DE3046559C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft im Colon zerfallende Tablet­ ten sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Unter im Colon zerfallenden Tabletten werden hierbei Tabletten verstanden, deren Kern den Wirkstoff enthält und spezifisch im Colonbereich freigesetzt wird.

Aus der FR-PS 15 91 602 sind bereits pharmazeutische Dosierformen zur oralen Verabreichung bekannt, bei denen der Wirkstoff im wesentlichen vor dem Angriff der Ver­ dauungssäfte des Magens und des Dünndarmbereichs ge­ schützt bleibt und praktisch in seiner Gesamtmenge erst im Colon freigesetzt wird. Bei diesen pharmazeutischen Dosierformen liegt der Wirkstoff feinverteilt und in mit einem Harz überzogener Form vor.

Diese pharmazeutischen Formen weisen eine Anzahl von Nachteilen auf. Die Dauer der Magen-Darm-Passage hängt sehr stark vom jeweiligen Individuum sowie von Art und Menge der eingenommenen Mahlzeiten ab und kann von etwa 12 Stunden bis zu über 24 Stunden betragen. Da die Auflösung des Harzes, mit dem der Wirkstoff ummantelt ist, proportional zur Zeit erfolgt, ist die Freisetzung des Wirkstoffs im Colonbereich nur sehr unbestimmt und nicht quantitativ. Darüber hinaus läßt sich nur schwierig ein gleichmäßiger Überzug des Wirk­ stoffs realisieren.

Es wurde daher versucht, einen anderen Mechanismus als einfache Auflösung aufzufinden, der eine vollstän­ dige Spezifität der Freisetzung des Wirkstoffs im Colon­ bereich ermöglicht.

Es ist bekannt, daß der Verdauungstrakt des Menschen keine spezifischen Enzyme aufweist, die die Verdauung von Cellulose ermöglichen; im Gegensatz dazu besitzen jedoch im Colonbereich des Menschen existierende Bakte­ rien die Fähigkeit zum Celluloseabbau.

Der Erfindung liegt entsprechend die Aufgabe zugrun­ de, neuartige Tabletten anzugeben, die im Colon zerfallen.

Die Aufgabe wird anspruchsgemäß gelöst.

Die erfindungsgemäßen, im Colon zerfallenden Tablet­ ten sind dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einem Kern bestehen, der den Wirkstoff enthält und der aufeinander­ folgend überzogen ist mit:

• a) einer ersten Überzugsschicht aus einem filmbilden­ den, in neutralem oder alkalischem Milieu nicht veränderlichen Material und mikrokristalliner Cellulose und
• b) einer zweiten Überzugsschicht aus einem Über­ zugsmittel für den Darmbereich.

Als mikrokristalline Cellulose eignen sich handelsübliche Produkte.

Als Überzugsmittel für den Darmbereich können bei­ spielsweise Celluloseacetylphthalat, Hydroxypropylmethyl­ cellulosephthalat, Benzophenylsalicylat, Celluloseaceto­ succinat oder Styrol-Maleinsäure-Copolymere verwendet werden.

Zur Erzielung ausreichend dünner und fester Überzugs­ filme können die Überzugsschichten vorteilhaft ferner einen oder mehrere Weichmacher enthalten, beispielswei­ se Diäthylphthalat, Dibutylphthalat, Propylenglycol oder Rizinusöl.

Die erfindungsgemäßen Tabletten sind vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, daß die erste Überzugsschicht 0,5 bis 10 Gew.-% der Kernmasse beträgt und zu 30 bis 80% aus mikrokristalliner Cellulose besteht.

Zu den in neutralem oder alkalischem Milieu nicht veränderlichen filmbildenden Materialien gehört vorzugs­ weise Äthylcellulose.

Zu den Überzugsmitteln für den Darmbereich, die sich in der zweiten Überzugsschicht befinden können, gehört insbesondere Celluloseacetylphthalat.

Die erfindungsgemäßen Tabletten sind ferner vorzugs­ weise dadurch gekennzeichnet, daß das Überzugsmittel für den Darmbereich in einer Menge von 2 bis 10 Gew.-% der Kernmasse vorliegt.

Als Weichmacher werden vorzugsweise Diäthylphthalat, Dibutylphthalat und/oder Propylenglycol eingesetzt.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Her­ stellung der oben angegebenen, im Colon zerfallenden Tabletten, das gekennzeichnet ist durch

• - Aufsprühen einer Lösung eines in neutralem oder alkalischem Milieu unveränderlichen, filmbilden­ den Materials und von mikrokristalliner Cellulo­ se sowie erforderlichenfalls eines oder mehrerer Weichmacher in einem Lösungsmittel oder Lösungs­ mittelgemisch auf den Wirkstoff enthaltende Tablettenkerne,
• - Trocknen,
• - Aufsprühen einer Lösung eines Überzugsmittels für den Darmbereich sowie erforderlichenfalls eines oder mehrerer Weichmacher in einem Lö­ sungsmittel oder Lösungsmittelgemisch und
• - Trocknung.

