugsmethoden, wodurch es ermöglicht wird, das Überzugsverfahren zu vereinfachen und die Kosten für das Überziehen herabzusetzen. Aus diesem Grunde ist die Verwendung des Zuckerüberzugsmittels dieser Erfindung für die industrielle Ausführung technisch sehr fortschrittlich. Ferner kann das Zuckerüberzugsmittel dieser Erfindung nicht nur in einem Überzugsverfahren nach der Gießmethode, sondern auch in einem Sprühüberzugs verfahren eingesetzt werden, das bisher als praktisch unmöglich für herkömmliche Zuckerüberzugsmittel angesehen wurde. Außerdem besitzen die festen Medikamente, die mit dem Zuckerüberzugsmittel der Erfindung mittels dem Sprühverfahren überzogen sind, ebenfalls diese oben schon beschriebenen ausgezeichneten Eigenschaften. Außerdem zeigen die festen überzogenen Medikamente unter Verwendung des trockenen Pulvers der hydrogelartigen HPC-US als Bestäubepulver des Typs, der gewöhnlich beim Zuckerüberziehen verwendet wird, ebenfalls die bereits genannten ausgezeichneten Eigenschaften.

Ferner besitzt die hydrogelartige HPC-US oder ihr trockenes Pulver verschiedene erforderliche Eigenschaften, die für Filmüberzugs mittel notwendig sind. Dies bedeutet, daß die mit Filmüberzugsmitteln überzogenen festen Medikamente, die im Überzug die hydrogelartige HPC-US oder ihr trockenes Pulver enthalten, ein gutes Erscheinungsbild und Widerstandsfähigkeit und geringere Quellung durch Feuchtigkeitsabsorption zeigen im Vergleich mit den festen Medikamenten, die mit herkömmlichen Filmüberzugsmitteln überzogen sind. Da aber auch HPC-US selbst sehr preiswert im Vergleich zu den gewöhnlich verwendeten hochmolekularen Verbindungen für herkömmliche Filmüberzugsverfahren ist und das Filmüberzugsmittel dieser Erfindung nur Wasser benötigt ohne Verwendung eines organischen Lösungsmittels, können filmüberzogene feste Medikamente sehr vorteilhaft im industriellen Maßstab hergestellt werden.

Die vorstehenden Vorteile des Überzugsmittels für feste Medikamente, die die hydrogelartige HPC-US oder ihr trockenes Pulver enthalten, basieren auf den sehr spezifischen Eigenschaften der hydrogelhaltigen HPC-US oder ihres trockenen Pulvers.

Die in dieser Erfindung verwendete HPC-US ist eine Cellulose, in der ein Teil der Hydroxylgruppen, die in den Glucoseeinheiten der Cellulose vorhanden sind, durch Hydroxypropoxygruppen ersetzt worden ist und die in der Grundstruktur mit der Hydroxypropylcellulose übereinstimmt, die in der Japanischen Pharmakopoe (nachstehend nur noch HPC bezeichnet) beschrieben ist, weicht jedoch von diesen in den folgenden Punkten ab. HPC nach der Japanischen Pharmakopoe besitzt einen Hydroxypropoxygruppen gehalt von 53-78% und sie ist in Wasser löslich, dagegen weist HPC-US einen niedrigen Hydroxypropoxygruppengehalt von 5-16% auf und ist nur spärlich in Wasser löslich.

HPC-US ist im Handel beispielsweise unter der Handelsbezeichnung L-HPC (Hersteller Shinetsu Kagaku Kogyo K. K.) erhältlich und wird hauptsächlich als ein Bindemittel für pharmazeutische Formulierungen, wie diese beispielsweise in der US-PS 38 52 421 und der DE-OS 27 25 390 beschrieben sind, verwendet. HPC-US sind weiße bis grauweiße faserige Kristalle oder Pulver, die fast keinen Geschmack oder Geruch aufweisen. Die Erfinder haben erst gute Ergebnisse durch die Herstellung der hydrogelartigen Substanz aus HPC-US und durch die Einarbeitung der hydrogelartigen Substanz in ein Überzugsmittel für feste Medikamente erhalten.

Die in dieser Erfindung verwendete hydrogelartige HPC-US wird durch Mahlen und Kneten von 1 Gewichtsteil HPC-US in Gegenwart von 5 bis 20 Teilen, vorzugsweise 7 bis 13 Teilen, Wasser hergestellt. Das Mahlen oder Kneten wird mit Hilfe eines Mörsers oder einer Reibschale mit Pistill, Kolloidmühle, Hammermühle oder eines Manton-Gaulin-Homogenisators (Gaulin Homogenisator) vorgenommen. Beispielsweise wird es im Falle der Verwendung einer Reibschale mit Pistill bevorzugt, HPC-US unter Zugabe von Wasser in mehreren Stufen zu mahlen oder zu kneten. Praktisch wird es bevorzugt, 1 bis 2 Teile Wasser zu einem Teil HPC-US zuzufügen mit anschließendem Mahlen oder Kneten. Danach werden 1 bis 2 Teile Wasser dazugegeben und weiter gemahlen oder geknetet. Diese Behandlung wird einige Male wiederholt. Ebenso wird es im Falle der Verwendung einer Kolloidmühle, Probenmühle oder einen Manton-Gaulin- Homogenisators bevorzugt, 1 Teil HPC-US in 5 bis 20 Teilen Wasser zu suspendieren und dann die Suspension zu mahlen oder zu kneten.

Das Überzugsmittel dieser Erfindung wird zum Überziehen von festen Medikamenten, wie Tabletten, Pillen, Granulaten und Feingranulaten verwendet.

Das Überzugsmittel dieser Erfindung befindet sich im flüssigen oder pulverförmigen Zustand. Im Falle des flüssigen Überzugsmittels wird die hydrogelartige HPC-US oder ihr trockenes Pulver verwendet und ihr Verarbeitungsanteil beträgt 0,1 bis 30 Gew.-% HPC-US. Praktische Beispiele des flüssigen Überzugsmittels sind Zuckerüberzugslösungen und Filmüberzugslösungen. Im Falle des Pulverüberzugsmittels wird das trockene Pulver der hydrogelartigen HPC-US verwendet, ihr Verarbeitungsanteil liegt zwischen 5-100 Gew.-%. Ein praktisches Beispiel für pulvrige Überzugsmittel ist ein Bestäubungspulver beim Zuckerüberziehen.

Nachstehend wird die Anwendung des Überzugsmittels der Erfindung ausführlich beschrieben:

A. Verwendung für Zuckerüberzüge

Zuckerüberzüge von festen Medikamenten mit dem Überzugsmittel dieser Erfindung werden mittels eines Gießverfahrens oder mittels eines Sprühüberzugsverfahrens ausgeführt.

a) Im Falle eines Gießverfahrens beträgt der Verarbeitungsanteil für die Zuckerüberzugslösung an hydrogelartiger HPC-US oder ihres trockenen Pulvers 0,1 bis 15 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 10 Gew.-% HPC-US.

Es besteht keine besondere Begrenzung für den Verarbeitungsanteil Sucrose, aber gewöhnlich beträgt der Anteil daran 5 bis 70 Gew.-%, vorzugsweise 50 bis 65 Gew.-%. Die Anwendung von Zuckerüberzügen für feste Medikamente durch das Gießverfahren wird in üblicher Weise unter Verwendung einer Überzugspfanne ausgeführt.

Auch wird das Pulverüberzugsmittel dieser Erfindung häufig als ein Bestäubungspulver gewöhnlich für Zuckerüberzüge bei dem Gieß verfahren verwendet, wobei der Verarbeitungsanteil des trockenen Pulvers der hydrogelartigen HPC-US 5 bis 100 Gew.-% beträgt.