Das filmbildende Mittel sowie gegebenenfalls die Weichmacher werden nach an sich bekannten Verfahren beispielsweise in Methanol, Äthanol oder Isopropanol, Aceton, Äthylacetat, Äthylenchlorid oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel gelöst.

Das Überziehen kann in einer Turbine oder durch Aufsprühen auf die Tabletten in Suspension in Luft, jedoch vorzugsweise in einer Turbine, erfolgen.

Die erfindungsgemäßen Tabletten führen zu einer Retardwirkung des Wirkstoffs sowie zur lokalen Frei­ setzung und Wirkung im Colonbereich. Aufgrund dieser Eigenschaften sind die erfindungsgemäßen Tabletten ins­ besondere zur Erzielung einer zeitlich protrahierten Wirkung bei Arzneimitteln wie Barbituraten, Amphetamin oder etwa Analgetika wie Acetylsalicylsäure von besonderem Interesse.

Die lokale Wirksamkeit im Colonbereich wird fer­ ner in zahlreichen Fällen therapeutisch angestrebt, bei­ spielsweise bei der Behandlung bestimmter Infektionen mit Parasiten wie Amöbenerkrankungen des Colons.

Zu den Arzneimittelwirkstoffen der erfindungsgemäßen Tabletten gehören insbesondere Substanzen, bei denen eine Retardwirkung erwünscht ist, sowie Substanzen, bei denen eine lokale Wirkung angestrebt wird, beispielsweise Corticoide, entzündungshemmende Mittel, antibakterielle Mittel und Antibiotika.

Dem Fachmann ist geläufig, daß der Kern der er­ findungsgemäßen Tabletten sowie die Überzugsschichten auch übliche Hilfsstoffe wie Netzmittel, Farbstoffe oder Verdünnungsmittel und die Überzugsschichten z. B. Farb­ stoffe oder zum Lichtschutz des Wirkstoffs geeignete Sub­ stanzen enthalten können.

Die Erfindung wird im folgenden anhand von Aus­ führungsbeispielen näher erläutert, deren Angaben nicht einschränkend sind.

Beispiel 1 Herstellung von Neomycintabletten

In eine Glasturbine werden bei einer Drehzahl von 30 U/min 500 Tablettenkerne zu 400 mg mit einem Gehalt von 200 mg Neomycinsulfat eingebracht, die da­ nach 40 min unter einem Druck von 0,3 bar bei Raum­ temperatur mit 22,5 ml einer Äthylcelluloselösung be­ sprüht werden.

Die Lösung enthält:

Äthylcellulose 60 g Dibutylphthalat 25 g Propylenglycol 15 g Isopropanol650 ml Äthanol650 ml,

sowie ferner darin
eingebracht
mikrokristalline Cellulose1,25 g.

Nach Trocknen über Nacht im Vakuum werden so 500 umman­ telte Tablettenkerne mit einem mittleren Gewicht von 403 mg erhalten, die anschließend 1 h unter einem Druck von 0,1 bar bei Raumtemperatur mit 320 ml einer Lösung folgender Zusammensetzung besprüht werden:

Celluloseacetylphthalat 50 g Diäthylphthalat  5 g Isopropanol500 ml Äthylacetat500 ml.

Anschließend wird nochmals eine Nacht im Vakuum getrocknet, worauf 500 Tabletten mit einem mittleren Gewicht von 428 mg erhalten werden.

Beispiel 2 Herstellung von Prednisolontabletten

In eine gläserne Turbine werden bei 40 U/min 500 Tablettenkerne von 398 mg Gewicht mit einem ein­ gestellten Gehalt von 5 mg Prednisolon eingebracht und 35 min unter einem Druck von 0,2 bar bei Raumtempe­ ratur mit 45 ml einer Äthylcelluloselösung folgender Zusammensetzung besprüht:

Äthylcellulose 60 g Dibutylphthalat 25 g Propylenglycol 15 g Isopropanol650 ml Äthanol650 ml.

Die Lösung enthält ferner 5 g mikrokristalline Cellulose, worauf 45 ml eines Gemischs gleicher Teile Isopropanol und Äthanol zugegeben wird; nach teilweiser Trocknung an der Luft wird eine Nacht im Vakuum trocknen gelassen.

Auf diese Weise werden 500 ummantelte Tabletten­ kerne mit einem mittleren Gewicht von 411 mg erhalten, die anschließend 1,5 h bei Raumtemperatur unter einem Druck von 0,1 bar unter dauernder Trocknung mit Luft mit 320 ml einer Lösung folgender Zusammensetzung be­ sprüht werden:

Celluloseacetylphthalat 50 g Diäthylphthalat  5 g Isopropanol500 ml Äthylacetat500 ml.