Ebenso kann die hydrogelartige HPC-US oder deren trockenes Pulver dieser Erfindung bei dem Zuckerüberzugsverfahren unter Mitverwendung von Calciumlactat, welches früher von den gleichen Erfindern entwickelt worden ist (vgl. US-PS 37 98 054), verwendet werden, und der Verarbeitungsanteil der hydrogelartigen HPC-US oder ihres trockenen Pulvers beträgt 1 bis 10 Gew.-% HPC-US und der von Calciumlactat beträgt 1 bis 20 Gew.-%.

Diese Zuckerüberzugslösung und das Bestäubungspulver für das Gießverfahren kann weitere Bestandteile, beispielsweise Maskier mittel, Streckmittel, Farbmittel, Süßungsmittel sowie z. B. Titandioxid, Calciumsulfat, Calciumcarbonat, Farbpigmente und Sorbit enthalten.

b) Im Falle des Sprühüberzugsverfahrens beträgt der Verarbeitungs anteil das der Zuckerüberzugslösung zugesetzten hydrogelartigen HPC-US oder ihres trockenen Pulvers 0,1 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 3 bis 7 Gew.-% HPC-US. Es besteht keine besondere Beschränkung bezüglich des Verarbeitungsanteils an Sucrose, aber gewöhnlich werden 5 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 30 Gew.-%, eingesetzt. Die Aufbringung der Zuckerüberzüge auf die festen Medikamente durch Sprühüberzugsverfahren kann durch ein Verfahren des Versprühens der Zuckerüberzugslösung unter Verwendung einer Überzugspfanne oder eines Verfahrens unter Verwendung einer Fließbett-Überzugsapparatur erfolgen. Auch hierbei kann das bereits vorstehend erläuterte, Calciumlactat enthaltende Zucker überzugsmittel, welches einen Zusatz an hydrogelartiger HPC-US oder ihrem trockenen Pulver enthält, für das Sprühüberzugsver fahren eingesetzt werden. In diesem Falle beträgt der bevorzugte Verarbeitungsanteil der hydrogelartigen HPC-US oder ihres trockenen Pulvers 3 bis 7 Gew.-% HPC-US und der Calciumlactat 3 bis 15 Gew.-%.

Das Zuckerüberzugsmittel für das Sprühüberzugsverfahren kann weiterhin andere Bestandteile, wie Markierungsmittel, Streckmittel, Färbungsmittel und Süßungsmittel, wie sie bei dem Gießverfahren üblich sind, enthalten.

B. Verwendung für Filmüberzüge

Im Falle des Aufbringens von Filmüberzügen auf festen Medikamenten mit dem Überzugsmittel dieser Erfindung kann das Überzugsverfahren mittels eines Gießverfahrens oder eines Sprühüberzugsverfahrens wie im Falle des Zuckerüberziehens ausgeführt werden. Das Überzugsmittel dieser Erfindung kann gewöhnlich für Filmüber züge unter Verwendung von Wasser ausgeführt werden, aber organische Lösungsmittel können mitverwendet werden. In diesem Falle beträgt das Verarbeitungsverhältnis der hydrogelartigen HPC-US oder ihres trockenen Pulvers als Zusatz zu dem Filmüberzugsmittel 1 bis 10 Gew.-%. In diesem Falle wird es bevorzugt, eine hochmolekulare Verbindung zu verwenden, die üblicherweise einem Filmüberzugsmittel zugefügt wird wie Hydroxypropylmethylcellulose und Hydroxypropylcellulose zusammen mit der hydrogelartigen HPC-US oder ihrem trockenen Pulver.