Nach nochmaliger Trocknung über Nacht im Vakuum werden 500 ummantelte Tabletten mit einem mittleren Gewicht von 444 mg erhalten.

Beispiel 3 bis 7 Herstellung von Bariumsulfattabletten

Es wird wie in Beispiel 2 verfahren, wobei die Tablet­ tenkerne ein mittleres Gewicht von 398 mg aufweisen und 100 mg Bariumsulfat enthalten.

Klinische Untersuchung A) Vorgenommene Untersuchungen

Das Zerfallsverhalten der Tabletten der Beispiele 3 bis 7 wurde humanmedizinisch untersucht. Die verwendeten Tabletten enthielten Bariumsulfat und waren daher durch Röntgenuntersuchung sichtbar.

Der Patient nahm zusammen mit dem Abendessen (19.30 Uhr) sowie am nächsten Morgen mit dem Frühstück (7.00 bis 8.00 Uhr) jeweils eine Tablette ein, d. h. insgesamt 2 Tabletten.

Zwischen 14.00 und 15.00 Uhr, d. h. etwa 19 bzw. 7 h nach der oralen Einnahme, wurde eine Röntgenaufnahme des Abdomens gemacht.

Dabei wurde festgestellt:

• 1. Der Zerfallszustand der Tabletten, der wie folgt ausgedrückt wurde:
  • - Ganz bei Tabletten, deren Kontur und Dichte un­ verändert waren,
  • - angedaut bei in ihrer Dichte und der Kontur leicht veränderten Tabletten,
  • - leer bei Tabletten, bei denen nur mehr die Hülle feststellbar war, und
  • - zerfallen bei nicht mehr sichtbaren Tabletten.
• Da keiner der Patienten unter einer diarrhoischen Er­ krankung litt, die die Motilität im Colonbereich beeinflußte, waren die nicht sichtbaren Tabletten wirklich zerfallen und nicht einfach beim Stuhlgang ausgeschieden.
• 2. Der Ort der Tabletten gibt das Organ an, in dem sie sichtbar waren. Drei Tabletten wurden im Magen, mehrere im Dünndarm bzw. im Dickdarm festgestellt.

B) Ergebnisse

Die Ergebnisse werden im Sinne der obigen Untersu­ chungen und Klassifizierung angegeben.

Ergebnisse

Tabletten von Beispiel 3

Tabletten von Beispiel 4

Tabletten von Beispiel 5

Tabletten von Beispiel 6

Tabletten von Beispiel 7

Claims (9)

1. Im Colon zerfallende Tabletten, gekennzeichnet durch einen Tablettenkern mit dem Wirkstoff, der aufeinander­ folgend überzogen ist mit

• a) einer ersten Überzugsschicht aus einem filmbilden­ den, in neutralem oder alkalischem Milieu nicht veränderlichen Material und mikrokristalliner Cellulose und
• b) einer zweiten Überzugsschicht aus einem Überzugs­ mittel für den Darmbereich.

2. Tabletten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine der Überzugsschichten ferner einen oder mehrere Weichmacher enthält.

3. Tabletten nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeich­ net, daß die erste Überzugsschicht 0,5 bis 10 Gew.-% des Kerngewichts beträgt und zu 30 bis 80% aus mikro­ kristalliner Cellulose besteht.

4. Tabletten nach einem der Ansprüche 1 bis 3, gekennzeich­ net durch Äthylcellulose als filmbildendes Material.

5. Tabletten nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeich­ net durch Celluloseacetylphthalat als Überzugsmittel für den Darmbereich.

6. Tabletten nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch ge­ kennzeichnet, daß das Überzugsmittel für den Darmbereich 2 bis 10 Gew.-% des Kerngewichts beträgt.

7. Tabletten nach einem der Ansprüche 1 bis 6, gekennzeich­ net durch Diäthylphthalat, Dibutylphthalat und/oder Propylenglycol als Weichmacher.

8. Verfahren zur Herstellung der Tabletten nach einem der Ansprüche 1 bis 7, gekennzeichnet durch

• - Aufsprühen einer Lösung eines in neutralem oder alkalischem Milieu unveränderlichen, filmbilden­ den Materials und von mikrokristalliner Cellulo­ se sowie erforderlichenfalls eines oder mehrerer Weichmacher in einem Lösungsmittel oder Lösungs­ mittelgemisch auf den Wirkstoff enthaltende Tablettenkerne,
• - Trocknen,
• - Aufsprühen einer Lösung eines Überzugsmittels für den Darmbereich sowie erforderlichenfalls eines oder mehrerer Weichmacher in einem Lö­ sungsmittel oder Lösungsmittelgemisch und
• - Trocknung.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Ummantelung der Tabletten in einer Turbine vorgenom­ men wird.