Beispiel 1 (Zuckerüberzug)

(1) Ein Zuckerüberzugsmittel wurde mit der folgenden Formulierung hergestellt:

Hydrogelartige HPC-US
(Hergestellt auf L-HPC der Firma Shinetsu Kagaku Kogyo K. K.) 3 Teile (als HPC-US) Sucrose58 Teile Calciumlactat 4 Teile Talkum 5 Teile Wasser30 Teile

Ein Gemisch aus 3 Teilen unbehandelter HPC-US und der gleichen Menge Wasser wurde 15 Minuten mittels Reibschale und Pistill zerkleinernd und knetend behandelt. Danach wurde die gleiche Menge Wasser zugegeben und weitere 15 Minuten zerkleinernd durchgeknetet. Dann wurde unter langsamer Zugabe des verbliebenen Wassers das Gemisch weitere 30 Minuten zerkleinernd durchgeknetet, um die hydrogelartige HPC-US zu erhalten. Durch Auflösen bzw. Suspendieren des Produktes mit den anderen Zusätzen wurde das Zuckerüberzugsmittel hergestellt.

(2) Mit Zucker überzogene Tabletten wurden unter Verwendung des vorstehend beschriebenen Zuckerüberzugsmittels hergestellt, und die folgenden Prüfungen wurden durchgeführt.

Herstellung von mit Zucker überzogenen Tabletten

In eine Überzugspfanne wurden Tablettenkerne mit einem Gewicht von 120 mg je Tablette eingefüllt. Die Tablettenkerne wurden mit der vorstehend beschriebenen Zuckerüberzugslösung überzogen. Hierbei wurde ein übliches Zuckerüberzugsverfahren unter Zugießen des Überzugsmittels durchgeführt bis das Gewicht 180 mg/Tablette betrug.

Zusätzlich wurden in einem Kontrolltest für Vergleichszwecke Tablettenkerne in gleicher Weise mit einem Zuckerüberzugsmittel überzogen, welches unter Verwendung von HPC-US (unbehandelt) anstelle von hydrogelartiger HPC-US in der vorstehenden Formulierung hergestellt worden war.

Stoßfestigkeits-Test

In ein Zentrifugenröhrchen von 50 ml Inhalt wurden 30 Tabletten eingefüllt. Nach dem Schütteln für eine vorbestimmte Zeit in horizontaler Richtung mit einer Amplitude von 4 cm und einer Schüttelgeschwindigkeit von 328 Wechseln wurde auf die Bildung von abgeschälten Fragmenten der Zuckerüberzugsschicht geprüft. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle II wieder gegeben.

Tabelle II

Beobachtete Anzahl der abgeschälten Fragmente der Überzugsschicht

Beispiel 2 (Zuckerüberzug)

(1) Ein Zuckerüberzugsmittel wurde mit der folgenden Formulierung, wie im Beispiel 1 angegeben, hergestellt:

Hydrogelartige HPC-US
(aus L-HPC hergestellt. Hersteller Shinetsu Kagaku Kogyo K. K.) 1,5 Teile (als HPC-US) Sucrose65 Teile Wasser33,5 Teile

(2) Mit Zucker überzogene Tabletten wurden hergestellt unter Verwendung des vorstehenden Zuckerüberzugsmittels eines Gieß verfahrens wie im Beispiel 1 angegeben. Dann wurde der folgende Test durchgeführt. Zusätzlich wurden zum Vergleich zuckerüberzogene Tabletten ebenfalls hergestellt in gleicher Weise unter Verwendung eines Zuckerüberzugsmittels, welches durch Verwendung von 1,5 Teilen Gelatine anstelle von hydrogelartiger HPC-US in der vorstehenden Formulierung erhalten wurde, und der gleiche Test wurde durchgeführt.

Stoßfestigkeitstest

Der gleiche Test wie im Beispiel 1 beschrieben, wurde durchgeführt und die folgenden Ergebnisse, die in der Tabelle III angegeben worden sind, wurden erhalten:
TestprobeSchüttelzeit 3 Minuten Mit Zucker überzogene Tabletten der Erfindung 3/30 Vergleichsuntersuchung30/30

Hitzewiderstandstest

Die mit Zucker überzogenen Tabletten wurden einem Hitzewider standstest für 2 Monate bei 60°C unterworfen. Die erzielten Ergebnisse gibt Tabelle IV wieder.

Tabelle IV

Beispiel 3 (Zuckerüberzug)

(1) Ein Zuckerüberzugsmittel wurde in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 mit der folgenden Formulierung hergestellt:

Hydrogelartige HPC-US
(Hergestellt aus L-HPC der Firma Shinetsu Kagaku K. K.) 6 Teile (als HPC-US) Sucrose20 Teile Wasser74 Teile

(2) Mit Luftsprühverfahren überzogene Tabletten wurden hergestellt unter Verwendung des vorstehenden Zuckerüberzugsmittels, der folgende Test wurde ausgeführt:

Herstellung der nach dem Luftsprühüberzugsverfahren überzogenen Tabletten

Tablettenkerne mit 120 ng/Tabl. wurden in eine Überzugspfanne gefüllt und mittels eines üblichen Luftsprühverfahrens überzogen bis das Gewicht der Tabletten 130 mg/Tabl. betrug.

Stoßfestigkeitstest

Der gleiche Test, wie im Beispiel 1 beschrieben, wurde durchgeführt und die folgenden Ergebnisse, die in Tabelle V zusammengefaßt sind wurden erhalten.

Tabelle V

Anzahl der abgeschälten Fragmente der Überzugsschicht

In Tabelle IV ist die Menge des Zuckerüberzugsmittels und der Zeitbedarf für das erforderliche Überziehen mit Zucker angegeben.
Eingesetzte Menge8300 Tabletten Menge des Zuckerüberzugsmittels1100 g Herstellungszeit5,5 Stunden

Beispiel 4 (Zuckerüberzug

(1) Ein Zuckerüberzugsmittel wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, jedoch mit der folgenden Formulierung:

Hydrogelartige HPC-US
(aus L-HPC hergestellt. Hersteller: Shinetsu Kagaku Kogyo K. K.) 6 Teile (als HPC-US) Sucrose20 Teile Titanoxid 3 Teile Wasser71 Teile

(2) Die Tablettenkerne wurden durch ein Luftsprühüberzugsverfahren, wie im Beispiel 3 beschrieben, überzogen, jedoch unter Verwendung des vorstehend genannten Zuckerüberzugsmittels.

Stoßfestigkeitstest

Der gleiche Test wie im Beispiel 1 beschrieben, wurde durchgeführt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle VII wiedergegeben:
TestprobeSchüttelzeit 30 Minuten Mit Zucker überzogene Tabletten dieser Erfindung0/30

Beispiel 5 (Zuckerüberzug

(1) Ein Zuckerüberzugsmittel wurde in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, nach folgender Formulierung hergestellt:

Hydrogelartige HPC-US
(aus L-HPC hergestellt. Hersteller Shinetsu Kagaku Kogyo K. K.) 5 Teile (als HPC-US) Sucrose30 Teile Talkum 3 Teile Pigment (Gelb Nr. 5) 0,002 Teile Wasser62 Teile

(2) Die Tablettenkerne wurden mittels eines Luftsprühüberzugs verfahrens überzogen wie im Beispiel 3 beschrieben, jedoch unter Verwendung der vorstehend genannten Zuckerüberzugsformulierung:

Die überzogenen Tabletten besaßen die gleiche Stoßfestigkeits- Widerstandsfähigkeit wie die nach Beispiel 3 überzogenen Tabletten, Wechsel der Farbe oder der Zerfallszeit während der Lagerzeit wurden kaum beobachtet.

Beispiel 6 (Zuckerüberzug)

(1) Ein Zuckerüberzugsmittel wurde in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, hergestellt gemäß der folgenden Formulierung:

Hydrogelartige HPC-US
(aus L-HPC hergestellt. Hersteller Shinetsu Kagaku Kogyo K. K.) 5 Teile (als HPC-US) Sucrose10 Teile Calciumlactat10 Teile Wasser75 Teile

(2) Zuckerüberzogene Tabletten wurden durch das Luftsprühüber zugsverfahren wie im Beispiel 3 beschrieben, hergestellt, jedoch unter Verwendung der vorstehenden Zuckerüberzugsmittel formulierung.

Stoßfestigkeitstest

Der gleiche Test wie im Beispiel 1 beschrieben, wurde durch geführt und das folgende in Tabelle VIII angegebene Ergebnis wurde erhalten
TestprobeSchüttelzeit (30 Minuten) Mit Zucker überzogene Tabletten der Erfindung0/30

Beispiel 7 (Filmüberzug) (1) Ein Überzugsmittel wurde in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, mit der folgenden Formulierung hergestellt: Hydrogelartige HPC-US (aus L-HPC hergestellt. Hersteller Shinetsu Kagaku Kogyo K. K.) 6 Teile (als HPC-US) Hydroxypropylmethylcellulose (TC-5 Hersteller: Shinetsu Kagaku Kogyo K. K.) 4 Teile Wasser90 Teile (2) Filmüberzogene Tabletten wurden unter Verwendung des vorstehend genannten Zuckerüberzugsmittels hergestellt und den folgenden Tests unterworfen. Herstellung der filmüberzogenen Tabletten Tablettenkerne von 300 mg/Tabl. wurden in eine Überzugspfanne gefüllt und mittels Luftsprühüberzugsverfahrens unter Verwendung des Überzugsmittels überzogen bis das Gewicht der Tabletten 310 mg/Tabl. betrug. Zusätzlich wurden zum Vergleich filmüberzogene Tabletten ebenfalls in der gleichen Weise überzogen, jedoch unter Verwendung eines Überzugsmittels hergestellt unter Verwendung von 10 Teilen Hydroxypropylmethylcellulose und 90 Teilen Wasser. Feuchtigkeitsabsorptionstest Die überzogenen Tabletten wurden 15 Tage bei 40°C und 75% relativer Feuchtigkeit gelagert. Die erzielten Ergebnisse sind in Tabelle IX wiedergegeben. Tabelle IX Beispiel 8 (Filmüberzug) (1) Ein Überzugsmittel wurde in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 angegeben hergestellt, jedoch mit der folgenden Formulierung: Hydrogelartige HPC-US (aus L-HPC hergestellt. Hersteller Shinetsu Kagaku Kogyo K. K.) 5 Teile (als HPC-US) HPC (HPC-SL Hersteller Nippon Soda K. K.) 5 Teile Wasser90 Teile (2) Die überzogenen Tabletten wurden wie im Beispiel 7 angegeben hergestellt, jedoch unter Verwendung der vorstehend hergestellten Zuckerüberzugsformulierung. Das Produkt hatte ein gutes Erscheinungsbild und gute Widerstandsfähigkeit. Beispiel 9 (Zuckerüberzug) (1) Ein Zuckerüberzugsmittel und Bestäubungspulver wurden gemäß den folgenden Formulierungen hergestellt: Zuckerüberzugsmittel: Hydrogelartige HPC-US (aus L-HPC hergestellt. Hersteller Shinetsu Kagaku Kogyo K. K.) 1 Teil (als HPC-US) Sucrose59 Teile Wasser40 Teile Bestäubungspulver: Hydrogelartige HPC-US (aus L-HPC hergestellt. Hersteller Shinetsu Kagaku Kogyo K. K.)20 Teile Gefälltes Calciumcarbonat25 Teile Sucrose25 Teile Talkum30 Teile Das Zuckerüberzugsmittel wurde in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 angegeben hergestellt. Das trockene Pulver der hydrogelartigen HPC-US wurde hergestellt durch Trocknen und Pulvern der hydrogelartigen HPC-US, erhalten wie im Beispiel 1 beschrieben, gemäß einem Sprühtrocknungsverfahren. Das Bestäubungspulver wurde durch Mischen des Trockenpulvers mit den anderen genannten Pulvern erhalten. (2) Herstellung von mit Zucker überzogenen Tabletten: Tabkettenkerne von 200 mg/Tabl. wurden in eine Überzugspfanne gefüllt. Es wurde ein unterer Überzug unter Verwendung des Zuckerüberzugsmittels für das Gießen und unter Verwendung des Bestäubungspulvers hergestellt bis das Gewicht der Tabletten 280 mg/Tabl. betrug. Dann wurden die Tabletten mit dem vorstehend genannten Zuckerüberzugsmittel überzogen bis das Gewicht der Tabletten 340 mg/Tabl. betrug. Das Produkt hatte ein gutes Aussehen und gute Festigkeit. Beispiel 10 (Zuckerüberzug) (1) Ein Zuckerüberzugsmittel wurde mit der folgenden Formulierung hergestellt: Trockenes Pulver der hydrogelartigen HPC-US (aus L-HPC hergestellt. Hersteller Shinetsu Kagaku Kogyo K. K.) 3 Teile Sucrose63 Teile Calciumlactat 4 Teile Wasser30 Teile Das trockene Pulver von hydrogelartiger HPC-US wurde durch Trocknen und Pulvern durch Gefriertrocknung der hydrogelartigen HPC-US, erhalten nach Beispiel 1 hergestellt. Das Zuckerüberzugs mittel wurde durch Zugabe von Wasser und dann durch Auflösen oder Suspendieren der anderen Bestandteile erhalten. (2) Mit Zucker überzogene Tabletten wurden nach dem Gießverfahren wie im Beispiel 1 beschrieben hergestellt, wobei das vorstehend genannte Zuckerüberzugsmittel verwendet wurde. Das erhaltene Produkt besaß fast die gleiche Widerstandsfähigkeit wie im Beispiel 1 angegeben und hatte ein gutes Aussehen. Beispiel 11 (Zuckerüberzug) (1) Ein Zuckerüberzugsmittel wurde in der gleichen Art mit der folgenden Formulierung hergestellt: Hydrogelartige HPC-US (aus L-HPC hergestellt. Hersteller Shinetsu Kagaku Kogyo K. K.) 5 Teile (als HPC-US) Sucrose10 Teile Calciumlactat10 Teile Wasser75 Teile (2) Mit Zucker überzogene Tabletten wurden mittels einer Fließ bettüberzugsapparatur unter Verwendung des vorstehend genannten Zuckerüberzugsmittels hergestellt und sie wurden dem folgenden Test unterworfen: Herstellung der mit Zucker überzogenen Tabletten Tablettenkerne mit 120 mg/Tabl. wurden in eine Fließbettüber zugsapparatur (Uni-Glatt, Hersteller Ookawa Seisakusho K. K.) ein gefüllt und mit dem vorstehend genannten Zuckerüberzugsmittel überzogen bis das Gewicht der Tabletten 140 mg/Tabl. betrug. Die Zeit für das Überziehen betrug 3 Stunden und 45 Minuten. Stoßfestigkeitstest Der gleiche Test wie im Beispiel 1 beschrieben wurde durchgeführt. Die erhaltenen Ergebnisse werden in Tabelle X gezeigt. TestprobeSchüttelzeit (30 Minuten) Mit Zucker überzogene Tabletten der Erfindung0/30 Beispiel 12 (Zuckerüberzug) (1) a) Ein Zuckerüberzugsmittel wurde in der gleichen Weise hergestellt wie im Beispiel 1 beschrieben, jedoch mit der folgenden Formulierung: Hydrogelartige HPC-US (aus L-HPC hergestellt. Hersteller Shinetsu Kagaku Kogyo K. K.) 2 Teile (als HPC-US) Sucrose60 Teile Calciumlactat 4 Teile Macrogol 20 000*) 2 Teile Wasser32 Teile *) freie, internationale Kurzbezeichnung für Polyethylenglykole; die nachgestellte Zahl bezeichnet den durchschnittlichen Polymerisationsgrad. b) Tablettenkerne (150 mg/Tablette), jede 25 mg Cycotiamine enthaltend, welches unter warmen feuchten Bedingungen unstabil ist, wurde in eine Überzugspfanne gefüllt und mittels eines üblichen Gießverfahrens unter Verwendung des vorstehend genannten Zuckerüberzugsmittels überzogen bis das Gewicht der Tabletten 210 mg/Tablette betrug. Hierbei lagen nach dem 17maligen Überziehen die Kanten der Tabletten abgerundet überzogen vor. (2) a) Zuckerüberzugsmittel als Vergleich mit der folgenden Formulierung: Formulierung der unteren Überzugslösung: Gelatine 0,7 Teile Gummi arabicum Pulver 1,0 Teile Sucrose49,3 Teile Gefälltes Calciumcarbonat12 Teile Talkum12 Teile Wasser25 Teile Formulierung von einfacher Siruplösung: Sucrose68 Teile Wasser32 Teile b) Tablettenkerne (150/Tablette), enthaltend 25 mg Cycotiamine, wie vorstehend beschrieben, wurden in eine Überzugspfanne gefüllt und in üblicher Weise nach dem Gießverfahren unter Verwendung der vorstehenden unteren Überzugslösung überzogen bis das Tablettengewicht 270 mg/Tablette betrug. Dann wurden die Tabletten weiter überzogen unter Verwendung eines üblichen Gieß verfahrens und unter Einsatz der einfachen Siruplösung bis das Gewicht der Tabletten 300 mg/Tablette betrug. Nach etwa 40maligem Überziehen mit der unteren Überzugslösung lagen die Kanten der Tabletten abgerundet überzogen vor. Beschleunigter Alterungstest Die mit Zucker überzogenen Tabletten wurden in Flaschen gefüllt, verschlossen bei 50°C und 60°C und dann in einem Schrank bei 40°C und relativer Feuchtigkeit von 75% gelagert. Die Tabletten wurden dem beschleunigten Alterungstest 3 Monate unterworfen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle XI dargestellt. Für jeden Test wurden 100 mit Zucker überzogene Tabletten verwendet. Tabelle XI Die benötigte Menge des Zuckerüberzugsmittels, die benötigte Zeit für das Zuckerüberziehen etc. werden in der folgenden Tabelle XII wiedergegeben: Tabelle XII

Claims

1. Hydrogelartige Substanz aus wasserunlöslicher Hydroxypropyl cellulose mit einem Gehalt von 5 bis 16 Gew.-% Hydroxyprop oxygruppen oder ihr trockenes Pulver, erhältlich durch Mahlen oder Kneten von einem Gewichtsteil wasserunlöslicher Hydroxy propylcellulose, die 5 bis 16 Gew.-% Hydroxypropoxygruppen enthält, in Gegenwart von 5 bis 20 Teilen Wasser und gegebenen falls Trocknen der erhaltenen hydrogelartigen Substanz.

2. Verfahren zur Herstellung der hydrogelartigen Substanz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 1 Gewichtsteil wasser unlösliche Hydroxypropylcellulose, die 5 bis 16 Gew.-% Hydroxy propoxygruppen enthält, in Gegenwart von 5 bis 20 Teilen Wasser, gemahlen oder geknetet und gegebenenfalls die erhaltene hydrogelartige Substanz getrocknet wird.

3. Überzugsmittel für feste Medikamente, dadurch gekennzeichnet, daß es eine hydrogelartige Substanz gemäß Anspruch 1 enthält.